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WO2002051412A1 - Medicinal compositions containing aspirin - Google Patents

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WO2002051412A1
WO2002051412A1 PCT/JP2001/011201 JP0111201W WO02051412A1 WO 2002051412 A1 WO2002051412 A1 WO 2002051412A1 JP 0111201 W JP0111201 W JP 0111201W WO 02051412 A1 WO02051412 A1 WO 02051412A1
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WO
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aspirin
pharmaceutical composition
acetoxy
pyridine
thrombus
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PCT/JP2001/011201
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English (en)
French (fr)
Inventor
Fumitoshi Asai
Atsuhiro Sugidachi
Taketoshi Ogawa
Teruhiko Inoue
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sankyo Co Ltd
Ube Corp
Original Assignee
Sankyo Co Ltd
Ube Industries Ltd
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Publication date
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Priority to NZ526540A priority patent/NZ526540A/en
Priority to AU2002217464A priority patent/AU2002217464B2/en
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    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • the present invention relates to 2-acetoxy-5-cyclopropylcanolebonyl-2-funoleo benzinole) 1,4,5,6,7-tetrahydrodreno [3,2-c] pyridine or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • compositions containing aspirin as an active ingredient [particularly pharmaceutical compositions for the prevention or treatment (particularly, treatment) of diseases caused by thrombus or emboli], pharmaceutical compositions (particularly caused by thrombus or emboli)
  • Pharmaceutical composition for the prevention or treatment (especially treatment) of diseases 2-acetoxy-15- (1-cyclopropynolecarbonyl-12-funoleo mouth benzyl) 1,4,5,6,7-tetrahide Drothieno [3,2-c] pyridine or its pharmacologically acceptable salt and use of aspirin, 2-acetoxy 5- ( ⁇ -cyclopropyl carbonyl-1-2-fluoroben)
  • A) Administering a pharmacologically effective amount of 1,4,5,6,7-tetrahydrocheno [3,2-c] pyridine or its pharmacologically acceptable salt and aspirin to warm-blooded animals (especially humans)
  • the present invention relates to a method of preventing or treating (particularly, a method of treating) a disease (
  • the present inventors have conducted research on a drug that has an even better inhibitory effect on platelet aggregation, is more powerful, and has less toxicity.
  • 2-acetoxy-1-5- (hycyclopropylcarbonyl-1-fluorobenzyl) -4,5,6,7-Tetrahydrocheno [3,2-c] pyridine and its pharmacologically acceptable salts in combination with aspirin can solve the above problems. Reached.
  • the present invention relates to 2-acetoxy-5- (h-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrocheno [3,2-c] pyridine or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Pharmaceutical composition containing aspirin as an active ingredient [particularly, pharmaceutical composition for prevention or treatment (particularly, treatment) of diseases caused by thrombus or embolism], pharmaceutical composition [particularly caused by thrombus or embolism Prevention or treatment of disease
  • the treatment method and 2-acetoxy-1- ( ⁇ -cyclopropyl propyl canolepoel 2-fluorobenzoyl) -1,4,5,6,7-tetrahydrocheno [3,2-c] pyridine or its Pharmacologically acceptable
  • a pharmaceutical composition [particularly a pharmaceutical composition for preventing or treating (particularly, treating) a disease caused by thrombus or embolism] for administering a salt and aspirin simultaneously or at different times.
  • “Pharmacologically acceptable salts” of 2-acetoxy 51- (1-cyclopropylcarbonyl 2-fluorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrocheno [3,2-c] pyridine are, for example, Hydrogen salts such as hydrochloride, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide; nitrates; perchlorates; sulfates; phosphates; methanesulfonates, trifluoride It may be substituted with halogen such as methanesulfonic acid salt and ethanesulfonic acid salt.
  • Anolecan sulfonate C 6 -ze which may be substituted by mono-C 4 alkyl such as benzene sulfonate and mono-toluene sulfonate.
  • Arylsulfonic acid salts acetic acid, malic acid, fumarate salt, succinate salt, citrate salt, tartrate salt, oxalate salt, maleate salt, etc .; or glycine salt, lysine salt, algi salt Or an amino acid salt such as an ornitine salt, a glutamate salt or an aspartate salt, preferably a hydrohalide salt or a C 1 -C 6 fatty acid salt, particularly preferably a hydrochloride or Maleate.
  • the active ingredient of the present invention 2-acetoxy-5- ( ⁇ -cyclopropyl-2-phenyl-2-fluorobenzene) -1,4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine
  • the pharmacologically acceptable salt may be left in the air to remove moisture.
  • hydrates are formed by absorption or adsorption of water, and such hydrates are also included in the present invention.
  • 2-acetoxy-1_5_ ( ⁇ -cyclopropylcarboxy-2-fluorobenzyl) -1,4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine or the like, which is an active ingredient of the present invention, and the like.
  • Above acceptable salts may absorb certain organic solvents and form solvates, which are also encompassed by the present invention.
  • 2-acetoxy 5- ( ⁇ -cyclopropyl propylinole-2-fluorobenzene) 1-4,5,6,7-tetrahydrocheno [3,2-c] pyridine is an asymmetric carbon
  • optical isomers and optical isomers based thereon are also included in the present invention.
  • Aspirin another active ingredient, is a well-known compound as an analgesic and antipyretic.
  • the medicament of the present invention (particularly, a composition for preventing or treating a disease caused by thrombus or embolism) containing, as an active ingredient, has excellent platelet aggregation inhibitory activity and thrombus formation inhibitory activity, and Diseases induced by platelet aggregation, including stable or unstable angina, due to its rapid action and low toxicity; unstable angina, cerebral ischemic attack, angioplasty, intravascular Cardiovascular and cerebrovascular diseases, such as atherosclerosis or thromboembolic disease associated with diabetes, such as restenosis after membrane resection or stenting; or thrombolysis Such as subsequent rethrombosis, infarction, dementia due to ischemia, peripheral arterial disease, thromboembolic disease associated
  • the "switch" is already in place, preventing or treating a disease caused by a thrombus or emboli possessed by one class of substance.
  • the effect is achieved.
  • the effect of the drug administered earlier is combined with the effect of the drug administered earlier, in addition to the effect of preventing or treating the disease caused by the thrombus or embolism possessed by the other drug. Is obtained.
  • the maximum tolerated interval between the two agents to achieve the superior effects provided by these two agents can be ascertained clinically or by animal studies.
  • the route of administration of acceptable salts and aspirin is generally oral. It is. Alternatively, other routes of administration may be used, for example, intravenous routes and the like. Therefore, the two types of drugs can be prepared individually in separate unit dosage forms, or can be physically mixed into one unit dosage form.
  • Such unit dosage forms can be, for example, powders, granules, tablets, capsules and the like, and can be prepared by a conventional preparation technique as shown below.
  • excipients eg, lactose, sucrose, dextrose, sugar derivatives such as mantol, sorbitol; corn starch, potato starch, starch derivatives such as ⁇ -starch, dextrin
  • Organic excipients such as gum arabic; dextran; pullulan; and silicate derivatives such as light anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate, calcium silicate, and magnesium metasilicate aluminate
  • Inorganic excipients such as phosphates, carbonates such as calcium carbonate, sulfates such as calcium sulfate, etc.), lubricants (eg, stearic acid, calcium stearate, stearic acid) Stearic acid metal salts such as magnesium; talc; Boric acid; adipic acid; sulfates such as sodium sulfate; glycol; fumaric acid; sodium benzoate; DL leucine; sodium lauryl sulfate; la
  • Stabilizers eg, parahydroxybenzoic acid esters such as methylparaben and propylparaben; alcohols such as octabutanol, benzylalcohol, phenylethyl alcohol; benzalkonium chloride; phenol, cresol, etc. Phenols, thimeru sal, dehydroacetic acid, and sorbic acid.
  • Stabilizers eg, parahydroxybenzoic acid esters such as methylparaben and propylparaben; alcohols such as octabutanol, benzylalcohol, phenylethyl alcohol; benzalkonium chloride; phenol, cresol, etc.
  • Phenols thimeru sal, dehydroacetic acid, and sorbic acid.
  • Flavoring agents eg, parahydroxybenzoic acid esters such as methylparaben and propylparaben; alcohols such as octabutano
  • the dosage (111 ⁇ application dose times) in the case of oral administration the lower limit 0. 1 mg per (preferably, lmg), in the upper 1 00 Omg (preferably, 500 mg) Yes, in the case of intravenous administration, the lower limit is 0.1 mg (preferably 0.1 mg) and the upper limit is 500 mg (preferably 25 mg) per dose.
  • the lower limit 0. 1 mg per (preferably, lmg)
  • the upper 1 00 Omg preferably, 500 mg
  • the upper limit is 500 mg (preferably 25 mg) per dose.
  • Each can be administered simultaneously or separately at different times, depending on the condition of the 7 doses.
  • 2-acetoxy-5_ ( ⁇ -cyclopropylcarbo-lu-2-fluorobenzene) 1,4,5,6,7-tetrahydrocheno [3,2-c] pyridine or its
  • the dose ratio of pharmacologically acceptable salt to aspirin is in the range of 1: 500 to 500: 1 by weight.
  • test animals 7-week-old male SD rats were purchased from Japan SLC and used as a group of 6 rats.
  • the antithrombotic effect of the test compound was evaluated by a slightly improved method of the rat arteriovenous shunt thrombus model [Thromb. Haemost 3_9, 74-83 (1978)] reported by Umetsu et al.
  • the shunt tube was prepared as follows.
  • a 12 cm long medical silicon tube [inner diameter: 1.5 mm, outer diameter: 2.5 mm, purchased from Medix Co., Ltd.] is a polyethylene tube coated with 7 cm silicon at both ends [inner diameter: 0.5 mm, outer diameter: 1. Omm, purchased from Natsume Seisakusho Co., Ltd.], 0.7 cm medical silicon tube [inner diameter: 1.0 mm, outer diameter: 1.5 mm, 'Purchased from Medix Co., Ltd.].
  • a 10 cm long surgical silk thread was placed in a 12 cm silicone tube.
  • test animal was anesthetized by intraperitoneal injection of 40 mg Zkg of pentobarbital sodium (purchased from Abbott Laboratory), exposing the jugular vein and contralateral carotid artery.
  • An arteriovenous shunt was formed by kayaking a shunt tube filled with a heparin solution [30 unitZkg, purchased from Fuso Pharmaceutical Co., Ltd.].
  • the powder having the formulation shown in the above table is mixed, and the mixture is tableted with a tableting machine to give a tablet of 250 mg / tablet.
  • the tablets can be provided with a film coating or sugar coating, if necessary.

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Description

明細書 アスピリンを含有する医薬組成物
[技術分野]
本発明は、 2—ァセトキシー 5— —シクロプロピルカノレボニル一 2—フノレオ口 ベンジノレ） 一 4 , 5 , 6， 7—テトラヒ ドロチェノ [ 3 , 2 - c ] ピリジン又はその 薬理上許容される塩とアスピリンを有効成分として含有する医薬組成物 [特に、 血栓 又は塞栓によって引き起こされる疾病の予防又は治療 （特に、 治療） のための医薬組 成物]、 医薬組成物（特に、血栓又は塞栓によって引き起こされる疾病の予防又は治療 (特に、 治療） のための医薬組成] を製造するための 2—ァセトキシ一 5— ( 一シ クロプロピノレカルボニル一 2—フノレオ口ベンジル） 一4， 5， 6 , 7ーテトラヒ ドロ チエノ [ 3， 2 - c ] ピリジン又はその薬理上許容される塩とアスピリンの使用、 2 ーァセトキシー 5— ( α—シク口プロピルカルボニル一 2—フルォロベンジル) 一 4， 5， 6， 7—テトラヒドロチェノ [ 3 ， 2— c ] ピリジン又はその薬理上許容される 塩とアスピリンの薬理上の有効量を温血動物 （特に、 ヒ ト） に投与する疾病 （特に、 血栓又は塞栓によって引き起こされる疾病） の予防又は治療方法 （特に、 治療方法） に関する。
[背景技術]
2—ァセトキシー 5— ( ーシク口プロピルカルボ二ルー 2—フルォロベンジノレ) _ 4， 5， 6， 7—テトラヒドロチェノ [ 3， 2 - c ] ピリジンは、 特開平 6— 4 1 1 3 9号公報に記載され、 優れた血小板凝集抑制作用を有する化合物である。 又、 アスピリンは、 弱いながら血小板凝集抑制作用を有することが知られている。 しかし ながら、 これらの薬剤を組み合わせた医薬は、 知られていない。 [発明の開示]
本 明者等は、 さらに優れた血小板凝集抑制作用を有し、 力つ、 さらに毒性が少な い医薬について研究を重ねた結果、 2—ァセトキシ一 5— (ひーシクロプロピルカル ポニル一 2—フルォロベンジル） ー4， 5， 6, 7—テトラヒ ドロチェノ [3， 2 - c] ピリジン又はその薬理上許容される塩とアスピリンとを組み合わせて使用するこ とにより、 上記課題が解決されることを見出すに至った。
本発明は、 2—ァセトキシー 5— (ひーシクロプロピルカルボ二ルー 2—フルォロ ベンジル) —4, 5， 6， 7—テトラヒ ドロチェノ [3 , 2- c] ピリジン又はその 薬理上許容される塩とアスピリンを有効成分として含有する医薬組成物 [特に、 血栓 又は塞栓によって引き起こされる疾病の予防又は治療 （特に、 治療） のための医薬組 成物]、 医薬組成物 [特に、血栓又は塞栓によって引き起こされる疾病の予防又は治療
(特に、 治療） のための医薬組成] を製造するための 2—ァセトキシー 5— (α—シ クロプロピルカノレポ二ルー 2—フルォロベンジル） - 4， 5, 6， 7—テトラヒ ドロ チエノ [3， 2- c] ピリジン又はその薬理上許容される塩とアスピリンの使用、 2 ーァセトキシー 5— (α—シクロプロピルカルボ二ルー 2—フルォロベンジル) 一 4， 5, 6, 7—テトラヒドロチェノ [3, 2- c] ピリジン又はその薬理上許容される 塩とアスピリンの薬理上の有効量を温血動物 （特に、 ヒト） に投与する疾病 （特に、 血栓又は塞栓によって引き起こされる疾病） の予防又は治療方法 （特に、 治療方法） 及び 2—ァセトキシ一 5一 (α—シク口プロピルカノレポエルー 2—フルォ口べンジル ) 一 4， 5， 6， 7—テトラヒドロチェノ [3， 2- c] ピリジン又はその薬理上許 容される塩とアスピリンを同時又は時間を変えて投与するための医薬組成物 [特に、 血栓又は塞栓によって引き起こされる疾病の予防又は治療 （特に、 治療） のための医 薬組成物] を提供する。
本発明の有効成分の一つである 2—ァセトキシー 5— (ひ一シクロプロピルカルボ ニル一 2—フルォロベンジル） ー4， 5, 6 , 7—テトラヒ ドロチエノ [3， 2— c ] ピリジン又はその薬理上許容される塩は、 公知化合物であり、 例えば、 特開平 6— 4 1 1 3 9号公報、 特願 2000— 20 53 9 6号又は特願 200 0— 266 7 80 号に記載されている。 その平面構造式を以下に示す。
Figure imgf000004_0001
2ーァセトキシー 5一 （ひ一シクロプロピルカルボ二ルー 2—フルォロベンジル) -4, 5, 6， 7—テトラヒ ドロチェノ [3， 2- c] ピリジンの 「薬理上許容され る塩」 は、 例えば、 弗化水素酸塩、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 沃化水素酸塩のようなハ 口ゲン化水素酸塩；硝酸塩；過塩素酸塩；硫酸塩；燐酸塩； メタンスルホン酸塩、 ト リフルォロメタンスルホン酸塩、 エタンスルホン酸塩のようなハロゲンで置換されて もよい 一。4ァノレカンスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、 一トルエンスノレホ ン酸塩のような 一 C4アルキルで置換されてもよい C6—〇ェ。ァリ一ルスルホン酸 塩；酢酸、 りんご酸、 フマール酸塩、 コハク酸塩、 クェン酸塩、 酒石酸塩、 蓚酸塩、 マレイン酸塩のような Ci— Ce脂肪酸塩；又はグリシン塩、 リジン塩、 アルギ ン塩 、 オル二チン塩、 グルタミン酸塩、 ァスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩であり得、 好適には、 ハロゲン化水素酸塩又は C 一 C 6脂肪酸塩であり、 特に好適には、 塩酸塩 又はマレイン酸塩である。
又、 本発明の有効成分である 2—ァセトキシー 5— （α—シクロプロピル力ルポ二 ルー 2—フルォロベンジノレ） 一4, 5, 6, 7—テトラヒドロチエノ [3， 2— c] ピリジン又はその薬理上許容される塩は、 大気中に放置しておくことにより、 水分を 吸収したり、 吸着水がついたりして、 水和物となる場合があり、 そのような水和物も 本発明に包含される。
更に、 本発明の有効成分である 2—ァセトキシ一 5 _ ( α—シクロプロピルカルボ 二ルー 2—フルォロベンジル) 一 4， 5， 6 , 7—テトラヒ ドロチエノ [ 3， 2 - c ] ピリジン等又はその薬理上許容される塩は、 ある種の有機溶媒を吸収し、 溶媒和物 となる場合があり、 そのような溶媒和物も本発明に包含される。
更に又、 2—ァセトキシー 5— （α—シクロプロピル力ルポ二ノレ一 2—フルォ口べ ンジル） 一 4， 5， 6， 7—テトラヒドロチェノ [ 3， 2— c ] ピリジンは、 不斉炭 素を有し、 それに基づく光学異性体が存在するが、 それらの光学異性体及ぴ光学異性 体の混合 も本発明に包含される。
もう一つの有効成分であるアスピリンは、 鎮痛解熱剤等として、 周知の化合物であ る。
[産業上の利用可能性]
2ーァセトキシー 5— ( 一シクロプロピノレカノレポニノレー 2—フスレオ口べンジノレ） —4， 5， 6 , 7—テトラヒドロチェノ [ 3 , 2— c ] ピリジン又はその薬理上許容 される塩とアスピリンを有効成分として含有する本努明の医薬 （特に、 血栓又は塞栓 によって引き起こされる疾病の予防又は治療のための組成物） は、 優れた血小板凝集 抑制作用及び血栓形成抑制作用を有し、 しかも、 その作用癸現が早く、 毒性が弱いた め、 例えば、 安定または不安定狭心症などを含む血小板凝集によって誘発される疾患 ；不安定狭心症、 脳虚血発作、 血管形成術、 血管内膜切除術もしくはステント留置後 の再狭窄のようなァテローム性動脈硬化症または糖尿病に伴う血栓塞栓形成疾患のよ うな心臓血管おょぴ脳血管系の疾患；あるいは血栓崩壊後の再血栓症、 梗塞、 虚血由 来の痴呆、 末梢動脈疾患、 血液透析もしくは心房性細動に伴うまたは血管補綴もしく は大動脈一冠動脈パイパス使用の間の血栓塞栓形成疾患等のような、 血栓又は塞栓に よって引き起こされる疾病の予防剤又は治療剤 （特に、 治療剤） として有用である。 又、 本発明の医薬は、 温血動物用 （特に、 ヒ ト用） である。
本発明によれば、 2—ァセトキシー 5— ( α—シクロプロピルカルボ二ルー 2—フ ルォロベンジル） 一4， 5， 6 , 7—テトラヒドロチェノ L 3， 2— c ] ピリジン又 はその薬理上許容される塩とアスピリンは、 それらが組み合わせられ、 使用されるこ とにより各々の単剤と比べ、 優れた効果を示す。 又、 このような効果は、 必ずしも 2 系統の薬剤が同時に体内に存在していなくてももたらされる。 即ち、 2系統の薬剤が 同時にある程度以上の血中濃度を有さなくても効果を示すのである。 推測によれば、 本発明に使用される 2系統の薬剤は、 共に、 生体内に取り込まれて受容体に到達すれ ば、 生体内の 「スィッチ」 を入れる作用を果たし、 従って、 投与後の経過時間につれ てもはやその血中濃度では作用を示さないように見えても、 実際は 「スィッチ」 はす でに入っており、 一方の系統の物質が有する血栓又は塞栓によって引き起こされる疾 病の予防または治療効果が奏される。 この状態において、 他方の系統の薬剤が投与さ れると、 その薬剤が有する血栓又は塞栓によって引き起こされる疾病の予防又は治療 効果に加えて、 先に投与された薬剤の効果が合さり、 優れた効果が得られる。 勿論、 臨床上は両系統の薬剤が同時に投与されることが便宜であり、 それゆえ、 '2—ァセト キシ _ 5— （α—シクロプロピル力ノレボニル一 2—フルォ口べンジル) 一 4， 5， 6， 7—テトラヒドロチェノ [ 3， 2— c ] ピリジン又はその薬理上許容される塩とァス ピリンは、 配合剤の形態で投与することができる。 製剤技術上、 両薬剤を物理的に同 時に混合することが好ましくない場合は、 それぞれの単剤を同時に投与することもで きる。 また、 前述のとおり、 2系統の薬剤は同時に投与しなくても優れた効果を奏す るので、 それぞれの単剤を適当な間隔を置いて相前後して投与することもできる。 か かる 2系統の薬剤によりもたらされる優れた効果が達成されるのに許容される最大限 の 2系統薬剤の投与間隔は、 臨床上または動物実験により確認することができる。 本発明において使用される 2—ァセトキシー' 5— （α—シクロプロピルカルボニル _ 2—フノレオ口ベンジル） _ 4， 5， 6， 7—テトラヒドロチェノ [ 3， 2 - c ] ピ リジン又はその薬理上許容される塩とァスピリンの投与ルートは、 一般的に経口ルー トである。 し力 し、 他の投与ルート、 例えば、 静脈ルート等も使用され得る。 従って、 2系統の薬剤は、 それぞれ単独で別々の単位投与形態に、 又は混合して物理的に 1個 の単位投与形態に調製することができる。 かかる単位投与形態は、 たとえば、 散剤、 顆粒剤、 錠剤、 カプセル剤等であり得、 以下に示すように、 通常の製剤技術により調 製することができる。
これらの製剤は、 賦形剤 （例えば、 乳糖、 白糖、 葡萄糖、 マン-トール、 ソルビト ールのような糖誘導体； トウモロコシデンプン、 バレイショデンプン、 α澱粉、 デキ ストリンのような澱粉誘導体；結晶セルロースのようなセルロース誘導体；アラビア ゴム；デキストラン；プルランのような有機系賦形剤；及び、 軽質無水珪酸、 合成珪 酸アルミニウム、 珪酸カルシウム、 メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩 誘導体；燐酸水素カルシウムのような燐酸塩；炭酸カルシウムのような炭酸塩；硫酸 カルシウムのような硫酸塩等の無機系賦形剤を挙げることができる。 ） 、 滑沢剤 （例 えば、 ステアリン酸、 ステアリン酸カルシウム、 ステアリン酸マグネシウムのような ステアリン酸金属塩； タルク ； ビーズヮックス、 ゲイ蠟のようなヮックス類；硼酸； アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；グリコール； フマル酸；安息香酸ナト リゥム； D Lロイシン；ラウリル硫酸ナトリゥム、 ラウリル硫酸マグネシウムのよう なラウリル硫酸塩；無水珪酸、 珪酸水和物のような珪酸類；及び、 上記澱粉誘導体を 挙げることができる。 ） 、 結合剤 （例えば、 ヒドロキシプロピルセル口'ース、 ヒドロ キシプロピルメチルセルロース、 ポリビュルピロリ ドン、 ポリエチレングリコーノレ、 及び、 前記賦形剤と同様の化合物を挙げることができる。 ） 、 崩壊剤 （例えば、 低置 換度ヒ ドロキシプロピルセルロース、 カルボキシメチルセルロース、 カルポキシメチ ルセルロースカルシウム、 内部架橋カルポキシメチルセルロースナトリクムのような セルロース誘導体；カルボキシメチルスターチ、 カルポキシメチルスターチナトリウ ムのような化学修飾された澱粉 ·セルロース類；架橋ポリビュルピロリ ドン ；又は上 記澱粉誘導体を挙げることができる。 ） 、 乳化剤 （例えば、 ベントナイト、 ビーガム のようなコロイド性粘土；水酸化マグネシゥム、 水酸化アルミユウムのような金属水 酸化物； ラゥリル硫酸ナトリウム、 ステアリン酸カルシウムのような陰イオン界面活 性剤；塩化ベンザルコニゥムのような陽ィオン界面活性剤；及び、 ポリォキシェチレ ンアルキルエーテル、 ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、 ショ糖脂肪酸 エステルのような非イオン界面活性剤を挙げることができる。 ） 、 安定化剤 （例えば、 メチルパラベン、 プロピルパラベンのようなパラヒ ドロキシ安息香酸エステル類； ク 口ロブタノール、 ベンジルアルコーノレ、 フエニルエチルアルコールのようなアルコー ル類；塩化ベンザルコニゥム；フエノール、 クレゾールのようなフエノ一ル類；チメ 口サール；デヒ ドロ酢酸；及び、 ソルビン酸を挙げることができる。 ) 、 矯味矯臭剤
(例えば、 通常使用される、 甘味料、 酸味料、 香料等を挙げることができる。 ） 、 希 釈剤等の添加剤を用いて周知の方法で製造される。
本発明において使用される 2—ァセトキシー 5― (α—シクロプロピル力ルポ二ノレ 一 2—フノレオ口ベンジル） 一 4， 5， 6, 7ーテトラヒ ドロチエノ [3, 2— c ] ピ リジン又はその薬理上許容される塩とアスピリンの投与量と投与比率は、 個々の薬剤 の活性、 患者の症状、 年齢、 体重等の種々の条件により大幅に変化し得る。
一般的に言って、 投与量 （111 §薬量 回） は、 経口投与の場合、 1回当たり下限 0. 1 mg (好適には、 lmg)、 上限 1 00 Omg (好適には、 500mg) であり、 静 脈投与の場合、 1回当たり下限 0. O lmg (好適には、 0. l mg)、 上限 500 m g (好適には、 25 Omg) であり、 成人に対して、 1 日当り 1乃至 7回症状に応じ て、 それぞれを同時に、 または時間を異にして別々に、 投与することができる。
一般的に言って、 2—ァセトキシ一 5 _ (α—シクロプロピルカルボ-ルー 2—フ ルォ口べンジノレ） 一 4， 5， 6, 7—テトラヒ ドロチェノ [3， 2— c] ピリジン又 はその薬理上許容される塩とアスピリンの投与量比率は、 重量比で、 1 ： 500乃至 500 : 1の範囲内である。
[発明を実施するための最良の形態]
以下に、 実施例及ぴ製剤例をあげて、 本発明をさらに詳細に説明するが、 本発明の 範囲はこれらに限定されるものではない。
(実施例 1 )
血栓形成抑制作用
試験動物は、 7週齢の S D系雄性ラットを日本 S LCより購入して、 一群 6匹とし て使用した。
2—ァセトキシー 5一 (α—シクロプロピノレカルボ二ルー 2—フルォロベンジル) 一 4， 5, 6, 7—テトラヒドロチェノ [3， 2— c] ピリジンは、 特開平 6— 41 1 3 9号に記載された方法で製造して、 使用し、 アスピリンは、 シグマ化学 （株） よ り購入したものを使用した。 両化合物は、 5% (w/v) アラビアゴム液に懸濁し、 各試験動物には、 l m 1 /k gとなるように適宜希釈して、 経口投与した。
Ume t s uらにより報告されたラット動静脈シャント血栓モデル [Th r omb. Ha e mo s t 3_9, 74— 83 (1 978)] を若干改良した方法で試験化合物 の抗血栓作用を評価した。
シャントチューブは以下のように作製した。 すなわち、 長さ 12 cmの医療用シリ コンチューブ [内径： 1. 5mm、 外径： 2. 5mm, カネ力 .メディックス （株） より購入] の両端に 7 cmのシリコン被覆したポリエチレンチューブ [内径： 0. 5 mm、 外径： 1. Omm、 夏目製作所 （株） より購入] を、 0. 7 cmの医療用シリ コンチューブ [内径： 1. 0 mm、 外径： 1. 5 mm、 カネ力 'メディックス （株） より購入] をコネクターに用いて連結した。 1 2 c mのシリコンチューブ内に長さ 1 0 c mの手術用絹糸を設置した。
各試験動物を、 ペントバルビタールナトリウム （アボットラボラトリーから購入） を 4 0mgZk g腹腔内注射することにより麻酔し、 頸静脈及び反対側の頸動脈を露 出させた。 へパリン溶液 [30 un i tZk g、 扶桑薬品工業 （株） より購入] を満 たしたシャントチューブをカェユレーションして、 動静脈シャントを形成した。
試験化合物を経口投与し、 2時間後に血液をシャント内に循環させはじめた。 血液 の循環を始めてから 30分後、 シャントチューブをはずし、 絹糸に付着した血栓重量 を測定した。 結果を表 1に示す。 なお、 成績は、 平均土標準誤差 （N=6) で表示さ れている。
[表 1] 投与化合物 抑制率
化合物 A アスピリン (m g ) (%)
(mg k g) (m g/k g_)
0 0 52 3 ± 1 2
0 10 46 6 ± 2 8 1 2 3 ± 4 4
0. 3 0 43 5 ± 2 1 1 7 0 ± 4
0. 6 0 3 7 5 ± 2 28 3 ± 4 0 0. 3 10 30 5 ± 3 5 41 8 ± 6 6 0. 6 10 23 2 ± 3 8 55 7土 7 2 化合物 A： 2—ァセトキシー 5— (a—シクロプロピノレカノレポ二ノレ一 2—フ ルォロベンジル） ー4， 5， 6, 7—テトラヒ ドロチェノ [3 , 2 一 c] ピリジン
(製剤例 1 )
錠剤 化合物 A 10. 0 m g
アスピリン 1 2. 5 m g
乳糖 L /' 5. 5 m g
トゥモロコシデンプン 50. 0 m g
ステアリン酸マ 2. 0 m g
S† 250 m g 上記表の処方の粉末を混合し、 打錠機により打錠して、 1錠 2 5 0 m gの錠剤とす る。 この錠剤は必要に応じて、 フィルムコーティング又は糖衣を施すことができる。

Claims

請求の範囲
1 . 2—ァセトキシー 5— ( a—シクロプロピノレカルボニノレー 2—フノレオ口べンジ ル） ー4， 5， 6 , 7—テトラヒ ドロチェノ [ 3， 2 - c ] ピリジン又はその薬理上 許容される塩とアスピリンを有効成分として含有する医薬組成物。
2 . 薬理上許容される塩が塩酸塩又はマレイン酸塩である請求の範囲 1の医薬組成 物。
3 . 医薬組成物が血栓又は塞栓によって引き起こされる疾病の予防又は治療のため のものである請求の範囲 1又は 2の医薬組成物。
4 . 医薬組成物が温血動物用の血栓又は塞栓によって引き起こされる疾病の予防又 は治療のためのものである請求の範囲 1又は 2の医薬組成物。
5 . 医薬組成物がヒ ト用の血栓又は塞栓によって引き起こされる疾病の予防又は治 療のためのものである請求の範囲 1又は 2の医薬組成物。
6 . 2—ァセトキシ一 5— ( α—シクロプロピゾレカノレポニノレー 2—フノレオ口べンジ ル） 一 4， 5， 6 , 7—テトラヒドロチェノ [ 3， 2 - c ] ピリジン又はその薬理上 許容される塩とアスピリンを有効成分として含有する組成物の薬理上の有効量を温血 動物に投与することを特徴とする血栓又は塞栓によって引き起こされる疾病の予防又 は治療方法。
7 . 薬理上許容される塩が塩酸塩又はマレイン酸塩である請求の範囲 6の予防又は 治療方法。
8 . 温血動物がヒ トである請求の範囲 6又は 7の予防又は治療方法。
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