JP3564791B2 - α−アミノケトン類の製造方法 - Google Patents
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明の製法は、例えば２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−〔１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソプロピル〕−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔３，２−ｃ〕ピリジンなどのα−アミノケトン類の製法に関する。
前記のα−アミノケトン類は、血小板凝集抑制作用をもつ抗血栓剤を合成する際の中間体として有用である。
【０００２】
本発明の製法によって得られる目的化合物において、例えば２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−［１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソプロピル］−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンは、例えば特開平０８−８１１２０３（ＷＯ ９６／１１２０３）号公報に記載された方法に準じて、酸無水物と、塩基とアシル化触媒の存在下に反応させて、血小板凝集抑制作用を持つ２−アシルオキシ−５−［１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソプロピル］−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンに誘導される。
【０００３】
【従来技術】
従来の２−アミノケトン類の製法としては、以下に示すような方法がある。
▲１▼．ジャ−ナル オブ オルガニック ケミストリ−（Ｊｏｕｒｎａｒ ｏｆＯｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第２４巻、４７８頁、１９５６年）には、２級アミンとα−ハロケトン類とを用いて反応させる方法が記載されている。しかし、この方法は、位置選択的にハロゲン化されたカルボニル化合物が、容易に入手可能で、また熱的にも安定である化合物に限定され、さらに副反応により収率が低いという点で問題があった。
▲２▼．ケミカル レビュ−ス（Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ、第６４巻、８１頁、１９６４年）には、ケトキシムとｐ−トルエンスルホニルクロライドから得られるオキシムトシレ−ト類（例えばベンジルメチルケトンオキシムトシレ−ト）とナトリウムエチラ−トを使用した、アジリンあるいはナイトレン中間体を経由する分子内求核置換反応によってα−アミノケトン（例えば１−アミノ−１−フェニル−２−プロパノン）が得られるＮｅｂｅｒ転位反応が記載されている。
しかし、この方法は無置換アミノ基のみの導入に限られ、また収率が低いという点で問題があった。
▲３▼．テトラヘドロン レタ−ズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、第２５巻、２９７７頁、１９８４年）には、アシルクロライドのシアン化銅を用いた処理によって得られるアシルシアニド類（例えば１−シアノ−２−フェニル−１−エタノン）を、過剰の無水酢酸の存在下、亜鉛／酢酸を用いた選択的還元反応させ、次いで酸加水分解によるα−アミノケトン（例えば１−アミノ−３−フェニル−２−プロパノン）が得られる反応が記載されている。
しかし、この方法はα−アシルメチルアミン類の合成には有用であるが、適応範囲が狭く、本願には適用できないという点で問題があった。
【０００４】
▲４▼．ジャ−ナル オブ オルガニック ケミストリ−（Ｊｏｕｒｎａｒ ｏｆＯｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第２７巻、４３９２頁、１９６２年）には、エポキシエ−テル類（例えば１，２−エポキシ−１−メトキシ−２−メチル−１−フェニルプロパン）とアミン類（例えばピペリジン）とを反応させ、α−アミノケトン類（例えば１−フェニル−２−メチル−２−（１−ピペリジノ）−１−プロパノン）を得る方法が記載されている。
しかし、この方法はフェニルα−アミノケトン類の合成には有用であるが、適応範囲が狭く、本願には適用できないという点で問題があった。
▲５▼．ケミストリ− レタ−ズ（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ、第巻、５８５頁、１９８２年）には、エポキシ化合物として、脱離基であるスルフィニル基を導入したα、β−エポキシスルホキシド類のアミノリシス反応が記載されている。
しかし、この反応は、穏和な条件で目的物が得られるという利点はあるが、この反応においてスルホキシドの脱離によって生じるスルフェン酸は、一般に不安定であり、スルフェン酸二分子の脱水によりチオ−ルスルフィナ−トが発生、さらに不均化して、極めて悪臭を持つジスルフイドおよびチオ−ルスルホナ−トを発生させる欠点があり、さらに収率よくアミノケトン類を得るためにはアミンを大過剰に加える必要があるなどの点で問題があった。
【０００５】
従って、公知の▲１▼〜▲５▼のいずれもが、α−アミノケトン類を製造する場合の工業的製法としては、不満があった。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明者らは、前記公知の製法における問題点を解決すべく、α−アミノケトン類の製造方法を鋭意検討した結果、エポキシ化合物として、脱離基であるスルホニル基を導入したα、β−エポキシスルホン類と、２級アミン類を用いたアミノリシス反応を用いれば、穏和な条件下、収率、選択率よくα−アミノケトン類を製造することを見出して本発明を完成するに至った。
【０００８】
本発明は、α、β−エポキシスルホン類と２級アミン類とを、塩基の存在下、反応させるα−アミノケトン類の製造方法を提供することを目的とする。
【０００９】
本発明は、
一般式（１）
【００１０】
【化４】
【００１１】
［式中、Ｒ１、Ｒ２は、同一または異なって、水素原子、炭素原子数１〜１０個のアルキル基、炭素原子数３〜１０個のシクロアルキル基、炭素原子数２〜１０個のアルケニル基、炭素原子数７〜１２個のアラルキル基；炭素原子数１〜１０個のアルキル基、炭素原子数２〜１０個のアルケニル基、炭素原子数１〜１０個のアルコキシ基、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基を示し、Ｒ３は、炭素原子数１〜１０個のアルキル基、炭素原子数３〜１０個のシクロアルキル基、炭素原子数２〜１０個のアルケニル基、炭素原子数７〜１２個のアラルキル基；炭素原子数１〜１０個のアルキル基、炭素原子数２〜１０個のアルケニル基、炭素原子数１〜１０個のアルコキシ基、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基を示し、Ｒ４は、炭素原子数１〜１０個のアルキル基、炭素原子数７〜１２個のアラルキル基；炭素原子数１〜１０個のアルキル基、炭素原子数１〜１０個のアルコキシ基、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基を示す。］で表されるα，β−エポキシスルホン酸類と、
【００１２】
一般式（２）
【００１３】
【化５】
【００１４】
［式中、Ｒ５、Ｒ６は、同一または異なって、炭素原子数１〜１０個のアルキル基、炭素原子数２〜１０個のアルケニル基、炭素原子数７〜１２個のアラルキル基を示すか、Ｒ５、Ｒ６が結合して置換されていてもよい複素環を示していてもよい。］で表される２級アミンまたはその塩とを、塩基存在下に、有機溶媒中で、反応させることを特徴とする、
【００１５】
【化６】
【００１６】
〔式中、Ｒ１ 、Ｒ２ 、Ｒ３ 、Ｒ５ 、Ｒ６ は前記と同じ意味を示す。〕で表されるα−アミノケトン類の製造方法に関する。
【００１７】
本発明の好ましい態様は、以下の通りである。
【００１８】
１）Ｒ１、Ｒ２が、同一または異なって、水素原子、炭素原子数１〜１０個のアルキル基、炭素原子数３〜１０個のシクロアルキル基、炭素原子数２〜１０個のアルケニル基、炭素原子数７〜１２個のアラルキル基；炭素原子数１〜１０個のアルキル基、炭素原子数２〜１０個のアルケニル基、炭素原子数１〜１０個のアルコキシ基、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基を示し、Ｒ３が、炭素原子数１〜１０個のアルキル基、炭素原子数３〜１０個のシクロアルキル基、炭素原子数２〜１０個のアルケニル基、炭素原子数７〜１２個のアラルキル基；炭素原子数１〜１０個のアルキル基、炭素原子数２〜１０個のアルケニル基、炭素原子数１〜１０個のアルコキシ基、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基を示し、Ｒ４が、炭素原子数１〜１０個のアルキル基、炭素原子数７〜１２個のアラルキル基；炭素原子数１〜１０個のアルキル基、炭素原子数１〜１０個のアルコキシ基、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基を示す一般式（１）で表されるα，β−エポキシスルホン酸類であり、
【００１９】
Ｒ５ 、Ｒ６ が、同一または異なって、炭素原子数１〜１０個のアルキル基、
炭素原子数２〜１０個のアルケニル基、炭素原子数７〜１２個のアラルキル基を示すか、
Ｒ５ 、Ｒ６ が結合して置換されていてもよい複素環を示す一般式（２）で表される２級アミンまたはその塩である特許請求の範囲第１項に記載の製造方法。
【００２０】
２）Ｒ１ 、Ｒ２ が、同一または異なって、水素原子、炭素原子数１〜８個のアルキル基、炭素原子数２〜８個のアルケニル基、炭素原子数３〜８個のシクロアルキル基、炭素原子数７〜１０個のアラルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基を示し、
Ｒ３ が炭素原子数１〜８個のアルキル基、炭素原子数２〜８個のアルケニル基、炭素原子数３〜８個のシクロアルキル基、炭素原子数７〜１０個のアラルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基を示し、
Ｒ４ がフェニル基を示す化合物である一般式（１）で表されるα，β−エポキシスルホン類を示し、
Ｒ５ 、Ｒ６ が、炭素原子数１〜８個のアルキル基、炭素原子数２〜８個のアルケニル基、炭素原子数７〜１０個のアラルキル基であるか、又は結合して、置換されていてもよいピペリジン、置換されていてもよい４，５，６，７−テトラヒドロ〔３，２−ｃ〕チエノピリジン、モルホリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを示す一般式（２）で表される２級アミン類またはその塩である請求項１に記載の製造方法。
【００２１】
３）Ｒ１ 、Ｒ２ が、同一または異なって、水素原子、炭素原子数１〜４個のアルキル基、炭素原子数３〜５個のアルケニル基、炭素原子数３〜６個のシクロアルキル基、炭素原子数７〜８個のアラルキル基、フッ素原子で置換されていてもよいフェニル基を示し、
Ｒ３ が、炭素原子数１〜４個のアルキル基、炭素原子数３〜５個のアルケニル基、炭素原子数３〜６個のシクロアルキル基、炭素原子数７〜８個のアラルキル基、フッ素原子で置換されていてもよいフェニル基を示す、
Ｒ４ がフェニル基を示す化合物である一般式（１）で表されるα，β−エポキシスルホン類であり、
Ｒ５ 、Ｒ６ が結合して、ピペリジン、２−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔３，２−ｃ〕ピリジンを示す一般式（２）で表される２級アミン類またはその塩である請求項１に記載の製造方法。
【００２２】
本発明の製法における主反応は、例えば次に示すような反応式（１）
【００２３】
【化７】
【００２４】
で示すことができる。
【００２５】
本発明の製法において使用する一般式（１）で表されるα、β−エポキシスルホン類において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、同一または異なって、
炭素原子数１〜１０個である直鎖状または分枝状のアルキル基、
炭素原子数３〜１０個である直鎖状または分枝状のシクロアルキル基、
炭素原子数２〜１０個である直鎖状または分枝状のアルケニル基、
炭素原子数１〜６個の直鎖状または分枝状のアルキル基部分を持つ炭素原子数７〜１２個のアラルキル基、
置換基を有していてもよいフェニル基、
であればよい。
【００２６】
前記の炭素原子数１〜１０個のアルキル基としては、炭素原子数１〜８個（特に炭素原子数１〜４個）である直鎖状または分枝状のアルキル基が好ましく、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基（異性体を含む）、ブチル基（異性体を含む）、ペンチル基（異性体を含む）、ヘキシル基（異性体を含む）、ヘプチル基（異性体を含む）、オクチル基（異性体を含む）、ノニル基（異性体を含む）、デシル基（異性体を含む）などを挙げることができ、好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基（異性体を含む）、ブチル基（異性体を含む）、ペンチル基（異性体を含む）、ヘキシル基（異性体を含む）、ヘプチル基（異性体を含む）、オクチル基（異性体を含む）であり、特に好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基（異性体を含む）、ブチル基（異性体を含む）である。
【００２７】
前記の炭素原子数３〜１０個のシクロアルキル基としては、炭素原子数３〜８個（とくにい炭素原子数３〜６個）である直鎖状または分枝状のシクロアルキル基が好ましく、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基（異性体を含む）、シクロペンチル基（異性体を含む）、シクロヘキシル基（異性体を含む）、シクロヘプチル基（異性体を含む）、シクロオクチル基（異性体を含む）、シクロノニル基（異性体を含む）、シクロデシル基（異性体を含む）などを挙げることができ、好ましくはシクロプロピル基、シクロブチル基（異性体を含む）、シクロペンチル基（異性体を含む）、シクロヘキシル基（異性体を含む）、シクロヘプチル基（異性体を含む）、シクロオクチル基（異性体を含む）であり、特に好ましくはシクロプロピル基、シクロブチル基（異性体を含む）、シクロペンチル基（異性体を含む）、シクロヘキシル基（異性体を含む）である。
【００２８】
前記の炭素原子数２〜１０個のアルケニル基としては、炭素原子数２〜８個（特に炭素原子数３〜５個）である直鎖状または分枝状のアルケニル基が好ましく、例えばエチレン基、プロピレン基（異性体を含む）、ブテン基（異性体を含む）、ペンテン基（異性体を含む）、ヘキセン基（異性体を含む）、ヘプテン基（異性体を含む）、オクテン基（異性体を含む）、ノネン基（異性体を含む）、デセン基（異性体を含む）などを挙げることができ、好ましくはプロピレン基（異性体を含む）、ブテン基（異性体を含む）、ペンテン基（異性体を含む）、ヘキセン基（異性体を含む）、ヘプテン基（異性体を含む）であり、特に好ましくはプロピレン基（異性体を含む）、ブテン基（異性体を含む）、ペンテン基（異性体を含む）、ヘキセン基（異性体を含む）であり、さらに好ましくはプロピレン基（異性体を含む）、ブテン基（異性体を含む）、ペンテン基（異性体を含む）である。
【００２９】
前記の炭素原子数１〜６個の直鎖状または分枝状のアルキル基部分を持つ炭素原子数７〜１２個のアラルキル基としては、炭素原子数７〜１０個（特に炭素原子数７〜８個）である直鎖状または分枝状のアルキル基部分を持つ炭素原子数７〜１２個のアラルキル基が好ましく、例えばフェニルメチル基、フェニルエチル基（異性体を含む）、フェニルプロピル基（異性体を含む）、フェニルブチル基（異性体を含む）、フェニルペンチル基（異性体を含む）、フェニルヘキシル基（異性体を含む）などを挙げることができ、好ましくはフェニルメチル基、フェニルエチル基（異性体を含む）、フェニルプロピル基（異性体を含む）、フェニルブチル基（異性体を含む）であり、特に好ましくは、フェニルメチル基、フェニルエチル基（異性体を含む）である。
【００３０】
前記の、置換されていてもよいフェニル基は、置換基を有していないフェニル基、置換基を有しているフェニル基であればよい。
【００３１】
前記の『置換基を有するフェニル基の置換基』は、フェニル基の環上の置換位置が任意であり、前記のアルキル基、後記のハロゲン原子、アルコキシ基であればよい。
【００３２】
前記の『置換基を有するフェニル基の置換基』のハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨ−ド原子を挙げることができ、好ましくはフッ素原子、塩素原子であり、特にフッ素原子が好ましい。
【００３３】
一般式（１）で表されるα，β−エポキシスルホン類において、『置換基を有するフェニル基の置換基』のアルコキシ基は、炭素原子数１〜１０個の直鎖状または分枝状のアルキル基部分を持つアルコキシ基であればよい。
【００３４】
前記の炭素原子数１〜１０個のアルコキシ基としては、炭素原子数１〜８個（特に炭素原子数１〜６個）である直鎖状または分枝状のアルキル基部分を持つアルコキシ基が好ましく、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基（異性体を含む）、ブトキシ基（異性体を含む）、ペンチルオキシ基（異性体を含む）、ヘキシルオキシ基（異性体を含む）、ヘプチルオキシ基（異性体を含む）、オクチルオキシ基（異性体を含む）、ノニルオキシ基（異性体を含む）、デシルオキシ基（異性体を含む）のような炭素原子数１〜１０個のアルコキシ基などを挙げることができ、好ましくはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基（異性体を含む）、ブトキシ基（異性体を含む）、ペンチルオキシ基（異性体を含む）、ヘキシルオキシ基（異性体を含む）、ヘプチルオキシ基（異性体を含む）、オクチルオキシ基（異性体を含む）であり、特に好ましくは、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基（異性体を含む）、ブトキシ基（異性体を含む）、ペンチルオキシ基（異性体を含む）、ヘキシルオキシ基（異性体を含む）である。
【００３５】
本発明の製法において使用する一般式（１）で表されるα、β−エポキシスルホン類において、Ｒ４は、同一または異なって、
炭素原子数１〜１０個の直鎖状または分枝状のアルキル基、
炭素原子数１〜６個の直鎖状または分枝状のアルキル基部分を持つ炭素原子数７〜１２個のアラルキル基；
炭素原子数１〜１０個の直鎖状または分枝状のアルキル基、炭素原子数１〜１０個の直鎖状または分枝状のアルコキシ基、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基、
であればよい。
【００３６】
前記のＲ４ の炭素原子数１〜１０個の直鎖状または分枝状のアルキル基、炭素原子数１〜６個の直鎖状または分枝状のアルキル基部分を持つ炭素原子数７〜１２個のアラルキル基は、前記のアルキル基、アラルキル基でよい。
本発明の製法において使用する一般式（１）で表されるα，β−エポキシスルホン類において、Ｒ４ の炭素原子数１〜１０個の直鎖状または分枝状のアルキル基、ハロゲン原子、炭素原子数１〜１０個の直鎖状または分枝状のアルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基は、前記の置換されていてもよいフェニル基であり、『置換基を有するフェニル基の置換基』の炭素原子数１〜１０個の直鎖状または分枝状のアルキル基、炭素原子数１〜１０個の直鎖状または分枝状のアルコキシ基、ハロゲン原子も、前記の『置換基を有するフェニル基の置換基』のアルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基であればよい。
【００３７】
本発明の製法で使用される一般式（１）で表されるα，β−エポキシスルホン類としては、例えば、１，２−エポキシ−２−シクロプロピル−１−フェニル−２−フェニルスルホニルエタン、１，２−エポキシ−１−フェニル−２−フェニルスルホニルプロパン、１，２−エポキシ−１−フェニル−２−フェニルスルホニルブタン、１，２−エポキシ−１−フェニル−２−フェニルスルホニルペンタン、１，２−エポキシ−１−フェニル−２−フェニルスルホニルヘキサン、１，２−エポキシ−１−フェニル−２−フェニルスルホニルヘプタン、１，２−エポキシ−１−フェニル−２−フェニルスルホニルオクタン、４，５−エポキシ−５−フェニル−５−フェニルスルホニル−１−ペンテン、４，５−エポキシ−５−フェニル−５−フェニルスルホニル−１−ヘキセン、４，５−エポキシ−５−フェニル−５−フェニルスルホニル−１−ヘプテン、４，５−エポキシ−５−フェニル−５−フェニルスルホニル−１−オクテン、
【００３８】
１，２−エポキシ−１，３−ジフェニル−２−フェニルスルホニルプロパン、２，３−エポキシ−１，３−ジフェニル−２−フェニルスルホニルプロパン、２，３−エポキシ−１，３−ジフェニル−２−フェニルスルホニルペンタン、１，２−エポキシ−１，３−ジフェニル−２−フェニルスルホニルブタン、２，３−エポキシ−２−フェニル−３−フェニルスルホニルプロパン、２，３−エポキシ−３−シクロプロピル−２−フェニルスルホニルプロパン、２，３−エポキシ−２−フェニル−２−フェニルスルホニルブタン、２，３−エポキシ−２−フェニル−３−フェニルスルホニルペンタン、２，３−エポキシ−２−フェニル−３−フェニルスルホニルヘキサン、２，３−エポキシ−２−フェニル−３−フェニルスルホニルオクタン、４，５−エポキシ−５−フェニル−４−フェニルスルホニル−１−ヘキセン、４，５−エポキシ−５−フェニル−４−フェニルスルホニル−１−ペンテン、７，８−エポキシ−８−フェニル−７−フェニルスルホニル−１−オクテン、
【００３９】
１−シクロヘキシル−１，２−エポキシ−２−シクロプロピル−１−フェニル−２−フェニルスルホニルプロパン、１−シクロヘキシル−１，２−エポキシ−２−シクロプロピル−１−フェニル−２−フェニルスルホニルブタン、１−シクロヘキシル−１，２−エポキシ−２−シクロプロピル−１−フェニル−２−フェニルスルホニルペンタン、１−シクロヘキシル−１，２−エポキシ−２−シクロプロピル−１−フェニル−２−フェニルスルホニルヘキサン、１−シクロヘキシル−１，２−エポキシ−２−シクロプロピル−１−フェニル−２−フェニルスルホニルオクタン、
【００４０】
５−シクロヘキシル−４，５−エポキシ−４−フェニルスルホニル−１−ペンテン、６−シクロヘキシル−５，６−エポキシ−５−フェニルスルホニル−１−ヘキセン、８−シクロヘキシル−７，８−エポキシ−７−フェニルスルホニル−１−オクテン、１−シクロヘキシル−１，２−エポキシ−３−フェニル−２−フェニルスルホニルプロパン、１−シクロヘキシル−１，２−エポキシ−４−フェニル−２−フェニルスルホニルブタンなどのα，β−エポキシスルホン類（分子内のフェニル基は、前記の置換基を有していてもよい）を挙げることができ、
【００４１】
好ましくは、
１，２−エポキシ−２−シクロプロピル−１−フェニル−２−フェニルスルホニルエタン、４，５−エポキシ−５−フェニル−４−フェニルスルホニル−１−ペンテン、１，２−エポキシ−１−フェニル−２−フェニルスルホニルプロパンなどのα，β−エポキシスルホン類〔分子内のフェニル基は、前記の置換基（好ましくはハロゲン原子）を有していてもよい〕であり、
【００４２】
特に好ましくは、１，２−エポキシ−２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−フェニルスルホニルエタン、４，５−エポキシ−５−（２−フルオロフェニル）−４−フェニルスルホニル−１−ペンテン、１，２−エポキシ−１−（２−フルオロフェニル）−２−フェニルスルホニルプロパンである。
【００４３】
本発明の製法で使用される一般式（１）で表されるα，β−エポキシスルホン類は、例えば参考例に記載した方法に準じて、α−ハロゲン化アルキルスルホン類と対応するアルデヒド又はケトン類とを塩基の存在下に反応させる、例えばカナディアン ジャ−ナル オブ ケミストリ−（Ｃａｎａｄｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｒ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第４７巻、２８７５頁、１９６９年）に記載されている、いわゆるダルツェン反応により誘導される。
【００４４】
本発明の製法で使用される一般式（１）で表されるα，β−エポキシスルホン類のような、脱離基としてスルホニル基を分子内に持つ化合物を使用した場合は、副生するスルフィン酸は安定であり、スルフィニル基を脱離基として分子内に持つ化合物を使用した場合と異なり、悪臭は発生せず、かつ反応終了時に水洗することで簡単に除去可能なという利点がある。
【００４５】
本発明の製法において使用される一般式（２）で表される２級アミンのＲ４は、同一または異なって、
炭素原子数１〜１０個である直鎖状または分枝状のアルキル基、
炭素原子数１〜１０個である直鎖状または分枝状のアルキル基部分を持つ炭素数７〜１２個のアラルキル基、
炭素原子数２〜１０個である直鎖状または分枝状のアルケニル基、
であればよい。
【００４６】
このようなアルキル基、アラルキル基、アルケニル基は、前記のアルキル基、アラルキル基、アルケニル基であればよい。
【００４７】
本発明の製法で使用される一般式（２）で表される２級アミンのＲ５ 、Ｒ６ が、結合して置換されていてもよい複素環基を形成している場合の複素環としては、置換基を有していない複素環、置換基を有していてもよい複素環であればよい。
【００４８】
前記の置換基を有していない複素環としては、例えばピロ−ル、２Ｈ−ピロ−ル、ピリジンのような芳香族複素単環、ピロリン、ピロリジン、ピペリジンのような脂環式複素単環、インド−ル、イソインド−ル、キノリン、イソキノリンのような芳香族縮合複素環、インドリン、イソインドリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔３，２−ｃ〕ピリジンのような脂環式縮合複素環、モルホリンのようなヘテロ原子２個以上含む複素環を挙げることができ、好ましくはピペリジン、モルホリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔３，２−ｃ〕ピリジンである。
【００４９】
前記の『置換基を有する複素環の置換基』としては、複素環上の任意の位置に置換した、例えば、前記のアルキル基、
一般式（４）
【００５０】
【化８】
【００５１】
（式中、Ｒ７ 、Ｒ８ 、Ｒ９ は、同一または異なって、アルキル基、芳香族基を示す。）で表されるトリ置換シリルオキシ基を挙げることができる。
【００５２】
一般式（４）で表されるトリ置換シリルオキシ基のＲ７ 、Ｒ８ 、Ｒ９ は、アルキル基、フェニル基を示す。このような、アルキル基、フェニル基は前記のアルキル基、置換基を有していないフェニル基であればよい。
【００５３】
前記のトリ置換シリルオキシ基としては、例えばトリメチルシリルオキシ基、トリエチルシリルオキシ基、トリプロピルシリルオキシ基、トリイソプロピルシリルオキシ基、ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基、ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ基などを挙げることができ、好ましくはトリイソプロピルシリルオキシ基、ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基、ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ基であり、特に好ましくはｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基である。
【００５４】
本発明の製法で使用される一般式（２）で表される２級アミンとしては、例えば、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン（異性体を含む）、ジブチルアミン（異性体を含む）、ジペンチルアミン（異性体を含む）、ジヘキシルアミン（異性体を含む）、ジペンチルアミン（異性体を含む）、ジオクチルアミン（異性体を含む）、メチルエチルアミン、メチルプロピルアミン（異性体を含む）、メチルブチルアミン（異性体を含む）、ジアリルアミン、ジエタノ−ルアミン、
【００５５】
Ｎ−メチル−１−フェニルエチルアミン、Ｎ−メチル−２−フェニルエチルアミン、ピペリジン、２−メチルピペリジン、４−メチルピペリジン、モルホリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、４，５，６，７−テトラヒドロ〔３，２−ｃ〕チエノピリジン、２−トリイソプロピルシリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ〔３，２−ｃ〕チエノピリジン、ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ〔３，２−ｃ〕チエノピリジン、ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ〔３，２−ｃ〕チエノピリジンのような２級アミンを挙げることができ、
好ましくは、ピペリジン、ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４，５，６，７−テトラチエノ〔３，２−ｃ〕ピリジンである。
【００５６】
本発明の製法で使用される一般式（２）で表される２級アミンは、その使用量が、α，β−エポキシスルホン類１モルに対して通常０．５〜５モルの割合となる量が好ましく、特に１．０〜３．０モルの割合となる量が好ましく、更に１．０〜１．５モルの割合となる量が好ましい。
【００５７】
本発明の製法において使用される一般式（２）で表される２級アミンは、市販されているものはそのまま使用できるが、例えばｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンのようなｔ−ブチルジメチルシリルオキ基で置換されている化合物は、例えば特開平０８−８１１２０３（ＷＯ ９６／１１２０３）に記載された方法に準じて、５、６、７、７ａ−テトラチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オンとｔ−ブチルジメチルクロロシランとを、トリエチルアミンの存在下に、反応させてｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンに誘導できる。
【００５８】
本発明の製法で使用される塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウムのような無機塩基、ピリジン、キノリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、トリエタノ−ルアミン、ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、４−ピロジノピリジン、１，５−ジアザビシクロ〔４．３．０〕−５−ノネン、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕−５−ウンデセン、ジアザビシクロ〔２．２．２〕−オクタンなどの有機塩基などを挙げることができ、好ましくは炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、トリメチルアミン、トリエチルアミンであり、特に好ましくは炭酸カリウム、トリエチルアミンである。
【００５９】
本発明の製法で使用される有機溶媒としては、反応に関与しないものであればとくに限定されないが、例えばジメチルエ−テル、ジエチルエ−テル、ジプロピルエ−テル、ジブチルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエ−テル系極性有機溶媒、アセトニトリル、ベンゾニトリルのようなニトリル系極性有機溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピリドン、ジメチルイミダゾリドンなどのアミド系極性有機溶媒、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素系極性有機溶媒を挙げることができ、好ましくはアセトニトリル、ベンゾニトリルのようなニトリル系極性有機溶媒、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素系極性有機溶媒であり、特に好ましくはアセトニトリル、塩化メチレンである。
【００６０】
本発明の製法で使用される極性有機溶媒の使用量は、通常α，β−エポキシスルホン類に対して、１．５〜１５倍量（重量／重量）の割合になる量が好ましく、特に５〜１０倍量（重量／重量）の割合になる量が好ましい。
【００６１】
本発明の製法における反応温度としては、通常使用する有機極性溶媒の沸点までの温度であればよいが、好ましくは０〜２００℃の範囲であり、特に好ましくは１０〜１００℃の範囲である。
本発明の製法における反応時間は、反応温度により著しく影響を受けるが、通常０．５〜４８時間で反応は完結する。
【００６２】
前記の本発明の製法で得られる一般式（３）で表される目的化合物のα−アミノケトン類は、前記のα，β−エポキシスルホン類および２級アミン類によって規定される。そのような目的化合物のα−アミノケトン類としては、例えば
１−シクロプロピル−２−フェニル−２−（１−ピペリジノ）エタン、１−フェニル−１−（１−ピペリジノ）プロパン−２−オン、１−フェニル−１−（１−ピペリジノ）ブタン−２−オン、１−フェニル−１−（１−ピペリジノ）ペンタン−２−オン、１−フェニル−１−（１−ピペリジノ）ヘキサン−２−オン、１−フェニル−１−（１−ピペリジノ）ヘプタン−２−オン、１−フェニル−１−（１−ピペリジノ）オクタン−２−オン、１−フェニル−１−（１−ピペリジノ）−４−ペンテン−２−オン、１−フェニル−１−（１−ピペリジノ）−４−ヘキセン−２−オン、１−フェニル−１−（１−ピペリジノ）−４−ヘプテン−２−オン、
【００６３】
１−フェニル−１−（１−ピペリジノ）−４−オクテン−２−オン、１，３−ジフェニル−（１−ピペリジノ）プロパン−２−オン、１，４−ジフェニル−１−（１−ピペリジノ）−２−オン、１−シクロヘキシル−２−（１−ピペリジノ）プロパン−２−オン、１−シクロプロピル−２−フェニル−２−ジメチルアミノエタノン、１−フェニル−１−ジメチルアミノプロパン−２−オン、
【００６４】
１−フェニル−１−ジメチルアミノブタン−２−オン、１−フェニル−１−ジメチルアミノペンタン−２−オン、１−フェニル−１−ジメチルアミノヘキサン−２−オン、１−フェニル−１−ジメチルアミノヘプタン−２−オン、１−フェニル−１−ジメチルアミノオクタン−２−オン、１−フェニル−１−ジメチルアミノ−４−ペンテン−２−オン、１−フェニル−１−ジメチルアミノ−５−ヘキセン−２−オン、１−フェニル−１−ジメチルアミノ−６−ヘプテン−２−オン、１−フェニル−１−ジメチルアミノ−６−オクテン−２−オン、１，３−ジフェニル−１−ジメチルアミノプロパン−２−オン、
【００６５】
１，４−ジフェニル−１−ジメチルアミノブタン−２−オン、１−シクロヘキシル−１−ジメチルアミノプロパン−２−オン、Ｎ−（２−オキソ−１−フェニルプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、５−（２−オキソ−１−フェニルプロピル）−４，５，６，７−テトラヒドロ〔３，２−ｃ〕チエノピリジン、２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（１−フェニル−２−オキソプロピル）−４，５，６，７−テトラヒドロ〔３，２−ｃ〕チエノピリジン、２−トリイソプロピルシリルオキシ−５−（１−フェニル−２−オキソプロピル）−４，５，６，７−テトラヒドロ〔３，２−ｃ〕チエノピリジン、ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−５−（１−フェニル−２−オキソプロピル）−４，５，６，７−テトラヒドロ〔３，２−ｃ〕チエノピリジン、ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−５−（１−フェニル−２−オキソプロピル）−４，５，６，７−テトラヒドロ〔３，２−ｃ〕チエノピリジンのようなα−アミノケトン類、およびこれらのα−アミノケトン類の分子内のフェニル基が、任意の位置において前記のハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基で置換されている化合物を挙げることができ、
【００６６】
好ましくは、α−アミノケトン類の分子内のフェニル基が、任意の位置においてハロゲン原子で置換されている化合物であり、
特に好ましくは、
１−シクロプロピル−２−（２−フルオロフェニル）−２−（１−ピペリジノ）エタン、１−（２−フルオロフェニル）−（１−ピペリジノ）−４−ペンテン−２−オン、２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−〔１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソプロピル〕−４，５，６，７−テトラヒドロ〔３，２−ｃ〕チエノピリジンである。
【００６７】
本発明の製法において、生成したα−アミノケトン類を含む反応混合物を得る方法は、通常の洗浄操作、分離操作を組合わせて行えばよく、例えば反応液に有機溶媒を添加し、水洗などにより無機塩基を除いた後に、溶媒抽出、減圧濃縮により粗生成物が得られる。さらに精製する場合には、例えばカラムクロマトグラフィ−などで精製すればよいが、精製方法は各化合物について適宣選択すればよい。
【００６８】
【発明の効果】
本発明によれば、前記一般式（１）のα，β−エポキシスルホン類と一般式（２）の２級アミンまたはその塩とを、塩基存在下に、有機溶媒中で、反応させることにより、目的化合物であるα−アミノケトン類を、穏和な条件下、収率、選択率よく製造することができる。また、特にα，β−エポキシスルホン類は、脱離基としてスルホニル基を分子内に持つ化合物を使用しているので、副生するスルフィン酸は安定であり、スルフィニル基を脱離基として分子内に持つ化合物を使用した場合と異なり、悪臭は発生せず、かつ反応終了時に水洗することで簡単に除去可能である。
【００６９】
【実施例】
以下に実施例および参考例を示す。
【００７０】
参考例１；１，２−エポキシ−２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−フェニルスルホニルエタンの製造
（１−クロロ−１−シクロプロピルメチル）フェニルスルホン７６０ｍｇ（３．３ミリモル）と２−フルオロベンズアルデヒド４０６ｍｇ（３．３ミリモル）とを、ｔ−ブタノ−ル６ミリリットルとエチルエ−テル３ミリリットルとからなる混合溶剤に溶解し、得られた混合溶液を１０℃に冷却し、同温度を保ったまま、カリウム ｔ−ブトキシド３６９ｍｇ（３．３ミリモル）を含むｔ−ブタノ−ル溶液４ミリリットルを滴下した。滴下終了後の混合溶液を、室温（２０℃）で３時間攪拌して反応させた。
得られた反応溶液に水１０ミリリットルを加えて水洗し、抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、残渣を得た。得られた残渣を薄層クロマトグラフィ−（展開液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：３）に付して１，２−エポキシ−２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−フェニルスルホニルエタン７５１ｍｇ（２．４ミリモル）を得た。（１−クロロ−１−シクロプロピルメチル）フェニルスルホン基準の収率＝７２．７％）
ＩＲ（ｎｅａｔ、ｃｍ−１）；１３２５、１１５５、１２３７、９１０、８２８
ＭＳ（ＣＩ：ｍ／ｚ）；３１９（ＭＨ＋ ）、１７７
【００７１】
実施例１
前記の参考例１で得られた１，２−エポキシ−２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−フェニルスルホニルエタン５８７ｍｇ（１．８ミリモル）と炭酸カリウム７６３ｍｇ（５．５ミリモル）とをアセトニトリル５ミリリットルに溶解し、得られたアセトニトリル溶液に、ピペリジン１７２ｍｇ（２ミリモル）を溶解したアセトニトリル５ミリリットルを滴下した後、６時間攪拌して反応させた。
得られた反応溶液に、水１０ミリリットルと塩化メチレン１０ミリリットルとを加えて、抽出し、得られた有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後、減圧濃縮して１−シクロプロピル−２−（２−フルオロフェニル）−２−（１−ピペリジノ）エタン４１０ｍｇ（１．６ミリモル）を無色油状物として得た。〔１，２−エポキシ−２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−フェニルスルホニルエタン基準の収率＝８８．９％〕
ＩＲ（ｎｅａｔ、ｃｍ−１）；１７００（Ｃ＝Ｏ）
ＭＳ（ＣＩ：ｍ／ｚ）；２６２（ＭＨ＋ ）、１９２
【００７２】
参考例２；４−クロロ−４−フェニルスルホニル−１−ブテンの製造
クロロメチルフェニルスルホン４．０ｇ（２１ミリモル）をテトラヒドロフラン２０ミリモルに溶解して、得られたテトラヒドロフラン溶液を−７０℃に冷却し、１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウム ｎ−ヘキサン溶液１５．８ミリリットル（２５．２ミリモル）を滴下した後、同温度を保ちながら３０分間攪拌した。次いでアリルクロライド１．８ｇ（２３．１ミリモル）を、該テトラヒドロフラン溶液の温度が−７０℃を保つ速度で滴下した後、同温度を保ちながら１時間攪拌した後、０℃に昇温させ、同温度を保ったままさらに３０分間攪拌した。
得られた反応溶液を、減圧濃縮し、得られた残渣に１Ｎ−塩酸５０ミリリットルと酢酸エチル３０ミリリットルとを加えて、抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後、減圧濃縮してオイル５．１ｇを得た。得られたオイルをシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（展開液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）に付して、４−クロロ−４−フェニルスルホニル−１−ブテン１．６ｇ（６．９ミリモル）を得た。（クロロメチルフェニルスルホン基準の収率＝３２．９％）
ＭＳ（ＣＩ：ｍ／ｚ）；２３１（ＭＨ＋ ）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ 、δ）；
２．５３〜２．６５（１Ｈ，ｍ）
３．１４〜３．２３（１Ｈ，ｍ）
４．６４〜４．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３ＨＺ）
５．２１〜５．２８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．７，１．２ＨＺ、：ｄｄ，Ｊ＝１５．９，１．２ＨＺ）
５．７３〜５．８５（１Ｈ，ｍ）
７．５７〜７．６４（２Ｈ，ｍ）
７．６９〜７．７５（１Ｈ，ｍ）
７．９５〜７．９９（２Ｈ，ｍ）
【００７３】
参考例３；４，５−エポキシ−５−（２−フルオロフェニル）−４−フェニルスルホニル−１−ペンテンの製造
参考例２で得られた４−クロロ−４−フェニルスルホニル−１−ブテン１．６ｇ（６．７ミリモル）と２−フルオロベンズアルデヒド８３９ｍｇ（６．７ミリモル）とを、ｔ−ブタノ−ル１２ミリリットルとエチルエ−テル６ミリリットルとからなる混合溶剤に溶解し、得られた混合溶液を１０℃に保ったまま、カリウム ｔ−ブトキシド７５９ｍｇ（６．７ミリモル）を含むｔ−ブタノ−ル溶液４ミリリットルを滴下した。滴下終了後の混合溶液を、アルゴン雰囲気下、室温（２０℃）に戻した後４時間攪拌して反応させた。
得られた反応溶液に水２３ミリリットルを加えて、水洗し、抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、残渣を得た。得られた残渣を薄層クロマトグラフィ−（展開液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）に付して４，５−エポキシ−５−（２−フルオロフェニル）−４−フェニルスルホニル−１−ペンテン７３４ｍｇ（２．３ミリモル）を得た。（４−クロロ−４−フェニルスルホニル−１−ブテン基準の収率＝３４．３％）
ＭＳ（ＣＩ：ｍ／ｚ）；１７７（ＭＨ−Ｃ６ Ｈ５ ＳＯ２ Ｈ）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ 、δ）；
２．３２〜２．４１（１Ｈ，ｍ）
２．５１〜２．６０（１Ｈ，ｍ）
４．６２〜４．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１．２ＨＺ）
４．８１〜４．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１．２ＨＺ）
４．９５（１Ｈ，ｓ）
５．４０〜５．５３（２Ｈ，ｍ）
７．０４〜７．３５（４Ｈ，ｍ）
７．５７〜７．７５（３Ｈ，ｍ）
７．９８〜８．０２（１Ｈ，ｍ）
【００７４】
実施例２
参考例３で得られた４，５−エポキシ−５−（２−フルオロフェニル）−４−フェニルスルホニル−１−ペンテン７３４ｍｇ（２．３ミリモル）と炭酸カリウム９５４ｍｇ（６．９ミリモル）とをアセトニトリル６ミリリットルに溶解し、得られたアセトニトリル溶液に、ピペリジン１９６ｍｇ（２．３ミリモル）を含むアセトニトリル溶液４ミリリットルを滴下し６時間攪拌した後、４５℃に昇温させ、同温度を保ったまま、さらに６時間加熱攪拌して反応させた。
得られた反応溶液を室温（２０℃）まで冷却した後、水１０ミリリットルと塩化メチレン２０ミリリットルとを加えて、抽出して有機層を得た。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して油状物９５３ｍｇを得た。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（展開液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル：トルエン＝５：１：３）に付して、１−（２−フルオロフェニル）−１−（１−ピペリジノ）−４−ペンテン−２−オン３９７ｍｇ（１．５ミリモル）を得た。〔４，５−エポキシ−５−（２−フルオロフェニル）−４−フェニルスルホニル−１−ペンテン基準の収率＝６５．２％〕
ＭＳ（ＣＩ：ｍ／ｚ）；２６２（ＭＨ＋ ）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ 、δ）；
１．３４〜１．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５ＨＺ）
１．４９〜１．５７（４Ｈ，ｑ）
１．７６〜１．８１（２Ｈ，ｍ）
２．２９〜２．３１（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９ＨＺ）
４．４６（１Ｈ，ｓ）
６．３４〜６．８４（１Ｈ，ｍ）
６．８４〜７．３９（６Ｈ，ｍ）
【００７５】
参考例４：１−クロロ−１−フェニルスルホニルエタンの製造
クロロメチルフェニルスルホン４．０ｇ（２１ミリモル）をテトラヒドロフラン２０ミリリットルに溶解し、得られたテトラヒドロフラン溶液を、−７０℃に冷却した後、１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウム ｎ−ヘキサン溶液１４．４ミリリットル（２３．１ミリモル）を滴下し−７０℃に保ったまま１時間攪拌した。さらに、０℃に昇温させ、同温度を保ったまま１時間攪拌した後、ヨウ化メチル３．３ｇ（２３．１ミリモル）を同温度を保ったまま滴下した後１時間攪拌し、溶液の温度を０℃に昇温させ、０℃を保ったままさらに１時間攪拌して反応させた。
【００７６】
得られた反応溶液を、減圧濃縮し、得られた残渣に２Ｎ−塩酸３０ミリリットルと塩化メチレン３０ミリリットルとを加えて、抽出した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３０ミリモルで洗浄した後、乾燥硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮してオイル状の１−クロロ−１−フェニルスルホニルエタン４．４ｇ（純度６５．６％、１−クロロ−１−フェニルスルホニルエタンとして１４．２ミリモル）を得た。（クロロメチルフェニルスルホンを基準とする１−クロロ−１−フェニルスルホニルエタン収率＝６７．６％）
ＭＳ（ＣＩ：ｍ／ｚ）；２０５（ＭＨ＋ ）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ 、δ）；
１．８３〜１．８３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７２ＨＺ）
４．７７〜４．８４（１Ｈ，ｑ）
７．５８〜７．６３（２Ｈ，ｍ）
７．６９〜７．７６（１Ｈ，ｍ）
７．９５〜８．０２（２Ｈ，ｍ）
【００７７】
実施例３
４，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ〔３，２−ｃ〕ピリジン−２−オン・ｐ−トルエンスルホン酸塩６５５ｍｇ（２．０ミリモル）とｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド３２２ｍｇ（２．２ミリモル）とを塩化メチレン１．２ミリリットルに懸濁させ、得られた塩化メチレン懸濁液に、トリエチルアミン２２３ｍｇ（２．２ミリモル）を滴下し、１時間攪拌して反応させて、反応溶液１を得た。
【００７８】
２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ〔３，２−ｃ〕ピリジン（特願平６−２４４１４１号公報参照）を含む反応溶液１に、参考例５で得られた１，２−エポキシ−１−（２−フルオロフェニル）−２−フェニルスルホニルプロパン５８５ｍｇ（２．０ミリモル）とトリエチルアミン４０５ｍｇ（４．０ミリモル）とを加え、４５℃に昇温させた後、同温度を保ちながら２０時間加熱攪拌して反応させた。
【００７９】
得られた反応溶液２に、０．１Ｍリン酸緩衝液１０ミリリットル（ｐＨ＝６．８７）と塩化メチレン１０ミリリットルとを加えて抽出し、有機層を得た。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して油状物１．４ｇを得た。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶離液：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：２）に付して、２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−〔１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソプロピル〕−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔３，２−ｃ〕ピリジン４１５ｍｇ（１．０ミリモル）を得た。（４，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ〔３，２−ｃ〕ピリジン−２−オン・ｐ−トルエンスルホン酸塩基準の収率＝５０．０％）
ＭＳ（ＣＩ：ｍ／ｚ）；４２０（ＭＨ＋ ）、３７２、２６１
【００８０】
参考例６：（１−クロロ−１−シクロプロピルメチル）フェニルスルホンの製造
２８％ナトリウムメトキシド（ナトリウムメトキシドとして３．９ｇ、２０．０ミリモル）メタノ−ル溶液４ミリリットルにベンゼンチオ−ル２．２ｇ（２０．０ミリモル）を含むメタノ−ル溶液８ミリリットルを滴下し、０．５時間攪拌した。得られたメタノ−ル混合液を０〜５℃に冷却し、同温度を保つ速度でシクロプロピルブロマイド２．７ｇ（２０．０ミリモル）を含むメタノ−ル溶液８ミリリットルを滴下した後、保温せず１０時間攪拌して反応させた。
得られた反応溶液１に、６Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液１０ミリリットルとヘキサン１２ミリリットルとを加えて抽出し、有機層を得た。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して（シクロプロピルメチル）フェニルスルフィド３．１ｇを得た。
沸点：９６℃／３．５ｍｍＨｇ
【００８１】
前記の（シクロプロピルメチル）フェニルスルフィド３．０ｇ（１８．５ミリモル）を酢酸３８ミリリットルに溶解し、得られた酢酸溶液に３５％過酸化水素水２．２ｇ（２２．２ミリモル）を含む酢酸３８ミリリットルを滴下して、２０時間攪拌して反応させた。
得られた反応溶液２に、水２５０ミリリットルと塩化メチレン１２５ミリリットルと加えて、抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧乾燥してオイル状の粗精製（シクロプロピルメチル）フェニルスルホキシド５．９ｇを得た。
【００８２】
前記の粗精製（シクロプロピルメチル）フェニルスルホキシド１．７ｇ（１５ミリモル）、炭酸カルシウム１．２ｇ（９．０ミリモル）、Ｎ−クロロスクシイミド４．０ｇ（３０ミリモル）と塩化メチレン２０ミリリットルとを混合して、４０℃で１０時間攪拌した後、さらに室温（２０℃）で４８時間静置して反応させた。
得られた反応溶液３に、４％ヨウ化ナトリウム水溶液１６ミリリットルとエチルエ−テル１６ミリリットルとを加えて、抽出した。得られた有機層を、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液２５ミリリットル、飽和食塩水１６ミリリットルで洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して残渣を得た。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィ−（溶離液；ｎ−ヘキサン：酢酸＝１０：３）に付し、（１−クロロ−１−シクロプロピルメチル）フェニルスルホキシド１．６ｇを得た。
【００８３】
ｍ−クロロ過安息香酸１．６ｇ（９．０ミリモル）と塩化メチレン１６ミリリットルとの混合溶液を、０〜５℃に冷却し、前記（１−クロロ−１−シクロプロピルメチル）フェニルスルホキシド１．５ｇ（６．９ミリモル）を含む塩化メチレン溶液１６ミリリットルを滴下して、同温度を保ったまま１０時間攪拌して反応させた。
得られた反応溶液４に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１５ミリリットルと塩化メチレン１５ミリリットルとを加えて、抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮してオイル状の（１−クロロ−１−シクロプロピルメチル）フェニルスルホンを２．３ｇ（１０．０ミリモル）を得た。（ベンゼンチオ−ル基準の収率＝５０．０％）
ＩＲ（ｎｅａｔ、ｃｍ−１）；１３２５、１１５２
ＭＳ（ＣＩ：ｍ／ｚ）；３１９（ＭＨ＋ ）、１７７
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ 、δ）；
０．６１〜０．８６（４Ｈ，ｍ）
１．３４〜１．４１（１Ｈ，ｍ）
４．２３〜１．２７（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．５４Ｈｚ）
７．５７〜８．００（５Ｈ，ｍ）
【産業上の利用分野】
本発明の製法は、例えば２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−〔１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソプロピル〕−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔３，２−ｃ〕ピリジンなどのα−アミノケトン類の製法に関する。
前記のα−アミノケトン類は、血小板凝集抑制作用をもつ抗血栓剤を合成する際の中間体として有用である。
【０００２】
本発明の製法によって得られる目的化合物において、例えば２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−［１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソプロピル］−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンは、例えば特開平０８−８１１２０３（ＷＯ ９６／１１２０３）号公報に記載された方法に準じて、酸無水物と、塩基とアシル化触媒の存在下に反応させて、血小板凝集抑制作用を持つ２−アシルオキシ−５−［１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソプロピル］−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンに誘導される。
【０００３】
【従来技術】
従来の２−アミノケトン類の製法としては、以下に示すような方法がある。
▲１▼．ジャ−ナル オブ オルガニック ケミストリ−（Ｊｏｕｒｎａｒ ｏｆＯｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第２４巻、４７８頁、１９５６年）には、２級アミンとα−ハロケトン類とを用いて反応させる方法が記載されている。しかし、この方法は、位置選択的にハロゲン化されたカルボニル化合物が、容易に入手可能で、また熱的にも安定である化合物に限定され、さらに副反応により収率が低いという点で問題があった。
▲２▼．ケミカル レビュ−ス（Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ、第６４巻、８１頁、１９６４年）には、ケトキシムとｐ−トルエンスルホニルクロライドから得られるオキシムトシレ−ト類（例えばベンジルメチルケトンオキシムトシレ−ト）とナトリウムエチラ−トを使用した、アジリンあるいはナイトレン中間体を経由する分子内求核置換反応によってα−アミノケトン（例えば１−アミノ−１−フェニル−２−プロパノン）が得られるＮｅｂｅｒ転位反応が記載されている。
しかし、この方法は無置換アミノ基のみの導入に限られ、また収率が低いという点で問題があった。
▲３▼．テトラヘドロン レタ−ズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、第２５巻、２９７７頁、１９８４年）には、アシルクロライドのシアン化銅を用いた処理によって得られるアシルシアニド類（例えば１−シアノ−２−フェニル−１−エタノン）を、過剰の無水酢酸の存在下、亜鉛／酢酸を用いた選択的還元反応させ、次いで酸加水分解によるα−アミノケトン（例えば１−アミノ−３−フェニル−２−プロパノン）が得られる反応が記載されている。
しかし、この方法はα−アシルメチルアミン類の合成には有用であるが、適応範囲が狭く、本願には適用できないという点で問題があった。
【０００４】
▲４▼．ジャ−ナル オブ オルガニック ケミストリ−（Ｊｏｕｒｎａｒ ｏｆＯｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第２７巻、４３９２頁、１９６２年）には、エポキシエ−テル類（例えば１，２−エポキシ−１−メトキシ−２−メチル−１−フェニルプロパン）とアミン類（例えばピペリジン）とを反応させ、α−アミノケトン類（例えば１−フェニル−２−メチル−２−（１−ピペリジノ）−１−プロパノン）を得る方法が記載されている。
しかし、この方法はフェニルα−アミノケトン類の合成には有用であるが、適応範囲が狭く、本願には適用できないという点で問題があった。
▲５▼．ケミストリ− レタ−ズ（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ、第巻、５８５頁、１９８２年）には、エポキシ化合物として、脱離基であるスルフィニル基を導入したα、β−エポキシスルホキシド類のアミノリシス反応が記載されている。
しかし、この反応は、穏和な条件で目的物が得られるという利点はあるが、この反応においてスルホキシドの脱離によって生じるスルフェン酸は、一般に不安定であり、スルフェン酸二分子の脱水によりチオ−ルスルフィナ−トが発生、さらに不均化して、極めて悪臭を持つジスルフイドおよびチオ−ルスルホナ−トを発生させる欠点があり、さらに収率よくアミノケトン類を得るためにはアミンを大過剰に加える必要があるなどの点で問題があった。
【０００５】
従って、公知の▲１▼〜▲５▼のいずれもが、α−アミノケトン類を製造する場合の工業的製法としては、不満があった。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明者らは、前記公知の製法における問題点を解決すべく、α−アミノケトン類の製造方法を鋭意検討した結果、エポキシ化合物として、脱離基であるスルホニル基を導入したα、β−エポキシスルホン類と、２級アミン類を用いたアミノリシス反応を用いれば、穏和な条件下、収率、選択率よくα−アミノケトン類を製造することを見出して本発明を完成するに至った。
【０００８】
本発明は、α、β−エポキシスルホン類と２級アミン類とを、塩基の存在下、反応させるα−アミノケトン類の製造方法を提供することを目的とする。
【０００９】
本発明は、
一般式（１）
【００１０】
【化４】
［式中、Ｒ１、Ｒ２は、同一または異なって、水素原子、炭素原子数１〜１０個のアルキル基、炭素原子数３〜１０個のシクロアルキル基、炭素原子数２〜１０個のアルケニル基、炭素原子数７〜１２個のアラルキル基；炭素原子数１〜１０個のアルキル基、炭素原子数２〜１０個のアルケニル基、炭素原子数１〜１０個のアルコキシ基、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基を示し、Ｒ３は、炭素原子数１〜１０個のアルキル基、炭素原子数３〜１０個のシクロアルキル基、炭素原子数２〜１０個のアルケニル基、炭素原子数７〜１２個のアラルキル基；炭素原子数１〜１０個のアルキル基、炭素原子数２〜１０個のアルケニル基、炭素原子数１〜１０個のアルコキシ基、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基を示し、Ｒ４は、炭素原子数１〜１０個のアルキル基、炭素原子数７〜１２個のアラルキル基；炭素原子数１〜１０個のアルキル基、炭素原子数１〜１０個のアルコキシ基、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基を示す。］で表されるα，β−エポキシスルホン酸類と、
【００１２】
一般式（２）
【００１３】
【化５】
［式中、Ｒ５、Ｒ６は、同一または異なって、炭素原子数１〜１０個のアルキル基、炭素原子数２〜１０個のアルケニル基、炭素原子数７〜１２個のアラルキル基を示すか、Ｒ５、Ｒ６が結合して置換されていてもよい複素環を示していてもよい。］で表される２級アミンまたはその塩とを、塩基存在下に、有機溶媒中で、反応させることを特徴とする、
【００１５】
【化６】
〔式中、Ｒ１ 、Ｒ２ 、Ｒ３ 、Ｒ５ 、Ｒ６ は前記と同じ意味を示す。〕で表されるα−アミノケトン類の製造方法に関する。
【００１７】
本発明の好ましい態様は、以下の通りである。
【００１８】
１）Ｒ１、Ｒ２が、同一または異なって、水素原子、炭素原子数１〜１０個のアルキル基、炭素原子数３〜１０個のシクロアルキル基、炭素原子数２〜１０個のアルケニル基、炭素原子数７〜１２個のアラルキル基；炭素原子数１〜１０個のアルキル基、炭素原子数２〜１０個のアルケニル基、炭素原子数１〜１０個のアルコキシ基、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基を示し、Ｒ３が、炭素原子数１〜１０個のアルキル基、炭素原子数３〜１０個のシクロアルキル基、炭素原子数２〜１０個のアルケニル基、炭素原子数７〜１２個のアラルキル基；炭素原子数１〜１０個のアルキル基、炭素原子数２〜１０個のアルケニル基、炭素原子数１〜１０個のアルコキシ基、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基を示し、Ｒ４が、炭素原子数１〜１０個のアルキル基、炭素原子数７〜１２個のアラルキル基；炭素原子数１〜１０個のアルキル基、炭素原子数１〜１０個のアルコキシ基、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基を示す一般式（１）で表されるα，β−エポキシスルホン酸類であり、
【００１９】
Ｒ５ 、Ｒ６ が、同一または異なって、炭素原子数１〜１０個のアルキル基、
炭素原子数２〜１０個のアルケニル基、炭素原子数７〜１２個のアラルキル基を示すか、
Ｒ５ 、Ｒ６ が結合して置換されていてもよい複素環を示す一般式（２）で表される２級アミンまたはその塩である特許請求の範囲第１項に記載の製造方法。
【００２０】
２）Ｒ１ 、Ｒ２ が、同一または異なって、水素原子、炭素原子数１〜８個のアルキル基、炭素原子数２〜８個のアルケニル基、炭素原子数３〜８個のシクロアルキル基、炭素原子数７〜１０個のアラルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基を示し、
Ｒ３ が炭素原子数１〜８個のアルキル基、炭素原子数２〜８個のアルケニル基、炭素原子数３〜８個のシクロアルキル基、炭素原子数７〜１０個のアラルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基を示し、
Ｒ４ がフェニル基を示す化合物である一般式（１）で表されるα，β−エポキシスルホン類を示し、
Ｒ５ 、Ｒ６ が、炭素原子数１〜８個のアルキル基、炭素原子数２〜８個のアルケニル基、炭素原子数７〜１０個のアラルキル基であるか、又は結合して、置換されていてもよいピペリジン、置換されていてもよい４，５，６，７−テトラヒドロ〔３，２−ｃ〕チエノピリジン、モルホリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを示す一般式（２）で表される２級アミン類またはその塩である請求項１に記載の製造方法。
【００２１】
３）Ｒ１ 、Ｒ２ が、同一または異なって、水素原子、炭素原子数１〜４個のアルキル基、炭素原子数３〜５個のアルケニル基、炭素原子数３〜６個のシクロアルキル基、炭素原子数７〜８個のアラルキル基、フッ素原子で置換されていてもよいフェニル基を示し、
Ｒ３ が、炭素原子数１〜４個のアルキル基、炭素原子数３〜５個のアルケニル基、炭素原子数３〜６個のシクロアルキル基、炭素原子数７〜８個のアラルキル基、フッ素原子で置換されていてもよいフェニル基を示す、
Ｒ４ がフェニル基を示す化合物である一般式（１）で表されるα，β−エポキシスルホン類であり、
Ｒ５ 、Ｒ６ が結合して、ピペリジン、２−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔３，２−ｃ〕ピリジンを示す一般式（２）で表される２級アミン類またはその塩である請求項１に記載の製造方法。
【００２２】
本発明の製法における主反応は、例えば次に示すような反応式（１）
【００２３】
【化７】
で示すことができる。
【００２５】
本発明の製法において使用する一般式（１）で表されるα、β−エポキシスルホン類において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、同一または異なって、
炭素原子数１〜１０個である直鎖状または分枝状のアルキル基、
炭素原子数３〜１０個である直鎖状または分枝状のシクロアルキル基、
炭素原子数２〜１０個である直鎖状または分枝状のアルケニル基、
炭素原子数１〜６個の直鎖状または分枝状のアルキル基部分を持つ炭素原子数７〜１２個のアラルキル基、
置換基を有していてもよいフェニル基、
であればよい。
【００２６】
前記の炭素原子数１〜１０個のアルキル基としては、炭素原子数１〜８個（特に炭素原子数１〜４個）である直鎖状または分枝状のアルキル基が好ましく、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基（異性体を含む）、ブチル基（異性体を含む）、ペンチル基（異性体を含む）、ヘキシル基（異性体を含む）、ヘプチル基（異性体を含む）、オクチル基（異性体を含む）、ノニル基（異性体を含む）、デシル基（異性体を含む）などを挙げることができ、好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基（異性体を含む）、ブチル基（異性体を含む）、ペンチル基（異性体を含む）、ヘキシル基（異性体を含む）、ヘプチル基（異性体を含む）、オクチル基（異性体を含む）であり、特に好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基（異性体を含む）、ブチル基（異性体を含む）である。
【００２７】
前記の炭素原子数３〜１０個のシクロアルキル基としては、炭素原子数３〜８個（とくにい炭素原子数３〜６個）である直鎖状または分枝状のシクロアルキル基が好ましく、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基（異性体を含む）、シクロペンチル基（異性体を含む）、シクロヘキシル基（異性体を含む）、シクロヘプチル基（異性体を含む）、シクロオクチル基（異性体を含む）、シクロノニル基（異性体を含む）、シクロデシル基（異性体を含む）などを挙げることができ、好ましくはシクロプロピル基、シクロブチル基（異性体を含む）、シクロペンチル基（異性体を含む）、シクロヘキシル基（異性体を含む）、シクロヘプチル基（異性体を含む）、シクロオクチル基（異性体を含む）であり、特に好ましくはシクロプロピル基、シクロブチル基（異性体を含む）、シクロペンチル基（異性体を含む）、シクロヘキシル基（異性体を含む）である。
【００２８】
前記の炭素原子数２〜１０個のアルケニル基としては、炭素原子数２〜８個（特に炭素原子数３〜５個）である直鎖状または分枝状のアルケニル基が好ましく、例えばエチレン基、プロピレン基（異性体を含む）、ブテン基（異性体を含む）、ペンテン基（異性体を含む）、ヘキセン基（異性体を含む）、ヘプテン基（異性体を含む）、オクテン基（異性体を含む）、ノネン基（異性体を含む）、デセン基（異性体を含む）などを挙げることができ、好ましくはプロピレン基（異性体を含む）、ブテン基（異性体を含む）、ペンテン基（異性体を含む）、ヘキセン基（異性体を含む）、ヘプテン基（異性体を含む）であり、特に好ましくはプロピレン基（異性体を含む）、ブテン基（異性体を含む）、ペンテン基（異性体を含む）、ヘキセン基（異性体を含む）であり、さらに好ましくはプロピレン基（異性体を含む）、ブテン基（異性体を含む）、ペンテン基（異性体を含む）である。
【００２９】
前記の炭素原子数１〜６個の直鎖状または分枝状のアルキル基部分を持つ炭素原子数７〜１２個のアラルキル基としては、炭素原子数７〜１０個（特に炭素原子数７〜８個）である直鎖状または分枝状のアルキル基部分を持つ炭素原子数７〜１２個のアラルキル基が好ましく、例えばフェニルメチル基、フェニルエチル基（異性体を含む）、フェニルプロピル基（異性体を含む）、フェニルブチル基（異性体を含む）、フェニルペンチル基（異性体を含む）、フェニルヘキシル基（異性体を含む）などを挙げることができ、好ましくはフェニルメチル基、フェニルエチル基（異性体を含む）、フェニルプロピル基（異性体を含む）、フェニルブチル基（異性体を含む）であり、特に好ましくは、フェニルメチル基、フェニルエチル基（異性体を含む）である。
【００３０】
前記の、置換されていてもよいフェニル基は、置換基を有していないフェニル基、置換基を有しているフェニル基であればよい。
【００３１】
前記の『置換基を有するフェニル基の置換基』は、フェニル基の環上の置換位置が任意であり、前記のアルキル基、後記のハロゲン原子、アルコキシ基であればよい。
【００３２】
前記の『置換基を有するフェニル基の置換基』のハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨ−ド原子を挙げることができ、好ましくはフッ素原子、塩素原子であり、特にフッ素原子が好ましい。
【００３３】
一般式（１）で表されるα，β−エポキシスルホン類において、『置換基を有するフェニル基の置換基』のアルコキシ基は、炭素原子数１〜１０個の直鎖状または分枝状のアルキル基部分を持つアルコキシ基であればよい。
【００３４】
前記の炭素原子数１〜１０個のアルコキシ基としては、炭素原子数１〜８個（特に炭素原子数１〜６個）である直鎖状または分枝状のアルキル基部分を持つアルコキシ基が好ましく、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基（異性体を含む）、ブトキシ基（異性体を含む）、ペンチルオキシ基（異性体を含む）、ヘキシルオキシ基（異性体を含む）、ヘプチルオキシ基（異性体を含む）、オクチルオキシ基（異性体を含む）、ノニルオキシ基（異性体を含む）、デシルオキシ基（異性体を含む）のような炭素原子数１〜１０個のアルコキシ基などを挙げることができ、好ましくはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基（異性体を含む）、ブトキシ基（異性体を含む）、ペンチルオキシ基（異性体を含む）、ヘキシルオキシ基（異性体を含む）、ヘプチルオキシ基（異性体を含む）、オクチルオキシ基（異性体を含む）であり、特に好ましくは、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基（異性体を含む）、ブトキシ基（異性体を含む）、ペンチルオキシ基（異性体を含む）、ヘキシルオキシ基（異性体を含む）である。
【００３５】
本発明の製法において使用する一般式（１）で表されるα、β−エポキシスルホン類において、Ｒ４は、同一または異なって、
炭素原子数１〜１０個の直鎖状または分枝状のアルキル基、
炭素原子数１〜６個の直鎖状または分枝状のアルキル基部分を持つ炭素原子数７〜１２個のアラルキル基；
炭素原子数１〜１０個の直鎖状または分枝状のアルキル基、炭素原子数１〜１０個の直鎖状または分枝状のアルコキシ基、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基、
であればよい。
【００３６】
前記のＲ４ の炭素原子数１〜１０個の直鎖状または分枝状のアルキル基、炭素原子数１〜６個の直鎖状または分枝状のアルキル基部分を持つ炭素原子数７〜１２個のアラルキル基は、前記のアルキル基、アラルキル基でよい。
本発明の製法において使用する一般式（１）で表されるα，β−エポキシスルホン類において、Ｒ４ の炭素原子数１〜１０個の直鎖状または分枝状のアルキル基、ハロゲン原子、炭素原子数１〜１０個の直鎖状または分枝状のアルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基は、前記の置換されていてもよいフェニル基であり、『置換基を有するフェニル基の置換基』の炭素原子数１〜１０個の直鎖状または分枝状のアルキル基、炭素原子数１〜１０個の直鎖状または分枝状のアルコキシ基、ハロゲン原子も、前記の『置換基を有するフェニル基の置換基』のアルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基であればよい。
【００３７】
本発明の製法で使用される一般式（１）で表されるα，β−エポキシスルホン類としては、例えば、１，２−エポキシ−２−シクロプロピル−１−フェニル−２−フェニルスルホニルエタン、１，２−エポキシ−１−フェニル−２−フェニルスルホニルプロパン、１，２−エポキシ−１−フェニル−２−フェニルスルホニルブタン、１，２−エポキシ−１−フェニル−２−フェニルスルホニルペンタン、１，２−エポキシ−１−フェニル−２−フェニルスルホニルヘキサン、１，２−エポキシ−１−フェニル−２−フェニルスルホニルヘプタン、１，２−エポキシ−１−フェニル−２−フェニルスルホニルオクタン、４，５−エポキシ−５−フェニル−５−フェニルスルホニル−１−ペンテン、４，５−エポキシ−５−フェニル−５−フェニルスルホニル−１−ヘキセン、４，５−エポキシ−５−フェニル−５−フェニルスルホニル−１−ヘプテン、４，５−エポキシ−５−フェニル−５−フェニルスルホニル−１−オクテン、
【００３８】
１，２−エポキシ−１，３−ジフェニル−２−フェニルスルホニルプロパン、２，３−エポキシ−１，３−ジフェニル−２−フェニルスルホニルプロパン、２，３−エポキシ−１，３−ジフェニル−２−フェニルスルホニルペンタン、１，２−エポキシ−１，３−ジフェニル−２−フェニルスルホニルブタン、２，３−エポキシ−２−フェニル−３−フェニルスルホニルプロパン、２，３−エポキシ−３−シクロプロピル−２−フェニルスルホニルプロパン、２，３−エポキシ−２−フェニル−２−フェニルスルホニルブタン、２，３−エポキシ−２−フェニル−３−フェニルスルホニルペンタン、２，３−エポキシ−２−フェニル−３−フェニルスルホニルヘキサン、２，３−エポキシ−２−フェニル−３−フェニルスルホニルオクタン、４，５−エポキシ−５−フェニル−４−フェニルスルホニル−１−ヘキセン、４，５−エポキシ−５−フェニル−４−フェニルスルホニル−１−ペンテン、７，８−エポキシ−８−フェニル−７−フェニルスルホニル−１−オクテン、
【００３９】
１−シクロヘキシル−１，２−エポキシ−２−シクロプロピル−１−フェニル−２−フェニルスルホニルプロパン、１−シクロヘキシル−１，２−エポキシ−２−シクロプロピル−１−フェニル−２−フェニルスルホニルブタン、１−シクロヘキシル−１，２−エポキシ−２−シクロプロピル−１−フェニル−２−フェニルスルホニルペンタン、１−シクロヘキシル−１，２−エポキシ−２−シクロプロピル−１−フェニル−２−フェニルスルホニルヘキサン、１−シクロヘキシル−１，２−エポキシ−２−シクロプロピル−１−フェニル−２−フェニルスルホニルオクタン、
【００４０】
５−シクロヘキシル−４，５−エポキシ−４−フェニルスルホニル−１−ペンテン、６−シクロヘキシル−５，６−エポキシ−５−フェニルスルホニル−１−ヘキセン、８−シクロヘキシル−７，８−エポキシ−７−フェニルスルホニル−１−オクテン、１−シクロヘキシル−１，２−エポキシ−３−フェニル−２−フェニルスルホニルプロパン、１−シクロヘキシル−１，２−エポキシ−４−フェニル−２−フェニルスルホニルブタンなどのα，β−エポキシスルホン類（分子内のフェニル基は、前記の置換基を有していてもよい）を挙げることができ、
【００４１】
好ましくは、
１，２−エポキシ−２−シクロプロピル−１−フェニル−２−フェニルスルホニルエタン、４，５−エポキシ−５−フェニル−４−フェニルスルホニル−１−ペンテン、１，２−エポキシ−１−フェニル−２−フェニルスルホニルプロパンなどのα，β−エポキシスルホン類〔分子内のフェニル基は、前記の置換基（好ましくはハロゲン原子）を有していてもよい〕であり、
【００４２】
特に好ましくは、１，２−エポキシ−２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−フェニルスルホニルエタン、４，５−エポキシ−５−（２−フルオロフェニル）−４−フェニルスルホニル−１−ペンテン、１，２−エポキシ−１−（２−フルオロフェニル）−２−フェニルスルホニルプロパンである。
【００４３】
本発明の製法で使用される一般式（１）で表されるα，β−エポキシスルホン類は、例えば参考例に記載した方法に準じて、α−ハロゲン化アルキルスルホン類と対応するアルデヒド又はケトン類とを塩基の存在下に反応させる、例えばカナディアン ジャ−ナル オブ ケミストリ−（Ｃａｎａｄｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｒ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第４７巻、２８７５頁、１９６９年）に記載されている、いわゆるダルツェン反応により誘導される。
【００４４】
本発明の製法で使用される一般式（１）で表されるα，β−エポキシスルホン類のような、脱離基としてスルホニル基を分子内に持つ化合物を使用した場合は、副生するスルフィン酸は安定であり、スルフィニル基を脱離基として分子内に持つ化合物を使用した場合と異なり、悪臭は発生せず、かつ反応終了時に水洗することで簡単に除去可能なという利点がある。
【００４５】
本発明の製法において使用される一般式（２）で表される２級アミンのＲ４は、同一または異なって、
炭素原子数１〜１０個である直鎖状または分枝状のアルキル基、
炭素原子数１〜１０個である直鎖状または分枝状のアルキル基部分を持つ炭素数７〜１２個のアラルキル基、
炭素原子数２〜１０個である直鎖状または分枝状のアルケニル基、
であればよい。
【００４６】
このようなアルキル基、アラルキル基、アルケニル基は、前記のアルキル基、アラルキル基、アルケニル基であればよい。
【００４７】
本発明の製法で使用される一般式（２）で表される２級アミンのＲ５ 、Ｒ６ が、結合して置換されていてもよい複素環基を形成している場合の複素環としては、置換基を有していない複素環、置換基を有していてもよい複素環であればよい。
【００４８】
前記の置換基を有していない複素環としては、例えばピロ−ル、２Ｈ−ピロ−ル、ピリジンのような芳香族複素単環、ピロリン、ピロリジン、ピペリジンのような脂環式複素単環、インド−ル、イソインド−ル、キノリン、イソキノリンのような芳香族縮合複素環、インドリン、イソインドリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔３，２−ｃ〕ピリジンのような脂環式縮合複素環、モルホリンのようなヘテロ原子２個以上含む複素環を挙げることができ、好ましくはピペリジン、モルホリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔３，２−ｃ〕ピリジンである。
【００４９】
前記の『置換基を有する複素環の置換基』としては、複素環上の任意の位置に置換した、例えば、前記のアルキル基、
一般式（４）
【００５０】
【化８】
（式中、Ｒ７ 、Ｒ８ 、Ｒ９ は、同一または異なって、アルキル基、芳香族基を示す。）で表されるトリ置換シリルオキシ基を挙げることができる。
【００５２】
一般式（４）で表されるトリ置換シリルオキシ基のＲ７ 、Ｒ８ 、Ｒ９ は、アルキル基、フェニル基を示す。このような、アルキル基、フェニル基は前記のアルキル基、置換基を有していないフェニル基であればよい。
【００５３】
前記のトリ置換シリルオキシ基としては、例えばトリメチルシリルオキシ基、トリエチルシリルオキシ基、トリプロピルシリルオキシ基、トリイソプロピルシリルオキシ基、ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基、ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ基などを挙げることができ、好ましくはトリイソプロピルシリルオキシ基、ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基、ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ基であり、特に好ましくはｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基である。
【００５４】
本発明の製法で使用される一般式（２）で表される２級アミンとしては、例えば、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン（異性体を含む）、ジブチルアミン（異性体を含む）、ジペンチルアミン（異性体を含む）、ジヘキシルアミン（異性体を含む）、ジペンチルアミン（異性体を含む）、ジオクチルアミン（異性体を含む）、メチルエチルアミン、メチルプロピルアミン（異性体を含む）、メチルブチルアミン（異性体を含む）、ジアリルアミン、ジエタノ−ルアミン、
【００５５】
Ｎ−メチル−１−フェニルエチルアミン、Ｎ−メチル−２−フェニルエチルアミン、ピペリジン、２−メチルピペリジン、４−メチルピペリジン、モルホリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、４，５，６，７−テトラヒドロ〔３，２−ｃ〕チエノピリジン、２−トリイソプロピルシリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ〔３，２−ｃ〕チエノピリジン、ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ〔３，２−ｃ〕チエノピリジン、ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ〔３，２−ｃ〕チエノピリジンのような２級アミンを挙げることができ、
好ましくは、ピペリジン、ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４，５，６，７−テトラチエノ〔３，２−ｃ〕ピリジンである。
【００５６】
本発明の製法で使用される一般式（２）で表される２級アミンは、その使用量が、α，β−エポキシスルホン類１モルに対して通常０．５〜５モルの割合となる量が好ましく、特に１．０〜３．０モルの割合となる量が好ましく、更に１．０〜１．５モルの割合となる量が好ましい。
【００５７】
本発明の製法において使用される一般式（２）で表される２級アミンは、市販されているものはそのまま使用できるが、例えばｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンのようなｔ−ブチルジメチルシリルオキ基で置換されている化合物は、例えば特開平０８−８１１２０３（ＷＯ ９６／１１２０３）に記載された方法に準じて、５、６、７、７ａ−テトラチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オンとｔ−ブチルジメチルクロロシランとを、トリエチルアミンの存在下に、反応させてｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンに誘導できる。
【００５８】
本発明の製法で使用される塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウムのような無機塩基、ピリジン、キノリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、トリエタノ−ルアミン、ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、４−ピロジノピリジン、１，５−ジアザビシクロ〔４．３．０〕−５−ノネン、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕−５−ウンデセン、ジアザビシクロ〔２．２．２〕−オクタンなどの有機塩基などを挙げることができ、好ましくは炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、トリメチルアミン、トリエチルアミンであり、特に好ましくは炭酸カリウム、トリエチルアミンである。
【００５９】
本発明の製法で使用される有機溶媒としては、反応に関与しないものであればとくに限定されないが、例えばジメチルエ−テル、ジエチルエ−テル、ジプロピルエ−テル、ジブチルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエ−テル系極性有機溶媒、アセトニトリル、ベンゾニトリルのようなニトリル系極性有機溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピリドン、ジメチルイミダゾリドンなどのアミド系極性有機溶媒、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素系極性有機溶媒を挙げることができ、好ましくはアセトニトリル、ベンゾニトリルのようなニトリル系極性有機溶媒、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素系極性有機溶媒であり、特に好ましくはアセトニトリル、塩化メチレンである。
【００６０】
本発明の製法で使用される極性有機溶媒の使用量は、通常α，β−エポキシスルホン類に対して、１．５〜１５倍量（重量／重量）の割合になる量が好ましく、特に５〜１０倍量（重量／重量）の割合になる量が好ましい。
【００６１】
本発明の製法における反応温度としては、通常使用する有機極性溶媒の沸点までの温度であればよいが、好ましくは０〜２００℃の範囲であり、特に好ましくは１０〜１００℃の範囲である。
本発明の製法における反応時間は、反応温度により著しく影響を受けるが、通常０．５〜４８時間で反応は完結する。
【００６２】
前記の本発明の製法で得られる一般式（３）で表される目的化合物のα−アミノケトン類は、前記のα，β−エポキシスルホン類および２級アミン類によって規定される。そのような目的化合物のα−アミノケトン類としては、例えば
１−シクロプロピル−２−フェニル−２−（１−ピペリジノ）エタン、１−フェニル−１−（１−ピペリジノ）プロパン−２−オン、１−フェニル−１−（１−ピペリジノ）ブタン−２−オン、１−フェニル−１−（１−ピペリジノ）ペンタン−２−オン、１−フェニル−１−（１−ピペリジノ）ヘキサン−２−オン、１−フェニル−１−（１−ピペリジノ）ヘプタン−２−オン、１−フェニル−１−（１−ピペリジノ）オクタン−２−オン、１−フェニル−１−（１−ピペリジノ）−４−ペンテン−２−オン、１−フェニル−１−（１−ピペリジノ）−４−ヘキセン−２−オン、１−フェニル−１−（１−ピペリジノ）−４−ヘプテン−２−オン、
【００６３】
１−フェニル−１−（１−ピペリジノ）−４−オクテン−２−オン、１，３−ジフェニル−（１−ピペリジノ）プロパン−２−オン、１，４−ジフェニル−１−（１−ピペリジノ）−２−オン、１−シクロヘキシル−２−（１−ピペリジノ）プロパン−２−オン、１−シクロプロピル−２−フェニル−２−ジメチルアミノエタノン、１−フェニル−１−ジメチルアミノプロパン−２−オン、
【００６４】
１−フェニル−１−ジメチルアミノブタン−２−オン、１−フェニル−１−ジメチルアミノペンタン−２−オン、１−フェニル−１−ジメチルアミノヘキサン−２−オン、１−フェニル−１−ジメチルアミノヘプタン−２−オン、１−フェニル−１−ジメチルアミノオクタン−２−オン、１−フェニル−１−ジメチルアミノ−４−ペンテン−２−オン、１−フェニル−１−ジメチルアミノ−５−ヘキセン−２−オン、１−フェニル−１−ジメチルアミノ−６−ヘプテン−２−オン、１−フェニル−１−ジメチルアミノ−６−オクテン−２−オン、１，３−ジフェニル−１−ジメチルアミノプロパン−２−オン、
【００６５】
１，４−ジフェニル−１−ジメチルアミノブタン−２−オン、１−シクロヘキシル−１−ジメチルアミノプロパン−２−オン、Ｎ−（２−オキソ−１−フェニルプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、５−（２−オキソ−１−フェニルプロピル）−４，５，６，７−テトラヒドロ〔３，２−ｃ〕チエノピリジン、２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（１−フェニル−２−オキソプロピル）−４，５，６，７−テトラヒドロ〔３，２−ｃ〕チエノピリジン、２−トリイソプロピルシリルオキシ−５−（１−フェニル−２−オキソプロピル）−４，５，６，７−テトラヒドロ〔３，２−ｃ〕チエノピリジン、ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−５−（１−フェニル−２−オキソプロピル）−４，５，６，７−テトラヒドロ〔３，２−ｃ〕チエノピリジン、ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−５−（１−フェニル−２−オキソプロピル）−４，５，６，７−テトラヒドロ〔３，２−ｃ〕チエノピリジンのようなα−アミノケトン類、およびこれらのα−アミノケトン類の分子内のフェニル基が、任意の位置において前記のハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基で置換されている化合物を挙げることができ、
【００６６】
好ましくは、α−アミノケトン類の分子内のフェニル基が、任意の位置においてハロゲン原子で置換されている化合物であり、
特に好ましくは、
１−シクロプロピル−２−（２−フルオロフェニル）−２−（１−ピペリジノ）エタン、１−（２−フルオロフェニル）−（１−ピペリジノ）−４−ペンテン−２−オン、２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−〔１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソプロピル〕−４，５，６，７−テトラヒドロ〔３，２−ｃ〕チエノピリジンである。
【００６７】
本発明の製法において、生成したα−アミノケトン類を含む反応混合物を得る方法は、通常の洗浄操作、分離操作を組合わせて行えばよく、例えば反応液に有機溶媒を添加し、水洗などにより無機塩基を除いた後に、溶媒抽出、減圧濃縮により粗生成物が得られる。さらに精製する場合には、例えばカラムクロマトグラフィ−などで精製すればよいが、精製方法は各化合物について適宣選択すればよい。
【００６８】
【発明の効果】
本発明によれば、前記一般式（１）のα，β−エポキシスルホン類と一般式（２）の２級アミンまたはその塩とを、塩基存在下に、有機溶媒中で、反応させることにより、目的化合物であるα−アミノケトン類を、穏和な条件下、収率、選択率よく製造することができる。また、特にα，β−エポキシスルホン類は、脱離基としてスルホニル基を分子内に持つ化合物を使用しているので、副生するスルフィン酸は安定であり、スルフィニル基を脱離基として分子内に持つ化合物を使用した場合と異なり、悪臭は発生せず、かつ反応終了時に水洗することで簡単に除去可能である。
【００６９】
【実施例】
以下に実施例および参考例を示す。
【００７０】
参考例１；１，２−エポキシ−２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−フェニルスルホニルエタンの製造
（１−クロロ−１−シクロプロピルメチル）フェニルスルホン７６０ｍｇ（３．３ミリモル）と２−フルオロベンズアルデヒド４０６ｍｇ（３．３ミリモル）とを、ｔ−ブタノ−ル６ミリリットルとエチルエ−テル３ミリリットルとからなる混合溶剤に溶解し、得られた混合溶液を１０℃に冷却し、同温度を保ったまま、カリウム ｔ−ブトキシド３６９ｍｇ（３．３ミリモル）を含むｔ−ブタノ−ル溶液４ミリリットルを滴下した。滴下終了後の混合溶液を、室温（２０℃）で３時間攪拌して反応させた。
得られた反応溶液に水１０ミリリットルを加えて水洗し、抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、残渣を得た。得られた残渣を薄層クロマトグラフィ−（展開液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：３）に付して１，２−エポキシ−２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−フェニルスルホニルエタン７５１ｍｇ（２．４ミリモル）を得た。（１−クロロ−１−シクロプロピルメチル）フェニルスルホン基準の収率＝７２．７％）
ＩＲ（ｎｅａｔ、ｃｍ−１）；１３２５、１１５５、１２３７、９１０、８２８
ＭＳ（ＣＩ：ｍ／ｚ）；３１９（ＭＨ＋ ）、１７７
実施例１
前記の参考例１で得られた１，２−エポキシ−２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−フェニルスルホニルエタン５８７ｍｇ（１．８ミリモル）と炭酸カリウム７６３ｍｇ（５．５ミリモル）とをアセトニトリル５ミリリットルに溶解し、得られたアセトニトリル溶液に、ピペリジン１７２ｍｇ（２ミリモル）を溶解したアセトニトリル５ミリリットルを滴下した後、６時間攪拌して反応させた。
得られた反応溶液に、水１０ミリリットルと塩化メチレン１０ミリリットルとを加えて、抽出し、得られた有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後、減圧濃縮して１−シクロプロピル−２−（２−フルオロフェニル）−２−（１−ピペリジノ）エタン４１０ｍｇ（１．６ミリモル）を無色油状物として得た。〔１，２−エポキシ−２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−フェニルスルホニルエタン基準の収率＝８８．９％〕
ＩＲ（ｎｅａｔ、ｃｍ−１）；１７００（Ｃ＝Ｏ）
ＭＳ（ＣＩ：ｍ／ｚ）；２６２（ＭＨ＋ ）、１９２
参考例２；４−クロロ−４−フェニルスルホニル−１−ブテンの製造
クロロメチルフェニルスルホン４．０ｇ（２１ミリモル）をテトラヒドロフラン２０ミリモルに溶解して、得られたテトラヒドロフラン溶液を−７０℃に冷却し、１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウム ｎ−ヘキサン溶液１５．８ミリリットル（２５．２ミリモル）を滴下した後、同温度を保ちながら３０分間攪拌した。次いでアリルクロライド１．８ｇ（２３．１ミリモル）を、該テトラヒドロフラン溶液の温度が−７０℃を保つ速度で滴下した後、同温度を保ちながら１時間攪拌した後、０℃に昇温させ、同温度を保ったままさらに３０分間攪拌した。
得られた反応溶液を、減圧濃縮し、得られた残渣に１Ｎ−塩酸５０ミリリットルと酢酸エチル３０ミリリットルとを加えて、抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後、減圧濃縮してオイル５．１ｇを得た。得られたオイルをシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（展開液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）に付して、４−クロロ−４−フェニルスルホニル−１−ブテン１．６ｇ（６．９ミリモル）を得た。（クロロメチルフェニルスルホン基準の収率＝３２．９％）
ＭＳ（ＣＩ：ｍ／ｚ）；２３１（ＭＨ＋ ）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ 、δ）；
２．５３〜２．６５（１Ｈ，ｍ）
３．１４〜３．２３（１Ｈ，ｍ）
４．６４〜４．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３ＨＺ）
５．２１〜５．２８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．７，１．２ＨＺ、：ｄｄ，Ｊ＝１５．９，１．２ＨＺ）
５．７３〜５．８５（１Ｈ，ｍ）
７．５７〜７．６４（２Ｈ，ｍ）
７．６９〜７．７５（１Ｈ，ｍ）
７．９５〜７．９９（２Ｈ，ｍ）
【００７３】
参考例３；４，５−エポキシ−５−（２−フルオロフェニル）−４−フェニルスルホニル−１−ペンテンの製造
参考例２で得られた４−クロロ−４−フェニルスルホニル−１−ブテン１．６ｇ（６．７ミリモル）と２−フルオロベンズアルデヒド８３９ｍｇ（６．７ミリモル）とを、ｔ−ブタノ−ル１２ミリリットルとエチルエ−テル６ミリリットルとからなる混合溶剤に溶解し、得られた混合溶液を１０℃に保ったまま、カリウム ｔ−ブトキシド７５９ｍｇ（６．７ミリモル）を含むｔ−ブタノ−ル溶液４ミリリットルを滴下した。滴下終了後の混合溶液を、アルゴン雰囲気下、室温（２０℃）に戻した後４時間攪拌して反応させた。
得られた反応溶液に水２３ミリリットルを加えて、水洗し、抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、残渣を得た。得られた残渣を薄層クロマトグラフィ−（展開液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）に付して４，５−エポキシ−５−（２−フルオロフェニル）−４−フェニルスルホニル−１−ペンテン７３４ｍｇ（２．３ミリモル）を得た。（４−クロロ−４−フェニルスルホニル−１−ブテン基準の収率＝３４．３％）
ＭＳ（ＣＩ：ｍ／ｚ）；１７７（ＭＨ−Ｃ６ Ｈ５ ＳＯ２ Ｈ）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ 、δ）；
２．３２〜２．４１（１Ｈ，ｍ）
２．５１〜２．６０（１Ｈ，ｍ）
４．６２〜４．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１．２ＨＺ）
４．８１〜４．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１．２ＨＺ）
４．９５（１Ｈ，ｓ）
５．４０〜５．５３（２Ｈ，ｍ）
７．０４〜７．３５（４Ｈ，ｍ）
７．５７〜７．７５（３Ｈ，ｍ）
７．９８〜８．０２（１Ｈ，ｍ）
【００７４】
実施例２
参考例３で得られた４，５−エポキシ−５−（２−フルオロフェニル）−４−フェニルスルホニル−１−ペンテン７３４ｍｇ（２．３ミリモル）と炭酸カリウム９５４ｍｇ（６．９ミリモル）とをアセトニトリル６ミリリットルに溶解し、得られたアセトニトリル溶液に、ピペリジン１９６ｍｇ（２．３ミリモル）を含むアセトニトリル溶液４ミリリットルを滴下し６時間攪拌した後、４５℃に昇温させ、同温度を保ったまま、さらに６時間加熱攪拌して反応させた。
得られた反応溶液を室温（２０℃）まで冷却した後、水１０ミリリットルと塩化メチレン２０ミリリットルとを加えて、抽出して有機層を得た。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して油状物９５３ｍｇを得た。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（展開液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル：トルエン＝５：１：３）に付して、１−（２−フルオロフェニル）−１−（１−ピペリジノ）−４−ペンテン−２−オン３９７ｍｇ（１．５ミリモル）を得た。〔４，５−エポキシ−５−（２−フルオロフェニル）−４−フェニルスルホニル−１−ペンテン基準の収率＝６５．２％〕
ＭＳ（ＣＩ：ｍ／ｚ）；２６２（ＭＨ＋ ）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ 、δ）；
１．３４〜１．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５ＨＺ）
１．４９〜１．５７（４Ｈ，ｑ）
１．７６〜１．８１（２Ｈ，ｍ）
２．２９〜２．３１（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９ＨＺ）
４．４６（１Ｈ，ｓ）
６．３４〜６．８４（１Ｈ，ｍ）
６．８４〜７．３９（６Ｈ，ｍ）
【００７５】
参考例４：１−クロロ−１−フェニルスルホニルエタンの製造
クロロメチルフェニルスルホン４．０ｇ（２１ミリモル）をテトラヒドロフラン２０ミリリットルに溶解し、得られたテトラヒドロフラン溶液を、−７０℃に冷却した後、１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウム ｎ−ヘキサン溶液１４．４ミリリットル（２３．１ミリモル）を滴下し−７０℃に保ったまま１時間攪拌した。さらに、０℃に昇温させ、同温度を保ったまま１時間攪拌した後、ヨウ化メチル３．３ｇ（２３．１ミリモル）を同温度を保ったまま滴下した後１時間攪拌し、溶液の温度を０℃に昇温させ、０℃を保ったままさらに１時間攪拌して反応させた。
【００７６】
得られた反応溶液を、減圧濃縮し、得られた残渣に２Ｎ−塩酸３０ミリリットルと塩化メチレン３０ミリリットルとを加えて、抽出した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３０ミリモルで洗浄した後、乾燥硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮してオイル状の１−クロロ−１−フェニルスルホニルエタン４．４ｇ（純度６５．６％、１−クロロ−１−フェニルスルホニルエタンとして１４．２ミリモル）を得た。（クロロメチルフェニルスルホンを基準とする１−クロロ−１−フェニルスルホニルエタン収率＝６７．６％）
ＭＳ（ＣＩ：ｍ／ｚ）；２０５（ＭＨ＋ ）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ 、δ）；
１．８３〜１．８３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７２ＨＺ）
４．７７〜４．８４（１Ｈ，ｑ）
７．５８〜７．６３（２Ｈ，ｍ）
７．６９〜７．７６（１Ｈ，ｍ）
７．９５〜８．０２（２Ｈ，ｍ）
【００７７】
実施例３
４，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ〔３，２−ｃ〕ピリジン−２−オン・ｐ−トルエンスルホン酸塩６５５ｍｇ（２．０ミリモル）とｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド３２２ｍｇ（２．２ミリモル）とを塩化メチレン１．２ミリリットルに懸濁させ、得られた塩化メチレン懸濁液に、トリエチルアミン２２３ｍｇ（２．２ミリモル）を滴下し、１時間攪拌して反応させて、反応溶液１を得た。
【００７８】
２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ〔３，２−ｃ〕ピリジン（特願平６−２４４１４１号公報参照）を含む反応溶液１に、参考例５で得られた１，２−エポキシ−１−（２−フルオロフェニル）−２−フェニルスルホニルプロパン５８５ｍｇ（２．０ミリモル）とトリエチルアミン４０５ｍｇ（４．０ミリモル）とを加え、４５℃に昇温させた後、同温度を保ちながら２０時間加熱攪拌して反応させた。
【００７９】
得られた反応溶液２に、０．１Ｍリン酸緩衝液１０ミリリットル（ｐＨ＝６．８７）と塩化メチレン１０ミリリットルとを加えて抽出し、有機層を得た。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して油状物１．４ｇを得た。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶離液：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：２）に付して、２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−〔１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソプロピル〕−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔３，２−ｃ〕ピリジン４１５ｍｇ（１．０ミリモル）を得た。（４，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ〔３，２−ｃ〕ピリジン−２−オン・ｐ−トルエンスルホン酸塩基準の収率＝５０．０％）
ＭＳ（ＣＩ：ｍ／ｚ）；４２０（ＭＨ＋ ）、３７２、２６１
参考例６：（１−クロロ−１−シクロプロピルメチル）フェニルスルホンの製造
２８％ナトリウムメトキシド（ナトリウムメトキシドとして３．９ｇ、２０．０ミリモル）メタノ−ル溶液４ミリリットルにベンゼンチオ−ル２．２ｇ（２０．０ミリモル）を含むメタノ−ル溶液８ミリリットルを滴下し、０．５時間攪拌した。得られたメタノ−ル混合液を０〜５℃に冷却し、同温度を保つ速度でシクロプロピルブロマイド２．７ｇ（２０．０ミリモル）を含むメタノ−ル溶液８ミリリットルを滴下した後、保温せず１０時間攪拌して反応させた。
得られた反応溶液１に、６Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液１０ミリリットルとヘキサン１２ミリリットルとを加えて抽出し、有機層を得た。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して（シクロプロピルメチル）フェニルスルフィド３．１ｇを得た。
沸点：９６℃／３．５ｍｍＨｇ
【００８１】
前記の（シクロプロピルメチル）フェニルスルフィド３．０ｇ（１８．５ミリモル）を酢酸３８ミリリットルに溶解し、得られた酢酸溶液に３５％過酸化水素水２．２ｇ（２２．２ミリモル）を含む酢酸３８ミリリットルを滴下して、２０時間攪拌して反応させた。
得られた反応溶液２に、水２５０ミリリットルと塩化メチレン１２５ミリリットルと加えて、抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧乾燥してオイル状の粗精製（シクロプロピルメチル）フェニルスルホキシド５．９ｇを得た。
【００８２】
前記の粗精製（シクロプロピルメチル）フェニルスルホキシド１．７ｇ（１５ミリモル）、炭酸カルシウム１．２ｇ（９．０ミリモル）、Ｎ−クロロスクシイミド４．０ｇ（３０ミリモル）と塩化メチレン２０ミリリットルとを混合して、４０℃で１０時間攪拌した後、さらに室温（２０℃）で４８時間静置して反応させた。
得られた反応溶液３に、４％ヨウ化ナトリウム水溶液１６ミリリットルとエチルエ−テル１６ミリリットルとを加えて、抽出した。得られた有機層を、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液２５ミリリットル、飽和食塩水１６ミリリットルで洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して残渣を得た。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィ−（溶離液；ｎ−ヘキサン：酢酸＝１０：３）に付し、（１−クロロ−１−シクロプロピルメチル）フェニルスルホキシド１．６ｇを得た。
【００８３】
ｍ−クロロ過安息香酸１．６ｇ（９．０ミリモル）と塩化メチレン１６ミリリットルとの混合溶液を、０〜５℃に冷却し、前記（１−クロロ−１−シクロプロピルメチル）フェニルスルホキシド１．５ｇ（６．９ミリモル）を含む塩化メチレン溶液１６ミリリットルを滴下して、同温度を保ったまま１０時間攪拌して反応させた。
得られた反応溶液４に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１５ミリリットルと塩化メチレン１５ミリリットルとを加えて、抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮してオイル状の（１−クロロ−１−シクロプロピルメチル）フェニルスルホンを２．３ｇ（１０．０ミリモル）を得た。（ベンゼンチオ−ル基準の収率＝５０．０％）
ＩＲ（ｎｅａｔ、ｃｍ−１）；１３２５、１１５２
ＭＳ（ＣＩ：ｍ／ｚ）；３１９（ＭＨ＋ ）、１７７
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ 、δ）；
０．６１〜０．８６（４Ｈ，ｍ）
１．３４〜１．４１（１Ｈ，ｍ）
４．２３〜１．２７（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．５４Ｈｚ）
７．５７〜８．００（５Ｈ，ｍ）
Claims (3)
- 一般式（１）
一般式（２）
- Ｒ１、Ｒ２は、同一または異なって、水素原子、炭素原子数１−８個のアルキル基、炭素原子数２〜８個のアルケニル基、炭素原子数３〜８個のシクロアルキル基、炭素原子数７〜１０個のアラルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基を示し、Ｒ３は炭素原子数１〜８個のアルキル基、炭素原子数２〜８個のアルケニル基、炭素原子数３〜８個のシクロアルキル基、炭素原子数７〜１０個のアラルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基を示し、Ｒ４は、フェニル基を示し、Ｒ５、Ｒ６は、炭素原子数１〜８個のアルキル基、炭素原子数２〜８個のアルケニル基、炭素原子数７〜１０個のアラルキル基であるか、又は結合して、置換されていてもよいピペリジン、置換されていてもよい４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン、モルホリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを示す請求項第１項に記載の製造方法。
- Ｒ１、Ｒ２は、同一または異なって、水素原子、炭素原子数１〜４個のアルキル基、炭素原子数３〜５個のアルケニル基、炭素原子数３〜６個のシクロアルキル基、炭素原子数７〜８個のアラルキル基、フッ素原子で置換されていてもよいフェニル基を示し、Ｒ３は、炭素原子数１〜４個のアルキル基、炭素原子数３〜５個のアルケニル基、炭素原子数３〜６個のシクロアルキル基、炭素原子数７〜８個のアラルキル基、フッ素原子で置換されていてもよいフェニル基を示し、Ｒ４は、フェニル基を示し、Ｒ５、Ｒ６が結合して、ピペリジン、２−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンを示す請求項第１項に記載の製造方法。
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