WO2002040573A1

WO2002040573A1 - Binaphtyles optiquement actifs a support solide et procede de preparation de derives d'aminonitrile asymetriques a l'aide de ceux-ci

Info

Publication number: WO2002040573A1
Application number: PCT/JP2001/009974
Authority: WO
Inventors: Masakatsu Shibasaki; Hiroyuki Nogami; Motomu Kanai; Shigeki Matsunaga
Original assignee: Mitsubishi Rayon Co Ltd
Current assignee: Mitsubishi Chemical Corp
Priority date: 2000-11-17
Filing date: 2001-11-15
Publication date: 2002-05-23
Anticipated expiration: 2003-05-17
Also published as: JPWO2002040573A1; JP4091837B2; AU2002224040A1

Description

明細書固相担持光学活性ビナフチルぉよぴ固相担持光学活性ピナフチルを用いた不斉アミノニトリル誘導体の製造法技術分野

本発明は、有機合成上、重要な固相担持光学活性ビナフチルと固相担持光学活性ビナフチルの中間体と固相担持光学活性ビナフチルの製造法およぴ固相担持光学活性ビナフチルを用いた不斉アミノニトリルの効率的な製造法に関する。本発明の化合物はさまざまなルイス酸と反応させることによりルイス酸一光学活性ピナフチル錯体触媒を与え、触媒的不斉合成反応に有用であり、医薬中間体等の製造に有用である。また該ルイス酸一固相担持光学活性ビナフチル錯体触媒は固相担持されていることにより反応系に溶解せず、反応中は不均一系となるだめ反応後の触媒回収が容易であり、工業的プロセスやコンビナトリアルケミストリーや自動合成装置に適用可能である。背景技術

発明者らは有機合成、特に不斉合成上有用なルイス酸一光学活性配位子を触媒として用いる反応を開発してきた。なかでも、式（9 ) ：

(9) で表される光学活性配位子と塩化ジェチルアルミニウムから調製した式（1 0 )

(10)

で表されるアルミニウム一光学活性ビナフチル錯体触媒が、今までにない反応性およぴ選択性を持つものとして、 a)アルデヒドとトリメチルシリルシアニドを反応させて不斉シァノヒドリン誘導体を得る方法（ J . Am. C h em. S o c. 1 99 9 ， 1 2 1 , 264 1. ) 、 b) ィミンとトリメチルシリルシア二ドを反応させて不斉アミノニトリルを得る方法（An g e w. Ch em. I n t . E d. 2000, 3 9， 1 6 50. ) に、有用であることを示している。

しかしながら、前記の方法はいずれも反応後、水等により触媒の活性を一旦失活させた後、触媒と生成物を分離させる必要がある。そして一度使用した触媒を再利用するためには、反応後に触媒あるいは配位子の回収 ·精製 ·乾燥等の煩雑な操作を必要とする。このために、これらの反応を工業スケールに転用することは経済的に困難でめる。

一方、触媒をポリスチレンに担持させた不斉アミノニトリル誘導体の合成法として、 c) シッフ塩基触媒存在下、ィミンと青酸を反応させる方法（An g e w. Ch e m. I n t . E d. 2000， 39， 1 27 9 - 1 28 1. ) が知られているが、ピバルアルデヒドプロぺニルイミン、 1ーシク口へキセン一 1一力/レポキサアルデヒドプロぺニルイミン、 3， 3—ジメチルプチラルデヒドプロぺニルイミンの 3種類のみの基質に限られ、それ以外のィミンへの適用は一切されていない。発明の開示

本発明の課題は、式（7) ：

R ^NR⁵

" の

(式中、 R⁴は、置換基を有しても良い炭素数 1〜1 0のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ァリール基もしくはベンジル基、置換基を有しても良いフエニル基、チェニル基、ピロリル基、フリル基、ピロリジル基、もしくはナフチル基の芳香族基、あるいは、置換基を有しても良いシクロペンチル基、シクロプチル基、シクロへキシル基の脂環式基を示し、該アルキル基は、分岐していても、二重結合もしくは三重結合を含んでいてもよく； R ⁵は、置換基を有しても良い炭素数 1 ~ 1 0のアルキル基、ァルケ-ル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ァリール基もしくはベンジル基、置換基を有しても良いフエニル基、チェニル基、ピロリル基、フリル基、ピロリジル基、もしくはナフチル基の芳香族基、あるいは、置換基を有しても良いシクロペンチル基、シクロプチル基、シクロへキシル基の脂環式基を示し、該アルキル基は、分岐していても、二重結合もしくは三重結合を含んでいてもよい）

で表されるィミンとトリメチルシアニドから、医薬中間体等として重要な式（8 ) または式（8 ' ) ：

CN CN

FT NHR³ R -^NHR⁵

(8) (8')

(式中、 R ⁴および R ⁵は上記と同じ意味を有する）

で表される不斉アミノニトリルを製造するにあたり、高い反応収率おょぴ不斉収率で工業的に好ましい製造法を提供することにある。

本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、触媒と生成物の分離が容易で、触媒を失活することなく触媒を再利用することができ、かつリサイクル性に優れた固相担持光学活性ビナフチルを見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、下記式（1 ) または（1 ' ) ：

(式中、 R iは置換基を有しても良いフ二ル基を表し、 R²は水素原子、炭素数 1 から 6のアルキル基,アルケニル基、アルキニル ¾またはハロゲン原子を表し、 R ³は水素原子またはヒドロキシ基の保護基を表し、 A—は高分子を表し、一 B—は置換基を有しても良い炭素数 1〜2 0のアルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基、シクロアルキレン基またはァリレン基を示し、該アルキレン基、アルケニレン基またはアルキニレン基は、分岐していても、二重結合部位、三重結合部位、ァシル結合部位、エーテル結合部位、チォエーテル結合部位、エステル結合部位、チォエステル結合部位を含んでいても構わない）で表される固相担持光学活性ビナフチルを提供する前記 R²は、好ましくは、水素原子である。また、前記 R ¹は、好ましくは、フエ二ル基である。また、前記 R ³は、好ましくは、水素原子もしくはメトキシメチル基である。また、前記 A—は、好ましくは、ポリスチレン樹脂で構成される。

また、前記一 B—は、好ましくは、式（2 ) ：

-(CH₂0)w-(CH₂)x-(CH=CH)y— (CH₂)z— (2)

(式中、 wは 0または 1の整数を表し、 Xは 0から 1 0の整数を表し、 yは 0または 1の整数を表し、 zは 0から 1 0の整数を表すが、 w、 x、 y、 zが同時に 0であることはない）で表される。前記式中、好ましくは、（w、 x、 y、 z ) = ( 1、 3、 1、 3 ) 、（1、 0、 0、 4 ) 、あるいは（0、 0、 1、 3 ) である。

また、本発明は、下記式（3 ) または（3 ' ) ：

(式中、 R iは置換基を有しても良いフエ二ル基を表し、 R²は水素原子、炭素数 1から 6のアルキル基,アルケニル基、アルキニル基またはハロゲン原子を表し、 R³は水素原子またはヒドロキシ基の保護基を表し、 zは 0から 1 0の整数を表す）で表される末端アルデヒド基を有する光学活性ビナフチルを提供する。

好ましくは、前記 R ³は、メチル基、メトキシメチル基、ベンジルォキシメチル基、 t一ブチル基、ベンジル基、トリメチルシリル基、 t—プチルジメチルシリル基またはテトラヒドロブラニル基である。より好ましくは、前記 R ³は、メトキシメチル基を示し、 zは 3を表す。

また、本発明は、下記式（4 ) または（4 ' ) ：

(式中、 R iは置換基を有しても良いフエ-ル基を表し、 R²は水素原子、炭素数 1から 6のアルキル基,アルケニル基、アルキニル基またはハロゲン原子を表し、 R ³は水素原子またはヒドロキシ基の保護基を表し、 zは 0から 1 0の整数を表す）で表される末端ヒドロキシ基を有する光学活性ビナフチルを提供する。

好ましくは、前記 R ³は、メチル基、メトキシメチル基、ベンジルォキシメチル基、 t—ブチル基、ベンジル基、トリメチルシリル基、 t—ブチルジメチルシリル基またはテトラヒドロフラニル基である。より好ましくは、前記 R ³がメトキシメチル基を表し、 zは 3を表す。

また、本発明は、下記式（5 ) ：

㊉ Θ

A-(CH₂0)w-(CH₂)x-CH₂-PPh₃X (5)

(式中、 A—は高分子を表し、 wは 0または 1の整数を表し、 Xは 0から 1 0の整数を表し、 Xは塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子を表す）で表される末端ホスホ二ム塩樹脂と、前記末端アルデヒド基を有する光学活性ビナフチルとをカツプリング反応させる工程を含む、前記式（1 ) または（1 ' ) で表される固相担持光学活性ビナフチルの製造法を提供する。

また、本発明は、下記式（6 ) ：

A— CH₂-X

(6)

(式中、 A—は高分子を表し、 Xは塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子を表す）で表される末端ハロゲン化メチル基樹脂と、前記末端ヒドロキシ基を有する光学活十生ビナフチルとをカップリング反応させる工程を含む、前記式（1 ) または（1 ' ) で表される固相担持光学活性ピナフチルの製造法を提供する。

また、本発明は、下記式（7 )：

R^ R⁵

(7)

(式中、 R ⁴は、置換基を有しても良い炭素数 1〜1 0のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ァリール基もしくはベンジル基、置換基を有しても良いフエニル基、チェニル基、ピロリル基、フリル基、ピロリジル基、もしくはナフチル基の芳香族基、あるいは、置換基を有しても良いシクロペンチル基、シクロプチル基、シクロへキシル基の脂環式基を示し、該アルキル基は、分岐していても、二重結合もしくは三重結合を含んでいてもよく； R ⁵は、置換基を有しても良い炭素数 1〜 1 0のアルキル基、アルケュル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ァリール基もしくはベンジル基、置換基を有しても良いフエニル基、チェニル基、ピロリル基、フリル基、ピロリジル基、もしくはナフチル基の芳香族基、あるいは、置換基を有しても良いシクロペンチル基、シクロブチル基、シクロへキシル基の脂環式基を示し、該アルキル基は、分岐していても、二重結合もしくは三重結合を含んでいてもよレ、）で表されるィミンとトリメチルシリルシア二ドとを、前記固相担持光学活性ピナフチルとルイス酸を反応させてなるルイス酸一光学活性ピナフチル錯体触媒およぴプロトン源の存在下で、反応させる工程を含む、下記式（8 )または（8， ) ： CN CN

FT 、NHR⁰ FT 、NHR。

(8) (8')

(式中、 R ⁴および R ⁵は前記と同じ意味を表す）で表される不斉ァミノ-トリルの製造法を提供する。発明を実施するための最良の形態

以下、本発明の実施の形態をさらに詳細に説明する。

本発明の固相担持光学活性ビナフチルは式（1 ) または（1 ' ) で表される固相担持光学活性ビナフチルである。

上記式中、 R ¹は炭素数 1〜6の置換基を有してもよいフエ-ル基であり、好ましくはフエニル基である。 R ²は水素原子、炭素数 1〜 6のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基またはハロゲン原子であり、好ましくは水素原子である。 R ³は水素原子またはヒドロキシ基の保護基であり、保護基としてはメチル基、メトキシメチル基、ベンジルォキシメチル基、 t一プチル基、ベンジル基、トリメチルシリル基、 t 一プチルジメチルシリル基またはテトラヒドロフラニル基を挙げることができる。 A —は高分子であり、一 B—は置換基を有しても良い炭素数 1〜 2 0のアルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基、シクロアルキレン基またはァリレン基であり、ァルキレン基、アルケニレン基またはアルキニレン基が分岐していても、二重結合部位、三重結合部位、ァシル結合部位、エーテル結合部位、チォエーテル結合部位、エステル結合部位、チォエステル結合部位を含んでいても構わない。

ここで A—で表される高分子を構成するモノマーとしては、特に限定されないが、メチル（メタ）ァクリレート、ェチル（メタ) ァクリレート、ベンジル（メタ）ァクリレート、ブチル（メタ）アタリレート等のアクリル酸エステル類、 o—、 m—、 p ーメチルスチレン、 o—、 m—、 p—ェチルスチレン、ビュルナフタレン、ビュルトルェンならびにスチレン等からなる群から選ばれた少なくとも 1種の化合物である。高分子鎖とルイス酸化合物との反応性が低いという点から o—、 m—、 p—メチルスチレン、 0—、 m—、 ρ—ェチノレスチレン、ビニノレナフタレン、ビ-ノレトノレェン、クロロメチルスチレンならびにスチレンが好ましい。

該モノマー分子を架橋する架橋剤としては、ジビニルベンゼン、ジビュルトルエン、ジァリルフタレート、ジァクリレート、ジビニルビリジン、エチレングリコールジメタタリレート、ジビュルキシレン、ジビュルェチルキシレン、ァリルアタリレート、 1 , 4—ビス（4一ビュルフエノキシ）ブタン、 1 , 4—ビス（4—ビュルフエノキシ）ペンタン、 1， 4—ビス（4—ビュルフエノキシ）ェタン、 N, N' —ェチレンジァクリルァミド、トリビニルベンゼン、トリビエルナフタレン、ジビニルアントラセン、グリコールグリセロールとペンタエリスリトール等から選ばれた少なくとも 1種の 2官能性のァリルまたはビニル系単量体の化合物である。

該モノマーと該架橋剤との組み合わせから重合することによつて得た高分子に光学活性ビナフチルを担持させるために、高分子化合物に反応性官能基を導入する必要がある。該反応性官能基は特に限定されないが、経済的に安価という点でハロゲン化メチル基、ヒドロキシメチル基等が挙げられるが、特にクロロメチル基が好ましい。クロロメチル基を有する高分子の製造法は特に限定されないが、クロロメチル化されたスチレンと架橋剤からなる共重合体、あるいはスチレンと架橋剤からなる共重合体にクロロメチル化する方法によって末端クロロメチル基をもつ高分子を得る方法などが利用できる。

高分子にクロロメチ基を導入する方法としては特に限定されないが、クロロメチルメチルエーテルと塩化アルミニウム等のルイス酸を用いる方法、あるいはホルムァルデヒドと塩酸を用いる方法等の手段が用いられる。

末端クロロメチル基を有する該ポリスチレン樹脂としては、市販品として入手可能なクロロメチルスチレン.ジビュルベンゼン共重合体である国産化学社製 M e r r i f i e 1 d榭脂 C h 1 o r o m e t h y 1 P Sが用いられる。また、クロロメチルスチレン ' 1， 4一ビス（ 4一ビュルフエノキシ）プタン共重合体であるアルドリツチ社製 J a n d a J e 1 ^TM— C 1樹脂が用いられる。

また、一般式（1) または（1 ' ) における一 B—は式（2) で表される。

-(CH₂0)w-(CH₂)x-(CH=CH)y— (CH₂)z— (2)

前記式中、 wは 0または 1の整数を表し、 Xは 0から 1 0の整数を表し、 yは 0または 1の整数を表し、 zは 0から 10の整数を表す。ただし、 w、 x、 y、 zが同時に 0であることはない。

本発明に用いられる好ましい化合物としては、具体的には以下の化合物が挙げられる。

(1) 式（1) または（1，）において A—が Me r r i f i e 1 d樹脂由来のポリスチレンであり、式（2) において w = l、 x= lから 5、 y=l、 z = lから 5の組み合わせで構成される固相担持光学活性ビナフチル。

(2)式.（1) または（1 ' ) において A—が Me r r i f i e 1 d樹脂由来のポリスチレンであり、式（2) において w= l、 x = 3、 y = l、 z = 3の組み合わせで構成される固相担持光学活性ビナフチル。

(3)式（1) または（1 ' ) において A—が J a n d a J e 1™- C 1榭脂由来のポリスチレンであり、式（2) において w= l、 x= lから 5、 y = l、 z = lから 5 の組み合わせで構成される固相担持光学活性ピナフチル。

(4) 式（1) または（1 ' ) において A—が J a n d a J e 1™-C 1樹脂由来のポリスチレンであり、一般式（2) において w= l、 x = 3、 y= l、 z = 3の組み合わせで構成される固相担持光学活性ピナフチル。

(5) 式（1) または（1 ' ) において A—が Me r r i f i e 1 d樹脂由来のポリスチレンであり、式（2) において w= l、 x = y = 0, z = 1力ら 5の組み合わせで構成される固相担持光学活性ビナフチル。

(6) 式（1) または（1 ' ) において A—が Me r r i f i e 1 d樹脂由来のポリスチレンであり、式（2) において w= l、 x = y = 0、 z =4の組み合わせで構成される固相担持光学活性ビナフチル。

(7) 式（1) または（1 ' ) において A—が J a n d a J e 1™-C 1樹脂由来のポリスチレンであり、式（2) において w= l、 x = y = 0、 z = lから 5の組み合わせで構成される固相担持光学活性ビナフチル。

(8) 式（1) または（1 ' ) において A—が J a n d a J e 1™-C 1榭脂由来のポリスチレンであり、式（2) において w= l、 x = y = 0、 z =4の組み合わせで構成される固相担持光学活性ピナフチル。

(9) 式（1) または（1 ' ) において A—が Me r r i f i e 1 d樹脂由来のポリスチレンであり、式 (2) において w=x = 0、 y = l、 z = 1から 5の,袓み合わせで構成される固相担持光学活性ビナフチル。

(10)式（1) または（1 ' ) において A—が Me r r i f i e 1 d樹脂由来のポリスチレンであり、式（2) において w=x = 0、 y = l、 z = 3の糸且み合わせで構成される固相担持光学活性ビナフチル。

(11)式（1) または（1 ' ) において A—が J a n d a J e 1™-C 1樹脂由来のポリスチレンであり、式（2) において w=x = 0、 y= l、 z == lから 5の組み合わせで構成される固相担持光学活性ピナフチル。

(12)式（1) または（1 ' ) において A—が J a n d a J e 1™- C 1樹脂由来のポリスチレンであり、式（2) において w=x = 0、 y= l、 z =3の組み合わせで構成される固相担持光学活性ビナフチル。

以下に本発明の化合物の製造方法を下記反応式 1にしたがって説明する。ここで、水酸基の保護基としてメトキシメチル基に代わって、メチル基、メトキシメチル基、ベンジルォキシメチル基、 t—プチル基、ベンジル基、トリメチルシリル基、 t—プチルジメチルシリル基またはテトラヒドロフラニル基等を使用できる。

式（1 1) で表される化合物は、 O r g. L e t t . 2000, 2， 1 22 5. に記載されている手段に準じて製造することができる。

さらに式（1 1) で表される化合物の 3, 3 ' 位にホルミル化を行い式（1 2) で表される化合物を得る。ここで、ホルミル化としては様々な条件が使用されるが、好ましくは n—プチルリチウム、ジメチルホルムアミドを使用するホルミル化が選ばれる。

式（1 2) で表される化合物を還元によって式（1 3) で表される化合物を得る。還元条件としては様々な条件が使用される力好ましくは水素化アルミニウムリチウムもしくは水素化ホウ素ナトリゥムを使用する還元条件が選ばれる。

式（1 3 ) で表される化合物のハロゲン化によって式（1 4 ) で表される化合物を得る。ハロゲン化条件とレては様々な条件が使用されるが、例えば式（1 3 ) で表される化合物をメシルク口リド、トリェチルァミンによってメシル化をした後、このメシル化した化合物を単離することなく、当該反応液に塩化リチウム、ジメチルホルムアミドを添加するハロゲン化条件が選ばれる。

式（1 4 ) で表される化合物に塩基存在下、ジァリールホスフィンォキシドを縮合して式（1 5 ) で表される化合物を合成する。ここで塩基としては、無機塩基、有機塩基のいずれでも良いが望ましくはナトリゥム t—プトキシド、ナトリゥムメトキシド、水素化ナトリゥムが使用される。

式（1 5 ) で表される化合物を脱保護によって式（1 6 ) で表される化合物を得る。脱保護条件としては様々な条件が使用される力好ましくはテトラプチルアンモニゥムフロリド、フッ素化カリウム、塩酸、トシル酸、トシル酸ピリジニゥム塩を使用する脱保護条件が選ばれる。

式（1 6 ) で表される化合物を酸化することによって式（1 7 ) で表される化合物を得る。酸化条件としては様々な条件が使用されるが、好ましくはジメチルスルホキシド、ォキサリルクロリド、トリェチルァミンを使用する酸化法が選ばれる。

[反応式 1 ]

前記式中、 R iは置換基を有しても良いフエ二ル基を表し、 R²は水素原子、炭素数 1から 6のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基またはハロゲン原子表し、 z は 0から 1 0の整数を表す。

同様にして式 ( 1 8 ) で表される化合物おょぴ式（1 9 ) で表される化合物を製造することできる。

前記式中、 R R²、 zは上記と同様に意味を表す _c 式（5) で表される末端ホスホ-ゥム塩榭脂は式（20) で表される末端クロロメチル基樹脂から J . Am. C h e m. S o c. 1998, 120, 0814. 載されている手段に準じて製造することができる。一 © 〇

A— CH₂— CI ^ , A-(CH₂0)w-(CH₂)x-CH2-PPh₃X

末端クロロメチル基樹脂 (20) 末端ホスホニゥ厶塩樹脂（5)

前記式中、 A—は高分子を表し、好ましくはポリスチレン樹脂を表す。 A— CH₂C

1は末端クロロメチル基樹脂（20) を表し、 wは 0または 1の整数を表し、 Xは 0 から 10の整数を表し、 Xは塩素、臭素、ヨウ素から選ばれるハロゲン原子を表す。

A—の高分子としては、例えば、クロロメチルスチレン'ジビニルベンゼン共重合体である国産化学社製 Me r r i f i e 1 d樹脂 Ch l o r ome t hy l PS力 S 用いられる。また、クロロメチルスチレン ' 1, 4—ビス（4—ビニルフエノキシ）ブタン共重合体であるアルドリツチ社製 J a n d a J e 1™- C 1が用いられる。式（5) で表される末端ホスホニゥム塩樹脂に対して式（17) で表される化合物および塩基を用いたウイッティヒ反応により固相に担持した式（21) で表される化合物を得られる。ゥイツティヒ反応は様々な反応条件によって出来るが、好ましくは塩基として力リウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチノレシリル）アミド、リチウムビス（トリメチ /レシリル）アミド、 n—ブチルリチウム、 s e c—ブチルリチウム、 t一ブチルリチウムなどを用いた方法が選ばれる。

そして式（21) で表される化合物のメトキシメチル基を脱保護して式（22) で表される化合物を得る。脱保護法としては、様々な反応条件によって脱保護出来るが、好ましくはトシル酸、塩酸、トシル酸ピリジニゥム塩等の試薬によつて脱保護出来る。またメチル基、メトキシメチル基、ベンジルォキシメチル基、 t一ブチル基、ベンジル基、トリメチルシリル基、 t一プチルジメチルシリル基またはテトラヒドロフラ-ル基等を使用した場合は PROTECT I VE GROUP S I N ORG AN I C S YNTHE S I S ( J OHN W I L E Y & S O N S出版社）に記載の方法に準じて脱保護できる。

前記式中、は置換基を有してもよいフエ二ル基を表し、 R²は水素原子、炭素数 1から 6のアルキル基、アルケニル基、アルキエル基またはハロゲン原子を表し、 A —は高分子を表し、 Xは塩素、臭素、ヨウ素から選ばれるハロゲン原子を表す。 wは 0または 1の整数を表し、 Xは 0から 1 0の整数を表し、 zは 0から 1 0の整数を表す。

同様に式（2 3 ) で表される化合物からゥイツティヒ反応、脱保護工程を経て、式 ( 2 4 ) で表される化合物を得る。

前記式中、 R R²、 A—、 w、 x、 zは上記と同様の意味を表す。

式（1 6 ) で表される化合物と式（2 0 ) で表される末端クロロメチル基樹脂を力ップリングさせて式（2 5 ) で表される化合物を得られる。カップリング条件としては様々な条件が選ばれるが、好ましくは水素化ナトリウム、水素化リチウム、ナトリゥムメトキシド、ナトリゥム一 tーブトキシド、カリゥムー tーブトキシド、炭酸セシゥムなどを塩基として用いる条件が選ばれる。

そして式（2 5 ) で表される化合物のメトキシメチル基を脱保護して式（2 6 ) で表される化合物を得ることができる。脱保護法としては、様々な反応条件によって脱保護出来るが好ましくはトシル酸、塩酸、トシル酸ピリジニゥム塩等の試薬によって脱保護することができる。またメチル基、メトキシメチル基、ベンジルォキシメチ /レ基、一ブチル基、ベンジル基、トリメチルシリル基、ーブチルジメチルシリル基またはテトラヒドロフラ-ル基等を使用した場合は PROTECT I VE GRO UPS I N ORGAN I C S YNTHE S I S ( J OHN WI LEY&SO NS出版社）に記載の方法に準じて脱保護できる。

前記式中、 Riは置換基を有してもよいフ二ル基を表し、 R²は水素原子、炭素数 1から 6のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基またはハロゲン原子を表し、 A —は高分子を表し、 zは 0から 10の整数を表す。

同様に式（2 7) で表される化合物からゥイツティヒ反応、脱保護工程を経て、式 (28) で表される化合物を得られる。

前記式中、 R R²、 A—、 zは上記と同様の意味を表す。式（20) で表される末端クロロメチル基樹脂から式（29) で表される末端ホスホニゥム塩樹脂を得る条件としては様々な反応条件が考えられる力好ましくはトリフエニルホスフィンを 100°Cにおいてジメチルホルムアミド中、反応させる条件が選ばれる。

Θ Θ

A-CH₂-CI ^ A-CH₂-PPh₃ CI

末端ク口ロメチル基樹脂（20) 末端ホスホニゥム塩樹脂 (29) 前記式中、 A—は高分子を表す。

式（29) で表される末端ホスホニゥム塩樹脂に対して式（1 7) で表される化合物および塩基を用いたゥイツティヒ反応により固相に担持した式（30) で表される化合物を得る。ゥイツティヒ反応は様々な反応条件によって出来るが、好ましくは塩基として力リウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、 n—ブチルリチウム、 s e c一ブチルリチウム、 t一プチルリチウムなどを用いた手段が選ばれる。

そして式（30) で表される固相担持光学活性ビナフチルのメトキシメチル基を脱保護して式（31) で表される化合物を得る。脱保護法としては、様々な反応条件によって脱保護出来るが、好ましくはトシル酸、塩酸、トシル酸ピリジニゥム塩等の試薬によって脱保護できる。またメチル基、メトキシメチル基、ベンジルォキシメチル基、 t一プチル基、ベンジル基、トリメチルシリル基、 tーブチノレジメチルシリル基またはテトラヒドロフラエル基等を使用した場合は PROTECT I VE GRO UPS I N ORGANI C S YNTHE S I S ( J OHN WI LEY&SO NS出版社）に記載の方法に準じて脱保護できる。

OHC CH₂ Θ Θ A— CH:CH~{CHj f

A- CH₂ PPh₃ CI

OCH₂OCH₃ 末端ホスホニゥム塩機脂 (29) OCH₂OCH₃ OCH₂OCH₃ ウイッティヒ反応 OCH₂OCH₃

— f (^Rl)2 一 f(^R )2

(17) O (30) O

前記式中、 R¹は置換基を有してもよいフエ二ル基を表し、 R²は水素原子、炭素数 Lから 6のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基またはハロゲン原子を表し、 A -は高分子を表し、 zは 0から 1 0の整数を表す。

同様に式（3 2 ) で表される化合物からゥイツティヒ反応、脱保護工程を経て、式 ( 3 3 ) で表される化合物を得る。

前記式中、 R ¹は置換基を有してもよいブヱ-ル基を表し、 A—は高分子を表し、 zは 0から 1 0の整数を表す。

本発明の不斉ァミノ-トリルの製造法は、式（7 )

R⁴ NR⁵

(7)

(式中、 R ⁴は置換基を有してもよい炭素数 1 〜 1 0のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ァリール基、またはベンジル基を示し、該アルキル基は、分岐していても、二重結合や三重結合を含んでいてもよい。また、 R ⁴は、置換基を有してもよいフヱエル基、チェニル基、ピロリル基、フリル基、ピロリジル基、またはナフチル基などの芳香環を有しても良い。あるいは、 R⁴は、置換基を有してもよいシクロペンチル基、シクロプチル基、まこはシクロへキシル基などの脂環式基を示しても良い。 R⁵は置換基を有してもよい炭素数 1〜10のアルキル基、ァルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ァリール基、またはベンジル基を示し、該アルキル基は、分岐していても、二重結合や三重結合を含んでいてもよい。また、 R⁵は、置換基を有してもよいフヱュル基、チ -ル基、ピロリル基、フリル基、ピロリジル基、またはナフチル基などの芳香環を有しても良い。あるいは、 R⁵は、置換基を有してもよいシクロペンチル基、シクロプチル基、またはシクロべキシル基などの脂環式基を示しても良い。）で表されるィミンとトリメチルシリルシアニドを、プロトン源および前記式（1) または（1' ) で表される固相担持光学活性ビナフチルとルイス酸化合物を作用させたルイス酸一光学活性ビナフチル錯体触媒存在下に反応させ、式（8) または（8' )

CN CN

R ' 、NHR⁵ R^4/ NHR^S

(8) (8')

(式中、 R⁴および R⁵は上記と同じ意味を有する）で表される不斉アミノニトリルを製造する方法である。

固相担持光学活性ビナフチルに添加されるルイス酸化合物としては、式（34) で表されるものが使用される。

_Μγγι γ 2 (34)

前記式中、 Μはアルミニウム原子、チタン原子、亜鉛原子、希土類金属原子等を表し、 Υ、 Υ Υ ²はそれぞれ独立にハロゲン原子、シァノ基等、アルキル基、アルコキシ基等を表す。

具体的には、 Et₂AlCl、 Et₂AlBr、 Et₂ A1I、 Me₃ Al、 Et₂ A10Et、 EtAlCl₂、 Me₂ Al Cl、 Et₂AlCl、 TiClい Ti(0-i- Pr)₄、 Ti(0- - Bu)₄、 Ti (0- i - Pr) ₂ Cl₂、 TiCl (0-i-Pr )₃、 Ti(0-t-Bu)₄ 、 Ti(0Et)₄、 La(0_i- Pr)₃、 Zr(0- 1- Bu)₄、 Zr(0- i_Pr)い Zr (0-n - Pr) ₄、 Zr (0-t-Bu) ₄、 Sc (0Tf) ₃、 Znl₂等を挙げることができる。

式（3 5 ) で表される光学活性ビナフチルと式（3 4 ) で表されるルイス酸化合物を作用させることによって式（3 6 ) で表されるルイス酸一光学活性ビナフチル錯体触媒を調製することができる。

前記式中、 R ¹は置換基を有しても良いフエ二ル基を表し、 R²は水素原子、炭素数 1から 6のアルキル基,アルケニル基、アルキニル基またはハロゲン原子を表し、 A —は高分子を表し、一 B—は置換基を有しても良い炭素数.1〜2 0のアルキレン基、アルケニレン基、アルキエレン基、シクロアルキレン基またはァリレン基を示し、該アルキレン基、アルケニレン基またはアルキニレン基が分岐していても、二重結合部位、三重結合部位、ァシル結合部位、エーテル結合部位、チォエーテル結合部位、ェステル結合部位、チォエステル結合部位を含んでいても構わない。 Mはアルミニウム原子、チタン原子、亜鉛原子、希土類金属原子等を表し、 Υ、 Υ Υ ²はそれぞれ独立にハロゲン原子、シァノ基等、アルキル基、アルコキシ基等を表す。

固相担持光学活性ビナフチルに添加されるルイス酸化合物の使用量は触媒配位子 1モルに対し、 0〜 1 0 0モル、好ましくは 0 . 0 1〜1モルである。

本発明において反応系内に添加するプロトン源としては、水、青酸、アルコール、ビナフチル類を挙げることが出来る。好ましいものとして、メタノール、エタノール

、プロパノーノレ、イソプロパノーノレ、 η—ブタノーノレ、 s e c—ブタノール、 tーブタノール、又はフエノールが挙げられる。また、本発明において用いられるプロトン源の添加量は、ィミン 1 . 0モルに対し、 0 . 0 1モル以上が好ましく、 0 . 0 1〜 1 0 0モルの範囲がさらに好ましい。本発明の不ァミノ二トリルの製造法において使用されるィミンは、下記式（7 ) で表される。

R⁴^NR⁵

(7)

前記式中、 R ⁴は置換基を有してもよい炭素数 1〜1 0のアルキル基、ァルケ-ル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ァリール基、またはベンジル基を示し、該ァルキル基は、分岐していても、二重結合や三重結合を含んでいてもよい。また、 R ⁴ は、置換基を有してもよいフエニル基、チェニル基、ピロリル基、フリル基、ピロリジル基、またはナフチル基などの芳香環を有しても良い。あるいは、 R ⁴は、置換基を有してもよいシクロペンチル基、シクロプチル基、またはシクロへキシル基などの脂環式基を示しても良い。 R ⁵は置換基を有してもよい炭素数 1〜 1 0のアルキル基、ァルケ-ル基、アルキュル基、シクロアルキル基、ァリール基、またはベンジル基を示し、該アルキル基は、分岐していても、二重結合や三重結合を含んでいてもよい。また、 R ⁵は、置換基を有してもよいフエニル基、チェニル基、ピロリル基、フリル基、ピロリジル基、またはナフチル基などの芳香環を有しても良い。あるいは、 R ⁵は、置換基を有してもよいシクロペンチル基、シクロブチル基、またはシクロへキシル基などの脂環式基を示しても良い。前記式（7 ) で表されるィミンの具体例としては、 n—プチルアルデヒドブチルイミン、 n—ブチルアルデヒドプロべ-ルイミン、 n—プチノレァノレデヒドフヱ二ルイミン、 n—プチゾレアルデヒドシクロへキシノレイミン、 n—プチノレアノレデヒドー 9—フルォレニノレイミン、 n—ブチノレアノレデヒドジブェニルメチルイミン、ピバルアルデヒドプチルイミン、ピバルアルデヒドプロぺニルィミン、ピバルアルデヒドフエ二ルイミン、ピパルアルデヒドシク口へキシルイミン、ピバルアルデヒドー 9一フルォレニルイミン、ピバルアルデヒドジフエニルメチルィミン、ォクタアルデヒドプチルイミン、ォクタアルデヒドプロぺニルイミン、オタタアルデヒドフエ-ルイミン、ォクタアルデヒドシクロへキシルイミン、ォクタァノレデヒドー 9一フルォレニルイミン、ォクタアルデヒドジフエ二ルメチルイミン、シンナムアルデヒドブチルイミン、シンナムアルデヒドプロべ-ルイミン、シンナムアルデヒドフエ二ルイミン、シンナムアルデヒドシクロへキシルイミン、シンナムアルデヒドー 9—フノレオレニノレイミン、シンナムアルデヒドジフエ二ルメチルイミン、ヒド口シンナムアルデヒドプチルイミン、ヒドロシンナムアルデヒドプロベニルイミン、ヒドロシンナムアルデヒドフエ二ルイミン、ヒドロシンナムアルデヒドシクロへキシルイミン、ヒドロシンナムアルデヒドー 9—フルォレニルイミン、ヒドロシンナムァルデヒドジフエ二ルメチルイミン p—クロ口べンズアルデヒドプチルイミン、 ρ—ク口口べンズァノレデヒドプロぺニノレイミン、 p—クロ口べンズアルデヒドフエ二ルイミン、 p—クロ口べンズァノレデヒドシクロへキシノレイミン、 p—クロ口ベンズァゾレデヒドー 9—フルォレニノレイミン、 p—クロ口べンズアルデヒドジフエニルメチルイミン、シクロへキサン力ルバアルデヒドブチルイミン、シクロへキサンカルパアルデヒドプロぺ二/レイミン、シク口へキサンカルパアルデヒドフエ二ルイミン、シク口へキサンカルバアルデヒドシク口へキシルイミン、シクロへキサン力/レバアルデヒドー 9一フルォレニルイミン、シクロへキサン力ルバアルデヒドジフエ二ルメチルイミン、 1 —ナフトアルデヒドプチルイミン、 1—ナフトアルデヒドプロべ-ルイミン、 1—ナフトアルデヒドフエ二ルイミン、 1 _ナフトアルデヒドシクロへキシルイミン、 1一ナフトアルデヒド一 9一フルォレニルイミン、 1一ナフトァノレデヒドジフエ二ルメチルイミン、 2—フルアルデヒドブチルイミン、 2—フルアルデヒドプロべ-ルイミン、 2—フルァノレデヒドフエ二ルイミン、 2—フルアルデヒドシクロへキシルイミン、 2—フルアルデヒド一 9—フルォレニルイミン、 2—フルアルデヒドジフエ二ルメチルイミン等を挙げることができる。

本発明の光学活性ビナフチルの製造、ルイス酸—光学活性ビナフチル錯体触媒の調製および不吝ァミノ二トリルの製造における反応温度は、― 1 0 0 ^DC〜反応に使用する溶媒の沸点の間が好ましいが、一 8 0 °C〜5 0 °Cの範囲が反応収率、不斉収率の面から特に良好である。

反応溶媒は、反応に関与しないものであればどのような溶媒を使用してもかまわなレ、。具体的には、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、 1， 4—ジォキサン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロ口ホルム、 1， 1 , 1—トリクロ口エタン及ぴモノクロ口ベンゼン等のハロゲン系溶媒、トリフルォロベンゼン等のフッ素系溶媒、ベンゼン、トルエン、へキサン及びヘプタン等の炭化水素系溶媒、酢酸ェチル、酢酸メチル等の脂肪酸エステル類、ジメチルスルホキシド、 N， N，一ジメチルホルムアミド等の極性溶媒を挙げることができる。これらの溶媒は、単独もしくは 2種類以上混ぜて使用できる。 '

反応時間は、反応の温度等により変動するが、 0. 1〜 100時間の範囲が好ましい。

反応装置は反応の種類により異なるが、十分に乾燥してから用いることが好ましく、アルゴン等の不活性ガス雰囲気下で行うことがさらに好ましい。

本発明の方法で最も重要なことは、固相担持光学活性ビナフチルおよび固相担持光学活性ビナフチルとルイス酸を反応させることによりルイス酸一光学活性ビナフチル錯体触媒を与え、この触媒により特に医薬品中間体等に重要な不斉ァミノ二トリル化合物を製造できることである。

かくして、本発明の目的化合物である前記式（8) および（8' ) 表される不斉ァミノ二トリルが得られるが、かかる不斉アミノニトリル体の純度を向上させるために、濃縮、晶析、結晶化などの通常の操作を行う。また、シリカゲルあるいはアルミナなどで,処理をしてもよい。実施例

以下、固相担持光学活性ビナフチル、不斉ァミノ二トリルの製造法を実施例を用いて詳細に説明する。なお、本実施例および比較例は、本発明をなんら限定するものではない。また、実施例における不斉収率は、 HPLC (カラム；ダイセル化学工業 ( 株）製 CH I RALPAK、溶離液；へキサンノ i—プロパノール）によって測定したものである。実施例およぴ参考例に用いた樹脂

• Me r r i f i e 1 d樹脂 Ch l o r ome t hy l PS (国産化学社製）

クロルメチ^/スチレン . ジビニルベンゼン共重合体

粒径： 100— 200 mesh, DVB 1%、 1. 3〜1. 4 (mmolCl/g)

• J a n d a J e 1 ^TM— C 1樹脂（アルドリツチ社製）クロロメチルスチレン · 1， 4一ビス（4—フヱノキシ）ブタン共重合体粒径 1 00— 20 Omesh、 2 %架撟、 1. 0 (mmolCl/g) 参考例 1 末端ホスホニゥム塩樹脂 3 9Aの合成

A- CH₂-CI HO- (CH₂)₄-OH > _A-CH₂0-(CH₂)₄-OH A— CH₂0- (CH₂)₄— I

Merrifield樹脂エーテル化 (37) ヨウ素化（38)

PPh, ® Θ

A-CH₂0- -(GH₂)₄-PPh₃l

ホ _Λ?Γ、一ゥム塩化末端ホスホニゥム塩樹脂 39Α

くエーテル化 >

Me r r i f i e 1 d樹脂 Ch l o r ome t h y l P S (国産化学社製）（1. 0当量）とブタンジオール（4. 0当量）を水素化ナトリウム（純度 60%、 4. 0 当量）およびテトラ n—プチルアンモニゥムヨウ素化物塩（0. 1当量）存在下、ジメチルホルムアミド溶媒中、室温にて 1 2時間反応させた。得られた 1級ヒドロキシル基を有する樹脂を吸引ろ過して、大量のジメチルホルムアミド、ジェチルエーテルで順次洗浄した後、 50°Cにて真空乾燥させた。

<ヨウ素化 >

上記エーテル化にて得られた化合物（3 7) を、イミダゾール（4当量）、トリフェニルホスフィン（4当量）およびヨウ素（4当量）存在下、塩化メチレン溶媒中、室温にて 4時間反応させた。得られた樹脂を吸引ろ過して、大量の塩化メチレン、メタノール、ジェチルエーテルで順次洗浄した後、 5 0°Cにて真空乾燥させた。くホスホニゥム塩化 >

上記ヨウ素化にて得られた化合物（3 8) とトリフエニルホスフィン（1 0当量）を、ジメチルホルムアミド溶媒中、 1 00°Cにて 1 5時間反応させた。得られた樹脂を吸引ろ過して、大量のジメチルホルムアミドにて熱時ろ過後、大量の塩化メチレン、ジェチルエーテルで順次洗浄した後、 50°Cにて真空乾燥させた。このようにして末端ホスホニゥム塩樹脂（39A) を製造した。実施例 1

末端にヒドロキシ官能基を有する光学活性ビナフチル（45) と末端にアルデヒド官能基を有する光学活性ビナフチル（46) は、 O r g. L e t t. 2000, 2, 1225. に記載の既知化合物（40) を出発原料に用いて製造した。この製造法を以下に示す。

くホルミル化工程〉

化合物（40) (1. 0当量）、 n—プチルリチウム 1. 6 Mへキサン溶液（5 . 0当量）、およびジメチルホルムアミド（6. 0当量）を、ジェチルエーテル溶媒中、アルゴン雰囲気下■室温にて 3時間反応させた。この反応液を酢酸ェチルによつて抽出、濃縮後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、化合物（4 1 ) を得た（取得収率 6 1 %) 。

化合物（4 1 ) ：

1H NMR 5 10.56(s_; 1H)， 10.55(s， 1H), 8.60(s, 1H), 8.53(s, 1H), 8.06(d, J=8.2 H z , 1H), 7.83(s, 1H), 7.51-7.48(m, 1H), 7.43-7.39(m, 1H), 7.28"7.22(m, 2H), 7.13(d, J=8.9H z , 1H), 4.74-4.67(m, 1H)， 3.64(t, J=6.5H z , 2H)， 2.89(s, 3H), 2.84(s, 3H), 2.78(t, J=7.6H z , 2H), 1.75(m, 2H), 1.58(m, 2H), 0.87(s, 9H), 0 .03(s， 6H) ぐ還元工程 >

上記ホルミル化反応によって得られた化合物（4 1 ) と水素化ホウ素ナトリウム（ 2 . 0当量）を、メタノール溶媒中、 0 °Cにて 3時間反応させた。この反応液を酢酸ェチルによって抽出、濃縮後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによつて精製し、化合物（4 2 ) を得た（取得収率 9 8 %) 。

化合物 ( 4 2 ) ：

1H NMR S 8.03(s， 1H), 7.96(s, 1H), 7.87(d, J=8.3Hm, 1H), 7.66(s， 1H)， 7.39( dt, J=6.7, 0.9H z , 1H)， 7.23(dt, J=7.1, 0.9H z , 1H)， 7.17(d, 8.6H z , 1H)， 7.1 l-7.06(m, 2H), 4.99"4.95(m, 2H)， 4.89-4.84(m, 2H), 4.50-4.43(m, 4H), 3.64(t, J=6.4H z , 2H), 3.13(s, 3H)， 3.1l(s, 3H), 2.74(t, J=7.7H z , 2H), 1.76-1.72(m, 2H), 1.61-1.56(m, 2H), 0.89(s, 9H), 0.04(s, 6H) くクロ口化工程 >

上記還元反応によって得られた化合物（4 2 ) とメシルクロリド（5 . 0当量）を、トリエチルァミン（7 . 0当量）存在下、塩化メチレン溶媒中 0 °Cにて 1時間反応させた。引き続きこの反応液にジメチルホルムアミドに溶解した塩化リチウム（5 . 0当量）を滴下して、室温にて 1時間反応させた。この反応液を酢酸ェチルによって抽出、濃縮後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、化合物（4 3 ) を得た（取得収率 8 6 %) 。

化合物（4 3 ) ：

1H NMR 5 8.14(s, 1H), 8.08(s,lH), 7.91(d, J=7.9H z , 1H), 7.72(s, 1H)， 7.44(d t, J=6.7_: 1.2H z , 1H), 7.30-7.29(m, 1H), 7.24(d, J=8.6H z , 1H), 7.19-7.14(m, 1H), 5.00(dq, J=11.0, 6.1H z , 4H), 4.69(dd, J=5.8, 1.9H z , 2H), 4.60"4.56(m, 2H), 3.69(t, J=6.4H z , 2H), 3.03(s, 3H)， 2.99(s， 3H), 2.79(t, J=7.7H z , 2H)， 1 .83-1.77(m, 2H), 1.66-1.62(m, 2H)， 0.94(s， 9H), 0.09(s, 6H) くジフエ二 _ /レホスフィンォキシド化工程〉

上記クロ口化反応によって得られた化合物（4 3 ) とジブヱニ^/ホスフィンォキシド（3 . 0当量）を、ナトリゥム t—プトキシド（3 . 3当量）存在下、テトラヒド口フラン溶媒中、アルゴン雰囲気下'室温にて 1 2時間反応させた。この反応液を酢酸ェチルによって抽出、濃縮後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによつて精製し、化合物（4 4 ) を得た（取得収率 1 0 0 %) 。

化合物（4 4 ) :

1H NMR δ 8.26(d, J=2.1H z , 1H)， 8.20(d, J=1.9H z , 1H), 7.89-7.85(m, 4H), 7.78-7.74(m, 5H), 7.55(s, 1H)， 7.45-7.33(m, 12H), 7.28(t, J=7.5H z , 1H), 7.09 (t, J=7.6H z , 1H), 6.96(dd, J=8.6, 1.3H z , IH), 6.84(d, J=8.6H z , 1H), 6.74(d , J=8.6H z , IH), 4.22-4.10(m, 6H), 4.02-3.95(m, 2H), 3.60(t, J=6.4H z , 2H), 2.84(s, 3H), 2.82(s, 3H)， 2.67(t, J=7.6H z , 2H), 1.69-1.65(m, 2H), 1.56"1.52( m, 2H), 0.94(s, 9H), 0.09(s, 6H)

上記ジフヱ-ルホスフィンォキシド化反応によって得られた化合物（4 4 ) を、テトラプチルアンモニゥムフロリド（1 . 5当量）存在下、テトラヒドロフラン溶媒中室温にて 2時間反応させた。この反応液を酢酸ェチルによって抽出、濃縮後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、末端部位にヒドロキシ官能基を有する光学活性ビナフチル：化合物（4 5 ) を得た（取得収率 8 9 %) 。 ° · 止 ¾¾璩。碡¾ (V8 ） ¾¾^ ¾¾¾圉、 ^ (9 ） <¾

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： (g )

LZ tL660/l0dr/lDd ZL^Ot/ZO OAV

<ゥイツティヒ反応工程 >

参考例 1で得られた末端ホスホニゥム塩樹脂（39 A) (1. 0当量） tカリウムビス（トリメチルシリノレ）アミド（5. 0当量）ノ 0. 5Mトルエン溶液を、テトラヒドロフラン中、アルゴン雰囲気下'室温にて 2時間反応させた後、上澄みを除去して樹脂と分離した。残存している樹脂を、新たにテトラヒドロフランにて洗浄して余分なカリウムへキサメチルジシラミドを除去した。引き続き、反応系内に、化合物（ 46) (1. 5当量）を加え、テトラヒドロフラン中、アルゴン雰囲気下 ·一78°C にて 3時間反応させた後、室温にて 12時間反応させた。ァセトアルデヒド（20当量）にて反応をクェンチして得られた樹脂を、吸引ろ過して、大量のテトラヒドロフラン、ジェチルエーテルで順次洗浄した後、 50°Cにて真空乾燥させ、化合物（47 A) を製造した。く脱メトキシメチル化反応工程 >

化合物（47A) (1. 0当量）とトシル酸一水和物（5. 0当量）を、塩化メチレン/メタノール中、 40°Cにて 3時間反応させた後、得られた樹脂を吸引ろ過して、大量の塩化メチレン、メタノール、ジェチルエーテルで順次洗浄した後、 50°Cにて 6時間真空乾燥させた。このようにして固相担持光学活性ビナフチル（48 A) ( 1. 02mmo 1 /g) を製造した。実施例 3

Me r r i f i e 1 d樹脂 Ch l o r ome t hy l P S (国産化学社製）の代わりに J a n d a j e l ^TM— C 1樹脂（アルドリツチ社製）を原料として用いた以外は、実施例 2と同様の方法で、固相担持光学活性ビナフチル（ 48 B ) ( 0. 52 mm o 1/g) を製造した。実施例 4

固相担持光学活性ビナフチル（5 OA) の製造法を以下に示す。

脱保護

前記式中、 A— CH₂— C Iは、 Me r r i f i e 1 d樹脂 Ch 1 o r o m e t y 1 P S (国産化学社製）を表す。くエーテル化 >

化合物（4 5) (1. 0当量）、炭酸セシウム（2. 0当量）、および Me r r i f i e 1 d樹脂 Cli 1 o r ome t h y 1 P S (国産化学社製）（1. 0当量）を、テトラヒドロフラン中、アルゴン雰囲気下 ·室温にて 24時間反応させた。得られた樹脂を吸引ろ過して、大量の水、メタノール、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテルで順次洗淨した後、 5 0 Cにて真空乾燥させ、化合物（49A) を製造した。く脱メトキシメチル化反応工程 >

化合物（49A) (1. 0当量）とトシル酸一水和物（5. 0当量）を、塩化メチレン/メタノール中、 40°Cにて 3時間反応させた後、得られた樹脂を吸引ろ過して、大量の塩化メチレン、メタノール、ジェチルエーテルで順次洗诤した後、 50でにて 6時間真空乾燥させた。このようにして固相担持光学活性ビナフチル（ 50 A) ( 1. 0 Omm o 1 /g) を製造した。実施例 5

Me r r i f i e 1 d樹脂 C h l o r ome t h y l P S (国産化学社製）の代わりに J a n d a J e 1 ^TM— C 1.樹脂（アルドリツチ社製）を原料として用いた以外は、実施例 4と同様の方法で固相担持光学活性ビナフチル（50 B) (0. 5 Omm o 1 /g) を製造した。実施例 6

固相担持光学活性ビナフチル（5 3A) の製造法を以下に示す。

Θ Θ

A-CH₂-CI PPh A-CH₂-PP ₃CI

Merrifield樹脂ホスホニゥム塩化末端ホスホニゥム塩樹脂 (51) 前記式中、 A— CH₂— C Iは、 Me r r i f i e 1 d樹脂 C h l o r ome t h y 1 P S (国産化学社製）を表す。

脱保護

くホスホニゥム塩化〉

Me r r i f i e 1 d樹脂 Ch l o r ome t h y l P S (国産化学社製）（ 0当量）を、 N， N—ジメチルホルムアミド中、 1 00°Cにて 24時間反応させた。得られた樹脂を吸引ろ過して、大量の N, N—ジメチルホルムアミド、メタノール、ジェチルエーテルで順次洗浄した後、 50°Cにて真空乾燥させ、化合物（5 1 A) を製造した。

<ゥイツティヒ反応工程〉

末端ホスホニゥム塩樹脂（5 1A) (1. 0当量）とカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（5. 0当量） /0. 5Mトルエン溶液を、テトラヒドロフラン中、ァルゴン雰囲気下 ·室温にて 2時間反応させた後、上澄みを除去して樹脂と分離した。残存している樹脂を、新たにテトラヒドロフランにて洗浄して、余分な力リゥムへキサメチルジシラミドを除去した。引き続き、反応系内に、化合物（46) (1. 5当量）を加え、テトラヒドロフラン中、アルゴン雰囲気下 ·一 78°Cにて 3時間反応させた後、室温にて 1 2時間反応させた。ァセトアルデヒド（20当量）にて反応をクェンチして得られた樹脂を吸引ろ過して、大量のテトラヒドロフラン、ジェチルエーテルで順次洗浄した後、 50°Cにて真空乾燥させ、化合物（5 2A) を製造した。

<脱メトキシメチル化反応工程〉

化合物（5 2A) (1. 0当量）とトシル酸一水和物（5. 0当量）を、塩化メチレン/メタノール中、 40°Cにて 3時間反応させた後、得られた樹脂を吸引ろ過して、大量の塩化メチレン、メタノール、ジェチルエーテルで順次洗浄した後、 5 0°Cにて 6時間真空乾燥させた。このようにして固相担持光学活性ビナフチル（ 53 A) ( 0. 9 8mmo 1 / g ) を製造した。実施例 7

Me r r i f i e 1 d樹脂 Ch l o r ome t h y l P S (国産化学社製）の代わりに J a n d a J e 1 ^TM— C 1樹脂 (アルドリッチ社製)を原料として用いた以外は、実施例 4と同様の方法で固相担持光学活性ビナフチル（5 3 B) (0. 49mmo 1 /g) を製造した。参考例 2 ：基質ィミンの調製

塩化メチレン中、 9一フルォレニルァミン塩酸塩を炭酸水素ナトリゥム水溶液にて洗浄した後、塩化メチレンを留去して得られた 9一フルォレニルァミン（1 . 0モル ) に、トルエン溶媒、アルデヒド（1 . 1モル）、モレキュラーシーブス 4 Aを加え、室温にて 2 4時間反応させた。反応後、モレキュラーシ一ブス 4 Aを濾過、トルェン溶媒を留去して得られた残渣をへキサンで再結晶させることで精製し、ァミノ基の保護基として N—フルォレニル基を有する N—フルォレニルイミンを得た。結果を表 1に示す。 '

0

アルデヒド

【表 1】

No. R¹ 収率

1 Ph 85

2 p-MePh 82

3 p-ClPh 84

4 p-MeOPh 80

5 3- fury 1 70

6 (E)-PhCH=CH 56

実施例 8

実施例 2で得られた固相担持光学活性ビナフチル（48 A) (基質ィミンに対して 0. 1当量）を、アルゴン雰囲気下において塩化メチレンに懸濁させて、該溶液にルイス酸化合物として塩化ジェチルアルミニウム/へキサン溶液（基質ィミンに対して 0. 095当量）を添加して 1時間攪拌し、ルイス酸一光学活性ビナフチル錯体触媒を得た。該溶液を一 40°Cに冷却し、さらに同温度において、塩化メチレン溶液に溶解した基質ィミン（0. lmmo 1) 、 tーブタノール 0. l lmmo l、およぴトリメチルシリルシアニド 0. 4mnio 1を内部温度が上昇しないように順次滴下した後、一 40°Cで撹拌しながら反応させた。その後、同温度にて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えることで反応を停止した。続いて、塩化メチレンを用いて得られた生成物の抽出操作を行ない、該有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥させ、溶媒を減圧留去した後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（S i 0₂、へキサン/酢酸ェチル = 100Z5) で精製し、目的物である不斉アミノニトリルを得た。得られた化合物の単離収率および、不斉収率を表 2に示す。

9

一フルォレニルトリ/レ【表 2】

No. R¹ 反応時間収率 ee

7 Ph 64 86 78

8 p-ClPh 85 74 80

9 p-MeOPh 85 85 62

10 3-furyl 64 81 76

11 (E) -PhCH^CH 86 55 53

実施例 9

固相担持光学活性ビナフチル（48A) の代わりに実施例 3で得られた固相担持光学活性ビナフチル（48 B) を用いた以外は、実施例 8と同様にして反応を行った。結果を表 3に示す。

9

【表 3】

No. R¹ 反応時間収率 ee

12 Ph 60 98 87

13 p- ePh 64 100 83

14 p-ClPh 59 98 85

15 p-MeOPh 41 98 83

16 3-furyl 66 97 86

17 (E) -PhCH^CH 66 96 83

実施例 10

実施例 3で得られた固相担持光学活性ビナフチル（ 48 B ) (基質ィミ 0. 1当量）をアルゴン雰囲気下において塩化メチレンに懸濁させて、該溶液にルイス酸化合物として塩化ジェチルアルミェゥム /へキサン溶液（基質ィミンに対して 0 . 095当量）を添加して 1時間攪拌し、ルイス酸一光学活性ビナフチル錯体触媒を得た。該溶液を一 40°Cに冷却し、さらに同温度において、塩化メチレン溶液に溶解したべンズアルデヒド 9ーフノレオレニルイミン（0. lmmo l) 、 tープタノーノレ 0. 1 1 mmo 1、およぴトリメチルシリルシアニド 0. 4 mm o 1を内部温度が上昇しないように順次滴下した後、 _ 40°Cで撹拌しながら反応させた。反応が完結した後、エーテルを該反応溶液に添加することで、ルイス酸一光学活性ビナフチル錯体触媒を沈殿させて、目的物である不斉アミノニトリルを含有する有機溶媒と触媒を分離させた。アルゴン雰囲気下、一 50°Cにて有機溶媒をシリンジにて抜き取り、その後、同温度にて有機溶媒に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えることで反応を停止した。続いて、塩化メチレンを用いて得られた生成物の抽出操作を行ない、該有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去した後、フラッシユカラムクロマトグラフィー（S i 0₂、へキサン Z酢酸ェチル = 100/5 ) で精製し、目的物である不斉アミノニトリルを得た。得られた化合物の単離収率および不斉収率を表した。一方、沈殿した触媒を用いてリサイクル反応を行った。アルゴン雰囲気下、該触媒をエーテルで洗浄、真空下にて乾燥させた後、アルゴン雰囲気下、塩化メチレン溶液に再び懸濁させて、この溶液を _40°Cに冷却し、さらに同温度において、塩化メチレン溶液に溶解した基質ィミン（0. lmmo 1) 、 t—プタノール 0. 1 1 mmo 1、およぴトリメチルシリルシアニド 0. 4 mm o lを内部温度が上昇しないように順次滴下した後、一 40°Cで撹拌しながら反応させた。ここに示した操作により、リサイクル反応を繰り返して得られた結果を表 4に示す。

トリル

【表 4】リサイクル回数反応時間収率 ee

1 60 98 87

2 57 95 85

3 58 80 83

産業上の利用可能性

本発明の固相担持光学活性ビナフチルを用いて不斉ァミノ -トリルを製造することにより、触媒と生成物の分離が容易で、触媒を失活することなく触媒を再利用することが容易で、高い反応収率および不斉収率で不斉ァミノ-トリルを得ることができる。 .

Claims

下記式（1 ) または（1 ' )

請

3

7

(式中、 R ¹は置換基を有しても良いフエ二ル章基を表し； R²は水素原子、炭素数 1から 6のアルキル基,アルケニル基、アルキニル基またはハロゲン原子を表し； R ³は水囲

素原子またはヒドロキシ基の保護基を表し； A—は高分子を表し；一 B—は置換基を有しても良い炭素数 1〜2 0のアルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基、シクロアルキレン基またはァリレン基を示し、該アルキレン基、アルケニレン基またはアルキニレン基は、分岐していても良く、二重結合部位、三重結合部位、ァシル結合部位、エーテル結合部位、チォエーテル結合部位、エステル結合部位、もしくはチォエステル結合部位を含んでいても良い）

で表される固相担持光学活性ピナフチル。

2 . R ²が水素原子である請求項 1記載の固相担持光学活性ビナフチル。

3 . R ¹がフエニル基である請求項 1に記載の固相担持光学活性ビナフチル。

4 . R ³が水素原子である請求項 1に記載の固相担持光学活性ビナフチル。

5 . R ³がメトキシメチル基である請求項 1に記載の固相担持光学活性ビナフチル

6. A—がポリスチレン樹脂で構成される請求項 1に記載の固相担持光学活性ビナフチノレ。

7. —B -が式 (2) ：

-(CH₂0)w-(CH₂)x-(CH=CHV— (CH₂)z— (²)

(式中、 wは 0または 1の整数を表し、 Xは 0から 1 0の整数を表し、 yは 0または 1の整数を表し、 zは 0から 1 0の整数を表すが、 w、 x、 y、 zが同時に 0であることはない）

で表される請求項 1に記載の固相担持光学活性ビナフチル。

8. w= l、 x = 3、 y = l、' z = 3である請求項 7記載の固相担持光学活性ビナフチル。

9. w= l、 x = y = 0、 z =4である請求項 7記載の固相担持光学活性ビナフチル。

1 0. _{w== x} = ₀、 _y = l、 _z = 3である請求項 7記載の固相担持光学活性ビナフチル。

1 1. 下記式（3) または（3 ' )

(式中、 Riは置換基を有しても良いフエ二ル基を表し； R2は水素原子、炭素数 1から 6のアルキル基，アルケニル基、アルキニル基またはハロゲン原子を表し； R³は水素原子またはヒドロキシ基の保護基を表し； zは 0から 1 0の整数を表す）で表される末端アルデヒド基を有する光学活性ビナフチル。

1 2 . R ³がメチル基、メトキシメチル基、ベンジルォキシメチル基、 t—ブチル基、ベンジル基、トリメチルシリル基、 t一プチルジメチルシリル基またはテトラヒドロフラ-ル基である請求項 1 1記載の末端アルデヒド基を有する光学活性ビナフチル。

1 3 . R ³がメトキシメチル基であり、 zが 3である請求項 1 1に記載の末端アルデヒド基を有する光学活性ビナフチル。

1 4 . 下記式（4 ) または（4 ' ) ：

(式中、 R¹は置換基を有しても良いフヱニル基を表し； R²は水素原子、炭素数 1から 6のアルキル基，アルケニル基、アルキニル基またはハロゲン原子を表し； R³は水泰原子またはヒドロキシ基の保護基を表し； zは 0から 1 0の整数を表す）で表される末端ヒドロキシ基を有する光学活性ビナフチル。

1 5 . R ³がメチル基、メトキシメチル基、ベンジルォキシメチル基、 t一ブチル基、ベンジル基、トリメチルシリル基、 t—プチルジメチルシリル基またはテトラヒドロフラ -ル基である請求項 1 4記載の末端ヒドロキシ基を有する光学活性ビナフチル。

1 6 . R ³がメトキシメチル基であり、 zが 3である末端ヒドロキシ基を有する請求項 1 4記載の光学活性ビナフチル。

1 7 . 下記式（ 5 ) ：

Θ Θ .

A-(CH₂0)w-(CH₂)x-CH2-PPh₃X (5)

(式中、 A—は高分子を表し； wは 0または 1の整数を表し； Xは 0から 1 0の整数を表し； Xは塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子を表す）

で表される末端ホスホニゥム塩樹脂と、請求項 1 1に記載の末端アルデヒド基を有する光学活性ビナフチルとをカップリング反応させる工程を含む、前記式（1 ) または ( 1 ' ) で表される固相担持光学活性ビナフチルの製造法。

1 8 . 下記式（ 6 ) ：

A— CH₂-X

(6)

(式中、 A—は高分子を表し； Xは塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子を表す）で表される末端ハロゲン化メチル基樹脂と、請求項 1 4に記載の末端ヒドロキシ基を有する光学活性ビナフチルとをカップリング反応させる工程を含む、前記式（1 ) または（1 ' ) で表される固相担持光学活性ビナフチルの製造法。

1 9 . 下記式（ 7 )：

(7)

(式中、 R ⁴は、置換基を有しても良い炭素数 1〜1 0のアルキル基、アルケニル基、アルキ-ル基、シクロアルキル基、ァリール基もしくはベンジル基、置換基を有しても良いフエニル基、チェニル基、ピロリル基、フリル基、ピロリジル基、もしくはナフチル基の芳香族基、あるいは、置換基を有しても良いシクロペンチル基、シクロブチル基、シクロへキシル基の脂環式基を示し、該アルキル基は、分岐していても、二重結合もしくは三重結合を含んでいてもよく； R ⁵は、置換基を有しても良い炭素数 1〜1 0のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、，ァリール基もしくはベンジル基、置換基を有しても良いフエュル基、チェニル基、ピロリル基、フリル基、ピロリジル基、もしくはナフチル基の芳香族基、あるいは、置換基を有しても良いシクロペンチル基、シクロプチル基、シクロへキシル基の脂環式基を示し、該アルキル基は、分岐していても、二重結合もしくは三重結合を含んでいてもよい）

で表されるィミンとトリメチルシリルシアェドとを、請求項 1に記載の固相担持光学活性ビナフチルとルイス酸を反応させてなるルイス酸—光学活性ビナフチル錯体触媒およびプロトン源の存在下で、反応させる工程を含む、下記式（8 )または（8 ' )

CN CN

人 NHR° R NHR°

(8) (8')

(式中、 R ⁴および R ⁵は前記と同じ意味を表す）

で表される不斉アミノニトリルの製造法。