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WO2001038295A1 - Derives de sphingosine - Google Patents

Derives de sphingosine Download PDF

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WO2001038295A1
WO2001038295A1 PCT/JP2000/008229 JP0008229W WO0138295A1 WO 2001038295 A1 WO2001038295 A1 WO 2001038295A1 JP 0008229 W JP0008229 W JP 0008229W WO 0138295 A1 WO0138295 A1 WO 0138295A1
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WO
WIPO (PCT)
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group
alkyl
substituted
disease
diseases
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/JP2000/008229
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English (en)
French (fr)
Inventor
Takeo Kobori
Kikuo Sugimoto
Kenichi Goda
Minoru Taguchi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sagami Chemical Research Institute
Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Sagami Chemical Research Institute
Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Sagami Chemical Research Institute, Taisho Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Sagami Chemical Research Institute
Priority to AU15481/01A priority Critical patent/AU1548101A/en
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Ceased legal-status Critical Current

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    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/43—Y being a hetero atom
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    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/52—Y being a hetero atom
    • C07C311/53—X and Y not being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylcarbamic acid

Definitions

  • the present invention relates to a novel sphingosine derivative useful as various medicines by inhibiting neutral sphingomyelinase.
  • Sphingomyelinase is an enzyme that decomposes into ceramide and phosphocholine using sphingomyelin, which is one of the sphingolipids mainly present in cell membranes, as a substrate. It is roughly divided into gender type. While the acidic type is localized in the lysosome, the neutral type is present in the cell membrane or cytoplasm, but both types are thought to be involved in the production of ceramide by sphingomyelin metabolism.
  • the ceramide produced by sphingomyelinase plays an important role as a lipid second messenger in various cell functions such as apoptosis, cell proliferation and differentiation, and this metabolic pathway is called the sphingomyelin pathway.
  • Sphingomyelinase is activated by various stresses such as ischemia, TNF- «, IL-1 / 3, IFN- ⁇ , 1,25-dihydroxyvitamin D 3 , anticancer drugs and radiation.
  • the sphingomyelin pathway may be involved in various pathological conditions that cause the onset and progression of these chemical and physical stresses.For example, the sphingomyelin pathway is activated during cerebral ischemia.
  • TNF-solubilised receptor and IL-1 / 3 receptor antagonist Inhibits nerve cell death due to ischemia.
  • TNF- ⁇ and IL-1 / 3 are widely involved in cerebral neurodegenerative diseases such as head trauma, senile dementia, Alzheimer's disease, and Parkinson's disease.
  • non-insulin-dependent diabetes mellitus and obesity the production of TNF- in adipocytes is enhanced and insulin resistance is induced, and this involves the activation of the sufingomyelin pathway by TNF- ⁇ .
  • IL-1 i3 is involved in the development of insulin-dependent diabetes mellitus, but ceramide exerts the same action as IL_l ⁇ .
  • TNF- ⁇ and IL-1 / 3 are involved in the onset and progression of arteriosclerosis.
  • TNF- ⁇ and IL-1 / 3 express the adhesion factor ICAM-1 in vascular endothelial cells, and promote adhesion of monocytes to vascular endothelial cells and migration into subendothelium.
  • TNF- ⁇ causes apoptosis of vascular endothelial cells via activation of the sphingomyelin pathway. Activation of the sphingomyelin pathway also promotes LDL aggregation in vascular smooth muscle, forms lesions, and destabilizes plaques through apoptosis of vascular smooth muscle.
  • ceramides in inflammatory immune system cells are extremely diverse, including ⁇ cell and ⁇ cell differentiation and activation, production of various cytokins, induction of apoptosis, production of inflammatory prostaglandin, etc. It is deeply involved in the onset and progress of various inflammatory diseases and immunological diseases.
  • the activation of the sphingomyelin pathway involves numerous chemical and physical stresses, including TNF- ⁇ and IL-11; 3. It is considered that the routes are crosstalking with each other in a complicated manner.
  • sphingomyelinase are cerebrovascular disorders such as cerebral hemorrhage and cerebral infarction, head trauma, senile dementia, neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease and Parkinson's disease, and diabetes. It can be used as a preventive or remedy for obesity, arteriosclerosis, inflammatory disease, immune disease, cancer, kidney disease and heart disease.
  • the present invention provides a novel compound having a sufingomyelinase inhibitory action
  • the present inventors have conducted intensive studies and found that a certain sphingosine derivative has a neutral sphingomyelinase inhibitory activity, thereby completing the present invention. That is, the present invention provides a compound represented by the general formula (I):
  • R 1 represents a hydrogen atom, C 2 - 2.
  • Alkoxy force Lupo group the formula - COC (R 3) 2 NHR 4 (wherein, R 3 is a hydrogen atom or CI- 5 alkyl group, R 4 is a hydrogen atom or a C 2 - is a 5 alkoxycarbonyl group. group or the formula represented by) -.
  • R 3 is a group represented by a hydrogen atom or a C s alkyl group
  • R 2 is a hydrogen atom, d 8 alkyl group, wherein CH 2)
  • n R 5 wherein, R 5 is a hydroxyl group, an amino group, C, - 5 1 3 or in substituted amino group of the alkyl group, the force Rupokishiru group, C 2 - 5 alkoxycarbonyl Cal Poni group, force Rubamoiru group
  • n is an integer of 0-5.
  • R 6 is phenyl group or "halogen, d - 5 alkyl group, a hydroxyl group, C i 5 alkoxy group, C 2 5 Al force Noiru group, a force Rupokishiru groups, C alkoxy Cal Poni group, an amino group, one or two with substituted amino group d ⁇ alkyl groups, C 5 alkanoyloxy noisy Rua amino groups, C 2 - 5 alkoxycarbonyl Cal Poni Le amino group, 1 to halogen atoms 5 Substituted with one or two C 2alkyl, cyano, nitro, ureido, or C ⁇ alkyl substituted ⁇ , mercapto, or d- 5 alkylthio groups.
  • Z is NR 7 (where R 7 is a hydrogen atom, a hydroxyl group or a C, 5 alkyl group). And Y is an oxygen atom or NR 8 (R 8 is a hydrogen atom, hydroxyl W is an oxygen atom or a sulfur atom, and k is an integer of 1 to 20. ] Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • An alkanoyl group means a linear or branched alkanoyl group having 2 to 20 carbon atoms, for example, acetyl group, propanoyl group, isopropanol group, butyryl group, isoptyryl group, valeryl group, vivaloyl group, millivalent group. Examples thereof include a styryl group and a stearyl group.
  • the C 25 alkanoyl group means one having 2 to 5 carbon atoms among the above.
  • C 4 - 8 and the cycloalkylcarbonyl group means a cycloalkyl force Lupo two Le group 4-8 carbon atoms, such as cyclopropyl group, cyclopentyl Cal Boniru group, Kishirukaruponiru group cyclohexylene, Puchirukaruponiru group cyclohexylene And so on.
  • C 2 is a 5 alkoxycarbonyl group means a straight or branched ⁇ Rukokishikarubo two Le group having 2 to 5 carbon atoms, such as methoxycarbonyl group, Etokishikarupo group, ethoxy Cal Poni group, propoxy carboxymethyl sulfonyl group , Tert butoxyl Ponyl groups and the like can be mentioned.
  • C alkyl group means a straight or branched chain alkyl group having 120 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, and pentyl.
  • the C i- 8 alkyl group means one having 18 carbon atoms among the above, and the C 5 alkyl group means one having 15 carbon atoms among the above.
  • a C 2-5 alkoxy group means that the nitrogen atom of the amino group is substituted with one of the C 2-5 alkoxycarbonyl groups, for example, a methoxycarbonylamino group or a butoxycarbonylamino group. Can be mentioned.
  • a halogen atom is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • the C-5 alkyl group substituted with 15 halogen atoms means a linear or branched alkyl group having 15 carbon atoms and substituted with the halogen atom, for example, a trifluoromethyl group And the like.
  • the alkoxy group means a straight or branched alkoxy group having a carbon number of 1 5, for example a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, a butoxy group, and the like heptoxy .
  • the alkylthio group means a straight-chain or branched alkylthio O group having a carbon number of 1 5, such as methylthio, Echiruchio group, propylthio group, isopropenyl Piruchio group, Puchiruchio group, Isopuchiruchio group, tert- Examples include a butylthio group, a pentylthio group, and a hexylthio group.
  • hydroxyl-protecting groups include acetyl groups, benzoyl groups and other acyl groups; trimethylsilyl groups, t-butyldimethylsilyl groups, benzyldimethylsilyl groups and other trisubstituted silyl groups; tetrahydropyranyloxy groups, methoxymethyl groups and the like. Case-type protective groups.
  • the pharmaceutically acceptable salts refer to acid or alkali addition salts.
  • the acid or alkali used in this case is not particularly limited.
  • the acid include hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, acetic acid, and benzenesulfonic acid
  • examples of the alkali include sodium, metal ions such as sodium hydroxide, and alkylammonium. Ammonia ions such as aluminum.
  • the compound of the present invention may be a single optically active compound or a mixture of stereoisomers.
  • Boc is a tert-butoxycarbonyl group
  • TFA is trifluoroacetic acid
  • Pv is a pivaloyl group
  • DBU is 1,8-diazabicyclo [5.4.0] didec-7-ene
  • TCF is trichloromethyl chloroformate
  • TBDMS is tert-butyldimethylsilyl group
  • WSC'HCl is 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride
  • HOBt is 1-hydroxybenzotriazole. May be indicated.
  • N-Boc-sphingosine which is a raw material for synthesis, was synthesized from serinal according to the method of P. Herold et al. (Helv. Chim. Acta., 1988, 71, 354). Intermediate compound (1) can be synthesized.
  • a compound Y and W is an oxygen atom and Z is NR 7 (3) can be produced by the method shown in Equation 2. That is, compound (2) can be obtained by treating compound (1) with trichloromethyl chloroformate or di-tert-butyl dicarbonate in the presence of a base and then reacting with the corresponding amine compound. . Further, the compound (2) can also be obtained by reacting the intermediate (1) with the corresponding isocyanate. Further, the compound (3) can be obtained by desilylation of the compound (2) with hydrofluoric acid or tetrabutylammonium fluoride. The reaction conditions such as reagents, time, temperature, and solvent in these reactions can be performed under commonly used conditions.
  • Y is and Z is NR 7 a and W is an oxygen atom is NH compound (7)
  • Y is and Z is NR 7 a and W is an oxygen atom is NH compound (7)
  • Equation 4 the compound (1) is oxidized in dimethyl sulfoxide with a sulfur trioxide pyridine complex and triethylamine to form an aldehyde form, which is subsequently reacted with hydroxylamine and acetic anhydride, and the resulting acetoximine form is reacted with sodium borohydride. It was reduced and converted to the amine compound (4).
  • Formula 3 shows an example in which TBDMS is used as a hydroxyl-protecting group
  • other amine compounds can be obtained by using the other protecting groups described above or by deprotecting under conventional conditions. Can be manufactured. Next, the compound (4) is treated with phenyl chloroformate or di-tert-butyl dicarbonate and then reacted with the corresponding amine compound to give the compound (6).
  • Compound (6) can also be obtained by reacting compound (4) with the corresponding isocyanate. Further, the compound (7) can be obtained by desilylation of the compound (6).
  • the reaction conditions such as reagents, time, temperature, solvent and the like in these reactions can be performed under commonly used conditions. Equation 4
  • Y is NH and is W is a sulfur atom and Z is NR 7
  • Compound (8) can be prepared by the method shown in Equation 5. That is, compound (8) is obtained by reacting compound (4) with phenyl chlorothionoformate and then reacting with the corresponding amine compound or with the corresponding isothiocynate and further desilylation. Can be. The reaction conditions such as reagents, time, temperature, and solvent in these reactions can be performed under commonly used conditions.
  • R 2 is a group represented by the formula — (CH 2 ) n R 5 (R 5 is an amino group or C 2-5 phenyl group substituted by an alkanoylamino group)
  • compound (11) can be produced by the method shown in Formula 6. That is, the compound (9) obtained by any of the methods represented by the above formulas 2 to 5 is subjected to removal of Boc with trifluoroacetic acid to obtain a compound (10). When an acetylamino group is used, it can be converted to the compound (11) by further reacting with acetic anhydride.
  • the reaction conditions such as reagents, time, temperature, and solvent in these reactions can be performed under commonly used conditions.
  • the compound (13) in which R 2 is a group represented by the formula — (CH 2 ) n R 5 (R 5 is a quaternary amine) in the compound of the general formula (I) is produced by the method shown in the formula 7 be able to. That is, the compound (13) can be obtained by reacting the compound (12) obtained by any one of the formulas 2 to 5 with a corresponding alkyl halide.
  • the reaction conditions such as reagents, time, temperature, solvent and the like in this reaction can be carried out under ordinary conditions.
  • R 9 represents a C i- 5 alkyl group, and X represents a halogen atom.
  • R 2 is a group represented by the formula — (CH 2 ) n R 5 (R 5 is Compound (15), which is a group represented by the following formula (8): a carbonyl group or an aminocarbonyl group substituted with one or two C alkyl groups). That is, the compound (14) obtained by any of the methods represented by the above formulas 2 to 5 is treated with trichloromethyl chloroformate, reacted with the corresponding amine compound, and further desilylated. Yields compound (15). Reaction conditions such as reagents, time, temperature, and solvent in these reactions can be performed under commonly used conditions.
  • R 2 is a group represented by the formula — (CH 2 ) n R 5
  • R 5 is a phenyl group substituted by a carboxyl group or a carbonyl group
  • the compound (16) obtained by any of the methods shown in Formulas 2 to 5 can be hydrolyzed by an ordinary method of hydrolyzing an ester.
  • compound (18) can be obtained by treating compound (17) with diphenylphosphoric acid azide and then reacting with the corresponding amine compound. Reaction conditions such as reagents, time, temperature, and solvent in these reactions can be performed under commonly used conditions.
  • compound (20) can be obtained by desilylation of compound (19) derived from N-Boc-sphingosine. Next, the compound (20) obtained here is treated with trifluoroacetic acid to obtain a compound (21).
  • the compound (23) can be obtained by condensing the compound (21) with the amino acid derivative (22).
  • Compound (23) can be treated with trifluoroacetic acid and converted to compound (24).
  • the reaction conditions such as reagents, time, temperature, and solvent in these reactions can be performed under commonly used conditions.
  • compound (25) can be obtained by reacting compound (21) with a halide of compound (27). Furthermore, the compound (25) can be converted to the compound (26) by hydrolysis.
  • the reaction conditions such as reagents, time, temperature, and solvent in these reactions can be performed under commonly used conditions.
  • 2-N- (tert-butoxycarponyl) -D-erythro-sphingosine was produced according to the method described in the literature (P. Herold. Et al., Helv. Chim. Acta., 1988, 71, 354). .
  • hydroxylimine compound (3.18 g, 6.2 mmol) is dissolved in tetrahydrofuran (50 ml), and acetic anhydride (0.70 ml) and pyridine (0.70 ml, 8.7 mmol) are sequentially added under ice-cooling, followed by stirring for 20 minutes. did. Water was added to the reaction solution, which was extracted with ethyl acetate.
  • Examples 76 to 78 were produced in the same manner as in the method of Example 75.
  • the physicochemical data of each compound such as 1 H-NMR spectrum and mass spectrum are shown.
  • rat cerebrum as an enzyme source of sphingomyelinase, a microsomal fraction was prepared as follows. After decapitation of 10 Wistar male rats (4 weeks old), the whole brain was removed. Further, the cerebellum was removed, and buffer A (10% sucrose, 20 mM Hepes-KOH (pH 7.4), 20 unit / ml aprotinin, O.lmM PMSF, 10 / g / ml (Putin) 120 ml, and the brain cells were crushed using a homogenizer under 4 cooling.
  • buffer A (10% sucrose, 20 mM Hepes-KOH (pH 7.4), 20 unit / ml aprotinin, O.lmM PMSF, 10 / g / ml (Putin) 120 ml
  • the cell lysate was centrifuged at 600 ⁇ g for 10 minutes under 4 cooling, and the supernatant was further centrifuged at 12,000 ⁇ g for 15 minutes. The obtained supernatant was ultracentrifuged at 100,000 Xg for 60 minutes, and the precipitate was used as a microsomal fraction. This fraction was further resuspended in 5 ml of Buffer B (10% sucrose, 20 mM Hepes-KOH (pH 7.4), 40 unit / ml aprotinin, 0.2 mM PMSF, 20 g / ml leptin). The solution was stored frozen at -80 and adjusted to a protein concentration of 2 mg / ml with buffer C (20 mM Hepes-KOH (pH 7.4) -2 mM MgC) at the time of use.
  • Buffer B 10% sucrose, 20 mM Hepes-KOH (pH 7.4), 40 unit / ml aprotinin
  • sphingomyelin cattle, brain; manufactured by Sigma
  • 10 w / v% Triton X3751 14.6 ml of buffer C was added to obtain a sphingomyelin solution.
  • the sphingomyelinase reaction was performed in the following manner: 10 1 dimethyl sulfoxide solution of sample, buffer D (20 mM Hepes-KOH (pH 7.4)-2 mM MgCl 2 , 70 l of 0.08 w / v% triton X), enzyme solution 10 1.After mixing the substrate solution 10 // 1, incubate at 37 ° C for 3 hours. And by After the completion of the reaction, black form: 500 1 of methanol (2: 1, v / v) was added to perform extraction operation. 150 1 was mixed with 2 ml of Aquazol 2 from the obtained aqueous layer, and the reaction was performed. The product, 14 C-phosphorylcholine, was measured. The sphingomyelinase activity was calculated as the value obtained by subtracting the measured value when no enzyme was added.
  • Example IC 50 ( ⁇ ⁇ ) Example IC 50 ( ⁇ )
  • novel sphingosine derivatives of the present invention include cerebrovascular disorders such as cerebral hemorrhage and cerebral infarction, head trauma, senile dementia, cerebral neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease and Parkinson's disease, diabetes, obesity, arteriosclerosis, inflammatory disease, and immunity. It can be used as a prophylactic or therapeutic agent for sexual diseases, cancer, kidney diseases and heart diseases.

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Description

明細書
スフィンゴシン誘導体
技術分野
本発明は、 中性スフィンゴミエリナ一ゼを阻害することにより各種医薬として 有用な新規スフィンゴシン誘導体に関する。 背景技術
スフィンゴミエリナ一ゼは主に細胞膜に存在するスフィンゴ脂質の一つである スフインゴミエリンを基質として、 セラミドとホスホコリンに分解する酵素であ り、 その活性発現の至適 p Hから酸性タイプと中性タイプとに大別される。 酸性 タイプがリソゾームに局在するのに対し、 中性タイプは細胞膜あるいは細胞質に 存在するが、 両タイプ共にスフィンゴミエリンの代謝によるセラミドの生成に関 与していると考えられている。
スフィンゴミエリナ一ゼにより生成されるセラミ ドは脂質セカンドメッセンジ ヤーとしてアポトーシス、 細胞増殖、 分化等の種々の細胞機能において重要な役 割を果たしており、この代謝産生経路はスフィンゴミエリン経路と呼ばれている。 スフインゴミエリナ一ゼは虚血、 T N F— «、 I L— 1 /3、 I F N—ァ、 1 , 2 5—ジヒドロキシビタミン D 3、 抗癌剤あるいは放射線等の各種ストレスによ り活性化されることから、 これらの化学的 ·物理的ストレスがその発症 ·進展の 原因である各種病態にスフィンゴミエリン経路が関与していることが考えられる 例えば、脳虚血時にはスフィンゴミエリン経路が活性化されるが、 脳神経細胞へ のスフィンゴミエリナーゼあるいはセラミドの添加はアポトーシスによる細胞死 を引き起こす。 また、 脳虚血時には T N F— αや I L一 1 /3の産生が亢進し、 神 経細胞死が誘発されるが、 T N F—ひの可溶化受容体や I L一 1 /3の受容体拮抗 剤は虚血による神経細胞死を抑制する。
上記脳血管障害以外にも頭部外傷、 老人性痴呆、 アルツハイマー病、 パーキン ソン氏病等の脳神経変性疾患に広く T N F— αや I L一 1 /3の産生亢進が関与し ている。 非ィンスリン依存性糖尿病及び肥満では脂肪細胞での T N F - の産生が亢進 し、 インスリン抵抗性が誘導されるが、 これには T N F— αによるスフインゴミ エリン経路の活性化が関与している。 また、 I L— 1 i3はインスリン依存性糖尿 病の発症に関与するが、 セラミ ドは I L _ l βと同様の作用を発現する。
T N F - α及び I L一 1 /3は動脈硬化の発症 ·進展の過程にも関与する。 すな わち、 T N F— α及び I L— 1 /3は血管内皮細胞において接着因子の I C A M— 1を発現させ、 単球の血管内皮細胞への接着や内皮下への遊走を促進する。更に、 T N F— αはスフインゴミエリン経路の活性化を介して血管内皮細胞のアポトー シスを引き起こす。 また、 スフインゴミエリン経路の活性化は血管平滑筋での L D L凝集を促進し病変を形成すると共に、 血管平滑筋のアポトーシスを介してプ ラ一クを不安定化させる。
炎症免疫系細胞でのセラミ ドの生理活性は非常に多彩であり、 Τ細胞及び Β細 胞の分化 ·活性化、 各種サイ ト力イン産生、 アポトーシスの誘導、 炎症性プロス タグランジンの産生等を介して各種炎症性疾患及び免疫性疾患の発症 ·進展に深 く関与している。 また、 スフインゴミエリン経路の活性化には T N F— αや I L 一 1 ;3をはじめ非常に多くの化学的 ·物理的ストレスが関与することから、 これ らの病態には多くの細胞系及びシグナル経路が互いに複雑にクロストークしてい るものと考えられる。
以上のことから、 スフインゴミエリナーゼに対する特異的な阻害剤は、 脳出血 や脳梗塞等の脳血管障害、 頭部外傷、 老人性痴呆、 アルツハイマー病やパーキン ソン氏病等の脳神経変性疾患、 糖尿病、 肥満、 動脈硬化、 炎症性疾患、 免疫性疾 患、 ガン、 腎疾患及び心疾患に対する予防薬、 治療薬として使用できる。
スフィンゴミエリナ一ゼ阻害作用を有するスフィンゴシン誘導体として 3 - 0 - アルキルスフインゴミエリンが報告されているが （Mark D.Lister,et al.,Biochimic a et Biophysica Acta, 1995, 1256,25) 、 本発明の化合物と化学構造が異なる。 発明の開示
本発明は、 スフインゴミエリナーゼ阻害作用を有する新規な化合物を提供する ことを目的として、 鋭意研究を進めた結果、 ある種のスフインゴシン誘導体が中 性スフィンゴミエリナーゼ阻害活性を有することを見出し、 本発明を完成した。 すなわち、 本発明は一般式 （ I )
HN——R1 W
CkH2k+i-OH =CH— C oH— CH -CH,-Y- C- R2
I '-
[式中、 R1は水素原子、 C2-2。アルカノィル基、 ベンゾィル基、 「ハロゲン原 子、 Ci- 5アルキル基、 水酸基、 Ci 5アルコキシ基、 C2-5アルカノィル基、 力 ルポキシル基、 C2-5アルコキシカルボニル基、 アミノ基、 C,— 5アルキル基の 1 若しくは 2個で置換されたァミノ基、 C2-5アルカノィルァミノ基、 C2-5アルコ キシカルポニルァミノ基、 ハロゲン原子の 1 5個で置換された C i -5アルキル 基、 シァノ基、 ニトロ基、 メルカプト基又は Ci- 5アルキルチオ基」 で置換され たベンゾィル基、 C4 - 8シクロアルキルカルポニル基、 C 2 - 2。アルコキシ力ルポ ニル基、 式— COC(R3)2NHR4 (式中、 R3は水素原子又は Ci-5アルキル基で あり、 R4は水素原子又は C2-5アルコキシカルボニル基である。 ） で示される基 又は式— COC〇2R3 (式中、 R3は水素原子又は C sアルキル基である。 ） で 示される基であり、 R2は水素原子、 d 8アルキル基、 式 CH2)nR5 (式中、 R5は水酸基、 アミノ基、 C ,-5アルキル基の 1 3個で置換されたァミノ基、 力 ルポキシル基、 C2-5アルコキシカルポニル基、 力ルバモイル基、 Ci- 5アルキル 基の 1若しくは 2個で置換されたァミノカルボニル基、 力ルバモイルォキシ基、 C -5アルキル基の 1若しくは 2個で置換されたァミノカルポニルォキシ基、 フ ェニル基、 「ハロゲン原子、 d- 5アルキル基、 水酸基、 d- 5アルコキシ基、 C
2 - 5アルカノィル基、 カルボキシル基、 C2-5アルコキシカルポニル基、 アミノ基、 C 5アルキル基の 1若しくは 2個で置換されたァミノ基、 C 2— 5アルカノィルァ ミノ基、 C2-5アルコキシ力ルポニルァミノ基、 ハロゲン原子の 1 5個で置換 された C 5アルキル基、 シァノ基、 ニトロ基、 ウレイ ド基、 C， 5アルキル基の 1若しくは 2個で置換されたゥレイ ド基、 メルカプト基又は C！ -5アルキルチオ 基」 で置換されたフエニル基、 ピリジル基、 C !— アルコキシ基で置換されたピ リジル基、 ビラジル基、 ピロリジル基、 ピペリジル基、 ピペラジル基、 モルホリ ニル基、 チオモルホリニル基、 イミダゾリル基、 チアゾリル基、 チアジアゾリル 基、 テトラゾリル基、 キノリル基又は 1 H インダゾリル基であり、 nは 0 〜 5 の整数である。 ） で示される基又は式— S〇m R 6 (式中、 R 6はフエニル基又は 「ハロゲン原子、 d - 5アルキル基、 水酸基、 C i 5アルコキシ基、 C 2 5アル力 ノィル基、 力ルポキシル基、 C アルコキシカルポニル基、 アミノ基、 d ァ ルキル基の 1若しくは 2個で置換されたァミノ基、 C 5アルカノィルァミノ基、 C 2 - 5アルコキシカルポニルアミノ基、 ハロゲン原子の 1 〜 5個で置換された C 丄 アルキル基、 シァノ基、 ニトロ基、 ウレイ ド基、 C ぃ アルキル基の 1若しく は 2個で置換されたウレイ ド基、 メルカプト基又は d - 5アルキルチオ基」 で置 換されたフエニル基であり、 mは 0 、 1又は 2である。 ） で示される基であり、 Zは N R 7 (ここで、 R 7は水素原子、 水酸基又は C , 5アルキル基である。 ） で あり、 Yは酸素原子又は N R 8 ( R 8は水素原子、 水酸基又は d アルキル基で ある。）であり、 Wは酸素原子又は硫黄原子であり、 kは 1 〜 2 0の整数である。 ] で表わされるスフィンゴシン誘導体又はその薬学的に許容される塩である。
本発明において、 C 2 - 2。アルカノィル基とは炭素原子数 2 〜 2 0の直鎖又は分 岐鎖状のアルカノィル基を意味し、 例えばァセチル基、 プロパノィル基、 イソプ ロパノィル基、 プチリル基、 イソプチリル基、 バレリル基、 ビバロイル基、 ミリ スチリル基、 ステアリル基などを挙げることができる。
C 2 5アルカノィル基とは前記のうち炭素原子数が 2 〜 5のものを意味する。 C 4 - 8シクロアルキルカルボニル基とは炭素原子数 4 〜 8のシクロアルキル力 ルポ二ル基を意味し、 例えばシクロプロピルカルボニル基、 シクロペンチルカル ボニル基、 シクロへキシルカルポニル基、 シクロへプチルカルポニル基などを挙 げることができる。
C 2 5アルコキシカルボニル基とは炭素原子数 2 〜 5の直鎖又は分岐鎖状のァ ルコキシカルボ二ル基を意味し、 例えばメトキシカルボニル基、 エトキシカルポ ニル基、 エトキシカルポニル基、 プロポキシカルボ二ル基、 tert ブトキシカル ポニル基などを挙げることができる。
C アルキル基とは炭素原子数 1 2 0の直鎖又は分岐鎖状のアルキル基 を意味し、 例えばメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 tert—ブチル基、 ペンチル基、 イソペンチル基、 へキシル基、 ィ ソへキシル基、 ヘプチル基、 ォクチル基、 ノニル基、 デシル基、 トリデシル基、 ノナデシル基などを挙げることができる。
C i - 8アルキル基とは前記のうち炭素原子数 1 8のものを意味し、 C 5アル キル基とは前記のうち炭素原子数 1 5のものを意味する。
C , - 5アルキル基の 1 3個で置換されたァミノ基とはァミノ基の窒素原子が C，- 5アルキル基で置換されていることを意味し、 3個置換されているとは 4級 塩であることを意味する。
C 2 - 5アルカノィルァミノ基とはァミノ基の窒素原子が C 2— 5アルカノィル基 の 1個で置換されていることを意味し、 例えばァセチルァミノ基、 イソプロピオ ニルァミノ基などを挙げることができる。
C 2 - 5アルコキシ力ルポニルァミノ基とはアミノ基の窒素原子が C 2 - 5アルコ キシカルポニル基の 1個で置換されていることを意味し、 例えばメトキシカルポ ニルァミノ基、 ブトキシカルポニルァミノ基などを挙げることができる。
ハロゲン原子とは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子又はヨウ素原子である。 ハロゲン原子の 1 5個で置換された C - 5アルキル基とは前記ハロゲン原子 で置換された炭素原子数 1 5の直鎖又は分岐鎖状のアルキル基を意味し、 例え ばトリフルォロメチル基などを挙げることができる。
C 5アルコキシ基とは炭素原子数 1 5の直鎖又は分岐鎖状のアルコキシ基 を意味し、 例えばメトキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 イソプロポキシ基、 ブトキシ基、 ヘプトキシ基などを挙げることができる。
C ! - 5アルキルチオ基とは炭素原子数 1 5の直鎖又は分岐鎖状のアルキルチ ォ基を意味し、 例えばメチルチオ基、 ェチルチオ基、 プロピルチオ基、 イソプロ ピルチオ基、 プチルチオ基、 イソプチルチオ基、 tert—プチルチオ基、 ペンチル チォ基、 へキシルチオ基などを挙げることができる。 水酸基の保護基としては、 ァセチル基、 ベンゾィル基等のァシル基； トリメチ ルシリル基、 t -プチルジメチルシリル基、 ベンジルジメチルシリル基等の三置換 シリル基；テトラヒドロピラニルォキシ基、 メトキシメチル基等のァセ夕一ル型 保護基などを挙げることができる。
なお、一つの一般式中に複数の同一記号で表される置換基が存在する場合には、 それらは同一であっても異なっていても良い。
薬学的に許容される塩類とは、 酸あるいはアルカリ付加塩を示す。 この場合使 用する酸又はアルカリに特に制限はないが、 酸としては塩酸、 硫酸、 硝酸、 酢酸、 ベンゼンスルホン酸などを挙げることができ、 アルカリとしてはナトリウム、 力 リゥム等の金属イオン、 アルキルアンモニゥムなどのアンモニゥムイオンなどを 挙げることができる。
本発明の化合物は単一の光学活性体であっても、 あるいは立体異性体の混合物 であってもよい。
本発明の化合物は、 例えば下記に示す方法に従って製造することができる。 以下、 本明細書中では、 Bocは tert-ブトキシカルボ二ル基、 TFAはトリフルォ 口酢酸、 Pvはピバロィル基、 DBUは 1，8 -ジァザビシクロ [ 5 . 4 . 0 ]ゥンデセ- 7 - ェン、 TCFはクロ口ぎ酸トリクロロメチル、 TBDMSは tert-ブチルジメチルシリル 基、 WSC ' HClは 1 -ェチル - 3 -( 3 -ジメチルァミノプロピル)カルボジィミド塩酸 塩、 HOBtは 1 -ヒドロキシベンゾトリアゾールを、 それぞれ表わすことがある。 まず、 合成原料である N - Boc-スフインゴシンは、 P.Heroldらの方法 （Helv.Chi m.Acta., 1988,71 ,354) に従いセリナールより合成し、 次いで式 1に示した方法に より、 中間化合物 (1)を合成することができる。
式
_ ^CHO
I r
O^ Boo
P. Harold, et al. ,
He I v. Chim. Acta. , 1988, 71,354
Ser inal
ana I og
Figure imgf000009_0001
一般式 （ I ) の化合物において、 Y及び Wが酸素原子であり Zが NR 7である 化合物 (3)は、 式 2に示した方法により製造することができる。 すなわち、 化合物 (1)を、 塩基存在下クロ口ぎ酸トリクロロメチルあるいは二炭酸ジ -tert-ブチルで 処理した後、 対応するァミン化合物と反応させることにより、 化合物 (2)を得るこ とができる。 また、 中間体 (1)を対応するイソシァネートと反応させることにより、 化合物 (2)を得ることもできる。 更に、 化合物 (2)をフッ化水素酸あるいはフッ化テ トラプチルアンモニゥムにより脱シリル化することにより化合物 (3)を得ること ができる。 これら反応での試薬、 時間、 温度及び溶媒等の反応条件は、 通常用い られる条件で行うことができる。
式 2
HN— R1
TCF then HNR2R7
CkH2k+1 - H =CH一 CH— CH— CH20H
TBDMSO or (Boc) 20 then HNR2R7
(1)
or R2-NC0
HN— Ri HF, Py
R7
W .ノ
CkH2k+1 -CH =CH— CH— CH-CHゥ -0- G-N
or Bu4NF
TBDMSO
(2)
CkH2k+i- H
Figure imgf000010_0001
一般式 （ I ) の化合物において、 Yが N Hであり Wが酸素原子であり Zが N R 7である化合物 (7)は、 式 4に示した方法により製造することができる。 すなわち、 化合物 (1)を、 ジメチルスルホキシド中、 三酸化硫黄ピリジン錯体及びトリェチル ァミンで酸化しアルデヒド体とした後、 ヒドロキシルァミン及び無水酢酸と順次 反応させ、 生成したァセトキシィミン体を水素化ホウ素ナトリウムにより還元し ァミン化合物 (4)へ変換した。 なお、 式 3においては水酸基の保護基として T B D M Sを用いた例を示しているが、 前述の他の保護基を用いることにより、 あるい は慣用の条件で脱保護することにより、 他のアミン化合物を製造することができ る。 次いで化合物 (4)を、 クロ口ぎ酸フエニルあるいは二炭酸ジ- tert -プチルで処 理した後、 対応するァミン化合物と反応させることにより、 化合物 (6)を得ること ができる。 また、 化合物 (4)を対応するイソシァネートと反応させることにより、 化合物 (6)を得ることもできる。 更に、 化合物 (6)を脱シリル化することにより化合 物 (7)を得ることができる。 これら反応での試薬、 時間、 温度及び溶媒等の反応条 件は、 通常用いられる条件で行うことができる。 式 4
HN— R' 1) PyS03,Et,N,DMSO
CkH2kti -ΪΗ =CH -CH-CH -CH2-OH
TBDMSO w 2) NH40H 3)Ac20 4)NaBH4
HN— R' (Boc) 20 then W
CkH2k" _CH =CH -CH-CH -CH2-NH2
or CIC02Ph then HNR2R7
TBDMSO
or R2NC0
CkHm,_iH
Figure imgf000011_0001
HN— R'
CkH2k+i-CH =CH -CH-CH.- CH,—
ヽ R2
OH
(7) 一般式 （ I ) の化合物において、 Yが NHであり Wが硫黄原子であり Zが NR 7である化合物 (8)は、 式 5に示した方法により製造することができる。 すなわち、 化合物 (4)を、 クロロチオノぎ酸フエニルと反応後、 対応するァミン化合物と反応 させるか、 あるいは対応するイソチオシァネートと反応させ、 更に脱シリル化す ることにより化合物 (8)を得ることができる。 これら反応での試薬、 時間、 温度及 び溶媒等の反応条件は、 通常用いられる条件で行うことができる。
式 5
HN— R1
1) PhOC(S)CI
CkH2kt,_CH =CH -CH-CH -CH2NH2
2) HNR2R7
TBDMSO
3) Bu4NF
(4)
HN— R' R7.
CkH2k+, _CH =CH— CH— CH— CH。一 N— C-N
H R2
OH
(8) 一般式 （ I ) の化合物において、 R2が式—（CH2)nR5 (R5はァミノ基又は C 2 - 5アルカノィルァミノ基で置換されたフエニル基）で示される基である化合物 (1
0)及び化合物 (11)は、式 6に示した方法により製造することができる。すなわち、 前記式 2〜 5で示されるいずれかの方法で得られた化合物 (9)をトリフルォロ酢 酸により Bocを除去して化合物 (10)を得る。 ァセチルァミノ基とする場合は、 更に 無水酢酸と反応させることによって化合物 (11)へ変換することができる。 これら 反応での試薬、 時間、 温度及び溶媒等の反応条件は、 通常用いられる条件で行う ことができる。
Figure imgf000012_0001
一般式 （ I ) の化合物において、 R2が式—（CH2)nR5 (R5は 4級ァミン） で 示される基である化合物 (13)は、 式 7に示した方法により製造することができる。 すなわち、 前記式 2〜 5で示されるいずれかの方法で得られた化合物（12)を対応 するハロゲン化アルキルと反応させることにより、 化合物 (13)を得ることができ る。 この反応での試薬、 時間、 温度及び溶媒等の反応条件は、 通常用いられる条 件で行うことができる。
：式 7 '
HN— R1 W
I II R9X
CKHJ^I _CH =CH -CH-CH -CH.-Y- C -Z NN (R3) 2 ― ~~ -
■'： 0H (11) . , .
Ck t-CH =CH nN* (R3) 2R9- X"
Figure imgf000012_0002
(式中、 R9は C i - 5アルキル基を示し、 Xはハロゲン原子を示す。 )
一般式 （ I ) の化合物において、 R2が式—（CH2)nR5 (R5は力ルバモイルォ キシ基又は C アルキル基の 1若しくは 2個で置換されたァミノカルボニルォ キシ基） で示される基である化合物 (15)は、 式 8で示した方法で製造することが できる。 すなわち、 前記式 2〜 5で示されるいずれかの方法で得られた化合物 (1 4)をクロ口ぎ酸トリクロロメチルで処理した後、 対応するァミン化合物と反応さ せ、 更に脱シリル化することにより化合物 (15)を得ることができる。 これらの反 応での試薬、 時間、 温度及び溶媒等の反応条件は、 通常用いられる条件で行うこ とができる。
Figure imgf000013_0001
一般式 （ I ) の化合物において、 R 2が式—（C H 2)n R 5 ( R 5はカルボキシル基 又は力ルポキシル基で置換されたフエニル基） で示される基である化合物 (17)は、 式 9で示したように、 前記式 2〜 5で示されるいずれかの方法で得られた化合物 (16)をエステルを加水分解する通常の方法により加水分解し得ることができる。 更に、 化合物 (17)をジフエニルリン酸アジドで処理した後、 対応するァミン化 合物と反応させることにより化合物 (18)を得ることができる。 これらの反応での 試薬、 時間、 温度及び溶媒等の反応条件は、 通常用いられる条件で行うことがで さる。
~~
Figure imgf000014_0001
式 1 0に示したように、 N - Boc-スフィンゴシンより導かれる化合物 (19)を脱シ リル化することにより化合物 (20)を得ることができる。 次いで、 ここで得られた 化合物 (20)をトリフルォロ酢酸で処理し、 化合物 (21)を得ることができる。
更に、 化合物 (21)とアミノ酸誘導体 (22)とを縮合することにより、 化合物 (23)を 得ることができる。 化合物 (23)はトリフルォロ酢酸で処理され、 化合物 (24)へ変換 されることができる。 これらの反応での試薬、 時間、 温度及び溶媒等の反応条件 は、 通常用いられる条件で行うことができる。
2
Figure imgf000015_0001
また、 式 1 1に示したように、 化合物 (21)を化合物 (27)のハライドと反応させる ことにより、 化合物 (25)を得ることができる。 更に、 化合物 (25)を加水分解するこ とにより、 化合物 (26)へ変換できる。 これらの反応での試薬、 時間、 温度及び溶 媒等の反応条件は、 通常用いられる条件で行うことができる。
Figure imgf000016_0001
発明を実施するための最良の形態
以下、 参考例、 実施例及び試験例を挙げて本発明を更に詳細に説明する。
2-N- (tert-ブトキシカルポ二ル)- D-エリス口-スフィンゴシンは文献記載の 方法に準じて製造した (P.Herold.et al.,Helv.Chim. Acta. ,1988, 71, 354) 。
また、 以下に記す1 H— NMRスペク トル値は、 2 0 0 MH zで測定した (特に 記載がない場合)。
参考例 1
2-N- (tert-ブトキシカルポニル) -D-エリス口-スフィンゴシン（5.6g，14mmol) のジクロロメタン (60ml)溶液へ、 -20°C冷却下トリフルォロ酢酸（12ml)を滴下し、 3時間かけて室温まで昇温した。 溶媒を留去し、 残留物に含水メタノール (水：メ 夕ノール = 12mh200ml)、 次いで炭酸カリウム (3.8g)を加えた後、 室温で 24時間攪拌 した。 溶媒を留去後、 残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、 D-エリ スロ-スフィンゴシン (5.5g)を得た。
ここで得られた化合物をテトラヒドロフラン (60ml)に溶解し、 氷冷下トリエチ ルアミン（5.1ml,37mmol)を加え、 次いで塩化ビバロイル（1.8ml，15mmol)を滴下した。
Figure imgf000017_0001
寸
Figure imgf000018_0001
ジメチルシリルクロリ ド（1.2g,8.1mmol)を加え、 室温で 8時間攪拌し、 反応液を減 圧下濃縮後、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒 を留去し、 残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、 3- 0- (tert-プチルジメ チルシリル) -2- N-ィソブチリル- 1-〇-ピバロィル- D-エリス口-スフィンゴシ ン (2.3g)を得た。
ここで得られた化合物 (2.3g，4.0mmol)を脱水メタノール (30ml)に溶かし、 1 ,8- ジァザビシクロ [5.4.0]ゥンデセ- 7-ェン (0.92g,6.4mmol)を加え、 室温で 28時間 攪拌した。 反応液を減圧にて濃縮し、 残留物をカラムクロマトグラフィーで精製 し、 3 -0- (tert-ブチルジメチルシリル) - 2 -N-イソブチリル- D-エリス口-スフ ィンゴシン (1.9g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)(5(ppm)： 0.02(s,3H),0.05(s,3H),0.85(t,J=6.7Hz)3H),0.89(s,9 H),1.13(d,J=6.8Hz，6H)，1.08—1.44(m，22H),1.94—2.14(m,2H),2.38(m，lH),3.31(m,lH)，3. 54(m,lH),3.77(m,lH),4.01(dd,J=3.0,11.3Hz,lH),4.42(dd,J=2.9,6.0Hz,lH),5.44(dd,J=6. 2,15.4Hz,lH),5.71(dt,J=15.4,6.8Hz,lH),6.29(d,J=7.4Hz,lH)
以下の実施例 1から実施例 1 04で製造した本発明の化合物を以下の表に示し た。
Figure imgf000020_0001
o HN 0 HO OCMd! οε o H H H H H o OO^d!
N N N N N
o o H OCMd! ει. 82 o o ΉΝ ει. LZ ε 92
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0 HN O 8WZ03'^^/ ει. η o HN O HO oona^
O HN O HO oona¾ ει ζζ
O HN O ' oona¾ ζ ι ιζ
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0 o ε 81.
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Μ 人 7 0/00df/X3d 0 z
H H H H H H H H H H HN O OCHd!
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I D O HN 0 O0Jd!
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O HN O H 00η9ΐ 91 09
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0 HN O H OC d! 01 L9
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O HON 0 OCHd! £1 19 O HN O OCHd! 21 09 o HN 0 OCMd! ει. 6fr
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実施例 l
3 - O - (tert-ブチルジメチルシリル) - 2 - N -ビバ口ィル- D -ェリス口-スフイン ゴシン（99mg，0.2mmol)をジク口ロメ夕ン（5 ml)に溶力、しピリジン（142mg，l .8mmol) を加え、 - 78 に冷却した。 この溶液にクロ口ぎ酸トリクロロメチル (22 1，0.3mm ol)を滴下した後、 1時間かけて- 15°Cまで昇温した。 この反応液に、 25 %アンモ ニァ水（2 ml)を滴下し、 3時間かけて 15でまで昇温した。 反応液に水を加え、 酢 酸ェチルで抽出し、 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を留去した。 残留物を
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s s_)-0∞0 J· 1 H - NMR(CDCb) δ (ppm)： 0.00(s,3H)，0.01(s，3H),0.86(s,9H),0.89(t,3H),1.23(s, 9H),1.23-1.38(m)22H))2.08(m,2H),4.48-4.57(m)2H),5.67(dd,J=6.0,15.4Hz,lH),5.89(d t,J-15.2,7.0Hz,lH),6.52(d,J=6.1Hz,lH),9.71(s,lH)
ここで得られたアルデヒド体 (0.86g,1.8mmol)及び塩酸ヒドロキシルアミン (0.47 g，6.7mmol)をテトラヒドロフラン a2ml)に溶かし、 Ν,Ν-ジィソプロピルェチルァ ミン (1.16g，9.0mmOl)を加え、 室温で 3時間攪拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナト リウム水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮し、 残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、（1 'S，2'R,3'E)_ N- [- (tert -プチ ルジメチルシリルォキシ )-1-ヒドロキシィミノメチル- 3-ヘプ夕デセニル]ビバ ルアミ ド （ヒドロキシルイミン体） （0.88g)を得た。
ここで得られたヒドロキシルイミン体 (3.18g，6.2mmol)をテトラヒドロフラン（5 0ml)に溶かし、 氷冷下、 無水酢酸 (0.70ml)、 ピリジン (0.70ml,8.7mmol)を順次加え、 20分間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 硫酸マグネシウム で乾燥後、 濃縮し、 残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、 （l 'S，2'R， 3 'Ε)-Ν- [1 -ァセトキシイミノメチル -2 -(tert-ブチルジメチルシリルォキシ) - 3-ヘプ夕デセニル]ピバルアミ ド （ァセトキシィミン体） （2.53g)を得た。
1 H一 NMR(CDC ) δ (ppm)： 0.01(s,3H)，0.04(s，3H)，0.88(s，9H)，0.88(t,3H)，1.21(s， 9H),1.21-1.40(m,22H),2.03(m,2H),2.16(s,3H),4.40(m,lH),4.66(m)lH),5.43(dd,J=6.7,l 5.5Hz，lH)，5.74(dt，J=15.4,6.8Hz,lH)，6.34(d,J=7.3Hz，lH),7.75(d,J=4.6Hz，lH)
ここで得られたァセトキシィミン体 (2.53g,4.6mmol)のエタノール (200ml)溶液に、 モリブデン酸 (5.48g，37.5mmol)を加えた後、 -30°C冷却下、 水素化ホウ素ナトリゥ ム (4.79g,127mmol)を加え、 0 まで昇温し、 同温度にて 48時間攪拌した。 反応液に 10%アンモニア水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、（1 'S，2'R，3'E)-N-[1 -ァミノメチル -2 -(tert -プチルジメチルシリルォキシ) - 3 -ヘプタデセニル]ピバ ルアミ ド （ァミン体） （1.32g)を得た。
次に、 4-ジメチルアミノピリジン（73mg,0.6mmol)のジクロロメタン (5ml)溶液に、 二炭酸ジ- tert-ブチル (0.15mg，0.7mmol)を加え、次いで 4-ピリジルメチルアミン (6 5mg，0.6mmol)を加えた後、 室温で 30分間攪拌した。 この反応液に先の反応で得ら れたァミン体 (99mg,0.2mmol)を加え、 室温で 5時間攪拌した。 反応液を濃縮後、 残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、 （1 'S，2'R，3'E)- N_[2-(t ert -プチルジメチルシリルォキシ )- 1- [[3-(4 -ピリジルメチル）ウレイ ド]メチ ル]- 3-ヘプタデセニル]ピバルアミ ド （ウレイ ド体） （94mg)を得た。
ここで得られたゥレイ ド体 (93mg，0.15mmol)をテトラヒドロフラン（1.8ml)に溶か し、 氷冷下フッ化テトラプチルアンモニゥム（1 M溶液として 1.8ml)を加え、 同温 度下 20分間攪拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、 酢酸ェチルで 抽出した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮し、 残留物をカラムクロマトグラフ ィ一で精製し、 （1，S，2'R,3'E)- N- [2-ヒドロキシ- 1-[[3-(4-ピリジルメチ ル）ゥレイ ド]メチル ]-3 _ヘプタデセニル]ピバルアミ ド (94mg)を得た。
1 H -NMR(CDC13) 6 (ppm)： 0.88(t,J=6.7Hz,3H),1.12(s,9H), 1.20-1.40(m,22H), 2. 02(m,2H)，3.27(dt，J=4.9，14.4Hz,lH),3.50(m,lH),3.87(m,lH)，4.10(m，lH)，4.35(m，lH),5. 46(dd,J=6.6,15.4Hz,lH),5.58(bs,lH),5.64(bs)lH),5.73(dt,J=15.4,6.6Hz,lH),6.65(d,J= 6.4Hz,lH),7.19(d,J=4.6Hz),8.51(bs,lH)
M S (SIMS)m/e： 517( +H)+ C3。H52N403(516)
実施例 7 6〜 7 8
実施例 7 5の方法と同様にして実施例 7 6〜7 8の化合物を製造した。 各化合 物の1 H— NMRスぺクトル、 マススぺクトル等の物理化学データーを示す。
実施例 7 6の化合物
1 H - NMR(CDCla) δ (ppm)： 0.88(t,J=7.1Hz,3H)，1.19(s,9H)，1.20— 1.40(m，22H)，2. 04(m,2H),3.25(m,lH),3.50(m,lH),3.72(bs,lH),3.91(m,lH),4.11(m,lH),4.59(bs,2H),5.2 8(bs,lH),5.47(dd,J=6.6,15.4Hz,lH),5.75(dt,J=15.4,6.8Hz,lH),6.61(bs,lH)
M S (SIMS)m/e： 426(M+H)+ C24H47 N303(425)
実施例 7 7の化合物
1H— NMR(CDC13) 6 (ppm)： 0.88(t,J=6.8Hz, 3^,1.18(5,9^,1.20-1.40(111,22^, 2. 03(m，2H),2.76(d，J=4.9Hz，lH),3.25(dt,J=14.4，4.9Hz，lH)，3.54(m,lH),3.90(m，lH)，4.02 (m,lH),4.09(m，lH)，4.59(bs,lH),4.96(t,J=5.9Hz，lH)，5.47(dd,J=6.5,15.4Hz，lH)，5.74(dt,
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1 H- NMR(CDC13) δ (ppm)： 0.00(s,3H),0.04(s，3H)，0.87(t,J=6.7Hz,3H)，0.90(s，9 H), 1.17(s,9H),l.12-1.47(m,22H), 1.92-2.1 l(m, 2H),3.08-3.50(m,3H), 3.65(m,lH), 3.78 (m,lH),4.10- 4.35(m,4H)，5.24(t,J=5.4Hz,lH)，5.39(dd，J=6.5,15.4Hz,lH),5.66(dt，J=15.4， 6.6Hz,lH),6.12(m,lH)
ここで得られた化合物 (80mg，0.14mmol)をジクロロメタン（3ml)に溶かした後、 4 - (ジメチルァミノ）ピリジン（17mg,0.14mmol)を加え、 _78°Cに冷却した。 この反 応液にピリジン (0.1ml)を加え、 次いでクロロぎ酸トリクロロメチル (20 l,0.17mm ol)を加えた。 反応液は 1時間かけて- 20 まで昇温した。 反応液に 25%アンモニ ァ水 (1.4ml)を加え、 2時間かけて室温まで戻した。 反応液を 1 M塩酸、 飽和炭酸 水素ナトリウム水、 水、 飽和食塩水で順次洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、 3-〇- (tert-ブチル ジメチルシリル) - 1 -〇_[[ 2 -(力ルバモイルォキシ)ェチル]アミノ力ルポニル] - 2 -N-ピバロィル- D-エリス口-スフィンゴシン (80mg)を得た。
1 H— N MR(CDC13) δ (ppm)： -0.02(s,3H),0.01(s,3H),0.86(t,J=6.8Hz)3H),0.87(s,9 H),1.14(s,9H),1.12—1.44(m，22H)，1.90— 2.08(m,2H)，3.28— 3.52(m，2H)，4.00— 4.26(m，5H)， 4.39(m,lH),4.98(bs,2H),5.30(t,J=5.6Hz)lH))5.38(dd,J=5.6,15.4Hz,lH),5.64(dt,J=15.4, 6.6Hz,lH),6.09(d,J=7.8Hz,lH)
ここで得られた化合物 (50mg，0.08mmol)をテトラヒドロフラン（ 1 ml)に溶かし、 氷冷下フッ化テトラプチルアンモニゥム (テトラヒドロフラン 1 M溶液、 1.1ml)を 加え、 同温度下 2.5時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 水 洗後、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を留去した後、 残留物をカラムクロマト グラフィ一で精製し、 1 -〇-[[ 2- (力ルバモイルォキシ）ェチル]アミノカルポ二 ル]- 2 -N-ビバロイル- D-エリス口-スフィンゴシン (25mg)を得た。
JH— NMR(CDC13) δ (ppm)： 0.87(t J=6.4Hz，3H)，1.10— 1.42(m，22H)，1.16(s,9H)，l. 90-2.10(m,2H),3.33-3.48(m,2H), 3.75(m,lH),4.00-4.28(m,5H))4.39(ddJ=6.9,11.ΙΗζ,Ι 8
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(dt,J=15.4，6.8Hz，lH),7.69(bs,2H),7.92(d，J=5.9Hz,lH),8.54(d,J=8.8Hz,lH),8.73(bs,2 H),13.40(bs，lH)
M S (SI S)m/e： 507(M+H)+ C2 ? H43N3〇6(505) 試験例 [中性スフィンゴミエリナーゼ阻害試験]
(酵素調製）
スフィンゴミエリナ—ゼの酵素源としてラット大脳を用い、 ミクロソーム画分 を以下の様に調製した。 10匹のウィスター雄性ラッ ト（4週齢)を断頭後、 全脳を 摘出した。 更に小脳を除去し、 予め 4°Cに冷却したバッファ一 A(10%ショ糖、 20 mM Hepes- KOH(pH7.4)、 20unit/mlァプロチニン、 O.lmM PMSF、 10/ g/mlロイべ プチン) 120mlを加え、 4 冷却下、 ホモジナイザーを用いて、 脳細胞を破砕した。 次に細胞破碎液を 4 冷却下、 600Xg、 10分間の遠心分離を行い、 その上清を更 に 12,000 Xgで 15分間の遠心分離を行った。 最後に得られた上清を 100,000 Xgで 60 分間の超遠心分離を行い、 その沈殿物をミクロゾーム画分とした。 この画分を更 に、 ノ ッファー B(10%ショ糖、 20mM Hepes- KOH(pH7.4)、 40unit/mlァプロチニン、 0.2mM PMSF、 20 g/mlロイぺプチン） 5 mlに再懸濁し、 — 80 で凍結保存し、 使 用時にバッファー C(20mM Hepes-KOH(pH7.4)-2mM MgC )で蛋白質濃度 2 mg/ mlになるように調整した。
(基質溶液の調製）
26.5mgのスフインゴミエリン (牛、 脳； シグマ社製）を 10w/v%トリ トン X 375 1 で溶解後、 バッファー C 14.6mlを添加してスフインゴミエリン溶液とした。 新た に、 400 1の N-メチル - 14 C-スフインゴミエリン（牛、 48mCi/mmol,25 Ci/ml； アマシャム社製)の溶媒を乾固し、 残査をエタノール 50 1に再度溶解し、 前述の 1 2mlのスフィンゴミエリン溶液を加え、 基質溶液とした。
(試験方法）
スフインゴミエリナーゼ反応は、 検体のジメチルスルホキシド溶液 10 1、 バッ ファー D(20mM Hepes-KOH(pH7.4)- 2 mM MgCl2、 0.08w/v%トリ トン X)70 l、 酵 素溶液 10 1、 基質溶液 10//1を混合後、 37°C、 3時間インキュベーションするこ とにより行った。 反応終了後、 クロ口ホルム： メタノール (2 : 1、 v/v)を 500 1加え て抽出操作を施し、 得られた水層より 150 1を 2 mlのアクアゾ一ル 2と混和して、 反応生成物である1 4 C -ホスホリルコリンを測定した。 スフィンゴミエリナ一ゼ 活性は酵素無添加の場合の測定値を差し引いた値として計算した。
その結果を表 2に示した。
： .表 2 . ·■ノ . .
実施例 IC50 (μ Μ) 実施例 IC50 ( Μ)
1 3.7 38 5.5
3 4.9 42 6.7
： - 4 :■· 4.1 43 1.8
■ 7 7.9 55 6.8
8 3.7 59 6.6
9 .'■ 2.0 60 4.6
10 6.2 ： 64 ：ニ 3.5
12 3.9 65 4.9
13 5.0 66 6.1
14 ■ 2.1 68 5.8
15 3.6 75 2.9
16 8.4 76 5.4
17 1.0 77 4.7
18 7.1 80 2.0
20 7.0 81 8.7
21 8.2 82 1.6
22 0.6 83 1.1
23 1.2 84 8.5
24 1.8 86 2.1
25 6.9 87 1.9
26 0.6 88 5.3
27 3.7 90 2.0
28 8.9 91 5.0
92 3.6
93 4.3
Figure imgf000060_0001
産業上の利用可能性
本発明の新規スフインゴシン誘導体は、 脳出血や脳梗塞等の脳血管障害、 頭部 外傷、 老人性痴呆、 アルツハイマー病やパーキンソン氏病等の脳神経変性疾患、 糖尿病、 肥満、 動脈硬化、 炎症性疾患、 免疫性疾患、 ガン、 腎疾患及び心疾患に 対する予防薬、 治療薬として使用できる。

Claims

請求の範囲
1. 一般式 （ I )
Figure imgf000062_0001
[式中、 R'は水素原子、 C2-2。アルカノィル基、 ベンゾィル基、 「ハロゲン原 子、 Ci- アルキル基、 水酸基、 d- アルコキシ基、 C2— アルカノィル基、 力 ルポキシル基、 C アルコキシカルボ二ル基、 アミノ基、 Ci アルキル基の 1 若しくは 2個で置換されたァミノ基、 C2- 5アルカノィルァミノ基、 C2- 5アルコ キシカルポニルァミノ基、 ハロゲン原子の 1 5個で置換された C i-5アルキル 基、 シァノ基、 ニトロ基、 メルカプト基又は C i アルキルチオ基」 で置換され たベンゾィル基、 C シクロアルキルカルポニル基、 C2- 。アルコキシ力ルポ ニル基、 式一 COC(R3)2NHR4 (式中、 R3は水素原子又は C !-5アルキル基で あり、 R4は水素原子又は C2-5アルコキシカルポニル基である。 ） で示される基 又は式— C〇C〇2R3 (式中、 R3は水素原子又は d アルキル基である。 ) で 示される基であり、 R2は水素原子、 d- 8アルキル基、 式—（CH2)nR5 (式中、 R5は水酸基、 アミノ基、 d- 5アルキル基の 1 3個で置換されたァミノ基、 力 ルポキシル基、 C2- 5アルコキシカルボ二ル基、 力ルバモイル基、 d- 5アルキル 基の 1若しくは 2個で置換されたァミノカルポニル基、 力ルバモイルォキシ基、 C 5アルキル基の 1若しくは 2個で置換されたァミノカルボニルォキシ基、 フ ェニル基、 「ハロゲン原子、 C 5アルキル基、 水酸基、 C!- 5アルコキシ基、 C アルカノィル基、 力ルポキシル基、 C2- アルコキシカルボニル基、 アミノ基、 C i アルキル基の 1若しくは 2個で置換されたァミノ基、 C アルカノィルァ ミノ基、 C アルコキシ力ルポニルァミノ基、 ハロゲン原子の 1 5個で置換 された C i アルキル基、 シァノ基、 ニトロ基、 ウレイ ド基、 アルキル基の
1若しくは 2個で置換されたゥレイ ド基、 メルカプト基又は C i -5アルキルチオ 基」 で置換されたフエニル基、 ピリジル基、 C 5アルコキシ基で置換されたピ リジル基、 ビラジル基、 ピロリジル基、 ピペリジル基、 ピペラジル基、 モルホリ ニル基、 チオモルホリニル基、 イミダゾリル基、 チアゾリル基、 チアジアゾリル 基、 テトラゾリル基、 キノリル基又は 1 H_インダゾリル基であり、 nは 0〜5 の整数である。 ） で示される基又は式— S OmR6 (式中、 R6はフエニル基又は 「ハロゲン原子、 d- 5アルキル基、 水酸基、 （：ぃ 5アルコキシ基、 C2- アル力 ノィル基、 力ルポキシル基、 C アルコキシカルポニル基、 アミノ基、 C ァ ルキル基の 1若しくは 2個で置換されたァミノ基、 C アルカノィルァミノ基、
C 2- 5アルコキシカルボニルァミノ基、 ハロゲン原子の 1〜 5個で置換された C i アルキル基、 シァノ基、 ニトロ基、 ウレイ ド基、 Cい アルキル基の 1若しく は 2個で置換されたウレイ ド基、 メルカプト基又は Ci アルキルチオ基」 で置 換されたフエニル基であり、 mは 0、 1又は 2である。 ） で示される基であり、 Zは NR7 (ここで、 R7は水素原子、 水酸基又は Cぃ5アルキル基である。 ） で あり、 Yは酸素原子又は NR8 (R8は水素原子、 水酸基又は C アルキル基で ある。）であり、 Wは酸素原子又は硫黄原子であり、 kは 1〜20の整数である。 ] で表わされるスフィンゴシン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
2. 一般式 （ I ) において、 R1がイソプチリル基又はビバロイル基であり、 Yが酸素原子であり、 Zが NHであり、 kが 1 3である請求項 1に記載のスフィ ンゴシン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
3. —般式 （ I ) において、 R'がイソプチリル基又はビバロイル基であり、 Y及び Zが NHであり、 kが 1 3である請求項 1に記載のスフィンゴシン誘導体 又はその薬学的に許容される塩。
4. 請求の範囲 1記載の化合物を有効成分とする、 脳出血や脳梗塞等の脳血管 障害、 頭部外傷、 老人性痴呆、 アルッ八イマ一病やパーキンソン氏病等の脳神経 変性疾患、 糖尿病、 肥満、 動脈硬化、 炎症性疾患、 免疫性疾患、 ガン、 腎疾患及 び心疾患に対する予防または治療薬。
5 . 請求の範囲 1記載の化合物による、 脳出血や脳梗塞等の脳血管障害、 頭部 外傷、 老人性痴呆、 アルツハイマー病やパーキンソン氏病等の脳神経変性疾患、 糖尿病、 肥満、 動脈硬化、 炎症性疾患、 免疫性疾患、 ガン、 腎疾患及び心疾患に 対する予防または治療方法。
6 . 脳出血や脳梗塞等の脳血管障害、 頭部外傷、 老人性痴呆、 アルツハイマー 病やパーキンソン氏病等の脳神経変性疾患、 糖尿病、 肥満、 動脈硬化、 炎症性疾 患、 免疫性疾患、 ガン、 腎疾患及び心疾患に対する予防または治療薬を製造する ための、 請求の範囲 1記載の化合物の使用。
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