JP2011241170A

JP2011241170A - ビタミンｄ誘導体およびその製造方法

Info

Publication number: JP2011241170A
Application number: JP2010114141A
Authority: JP
Inventors: Kazuo Nagasawa; 和夫長澤; Masaki Inada; 全規稲田
Original assignee: Mercian Corp
Current assignee: Mercian Corp
Priority date: 2010-05-18
Filing date: 2010-05-18
Publication date: 2011-12-01

Abstract

【課題】ビタミンＤ３様作用を有する、新規な２位アミノ置換ビタミンＤ３誘導体、その製造方法、この製造に用いられる光学活性な４位にアミノ置換基を持つ1-オクテン-7-イン誘導体を提供する。
【解決手段】下記式（１）で表されるビタミンＤ３誘導体、その製造方法、この製造に用いられる光学活性な４位にアミノ置換基を持つ1-オクテン-7-イン誘導体。前記化合物を有効成分として含有する乾癬治療薬。

【選択図】なし

Description

本発明は、医薬品として有用なビタミンＤ誘導体およびその製造方法を提供する。

ビタミンＤ３およびその誘導体が、種々の生物活性を示すことは古くから知られている。ビタミンＤ３誘導体の持つ、小腸でのカルシウムの吸収促進作用、骨吸収、骨形成作用等を利用した骨粗しょう症の治療薬も知られている。副甲状腺ホルモンの分泌抑制作用から二次性副甲状腺機能亢進症の治療にも用いられている。さらに、ビタミンＤ３誘導体は細胞の分化誘導や増殖抑制作用、免疫調整作用が知られている（非特許文献１〜５）。この知見から、乾癬、リウマチ、１型糖尿病、高血圧症、ビタミンＤ抵抗性くる病、前立腺癌、大腸癌、乳癌などの治療薬としての応用が期待されている。

一方で、ビタミンＤ３は長期的な投与により高カルシウム血症を起こしやすいため、制癌剤や抗リウマチ薬として利用が難しいと考えられてきた。

現在では、ビタミンＤ３誘導体のカルシウムに対する作用と、細胞の分化誘導や増殖抑制作用等を分離する試みがなされている。それらの一環として２位に置換基をもつビタミンＤ３誘導体の合成が報告され、その生物活性も少しずつ明らかとなってきている（特許文献１〜５、非特許文献２〜６）。

最近になって、パラジウム触媒を用いて
で表されるエキソメチレンと
で表される1-オクテン-7-イン誘導体をカップリングさせて、ビタミンＤ３誘導体が製造できることが報告された（非特許文献７）。

この方法を利用した、２位に水酸基を持つ化合物や、炭素鎖を持つ化合物の製造方法はすでに報告されている（特許文献６〜８、非特許文献８〜９）。

日本国特許第３７８９９５６号日本国特許第３６７８４４６号日本国特許第３５７９０９４号日本国特許第３２１３０９２号日本国特許第３０３０１５７号日本国特許第３２１３０９２号日本国特許第３７９５９５２号日本国特許第３９２３０９０号

Proc.Natl.Acad.Sci.USA,78,4990(1981) Chem.Pharm.Bull, 41(6), 1111(1993) Org, Lett., 2(17), 2619(2000) J.Org.Chem., 68, 7407(2003) J.Med.Chem., 49, 2909(2006) Tetrahedron 65, 1235(2009) J.Am.Chem.Soc.114,9836(1992) Org．Lett., 2(17), 2619(2000), Chem.Pharm.Bull., 51(3), 357(2003) Tetrahedron Letters 46, 8567(2005)

しかし、４位にアミノ基を有する1-オクテン-7-イン誘導体を用いたビタミンＤ３誘導体の製造方法は報告されていない。

４位にアミノ基を有する1-オクテン-7-イン誘導体の製造方法については、ジアステレオマー混合物の製法は知られている（非特許文献５）。しかし、光学活性体の製法については報告されていない。

さらに、２位に置換基を持ったアミノ基を有するビタミンＤ３誘導体も報告されていない。

本発明の目的は、ビタミンＤ３様作用を有する、新規な２位アミノ置換ビタミンＤ３誘導体を提供すること、その製造方法を提供すること、製造に用いられる光学活性な４位にアミノ置換基を持つ1-オクテン-7-イン誘導体を提供すること、前記２位アミノ置換ビタミンＤ３誘導体が有する上皮細胞増殖抑制活性を利用した乾癬治療薬を提供することである。

本発明者らは、目的を達成するために研究を行い、本発明の完成に至った。
本発明は、以下の［１］〜［６３］で示される。

［１］
下記式（１）で表されるビタミンＤ３誘導体、またはその医薬上許容される塩若しくは水和物である化合物。
（式中、Ｒ１は、水素、Ｃ２〜Ｃ４のアルキル基またはベンジル基であり、Ｒ１が水素である場合は、Ｒ２はＣ１〜Ｃ７アシル基、Ｃ１〜Ｃ１０の置換基を有しているスルホニル基、またはアミノ基の保護基であり、Ｒ１がＣ２〜Ｃ４のアルキル基またはベンジル基である場合は、Ｒ２はＣ２〜Ｃ４のアルキル基またはベンジル基であり、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、独立に水素、または水酸基の保護基であり、１位、２位および３位の立体配置はそれぞれ任意である。）
［２］
式（１）において、Ｒ１が水素であり、Ｒ２がt-ブトキシカルボニル基、アセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、メタンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、p-（t-ブチル）-ベンゼンスルホニル基、若しくはp-メトキシベンゼンスルホニル基であり、または、Ｒ１およびＲ２が共にベンジル基、エチル基若しくはn-ブチル基であり、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５が、独立に水素またはシリル基である［１］記載の化合物。
［３］
式（１）において、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５が水素である［２］記載の化合物。
［４］
式（１）において、１位、２位および３位の立体配置が、（１Ｒ、２Ｓ、３Ｒ）、（１Ｒ、２Ｒ、３Ｒ）または（１Ｓ、２Ｒ、３Ｒ）である［１］〜［３］のいずれかに記載の化合物。
［５］
下記式（２）で表される化合物。
（式中、Ｒ１は、水素、Ｃ２〜Ｃ４のアルキル基またはベンジル基であり、Ｒ１が水素である場合は、Ｒ２が水素、Ｃ１〜Ｃ７アシル基、Ｃ１〜Ｃ１０の置換基を有しているスルホニル基、またはアミノ基の保護基であり、Ｒ１がＣ２〜Ｃ４のアルキル基またはベンジル基である場合は、Ｒ２は、Ｃ２〜Ｃ４のアルキル基またはベンジル基であり、Ｒ６およびＲ７は、独立に水素、または水酸基の保護基であり、Ｒ８は水素またはシリル基であり、３位、４位および５位の立体配置は、それぞれ任意である。）
［６］
式（２）において、Ｒ１、Ｒ２は共に水素であるか、Ｒ１が水素であり、Ｒ２がt-ブトキシカルボニル基、アセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、メタンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、p-（t-ブチル）-ベンゼンスルホニル基またはp-メトキシベンゼンスルホニル基であるか、Ｒ１とＲ２が独立にベンジル基、エチル基またはn-ブチル基であり、Ｒ６とＲ７は独立に水素、アセチル基またはｔ-ブチルジメチルシリル基であり、ただし、Ｒ２がt-ブトキシカルボニル基の場合は、Ｒ６、Ｒ７の一方が水素で、もう一方がｔ-ブチルジメチルシリル基またはｔ-ブチルジフェニルシリル基でもよい、Ｒ８は水素またはシリル基である［５］記載の化合物。
［７］
式（２）において、Ｒ６とＲ７が共にｔ-ブチルジメチルシリル基である［６］記載の化合物。
［８］
式（２）において、３位、４位、５位の立体配置が、（３Ｒ、４Ｓ、５Ｒ）、（３Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）または（３Ｓ、４Ｒ、５Ｒ）である［５］〜［７］のいずれかに記載の化合物。
［９］
下記式（３）で表される化合物。
（式中、Ｒ９はアミノ基の保護基であり、Ｒ１０は水酸基の保護基である。）
［１０］
式（３）において、Ｒ９がｔ-ブトキシカルボニル基であり、Ｒ１０はｔ-ブチルジメチルシリル基である、［９］記載の化合物。
［１１］
下記式（４）で表される化合物。
（式中、Ｒ１１はアミノ基の保護基であり、Ｒ１２は水素または水酸基の保護基であり、Ｒ１３はシリル基である。）
［１２］
式（４）において、Ｒ１１がｔ-ブトキシカルボニル基であり、Ｒ１２は水素またはｔ-ブチルジフェニルシリル基であり、Ｒ１３がトリメチルシリル基である［１１］記載の化合物。
［１３］
下記式（５）で表される化合物。
（式中、Ｒ１１はアミノ基の保護基であり、Ｒ１２は水酸基の保護基であり、Ｒ１３はシリル基である。）
［１４］
式（５）において、Ｒ１１がｔ-ブトキシカルボニル基であり、Ｒ１２はｔ-ブチルジフェニルシリル基であり、Ｒ１３がトリメチルシリル基である［１３］記載の化合物。
［１５］
下記式（６）で表される化合物。
（式中、Ｒ１１はアミノ基の保護基であり、Ｒ１２水酸基の保護基であり、Ｒ１３はシリル基である。）
［１６］
式（６）において、Ｒ１１がｔ-ブトキシカルボニル基であり、Ｒ１２はｔ-ブチルジフェニルシリル基であり、Ｒ１３がトリメチルシリル基である［１５］記載の化合物。
［１７］
下記式（１４）で表される化合物
（式中、Ｒ１６、Ｒ１７は水酸基の保護基であり、Ｒ１８は、水素、Ｃ２〜Ｃ４のアルキル基またはベンジル基であり、Ｒ１８が水素である場合は、Ｒ１９はＣ１〜Ｃ７アシル基、Ｃ１〜Ｃ１０の置換基を有しているスルホニル基、またはアミノ基の保護基であり、Ｒ１８がＣ２〜Ｃ４のアルキル基またはベンジル基である場合は、Ｒ１９はＣ２〜Ｃ４のアルキル基またはベンジル基である。）
と、下記式（１５）で表される化合物
（式中、Ｒ２０は水酸基の保護基であり、Ｘはハロゲンである。）
を、パラジウム触媒存在下でカップリングさせて、下記式（１６）で表される化合物
（式中、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は式（１４）と同義であり、Ｒ２０は式（１５）と同義である。）
を製造する工程を含む、式（１６）で表される化合物の製造方法。
［１８］
式（１４）で表される化合物が、下記の工程で製造される［１７］に記載の製造方法。
下記式（７）で表される化合物
（式中、Ｒ１が水素であり、Ｒ２はアミノ基の保護基であり、Ｒ１４は水酸基の保護基である。）
の水酸基を保護して、式（８）で表される化合物
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ１４は式（７）と同義であり、Ｒ１５は水酸基の保護基である。）
を製造する工程、
次に式（８）で表される化合物の一級水酸基の保護基を脱保護して下記式（９）で表される化合物
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ１５は式（８）と同義である。）
を製造する工程、
次に式（９）で表される化合物を酸化して下記式（１０）で表される化合物
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ１５は式（８）と同義である。）
を製造する工程、
次に式（１０）で表される化合物に増炭反応行い下記式（１１）で表される化合物
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ１５は式（８）と同義である。）
を製造する工程、
次に式（１１）で表される化合物のすべての保護を脱保護して下記式（１２）で表される化合物
を製造する工程、
次に式（１２）で表される化合物の水酸基を保護して、下記式（１３）で表される化合物
（式中、Ｒ１６、Ｒ１７は水酸基の保護基である）
を製造する工程、
次に式（１３）で表される化合物のアミノ基を修飾して、式（１４）で表される化合物を製造する工程。
［１９］
［１７］または［１８］に記載の方法で、式（１６）で表される化合物を製造し、式（１６）で表される化合物の水酸基の保護基Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ２０を脱保護して、下記式（１７）で表される化合物
（式中、Ｒ１８およびＲ１９は式（１４）と同義である。）
を製造する工程を含む、式（１７）で表される化合物の製造方法。
［２０］
下記式（１１）で表される化合物
（式中、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はアミノ基の保護基であるｔ-ブトキシカルボニル基である。Ｒ１５は水酸基の保護基である。）の水酸基を保護して下記式（１８）で表される化合物
（式中、Ｒ１６、Ｒ１７は水酸基の保護基である）
を製造する工程、
次に式（１８）で表される化合物と下記式（１５）で表される化合物
（式中、Ｒ２０は水酸基の保護基であり、Ｘはハロゲンである。）
を、パラジウム触媒存在下でカップリングさせて下記式（１６）で表される化合物
（式中、Ｒ１６、Ｒ１７は水酸基の保護基であり、Ｒ１８は水素であり、Ｒ１９はｔ-ブトキシカルボニル基であり、Ｒ２０は水酸基の保護基である）
を製造する工程を含む、式（１６）で表される化合物の製造方法。
［２１］
［２０］に記載の方法で、式（１６）で表される化合物を製造し、式（１６）で表される化合物を脱保護して下記式（１７）で表される化合物
（式中、Ｒ１８およびＲ１９は式（１６）と同義である）
を製造する工程を含む、式（１７）で表される化合物の製造方法。
［２２］
式中のＲ１が水素であり、Ｒ２がｔ-ブトキシカルボニル基であり、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ２１およびＲ２２が、いずれもｔ-ブチルジメチルシリル基であり、Ｒ１８が水素であり、Ｒ１９がt-ブトキシカルボニル基、アセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、メタンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、p-（t-ブチル）-ベンゼンスルホニル基、またはp-メトキシベンゼンスルホニル基であり、Ｒ1８とＲ１９が独立にベンジル基、エチル基またはn-ブチル基のいずれかであり、Ｒ２０がトリメチルシリル基である［１７］〜［２１］のいずれかに記載の製造方法。
［２３］
下記式（２７）で表される化合物
（式中、Ｒ２６は水酸基の保護基であり、Ｒ１８は、水素、Ｃ２〜Ｃ４のアルキル基またはベンジル基であり、Ｒ１８が水素である場合は、Ｒ１９はＣ１〜Ｃ７アシル基、Ｃ１〜Ｃ１０の置換基を有しているスルホニル基、またはアミノ基の保護基であり、Ｒ１８がＣ２〜Ｃ４のアルキル基またはベンジル基である場合は、Ｒ１９はＣ２〜Ｃ４のアルキル基またはベンジル基であり、３位の立体はＲまたはＳである。）
と下記式（１５）で表される化合物
（式中、Ｒ２０は水酸基の保護基であり、Ｘはハロゲンである。）
を、パラジウム触媒存在下でカップリングさせて下記式（２８）で表される化合物
（式中、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２６は式（２７）と同義であり、Ｒ２０は式（２７）と同義であり、１位の立体はＲまたはＳである）
を製造する工程、を含む式（２８）で表される化合物の製造方法。
［２４］
式（２７）で表される化合物が下記の工程で製造される［２３］に記載の製造方法。
下記式（１９）で表される化合物
（式中、Ｒ２３はアミノ基の保護基である。）
を増炭して、下記式（２０）で表される化合物
（式中、Ｒ２３はアミノ基の保護基であり、Ｒ２４はシリル基である。）
を製造する工程、
次に式（２０）で表される化合物の水酸基を保護して下記式（２１）で表される化合物
（式中、Ｒ２３およびＲ２４は式（２０）と同義であり、Ｒ２５は水酸基の保護基である）
を製造する工程、
次に式（２１）で表される化合物のヘミアセタールを脱保護して下記式（２２）で表される化合物
（式中、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５は式（２１）と同義である。）
を製造する工程、
次に式（２２）で表される化合物を酸化して下記式（２３）で表される化合物
（式中、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５は式（２１）と同義である。）
を製造する工程、
次に式（２３）で表される化合物に増炭反応を行い次いで分離して、下記式（２４）で表される化合物
（式中、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５は式（２１）と同義であり、３位の立体はＲまたはＳである。）
を製造する工程、
次に式（２４）で表される化合物を脱保護して下記式（２５）で表される化合物
（３位の立体はＲまたはＳである。）
を製造する工程、
次に式（２５）で表される化合物の水酸基を保護して下記式（２６）で表される化合物
（式中、Ｒ２６は水酸基の保護基であり、３位の立体はＲまたはＳである。）
を製造する工程、
次に式（２６）で表される化合物のアミノ基を修飾して下記式（２７）で表される化合物を製造する工程。
［２５］
［２３］または［２４］に記載の方法で式（２８）で表される化合物を製造し、式（２８）で表される化合物を脱保護して下記式（２９）で表される化合物
（式中、Ｒ１８およびＲ１９は式（２８）と同義であり、１位の立体はＲまたはＳである）
を製造する工程を含む、式（２９）で表される化合物の製造方法。
［２６］
下記式（３２）で表される化合物
（式中、Ｒ２９は水酸基の保護基であり、３位の立体はＲまたはＳである。）
と下記式（１５）で表される化合物
（式中、Ｒ２０は水酸基の保護基であり、Ｘはハロゲンである。）
を、パラジウム触媒存在下でカップリングさせて下記式（２８）で表される化合物
（式中、Ｒ１８は水素であり、Ｒ１９はアセチル基であり、Ｒ２０は水酸基の保護基であり、Ｒ２６は水酸基の保護基であり、１位の立体はＲまたはＳである）
を製造する工程を含む、式（２８）で表される化合物の製造方法。
［２７］
式（３２）で表される化合物は以下の工程で製造される［２６］に記載の製造方法。
下記式（２５）で表される化合物
（式中、３位の立体はＲまたはＳである。）
のアミノ基をアセチル化して下記式（３０）で表される化合物
（式中、３位の立体はＲまたはＳである。）
を製造する工程、
次に式（３０）で表される化合物を加水分解して下記式（３１）で表される化合物
（式中、３位の立体はＲまたはＳである。）
を製造する工程、
次に式（３１）で表される化合物の水酸基を保護して式（３２）で表される化合物を製造する工程。
［２８］
［２６］または［２７］に記載の方法で式（２８）で表される化合物を製造し、式（２８）で表される化合物を脱保護して下記式（２９）で表される化合物
（式中、Ｒ１８は水素であり、Ｒ１９はアセチル基であり、１位の立体はＲまたはＳである。）
を製造する工程を含む、式（２９）で表される化合物を製造する方法。
［２９］
式中のＲ２０とＲ２４がトリメチルシリル基であり、Ｒ２３がｔ-ブトキシカルボニル基であり、Ｒ２５がｔ-ブチルジフェニルシリル基であり、Ｒ２６とＲ２９がｔ-ブチルジメチルシリル基であり、Ｒ２７が水素であり、Ｒ２８がt-ブトキシカルボニル基、アセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、メタンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、p-（t-ブチル）-ベンゼンスルホニル基、p-メトキシベンゼンスルホニル基のいずれかであり、Ｒ２７とＲ２８が共にベンジル基、エチル基またはn-ブチル基のいずれかである［２３］〜［２８］のいずれに記載の製造方法。
［３０］
下記式（７）で表される化合物
（式中、Ｒ１が水素でであり、Ｒ２はｔ-ブトキシカルボニル基であり、Ｒ１４はｔ-ブチルジメチルシリル基である。）
の水酸基をｔ-ブチルジメチルシリル化して、下記式（８）で表される化合物を製造する方法。
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ１４は式（７）と同義であり、Ｒ１５はｔ-ブチルジメチルシリル基である。）
［３１］
下記式（８）で表される化合物
（式中、Ｒ１が水素であり、Ｒ２はｔ-ブトキシカルボニル基であり、Ｒ１４はｔ-ブチルジメチルシリル基であり、Ｒ１５はｔ-ブチルジメチルシリル基である。）
を酸で脱保護して、下記式（９）で表される化合物を製造する方法。
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１５は式（８）と同義である）
［３２］
脱保護に使用する酸が塩酸である［３１］記載の製造方法。
［３３］
下記式（９）で表される化合物
（式中、Ｒ１が水素であり、Ｒ２はｔ-ブトキシカルボニル基であり、Ｒ１５はｔ-ブチルジメチルシリル基である。）
を酸化して、下記式（１０）で表される化合物を製造する方法。
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ１５は式（９）と同義である。）
［３４］
酸化にジメチルスルホキシドを用いる［３３］記載の方法。
［３５］
下記式（１０）で表される化合物
（式中、Ｒ１が水素であり、Ｒ２はｔ-ブトキシカルボニル基であり、Ｒ１５はｔ-ブチルジメチルシリル基である）
にプロパルギルマグネシウムブロミドを反応させて、下記式（１１）で表される化合物を製造する方法。
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ１５は式（１０）と同義である）
［３６］
下記式（１１）で表される化合物
（式中、Ｒ１が水素であり、Ｒ２はｔ-ブトキシカルボニル基であり、Ｒ１５はｔ-ブチルジメチルシリル基である。）
を酸で処理して、下記式（１２）で表される化合物を製造する方法。
［３７］
酸がトリフルオロメタンスルホン酸である［３６］記載の方法。
［３８］
下記式（１２）で表される化合物
をシリル化して、下記式（１３）で表される化合物を製造する方法。
（式中、Ｒ１６、Ｒ１７はｔ-ブチルジメチルシリル基である。）
［３９］
下記式（１３）で表される化合物
（式中、Ｒ１６、Ｒ１７はｔ-ブチルジメチルシリル基である）
のアミノ基を保護して、下記式（１４）で表される化合物を製造する方法。
（式中、Ｒ１６、Ｒ１７は式（１３）と同義であり、Ｒ１８が水素であり、Ｒ１９がt-ブトキシカルボニル基、アセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、メタンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、p-（t-ブチル）-ベンゼンスルホニル基、若しくはp-メトキシベンゼンスルホニル基であるか、または、Ｒ1８とＲ１９が共にベンジル基、エチル基若しくはn-ブチル基である）
［４０］
下記式（１１）で表される化合物
（式中、Ｒ１が水素であり、Ｒ２はｔ-ブトキシカルボニル基であり、Ｒ１５はｔ-ブチルジメチルシリル基である。）
をシリル化して、下記式（１４）で表される化合物を製造する方法。
（式中、Ｒ１８が水素であり、Ｒ１９はｔ-ブトキシカルボニル基であり、Ｒ１５、Ｒ１６はｔ-ブチルジメチルシリル基である）
［４１］
下記式（１９）で表される化合物
（式中、Ｒ２３はｔ-ブトキシカルボニル基である。）
にトリメチルシリルアセチレンとｎ-ブチルリチウムを反応させて、下記式（２０）で表される化合物を製造する方法。
（式中、Ｒ２３はｔ-ブトキシカルボニル基であり、Ｒ２４はトリメチルシリル基である。）
［４２］
下記式（２０）で表される化合物
（式中、Ｒ２３はｔ-ブトキシカルボニル基であり、Ｒ２４はトリメチルシリル基である。）
をシリル化して、下記式（２１）で表される化合物を製造する方法。
（式中、Ｒ２３およびＲ２４は式（２０）と同義であり、Ｒ２５はｔ-ブチルジフェニルシリル基である。）
［４３］
下記式（２１）で表される化合物
（式中、Ｒ２３はｔ-ブトキシカルボニル基であり、Ｒ２４はトリメチルシリル基であり、Ｒ２５はｔ-ブチルジフェニルシリル基である。）
をトリブロモビスマスで処理して、下記式（２２）で表される化合物を製造する方法。
（式中、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５は式（２１）と同義である）
［４４］
下記式（２２）で表される化合物
（式中、Ｒ２３はｔ-ブトキシカルボニル基であり、Ｒ２４はトリメチルシリル基であり、Ｒ２５はｔ-ブチルジフェニルシリル基である。）
を酸化して、下記式（２３）で表される化合物を製造する方法。
（式中、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５は式（２２）と同義である）
［４５］
過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウムを用いる［４４］記載の方法。
［４６］
下記式（２３）で表される化合物
（式中、Ｒ２３はｔ-ブトキシカルボニル基であり、Ｒ２４はトリメチルシリル基であり、Ｒ２５はｔ-ブチルジフェニルシリル基である。）
にビニルマグネシウムブロミドを反応させ、下記式（２４）で表される化合物を製造する方法。
（式中、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５は式（２３）と同義である）
［４７］
下記式（２４）で表される化合物
（式中、Ｒ２３はｔ-ブトキシカルボニル基であり、Ｒ２４はトリメチルシリル基であり、Ｒ２５はｔ-ブチルジフェニルシリル基であり、３位の立体はＲまたはＳである。）
を脱保護して、下記式（２５）で表される化合物を製造する方法。
（式中、３位の立体はＲまたはＳである）
［４８］
脱保護にテトラブチルアンモニウムフルオリドとトリフルオロ酢酸を用いる［４７］記載の方法。
［４９］
下記式（２５）で表される化合物
（式中、３位の立体はＲまたはＳである）
をｔ-ブチルジメチルシリル化して、下記式（２６）で表される化合物を製造する方法。
（式中、Ｒ２６はｔ-ブチルジメチルシリル基であり、３位の立体はＲまたはＳである）
［５０］
下記式（２６）で表される化合物
（式中、Ｒ２６はｔ-ブチルジメチルシリル基であり、３位の立体はＲまたはＳである）
を保護して、下記式（２７）で表される化合物を製造する方法。
（式中、Ｒ２６はｔ-ブチルジメチルシリル基であり、Ｒ２７が水素でありＲ２８がt-ブトキシカルボニル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、メタンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、p-（t-ブチル）-ベンゼンスルホニル基、若しくはp-メトキシベンゼンスルホニル基であるか、または、Ｒ２７とＲ２８が共にベンジル基、エチル基若しくはn-ブチル基であり、３位の立体はＲまたはＳである。）
［５１］
下記式（２５）で表される化合物
をアセチル化して、下記式（３０）で表される化合物を製造する方法。
［５２］
下記式（３０）で表される化合物
を加水分解して、下記式（３１）で表される化合物を製造する方法。
［５３］
加水分解に炭酸カリウムとメタノールを用いる［５２］記載の方法。
［５４］
下記式（３１）で表される化合物
をｔ-ブチルジメチルシリル化して、下記式（３２）で表される化合物を製造する方法。
（式中、Ｒ２９はｔ-ブチルジメチルシリル基である。）
［５５］
下記式（２）で表される化合物
（式中、Ｒ１は、水素、Ｃ２〜Ｃ４のアルキル基またはベンジル基であり、Ｒ１が水素である場合は、Ｒ２はＣ１〜Ｃ７アシル基、Ｃ１〜Ｃ１０の置換基を有しているスルホニル基、またはアミノ基の保護基であり、Ｒ１がＣ２〜Ｃ４のアルキル基またはベンジル基である場合は、Ｒ２はＣ２〜Ｃ４のアルキル基またはベンジル基であり、Ｒ６、Ｒ７は共に水酸基の保護基であり、Ｒ８は水素であり、１位、２位および３位の立体配置はそれぞれ任意である。）
と、下記式（１５）で表される化合物
（式中、Ｒ２０はシリル基であり、Ｘはハロゲンである）
を、パラジウム触媒存在下でカップリングさせて、下記式（１）で表される化合物を製造する方法。
（式中、Ｒ１、Ｒ２は、式（２）と同義であり、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ式（２）のＲ６、Ｒ７と同義であり、Ｒ５はシリル基であり、１位、２位および３位の立体配置はそれぞれ任意である。）
［５６］
下記式（２）で表される化合物
（式中、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はt-ブトキシカルボニル基、アセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、メタンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、p-（t-ブチル）-ベンゼンスルホニル基、若しくはp-メトキシベンゼンスルホニル基であるか、または、Ｒ1とＲ２が共にベンジル基、エチル基若しくはn-ブチル基であり、Ｒ６およびＲ７がそれぞれｔ-ブチルジメチルシリル基で、Ｒ８が水素であり、３位、４位および５位の立体配置はそれぞれ任意である。）
と、下記式（１５）で表される化合物
（式中、Ｒ２０はトリメチルシリル基であり、Ｘは臭素である）
を、パラジウム触媒存在下でカップリングさせて、下記式（１）
（式中、Ｒ１、Ｒ２は、式（２）と同義であり、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ式（２）のＲ６、Ｒ７と同義であり、Ｒ５はトリメチルシリル基であり、１位、２位、３位の立体配置の組み合わせは式（２）に由来する）
で表される化合物を製造する方法。
［５７］
パラジウム触媒が、テトラキストリフェニルフォスフィンパラジウムである［５６］記載の方法。
［５８］
式（２）の立体配置が、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）のいずれかである［５７］記載の方法。
［５９］
下記式（１）で表される化合物
（式中、Ｒ１は、水素、Ｃ２〜Ｃ４のアルキル基またはベンジル基であり、Ｒ１が水素である場合は、Ｒ２はＣ１〜Ｃ７アシル基、Ｃ１〜Ｃ１０の置換基を有しているスルホニル基、またはアミノ基の保護基であり、Ｒ１がＣ２〜Ｃ４のアルキル基またはベンジル基である場合は、Ｒ２はＣ２〜Ｃ４のアルキル基またはベンジル基であり、Ｒ３およびＲ４、Ｒ５は、独立に水素、または水酸基の保護基であり、Ｒ５はシリル基であり、１位、２位および３位の立体配置はそれぞれ任意である。）
を脱保護して、下記式（３３）で表される化合物を製造する方法。
（式中、Ｒ１およびＲ２は式（１）と同義であり、１位、２位、３位の立体配置の組み合わせは式（１）と同義である）
［６０］
下記式（１）で表される化合物
（式中、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はt-ブトキシカルボニル基、アセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、メタンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、p-（t-ブチル）-ベンゼンスルホニル基、若しくはp-メトキシベンゼンスルホニル基であるか、または、Ｒ1とＲ２が共にベンジル基、エチル基またはn-ブチル基であり、Ｒ３、Ｒ４はｔ-ブチルジメチルシリル基であり、Ｒ５はトリメチルシリル基であり、１位、２位および３位の立体配置はそれぞれ任意である。）
を脱保護して、下記式（３３）で表される化合物を製造する方法。
（式中、Ｒ１およびＲ２は式（１）と同義であり、１位、２位、３位の立体配置の組み合わせは式（１）と同義である）
［６１］
脱保護にテトラブチルアンモニウムフルオリドを使用する［６０］記載の方法。
［６２］
式（１）の立体配置が、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）のいずれかである［６１］記載の方法。
［６３］
［１］〜［４］のいずれかに記載のビタミンＤ３誘導体またはその医薬上許容される塩若しくは水和物を有効成分として含有する乾癬治療薬。

以上の１）〜１０）をもって、新規な2-アミノ置換ビタミンＤ３誘導体を提供できる。

本発明によれば、ビタミンＤ３様作用を有する、新規な２位アミノ置換ビタミンＤ３誘導体を提供することができる。さらに、本発明によれば、その製造方法を提供することができる。加えて、本発明によれば、前記製造に用いられる光学活性な４位にアミノ置換基を持つ１-オクテン-7-イン誘導体を提供することができる。最後に、本発明によれば、乾癬治療薬を提供することができる。

実施例３９で得られた活性型ビタミンＤ３誘導体の上皮細胞増殖への影響の検討結果を示す。実施例３９で得られた活性型ビタミンＤ３誘導体の上皮細胞の細胞増殖に関わるエネルギー代謝の測定としてのミトコンドリア活性の測定結果を示す。

以下、その詳細について説明する。

初めに、本発明で用いられる用語について説明する。
本発明において、
Ｃ１〜Ｃ７のアシル基とは、総炭素数が１〜７の全ての異性体を含む、アルカノイル基、アロイル基を意味する。具体的には、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、ピバロイル基、バレリル基、イソバレリル基、ベンゾイル基等を意味する。
Ｃ１〜Ｃ１０の置換基を有しているスルホニル基とは、総炭素数が１〜１０の全ての異性体を含む、置換基をもつスルホニル基を意味する。具体的には、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、フェニルスルホニル基、パラトルエンスルホニル基、４-ｔＢｕ-フェニルスルホニル基、４-メトキシフェニルスルホニル基等を意味する。
Ｃ２〜Ｃ４のアルキル基とは、総炭素数が２〜４の全ての異性体を含むアルキル基を意味する。具体的には、エチル基、n-ブチル基、i-ブチル基、t-ブチル基、2-メチルプロピル基等を意味する。
水酸基の保護基とは、水酸基の保護に通常用いられる保護基を意味する。具体的には、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、t-ブチル-ジメチルシリル基、ｔ-ブチル-ジフェニルシリル基のようなシリル基、または、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、ピバロイル基、バレリル基、イソバレリル基、ベンゾイル基のようなアシル基、または、アセトキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基のようなアルキルオキシメチル基、または、ベンジルオキシメチル基のような、アロイルオキシメチル基、または、メトキシメチル基、エトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基のようなアルコキシアルキル基等を意味する。
アミノ基の保護基とは、アミノ基の保護に通常用いられる保護基を意味する。具体的には、t-ブトキシカルボニル基の様なアルキルオキシカルボニル基やベンジルオキシカルボニル基の様なアラルキルオキシカルボニル基等を意味する。

本発明で用いる、式（２）で表される化合物のうち、５位の立体配置が以下の式（２ａ）で示される化合物の製造方法は、スキーム１〜３に一般化して表される。
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は式（２）と同義であり、３位の立体配置は、（Ｒ）または（Ｓ）いずれでも良く、４位の立体配置は、（Ｒ）または（Ｓ）いずれでも良い。）

まず初めに（３Ｒ, 4Ｓ）の立体配置を持つ1-オクテン-7-イン誘導体の合成を説明する（スキーム１）。

Ｌ-セリンを出発原料として文献記載の方法（オルガニックレターズ、８（２４）、５５６９（２００６））で式II（式中でＹ１は水酸基の保護基を表し、Ｙ２はアミノ基の保護基を表す）で表されるα、β-不飽和ケトンを得た。

次に、式IIの化合物を還元してアルコールにした後、水酸基を保護し、式III（式中で、Ｙ１とＹ３は水酸基の保護基を表し、Ｙ２はアミノ基の保護基を表す）の化合物に変換する。還元反応で用いる試薬は特に限定されない。具体的には、水素化リチウムアルムニウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化リチウムアルミニウム-トリ-（t-ブトキシド）などが使用できる。望ましくは、水素化リチウムアルミニウム-トリ-（t-ブトキシド）を使用することである。還元で得られたアルコールは水酸基の保護基で保護することができる。水酸基の保護法は用いる水酸基の保護基の導入に適した方法であれば限定されない。

次に、式IIIの化合物から一級の水酸基の保護基を脱保護し、その後、酸化して式IV（式中で、Ｙ２はアミノ基の保護基を表し、Ｙ３は水酸基の保護基を表す）のアルデヒドを得る。水酸基の保護基の脱保護は、その水酸基の保護基に適した脱保護条件であれば良い。得られたアルコール（式III中でＹ１が水素であり、Ｙ２がアミノ基の保護基であり、Ｙ３が水酸基の保護基である化合物）を酸化する酸化剤は特に限定されない。一級アルコールをアルデヒドに変換できる酸化剤であれば良い。例えば、クロム、マンガン、銀などの金属塩または、ジメチルスルホキシドのような有機酸化剤を用いることができる。具体的には、クロム酸ピリジン錯体、ピリジニウムクロルクロメート、ピリジウムジクロメート、二酸化マンガン、ジメチルスルホキシド・親電子剤・塩基、二酸化硫黄・ピリジン、2-ヨードキシ安息香酸、1,1,1-トリアセトキシ-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンズヨードキソール-3(1H)-オン等が使用できる。望ましくは、ジメチルスルホキシドとオキザリルクロリド、ジイソプロピルエチルアミンを用いて製造することである。

次に、式IVの化合物に増炭反応と分離を行い、式V（式中で、Ｙ２はアミノ基の保護基を表し、Ｙ３は水酸基の保護基を表す）を得る。増炭反応にはプロパルギルブロマイドとマグネシウムから調整できるグリニャール試薬を用いるのが望ましい。反応に用いる溶媒は乾燥した溶媒が望ましい。具体的には、乾燥したテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテルなどが使用できる。特に望ましくは乾燥したテトラヒドロフランである。増炭反応で得られた化合物はジアステレオマーの混合物であるが、各ジアステレオマーは、通常のカラムクロマトグラフィーで容易に分離することができる。

次に、式Vの化合物のアミノ基の保護基を脱保護し、その後、水酸基を保護して式VI（式中で、Ｙ３とＹ４はともに水酸基の保護基を表す）とする。アミノ基の保護基の脱保護は、そのアミノ基の保護基に適した脱保護条件であれば良い。この工程での水酸基の保護基は、水酸基だけを選択的に保護できるものが望ましい。具体的には嵩高いシリル化剤を塩基の存在下で反応させて水酸基を保護すれば良い。具体的には、シリル化剤としては、t-ブチルジメチルクロロシランやトリエチルクロロシラン、ｔ-ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネートが使用できる。望ましくはｔ-ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネートを用いることである。使用する塩基は特に限定されない。具体的には、ピリジンやトリエチルアミン、イミダゾール、2,6-ルチジンのような有機アミン類、炭酸カリウムや炭酸ナトリウムのような無機塩が使用できる。望ましくは2,6-ルチジンである。反応に用いる溶媒は、乾燥した溶媒が望ましい。具体的には、ジメチルホルムアミドやジメチルアセトアミドのようなアミド類、1,4-ジオキサンやテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類、ジクロロメタンやクロロホルムのようなハロメタン類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチルのようなエステル類が使用できる。望ましくは、ジクロロメタンを使用することである。

上記スキーム１中、式IIIの化合物は式（８）で示される化合物の一例であり、式IVの化合物は式（３）および（１０）で示される化合物の一例であり、式Vの化合物は式（１１）で示される化合物の一例であり、式VIの化合物は式（１３）、および（１４）で示される化合物の一例である。

次に、（３Ｒ、４Ｒ）または（３Ｓ、４Ｒ）の立体配置を持つ1-オクテン-7-イン誘導体の合成を説明する（スキーム２）。

出発原料である式ＶＩＩの化合物は市販されている。また、文献記載の方法（例えば、ジャーナルオブオルガニックケミストリー、５２、２３６１（１９８７）、テトラへドロンレターズ、３６（３７）、６５９９（１９９５））を参考にして製造してもよい。

式VIIの化合物に増炭反応を行い、式VIIIで表される化合物（式中、Ｙ５はアミノ基の保護基、Ｙ６はシリル基を表す）を得る。増炭反応はアセチレン誘導体と強塩基存在下に、式VIIの化合物を反応させれば良い。アセチレン誘導体は市販の物を使用することができる。具体的には、トリメチルシリルアセチレン、トリエチルシリルアセチレン、t-ブチルジメチルシリルアセチレン等を使用すればよい。望ましくはトリメチルシリルアセチレンである。使用する強塩基は、水素化ナトリウム、n-ブチルリチウム、s-ブチルリチウム、t-ブチルリチウム等が使用できる。望ましくはn-ブチルリチウムを使用することである。反応に際しては、添加剤としてルイス酸を用いることもできる。具体的には、三フッ化ホウ素エーテル錯体、四塩化チタン、チタンイソプロポキシド、塩化アルミニウム等が使用できる。望ましくは三フッ化ホウ素エーテル錯体を用いることである。反応に用いる溶媒は乾燥した溶媒が望ましい。具体的には、乾燥したテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテルなどが使用できる。特に望ましくは乾燥したテトラヒドロフランである。反応温度は室温から-80℃まで使用できる。好ましくは０℃から-80℃で行うことである。最も望ましくは-78℃で行うことである。

次に、式VIIIの化合物のアルコールを保護した後、イソプロピリデンを除去して式IX
（式中、Ｙ５はアミノ基の保護基、Ｙ６、Ｙ７はシリル基を表す）で表される化合物を得る。アルコールの保護はシリル基であれば限定されない。具体的には、ｔ-ブチルジメチルシリル基、ｔ-ブチルジフェニルシリル基等が使用できる。シリル化の方法は通常用いられる方法で行えばよい。例えば塩基存在下に、ハロゲン化アルキルシランやアルキルシラントリフラートを反応させれば良い。最も望ましくは、塩基としてイミダゾールを、シリル化剤としてｔ-ブチルジフェニルクロロシランを使用してシリル化することである。イソプロピリデンの脱保護は、分子内の他の保護基に影響を与えない方法であれば良い。具体的には、三フッ化ホウ素エーテル錯体、四塩化チタン、チタンイソプロポキシド、塩化アルミニウム、三臭化ビスマス等のルイス酸を用いる方法や、酢酸、塩酸、p-トルエンスルホン酸、イオン交換樹脂等の酸性条件を用いて行えばよい。望ましくは三臭化ビスマスを用いることである。

次に、式IXの化合物を酸化して式Ｘ（式中、Ｙ５はアミノ基の保護基、Ｙ６、Ｙ７はシリル基を表す）で表されるアルデヒドを得る。酸化剤は特に限定されない。一級アルコールをアルデヒドに変換できる酸化剤であれば良い。例えば、クロム、マンガン、銀などの金属塩または、ジメチルスルホキシドのような有機酸化剤を用いることができる。具体的には、クロム酸ピリジン錯体、ピリジニウムクロルクロメート、ピリジウムジクロメート、二酸化マンガン、ジメチルスルホキシド・親電子剤・塩基、二酸化硫黄・ピリジン、2-ヨードキシ安息香酸、1,1,1-トリアセトキシ-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンズヨードキソール-3(1H)-オン、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム等が使用できる。望ましくは、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウムを用いることである。反応に用いる溶媒は、酸化剤が溶解する物であれば特に限定されない。具体的には、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン等が使用できる。望ましくはジクロロメタンを用いることである。反応温度は溶媒の沸点から-80℃まで使用できる。好ましくは室温から-20℃で行うことである。

次に、式Xの化合物に増炭反応を行い、その後分離して式XI（式中、Ｙ５はアミノ基の保護基、Ｙ６、Ｙ７はシリル基を表す。３位の立体はＲまたはＳである）を得る。増炭反応はグリニャール試薬を用いて行うことができる。具体的にはビニルマグネシウムブロミドを用いればよい。反応に使用する溶媒は反応試薬と反応しないものであれば、特に限定されない。具体的には、1,4-ジオキサンやテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテルのようなエーテル類、n-ペンタン、n-ヘキサン、n-ヘプタン、シクロペンタン、シクロヘキサンのような炭化水素類等が使用できる。溶媒は乾燥している物がより好ましい。最も望ましくは乾燥したテトラヒドロフランを用いることである。反応温度は溶媒の沸点から-80℃まで使用できる。好ましくは室温から-40℃で行うことである。最も望ましくは０℃で行うことである。分離は通常用いられるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで行えばよい。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、式XIの３位のジアステレオマーは容易に分離することができ、３（Ｒ）と３（Ｓ）の立体の物を得ることができる。

次に、式XI（式中、Ｙ５はアミノ基の保護基、Ｙ６、Ｙ７はシリル基を表す。３位の立体はＲまたはＳである）の化合物を脱保護して式XIIで表される化合物を得る。脱保護の方法は通常用いられる方法で行えばよい。例えば、プロテェクティブグループスインオルガニックシンセシス第３版、Ｔ．Ｗ．グリーン著（ウイリーインターサイエンス社）に記載の方法を用いればよい。

次に、式XII（式中、３位の立体はＲまたはＳである）の化合物の水酸基を水酸基の保護基Ｙ₈で保護して式XIIIで表される化合物を得る。水酸基の保護は特に限定されないが、最も望ましくはシリル基で保護することである。具体的には、ｔ-ブチルジメチルシリル基、ｔ-ブチルジフェニルシリル基等が使用できる。シリル化の方法は通常用いられる方法で行えばよい。例えば塩基存在下に、ハロゲン化アルキルシランやアルキルシラントリフラートを反応させれば良い。最も望ましくは、塩基として2,6-ルチジンを、シリル化剤としてｔ-ブチルジフェニルシリルトリフラートを使用してシリル化することである。

上記スキーム２中、式VIIの化合物は式（１９）で示される化合物の一例であり、式VIIIの化合物は式（４）および（２０）で示される化合物の一例であり、式IXの化合物は式（５）および（２２）で示される化合物の一例であり、式Ｘの化合物は式（６）および（２３）で示される化合物の一例であり、式ＸＩの化合物は式（２４）で示される化合物の一例であり、式XIIの化合物は式（２５）で示される化合物の一例であり、式XIIIの化合物は式（２６）で示される化合物の一例である。

スキーム１と２で得られた式V、式VI、式XII、式XIIIの化合物を、スキーム３に示す方法で、種々の置換基を２位の窒素上に構築することができる。

スキーム３に示されたV-aは、式（１８）で示される化合物の例であり、
VI-aおよびXIII-aは、式（１４）および（２７）で示される化合物の一例であり、
VI-bおよびXIII-bは、式（１４）および（２７）で示される化合物の一例であり、
VI-cおよびXIII-cは、式（１４）および（２７）で示される化合物の一例であり、
VI-dおよびXIII-dは、式（１４）および（２７）で示される化合物の一例であり、
XII-aは式（３２）で示される化合物の例である。

初めに式Vの化合物を用いた場合を説明する。

式Vの化合物は、水酸基を保護することにより、式V-a（式中、Ｙ３,Ｙ４は水酸基の保護基を表し、Ｙ２はアミノ基の保護基を表す）の化合物に変換できる。この方法でＹ２は、スキーム１の式IIの化合物を製造する工程で決めておけばよい。

次に式VIおよびXIIIの化合物を用いた場合を説明する。

式VIまたは式XIIIの化合物に、アラルキルハライドを反応させ、式VI-aまたはXIII-aで表されるN,N-ジアラルキル誘導体を製造することができる。具体的には、塩基の存在下でアラルキルハライドを反応させれば良い。使用する塩基は限定されない。具体的には、ピリジンやトリエチルアミン、イミダゾールのような有機アミン類、炭酸カリウムや炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムのような無機塩が使用できる。使用する溶媒も限定されない。具体的には、ジメチルホルムアミドやジメチルアセトアミドのようなアミド類、1,4-ジオキサンやテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類、ジクロロメタンやクロロホルムのようなハロメタン類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチルのようなエステル類、アセトニトリルなどが使用できる。加温して反応を促進させることもできる。反応温度は、室温から溶媒の沸点まで使用できる。好ましくは室温から１００℃で行うことである。最も望ましくは８０℃で行うことである。

式VIまたは式XIIIの化合物に、酸無水物または酸ハライドを反応させて、式VI-bまたはXIII-b（式中で、アシルはＣ１〜Ｃ７のアシル基を表す）の、N-アシル誘導体を製造できる。具体的には、酸無水物または酸ハライドを塩基の存在下で式VIまたは式XIIIの化合物を反応させれば良い。この工程で塩基の使用は必須ではない。例えば、酸無水物として無水酢酸を用いた場合には塩基は必要ではない。反応温度は０℃から溶媒の沸点まで使用できる。最も望ましくは、室温で行うことである。

式VIまたは式XIIIの化合物に、アルデヒドを還元剤存在下で反応させれば、式VI-cまたはXIII-c（式中で、アルキルとはＣ２〜Ｃ４のアルキルを表す）の、N、N,-ジアルキル誘導体を製造できる。使用する還元剤は限定されない。具体的には、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、接触還元条件などが使用できる。使用する溶媒は還元反応を阻害しないものであれば使用できる。具体的には、メタノール、エタノール、プロパノールの様なアルコール類、1,4-ジオキサンやテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類、アセトニトリルなどが使用できる。試薬と溶媒の最も望ましい組み合わせとしては、水素化シアノホウ素ナトリウムとアセトニトリルである。

式VIまたは式XIIIの化合物に、スルホニルハライドを塩基の存在下で反応させれば、式VI-ｄまたはXIII-d（式中で、ＲＳ０₂はＣ１〜Ｃ１０の置換基を有しているスルホニル基を表す）の、N-スルホニル誘導体を製造できる。使用する塩基は限定されない。具体的には、ピリジンやトリエチルアミン、イミダゾールのような有機アミン類、炭酸カリウムや炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムのような無機塩が使用できる。最も望ましくはトリエチルアミンを用いることである。使用する溶媒も限定されない。具体的には、ジメチルホルムアミドやジメチルアセトアミドのようなアミド類、1,4-ジオキサンやテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類、ジクロロメタンやクロロホルムのようなハロメタン類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチルのようなエステル類が使用できる。好ましくはジクロロメタンかテトラヒドロフランを用いることである。反応温度は、−４０℃から溶媒の沸点まで使用できる。好ましくは、０℃から室温で行うことである。

次に、式XIIの化合物を用いた場合を説明する。

式XIIの化合物の水酸基とアミノ基をアセチル化した後、水酸基のアセチル基のみ脱保護し、最後に水酸基を水酸基の保護基で保護することにより、XII-aのＮ-アセチル誘導体を製造できる。

アセチル化は通常用いられる方法で行えばよい。具体的には塩基存在下に無水酢酸を反応させれば良い。使用する塩基は特に限定されない。具体的には、ピリジンやトリエチルアミン、イミダゾールのような有機アミン類、炭酸カリウムや炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムのような無機塩が使用できる。最も望ましくはピリジンを用いることである。使用する溶媒も限定されない。具体的にはジメチルホルムアミドやジメチルアセトアミドのようなアミド類、1,4-ジオキサンやテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類、ジクロロメタンやクロロホルムのようなハロメタン類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチルのようなエステル類、ピリジン、2,6-ジオキサン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンのような有機アミン類が使用できる。最も好ましくはピリジンを用いることである。

水酸基のアセチル基の脱保護はアミノ基上のアセチル基が脱保護されない方法であれば、特に限定されない。具体的にはアルカリ加水分解を行えばよい。最も望ましくは、メタノール中で炭酸カリウムを作用させることである。

水酸基の保護は通常用いられる方法で行えばよい。例えば、プロテェクティブグループスインオルガニックシンセシス第３版、Ｔ．Ｗ．グリーン著（ウイリーインターサイエンス社）に記載の方法を用いればよい。最も望ましくは、シリル化することである。シリル化の方法は特に限定されない。具体的には、アルキルシリルトリフラートを塩基存在下で反応させればよい。アルキルシリルトリフラートとしては、ｔ-ブチルジメチルシリルトリフラート、ｔ-ブチルジフェニルシリルトリフラートが挙げられるが、最も望ましくはｔ-ブチルジメチルシリルトリフラートを用いることである。使用する塩基も限定されない。具体的には、ピリジンやトリエチルアミン、イミダゾール、2,6-ルチジンのような有機アミン類を用いればよい。最も望ましくは2,6-ルチジンを用いることである。

次に、前記式（１５）で表される化合物の製造方法について説明する。
（式中、Ｘはハロゲンであり、例えば、臭素またはヨウ素であることができ、Ｒ２０は水酸基の保護基を表す。）

式（１５）で表される化合物は、それ自体は公知であり、製造方法も既にいくつか知られている。例えば、ジャーナルオブオルガニックケミストリー、４８、１４１４（１９８３）、テトラへドロンレターズ、３２（４３）、６０５７（１９９１））等の方法が知られている。

また、日本国特許第３２０１４１１号を組み合わせて製造することもできる。具体的には、スキーム４に示したような方法で製造できる。

ビタミンＤ３を原料とし、日本国特許第３２０１４１１号を用いて、化合物１の25-ヒドロキシビタミンＤ３を得る。

次に、化合物１をオゾン酸化してオゾニドとする。オゾニドは通常不安定なので単離は行わない。引き続き還元を行い、化合物２のアルコール体を得る。オゾン酸化で用いる溶媒は特に限定されない。具体的にはヘキサン、ペンタンの様な炭化水素類か、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチルのようなエステル類、またはメタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類が好ましい。最も望ましくはメタノール用いることである。反応温度は−８０℃から室温まで使用できる。最も望ましくは、−７８℃から０℃の間で反応を行うことである。引き続く還元反応に用いる試薬は、オゾニドを分解してアルコールに変換できるものであれば良い。具体的には、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ホウ素リチウムのような水素化金属か、水素雰囲気下でパラジウム・炭素触媒を用いれば良い。最も望ましくは水素化ホウ素ナトリウムを用いることである。反応に使用する溶媒は特に限定されない。具体的には、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサンのようなエーテル類、n-ペンタン、n-ヘキサン、n-ヘプタン、シクロペンタン、シクロヘキサンのような炭化水素類、またはメタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類が使用できる。最も望ましくはメタノールを用いることである。反応の温度は、０℃から−８０℃まで使用できる。最も望ましくは、−７８℃から０℃の間で反応を行うことである。

次に、酸化を行い化合物３のケトンを得る。反応に用いる酸化剤は特に限定されない。二級アルコールをケトンに変換できる酸化剤であれば良い。例えば、クロム、マンガン、銀、ロジウムなどの金属塩か錯体または、ジメチルスルホキシドのような有機酸化剤を用いることができる。具体的には、クロム酸ピリジン錯体、ピリジニウムクロルクロメート、ピリジウムジクロメート、二酸化マンガン、過ルテニウム酸-テトラ-ノルマルプロピルアンモニウム、ジメチルスルホキシド・親電子剤・塩基、二酸化硫黄・ピリジン、2-ヨードキシ安息香酸、1,1,1-トリアセトキシ-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンズヨードキソール-3(1H)-オン、Ｎ-メチルモルホリン-N-オキシド等が使用できる。望ましくは、触媒量の過ルテニウム酸-テトラ-ノルマルプロピルアンモニウムと小過剰のＮ-メチルモルホリン-N-オキシドを用いることである。反応系中の水分の存在により反応が停止または収率の低下が起こることがある。その場合は、反応に乾燥剤としてモレキュラーシーブスをあらかじめ加えることができる。反応溶媒は特に限定されないが、ジクロロメタンかアセトニトリル、またはこれらの混合液を用いることができる。最も望ましくはジクロロメタンを用いることである。反応温度は溶媒の沸点から-４０℃まで使用できる。好ましくは室温から-２０℃で行うことである。最も望ましいのは室温で反応を行うことである。

次に、水酸基を水酸基の保護基で保護し、化合物４の保護体を得る。用いる保護基は水酸基の保護基であれば特に限定されない。具体的には、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、t-ブチル-ジメチルシリル基のようなアルキルシリル基、または、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、ピバロイル基、バレリル基、イソバレリル基、ベンゾイル基のようなアシル基、または、アセトキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基のようなアルキルオキシメチル基、または、ベンジルオキシメチル基のような、アロイルオキシメチル基、または、メトキシメチル基、エトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基のようなアルコキシアルキル基等が好ましい。最も望ましくは、アルキルシリル基を用いることである。化合物３のアルキルシリル化は活性化されたアルキルシランを必要に応じて塩基存在下で反応させれば良い。活性化されたアルキルシランとしては、ハロゲン化アルキルシラン、アルキルシリルイミダゾールが挙げられる。最も好ましくはトリメチルシリルイミダゾールを用いることである。使用する塩基は限定されない。具体的には、ピリジンやトリエチルアミン、イミダゾールのような有機アミン類、炭酸カリウムや炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムのような無機塩が使用できる。好ましくはイミダゾールを用いることである。ただし、活性化されたアルキルシランにトリメチルシリルイミダゾールを用いる場合は使用しないこともできる。使用する溶媒も限定されない。具体的には、ジメチルホルムアミドやジメチルアセトアミドのようなアミド類、1,4-ジオキサンやテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類、ジクロロメタンやクロロホルムのようなハロメタン類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチルのようなエステル類、アセトニトリルなどが使用できる。好ましくは、ジメチルホルムアミドかジクロロメタンを用いることである。最も望ましくはジクロロメタンを用いることである。反応温度は溶媒の沸点から-４０℃まで使用できる。好ましくは室温から-20℃で行うことである。最も望ましいのは室温で反応を行うことである。

最後に増炭反応を行い、化合物５を得る。反応に用いる試薬は塩基存在下でケトンと縮合し目的のエキソメチレンを与える物であれば特に限定されない。具体的には、クロロメチルトリフェニルフォスフィニルクロリド、ブロモメチルトリフェニルフォスフィニルブロミド等を用いることができる。最も望ましくは、ブロモメチルトリフェニルフォスフィニルブロミドを用いることである。使用する塩基は特に限定されない。具体的には、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド等が使用できる。最も望ましくはナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドを用いることである。反応に用いる溶媒は乾燥した溶媒が望ましい。具体的には、乾燥したテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテルなどが使用できる。特に望ましくは乾燥したテトラヒドロフランを用いることである。反応の温度は-80℃から室温まで使用できる。望ましくは-70℃で行うことである。反応は昇温することで加速させることもできる。

スキーム４の化合物５が、式（１５）で示される化合物である。

得られた、前記の式（２）ならびに式（１５）で表される化合物を縮合させ、最終的に前記式（１）で表される化合物の製造を達成した。これについて以下に説明する。

エキソメチレン誘導体と、エンイン化合物のパラジウム触媒用いた縮合方法は既にいくつか知られている。例えば、ジャーナルオブザアメリカンケミカルソサエティー、１１４、９８３６（１９９２）、ジャーナルオブオルガニックケミストリー、６９、７４６３（２００４）、オルガニックレターズ、５（２５）、４８５９（２００３）を挙げることができる。

発明者らは、
式（２）で表される化合物
（式中、Ｒ１が水素でＲ２がＣ１〜Ｃ７アシル基、Ｃ１〜Ｃ１０の置換基を有しているスルホニル基またはアミノ基の保護基であるか、もしくはＲ１とＲ２がともに、Ｃ２〜Ｃ４のアルキル基もしくはベンジル基である。Ｒ６、Ｒ７は水酸基の保護基である。Ｒ８は水素ある。３位、４位、５位の立体配置の組み合わせは限定されない。）
と、式（１５）で表されるエキソメチレン
（式中、Ｘは臭素またはヨウ素を表す。Ｒ２０は水酸基の保護基を表す）
を、パラジウム触媒存在下で縮合させ、必要に応じて保護基を脱保護し、縮合体を合成することに成功した。

反応に用いるパラジウム触媒は特に限定されない。特に配位子を持った０価のパラジウム触媒を用いるのが好ましい。具体的には、テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウムを用いればよい。使用する触媒量は式（１５）で表される化合物に対して、０．１〜１当量を用いればよい、最も望ましくは０．２６当量用いることである。反応に用いる溶媒は、反応に不活性であれば限定されない。具体的には、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサンのようなエーテル類、n-ペンタン、n-ヘキサン、n-ヘプタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、トルエンのような炭化水素類、ジクロロメタンやクロロホルムのようなハロメタン類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチルのようなエステル類、ジメチルホルムアミドやジメチルアセトアミドのようなアミド類が使用できる。最も望ましくはトルエンを用いることである。反応温度は、０℃から溶媒の沸点まで使用できる。好ましくは、室温から１００℃で反応を行うことである。最も望ましくは９０℃で反応を行うことである。

引き続き、縮合体の水酸基の保護基を脱保護する。

水酸基の保護基の脱保護は、水酸基の保護基の脱保護に適した方法であれば良い。例えば、プロテェクティブグループスインオルガニックシンセシス第３版、Ｔ．Ｗ．グリーン著（ウイリーインターサイエンス社）に記載の方法を用いればよい。

このようにして、本発明者らは式（１）
（式中、Ｒ１が水素である場合は、Ｒ２がＣ１〜Ｃ７アシル基、Ｃ１〜Ｃ１０の置換基を有しているスルホニル基もしくはアミノ基の保護基であり、Ｒ１とＲ２がともに同じである場合は、Ｃ２〜Ｃ４のアルキル基もしくはベンジル基である。Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は水素である。１位、２位、３立の体配置の組み合わせは限定されない）で表される新規のビタミンＤ３誘導体の製造を達成するに至った。

次に、本発明が開示する新規ビタミンＤ３誘導体の生物活性については実施例でこと例を示して説明する。

本発明では新規ビタミンＤ３誘導体により、有用な種々の疾患治療薬を提供する。本発明により合成が確立された新規ビタミンＤ３誘導体は、二位置換により、その生物活性が増幅することおよび失活することの両方が想定されるため、ビタミンＤ３応答性配列を含むプロモーター活性を化学発光によるルシフェラーゼ・リポーター解析を用いて、生成された誘導体の生物活性を評価した。本発明で合成された代表的なビタミンＤ３誘導体(Boc, Ac, Piv, Msおよび対照としてのＶＤ３)を用いて解析を行ったところ、全ての新規ビタミンＤ３誘導体において、ビタミンＤ３応答性配列を含むプロモーター活性を伴った生物活性を示した。強度としてはAc > Ms > Boc > Pivとなり、これら二位置換誘導体の全てにおいて、細胞内への移行、核内受容体複合体の形成、応答配列への結合、生物活性の発現に必須な標的遺伝子の転写能を有するに至った。これらより、本発明である新規ビタミンＤ３誘導体は、既存のビタミンＤ３が効能を示す、骨粗鬆症、くる病、リウマチ、乾癬、糖尿病、高血圧や悪性腫瘍、前立腺癌、乳癌、大腸癌などへの適用が可能となり、その新規効能と使用方法を可変させることにより、従来品と比して使用途の広い有用な医薬品としての提供が可能である。

さらに本発明は、本発明の新規ビタミンＤ３誘導体を有効成分として含有する乾癬治療薬を包含する。実施例で示すように、本発明の新規ビタミンＤ３誘導体には、乾癬治療薬として有効な生物活性である上皮細胞増殖抑制活性があることを見出し、乾癬治療薬に関する本発明を完成した。

本発明のビタミンＤ３誘導体は常法により所望の形態に製剤化され、内服、注射あるいは外用剤の形で乾癬治療薬として用いられる。なおこれらの投与法を適宜組合せて用いることも可能である。ビタミンＤ３誘導体の投与量は、使用するビタミンＤ３類、症状の進行度、投与方法および製剤形態により若干異なるが、通常ヒト成人で、内服あるいは注射剤として用いる場合は０．５μｇ〜３．０μg/日、軟膏剤等の外用塗布の形で用いる場合は０．１μｇ〜５００μg/日の範囲とすることができる。但し、投与量は症状に合せて適宜増減させることもできる。

以下、実施例を持って本発明の詳細を説明する。言うまでもないが、本発明はこの実施例に限定される物ではない。

(3R, 4S)-4-N-tブトキシカルボニル-3,5-ジ（tブチルジメチルシリルオキシ）-1-ペンテンの合成

N₂雰囲気下、化合物１ (400 mg, 1.21 mmol) のDMF (6 mL) 溶液にImidazole (100 mg, 1.45 mmol) とDMAP (15 mg, 012 mmol)とTBSCl (270 mg, 181 mmol)を加え、室温で一晩撹拌した。水を加え、EtOAcで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。MgSO₄で乾燥し、ろ過後に溶媒留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー (Hexane:EtOAC = 50:1) にて精製し、目的物 (507.8 mg, 1.14 mmol) を得た。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ5.89-5.78 (m, 1H), 5.23 (ddd, J = 16.1, 1.56, 1.56 Hz, 1H), 5.14 (ddd, J = 10.5, 1.6, 1.6 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.80-3.71 (m, 1H), 3.69-3.57 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 0.90-0.85 (m, 18H), 0.07-0.00 (m, 12H)

(3R, 4S)-4-N-tブトキシカルボニル-3-tブチルジメチルシロキシ-5-ペンテン-1-オールの合成

化合物２ (460 mg, 1.03 mmol) に、EtOH:HCl = 99:1混合溶液 (30 mL) を加え、室温で15分間撹拌した。飽和重曹水を加え、EtOAcで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。MgSO₄で乾燥し、ろ過後に溶媒留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー (Hexane:EtOAC = 20:1 → 3:1 → 0:1) にて精製し、目的物 (203.5 mg, 0.63 mmol)得た。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ5.92-5.80 (m, 1H), 5.4-5.3 (m, 2H), 5.24 (ddd, J = 10.6, 1.5, 1.5 Hz, 1H), 4.55 (br s, 1H), 4.08-3.98 (m, 1H), 3.64-3.45 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 0.95-0.83 (m, 9H), 0.13-0.01 (m, 6H)

(3R, 4S)-4-N-tブトキシカルボニル-3-tブチルジメチルシロキシ-1-ペンテン-5-ナールの合成

N₂雰囲気下、CH₂Cl₂ (30 ml) に、(COCl)₂ (65μL, 0.76 mmol) とDMSO (0.1 mL, 1.49 mmol)を-78℃で加えた。化合物３ (110 mg, 0.33 mmol) をCH₂Cl₂ (5 mL)に溶かしながら加え、そのまま1時間撹拌した。DIPEA (0.5mL, 2.97 mmol) を加え、反応溶液を室温に戻しながら、30分間撹拌した。水を加え、CH₂Cl₂で抽出した後、MgSO₄で乾燥し、ろ過後に溶媒留去して目的物を得た。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ9.64 (s, 1H), 6.16-6.05 (m, 1H), 5.49-5.40 (m, 2H), 5.32 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.32-4.29 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 0.90-0.83 (m, 9H), 0.08-0.00 (m, 6H)

（3R, 4S, 5R）-4-N-tブトキシカルボニル-3-tブチルジメチルシロキシ-5-ヒドロキシ-1-オクテン-7-インの合成

真空下、マグネシウム (490 mg, 20.46 mmol) を1時間撹拌した。N₂置換し、THF (17 mL)、HgCl₂ (23 mg, 0.09 mmol) を加え、室温で30分間撹拌した。propargyl bromide (13 mL, 17.05 mmol) を0℃で滴下した。10分後、化合物４をTHF (15 mL) に溶かしながら加え、さらに30分間撹拌した。2N HClを加え、EtOAcで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。MgSO₄で乾燥し、ろ過後に溶媒留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー (Hexane:Et₂O = 13:1) にて精製し、目的物を (617.4 mg, 1.67 mmol) を得た。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ5.87 (ddd, J = 17.4, 10.6, 4.7 Hz, 1H), 5.37 (ddd, J = 17.4, 1.4, 1.4 Hz, 1H), 5.28 (ddd, J = 10.6, 1.4, 1.4 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.62-4.58 (m, 1H), 4.28 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 2.46-2.27 (m, 2H), 2.02 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H), 0.95-086 (m, 9H), 0.13-0.01 (m, 6H)

(1R, 4'S)-1-[3'-(t-ブトキシカルボニル)-2',2'-ジメチルオキサゾリン-4'-イル]-1-ヒドロキシ-4-トリメチルシリル-3-ブチンの合成

窒素雰囲気下、トリメチルシリルアセチレン（0.48 mL, 3.4 mmol）のTHF溶液（7 mL）にn-BuLi（1.6 M ヘキサン溶液、2.2 mL, 3.4 mmol）を0℃で加え、20分撹拌した。その後-78oCに冷却後、化合物６ (550 mg, 2.3 mmol)のTHF溶液（20 mL）を滴下した。その後BF3-Et2O（0.83 mL, 6.8 mmol）を加え、同温下で１時間撹拌した。反応混合物にトリエチルアミン（2 mL）を加え、反応物を室温までゆっくり昇温した。反応物を減圧下で濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー (ヘキサン : 酢酸エチル = 3 : 1) にて精製し、目的物 (650 mg, 1.88 mmol) を得た。

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ5.07 (br s, 1H), 3.99 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.80 (m, 3H), 2.35 (m, 2H), 1.48 (s, 3H), 1.43 (s, 12H), 0.11 (s, 9H)

(1R, 4'S)-1-[3'-(t-ブトキシカルボニル)-2',2'-ジメチルオキサゾリン-4'-イル]-1-（t-ブチルジフェニルシロキシ）-4-トリメチルシリル-3-ブチンの合成

窒素雰囲気下、化合物７ (2.21 g, 6.47 mmol) にイミダゾール (1.7 g, 25.9 mmol)、TBDPSCl (2.5 mL, 9.71 mmol)を加えた後、DMF (1 mL) を加えて40℃で22時間攪拌した。飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後に溶媒留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー (ヘキサン : 酢酸エチル = 100 : 1) にて精製し、目的物 (3.63 g, 6.26 mmol) を得た。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ7.75-7.67 (m, 4H), 7.45-7.34 (m, 6H), 4.46 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 4.33-4.20 (m, 1H), 4.04-3.91 (m, 2H), 2.23-2.12 (m, 2H), 1.59-1.35 (m, 15H), 1.08 (s, 9H), 0.12 (s, 9H)

(2S, 3R)-3-（ｔ-ブチルジフェニルシロキシ）-2-(t-ブトキシカルボニルアミノ)-1-ヒドロキシ-6-トリメチルシリル-5-ヘキシンの合成

化合物８ (570 mg, 0.98 mmol) のアセトニトリル (5 mL) 溶液に、BiBr₃ (44 mg, 0.098 mmol) を加えて室温で1 時間攪拌した後、水 (0.1 mL)を加えてさらに1 時間攪拌した。飽和重曹水を加えた後、酢酸エチルで抽出し有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、溶媒留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー (ヘキサン : 酢酸エチル = 10 : 1) にて精製し、目的物 (360 mg, 0.67 mmol) を得た。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ7.71-7.66 (m, 4H), 7.48-7.36 (m, 6H), 5.47-5.44 (m, 1H), 4.05-3.96 (m, 2H), 3.78 (m 1H), 3.71-3.61 (m, 1H), 2.43-2.28 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.09 (s, 9H), 0.14 (s, 9H)

(4R,5R)-4-（t-ブチルジフェニルシロキシ）-5-(t-ブトキシカルボニルアミノ)-1-トリメチルシリル-6-ヘキサナールの合成

窒素雰囲気下、化合物９ (130 mg, 0.24 mmol) のジクロロメタン (3 mL) 溶液に、NMO (57 mg, 0.48 mmol) とMS4A (120 mg) を加えて室温で10分攪拌した後、TPAP (9 mg, 0.024 mmol) を加えて15分攪拌した。シリカゲルを用いてろ過した後に溶媒留去し、目的物 (102 mg, 0.19 mmol) を得た。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ9.92 (s, 1H), 7.70-7.58 (m, 4H), 7.45-7.38 (m, 6H), 5.53 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.49-4.47 (m, 1H), 4.28-4.19 (m, 1H), 2.48 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.05 (s, 9H), 0.15 (s, 9H)

(3R, 4R, 5R)- 4-(t-ブトキシカルボニルアミノ)-5-（t-ブチルジフェニルシロキシ）-3-ヒドロキシ-1-オクテン-7-イン、(3S, 4R, 5R)-4-(t-ブトキシカルボニルアミノ)-5-（t-ブチルジフェニルシロキシ）-3-ヒドロキシ-1-オクテン-7-インの合成

化合物１０ (272 mg, 0.51 mmol) のTHF (4 mL) 溶液に、0℃でビニルマグネシウムブロマイド 1.0 M THF 溶液 (2 mL) を滴下し20分攪拌した。1N HCl を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン : 酢酸エチル= 20 : 1または40 : 1 ) にて精製し、目的物を得た。

(3R, 4R, 5R)-11
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ7.72-7,66 (m, 4H), 7.48-7.36 (m, 6H), 5.78 (ddd, J = 16.7, 10.9, 5.4 Hz, 1H), 5.34 (m, 2H), 5.16 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.22 (s, 1H), 2.41 (dd, J = 17.7, 6.3 Hz, 1H), 2.34 (dd, J = 17.7, 4.6 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.10 (s, 9H), 0.13 (s, 9H)
分離条件シリカゲルカラムクロマトグラフィー (Hexane : EtOAc = 40 : 1)
収率35%
(3S, 4R, 5R)-11
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ7.72-7.64 (m, 4H), 7.46-7.34 (m, 6H), 5.83 (ddd, J = 16.5, 11.0, 5.5 Hz, 1H), 5.62-5.54 (m, 1H), 5.27 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.31 (s, 1H), 3.97 (m, 2H), 2.57 (s, 1H), 2.51-2.34 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.08 (s, 9H), 0.17 (s, 9H)
分離条件シリカゲルカラムクロマトグラフィー (Hexane : EtOAc = 20 : 1)
収率 35%

(3R, 4R, 5R)-4-(t-ブトキシカルボニルアミノ)-3,5-ジヒドロキシ-1-オクテン-7-インの合成

化合物１１ (460 mg, 1.04 mmol) のTHF (10 mL) 溶液に、TBAF (816 mg, 3.12mmol) を加え、室温で15分攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後溶媒留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー (ヘキサン : 酢酸エチル = 2 : 1) にて精製し、目的物 (240 mg, 0.94 mmol) を得た。

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ5.89 (ddd, J = 16.6, 10.9, 5.2 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.01-3.94 (m, 1H), 3.67 (t, J = 7.45 Hz, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.72 (s, 1H), 2.58 (ddd, J = 16.6, 5.2, 2.3 Hz, 1H), 2.52 (ddd, 16.6, 7.4, 2.3 Hz, 1H), 2.10 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 1.42 (s, 9H)

(3R, 4R, 5R)-4-アミノ-3,5-ジ(t-ブチルジメチルシロキシ)-1-オクテン-7-インの合成

化合物１２ (240 mg, 0.94 mmol) にTFA : CH₂Cl₂ = 1: 9 混合溶液 (6 mL) を0 ℃で加え、室温で2時間攪拌した。その後0℃でTFA (0.4 mL) を追加し1時間攪拌後、溶媒留去し、トルエンおよびメタノールでTFAを共沸させた。得られた残渣を、ジクロロメタン (3 mL) に溶かし、窒素雰囲気下0℃で、2,6-lutidine (1.8 mL, 15.8 mmol)、TBSOTf (0.9 mL, 4.16 mmol) を加えた。室温で18時間攪拌した後に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後溶媒留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー (ヘキサン : 酢酸エチル = 50 : 1) にて精製し、目的物(260 mg, 0.68 mmol) を得た。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ5.87 (ddd, J = 17.4, 10.5, 7.3 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.12 (t, J = 6.87 Hz, 1H), 3.84-3.80 (m, 1H), 2.83 (dd, J = 4.58, 5.50 Hz, 1H), 2.53 (dd, J = 17.4, 6.87, 2.75 Hz, 1H), 2.44 (dd, J = 17.4, 4.58, 2.75 Hz, 1H), 1.93 (t, J = 2.75 Hz, 1H), 0.89-0.88 (m, 18H), 0.11-0.031 (m, 12H)

(3R, 4R, 5R)-4-Ｎ-アセチル-3,5-ジ(t-ブチルジメチルシロキシ)-1-オクテン-7-インの合成

化合物１３ (127.6 mg, 0.333 mmol) に無水酢酸 (0.3 mL, 3.33 mmol) を加え、室温で20分攪拌した。溶媒留去しベンゼンで無水酢酸を共沸させ、目的物 (140.1 mg, 0.329 mmol) を得た。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ5.87 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.80 (ddd, J = 17.4, 10.1, 7.3 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.97 (ddd, J = 9.6, 7.8, 1.8 Hz, 1H), 3.90 (ddd, J = 6.4, 5.0, 1.8 Hz, 1H), 2.56 (ddd, J = 16.9, 6.4, 2.8 Hz, 1H), 2.36 (ddd, J = 16.9, 5.0, 2.8 Hz, 1H), 2.02 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 2.00 (s, 3H), 0.91 (s, 9H), 0.90 (s, 9H), 0.13-0.07 (m, 12H)

（3R, 4S, 5R）-4-アミノ-3,5-ジ（tブチルジメチルシロキシ）-1-オクテン-7-インの合成

化合物５ (300 mg, 0.81 mmol) にTFA:CH₂Cl₂ = 1:1混合溶液を0℃で加え、30分間撹拌した。溶媒留去し、tolueneおよびMeOHでTFAを共沸させた。得られた残渣をCH₂Cl₂ (8 mL) に溶かし、N₂雰囲気下0℃で、2,6-lutidine (0.6 mL, 4.84 mmol) 、TBSOTf (0.6 mL, 2.42 mmol) を加えた。30分間撹拌した後、飽和重曹水を加えた。EtOAcで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、MgSO₄で乾燥し、ろ過後に溶媒留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー (Hexane:EtOAc = 40:1) にて精製し、目的物 (250.7 mg, 0.65 mmol) を得た。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ5.80 (ddd, J = 16.9, 9.7, 7.2 Hz, 1H), 5.26-5.16 (m, 2H), 4.07 (ddd, J = 8.2, 4.5, 2.9 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 7.7, 7.1 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 7.0, 2.9 Hz, 1H), 2.61 (ddd, J = 18.0, 8.3, 2.8 Hz, 1H), 2.36 (ddd, J = 16.6, 4.5, 2.8 Hz, 1H), 1.99 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 0.92-0.86 (m, 18H), 0.13-0.02 (m, 12H)

（3R, 4S, 5R）-4-tブトキシカルボニル-3,5-ジ（t-ブチルジメチルシロキシ）-1-オクテン-7-インN-Boc体の合成

N₂雰囲気下、化合物５ (120 mg, 0.34 mmol) のCH₂Cl₂ (3 mL) 溶液に、0℃で2,6-lutidine (80μL, 0.67 mmol)、TBSOTf (85μL, 0.37 mmol) をゆっくりと加え、30分間撹拌した。水を加え、EtOAcで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。MgSO₄で乾燥し、ろ過後に溶媒留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー (Hexane:EtOAC = 50:1) にて精製し、目的物 (62.4 mg, 0.13 mmol) を得た。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ5.97-5.79 (m, 1H), 5.20-5.08 (m, 2H), 4.69 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.30-4.20 (m, 1H), 4.05-3.88 (m, 1H), 3.83-3.69 (m, 1H), 2.49-2.24 (m, 2H), 207-1.94 (m, 1H), 1.41 (s, 9H), 0.89 (d, J = 8.3 Hz, 18H), 0.16-0.01 (m, 12H)

（3R, 4S, 5R）-4-N, N-ジベンジル-3,5-ジ（t-ブチルジメチルシロキシ）-1-オクテン-7-インN-di Bn体の合成

N₂雰囲気下、化合物１５ (100 mg, 0.26 mmol) のCH₃CN (3 mL) 溶液に、K₂CO₃ (360 mg, 2.61 mmol)、BnBr (0.13 mL, 2.61 mmol) を加え、80℃に昇温した。一晩撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、EtOAcで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。MgSO₄で乾燥し、ろ過後に溶媒留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー (Hexane:EtOAC = 100:1) にて精製し、目的物 (88.8 mg, 0.16 mmol) を得た。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ7.34-7.08 (m, 10H), 6.02-5.88 (m, 1H), 5.39-5.19 (m, 1H), 4.53-4.43 (m, 1H), 4.29-4.21 (m, 1H), 3.88 (dd, J = 101.4, 13.6 Hz, 4H), 2.83 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 2.55 (ddd, J = 16.6, 8.4, 2.7 Hz, 1H), 2.36-2.20 (m, 1H), 1.60 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 0.90-0.65 (m, 18H), 0.02-0.00 (m, 12H)

（3R, 4S, 5R）-4-N-アセチル-3,5-ジ（t-ブチルジメチルシロキシ）-1-オクテン-7-イン
N-アセチル体の合成

N₂雰囲気下、化合物１５ (66 mg, 0.17 mmol) にAc₂O (0.2 mL) を室温で加えた。15分後、溶媒留去し、benzeneでAc₂Oを共沸させ、目的物 (68.6 mg, 0.16 mmol) を得た。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ5.78 (ddd, J = 17.1, 9.3, 7.8 Hz, 1H), 5.59 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.06-4.94 (m, 2H), 4.19 (dd, J = 8.1, 5.1 Hz, 1H), 4.02 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 3.87 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.33-2.14 (m, 2H), 1.92 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 1.84 (s, 1H), 0.84-0.76 (m, 18H), 0.06-0.00 (m, 12H)

（3R, 4S, 5R）-4-N, N-ジエチル-3,5-ジ（t-ブチルジメチルシロキシ）-1-オクテン-7-イン-N-ジエチル体の合成

化合物１５ (100 mg, 0.26 mmol) のCH₃CN (2.6 mL) 溶液に、CH₃CHOをパスツールピペットで数滴滴下し、続けてNaBH₃CN (40 mg, 0.65 mmol) を加え、室温で1時間撹拌した。CH₃COOHを加えてpHを3〜4に調節し、さらに30分間撹拌した。飽和重曹水を加え、EtOAcで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。MgSO₄で乾燥し、ろ過後に溶媒留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー (Hexane:EtOAC = 100:1) にて精製し、目的物 (57.3 mg, 0.13 mmol) を得た。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ5.93 (ddd, J = 17.2, 9.5, 9.5 Hz, 1H), 5.29-5.11 (m, 2H), 4.39 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 4.25 (ddd, J = 9.8, 3.8, 1.7 Hz, 1H), 2.89-2.74 (m, 4H), 2.68-2.55 (m, 2H), 2.24 (ddd, J = 16.1, 3.3, 3.3 Hz, 1H), 1.96 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 0.97 (t, J = 7.1 Hz, 6H), 0.88 (d, J = 3.7 Hz, 18H), 0.11-0.02 (m, 12H)

（3R, 4S, 5R）-4-N, N-ジ（n-ブチル）-3,5-ジ（t-ブチルジメチルシロキシ）-1-オクテン-7-インN-ジノルマルブチル体の合成

化合物１５ (86 mg, 0.22 mmol) のCH₃CN (2.2 mL) 溶液に、n-Bu aldehyde (0.1 mL, 1.35 mmol)を加え、続けてNaBH₃CN (35 mg, 0.56 mmol) を加え、室温で1時間撹拌した。CH₃COOHを加えてpHを3〜4に調節し、さらに30分間撹拌した。飽和重曹水を加え、EtOAcで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。MgSO₄で乾燥し、ろ過後に溶媒留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー (Hexane:EtOAC = 100:1) にて精製し、目的物 (62.2 mg, 0.13 mmol) を得た。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ5.96 (ddd, J = 17.0, 9.5, 9.5 Hz, 1H), 5.30-5.12 (m, 2H), 4.40 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.24 (ddd, J = 17.0, 9.5, 9.5 Hz, 1H), 2.87-2.64 (m, 4H), 2.60-2.48 (m, 2H), 2.26 (ddd, J = 16.1, 3.3, 3.3 Hz, 1H), 1.95 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 1.42-1.28 (m, 4H), 1.28-1.04 (m, 4H), 0.92-0.85 (m, 24H), 0.02-0.00 (m, 12H)

（3R, 4S, 5R）-4-N-ベンゾイル-3,5-ジ（t-ブチルジメチルシロキシ）-1-オクテン-7-インN-ベンゾイル体の合成

N₂雰囲気下、化合物１５(120 mg, 0.31 mmol) のTHF (3 mL) 溶液に、Et₃N (90μL, 0.63 mmol) とbenzoic anhydride (110 mg, 0.47 mmol)を加え、室温で15分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、EtOAcで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。MgSO₄で乾燥し、ろ過後に溶媒留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー (Hexane:EtOAC = 20:1) にて精製し、目的物 (178.7 mg, 0.37 mmol (q.y.) ) を得た。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ8.18-7.40 (m, 5H), 6.55 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.96 (ddd, J = 17.9, 8.9, 8.9 Hz, 1H), 5.14-5.06 (m, 2H), 4.41 (dd, J = 8.5, 4.8 Hz, 1H), 4.34 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 4.09 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 2.48-2.30 (m, 2H), 2.00 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 0.95 (s, 9H), 0.90 (s, 9H), 0.17 (d, J = 5.5 Hz, 6H), 0.07 (d, J = 1.8 Hz, 6H)

（3R, 4S, 5R）-4-N-ピバロイル-3,5-ジ（t-ブチルジメチルシロキシ）-1-オクテン-7-イン-N-ピバロイル体の合成

N₂雰囲気下、化合物１５ (60 mg, 0.16 mmol) のTHF (1.6 mL) 溶液に、Et₃N (35μL, 0.23 mmol) とpivaloyl chloride (25μL, 0.19 mmol) を0℃で加えた後、室温で4時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、EtOAcで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。MgSO₄で乾燥し、ろ過後に溶媒留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー (Hexane:EtOAC = 20:1) にて精製し、目的物 (70.6 mg, 0.15 mmol) を得た。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ6.03 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.86 (ddd, J = 17.2, 9.9, 8.7 Hz, 1H), 5.12-5.00 (m, 2H), 4.32 (dd, J = 7.8, 5.5 Hz, 1H), 4.06 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 3.93 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 2.35-2.22 (m, 2H), 2.01 (t, J = 2.7Hz, 1H), 1.14 (s, 9H), 0.92 (s, 9H), 0.88 (s, 9H), 0.15 (s, 6H), 0.05 (s, 9H)

（3R, 4S, 5R）-4-N-メタンスルホニル-3,5-ジ（t-ブチルジメチルシロキシ）-1-オクテン-7-イン-N-メタンスルホニル体の合成

N₂雰囲気下、化合物１５ (60 mg, 0.16 mmol) のCH₂Cl₂ (2 mL) 溶液に、Et₃N (50μL, 0.37 mmol) とMsCl (15μL, 0.19 mmol) を0℃で加えた後、室温で40分間撹拌した。飽和重曹水を加え、EtOAcで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。MgSO₄で乾燥し、ろ過後に溶媒留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー (Hexane:EtOAC = 20:1) にて精製し、目的物 (68.6 mg, 0.15 mmol) を得た。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ5.89 (ddd, J = 20.0, 9.8, 7.4 Hz, 1H), 5.32-5.23 (m, 2H), 4.64 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.20 (ddd, J = 9.5, 4.6, 1.1 Hz, 1H), 4.11 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 3.73 (ddd, J = 9.2, 6.7, 1.3 Hz, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.60-2.31 (m, 2H), 2.07 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 0.90 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 0.13 (d, J = 4.2 Hz, 6H), 0.08 (d, J = 3.7 Hz, 6H)

（3R, 4S, 5R）-4-N-ベンゼンスルホニル-3,5-ジ（t-ブチルジメチルシロキシ）-1-オクテン-7-イン-N-ベンゼンスルフォニル体の合成

N₂雰囲気下、化合物１５(110 mg, 0.29 mmol) のCH₂Cl₂ (3 mL) 溶液に、Et₃N (0.1 mL, 0.69 mmol) とbenzenesulfonyl chloride (45μL, 0.34 mmol) を加え、室温で6時間撹拌した。水を加え、EtOAcで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。MgSO₄で乾燥し、ろ過後に溶媒留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー (Hexane:EtOAC = 50:1) にて精製し、目的物 (124.2 mg, 0.24 mmol) を得た。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 5.76 (ddd, J = 17.8, 9.0, 8.9 Hz, 1H), 5.15-5.00 (m, 2H), 4.85 (d, J = 9.0, 1H), 4.20-4.08 (m, 1H), 4.00 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.58 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 2.22-1.82 (m, 2H), 1.56 (s, 1H), 0.89 (s, 18H), 0.02 (s, 6H), 0.01 (s, 6H)

（3R, 4S, 5R）-4-N-（p-tブチルベンゼンスルホニル）-3,5-ジ（t-ブチルジメチルシロキシ）-1-オクテン-7-イ-N-(p- ^t ブチルベンゼンスルフォニル)体の合成

N₂雰囲気下、化合物１５ (65 mg, 0.17 mmol) のTHF (2 mL) 溶液に、Et₃N (60 μL, 0.41 mmol) と4-^tbutylbenzenesulfonyl chloride (50 mg, 0.20 mmol) を加え、60℃で10時間撹拌した。さらに、Et₃N (40μL, 0.28 mmol) と4-^tbutylbenzenesulfonyl chloride (35 mg, 0.15 mmol) を加え、10時間撹拌した。室温にして、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、EtOAcで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。MgSO₄で乾燥し、ろ過後に溶媒留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー (Hexane:EtOAC = 30:1) にて精製し、目的物 (78.9 mg, 0.14 mmol) を得た。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ7.80 (d, J= 8.63 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 7.68 Hz, 2H), 5.75-5.54 (m, 1H), 5.13-4.92 (m, 2H), 4.88 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.20-4.03 (m, 1H), 4.01 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.60-3.43 (m, 1H), 2.21-1.85 (m, 2H), 1.58 (s, 1H), 1.34 (s, 9H), 0.82 (s, 18H), 0.05 (s, 6H), 0.01 (d, J = 3.8 Hz, 6H)

（3R, 4S, 5R）-4-N-（p-メトキシベンゼンスルホニル）-3,5-ジ（t-ブチルジメチルシロキシ）-1-オクテン-7-インN-(p-メトキシベンゼンスルフォニル)体の合成

N₂雰囲気下、化合物１５ (90 mg, 0.24 mmol) のTHF (2 mL) 溶液に、Et₃N (80μL, 0.56 mmol) と4-methoxybenzenesulfonyl chloride (60 mg, 0.28 mmol) を加え、室温で2時間半撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、EtOAcで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。MgSO₄で乾燥し、ろ過後に溶媒留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー (Hexane:EtOAC = 25:1) にて精製し、目的物 (117.5 mg, 0.21 mmol) を得た。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ7.80 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 5.77-5.62 (m, 1H), 5.15-5.04 (m, 2H), 4.84 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.19-4.11 (m, 1H), 4.00 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.54 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 2.15-1.87 (m, 2H), 1.59 (s, 1H), 0.86 (s, 18H), 0.03 (s, 6H), 0.02 (s, 6H)

２位置換型ビタミンD誘導体化合物Ａ (N-Boc体) の合成

Ar雰囲気下、エキソメチレン化合物２７ (43 mg, 0.10 mmol)、化合物１６ (54 mg, 0.11 mmol)、をtoluene:Et₃N=1:1混合溶液 (2 mL) に溶かし、Pd(PPh₃)₄ (30 mg程度)を加え、90℃で3時間撹拌した。セライトろ過後、溶媒留去し、tolueneでEt₃Nを共沸させた。残渣をカラムクロマトグラフィー (Hexane:EtOAC = 50:1) にて粗精製した。得られた残渣 (14 mg) を、THF (1 mL) に溶かし、TBAF (25 mg, 0.08 mmol) を加えて、室温で5時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、EtOAcで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。MgSO₄で乾燥し、ろ過後に溶媒留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー (Hexane:EtOAC = 2:1) にて精製し、化合物Ａ (9.3 mg, 0.02 mmol) を得た。

[α]³¹ _D = +44.7 (c 0.80, CHCl₃); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ6.44 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 5.35 (s, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.35 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.89 (dt, J = 4.6, 9.4 Hz, 1H), 3.74-3.61 (m, 1H), 2.82 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.67 (dd, J = 13.5, 4.8 Hz, 1H), 2.27 (t, J = 11.5 H, 1H), 2.07-1.56 (m, 9H), 1.46 (s, 9H), 1.44-1.15 (m, 10H), 1.00-0.72 (m, 8H), 0.52 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ144.3, 144.1, 131.1, 128.0, 125.8, 116.7, 71.1, 56.4, 56.3, 45.9, 44.3, 40.4, 36.3, 36.1, 29.7, 29.3, 29.2, 29.0, 28.3, 27.6, 23.4, 22.2, 20.8, 18.8, 12.1; HRMS (ESI, M+Na): calcd for C₃₂H₅₃NNaO₅ 554.38214, found 554.38137

２位置換型ビタミンD誘導体化合物Ｂ (N-ジベンジル体)の合成

Ar雰囲気下、エキソメチレン化合物２７ (45 mg, 0.11 mmol)、化合物１７ (55 mg, 0.10 mmol)、をtoluene:Et₃N=1:1混合溶液 (2 mL) に溶かし、Pd(PPh₃)₄ (30 mg程度)を加え、90℃で3時間撹拌した。セライトろ過後、溶媒留去し、tolueneでEt₃Nを共沸させた。残渣をカラムクロマトグラフィー (Hexane:EtOAC = 50:1) にて粗精製した。得られた残渣 (38 mg) を、THF (2 mL) に溶かし、HF-pyridine (約 0.2 mL) を0℃で加えて後、室温で3時間撹拌した。再びHF-pyridine (約 0.2 mL) を0℃で加えて、さらに室温で4時間撹拌した。飽和重曹水および重曹を加えた後、MgSO₄で乾燥し、セライトろ過後に溶媒留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー (Hexane:EtOAC = 10:1) にて精製し、化合物Ｂ (5.5 mg, 0.01 mmol) を得た。

[α]³¹ _D = +18.3 (c 0.46, CHCl₃); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ7.40-7.18 (m, 10H), 6.47 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.26-4.18 (m, 1H), 3.93 (dd, J = 178.4, 13.7 Hz, 4H), 2.80 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.76 (dd, J = 13.1, 5.3 Hz, 1H), 2.60 (dd, J = 10.1, 2.3 Hz, 1H), 2.15-1.80 (m,8H), 1.79-1.15 (m, 10H), 1.22 (s, 6H), 1.00-0.75 (m, 4H), 0.52 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ146.0, 144.0, 139.5, 128.9, 128.5, 127.2, 126.1, 116.7, 114.3, 72.3, 71.1, 66.1, 64.1, 56.5, 56.3, 54.5, 45.9, 44.4, 43.3, 40.4, 36.4, 36.1, 29.3, 29.2, 27.6, 23.4, 22.2, 20.8, 18.8, 14.1, 12.1; HRMS (ESI, M+Na): calcd for C₄₁H₅₇NNaO₃ 634.42361, found 634.42313

２位置換型ビタミンD誘導体化合物Ｃ (N-アセチル体)の合成

Ar雰囲気下、エキソメチレン化合物２７ (47 mg, 0.11 mmol)、化合物１８ (53 mg, 0.12 mmol)、をtoluene:Et₃N=1:1混合溶液 (2 mL) に溶かし、Pd(PPh₃)₄ (30 mg程度)を加え、90℃で2時間撹拌した。セライトろ過後、溶媒留去し、tolueneでEt₃Nを共沸させた。残渣をカラムクロマトグラフィー (Hexane:EtOAC = 20:1) にて粗精製した。得られた残渣 (44 mg) を、THF (0.5 mL) に溶かし、TBAF (75 mg, 0.28 mmol) を加えて、室温で7時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、EtOAcで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。MgSO₄で乾燥し、ろ過後に溶媒留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー (Hexane:EtOAC = 1:3) にて精製し、化合物Ｃ (6.2 mg, 0.01 mmol) を得た。

[α]²⁶ _D = +62.8 (c 0.62, CHCl₃); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ6.46 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.93 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.03-3.96 (m,1H), 3.89 (dt, J = 4.6, 9.6 Hz, 1H), 2.83 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.68 (dd, J = 13.7, 4.6 Hz, 1H), 2.30 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 2.08 (s, 3H), 2.081.21 (m, 12H), 1.25 (s, 3H), 1.21 (s, 6H), 1.10-0.75 (m, 6H), 0.53 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ172.2, 144.5, 144.0, 130.7, 126.1, 117.0, 116.64, 74.7, 71.1, 70.6, 58.1, 56.4, 56.3, 45.9, 44.3, 40.4, 36.4, 36.1, 29.7, 29.3, 29.2, 29.1, 27.6, 23.4, 22.2, 20.8, 18.8, 12.1; HRMS (ESI, M+Na): calcd for C₂₉H₄₇NNaO₄ 496.34028, found 496.33986

２位置換型ビタミンD誘導体化合物Ｄ (N-ジエチル体)の合成

Ar雰囲気下、エキソメチレン化合物２７ (70 mg, 0.16 mmol)、化合物１９ (75 mg, 0.17 mmol)、をtoluene:Et₃N=1:1混合溶液 (3.5 mL) に溶かし、Pd(PPh₃)₄ (30 mg程度)を加え、90℃で1時間半撹拌した。セライトろ過後、溶媒留去し、tolueneでEt₃Nを共沸させた。残渣をカラムクロマトグラフィー (Hexane:EtOAC = 50:1) にて粗精製した。得られた残渣 (66 mg) を、THF (8 mL) に溶かし、TBAF (220 mg, 0.84 mmol) を加えて、60℃で3時間撹拌した。室温で飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、EtOAcで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。MgSO₄で乾燥し、ろ過後に溶媒留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー (CHCl₃:MeOH = 5:1) にて精製し、化合物Ｄ (11.5 mg, 0.02 mmol) を得た。

[α]²² _D = +9.6 (c 0.63, CHCl₃); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ6.40 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 5.33 (s, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.45-4.35 (m, 1H), 2.82-2.75 (m, 2H), 2.45 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 2.30-0.74 (m, 38H), 0.50 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 143.8, 143.6, 130.6, 125.5, 117.3, 117.1, 71.5, 69.0, 65.2, 56.5, 56.3, 45.9, 44.6, 44.4, 40.5, 36.3, 36.1, 29.7, 29.3, 29.2, 29.1, 27.6, 23.4, 22.1, 20.8, 18.8, 12.1; HRMS (ESI, M+H): calcd for C₃₁H₅₄NO₃ 488.41037, found 488.40775

２位置換型ビタミンD誘導体化合物Ｅ (N-ジノルマルブチル体)の合成

Ar雰囲気下、エキソメチレン化合物２７ (60 mg, 0.14 mmol)、化合物２０ (80 mg, 0.16 mmol)、をtoluene:Et₃N=1:1混合溶液 (3.5 mL) に溶かし、Pd(PPh₃)₄ (30 mg程度)を加え、90℃で1時間半撹拌した。セライトろ過後、溶媒留去し、tolueneでEt₃Nを共沸させた。残渣をカラムクロマトグラフィー (Hexane:EtOAC = 100:1) にて粗精製した。得られた残渣 (75 mg) を、THF (9 mL) に溶かし、TBAF (230 mg, 0.89 mmol) を加えて、60℃で3時間撹拌した。室温で飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、EtOAcで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。MgSO₄で乾燥し、ろ過後に溶媒留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー (Hexane:EtOAc = 1:1) にて精製し、化合物Ｅ (5.3 mg, 0.01 mmol) を得た。

[α]²² _D = +20.7 (c 0.53, CHCl₃); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ6.49 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 5.26 (s, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.19-4.06 (m, 1H), 3.03-1.12 (m, 38H), 1.01-0.81 (m, 11H), 0.51 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 144.1, 132.1, 130.9, 128.5, 126.1, 116.7, 72.5, 71.1, 68.4, 64.5, 56.5, 56.3, 51.0, 45.9, 44.4, 43.7, 40.5, 36.4, 36.1, 31.9, 27.6, 23.5, 22.2, 20.8, 18.8, 12.1; HRMS (ESI, M+H): calcd for C₃₅H₆₂NO₃ 544.47297, found 544.47106

２位置換型ビタミンD誘導体化合物Ｆ (N-ベンゾイル体)の合成

Ar雰囲気下、エキソメチレン化合物２７ (25 mg, 0.06 mmol)、化合物２１ (35 mg, 0.07 mmol)、をtoluene:Et₃N=1:1混合溶液 (1.5 mL) に溶かし、Pd(PPh₃)₄ (30 mg程度)を加え、90℃で1時間撹拌した。セライトろ過後、溶媒留去し、tolueneでEt₃Nを共沸させた。残渣をカラムクロマトグラフィー (Hexane:EtOAC = 10:1) にて粗精製した。得られた残渣 (56 mg) を、THF (6 mL) に溶かし、TBAF (150 mg, 0.57 mmol) を加えて、室温で7時間撹拌した後、60℃で1時間半撹拌した。室温で飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、EtOAcで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。MgSO₄で乾燥し、ろ過後に溶媒留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー (Hexane:EtOAc = 1:1) にて精製した後、PEGASIL Silica 60-5 column (φ20 × 250mm, Senshu Pak.) を用い、Hexane:EtOAc:IPA = 70:20:10 混合溶液にてHPLCを行い化合物Ｆ (7.9 mg, 0.01 mmol) を得た。

[α]²² _D = +26.2 (c 1.31, CHCl₃); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ7.83-7.34 (m, 5H), 6.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.38 (s, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.45 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.26-4.15 (m, 1H), 4.14-4.00 (m, 1H), 2.83 (d, J = 13.1 Hz), 2.71 (dd, J = 13.8, 4.6 Hz, 1H), 2.34 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.08-1.00 (m, 18H), 0.98-0.83 (m, 6H), 0.53 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 169.1, 144.1, 133.8, 132.5, 132.0, 131.8, 131.0, 128.5, 127.2, 125.8, 116.8, 74.3, 71.1, 70.4, 58.5, 56.4, 56.3, 45.9, 44.3, 43.2, 40.4, 36.3, 36.1, 29.3, 29.1, 27.6, 23.5, 22.2, 20.8, 18.8, 12.1; HRMS (ESI, M+Na): calcd for C₃₄H₄₉NNaO₄ 558.35593, found 558.35401

２位置換型ビタミンD誘導体化合物Ｇ (N-ピバロイル体)の合成

Ar雰囲気下、エキソメチレン化合物２７ (30 mg, 0.07 mmol)、化合物２２ (35 mg, 0.08 mmol)、をtoluene:Et₃N=1:1混合溶液 (1.5 mL) に溶かし、Pd(PPh₃)₄ (30 mg程度)を加え、90℃で2時間撹拌した。セライトろ過後、溶媒留去し、tolueneでEt₃Nを共沸させた。残渣をカラムクロマトグラフィー (Hexane:EtOAC = 20:1) にて粗精製した。得られた残渣 (73 mg) を、THF (7 mL) に溶かし、TBAF (180 mg, 0.70 mmol) を加えて、60℃で1時間半撹拌した。室温で飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、EtOAcで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。MgSO₄で乾燥し、ろ過後に溶媒留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー (Hexane:EtOAc = 1:1) にて精製し、化合物Ｇ (18.8 mg, 0.04 mmol) を得た。

[α]²² _D = +37.5 (c 1.88, CHCl₃); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ6.46-6.42 (m, 2H), 5.94 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.35 (s, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.33 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.05-3.95 (m, 1H), 3.95-3.83 (m, 1H), 2.82 (d, J = 12.3 Hz), 2.65 (dd, J = 13.5, 4.4 Hz, 1H), 2.29 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 2.18-1.00 (m, 28H), 0.98-0.83 (m, 8H), 0.52 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 180.8, 144.1, 132.1, 131.1, 128.6, 127.2, 125.8, 116.8, 74.2, 71.1, 70.8, 57.5, 56.4, 56.3, 45.9, 44.3, 43.2, 40.4, 38.9, 36.3, 36.1, 29.3, 29.2, 29.1, 27.6, 27.5, 23.5, 22.2, 20.8, 18.8, 12.0; HRMS (ESI, M+Na): calcd for C₃₂H₅₃NNaO₄ 538.38723, found 538.38343

２位置換型ビタミンD誘導体化合物Ｈ (N-メタンスルフォニル体)の合成

Ar雰囲気下、エキソメチレン化合物２７ (100 mg, 0.23 mmol)、化合物２３ (105 mg, 0.23 mmol)、をtoluene:Et₃N=1:1混合溶液 (5 mL) に溶かし、Pd(PPh₃)₄ (30 mg程度)を加え、90℃で2時間半撹拌した。セライトろ過後、溶媒留去し、tolueneでEt₃Nを共沸させた。残渣をカラムクロマトグラフィー (Hexane:EtOAC = 30:1) にて粗精製した。得られた残渣 (100 mg) を、THF (13 mL) に溶かし、TBAF (355 mg, 1.36 mmol) を加えて、60℃で2時間半撹拌した。室温で飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、EtOAcで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。MgSO₄で乾燥し、ろ過後に溶媒留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー (Hexane:EtOAc = 1:3) にて精製した後、PEGASIL Silica 60-5 column (φ10 × 250mm, Senshu Pak.) を用い、Hexane:EtOAc:IPA = 45:45:10 混合溶液にてHPLCを行い、化合物Ｈ (5.2 mg, 0.01 mmol) を得た。

[α]¹⁴ _D = +29.4 (c 0.52, CHCl₃); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ6.45 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 5.93 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.39 (s, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.47 (s, 1H), 3.98-3.92 (m, 1H), 3.49-3.41 (m, 1H), 3.09 (s, 1H), 2.82 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 2.70 (dd, J = 13.5, 4.3 Hz, 1H), 2.33-2.24 (m, 1H), 2.18-1.02 (m, 20H), 0.95-0.86 (m, 6H), 0.53 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ144.6, 143.9, 130.3, 126.0, 125.8, 116.9, 116.5, 74.2, 71.1, 69.3, 61.9, 56.5, 56.3, 46.0, 44.4, 42.1, 41.4, 40.4, 36.3, 36.1, 29.7, 29.4, 29.1, 27.6, 23.5, 22.2, 20.8, 18.8, 12.1; HRMS (ESI, M+Na): calcd for C₂₈H₄₇NNaO₅S₁ 532.30726, found 532.30759

２位置換型ビタミンD誘導体化合物Ｉ (N-ベンゼンスルホニル体)合成

Ar雰囲気下、エキソメチレン化合物２７ (115 mg, 0.27 mmol)、化合物２４ (125 mg, 0.24 mmol)、をtoluene:Et₃N=1:1混合溶液 (5 mL) に溶かし、Pd(PPh₃)₄ (30 mg程度)を加え、90℃で2時間半撹拌した。セライトろ過後、溶媒留去し、tolueneでEt₃Nを共沸させた。残渣をカラムクロマトグラフィー (Hexane:EtOAC = 10:1) にて粗精製した。得られた残渣 (173 mg) を、THF (22 mL) に溶かし、TBAF (565 mg, 2.16 mmol) を加えて、60℃で6時間撹拌した。室温で飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、EtOAcで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。MgSO₄で乾燥し、ろ過後に溶媒留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー (Hexane:EtOAc = 1:1) にて精製した後、分取用TLCプレート (Hexane:EtOAc = 1:1 ×3回展開) を用いて化合物Ｉ (8.3 mg, 0.01 mmol) を得た。

[α]¹⁷ _D = +29.2 (c 0.83, CHCl₃); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ7.94 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.62 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.42 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 5.15 (s, 1H), 5.02 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 3.96-3.92 (m, 1H), 3.91-3.82 (m, 1H), 3.23 (ddd, J = 8.7, 8.7, 3.2 Hz, 1H), 2.80 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.67 (dd, J = 13.6, 4.9 Hz, 1H), 2.32 (s, 1H), 2.20 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 2.01-1.00 (m, 22H), 0.92 (d, J = 6.4 Hz, 4H), 0.50 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ144.6, 143.7, 140.3, 133.0, 130.2, 129.3, 127.1, 126.1, 116.9, 116.5, 73.4, 71.1, 68.7, 62.0, 56.4, 56.3, 45.9, 44.3, 41.6, 40.4, 36.3, 36.0, 29.3, 29.2, 29.1, 27.6, 23.4, 22.1, 20.8, 18.8, 12.1; HRMS (ESI, M+Na): calcd for C₃₃H₄₉NNaO₅S₁ 594.32291, found 594.32708

２位置換型ビタミンD誘導体化合物Ｊ (N-(p- ^t ブチルベンゼンスルフォニル体)合成

Ar雰囲気下、エキソメチレン化合物２７ (65 mg, 0.15 mmol)、化合物２５ (75 mg, 0.13 mmol)、をtoluene:Et₃N=1:1混合溶液 (3 mL) に溶かし、Pd(PPh₃)₄ (30 mg程度)を加え、90℃で2時間半撹拌した。セライトろ過後、溶媒留去し、tolueneでEt₃Nを共沸させた。残渣をカラムクロマトグラフィー (Hexane:EtOAC = 10:1) にて粗精製した。得られた残渣 (91 mg) を、THF (10 mL) に溶かし、TBAF (275 mg, 1.05 mmol) を加えて、60℃で12時間撹拌した。室温で飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、EtOAcで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。MgSO₄で乾燥し、ろ過後に溶媒留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー (Hexane:EtOAc = 1:1) にて精製した後、PEGASIL Silica 60-5 column (φ10 × 250mm, Senshu Pak.) を用い、Hexane:EtOAc:IPA = 80:15:5 混合溶液にてHPLCを行い、化合物Ｊ (4.7mg, 0.01 mmol) を得た。

[α]¹⁸ _D = +11.2 (c 0.47, CHCl₃); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ7.85 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.42 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 3.86 (ddd, J = 13.7, 9.1, 4.6 Hz, 1H), 3.22 (dt, J = 3.4, 8.6 Hz, 1H), 2.80 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 2.68 (dd, J = 13.8, 4.6 Hz, 1H), 2.21 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.10-1.17 (m, 28H), 1.09-0.83 (m, 8H), 0.50 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ156.9, 144.6, 143.8, 137.1, 130.2, 127.0, 126.3, 126.2, 116.8, 116.5, 73.4, 71.2, 68.7, 62.0, 56.4, 56.3, 45.9, 44.4, 41.6, 40.4, 36.3, 36.1, 35.2, 31.6, 31.1, 29.7, 29.3, 29.2, 29.1, 27.6, 23.5, 22.7, 22.1, 20.8, 18.8, 12.1; HRMS (ESI, M+Na): calcd for C₃₇H₅₇NNaO₅S₁ 650.38551, found 650.38582

２位置換型ビタミンD誘導体化合物Ｋ (N-(p-メトキシベンゼンスルフォニル体)の合成

Ar雰囲気下、エキソメチレン化合物２７ (89 mg, 0.21 mmol)、化合物２６ (85 mg, 0.16 mmol)、をtoluene:Et₃N=1:1混合溶液 (4 mL) に溶かし、Pd(PPh₃)₄ (30 mg程度)を加え、90℃で4時間撹拌した。セライトろ過後、溶媒留去し、tolueneでEt₃Nを共沸させた。残渣をカラムクロマトグラフィー (Hexane:EtOAC = 40:1) にて粗精製した。得られた残渣 (53 mg) を、THF (6 mL) に溶かし、TBAF (145 mg, 0.55 mmol) を加えて、60℃で4時間撹拌した。室温で飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、EtOAcで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。MgSO₄で乾燥し、ろ過後に溶媒留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー (Hexane:EtOAc = 1:2) にて精製した後、PEGASIL Silica 60-5 column (φ10 × 250mm, Senshu Pak.) を用い、Hexane:EtOAc:IPA = 60:30:10 混合溶液にてHPLCを行い、化合物Ｋ (5.6 mg, 0.01 mmol) を得た。

[α]²⁰ _D = +12.2 (c 0.53, CHCl₃); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ7.86 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.42 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.18 (s, 1H), 5.03 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 3.90-3.81 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.19 (dt, J = 3.5, 8.6 Hz, 1H), 2.80 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.67 (dd, J = 13.2, 4.6 Hz, 1H), 2.20 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.08-1.14 (m, 22H), 1.10-0.83 (m, 5H), 0.50 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ163.1, 144.6, 143.8, 131.7, 130.3, 129.3, 126.1, 116.9, 116.5, 114.4, 73.4, 71.1, 68.7, 61.9, 56.4, 56.3, 45.9, 44.3, 41.6, 40.4, 36.3, 36.0, 29.7, 29.3, 29.2, 29.1, 27.6, 23.5, 22.1, 20.8, 18.8, 12.0; HRMS (ESI, M+Na): calcd for C₃₄H₅₁NNaO₆S₁ 624.33348, found 624.33368

２位置換型ビタミンD誘導体化合物Ｌ (N-Ａc体) の合成

アルゴン雰囲気下Pd(PPh₃)₄ (40 mg, 0.0346 mmol) に、Toluene : Et₃N = 1 : 1 の混合溶媒 (4 mL) に溶解した化合物27 (54.7 mg, 0.127 mmol)、化合物14 (49 mg, 0.115 mmol) を加えた。90℃で1.5時間攪拌後セライトろ過し、溶媒留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー (ヘキサン: 酢酸エチル = 30 : 1) にて精製し、カップリング体を得た。カップリング体のTHF (2 mL) 溶液にHF-Et₃N (2 mL) を加え、15時間攪拌した。飽和重曹水を加えて30分攪拌後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー (クロロホルム:メタノール= 9 : 1 ) にて精製し、化合物L (26.8 mg, 0.0566 mmol) を得た。

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ6.39-6.33 (m, 2H), 6.03 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 5.59 (s, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.13-4.04 (m, 2H), 3.96-3.89 (m, 1H), 2.80 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 2.61 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.15 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.08 (s, 3H), 2.20-0.84 (m, 24H), 0.94 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 0.55 (s, 3H)

(3R, 4R, 5R)-4-Ｎ、Ｎ-ジベンジル-3,5-ジ(t-ブチルジメチルシロキシ)-1-オクテン-7-インの合成

窒素雰囲気下、化合物13(30.4 mg, 0.0792 mmol) のアセトニトリル(1 mL) 溶液にK₂CO₃(66 mg, 0.475 mmol) 、BnBr(38μL, 0.317 mmol) を室温で加え、80℃で1時間攪拌した。その後、室温でNaI(14 mg, 0.095 mmol) を加え、80℃で21時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン: 酢酸エチル = 100 : 1)にて精製し、化合物28(24 mg, 0.0426 mmol) を得た。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ7.40-7.12 (m, 10H), 6.12 (ddd, J = 17.5, 10.3, 7.6 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.70 (dd, J = 7.6, 5.2 Hz, 1H), 4.33 (ddd, J = 12.0, 5.2, 2.1 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 3.89 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 5.16 Hz, 1H), 2.81 (ddd, J = 16.9, 7.2, 3.6 Hz, 1H), 2.39 (ddd, J = 16.9, 5.16, 2.4 Hz, 1H), 1.77 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 0.91 (s, 9H), 0.88 (s, 9H), 0.11-0.03 (m, 12H)

２位置換型ビタミンD誘導体化合物Ｍ (N-ジベンジル体)の合成

アルゴン雰囲気下Pd(PPh₃)₄ (40 mg, 0.0346 mmol) に、Toluene : Et₃N = 1 : 1 の混合溶媒 (6 mL) に溶解したエキソメチレン化合物２７ (49 mg, 0.115 mmol)、化合物28(54.7 mg, 0.127 mmol) を加えた。90℃で1.5時間攪拌後セライトろ過し、溶媒留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー (ヘキサン: 酢酸エチル= 30 : 1) にて精製し、カップリング体を得た。

カップリング体のTHF (2 mL) 溶液にHF-Et₃N (2 mL) を加え、15時間攪拌した。飽和重曹水を加えて30分攪拌後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー (クロロホルム: メタノール= 9 : 1 ) にて精製し、化合物E (26.8 mg, 0.0566 mmol) を得た。

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.31-7.19 (m, 10H), 6.34 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 5.45 (s, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.44 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 3.67 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 2.81 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 2.56 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 2.39-2.26 (m, 4H), 2.08-1.94 (m, 4H), 1.90-1.83 (m, 1H), 1.71-0.75 (m, 20H), 0.53 (s, 3H)

上皮細胞の増殖抑制および細胞活性の評価
実験方法
1. 上皮細胞の増殖抑制効果は、24well plateに、マウスケラチノサイト（MPEK）細胞を5% C0₂気相下にて、対照(Cont.)、１α、２５（ＯＨ）２−ＶＤ３、N-Boc（化合物A）, N-Ac（化合物Ｃ）, N-Piv（化合物Ｇ） , N-Ms（化合物Ｈ）をそれぞれ添加して３日間の培養後、細胞増殖へ与える影響を細胞数計測により求めた。

2. 細胞増殖活性は、96well plateに、MPEK細胞を5% C0₂気相下にて、対照(Cont.)、１α、２５（ＯＨ）２−ＶＤ３、N-Boc（化合物A）, N-Ac（化合物Ｃ）, N-Piv（化合物Ｇ） , N-Ms（化合物Ｈ）をそれぞれ単独添加して３日間の培養後、MTT assayを行った。それぞれの化合物は最終濃度100nMで用いた。

実験結果
1. 活性型ビタミンＤ３誘導体の上皮細胞増殖への影響を検討したところ、N-Boc（化合物A）と N-Piv（化合物Ｇ）は活性型ビタミンＤ３とほぼ同等の増殖抑制効果を示し、N-Ac（化合物Ｃ）と N-Ms（化合物Ｈ）は活性型ビタミンＤ３より強い効果が認められた（図１）。

2. 活性型ビタミンＤ３誘導体の上皮細胞の細胞増殖に関わるエネルギー代謝の測定として、ミトコンドリア活性を測定したところ、同様な効果が認められ、N-Boc（化合物A）と N-Piv（化合物Ｇ）は活性型ビタミンＤ３とほぼ同等の増殖抑制効果を示し、N-Ac（化合物Ｃ）と N-Ms（化合物Ｈ）は活性型ビタミンＤ３より強い効果が認められた（図２）。

以上の結果から、本発明の新規活性型ビタミンＤ３誘導体であるN-Boc（化合物A）と N-Piv（化合物Ｇ）は活性型ビタミンＤ３とほぼ同等の増殖抑制効果を示し、N-Ac（化合物Ｃ）と N-Ms（化合物Ｈ）は活性型ビタミンＤ３より強い効果が認められた。また、細胞増殖に関わるエネルギー代謝の測定として、ミトコンドリア活性を測定した結果も同様の傾向を示した。

本発明は有機化合物を用いる医薬品関連分野に有用である。

Claims

下記式（１）で表されるビタミンＤ３誘導体、またはその医薬上許容される塩若しくは水和物である化合物。
（式中、Ｒ１は、水素、Ｃ２〜Ｃ４のアルキル基またはベンジル基であり、Ｒ１が水素である場合は、Ｒ２はＣ１〜Ｃ７アシル基、Ｃ１〜Ｃ１０の置換基を有しているスルホニル基、またはアミノ基の保護基であり、Ｒ１がＣ２〜Ｃ４のアルキル基またはベンジル基である場合は、Ｒ２はＣ２〜Ｃ４のアルキル基またはベンジル基であり、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、独立に水素、または水酸基の保護基であり、１位、２位および３位の立体配置はそれぞれ任意である。）
式（１）において、Ｒ１が水素であり、Ｒ２がt-ブトキシカルボニル基、アセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、メタンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、p-（t-ブチル）-ベンゼンスルホニル基、若しくはp-メトキシベンゼンスルホニル基であり、または、Ｒ１およびＲ２が共にベンジル基、エチル基若しくはn-ブチル基であり、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５が、独立に水素またはシリル基である請求項１記載の化合物。
式（１）において、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が水素である請求項２記載の化合物。
式（１）において、１位、２位および３位の立体配置が、（１Ｒ、２Ｓ、３Ｒ）、（１Ｒ、４Ｒ、３Ｒ）または（１Ｓ、３Ｒ、３Ｒ）である請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
下記式（２）で表される化合物。
（式中、Ｒ１は、水素、Ｃ２〜Ｃ４のアルキル基またはベンジル基であり、Ｒ１が水素である場合は、Ｒ２が水素、Ｃ１〜Ｃ７アシル基、Ｃ１〜Ｃ１０の置換基を有しているスルホニル基、またはアミノ基の保護基であり、Ｒ１がＣ２〜Ｃ４のアルキル基またはベンジル基である場合は、Ｒ２は、Ｃ２〜Ｃ４のアルキル基またはベンジル基であり、Ｒ６およびＲ７は、独立に水素、または水酸基の保護基であり、Ｒ８は水素またはシリル基であり、３位、４位、および５位の立体配置は、それぞれ任意である。）
式（２）において、Ｒ１、Ｒ２が共に水素であるか、Ｒ１が水素であり、Ｒ２がt-ブトキシカルボニル基、アセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、メタンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、p-（t-ブチル）-ベンゼンスルホニル基またはp-メトキシベンゼンスルホニル基であるか、Ｒ１とＲ2が独立にベンジル基、エチル基またはn-ブチル基であり、Ｒ６とR７は独立に水素、アセチル基またはｔ-ブチルジメチルシリル基であり、ただし、Ｒ２がt-ブトキシカルボニル基の場合は、Ｒ６、Ｒ７の一方が水素で、もう一方がｔ-ブチルジメチルシリル基またはｔ-ブチルジフェニルシリル基でもよい、Ｒ８は水素またはシリル基である請求項５記載の化合物。
式（２）において、Ｒ６とＲ７が共にｔ−ブチルジメチルシリル基である請求項６記載の化合物。
式（２）において、３位、４位、５位の立体配置が、（３Ｒ、４Ｓ、５Ｒ）、（３Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）または（３Ｓ４Ｒ、５Ｒ）である請求項５〜７のいずれかに記載の化合物。
下記式（３）で表される化合物。
（式中、Ｒ９はアミノ基の保護基であり、Ｒ１０は水酸基の保護基である。）
式（３）において、Ｒ９がｔ-ブトキシカルボニル基であり、Ｒ１０はｔ-ブチルジメチルシリル基である、請求項９記載の化合物。
下記式（４）で表される化合物。
（式中、Ｒ１１はアミノ基の保護基であり、Ｒ１２は水素または水酸基の保護基であり、Ｒ１３はシリル基である。）
式（４）において、Ｒ１１がｔ-ブトキシカルボニル基であり、Ｒ１２が水素またはｔ−ブチルジフェニルシリル基であり、Ｒ１３がトリメチルシリル基である請求項１１記載の化合物。
下記式（５）で表される化合物。
（式中、Ｒ１１はアミノ基の保護基であり、Ｒ１２は水酸基の保護基であり、Ｒ１３はシリル基である。）
式（５）において、Ｒ１１がｔ-ブトキシカルボニル基であり、Ｒ１２がｔ-ブチルジフェニルシリル基であり、Ｒ１３がトリメチルシリル基である請求項１３記載の化合物。
下記式（６）で表される化合物。
（式中、Ｒ１１はアミノ基の保護基であり、Ｒ１２は水酸基の保護基であり、Ｒ１３はシリル基である。）
式（６）において、Ｒ１１がｔ-ブトキシカルボニル基であり、Ｒ１２がｔ-ブチルジフェニルシリル基であり、Ｒ１３がトリメチルシリル基である請求項１５記載の化合物。
下記式（１４）で表される化合物
（式中、Ｒ１６、Ｒ１７は水酸基の保護基であり、Ｒ１８は、水素、Ｃ２〜Ｃ４のアルキル基またはベンジル基であり、Ｒ１８が水素である場合は、Ｒ１９はＣ１〜Ｃ７アシル基、Ｃ１〜Ｃ１０の置換基を有しているスルホニル基、またはアミノ基の保護基であり、Ｒ１８がＣ２〜Ｃ４のアルキル基またはベンジル基である場合は、Ｒ１９はＣ２〜Ｃ４のアルキル基またはベンジル基である。）
と、下記式（１５）で表される化合物
（式中、Ｒ２０は水酸基の保護基であり、Ｘはハロゲンである。）
を、パラジウム触媒存在下でカップリングさせて、下記式（１６）で表される化合物
（式中、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は式（１４）と同義であり、Ｒ２０は式（１５）と同義である。）
を製造する工程を含む、式（１６）で表される化合物の製造方法。
式（１４）で表される化合物が、下記の工程で製造される請求項１７に記載の製造方法。
下記式（７）で表される化合物
（式中、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はアミノ基の保護基であり、Ｒ１４は水酸基の保護基である。）
の水酸基を保護して、式（８）で表される化合物
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ１４は式（７）と同義であり、Ｒ１５は水酸基の保護基である。）
を製造する工程、
次に式（８）で表される化合物の一級水酸基の保護基を脱保護して下記式（９）で表される化合物
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ１５は式（８）と同義である。）
を製造する工程、
次に式（９）で表される化合物を酸化して下記式（１０）で表される化合物
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ１５は式（８）と同義である。）
を製造する工程、
次に式（１０）で表される化合物に増炭反応行い下記式（１１）で表される化合物
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ１５は式（８）と同義である。）
を製造する工程、
次に式（１１）で表される化合物のすべての保護を脱保護して下記式（１２）で表される化合物
を製造する工程、
次に式（１２）で表される化合物の水酸基を保護して、下記式（１３）で表される化合物
（式中、Ｒ１６、Ｒ１７は水酸基の保護基である）
を製造する工程、
次に式（１３）で表される化合物のアミノ基を修飾して、式（１４）で表される化合物を製造する工程。
請求項１７または１８に記載の方法で、式（１６）で表される化合物を製造し、式（１６）で表される化合物の水酸基の保護基Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ２０を脱保護して、下記式（１７）で表される化合物
（式中、Ｒ１８およびＲ１９は式（１４）と同義である。）
を製造する工程を含む、式（１７）で表される化合物の製造方法。
下記式（１１）で表される化合物
（式中、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はアミノ基の保護基であるｔ-ブトキシカルボニル基である。Ｒ１５は水酸基の保護基である。）の水酸基を保護して下記式（１８）で表される化合物
（式中、Ｒ１６、Ｒ１７は水酸基の保護基である）
を製造する工程、
次に式（１８）で表される化合物と下記式（１５）で表される化合物
（式中、Ｒ２０は水酸基の保護基であり、Ｘはハロゲンである。）
を、パラジウム触媒存在下でカップリングさせて下記式（１６）で表される化合物
（式中、Ｒ１６、Ｒ１７は水酸基の保護基であり、Ｒ１８は水素であり、Ｒ１９はｔ-ブトキシカルボニル基であり、Ｒ２０は水酸基の保護基である）
を製造する工程を含む、式（１６）で表される化合物の製造方法。
請求項２０に記載の方法で、式（１６）で表される化合物を製造し、式（１６）で表される化合物を脱保護して下記式（１７）で表される化合物
（式中、Ｒ１８およびＲ１９は式（１６）と同義である）
を製造する工程を含む、式（１７）で表される化合物の製造方法。
式中のＲ１が水素であり、Ｒ２がｔ-ブトキシカルボニル基であり、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ２１およびＲ２２が、いずれもｔ−ブチルジメチルシリル基であり、Ｒ１８が水素であり、Ｒ１９がt-ブトキシカルボニル基、アセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、メタンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、p-（t-ブチル）-ベンゼンスルホニル基、またはp-メトキシベンゼンスルホニル基であり、Ｒ1８とＲ１９が独立にベンジル基、エチル基またはn-ブチル基のいずれかであり、Ｒ２０がトリメチルシリル基である請求項１７〜２１のいずれかに記載の製造方法。
下記式（２７）で表される化合物
（式中、Ｒ２６は水酸基の保護基であり、Ｒ１８は、水素、Ｃ２〜Ｃ４のアルキル基またはベンジル基であり、Ｒ１８が水素である場合は、Ｒ１９はＣ１〜Ｃ７アシル基、Ｃ１〜Ｃ１０の置換基を有しているスルホニル基、またはアミノ基の保護基であり、Ｒ１８がＣ２〜Ｃ４のアルキル基またはベンジル基である場合は、Ｒ１９はＣ２〜Ｃ４のアルキル基またはベンジル基であり、３位の立体はＲまたはＳである。）
と下記式（１５）で表される化合物
（式中、Ｒ２０は水酸基の保護基であり、Ｘはハロゲンである。）
を、パラジウム触媒存在下でカップリングさせて下記式（２８）で表される化合物
（式中、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２６は式（２７）と同義であり、Ｒ２０は式（２７）と同義であり、１位の立体はＲまたはＳである）
を製造する工程、を含む式（２８）で表される化合物の製造方法。
式（２７）で表される化合物が下記の工程で製造される請求項２３に記載の製造方法。
下記式（１９）で表される化合物
（式中、Ｒ２３はアミノ基の保護基である。）
を増炭して、下記式（２０）で表される化合物
（式中、Ｒ２３はアミノ基の保護基であり、Ｒ２４はシリル基である。）
を製造する工程、
次に式（２０）で表される化合物の水酸基を保護して下記式（２１）で表される化合物
（式中、Ｒ２３およびＲ２４は式（２０）と同義であり、Ｒ２５は水酸基の保護基である）
を製造する工程、
次に式（２１）で表される化合物のヘミアセタールを脱保護して下記式（２２）で表される化合物
（式中、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５は式（２１）と同義である。）
を製造する工程、
次に式（２２）で表される化合物を酸化して下記式（２３）で表される化合物
（式中、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５は式（２１）と同義である。）
を製造する工程、
次に式（２３）で表される化合物に増炭反応を行い次いで分離して、下記式（２４）で表される化合物
（式中、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５は式（２１）と同義であり、３位の立体はＲまたはＳである。）
を製造する工程、
次に式（２４）で表される化合物を脱保護して下記式（２５）で表される化合物
（３位の立体はＲまたはＳである。）
を製造する工程、
次に式（２５）で表される化合物の水酸基を保護して下記式（２６）で表される化合物
（式中、Ｒ２６は水酸基の保護基であり、３位の立体はＲまたはＳである。）
を製造する工程、
次に式（２６）で表される化合物のアミノ基を修飾して下記式（２７）で表される化合物を製造する工程。
請求項２３または２４に記載の方法で、式（２８）で表される化合物を製造し、式（２８）で表される化合物を脱保護して下記式（２９）で表される化合物
（式中、Ｒ１８およびＲ１９は式（２８）と同義であり、１位の立体はＲまたはＳである）
を製造する工程を含む、式（２９）で表される化合物の製造方法。
下記式（３２）で表される化合物
（式中、Ｒ２９は水酸基の保護基であり、３位の立体はＲまたはＳである。）
と下記式（１５）で表される化合物
（式中、Ｒ２０は水酸基の保護基であり、Ｘはハロゲンである。）
を、パラジウム触媒存在下でカップリングさせて下記式（２８）で表される化合物
（式中、Ｒ１８は水素であり、Ｒ１９はアセチル基であり、Ｒ２０は水酸基の保護基であり、Ｒ２６は水酸基の保護基であり、１位の立体はＲまたはＳである）
を製造する工程を含む、式（２８）で表される化合物の製造方法。
式（３２）で表される化合物が以下の工程で製造される請求項２６に記載の製造方法。
下記式（２５）で表される化合物
（式中、３位の立体はＲまたはＳである。）
のアミノ基をアセチル化して下記式（３０）で表される化合物
（式中、３位の立体はＲまたはＳである。）
を製造する工程、
次に式（３０）で表される化合物を加水分解して下記式（３１）で表される化合物
（式中、３位の立体はＲまたはＳである。）
を製造する工程、
次に式（３１）で表される化合物の水酸基を保護して式（３２）で表される化合物を製造する工程。
請求項２６または２７に記載の方法で、式（２８）で表される化合物を製造し、式（２８）で表される化合物を脱保護して下記式（２９）で表される化合物
（式中、Ｒ１８は水素であり、Ｒ１９はアセチル基であり、１位の立体はＲまたはＳである。）
を製造する工程を含む、式（２９）で表される化合物を製造する方法。
式中のＲ２０とＲ２４がトリメチルシリル基であり、Ｒ２３がｔ-ブトキシカルボニル基であり、Ｒ２５がｔ-ブチルジフェニルシリル基であり、Ｒ２６とＲ２９がｔ-ブチルジメチルシリル基であり、Ｒ２７が水素であり、Ｒ２８がt-ブトキシカルボニル基、アセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、メタンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、p-（t-ブチル）-ベンゼンスルホニル基、p-メトキシベンゼンスルホニル基のいずれかであり、Ｒ２７とＲ２８が共にベンジル基、エチル基またはn-ブチル基のいずれかである請求項２３〜２８のいずれに記載の製造方法。
下記式（７）で表される化合物
（式中、Ｒ１が水素でであり、Ｒ２はｔ-ブトキシカルボニル基であり、Ｒ１４はｔ-ブチルジメチルシリル基である。）
の水酸基をｔ-ブチルジメチルシリル化して、下記式（８）で表される化合物を製造する方法。
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ１４は式（７）と同義であり、Ｒ１５はｔ-ブチルジメチルシリル基である。）
下記式（８）で表される化合物
（式中、Ｒ１が水素であり、Ｒ２はｔ-ブトキシカルボニル基であり、Ｒ１４はｔ-ブチルジメチルシリル基であり、Ｒ１５はｔ-ブチルジメチルシリル基である。）
を酸で脱保護して、下記式（９）で表される化合物を製造する方法。
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１５は式（８）と同義である）
脱保護に使用する酸が塩酸である請求項３１記載の製造方法。
下記式（９）で表される化合物
（式中、Ｒ１が水素であり、Ｒ２はｔ-ブトキシカルボニル基であり、Ｒ１５はｔ-ブチルジメチルシリル基である。）
を酸化して、下記式（１０）で表される化合物を製造する方法。
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ１５は式（９）と同義である。）
酸化にジメチルスルホキシドを用いる請求項３３記載の方法。
下記式（１０）で表される化合物
（式中、Ｒ１が水素であり、Ｒ２はｔ-ブトキシカルボニル基であり、Ｒ１５はｔ-ブチルジメチルシリル基である）
にプロパルギルマグネシウムブロミドを反応させて、下記式（１１）で表される化合物を製造する方法。
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ１５は式（１０）と同義である）
下記式（１１）で表される化合物
（式中、Ｒ１が水素であり、Ｒ２はｔ-ブトキシカルボニル基であり、Ｒ１５はｔ-ブチルジメチルシリル基である。）
を酸で処理して、下記式（１２）で表される化合物を製造する方法。
（１２）
酸がトリフルオロメタンスルホン酸である請求項３６記載の方法。
下記式（１２）で表される化合物
をシリル化して、下記式（１３）で表される化合物を製造する方法。
（式中、Ｒ１６、Ｒ１７はｔ-ブチルジメチルシリル基である。）
下記式（１３）で表される化合物
（式中、Ｒ１６、Ｒ１７はｔ-ブチルジメチルシリル基である）
のアミノ基を保護して、下記式（１４）で表される化合物を製造する方法。
（式中、Ｒ１６、Ｒ１７は式（１３）と同義であり、Ｒ１８が水素であり、Ｒ１９がt-ブトキシカルボニル基、アセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、メタンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、p-（t-ブチル）-ベンゼンスルホニル基、若しくはp-メトキシベンゼンスルホニル基であるか、または、Ｒ1８とＲ１９が共にベンジル基、エチル基若しくはn-ブチル基である）
下記式（１１）で表される化合物
（式中、Ｒ１が水素であり、Ｒ２はｔ-ブトキシカルボニル基であり、Ｒ１５はｔ-ブチルジメチルシリル基である。）
をシリル化して、下記式（１４）で表される化合物を製造する方法。
（式中、Ｒ１８が水素であり、Ｒ１９はｔ-ブトキシカルボニル基であり、Ｒ１５、Ｒ１６はｔ-ブチルジメチルシリル基である）
下記式（１９）で表される化合物
（式中、Ｒ２３はｔ-ブトキシカルボニル基である。）
にトリメチルシリルアセチレンとｎ-ブチルリチウムを反応させて、下記式（２０）で表される化合物を製造する方法。
（式中、Ｒ２３はｔ-ブトキシカルボニル基であり、Ｒ２４はトリメチルシリル基である。）
下記式（２０）で表される化合物
（式中、Ｒ２３はｔ-ブトキシカルボニル基であり、Ｒ２４はトリメチルシリル基である。）
をシリル化して、下記式（２１）で表される化合物を製造する方法。
（式中、Ｒ２３およびＲ２４は式（２０）と同義であり、Ｒ２５はｔ-ブチルジフェニルシリル基である。）
下記式（２１）で表される化合物
（式中、Ｒ２３はｔ-ブトキシカルボニル基であり、Ｒ２４はトリメチルシリル基であり、Ｒ２５はｔ-ブチルジフェニルシリル基である。）
をトリブロモビスマスで処理して、下記式（２２）で表される化合物を製造する方法。
（式中、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５は式（２１）と同義である）
下記式（２２）で表される化合物
（式中、Ｒ２３はｔ-ブトキシカルボニル基であり、Ｒ２４はトリメチルシリル基であり、Ｒ２５はｔ-ブチルジフェニルシリル基である。）
を酸化して、下記式（２３）で表される化合物を製造する方法。
（式中、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５は式（２２）と同義である）
過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウムを用いる請求項４４記載の方法。
下記式（２３）で表される化合物
（式中、Ｒ２３はｔ-ブトキシカルボニル基であり、Ｒ２４はトリメチルシリル基であり、Ｒ２５はｔ-ブチルジフェニルシリル基である。）
にビニルマグネシウムブロミドを反応させ、下記式（２４）で表される化合物を製造する方法。
（式中、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５は式（２３）と同義である）
下記式（２４）で表される化合物
（式中、Ｒ２３はｔ-ブトキシカルボニル基であり、Ｒ２４はトリメチルシリル基であり、Ｒ２５はｔ-ブチルジフェニルシリル基であり、３位の立体はＲまたはＳである。）
を脱保護して、下記式（２５）で表される化合物を製造する方法。
（式中、３位の立体はＲまたはＳである）
脱保護にテトラブチルアンモニウムフルオリドとトリフルオロ酢酸を用いる請求項４７記載の方法。
下記式（２５）で表される化合物
（式中、３位の立体はＲまたはＳである）
をｔ-ブチルジメチルシリル化して、下記式（２６）で表される化合物を製造する方法。
（式中、Ｒ２６はｔ-ブチルジメチルシリル基であり、３位の立体はＲまたはＳである）
下記式（２６）で表される化合物
（式中、Ｒ２６はｔ-ブチルジメチルシリル基であり、３位の立体はＲまたはＳである）
を保護して、下記式（２７）で表される化合物を製造する方法。
（式中、Ｒ２６はｔ-ブチルジメチルシリル基であり、Ｒ２７が水素でありＲ２８がt-ブトキシカルボニル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、メタンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、p-（t-ブチル）-ベンゼンスルホニル基、若しくはp-メトキシベンゼンスルホニル基であるか、または、Ｒ２７とＲ２８が共にベンジル基、エチル基若しくはn-ブチル基であり、３位の立体はＲまたはＳである。）
下記式（２５）で表される化合物
をアセチル化して、下記式（３０）で表される化合物を製造する方法。
下記式（３０）で表される化合物
を加水分解して、下記式（３１）で表される化合物を製造する方法。
加水分解に炭酸カリウムとメタノールを用いる請求項５２記載の方法。
下記式（３１）で表される化合物
をｔ-ブチルジメチルシリル化して、下記式（３２）で表される化合物を製造する方法。
（式中、Ｒ２９はｔ-ブチルジメチルシリル基である。）
下記式（２）で表される化合物
（式中、Ｒ１は、水素、Ｃ２〜Ｃ４のアルキル基またはベンジル基であり、Ｒ１が水素である場合は、Ｒ２はＣ１〜Ｃ７アシル基、Ｃ１〜Ｃ１０の置換基を有しているスルホニル基、またはアミノ基の保護基であり、Ｒ１がＣ２〜Ｃ４のアルキル基またはベンジル基である場合は、Ｒ２はＣ２〜Ｃ４のアルキル基またはベンジル基であり、Ｒ６、Ｒ７は共に水酸基の保護基であり、Ｒ８は水素であり、１位、２位および３位の立体配置はそれぞれ任意である。）
と、下記式（１５）で表される化合物
（式中、Ｒ２０はシリル基であり、Ｘはハロゲンである）
を、パラジウム触媒存在下でカップリングさせて、下記式（１）で表される化合物を製造する方法。
（式中、Ｒ１、Ｒ２は、式（２）と同義であり、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ式（２）のＲ６、Ｒ７と同義であり、Ｒ５はシリル基であり、１位、２位および３位の立体配置はそれぞれ任意である。）
下記式（２）で表される化合物
（式中、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はt-ブトキシカルボニル基、アセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、メタンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、p-（t-ブチル）-ベンゼンスルホニル基、若しくはp-メトキシベンゼンスルホニル基であるか、または、Ｒ1とＲ２が共にベンジル基、エチル基若しくはn-ブチル基であり、Ｒ６およびＲ７がそれぞれｔ-ブチルジメチルシリル基で、Ｒ８が水素であり、３位、４位および５位の立体配置はそれぞれ任意である。）
と、下記式（１５）で表される化合物
（式中、Ｒ２０はトリメチルシリル基であり、Ｘは臭素である）
を、パラジウム触媒存在下でカップリングさせて、下記式（１）
（式中、Ｒ１、Ｒ２は、式（２）と同義であり、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ式（２）のR６、R７と同義であり、Ｒ５はトリメチルシリル基であり、１位、２位、３位の立体配置の組み合わせは式（２）に由来する）
で表される化合物を製造する方法。
パラジウム触媒が、テトラキストリフェニルフォスフィンパラジウムである請求項５６記載の方法。
式（２）の立体配置が、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）のいずれかである請求項５７記載の方法。
下記式（１）で表される化合物
（式中、Ｒ１は、水素、Ｃ２〜Ｃ４のアルキル基またはベンジル基であり、Ｒ１が水素である場合は、Ｒ２はＣ１〜Ｃ７アシル基、Ｃ１〜Ｃ１０の置換基を有しているスルホニル基、またはアミノ基の保護基であり、Ｒ１がＣ２〜Ｃ４のアルキル基またはベンジル基である場合は、Ｒ２はＣ２〜Ｃ４のアルキル基またはベンジル基であり、Ｒ３およびＲ４、Ｒ５は、独立に水素、または水酸基の保護基であり、Ｒ５はシリル基であり、１位、２位および３位の立体配置はそれぞれ任意である。）
を脱保護して、下記式（３３）で表される化合物を製造する方法。
（式中、Ｒ１およびＲ２は式（１）と同義であり、１位、２位、３位の立体配置の組み合わせは式（１）と同義である）
下記式（１）で表される化合物
（式中、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はt-ブトキシカルボニル基、アセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、メタンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、p-（t-ブチル）-ベンゼンスルホニル基、若しくはp-メトキシベンゼンスルホニル基であるか、または、Ｒ１とＲ２が共にベンジル基、エチル基またはn-ブチル基であり、Ｒ３、Ｒ４はｔ-ブチルジメチルシリル基であり、Ｒ５はトリメチルシリル基であり、１位、２位および３位の立体配置はそれぞれ任意である。）
を脱保護して、下記式（３３）で表される化合物を製造する方法。
（式中、Ｒ１およびＲ２は式（１）と同義であり、１位、２位、３位の立体配置の組み合わせは式（１）と同義である）
脱保護にテトラブチルアンモニウムフルオリドを使用する請求項６０記載の方法。
式（１）の立体配置が、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）のいずれかである請求項６１記載の方法。
請求項１〜４のいずれかに記載のビタミンＤ３誘導体またはその医薬上許容される塩若しくは水和物を有効成分として含有する乾癬治療薬。