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WO2001027090A1 - DERIVES D'ACIDE BENZOIQUE A SUBSTITUTION m PRESENTANT UN ANTAGONISME CONTRE L'INTEGRINE αvβ¿3? - Google Patents

DERIVES D'ACIDE BENZOIQUE A SUBSTITUTION m PRESENTANT UN ANTAGONISME CONTRE L'INTEGRINE αvβ¿3? Download PDF

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WO2001027090A1
WO2001027090A1 PCT/JP2000/007031 JP0007031W WO0127090A1 WO 2001027090 A1 WO2001027090 A1 WO 2001027090A1 JP 0007031 W JP0007031 W JP 0007031W WO 0127090 A1 WO0127090 A1 WO 0127090A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
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group
piperidine
benzoylamino
pyrimidine
ylamino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2000/007031
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Keiichi Ajito
Minoru Ishikawa
Dai Kubota
Shoichi Murakami
Mikio Yamamoto
Naokazu Yahata
Kazuyuki Fujishima
Makoto Oyama
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Meiji Seika Kaisha Ltd
Original Assignee
Meiji Seika Kaisha Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Priority to AU75599/00A priority Critical patent/AU7559900A/en
Priority to EP00964758A priority patent/EP1229024A1/en
Priority to CA002392209A priority patent/CA2392209A1/en
Publication of WO2001027090A1 publication Critical patent/WO2001027090A1/ja
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Ceased legal-status Critical Current

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    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
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    • C07D239/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D239/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms directly attached in position 2
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    • C07D239/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to said nitrogen atoms
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    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to meta-substituted benzoic acid derivatives having an integrin / 3 antagonistic activity and medicaments containing them.
  • Integrins which are glycoprotein receptors involved in cell adhesion and penetrating the cell membrane, are not only involved in wound healing, hemostasis, phagocytosis, biological defense, cytoskeleton construction, but also themselves. It has been shown to be a signaling molecule (Cell, 69, 11, (1992)). Therefore, organic chemistry related to integrins has come into the spotlight in recent years, both in terms of medicinal chemistry, as well as molecular and cell biology.
  • Integrin binds to various ligands while dynamically and intricately changing its conformation, and it is being understood that integrin transmits a signal in and out of the cell in both directions (Junichi Takagi et al. 50th Japan Society for Cell Biology, S5- ⁇ , 1997). In recent years, TA Springer at Harvard Medical School predicted that some activated integrins have a] 3-propeller structure and that ligand binding occurs on the J3-propeller top surface (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94, 65, 1997).
  • Integurinhi v i3 3 many types of extracellular matrix, i.e. Bitorone As a target for drug discovery, it binds to ligands that are deeply involved in biological functions or the onset of disease, such as cutin, fibrinogen, fibronectin, osteobontin, thrombosbondin, von Willebrand factor, and collagen. Very interesting (DN & P, 10, 456, 1997). Indeed Nihi V) 3 3 is, B cells, macrophages, monocytes, and represents smooth muscle, and the like in many onset activated endothelial cells.
  • ⁇ ⁇ / 3 3 is the proliferation of vascular endothelial cells and vascular smooth muscle cells, adhesion, and are deeply involved in run Yu This has become apparent ( ⁇ . V. Byzova et al., Throm b Haemost, 80, 726, (1998)).
  • Matahi v) 3 3 is not strongly expressed in quiescent endothelial cells, in the process of proliferation and invasion, i.e. angiogenesis, are known to be highly activated in wound healing and inflammation unit position .
  • ⁇ ⁇ ) 3 3 of incidence and an increase in cancer invasion is observed to correlate.
  • integrin alpha [nu / 3 3 in vivo is expressed, from involvement in such a shed / 3 3 is timing and defense mechanisms are activated, integrin alpha [nu / 3 3 Molecules with antagonistic activity are expected to have clinical applications in various fields.
  • the use of substances having integrin Q! V i3 3 antagonism in reality in clinical and toward the finger, the results on animal experiments alpha [nu 3 3 antagonists in various therapeutic areas have been reported (SS Srivatsa 69th American Heart Association, 0231, 1996, (Dubon Merck), JF Gourvest et al., 18th American Society of Bone Metabolism, P228, 1996, Roussel-Hoechst, SB Rodan, etc.
  • Integurinhi v / 3 3 antagonists are classified into low molecular Bae flop tide and its analogues, and small organic compounds. Both antagonists are structurally closely related to the sequence of tripeptide RGD (arginine-glycine-aspartate), which is considered to be essential for recognition of ligand when bound.
  • Low molecular weight peptide antagonists include disintegrin derived from venom of snakes, as well as cyclic peptides.
  • One GpenGRGDSPCA of them inhibited the migration of smooth muscle, integrin alpha [nu] 3 3 was reported to actually inhibit intimal thickening Usagi by blocking (ET Choi et al. , J. Vas.
  • the low molecular organic compounds having a strong Q! V 3 3 antagonism known heretofore were not necessarily indicate a broad tolerance in terms of solubility.
  • the antagonist is not necessarily required to be water-soluble, especially if the administration form is assumed to be oral administration or application to the skin.However, it is assumed that the administration form is intravenous injection, intravenous drip infusion, or ophthalmic administration.
  • the antagonist is water-soluble.
  • some of the promising therapeutic drugs, such as those in the acute phase include, for example, acute myocardial infarction, restenosis after PTCA, unstable angina, cerebral infarction, and peripheral infarction. Assuming a therapeutic agent for diseases such as diabetic retinopathy, a highly water-soluble antagonist is desired.
  • chimeric antibodies 7 E 3 is, a v j3 3 antagonism and Q! "B / 3 3 It is known to have the substantially the same antagonism. Are (SH Tam et al., Circulation , 98, 1085, (1998)), it is not easy to arbitrarily control the selectivity by chemically modifying or chemically transforming this chimeric antibody Q. v / 3 3 antagonism and 3 antagonism When a low molecular weight compound having the following is used as a medicament, the optimal balance of antagonism to these integrins is not always uniform depending on the anticipated indication disease.
  • the present inventors have found that strong integrin ⁇ ⁇ / 3 3 antagonism, Q! V / 3 3 antagonism against the au b 3 3 antagonism is improved, look at the new compounds water soluble is improved ⁇ I did.
  • the present invention has an integrin ⁇ ⁇ / 3 3 antagonism, Q! Llb / 3 3 Non V) 3 3 antagonism of antagonism is improved, and excellent eyes to provide a novel compound having a water-soluble Target.
  • the compound according to the invention is a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
  • A is a saturated or unsaturated 57-membered heterocyclic group containing two nitrogen atoms (this heterocyclic group is a bicyclic ring condensed with another saturated or unsaturated 57-membered carbocyclic or heterocyclic ring;
  • the heterocyclic group and the bicyclic group may be a d-6 alkyl group.
  • This C 6 alkyl group may be substituted by a C fi alkyl group, d 6 alkoxy group, d 6 alkoxycarbonyl group, aralkyl group, amino group, or hydroxyl group), halogen atom, or amino group (this amino group
  • the group is a d-6 alkyl group, C
  • R 1, R 2, and R 3 may be the same or different, a hydrogen atom d-6 alkyl groups, C 2 - represents a 6 alkenyl group or Ararukiru group,, CI- 6 Al Kill Group, C 2-6 alkenyl group, and aralkyl group may be substituted by a C-6 alkyl group, a 6alkoxy group, a 6alkoxycarbonyl group, an aralkyl group, an amino group, or a hydroxyl group)
  • D is a bond,> NR 4 (R 4 is a hydrogen atom or d-6 alkyl group (the 6 Al kill groups d-6 alkyl groups, C 6 alkoxy group, CI- 6 alkoxycarbonyl group, Ararukiru group, an amino group , Or may be substituted by a hydroxyl group)> CR 5 R 6 (R 5 and R B are each a hydrogen atom or a 6 alkyl group (this C
  • X represents CH or N
  • R 7 is, «alkyl group, C -! Beta alkoxy group, a halogen atom, an amino group, a nitro port group, Shiano group, a hydroxyl group, a thiol group or an oxygen atom,
  • R 7 represents d - 6 alkyl groups and C alkoxy groups, C, - 6 alkyl group, CI- 6 alkoxy group, C, - 6 alkoxycarbonyl group, Ararukiru group, an amino group, a hydroxyl group or a halogen atom may be substituted by,
  • amino R 7 represents group 1 or 2 of C
  • - 6 alkyl group may be substituted by a thiol group
  • R 7 represents the C, - may be substituted by 4 alkyl group or phenyl group,
  • R 8 represents a d- 6 alkyl group, a C! -Alkoxy group, a halogen atom, an amino group, a nitro group, a cyano group, a hydroxyl group, or a thiol group, and a C 1-6 alkyl group represented by R 8 and Cl -
  • the 6 alkoxy group may be substituted by an alkyl group, an alkoxy group, a 6 alkoxycarbonyl group, an aralkyl group, an amino group, a hydroxyl group, or a halogen atom, and one or two amino groups represented by R 8 May be substituted by a C- 6 alkyl group;
  • the thiol group represented by R 8 may be substituted by a 4 alkyl group or a fuel group;
  • R 9 is a hydrogen atom, d-6 alkyl groups, C 2 - 6 alkenyl group or Ararukiru group, this alkyl group, C 2 - 6 alkenyl group, and Ararukiru group d - beta alkyl group, 6 alkoxy Group, d-6 alkoxycarbonyl group, aralkyl group
  • J represents a bond or C 1 3 alkylene chain carbons, wherein one or more hydrogen atoms on the alkylene chain may be the same or different, d-6 alkyl groups, C 2 - 6 alkenyl groups, C 2 - beta alkynyl group, Ararukiru group, may be more substituted hydroxyl or Amino groups, these C 6 alkyl group, C 2 - 6 alkenyl group, C 2 -
  • R ie is a hydrogen atom, a hydroxyl group, C, - B alkyl, C 2 - 6 alkenyl group, C 2 - 6 Al Kiniru group, an Ararukiru group or an amino group, alkyl group, C 2 - 6 an alkenyl group, C 2 -6 alkynyl group, and Ararukiru group, a halogen atom, Ci-6 ⁇ alkoxy group, an amino group or may be substituted by a hydroxyl group, a hydroxyl group and amino groups, carboxyl group, a sulfonyl group 6 alkyl group, C! -6 alkylcarbonyl group, C, -B alkoxycarbonyl group, 6 alkylsulfonyl group,
  • R 11 is a hydrogen atom, an aralkyl group, or a d-6 alkyl group (the Ci-6 alkyl group is a 6 alkyl group, a C! -6 alkoxy group, a C! -6 alkoxycarbonyl group, an aralkyl group, an amino group Or may be substituted with a hydroxyl group), m represents an integer of 0 to 5,
  • n an integer of 0 to 4
  • p represents an integer of 0 to 3
  • Q represents an integer of 0 to 3.
  • the compounds according to the invention for example, cardiovascular diseases, diseases associated with angiogenesis, cerebrovascular diseases, cancer and its metastases, the immune diseases and bone diseases, a therapeutically or Useful for prevention.
  • the present inventors have proposed that the present invention provides an efficient combination of reductive alkylation and intramolecular alkylation using natural saccharides or monosaccharides which are not expensive and, in particular, 2-deoxy D-ribose.
  • 3- (piperidine-11-yl) benzoic acid derivatives such as 3- ⁇ 3,4- (dihydroxy) piberidin-1-yl ⁇ benzoic acid ethyl ester I found a way to do it.
  • the present invention provides a method for inexpensively and conveniently producing a meta-substituted benzoic acid derivative, particularly 3- (4-hydroxypiperidine-11-yl) benzoic acid derivative, useful for producing the compound of the formula (I). Its purpose is to provide.
  • the process for producing an intermediate according to the invention comprises
  • R 2 1 is a hydroxyl group, an azido group or a protected or unprotected amino group
  • R 7, RR ", m, n, p, and Q are as defined in formula (I) Where Q does not represent 0 and the nitrogen atom is bonded to the phenyl group at the ortho, meta, or para position of the phenyl group.
  • R 2 ′ has the same meaning as defined in the formula (XX), and R 7 , m, p, and Q have the same meanings as defined in the formula (I); Q never represents 0.
  • R 8 , R '', and n are the same as defined in Formula U), and the nitrogen atom is bonded to the phenyl group at the ortho, meta, or para position of the phenyl group. are doing. )
  • the process for preparing the intermediate according to the invention also comprises
  • R 7 , R 8 , R ", m, n, p, and Q have the same meanings as defined in formula (I), provided that q does not represent 0 and R 21 has the same meaning as defined in formula (XX), and the nitrogen atom is bonded to the phenyl group at the ortho, meta, or para position of the phenyl group.
  • R 7 , R R ′ ⁇ m, n, p, and q have the same meanings as defined in formula (I), provided that Q does not represent 0 and R 21 is This has the same meaning as defined in formula (XX), L represents a leaving group, and the nitrogen atom is bonded to the phenyl group at the ortho, methyl, or para position of the phenyl group.
  • Another object of the present invention is to provide an intermediate useful for producing the compound of the formula (I).
  • R 7 , R 8 , R ′ ⁇ m, n, p, and Q have the same meanings as defined in formula (I), provided that Q does not represent 0 and R 21 has the same meaning as defined in formula (XX), R 22 represents a hydroxyl group or a leaving group, and the nitrogen atom is phenyl at the ortho, meta, or para position of the phenyl group, preferably at the meta position. Group.
  • the intermediate according to the invention is also a compound of the formula (XXII).
  • R 7 , RR ] m, n, p, and Q have the same meanings as defined in formula (I), provided that Q does not represent 0 and R 2 ′ It is as defined in (XX), and the nitrogen atom is bonded to the phenyl group at the ortho, meta, or para position, preferably the meta position, of the phenyl group.
  • d- 6 alkyl and rd- fi alkoxy as a group or a part of a group means that the group is a straight-chain, branched-chain, or cyclic group having 1 to 6 carbon atoms. Means alkyl and alkoxy of 1-4.
  • 6 alkynyl "group is a linear, branched or cyclic 2-6 carbon atoms, preferably 2 to 4, means the alkenyl and alkynyl.
  • alkyl examples include methyl, Echiru, n - propyl, isopropyl, cyclopropyl, cyclopropylmethyl, n - butyl, i- butyl, s - butyl, t - butyl, n - pentyl, cyclopentyl, n -Hexyl and cyclohexyl.
  • C 2-6 alkynyl examples include 2-propynyl and ethynyl.
  • saturated or unsaturated 5- to 7-membered carbocyclic group examples include a phenyl group.
  • the term "saturated or unsaturated 5- to 7-membered heterocyclic ring” means a 5- to 7-membered heterocyclic ring containing at least one heteroatom selected from an oxygen atom, a nitrogen atom, and a sulfur atom.
  • the heterocyclic ring may be a 5- to 7-membered heterocyclic ring containing one or two heteroatoms, and more preferably a 5- or 6-membered heterocyclic ring containing one or two heteroatoms.
  • the hetero atom means an oxygen atom, a nitrogen atom, and a sulfur atom.
  • saturated or unsaturated 5- to 7-membered heterocyclic groups include pyridyl, pyrimidyl, 1,4,5,6-tetrahydropyrimidyl, imidazolyl, tetrahydro- [1,3] Diazepinyl group, imidazolidinyl group, thiophenyl group, and morpholyl group.
  • a saturated or unsaturated heterocyclic group may be condensed with another saturated or unsaturated heterocyclic ring to form a bicyclic ring.
  • Examples of such a condensed cyclic group include a benzimidazolyl group, a naphthyl group, Azabenzimidazolyl groups (eg, imidazo [4,5-b] pyridyl groups).
  • aralkyl as a group or part of a group refers to a C, -6 alkyl substituted by a saturated or unsaturated 5-7 membered carbocyclic or heterocyclic group, Preferably, it means d- 4 alkyl.
  • the aralkyl group include a benzyl group and a phenethyl group.
  • Halogen atom means fluorine atom, chlorine atom, bromine atom and iodine atom
  • D preferably represents a bond,> NH, or —NH—CH 2 —.
  • X preferably represents CH.
  • X preferably represents CH.
  • X preferably represents N.
  • the “saturated or unsaturated 5- to 7-membered heterocyclic group containing two nitrogen atoms” represented by A is preferably a saturated or unsaturated 5- or 6-membered heterocyclic group containing two nitrogen atoms. be able to.
  • the “bicyclic group” represented by A is preferably a 9- or 10-membered heterocyclic group, more preferably a 9- or 10-membered heterocyclic group containing 2 or 3 nitrogen atoms. it can.
  • R 2 preferably represents a hydrogen atom.
  • A preferably represents the following groups.
  • Het is a saturated or unsaturated 5- to 7-membered heterocyclic group containing two nitrogen atoms (this heterocyclic group is condensed with another saturated or unsaturated 5- to 7-membered carbocyclic or heterocyclic ring to form may form a cyclic group, the heterocyclic group and bicyclic group, C, - 6 alkyl group (the alkyl group is d-s alkyl group, 6 alkoxy group, 6 alkoxycarbonyl group , Ararukiru group, an amino group or may be substituted by a hydroxyl group), a halogen atom or an amino group (the amino group, the C,, - 6 alkyl group, C, - 6 alkoxy groups, 6 alkoxycarbonyl group or Ararukiru, Optionally substituted with a group).
  • R 21 , R 22 , and R 23 may be the same or different, and include a hydrogen atom, Ci-
  • 6 alkyl group, C 2 - represents a 6 alkenyl group or Ararukiru group, (, -6 alkyl, C 2 -6 alkenyl group and Ararukiru groups, is, d-6 alkyl group, C, -6 alkoxy sheet group, 6 may be substituted by an alkoxycarbonyl group, an aralkyl group, an amino group, or a hydroxyl group,
  • Group 1 (CH 2 ) 3 — Group — CHR 24 CH 2 CH 2 _ (R 24 represents a C 6 alkyl group, a halogen atom, or an amino group, and the amino group is a C, -R alkyl group, a C, -e alkoxy group, a ⁇ - alkoxy group.
  • a carbonyl group or an aralkyl group) a group _CH 2 CHR 24 CH 2 _ (R 24 has the same meaning as described above),
  • R 22 may represent a single bond between R 21 and the nitrogen atom to which it is attached
  • R 22 preferably represents a hydrogen atom.
  • one or more hydrogen atoms in the following moiety may be replaced by R 7 .
  • R 7 is oxygen source When it is a child, the bond between R 7 and said moiety represents a double bond. m is preferably an integer of 0 to 2.
  • one or more hydrogen atoms of the phenylene moiety may be substituted by R 8.
  • n 0, R 8 does not exist.
  • n 2 or more, two or more hydrogen atoms of the phenylene moiety are substituted by R 8, but the substituents may be the same or different.
  • n is preferably an integer from 0 to 2.
  • R 9 preferably represents a hydrogen atom, a C, -6 alkyl group (preferably methyl, propyl, cyclopropylmethyl), or an aralkyl group (preferably benzyl or phenethyl).
  • J preferably represents a methylene chain or an ethylene chain, and is preferably a methylene chain.
  • One or more hydrogen atoms on the alkylene chain represented by J may be substituted.
  • R ' preferably represents a hydrogen atom, C 2-6 alkynyl group, a hydroxyl group, but it may also be substituted hydroxy group or an optionally substituted amino group, more preferably a hydrogen atom or optionally substituted Is a good amino group.
  • the hydrogen atom of the amino group represented by R ′ ° may be substituted with the same or different two substituents.
  • One or more hydrogen atoms of the carbocyclic and heterocyclic groups represented by R 14 are preferably
  • C, - 6 alkyl group (more preferably methyl), alkoxy group (more preferably methoxy), a carboxyl group, a hydroxyl group, a nitro group, may be substituted by an amino group or a halogen atom.
  • the ⁇ alkyl group represented by the scale is preferably a methyl, ethyl, dibutyl, or diphenylmethyl group.
  • p preferably represents an integer of 0 to 2.
  • q preferably represents 2 or 3.
  • the sum of P and Q preferably represents 2 to 4.
  • A is the following group
  • D represents a bond,> NH, or —NH—CH 2 —
  • X represents CH or N
  • R 9 represents hydrogen atom, C, -6 alkyl group or Ararukiru group,, d-6 alkyl Le group and Ararukiru groups halogen atom, C, - 6 alkoxy groups, optionally substituted by an amino group or a hydroxyl group, Well,
  • R ie represents hydrogen atom, a hydroxyl group or an amino group, hydroxyl C, - 6 alkyl group may be substituted by an amino group, d-6 alkyl group, alkylcarbonyl alkenyl group, d-6 alkoxy carbonyl group, d-6 alkylsulfonyl group, phenyl moiety of Benzoi group, benzyl O alkoxycarbonyl group (Benzoiru group and benzyl O carboxymethyl Cal Po alkenyl group, C -!
  • R 11 is a hydrogen atom or a C, - represents an alkyl group, m and n each represent an integer of 0 to 2,
  • p 0 to 2
  • More preferred compounds among the compounds of the formula (I) are the following compounds.
  • the compound according to the present invention can be a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • Such salts include non-toxic salts, but preferred salts are hydrochlorides, hydrobromides, octahydrogenates such as hydroiodide, nitrates, perchlorates, and the like.
  • Inorganic acid salts such as sulfates and phosphates, lower alkyl sulfonates such as methanesulfonate, trifluoromethanesulfonate and ethanesulfonate, benzenesulfonate and p-toluenesulfonate
  • Organic acid salts such as aryl sulphonate, fumarate, succinate, citrate, tartrate, oxalate, maleate, etc. and amino acid salts such as glutamate, aspartate, nato Alkali metal or alkaline earth metal salts such as lime, calcium or calcium salts, organic alkali salts such as pyridine salts and triethylamine salts It can be mentioned.
  • the compound according to the present invention can be a solvate thereof (eg, hydrate; methanol solvate, ethanol solvate such as ethanol solvate; ether solvate such as tetrahydrofuran).
  • a solvate thereof eg, hydrate; methanol solvate, ethanol solvate such as ethanol solvate; ether solvate such as tetrahydrofuran.
  • the compound of the formula (II) can be produced by introducing an atomic group corresponding to the group A into the compound of the formula (II).
  • D represents> NR 4 or —NR 4 CR 5 R 6 —
  • R 18 represents a hydrogen atom or a substituent of an amino group, for example, ⁇ - alkyl, X, R 7 , R 8 , R 11 m, n, p, and Q are the same as defined above.
  • Can be prepared by introducing a group A into the free primary amine of The N—C bond between the compound of the formula (lla) and the group A can be used to convert the compound of the formula (lla) to a modified or substituted 2-bromopyrimidine, a modified or substituted 2-
  • a reagent such as benzoimidazole or 2-methylthio-2-imidazoline
  • a reaction solvent preferably dimethylformamide
  • dimethylformamide such as dimethylformamide, dimethylsulfoxide, sulfolane, pyridine or methanol It can be formed by reacting in a temperature range of up to 170 ° C., preferably 60 to 140 t.
  • the reagents that can be used in this step are not limited to those listed here.
  • a primary amine having a carbon atom bonded to two nitrogen atoms bonded to a carbon atom of a piperidine derivative is used.
  • a single bond may be formed with a nitrogen atom.
  • By optimizing the type of substrate and the reaction conditions it is also possible to react with zero-valent palladium, phosphine ligand and base to form an N—C bond.
  • An N—C bond can also be formed by the method described in Tetrahedron 51 (2), 353, 995. The reaction can be carried out, for example, according to the production examples of intermediates 26, 27, 29 and 39 of WO 99/52872.
  • an organic base such as diisopropylethylamine, dimethylmorpholine, dimethylaminopyridine, and triethylamine as an acid scavenger. It is preferred to add 2 to 10 equivalents of diisopropylethylamine.
  • a normal or primary amino group on the primary amino group of the compound of the formula (lla) may be used.
  • a substituent is introduced into R 4 by introducing the group A after the reductive primary alkylation or by introducing the group A and then N-alkylating the secondary amino group.
  • the compound of formula (III) can also be prepared. The reaction can be carried out according to the production example of intermediate 30 of W099 / 52872.
  • the compound of formula (Ila) is a compound of formula (lib):
  • phthalimide together with an azo compound in a reaction solvent such as tetrahydrofuran, benzene, toluene, dioxane, and dimethylformamide (preferably tetrahydrofuran) in the presence of a trialkylphosphine (preferably tributylphosphine). It can be produced by reacting at a temperature of 100 ⁇ (preferably -10 to 40) and then removing the phthaloyl group.
  • a reaction solvent such as tetrahydrofuran, benzene, toluene, dioxane, and dimethylformamide (preferably tetrahydrofuran)
  • a trialkylphosphine preferably tributylphosphine
  • azo compound examples include 1,1 '_ (azodicarbonyl) dipiperidine, azodicarboxylate getyl, and 1,1'-azobis (, ⁇ -dimethylformamide), and preferably 1,1'-(azodicarbonyl) -dipiperidine. It is.
  • the compound of formula (Ila) also converts the hydroxyl group of the compound of formula (lib) to a leaving group, for example, a sulfonyloxy group such as methyl sulfonyloxy group or a halogen atom such as bromine atom. Then, sodium azide is allowed to act, or hydrous azide is allowed to act with an azo compound to convert to an azide group, and then the azide group is reduced.
  • the reaction can be carried out, for example, according to the production examples of intermediates 35, 36, 41, 42, 43, 47, 48, 49, 58 of WO 9952872.
  • the compound of the formula (III) in which D in the scheme 1 is ⁇ — corresponds to a basic atomic group having an alkylsulfonyl group with respect to the hydroxyl group of the compound of the formula (lib), that is, the group A.
  • This reaction can be carried out, for example, under the conditions described in JP-A-5-97818 and EP468766 A1.
  • the compound of the formula (III) in which D in the scheme 1 is —S— is obtained by halogenating a hydroxyl group of the compound of the formula (lib), and a basic atomic group having a —SH group with respect to the halogen atom, that is,
  • the compound corresponding to group A can be produced by reacting
  • the reaction between the halogen atom and the SH group is performed, for example, under the conditions described in Res.Lab..Kohjin Co., Ltd., Japan Chem.Pharm. Bull. (1977), 25 (10), 2624-37.
  • X represents a nitrogen atom
  • R 7 , R 8 , R, m, n, p, and Q are the same as defined above.
  • a condensing agent such as dicyclohexyl carbodiimide, diisopropyl carbodiimide, or 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride is used alone or together with these condensing agents.
  • Peroxyhydroxysuccinimide, 1-hydroxybenzotriazole and the like can be used in combination.
  • benzotriazo-1-yloxytri (dimethylamino) phosphoniumhexafluorophosphatate can be used alone in the presence of a base.
  • 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride or its free base should be used in an amount of 1 to 3 equivalents, and 1-hydroxybenzotriazole in an amount of 1 to 3 equivalents. It is preferable to use a combination of 2 equivalents or to use 1 to 2 equivalents of benzotriazole-1-yloxytri (dimethylamino) phosphoniumhexafluorophosphate.
  • reaction solvent in the dehydration condensation reaction examples include dimethylformamide, dioxane, tetrahydrofuran, and methylene chloride.
  • Dimethylformamide or a mixed solvent of dimethylformamide and methylene chloride is preferred.
  • the reaction can be carried out in the range of 0 to 80 *, preferably 0 to 5 Ot :.
  • a tertiary amine such as diisopropylethylamine, monomethylmorpholine, dimethylaminopyridine, and triethylamine can be added as an organic base to improve the yield.
  • -It is preferable to add 2 to 5 equivalents of methylmorpholine or disopropylethylamine.
  • the reaction proceeds without adding these organic bases. From the viewpoint of the yield, it is preferable to add an organic base.
  • R 1Q , R ' ⁇ and J have the same meaning as defined in formula (I), to produce a compound of formula (V) wherein R 9 is a hydrogen atom .
  • an alkyl group, an alkenyl group, or an aralkyl group can be introduced into R 9 by further reductive amination reaction.
  • the introduction of an alkyl, alkenyl, or aralkyl group located at R 9 is not necessarily considered for compounds of formula (V) in the scheme. That is, the introduction of the alkyl group, alkenyl group, or aralkyl group at R 9 may be performed on the compound of the formula (VI) in the scheme.
  • the reaction can be carried out according to the production example of Example 49 of W99 / 52872.
  • R 11 of —COOR 11 corresponding to the carboxylic acid ester moiety of the amine may be a hydrogen atom.
  • Amines of formulas (IV) and (IV ') can be synthesized from known materials available on the market, usually in one or two steps (eg, KC Nicolaou et al., Bioorg. Med. Chem., 6, 1185). , (1998)).
  • R 1 (1 is an optionally substituted hydroxyl group
  • the corresponding carboxylic acid ester can be obtained by treating ⁇ -amino-hydroxycarboxylic acid with isobutene under appropriate reaction conditions, for example, in the presence of sulfuric acid. If necessary, the hydroxyl group may be protected.
  • ⁇ -amino- ⁇ -hydroxycarboxylic acid 3_amino- (2S) -hydroxypropionic acid (L —Isoserine) or 4-amino— (2S) —hydroxybutyric acid ( ⁇ ), etc.
  • the carboxyl-protecting group include lower alkyl esters, aralkyl esters and the like. Butyl esters and benzylhydryl esters can be used.
  • 3-amino- (2S) -hydroxypropionic acid or 4-amino- (2S ) -Hydroxybutyric acid is converted to t-butyl ester, and some of the hydroxyl groups may be converted to t-butyl (ether), but in the condensation reaction in step (2), the hydroxyl group at the high position is protected. It does not have to be protected or protected.
  • benzhydryl esterification of 3-amino- (2S) -hydroxypropionic acid or 4-amino- (2S) -hydroxybutyric acid proceeds with no problem in yield.
  • the yield is improved by converting the amino group into an acid salt, for example, p-toluenesulfonic acid salt.
  • the reaction solvent is not particularly limited.
  • diphenyl diazomethane can be preferably used.
  • the compound of formula (VI) can be produced by converting the carboxylic acid ester moiety (—COOR 11 ) of the compound of formula (V) into a free carboxyl group, if necessary.
  • the carboxylate moiety of the compound of formula (V) can be converted to the desired free carboxyl group by a known method, for example, by alkali hydrolysis, acid hydrolysis, or acid hydrolysis.
  • the deesterification reaction may be achieved by a novel method, and the method is not limited or limited.
  • catalytic reduction using a catalyst such as palladium carbon, ruthenium carbon, rhodium carbon, palladium oxide, platinum oxide, ruthenium oxide, platinum rhodium complex, aluminum rhodium oxide complex, Raney nickel, palladium black, etc.
  • a catalyst such as palladium carbon, ruthenium carbon, rhodium carbon, palladium oxide, platinum oxide, ruthenium oxide, platinum rhodium complex, aluminum rhodium oxide complex, Raney nickel, palladium black, etc.
  • Metallic sodium or metallic lithium may be reacted in liquid ammonia.
  • the reaction may be carried out in an acidic solvent, for example, in acetic acid which is acidic with hydrochloric acid, in the presence of palladium carbon, at normal pressure or under pressure with hydrogen.
  • the conversion may be before or after the amide bond.
  • R '8 represents a protecting group of the Amino group
  • A, D, X, J , R 7, R 8, R 9, R' R ' ⁇ m, n, p, and Q is the formula ( (Synonymous with the contents defined in I))
  • the compound of formula (IX) can be produced by an amide bond between the compound of formula (VIII) and the amine of formula (IV). Specifically, the free carboxyl group of the compound of the formula (VIII) is reacted with the amine of the formula (IV) by dehydration condensation to obtain a compound of the formula (IX) Compounds can be produced.
  • Compound R 1 8 of formula (VIII) represents a protecting group of the Amino group. Examples of the amino-protecting group include an Fmoc group (9-fluorenylmethoxycarbonyl group), a tert-butyloxycarbonyl group, a benzyloxycarbonyl group, and a £ -methoxybenzyloxycarbonyl group. Preferred is a tert-butyloxycarbonyl group.
  • the compound of the formula (VIII) can be obtained by subjecting the benzoate of the formula (Ila) to alkaline hydrolysis by a conventional method.
  • the compound of the formula (V) After removing the protecting group of the piperidine derivative moiety and introducing the basic atom group corresponding to group A, for example, a pyrimidine, benzimidazole or amidino group, to the deprotected primary amine, if necessary, By converting the carboxylic acid ester moiety into a free carboxyl group by the reaction, the compound of the formula (V) can be produced.
  • group A for example, a pyrimidine, benzimidazole or amidino group
  • the compound of the formula (VI) can be produced by converting the carboxylate moiety (—COOR 11 ) of the compound of the formula (V) into a free carboxyl group.
  • the pyrimidine ring represented by A can be converted to tetrahydropyrimidine by a catalytic reduction reaction.
  • the conversion may be before or after the amide bond.
  • L represents a leaving group
  • Z represents a functional group that can be chemically converted to a leaving group, for example, a hydroxyl group
  • Ha represents a halogen atom, for example, bromine
  • D, X, J , R 7 , R 8 , R 9 , R ′ R 1 m, n, p, and Q have the same meanings as defined in formula (I).
  • the compound of the formula (II) is described as being a phenylpiperazine derivative of the formula (X) or a phenylpiperidine derivative of the formula (XI).
  • the compound of the formula (X) can be produced according to a known method.
  • the compound of the formula (XII) which is one of the synthetic precursors of the compound of the formula (XI)
  • the compound of the formula (XII) can be produced by reacting a halide of the formula (XIII), for example, a bromide, with an amine of the formula (XIV) in the presence of a palladium catalyst (JP Wolfe et al., Tetrahedron L.). ett., 38, 6359, (1997)).
  • a palladium catalyst JP Wolfe et al., Tetrahedron L.). ett., 38, 6359, (1997)
  • one of the other known methods for producing a compound of the formula (XII) is a method of reacting an aniline of the formula (XV) with a dihalide or disulfonate of the formula (XVI) ( (GR Owen et al., J. Chem. Soc. (C) .2401, (1970), and CB Reese et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans., I, 2881, (1988)) It is.
  • the present inventors examined an efficient method for producing the compound represented by the formula (XII), and found that the natural saccharide represented by the formula (XVIII), particularly the monosaccharide, for example, 2-dexoxy-ribose was It has been found that this is an excellent starting material for preparing the compound represented by the formula (XII) and an analog thereof. Specifically, a reducing sugar such as 2-dexoxyribose was reductively reacted with the amino group of the compound represented by the formula (XV) in the presence of a hydride reagent. Thereafter, only the primary hydroxyl group is selectively brominated to synthesize the compound represented by the formula (XVII).
  • R 21 represents a hydroxyl group, an azide group, or an amino group which may be protected
  • L represents a leaving group
  • R 7 , RR ] 1 , m, n, p, and Q represent , Expression Has the same meaning as defined in (I), except that Q does not represent 0, and the nitrogen atom is preferably in the ortho (), meta (), or para () position of the phenyl group, preferably Is bonded to the phenyl group at the meta position.
  • a compound of the formula (XX) is obtained by reacting a compound of the formula (XIX) with a compound of the formula (XV).
  • the compound of the formula (XIX) and the compound of the formula (XV) can be reacted by a reductive amination reaction.
  • the reductive amination reaction is carried out in the presence of a hydride reagent such as sodium cyanoborohydride, a reagent such as sodium borohydride, sodium triacetoxyborohydride, lithium borohydride, methanol, methylene chloride,
  • a reaction solvent such as dimethylformamide or dichloroethane or a mixed solvent thereof at 0 ⁇ to 50 (but not exceeding the boiling point of the reaction solvent), preferably at room temperature.
  • the timing of adding the hydride reagent is determined depending on the substrate. It may be added immediately after the start of the reaction, or may be added after a certain period of time has elapsed after dissolving the two substrates in the reaction solvent, for example, 24 hours later.
  • organic acids such as acetic acid, citric acid, formic acid, methanesulfonic acid, chlorochloroacetic acid, and monofluoroacetic acid
  • inorganic acids such as, for example, acetic acid, citric acid, formic acid, methanesulfonic acid, monochloroacetic acid, etc.
  • Hydrochloric acid or sulfuric acid may be added.
  • Conversion to the leaving group L can be performed according to a known method.
  • a primary hydroxyl group can be converted to a bromine atom by reacting carbon tetrabromide with triphenylphosphine on the primary hydroxyl group.
  • Examples of the leaving group L include a halogen atom, for example, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, and a sulfonate, for example, a methanesulfonyloxy group, p-toluenes Examples thereof include a ruphonyloxy group, a benzenesulfonyloxy group, and a trifluoromethanesulfonyloxy group.
  • a halogen atom for example, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom
  • a sulfonate for example, a methanesulfonyloxy group, p-toluenes
  • a ruphonyloxy group for example, a benzenesulfonyloxy group, and a trifluoromethanesulfonyloxy group.
  • the compound of the formula (XXII) can be obtained by subjecting the compound of the formula (XXI) in which the leaving group L is constructed to an intramolecular ring closure reaction.
  • the intramolecular ring closure proceeds spontaneously when the leaving group L is introduced.
  • Bases for the intramolecular ring closure reaction include tertiary organic bases such as diisopropylethylamine, triethylamine and tribenzylamine, and inorganic bases such as sodium carbonate and potassium carbonate. It is preferable to use an organic base from the viewpoint of properties.
  • the functional group represented by R 21 can be further chemically converted if necessary.
  • a hydroxyl group can be converted to an azide group, and an azide group can be reduced to an amino group.
  • the reduction reaction of the azide group can be performed according to a known method.
  • reaction solvent used in the step of converting to a leaving group and the step of intramolecular ring closure reaction is not particularly limited.
  • the compound of the formula (I) can be produced by subjecting the compound of the formula (XXII) thus obtained to each step of the scheme 1 or 2.
  • the compound of formula (XIX) can be selected from the group consisting of pentasaccharide, hexamonosaccharide, and heptasaccharide, and derivatives thereof.
  • the derivative may, for example, hydroxyl groups other functional groups on the monosaccharide, e.g., d-4 alkyl group (e.g. methylation group), C, - 4 alkoxy group (e.g. methoxy group), an azide group, and an amino And those converted by
  • the compound of formula (XIX) is more preferably a 2-dexoxy D-ribose of formula (XIX '):
  • R 8 , R ′, and n have the same meanings as defined in formula (I), and the nitrogen atom is an ortho, meta, or para position of the phenyl group, preferably a meta position, Is bonded to a phenyl group in.
  • Integrin 3 ⁇ 4 V i3 3 is cardiovascular diseases (e.g., acute myocardial infarction, vascular intimal thickening, PTCA / stenting restenosis, unstable angina, ring arteriopathy, the PTCA Nosutento postoperative narrow center Diseases, arteriosclerosis (especially arteriosclerosis), diseases related to angiogenesis (eg, diabetic retinopathy, diabetic vascular complications, vascular transplantation), cerebrovascular diseases (eg, brain) Infarction), cancer (for example, solid cancer) and its metastasis, immune disease (for example, arthritis, especially rheumatoid arthritis), bone disease (for example, osteoporosis, hypercalcemia, periodontitis, hyperparathyroidism) And periarticular swelling, Page
  • cardiovascular diseases e.g., acute myocardial infarction, vascular intimal thickening, PTCA / stenting restenosis, unstable angina, ring arteriopathy, the PTCA
  • the compound according to the present invention also has a cell adhesion inhibitory action as described in Pharmacological Test Example 3.
  • the compounds according to the invention can be used for the treatment of diseases in which inhibition of cell adhesion is therapeutically effective. Specifically, by inhibiting the adhesion between smooth muscle cells and cell adhesive proteins (particularly vitronectin), cardiovascular diseases, diseases related to angiogenesis, cerebrovascular diseases, cancer, and immune diseases (DN & P, 10 (8), 456 (1997)).
  • cancer and its metastases can be treated by inhibiting the adhesion between vascular endothelial cells and cell adhesion proteins (particularly vitronectin).
  • bone disease can be treated by inhibiting the adhesion between osteoclasts and cell adhesion proteins (particularly, osteobontin).
  • cell adhesion refers to vascular cells (specifically, smooth muscle cells and endothelial cells) and cell adhesion proteins (specifically, vitronectin, osteobontin, and von Willebrand factor). Adhesion, adhesion between vascular cells and blood cells (specifically, leukocytes), and adhesion between blood cells, particularly between human vascular smooth muscle cells and human vitronectin.
  • Compounds according to the present invention may further comprise a GP lib as described in Pharmacological Test Example 2. / IIIa Antagonism and human platelet aggregation inhibitory effect. Therefore, the compounds according to the present invention can be used for treating diseases in which GPIIb / IIIa antagonism and human platelet aggregation inhibitory activity are therapeutically effective. Specifically, the compounds according to the invention are useful for the treatment of platelet thrombosis and thromboembolism during and after thrombolysis treatment, and after coronary and other artery angioplasty and coronary artery bypass surgery. It can be used to improve peripheral circulating blood flow and to suppress blood coagulation during extracorporeal circulation. The compounds according to the invention can furthermore be used for the treatment of thrombotic thrombocytopenic purpura, a group of hemolytic uremic symptoms (modern medicine, 29, (11), 2753, (199) 7)).
  • the compound according to the present invention and its pharmacologically acceptable salts and solvates can be administered orally or parenterally (for example, by inhalation, nasal, ophthalmic, subcutaneous, intravenous, intravenous, intramuscular, intramuscular, Rectal administration and transdermal administration), and is formulated into various dosage forms suitable for oral or parenteral administration, and can be used in humans and non-human animals.
  • the compound according to the present invention can be used, for example, in oral preparations such as tablets, capsules, tuple tablets, granules, powders, pills, fine granules, troches, syrups, emulsions, etc. Preparations, external solutions such as nasal drops and eye drops, patches, injections such as intravenous and intramuscular injections, injections such as intravenous drip, rectal administration, oily suppositories, water-soluble suppositories, ointments, etc. It can be formulated into any formulation such as a coating agent.
  • Liquid preparations such as injections and infusions are provided as a powdered pharmaceutical composition, for example, in lyophilized form, which can be dissolved or dissolved in water or other suitable medium (eg, saline, dextrose infusion, buffer, etc.) before use. It may be used after being suspended.
  • suitable medium eg, saline, dextrose infusion, buffer, etc.
  • formulations contain commonly used excipients, extenders, binders, wetting agents, disintegrants, surfactants, lubricants, dispersants, buffers, preservatives, solubilizers, preservatives , Flavoring, soothing, stabilizing, etc You.
  • the non-toxic additives include, for example, lactose, fructose, glucose, starch, gelatin, magnesium carbonate, synthetic magnesium silicate, talc, magnesium stearate, methylcellulose, carboxymethylcellulose or a salt thereof, gum arabic, Olive oil, propylene glycol, polyethylenedaricol, syrup, petrolatum, glycerin, ethanol, cunic acid, sodium chloride, sodium sulfite, sodium phosphate, ascorbic acid, cyclodextrins and the like.
  • the content of the compound of the present invention in a drug varies depending on its dosage form, but it is usually 1.0 to 100% by weight, preferably 1.0 to 60% by weight in the total composition.
  • the dosage and the number of administrations of the medicament of the present invention are not particularly limited, but the appropriate dosage and the number of administrations are determined according to various conditions such as the purpose of treatment or prevention, the type of disease, the age, weight, and symptoms of the patient. You can do it.
  • the dosage for treatment and prevention of heart disease etc. is appropriately determined in consideration of usage, patient age, gender, degree of symptoms, etc., and is usually about 0.1 to 200 mg per adult per day.
  • the dose is preferably about 5 to 400 mg, which can be administered once a day or several times or once a few days.
  • the methylene chloride layer was added to a 5% aqueous hydrogen sulfate aqueous solution, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, And saturated saline once each.
  • the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and then concentrated under reduced pressure to obtain 1.349 g of crude 3- ⁇ 4- (methanesulfonyloxy) piperidine-11-yl ⁇ benzoyl ester.
  • 27 ml of dimethylformamide was added and dissolved, 536 nig of sodium azide was added, and the mixture was heated and stirred at 90 ° C for 8 hours.
  • the active ester solution was added to this at 0 ° C., and the mixture was reacted at room temperature for 16 hours.
  • the residue obtained by concentrating the reaction solution under reduced pressure was extracted with 40 ml of ethyl acetate, washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and a saturated saline solution in that order, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Example 5 (2S) -benzenesulfonylamino_3— [3- ⁇ 4- (pyrimidin-1-ylamino) piperidin-1-yl ⁇ benzoylamino] propionic acid
  • Compound of Example 4 174 mg 4.0 ml of methylene chloride and 0.20 ml of anisol were added to and dissolved in the mixture, and the mixture was cooled to 0 ° C. 4.0 ml of trifluoroacetic acid was added and reacted at room temperature for 8 hours. The residue obtained by concentrating the reaction solution under reduced pressure was azeotroped twice with 4.0 ml of toluene.
  • 3-Promo 4-monofluorobenzoic acid was dissolved in 3.00 g of anhydrous methanol by adding 30 ml of anhydrous methanol, and 3.0 ml of concentrated sulfuric acid was slowly added thereto, followed by heating under reflux for 5 hours. Return the reaction solution to room temperature After that, this was added dropwise to 600 l of a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate. Extraction was performed once each with 600 ml and 120 ml of Jetil ether, and the ether layers were combined and dried over anhydrous sodium sulfate. This was concentrated under reduced pressure and dried to obtain 3.47 g of crude 3-promo 4-fluorobenzoic acid methyl ester.
  • (+) — 2,2′-bis (diphenylphosphino) -11,1′-binaphthyl (758 m) was added in sequence, and the mixture was heated with stirring at 100 ° C. for 5 hours. After returning the reaction mixture to room temperature, it was added dropwise to 220 ml of a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate, and extracted three times with 110 ml of ethyl acetate. The ethyl acetate layers were combined, anhydrous sodium sulfate was added, and the mixture was dried at room temperature for 3 days. The insolubles were filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (120 g, 35-ethyl acetate / hexane) to obtain 424 mg of the title compound.
  • the active ester solution was added to the solution at 0 ° C, and reacted at room temperature for 2 hours.
  • the residue obtained by concentrating the reaction solution under reduced pressure was extracted with 20 ml of ethyl acetate, washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and a saturated saline solution in that order, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the insoluble material was filtered and washed twice with 2.0 ml of a solvent having the same composition as the mixed solvent used in the reaction, and the filtrate and the washing were combined.
  • the intermediate 19 (390 mg, 1.2 mmol) was dissolved by adding 11 ml of tetrahydrofuran, and sodium ethoxide (99 ing, 1.4 irnnol) was added, followed by reaction at 30 at 3.5 hours.
  • the pH was adjusted to 4 with 1.0 M hydrochloric acid, and 100 ml of water was added.
  • the combined organic layer was washed with 150 ml of saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (346 mg, 100%).
  • Example 13 3 (2S) -benzenesulfonylamino-3- [3 _ ⁇ (3R) -methoxy (4R)-(pyrimidine-1-2-ylamino) piperidine-1-yl ⁇ benzylamino] propionic acid t-butyl ester
  • Example 16 The compound of Example 16 (50 mg, 0.084 mmol) was dissolved by adding 4.0 ml of methylene chloride, and 2.0 ml of trifluoroacetic acid was added at room temperature. The mixture was reacted for 3 hours, and concentrated under reduced pressure to give the title compound (56 mg, 1003 ⁇ 4 (as 3 trifluoroacetate)).
  • Example 20 —( 2S) —benzenesulfonylamino-2-3- “6-fluoro-3 -— ⁇ 4-(Pyrimidine-2-ylamino) piperidine-1-yl ⁇ benzoylamino:] propionic acid
  • the intermediate 41 (106 mg, 0.30 mmol) was dissolved by adding 3.0 ml of dimethylformamide, and sodium azide (43 mg, 0.66 mmol) was added, followed by stirring at 10 O: for 2 hours. After returning the reaction mixture to room temperature, 100 ml of water was added, and the mixture was extracted twice with 100 ml of ethyl acetate. The combined organic layer was washed twice with 100 ml of water and once with 100 ml of saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (77 mg, 88%).
  • Example 22 (2S) 1-benzenesulfonylamino-3- [2-fluoro-3- ⁇ 4- (pyrimidine-12-ylamino) piperidine-11-yl ⁇ benzoylamino] propionic acid t-butyl ester Intermediate 45 (17 mg, 0.055 mmol) was dissolved in 1.0 ml of dimethylformamide, and the mixture was dissolved in (2 S) -N-benzenesulfonyl-2,3-diaminopropionic acid t-butyl ester (17 mg, 0.055 mmol). ) was added.
  • 1-hydroxybenzotriazole (12 mg, 0.088 mmol), N-methylmorpholine (301, 0.28 mmol), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (25 mg, 0 mg 13 mmol) and reacted at room temperature for 15 hours.
  • the reaction was stopped by adding 30 ml of a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate, extracted twice with 50 ml of ethyl acetate, and the combined organic layers were washed with water.
  • 3_-clo-propionyl chloride (3.8 g, 30 ol) was added, and 70 ml of methylene chloride was added. Under ice-cooling, aluminum chloride (4.8 g, 36 mmol) was added, and the mixture was stirred for 2 hours while blowing ethylene gas. The mixture was slowly poured into 300 ml of ice water, 8.0 ml of concentrated hydrochloric acid was added, and the mixture was extracted with 300 ml of methylene chloride. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain 1,5-dichloropentan-3-one.
  • the reaction was stopped by adding 10 ml of a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and 100 ml of water was added.
  • the mixture was extracted twice with 100 ml of ethyl acetate, and the combined organic layers were washed twice with 100 ml of water and once with 100 ml of saturated saline.
  • Example 25 To the compound of Example 25 (91 mg, 0.14 mmol) was added and dissolved 4.0 ml of methylene chloride, and 4.0 ml of trifluoroacetic acid was added at room temperature. The mixture was reacted for 4 hours and concentrated under reduced pressure to give the title compound (96 mg, 73% (as 3 trifluoroacetate)).
  • Example 29 (2S) -amino-3- (3- ⁇ 4- (pyrimidine-2-ylamino) piperidine-1-yl ⁇ benzoylamino] propionic acid t-butyl ester

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Description

明 細 書 リンひ )3 拮抗作用を有するメタ置換安息香酸誘導体 発明の分野
本発明は、 インテグリンひ /3拮抗作用を有するメタ置換安息香酸誘導体およ びそれらを含む医薬に関する。
関連技術
生物にとって、 生理的な意義と遺伝子発現に関する調節などの観点から、 シグ ナル伝達系は大変重要である。 細胞接着に関与し細胞膜を貫通している糖タンパ ク受容体であるインテグリン類は、 創傷治癒や止血、 食作用、 生体防御、 細胞骨 格の構築などに関連しているだけではなく、 それ自身シグナル伝達分子であるこ とが明らかにされた （Cell, 69, 1 1 , (1992)) 。 それゆえ、 インテグリンに関わる 有機化学は、 薬化学的な観点からは勿論、 分子生物学的にも細胞生物学的にも近 年にわかに脚光を浴びるようになった。
ィンテグリンはその立体配座をダイナミックに、 かつ複雑に変化させながら様 々なリガンドと結合し、 細胞内と細胞外の双方向へシグナルを伝達することが解 明されつつある （高木淳一ら、 第 5 0回日本細胞生物学会、 S5-】、 1997年） 。 近 年ハーバードメディカルスクールの T. A. Springerは、 活性化されたある種のィ ンテグリンが ]3—プロペラ構造を有し、 リガンドとの結合は J3—プロペラ上面で 行われることを予測した （Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94, 65, 1997) 。 この 仮説の妥当性は我が国の研究者によっても支持され （入江厚ら、 第 5 0回日本細 胞生物学会、 S5-2、 1997年） 、 インテグリンの活性化ならびにリガンドとの結合 などに関する分子レベルにおける三次元的な解析が本格的に開始された。 最近 T . A. Springerらは、 . β—プロペラドメインに関する仮説を実験的に裏付け、 ィン テグりンひーサブュニットにおける )3—プロペラドメインが、 インテグリン /3— サブユニットと重要な相互作用を有していることを提唱した （proc. Natl. Acad
Sci. USA, 95, 4870 1 998) 。
中でもインテグリンひ v i3 3は多くの種類の細胞外マトリックス、 即ちビトロネ クチン、 フイブリノ一ゲン、 フイブロネクチン、 ォステオボンチン、 トロンボス ボンジン、 フォンビルブラント因子、 およびコラーゲンなど生体機能あるいは疾 病の発症などに深く関与するリガンドと結合し複合体を形成することから、 創薬 の標的として大変興味深い （DN & P, 10, 456, 1997) 。 実際にひ V )3 3は、 B細 胞、 マクロファージ、 単球、 平滑筋、 および活性化された内皮細胞などに多く発 現している。 中でもインテグリンひ v /3 3の血管周辺における生物学的な機能は重 要であり、 α ν /3 3が血管内皮細胞および血管平滑筋細胞の増殖、 接着、 および遊 走に深く関与していることが明らかになつてきた （Τ. V. Byzova et al. , Throm b Haemost, 80, 726, (1998)) 。 またひ v )3 3は休止期の内皮細胞では強く発現し ないが、 増殖および浸潤の過程において、 即ち血管新生、 創傷治癒および炎症部 位において高度に活性化されていることが知られている。 さらに様々な種類の癌 細胞において、 α ν )3 3の発現頻度と癌の浸潤の増加とが相関していることも観察 されている。 一方米国スクリプス研究所のグループはヒヒのモデルを用いて、 中 脳動脈を実験的に虚血再灌流した際、 微小血管に α ν /3 3が新たに発現することを コンピュータービデオ映像技術によって明らかにした （Y. Okada et al. , Am. J . Pathol. , 149, 37, (1996))。
以上述べたように、 生体内でインテグリン α ν /3 3が発現している細胞種と、 ひ /3 3が活性化される時期ならびに生体防御機構などとの関わりから、 インテグリン α ν /3 3拮抗作用を有する分子に、 様々な分野への臨床応用が期待されている。 実 際にインテグリン Q! V i3 3拮抗作用を有する物質を臨床において使用することを指 向して、 色々な疾病領域において α ν 3 3拮抗物質の動物実験に関する結果が報告 されている （S. S. Srivatsa他、 第 6 9回米国心臓学会、 0231、 1996、 （デュボ ンメルク社） 、 J. F. Gourvest他、 第 1 8回米国骨代謝学会、 P228、 1996、 （ル セル—へキスト社） 、 S. B. Rodan他、 同学会、 M430、 1996、 （メルク社） 、 T . -L. Yue他、 第 7 0回米国心臓学会、 3733、 1997、 （スミスクラインビーチヤ ム社） 、 A. L. Racanelli他、 同学会、 3734、 1997、 （デュポンメルク社） 、 M. Friedlander他、 米国 IBC会議、 9月 1 1日、 1997、 （スクリプス研究所） 、 W. S - Westlin, 米国 IBC会議、 2月 2 3日、 1998、 （サール社） 、 Μ· W. Lark他、 第 2回米国骨代謝学会，国際骨代謝学会合同会議、 T064、 1998、 （スミスクライ ンビーチャム社） 、 R. K. Keenan et al. , Bioorg. Med. Chem. Lett. , 8, 3171 , 1998 (スミスクラインビーチャム社） 、 C. P. Carron et al. , Cancer Res. , 58 , 1 930, 1 998, (サール社） 、 W. H. Miller et al. , Bioorg. Med. Chem. Lett. , 9, 1807, 1 999, (スミスクラインビーチャム社） 、 S. A. Mousa他、 第 1 7回 国際血栓止血学会、 228、 1999、 （デュポンファーマシューチカル社） ） 。
インテグリンひ v /3 3拮抗物質を化学構造から概観すると、 抗体、 低分子のぺプ チドとその類縁物質、 および低分子有機化合物に分類される。 何れの拮抗物質も 、 リガンドが結合する際その認識に必須であると考えられているトリぺプチド R G D (アルギニン一グリシンーァスパラギン酸） の配列と構造上深い関係がある 。 低分子のペプチド性拮抗物質には、 へビの毒液由来のデイスインテグリンなど の他に環状べプチドなどが含まれる。 それらのうちの一つ GpenGRGDSPCAは、 平滑筋の遊走を阻害し、 インテグリン α ν ]3 3をブロックすることによって実際に ゥサギの血管内膜肥厚を抑制することが報告された （E. T. Choi et al. , J. Vas c. Surg. , 19, 125, (1994)) 。 また R G Dを含む環状ペプチド G4120は、 ハムス ターの新生血管内膜の生成を阻害した （Circulation, 90, 2203, (1994)) 。 さら に最近、 拮抗作用を有する環状ペプチドが、 リウマチ性関節炎の新しい治 療薬となる可能性がスクリプス研究所により報告された （C. M. Storgard et al. , J. Clin. Invest. , 103, 47， (1999)) 。 他方 )3—ターンを模倣してデザインされ た B T Dを含む環状ペプチドは、 α ν /3 3受容体に強く結合することも示された （ M. Goodman et al. , Bioorg. Med. Chem. Lett. , 7, 997, (1997)) 。
ところで着目したァミノ酸配列、 ここでは R G Dを手がかりに低分子有機化合 物をデザインしていく方法はいくつか知られている （尾島 巌他、 有機合成化学 協会誌、 52， 413, (1994);古谷利夫、 新タンパク質応用工学、 フジテクノシステ ム） 。 ペプチド鎖のバックボーンを基本に新しい分子を構築するペプチドミメテ ィックは一般的であるが、 アミノ酸側鎖の化学的な構造と空間的な配置に着目し た新しいデノボデザィンの概念が紹介されたのは 9 0年代に入つてからのことで ある （R. Hirschman et al. , J. Am. Chem. Soc. , 1 15, 12550, (1993)) 。 この アプローチをひ 3拮抗物質のデザインと合成に応用する試みも既に開始されて いる （K. C Nicolaou et al. , Tetrahedron, 53, 8751, (1997)) 。 ひ Vi33拮抗作用を有する低分子有機化合物は現在までに、 WO 95 327 1 0 (メルク社） 、 WO 96/37492 (デュポンメルク社） 、 WO 97 / 01 540 (スミスクラインビーチャム社） 、 WO 97 Z08 145 (サール社） 、 WO 97/23451 (メルク社） 、 WO 97 23480 (デュポンメルク社 ) 、 WO 97/241 19 (SKB社） 、 WO 97/26250 (メルク社） 、 WO 97/33887 (デュポンメルク社） 、 WO 97/36858 (サール社 ) 、 WO 97/36859 (サール社） 、 W〇 97 36860 (サール社） 、 WO 97X36861 (サール社） 、 W097Z36862 (サール社） 、 W〇 97/24336 (スミスクラインビーチャム社） 、 WO 97 Z 37655 (メ ルク社） 、 WO98Z08840 (メルク社） 、 WO 98 18460 (メルク 社） 、 W098Z25892 (リリー社） 、 W〇 98/30542 (スミスクラ インビーチャム社） 、 W〇 98Z31359 (メルク社） 、 WO 98Z3594 9 (メルク社） 、 WO 98ノ 43962 (デュポンメルク社） 、 W098Z46 220 (メルク社） 、 WO99Z05107 (スミスクラインビーチャム社） 、 WO 99/06049 (スミスクラインビーチャム社） 、 W099Z1 1626 (スミスクラインビーチャム社） 、 W〇99 1 5170 (スミスクラインビー チヤム社） 、 W099/15178 (スミスクラインビーチャム社） 、 WO 99 ノ 15506 (へキストマリオンルセル社） 、 WO 99ノ 15507 (へキスト マリオンルセル社） 、 WO 99/15508 (スミスクラインビーチャム社） 、 WO 99/30709 (メルク社） 、 WO 99/30713 (メルク社） 、 WO 99/31 061 (メルク社） 、 W099/31099 (メルク社） 、 WO 99 ノ 32457 (へキストマリオンルセル社） 、 WO 99 Z33798 (山之内社 ) 、 WO 99/37621 (へキストマリオンルセル社） 、 US 5843906 (サール社） 、 US 5852210 (サール社） 、 EP 796855 (へキスト 社） 、 EP 820988 (へキスト社） 、 EP 820991 (へキスト社） 、 E P 853084 (へキスト社） 、 EP 928790 (ホフマンラロシュ社） 、 E P 928793 (ホフマンラロシュ社） 、 GB 2326609 (メルク社） 、 G B 2327672 (メルク社） 、 R. M. Keenan et al. , J. Med. Chem. , 40, 2 289, (1997), J. W. Corbett et al. , Bioorg. Med. Chem. Lett. , 7, 1371, (1997)； K. C. Nicolaou et al. , Bioorg. Med. Chem. , 6, 1 185, (1998)； R. M. Keenan , et al. , Bioorg. Med. Chem. Lett. , 8, 31 65, (1 998)、 A. R. Rockwell et al.
Bioorg. Med. Chem. Lett. , 9, 937, (1999)、 R. M. Keenan et al. , Bioorg. Med. Chem. Lett. , 9, 1801, (1999)、 S. A. Mousa et al. , J. Cardiovasc. Phar macol. . 33, 641 , (1999)に開示されている。
しかしながらこれまで知られている強い Q! V 3 3拮抗作用を有する低分子有機化 合物は必ずしも溶解性の点で幅広い許容範囲を示すものではなかった。 とりわけ その投与形態として経口投与または皮膚への塗付を想定するのであれば、 拮抗物 質は必ずしも水溶性である必要はないが、 投与形態として静脈注射、 点滴静注、 あるいは点眼などを想定すると、 拮抗物質は水溶性であることが望ましい。 事実 、 治療薬として期待が持たれている急性期の疾患などのうちある種のものは、 例 えば急性心筋梗塞、 P T C A後の再狭窄、 不安定狭心症、 脳梗塞、 末梢梗塞性疾 患、 糖尿病性網膜症などの疾患に対する治療薬を想定すれば水溶性の高い拮抗物 質が望まれる。
また、 例えば、 キメラ抗体 7 E 3は、 a v j3 3拮抗作用と Q!„b /3 3拮抗作用をほぼ 同様に有することが知られて.いる （S. H. Tam et al. , Circulation, 98, 1085, ( 1998)) が、 このキメラ抗体を化学修飾あるいは化学変換することによって、 選 択性を任意に制御することは容易ではない。 実際に Q! v /3 3拮抗作用とひ 3拮抗 作用を有する低分子化合物を医薬として用いる場合には、 想定する適応疾患によ つて、 これらインテグリンへの拮抗作用の最適なバランスは必ずしも一様ではな い。 即ち、 拮抗作用がほぼ 1 ： 1の場合が最適である場合もあり、 どちらか一方 の作用が強い方が好ましい場合も考えられる。 そのため同一のファーマコフォア を化学修飾あるいは化学変換することによって、 種々のィンテグリンに対する選 択性を制御できることが可能であれば、 創薬を行う上で大きなメリットとなる。 これまで、 G. D. Hartman et al. , Bioorg. Med. Chem. Lett. , 9, 863, (1999) 、 および、 M. A. Dechantsreiter et al. , J. Med. Chem. , 42, 3033, (1999)にお いてのみ、 インテグリン α ν /3 3拮抗作用とひ,, b )3 3拮抗作用とのバランスに関して 、 分子の三次元構造から議論されている。 しかし、 インテグリン αί ν )3 3拮抗作用 と a llb i3 3拮抗作用とのバランスに関する系統的な方法論は、 これまで知られてい ない。
一方、 安息香酸のパラ位あるいはオルト位にピペラジン環あるいはピぺリ 環などのへテロ環を、 直節へテロ原子を介して導入する方法は良く知られている (WO 99/38849、 窪田 大ら、 第 1 9回メディシナルケミストリ一シン ポジゥム 第 8回日本薬学会医薬化学部会年会、 1P-01、 1999、 WO 99/52 872、 石川 捻ら、 第 2 18回米国化学会医薬化学部会、 MEDI63、 1999) 。 しかしながら安息香酸のメタ位に、 4位に水酸基を有するピぺリジン環などのへ テロ環を、 直接窒素原子を介して導入するためのこれまでの方法は、 問題を生じ ていた。 即ち、 1， 5—ジクロロペンタン一 3—オンを経由する古典的な方法 （ G. R. Owen et al. , J. Chem. Soc ( C ), 2401, (1970)、 および、 C B. Rees eetal. , J. Chem. Soc. Perkin Trans. , I, 2881, (1988)) では、 1， 5—ジク ロロペンタン一 3—オンの類縁体を合成する方法論が一般化されておらず、 また 、 最新のパラジウムを用いるカップリング反応 （J. P. Wolfe et al. , Tetrahedron Lett. , 38, 6359, (1997), Y. Guari et al. , Tetrahedron Lett. , 40, 3789(1999)) に おいては、 パラジウム及び、 ホスフィンリガンドを用いることによるコスト的な 問題があった。 更にこの文献においては遊離の水酸基を有したままでの本反応の 汎用性が十分に議論されていない。
発明の概要
本発明者らは、 インテグリン αν/33拮抗作用が強く、 a ub 33拮抗作用に対す る Q! V /33拮抗作用が改善され、 水溶性が改善された新規化合物を見レゝだした。 本発明は、 インテグリン αν/33拮抗作用を有し、 Q! l l b/33拮抗作用に対するひ V )33拮抗作用が改善され、 かつ優れた水溶性を有する新規化合物の提供をその目 的とする。
本発明による化合物は、 式 （I ) の化合物またはその薬学上許容される塩もし くは溶媒和物である。
Figure imgf000009_0001
(上記式中、
Aは、 二つの窒素原子を含む飽和または不飽和の 5 7員複素環式基 （この複 素環式基は他の飽和または不飽和の 5 7員炭素環または複素環と縮合して二環 式基を形成していてもよく、 この複素環式基および二環式基は、 d-6アルキル基
(この C 6アルキル基は C fiアルキル基、 d 6アルコキシ基、 d 6アルコキ シカルボニル基、 ァラルキル基、 アミノ基、 または水酸基により置換されていて もよい） 、 ハロゲン原子、 またはアミノ基 （このアミノ基は d- 6アルキル基、 C
, -6アルコキシ基、 C,- 6アルコキシカルボニル基、 またはァラルキル基により置 換されていてもよい） により置換されていてもよい） を表すか、 または
下記基：
Figure imgf000009_0002
(上記基中、 R1, R2、 および R3は、 同一または異なっていてもよく、 水素原子 d-6アルキル基、 C2- 6アルケニル基、 またはァラルキル基を表し、 Ci- 6アル キル基、 C 2-6アルケニル基、 およびァラルキル基は、 C - 6アルキル基、 6ァ ルコキシ基、 6アルコキシカルボニル基、 ァラルキル基、 アミノ基、 または水 酸基により置換されていてもよい）
を表し、
Dは、 結合、 〉NR4 (R4は水素原子または d- 6アルキル基 （この 6アル キル基は d- 6アルキル基、 C 6アルコキシ基、 Ci- 6アルコキシカルボニル基、 ァラルキル基、 アミノ基、 または水酸基により置換されていてもよい） を表す） >CR5R6 (R5および RBはそれぞれ水素原子または 6アルキル基 （この C
, -βアルキル基は C , - 6アルキル基、 C,- 6アルコキシ基、 C - 6アルコキシカルボ ニル基、 ァラルキル基、 アミノ基、 または水酸基により置換されていてもよい） を表す） 、 O— — S―、 または—NR4—CR5R6— (R4 R5、 および R6 は前記で定義された内容と同義である） を表し、
Xは CHまたは Nを表し、
R7は、 «アルキル基、 C!- βアルコキシ基、 ハロゲン原子、 アミノ基、 ニト 口基、 シァノ基、 水酸基、 チオール基、 または酸素原子を表し、 R7が表す d - 6 アルキル基および C アルコキシ基は、 C,- 6アルキル基、 Ci- 6アルコキシ基、 C,-6アルコキシカルボニル基、 ァラルキル基、 アミノ基、 水酸基、 またはハロゲ ン原子により置換されていてもよく、 R7が表すアミノ基は 1または 2個の C ,-6 アルキル基により置換されていてもよく、 R 7が表すチオール基は C,- 4アルキル 基またはフエニル基により置換されていてもよく、
R8は、 d- 6アルキル基、 C!- «アルコキシ基、 ハロゲン原子、 アミノ基、 ニト 口基、 シァノ基、 水酸基、 またはチオール基を表し、 R8が表す C 1 -6アルキル基 および Cl- 6アルコキシ基は、 アルキル基、 アルコキシ基、 6アル コキシカルボ二ル基、 ァラルキル基、 アミノ基、 水酸基、 またはハロゲン原子に より置換されていてもよく、 R 8が表すアミノ基は 1または 2個の C,- 6アルキル 基により置換されていてもよく、 R 8が表すチオール基は 4アルキル基または フエエル基により置換されていてもよく、
Qは、 〉C =〇、 〉CHR13、 または〉 CHORi3 (R 13は水素原子または C ,-6アルキル基を表す） を表し、
R9は、 水素原子、 d- 6アルキル基、 C 2- 6アルケニル基、 またはァラルキル基 を表し、 この 6アルキル基、 C2- 6アルケニル基、 およびァラルキル基は d - βアルキル基、 6アルコキシ基、 d- 6アルコキシカルボニル基、 ァラルキル基
、 アミノ基、 または水酸基により置換されていてもよく、
Jは結合または炭素数 1 3個のアルキレン鎖を表し、 このアルキレン鎖上の 1つ以上の水素原子は、 同一または異なっていてもよく、 d- 6アルキル基、 C2 - 6アルケニル基、 C2- βアルキニル基、 ァラルキル基、 水酸基、 またはァミノ基に より置換されていてもよく、 これら C 6アルキル基、 C2- 6アルケニル基、 C2-
6アルキニル基、 およびァラルキル基は、 ハロゲン原子、 d- 6アルコキシ基、 ァ ミノ基、 または水酸基により更に置換されていてもよく、 水酸基およびアミノ基 は、 カルボキシル基、 スルホニル基、 C,— 6アルキル基、 6アルキルカルボ二 ル基、 C アルコキシカルボニル基、 アルキルスルホニル基、 一 C (=〇
) _〇— (CH2) υ-R14 (uは 0〜4の整数を表し、 R14は、 飽和または不飽 和の 5〜 7員炭素環式基または複素環式基を表し、 この炭素環式基および複素環 式基は (：ぃ《アルキル基、 C,-6アルコキシ基、 フエニル基 （このフエ二ル基は前 記炭素環式基または複素環式基と縮合していてもよい） 、 カルボキシル基、 水酸 基、 ニトロ基、 アミノ基、 C, -6アルキルアミノ基、 またはハロゲン原子により置 換されていてもよい） 、 一 C (=0) 一 R'4 (R14は前記と同様の内容を表す） 、 または— S (=0) 2 - (CH2) v— R14 (vは 0〜4の整数を表し、 R14は 前記と同様の内容を表す） により置換されていてもよく、
Rieは、 水素原子、 水酸基、 C, -Bアルキル基、 C2— 6アルケニル基、 C2-6アル キニル基、 ァラルキル基、 またはアミノ基を表し、 6アルキル基、 C2- 6アル ケニル基、 C2-6アルキニル基、 およびァラルキル基は、 ハロゲン原子、 Ci-6ァ ルコキシ基、 アミノ基、 または水酸基により置換されていてもよく、 水酸基およ びァミノ基は、 カルボキシル基、 スルホニル基、 6アルキル基、 C!— 6アルキ ルカルボニル基、 C,- Bアルコキシカルボニル基、 6アルキルスルホニル基、
— C (=〇） —〇— (CH2) u-R14 (uは 0〜4の整数を表し、 R14は飽和ま たは不飽和の 5〜 7員炭素環式基または複素環式基を表し、 この炭素環式基およ び複素環式基は C,-fiアルキル基、 Ci— 6アルコキシ基、 フエニル基 （このフエ二 ル基は前記炭素環式基または複素環式基と縮合していてもよい） 、 カルボキシル 基、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 C,-6アルキルアミノ基、 またはハロゲン原子 により置換されていてもよい） 、 — C ( = 0) — R'4 (R14は前記と同様の内容 を表す） 、 または一 S (=〇） 2 - (CH2) v-R'4 (Vは 0〜4の整数を表し 、 R14は前記と同様の内容を表す） により置換されていてもよく、
R11は、 水素原子、 ァラルキル基、 または d- 6アルキル基 （この Ci- 6アルキ ル基は 6アルキル基、 C!- 6アルコキシ基、 C!- 6アルコキシカルボニル基、 ァ ラルキル基、 アミノ基、 または水酸基により置換されていてもよい） を表し、 mは、 0〜 5の整数を表し、
nは、 0〜4の整数を表し、
pは、 0〜3の整数を表し、 Qは、 0〜 3の整数を表す。 ）
本発明による化合物は、 インテグリン V i3 3により媒介される疾患、 例えば、 心 血管系疾患、 血管新生に関連する疾患、 脳血管疾患、 癌およびその転移、 免疫疾 患、 および骨疾患、 の治療または予防に有用である。
本発明者らは、 高価でばない天然の糖類あるいは単糖類、 とりわけ 2—デォキ シー D—リボースを用いて、 還元的アルキル化と分子内アルキル化を効率的に組 み合わせることにより、 本発明による化合物の中間体である 3— （ピペリジン一 1一ィル） 安息香酸誘導体、 例えば、 3— { 3， 4— (ジヒドロキシ） ピベリジ ンー 1—ィル } 安息香酸 ェチルエステルを安価にかつ簡便に製造する方法を見 出した。
本発明は、 式 （I ) の化合物の製造に有用なメタ置換安息香酸誘導体、 特に、 3— （4ーヒドロキシピペリジン一 1一ィル） 安息香酸誘導体、 を安価にかつ簡 便に製造する方法を提供することをその目的とする。
本発明による中間体の製造法は、
式 （X X) の化合物：
Figure imgf000012_0001
(上記式中、 R 2 1は水酸基、 アジド基、 または保護されていてもよいアミノ基を 表し、 R 7、 R R "、 m、 n、 p、 および Qは式 （I ) で定義された内容と同 義であり、 但し、 Qは 0を表すことはなく、 窒素原子はフエニル基のオルト位、 メタ位、 またはパラ位においてフエニル基と結合している。 ）
の製造法であって、
式 （X I X) の化合物：
Figure imgf000013_0001
(上記式中、 R2'は式 （XX) で定義された内容と同義であり、 R7、 m、 p、 お よび Qは式 （I) で定義された内容と同義であり、 但し、 Qは 0を表すことはな い。 ）
と、 式 （XV) の化合物：
Figure imgf000013_0002
(上記式中、 R8、 R''、 および nは式 U) で定義された内容と同義であり、 窒 素原子はフエニル基のオルト位、 メタ位、 またはパラ位においてフエニル基と結 合している。 ）
とを反応させることを含んでなる方法である。
本発明による中間体の製造法はまた、
式 （XX I I) の化合物：
Figure imgf000013_0003
(上記式中、 R7、 R8、 R", m、 n、 p、 および Qは式 （I) で定義された内 容と同義であり、 但し、 qは 0を表すことはなく、 R21は式 （XX) で定義され た内容と同義であり、 窒素原子はフエニル基のオルト位、 メタ位、 またはパラ位 においてフエニル基と結合している。 ） の製造法であって、
式 （XX I ) の化合物：
Figure imgf000014_0001
(上記式中、 R7、 R R'\ m、 n、 p、 および qは式 （I) で定義された内 容と同義であり、 但し、 Qは 0を表すことはなく、 R21は式 （XX) で定義され た内容と同義であり、 Lは脱離基を表し、 窒素原子はフエニル基のオルト位、 メ 夕位、 またはパラ位においてフエニル基と結合している。 ）
を分子内閉環反応により環化させる工程を含んでなる方法である。
本発明は更に、 式 （I) の化合物の製造に有用な中間体を提供することをその 目的とする。
本発明による中間体は式 （XX I I I) の化合物である。
(XXIII)
Figure imgf000014_0002
(上記式中、 R7、 R8、 R'\ m、 n、 p、 および Qは式 （I) で定義された内 容と同義であり、 但し、 Qは 0を表すことはなく、 R21は式 （XX) で定義され た内容と同義であり、 R22は水酸基または脱離基を表し、 窒素原子はフエニル基 のオルト位、 メタ位、 またはパラ位、 好ましくはメタ位、 においてフエニル基と 結合している。 ）
本発明による中間体はまた、 式 （XX I I) の化合物である。
Figure imgf000015_0001
(上記式中、 R7、 R R] m、 n、 p、 および Qは式 （I ) で定義された内 容と同義であり、 但し、 Qは 0を表すことはなく、 R2'は式 （XX) で定義され た内容と同義であり、 窒素原子はフエニル基のオル卜位、 メタ位、 またはパラ位 、 好ましくはメタ位、 においてフエニル基と結合している。 ）
発明の具体的説明
化合物
本明細書において、 基または基の一部としての 「d- 6アルキル」 および rd -fiアルコキシ」 という語は、 基が直鎖状、 分枝鎖状、 または環状の炭素数 1〜 6 、 好ましくは 1〜4、 のアルキルおよびアルコキシを意味する。
本明細書において、 基または基の一部としての 「C 2- 6アルケニル」 および 「C
2-6アルキニル」 という語は、 基が直鎖状、 分枝鎖状、 または環状の炭素数 2〜6 、 好ましくは 2〜4、 のアルケニルおよびアルキニルを意味する。
C!-6アルキルの例としては、 メチル、 ェチル、 n -プロピル、 イソプロピル、 シクロプロピル、 シクロプロピルメチル、 n -ブチル、 i—ブチル、 s -ブチル 、 t -ブチル、 n -ペンチル、 シクロペンチル、 n -へキシル、 シクロへキシル が挙げられる。
C ,-6アルコキシの例としては、 メトキシ、 エトキシ、 n -プロポキシ、 i—プ ロボキシ、 n -ブトキシ、 i一ブトキシ、 S -ブトキシ、 t一ブトキシが挙げら れる。
C 2- 6アルケニルの例としては、 ァリル基が挙げられる。
C 2- 6アルキニルの例としては、 2—プロピニル基およびェチニル基が挙げられ る。
「飽和または不飽和の 5〜 7員炭素環式基」 の例としては、 フエニル基が挙げ られる。 本明細書において、 「飽和または不飽和の 5〜 7員複素環」 という語は、 酸素 原子、 窒素原子、 および硫黄原子から選択される異種原子を一つ以上含む 5〜 7 員複素環を意味し、 好ましくは一つまたは二つの異種原子を含む 5〜 7員複素環 、 更に好ましくは一つまたは二つの異種原子を含む 5または 6員複素環であるこ とができる。 ここで、 異種原子とは、 酸素原子、 窒素原子、 および硫黄原子を意 味する。 飽和または不飽和の 5〜 7員複素環式基の例としては、 ピリジル基、 ピ リミジル基、 1， 4， 5, 6—テトラヒドロピリミジル基、 イミダゾリル基、 テ トラヒドロ— [1， 3] ジァゼピニル基、 イミダゾリジニル基、 チォフエニル基 、 およびモルホリル基が挙げられる。
飽和または不飽和の複素環式基は他の飽和または不飽和の複素環と縮合して二 環を形成していてもよく、 この様な縮合環式基としては、 ベンズイミダゾリル基 、 ナフチル基、 ァザべンズイミダゾリル基 （例えば、 イミダゾ [4， 5 -b] ピ リジル基） が挙げられる。
本明細書において、 基または基の一部としての 「ァラルキル」 という語は、 飽 和または不飽和の 5〜 7員炭素環式基または複素環式基により置換された C , - 6ァ ルキル、 好ましくは、 d- 4アルキル、 を意味する。 ァラルキル基の例としては、 ベンジル基およびフエネチル基が挙げられる。
ハロゲン原子とは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子を意味する
Dは、 好ましくは、 結合、 〉NH、 または— NH— CH2—を表す。
Dが〉 NR4を表すとき、 Xは好ましくは CHを表す。
Dが— CR5R「'—または— NR4— CR5R6—を表すとき、 Xは好ましくは CH を表す。
Dが結合を表すとき、 Xは好ましくは Nを表す。
Aが表す 「二つの窒素原子を含む飽和または不飽和の 5〜 7員複素環式基」 は 、 好ましくは、 二つの窒素原子を含む飽和または不飽和の 5または 6員複素環式 基であることができる。
Aが表す 「二環式基」 は、 好ましくは、 9または 10員複素環式基、 より好ま しくは、 2または 3個の窒素原子を含む 9または 10員複素環式基であることが できる。
R 2は好ましくは水素原子を表す。
Aは、 好ましくは、 下記基を表す。
Figure imgf000017_0001
(上記基中、
He tは二つの窒素原子を含む飽和または不飽和の 5〜 7員複素環式基 （この 複素環式基は他の飽和または不飽和の 5〜 7員炭素環または複素環と縮合して二 環式基を形成していてもよく、 この複素環式基および二環式基は、 C, -6アルキル 基 （この 6アルキル基は d- sアルキル基、 6アルコキシ基、 6アルコ キシカルボニル基、 ァラルキル基、 アミノ基、 または水酸基により置換されてい てもよい） 、 ハロゲン原子、 またはアミノ基 （このアミノ基は C,- 6アルキル基、 C ,-6アルコキシ基、 6アルコキシカルボニル基、 またはァラルキル基により 置換されていてもよい） により置換されていてもよい） を表す）
Aは、 更に好ましくは、 下記基を表す。
Figure imgf000017_0002
(上記基中、
R21、 R22、 および R23は、 同一または異なっていてもよく、 水素原子、 Ci-
6アルキル基、 C2-6アルケニル基、 またはァラルキル基を表し、 （ , -6アルキル基 、 C2-6アルケニル基、 およびァラルキル基は、 d-6アルキル基、 C , -6アルコキ シ基、 6アルコキシカルボニル基、 ァラルキル基、 アミノ基、 または水酸基に より置換されていてもよく、
あるいは
R 21および R 23は一緒になつて
基— （CH2) 4_、
基一 （CH2) 3—、 基— CHR24CH2CH2_ (R24は C卜 6アルキル基、 ハロゲン原子、 またはァ ミノ基を表し、 このアミノ基は C ,-Rアルキル基、 C，-eアルコキシ基、 βアル コキシカルボニル基、 またはァラルキル基により置換されていてもよい） 、 基 _CH2CHR24CH2_ (R24は前記と同様の意味を示す） 、
基— CH2CH2 -、
基— CHR24CH2— （R24は前記と同様の意味を示す） 、
基— CR25 = CR2(i— (R25および R26は、 同一または異なっていてもよく、 水素原子または C , - «アルキル基を表すか、 あるいは R 25および R 26は一緒になつ て _CH=CH— CH=CH—、 -CR24=CH-CH = CH- (R24は前記と 同様の意味を示す） 、 一 CH=CR24— CH=CH— （R24は前記と同様の意味 を示す） 、 — N=CH— CH=CH—、 または— CH = N_CH=CH—を形成 してもよい）
を形成していてもよく、 あるいは
R 21および R 23は一緒になつて、
=CH— CH=CH—、
_CHR24CH2CH2— （R24は前記と同様の意味を示す） 、
— CH2CHR24CH2— （R24は前記と同様の意味を示す） 、
=CH— CH = N—、 または
=CH-N=CH- を形成し、 かつ R22は R21とそれが結合する窒素原子との間の単結合を表してい てもよい）
R 22は好ましくは水素原子を表す。
式 （I) の化合物中、 下記部分の一つ以上の水素原子は R7により置換されてい てもよい。
Figure imgf000018_0001
m=0のとき、 R 7は存在しない。 m= lのとき、 上記部分の一つの水素原子が R7により置換されている。 mが 2以上のとき、 上記部分の二以上の水素原子が R 7により置換されているが、 置換基は同一でも異なっていてもよい。 R7が酸素原 子であるときには、 R7と上記部分との間の結合は二重結合を表す。 mは好ましく は 0〜2の整数である。
式 （ I) の化合物中、 フエ二レン部分の一つ以上の水素原子は R8により置換さ れていてもよい。
n = 0のとき、 R8は存在しない。 n= lのとき、 フエ二レン部分の 1つの水素 原子が R8により置換されている。 nが 2以上のとき、 フエ二レン部分の二つ以上 の水素原子が R8により置換されているが、 置換基は同一でも異なっていてもよい 。 nは好ましくは 0〜 2の整数である。
Qは、 好ましくは、 >じ=0または>〇^12を表す。
R9は、 好ましくは、 水素原子、 C,- 6アルキル基 （好ましくは、 メチル、 プロ ピル、 シクロプロピルメチル） 、 またはァラルキル基 （好ましくは、 ベンジルま たはフエネチル） を表す。
Jは、 好ましくは、 メチレン鎖またはエチレン鎖を表し、 好ましくはメチレン 鎖である。
Jが表すアルキレン鎖上の 1つ以上の水素原子は置換されていてもよい。 好ま しい置換基は、 C2-Bアルキニル基または置換されていてもよいアミノ基であり、 より好ましくは、 C2- 6アルキニル基である。
R' は、 好ましくは、 水素原子、 C 2- 6アルキニル基、 水酸基、 置換されてもよ い水酸基、 または置換されていてもよいアミノ基を表し、 更に好ましくは、 水素 原子または置換されていてもよいアミノ基である。
R'°が表すアミノ基の水素原子は、 同一または異なる 2個の置換基により置換 されていてもよい。
R'°が表すアミノ基の置換基である一 C (=0) -0- (CH2) u— R14の好 ましい例としては、 uが 0〜3の整数 （更に好ましくは 0または 1) でありかつ R14が 5〜7員炭素環式基 （更に好ましくはフヱニル） である基が挙げられる。
R1Uが表すアミノ基の置換基である一 S (=〇） 2 - (CH2) V— R14の好ま しい例としては、 Vが 0〜3の整数 （更に好ましくは 0または 1) でありかつ R 14が 5〜 7員炭素環式基 （更に好ましくはフエニル） または 5〜 7員複素環式基 (更に好ましくは 1または 2個の異種原子を含む 5または 6員の複素環式基、 具 体的には、 モルホリル基） である基が挙げられる。
R 14が表す炭素環式基および複素環式基の 1以上の水素原子は、 好ましくは、
C,— 6アルキル基 （更に好ましくはメチル） 、 アルコキシ基 （更に好ましく はメトキシ） 、 カルボキシル基、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 またはハロゲン 原子により置換されていてもよい。
R1Qが表すアミノ基の置換基は、 好ましくは、 アミノ基は、 -6アルキル基、 アルキルカルボニル基、 6アルコキシカルボニル基、 、 d- fiアルキルス ルホニル基、 ベンゾィル基、 ベンジルォキシカルボニル基 （ベンゾィル基および ベンジルォキシカルボニル基のフエニル部分は C ,-6アルキル基、 C】- 6アルコキ シ基、 カルボキシル基、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 またはハロゲン原子によ り置換されていてもよい） 、 — C (=0) -0- (CH2) u-R14 (uは 0〜4 の整数を表し、 R14はフエニル基 （フエ二ル基は 6アルキル基、 Ct- 6アルコ キシ基、 カルボキシル基、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 またはハロゲン原子に より置換されていてもよい） または 1または 2個の異種原子を含む 5または 6員 の複素環式基 （好ましくはモルホリル基） を表す） 、 — S (=0) 2 - (CH2) v-R14 (vは 0〜4の整数を表し、 R14は、 フエニル基 （フエ二ル基は ァ ルキル基、 6アルコキシ基、 カルボキシル基、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 またはハロゲン原子により置換されていてもよい） または 1または 2個の異種原 子を含む 5または 6員の複素環式基 （好ましくはモルホリル基） を表す） である ことができる。
尺^が表す^^ァルキル基は、 好ましくは、 メチル、 ェチル、 丄ーブチル、 ま たはジフエ二ルメチル基である。
pは、 好ましくは、 0〜2の整数を表す。
qは、 好ましくは、 2または 3を表す。
Pと Qとの和は、 好ましくは 2〜 4を表す。
式 （I) の化合物の好ましい化合物群は、
Aが下記基
Figure imgf000021_0001
(上記基中、 R2'、 R および R23は、 上記で定義された内容と同様である） を表し、
Dが結合、 >NH、 または— NH— CH2—を表し、
Xが CHまたは Nを表し、
(3が>( = 0または>じ？12を表し、
R9が、 水素原子、 C，-6アルキル基、 またはァラルキル基を表し、 d- 6アルキ ル基およびァラルキル基はハロゲン原子、 C ,-6アルコキシ基、 アミノ基、 または 水酸基により置換されていてもよく、
Jが、 メチレン鎖を表し、
Ri eが、 水素原子、 水酸基、 またはアミノ基を表し、 水酸基は C,-6アルキル基 で置換されていてもよく、 アミノ基は、 d- 6アルキル基、 アルキルカルボ ニル基、 d- 6アルコキシカルボニル基、 d— 6アルキルスルホニル基、 ベンゾィ ル基、 ベンジルォキシカルボニル基 （ベンゾィル基およびベンジルォキシカルポ ニル基のフエニル部分は、 C!- 6アルキル基、 6アルコキシ基、 カルボキシル 基、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 またはハロゲン原子により置換されていても よい） 、 —C (=0) 一〇一 (CH2) u-R14 (uは 0〜4の整数を表し、 R' 4はフエニル基 （フエ二ル基は 6アルキル基、 d- 6アルコキシ基、 カルボキシ ル基、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 またはハロゲン原子により置換されていて もよい） または 1または 2個の異種原子を含む 5または 6員の複素環式基 （好ま しくはモルホリル基） を表す） 、 —S (=0) 2- (CH2) v-R14 (vは 0〜 4の整数を表し、 R14は、 フエニル基 （フエ二ル基は 6アルキル基、 d- 6ァ ルコキシ基、 カルボキシル基、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 またはハロゲン原 子により置換されていてもよい） または 1または 2個の異種原子を含む 5または 6員の複素環式基 （好ましくはモルホリル基） を表す） により置換されていても よく、
R 11が水素原子または C , -6アルキル基を表し、 mおよび nが、 それぞれ、 0〜 2の整数を表し、
pが 0〜2を表し、
Qが 2または 3を表す
化合物が挙げられる。
式 （ I ) の化合物のうちより好ましい化合物は、 下記の化合物である。
1. (2 S) 一ベンゼンスルホニルアミノー 3— [3— {4- (ピリミジン — 2 Γル） ピぺラジン— 1—ィル } ベンゾィルァミノ] プロピオン酸 tーブ チルエステル
2. (2 S) —ベンゼンスルホエルアミノー 3— [3— {4- (ピリミジン — 2—ィル） ピぺラジン一 1—ィル } ベンゾィルァミノ] プロピオン酸
3. (2 S) —ベンゼンスルホニルアミノー 3— [3— {4- (1, 4， 5 ， 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィル） ピぺラジン一 1—ィル } ベンゾィル ァミノ] プロピオン酸
4. (2 S) —ベンゼンスルホニルアミノー 3— [3— {4 - (ピリミジン — 2—ィルァミノ） ピぺリジン一 1ーィル } ベンゾィルァミノ] プロピオン酸 t一ブチルエステル
5. (2 S) 一ベンゼンスルホニルァミノ— 3— [3 - {4— (ピリミジン — 2—ィルァミノ） ピぺリジン一 1—ィル } ベンゾィルァミノ] プロピオン酸
6. (2 S) 一ベンゼンスルホニルアミノー 3— [3 - {4- (1, 4, 5 ， 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィルァミノ） ピぺリジン一 1—ィル } ベン ゾィルァミノ] プロピオン酸
7. (2 S) 一ベンゼンスルホニルァミノ _ 3— [4—フルオロー 3— { 4 一 （ピリミジン一 2—ィルァミノ） ピペリジン一 1—ィル } ベンゾィルァミノ] プロピオン酸 t一ブチルエステル
8. (2 S) —ベンゼンスルホニルアミノー 3 _ [4—フルオロー 3— {4 一 （ピリミジン一 2—ィルァミノ） ピぺリジン一 1—ィル } ベンゾィルァミノ] プロピオン酸
9. (2 S) 一ベンゼンスルホニルァミノ— 3 _ [4—フルォロ— 3— {4 一 （1, 4, 5, 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィルァミノ） ピぺリジン一 1—ィル } ベンゾィルァミノ] プロピオン酸
10. (2 S) —ベンゼンスルホニルアミノー 3— [3— { (3 R) —ヒドロ キシー （4R) — （ピリミジン— 2 _ィルァミノ） ピペリジン— 1ーィル } ベン ゾィルァミノ]プロピオン酸 t—ブチルエステル
1 1. (2 S) —ベンゼンスルホニルアミノー 3— [3— { (3 R) ーヒドロ キシー （4R) — （ピリミジン一 2—ィルァミノ） ピぺリジン一 1ーィル } ベン ゾィルァミノ]プロピオン酸
12. (2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ— 3— [3— { (3 R) —ヒドロ キシー （4R) ― (1， 4, 5， 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィルァミノ
) ピぺリジン一 1—ィル } ベンゾィルァミノ]プロピオン酸
13. (2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ _ 3 -[ { (3 R) —メトキシ — (4R) — (ピリミジン一 2—ィルァミノ） } ピぺリジン一 1—ィル } ベンゾ ィルァミノ]プロピオン酸 t一ブチルエステル
14. (2 S) —ベンゼンスルホニルアミノー 3— [ { (3 R) —メトキシ— (4R) ― (ピリミジン一 2—ィルァミノ） ピぺリジン一 1—ィル } ベンゾィル ァミノ]プロピオン酸
15. (2 S) 一ベンゼンスルホニルァミノ— 3— [3— { (3 R) —メトキ シ一 （4R) - (1, 4, 5， 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィルァミノ） ピぺリジン— 1ーィル } ベンゾィルァミノ]プロピオン酸
16. (2 S) 一ベンゼンスルホニルアミノー 3— [5—フルオロー 3— {4 - (ピリミジン一 2—ィルァミノ） ピぺリジン一 1—ィル } ベンゾィルァミノ]プ ロピオン酸 t—ブチルエステル
17. (2 S) —ベンゼンスルホニルアミノー 3 _ [5—フルオロー 3 _ {4 - (ピリミジン— 2—ィルァミノ） ピぺリジン— 1—ィル } ベンゾィルァミノ]プ 口ピオン酸
18. (2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ— 3— [5—フルォロ— 3— {4 - (1， 4, 5, 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィルァミノ） ピぺリジン一 1—ィル } ベンゾィルァミノ]プロピオン酸
19. (2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ _3— [6—フルォロ— 3— {4 一 （ピリミジン— 2—ィルァミノ） ピぺリジン一 1ーィル } ベンゾィルァミノ]プ ロピオン酸 t一ブチルエステル
20. (2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ— 3— [6—フルオロー 3— { 4 ― (ピリミジン— 2—ィルァミノ） ピぺリジン一 1ーィル } ベンゾィルァミノ]プ ロピオン酸
2 1. (2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ— 3 _[6—フルオロー 3— { 4 - (1, 4, 5, 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィルァミノ） ピぺリジン一 1—ィル } ベンゾィルァミノ]プロピオン酸
22. (2 S) 一ベンゼンスルホニルアミノー 3 _[2—フルオロー 3— {4
- (ピリミジン— 2 rルァミノ） ピぺリジン— 1—ィル } ベンゾィルァミノ]プ ロピオン酸 t—ブチルエステル
23. (2 S) 一ベンゼンスルホニルアミノー 3— [2—フルオロー 3— { 4 一 （ピリミジン— 2—ィルァミノ） ピぺリジン— 1—ィル } ベンゾィルァミノ]プ 口ピ才ン酸
24. (2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ— 3— [2—フルオロー 3— { 4 一 （1， 4, 5， 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィルァミノ） ピぺリジン一 1—ィル } ベンゾィルァミノ]プロピオン酸
25. (2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ— 3— [3— {4- (ピリミジン - 2 fルァミノ） ピぺリジン— 1—ィル } - 5 - (トリフルォロメチル） ベン ゾィルァミノ]プロピオン酸 t—ブチルエステル
26. (2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ _ 3— [3— {4- (ピリミジン — 2—ィルァミノ） ピぺリジン— 1—ィル } —5— (トリフルォロメチル） ベン ゾィルァミノ]プロピオン酸
27. (2 S) 一ベンゼンスルホニルァミノ— 3— [3— {4— (1, 4， 5 , 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィルァミノ） ピぺリジン一 1—ィル } - 5 - (トリフルォロメチル） ベンゾィルァミノ]プロピオン酸
28. (2 S) - (ベンジルォキシカルボニル） アミノー 3— [3— {4- ( ピリミジン一 2—ィルァミノ） ピぺリジン一 1—ィル } ベンゾィルァミノ]プロピ オン酸 t一ブチルエステル 29. (2 S) —アミノー 3— [3— {4- (ピリミジン一 2—ィルァミノ） ピぺリジン一 1ーィル } ベンゾィルァミノ]プロピオン酸 t一ブチルエステル
30. (2 S) ーァセタミドー 3— [3— {4- (ピリミジン— 2—ィルアミ ノ） ピぺリジン一 1—ィル } ベンゾィルァミノ]プロピオン酸 t一ブチルエステ ル
3 1. (2 S) —ァセタミドー 3— [3— {4- (ピリミジン— 2 -ィルアミ ノ） ピぺリジン一 1ーィル } ベンゾィルァミノ]プロピオン酸
32. (2 S) ーァセタミドー 3— [3— {4— (1, 4, 5， 6—テトラヒ ドロピリミジン— 2—^ Tルァミノ） ピぺリジン— 1一^ 0レ} ベンゾィルァミノ]プ 口ピオン酸
33. (2 S) 一 {2 - (モルホリン一 4—ィルーァセチル） アミノ} - 3 - [3 - {4 - (ピリミジン一 2 _ィルァミノ） ピぺリジン一 1ーィル } ベンゾィ ルァミノ]プロピオン酸 t一ブチルエステル
34. (2 S) - { 2 - (モルホリン— 4一^ Tルーァセチル） アミノ} 一 3 一 [3— {4- (ピリミジン一 2—ィルァミノ） ピぺリジン一 1—ィル } ベンゾィ ルァミノ]プロピオン酸
35. (2 S) - { 2 - (モルホリン— 4—ィルーァセチル） アミノ} 一 3 — [3— {4- (1， 4, 5， 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィルァミノ） ピ ペリジン— 1 0レ} ベンゾィルァミノ]プロピオン酸
36. 3—[3— {4- (ピリミジン一 2—ィルァミノ） ピぺリジン一 1—ィ ル} ベンゾィルァミノ]— (2 S) — { (2， 4， 6—トリメチルベンゼンスルホ ニル） アミノ} プロピオン酸 t—ブチルエステル
37. 3 -[3 - {4— (ピリミジン一 2—ィルァミノ） ピぺリジン一 1—ィ ル} ベンゾィルァミノ]— (2 S) - { (2， 4, 6—トリメチルベンゼンスルホ ニル） アミノ} プロピオン酸
38. 3— [3— {4— (1， 4， 5, 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィ ルァミノ） ピぺリジン一 1ーィル } ベンゾィルァミノ]— (2 S) — { (2, 4, 6—トリメチルベンゼンスルホニル） ァミノ） プロピオン酸
39. (2 S) - { (4ーメトキシベンゼンスルホニル） アミノ} 一 3— [3 - {4- (ピリミジン一 2—ィルァミノ） ピぺリジン一 1ーィル } ベンゾィルァ ミノ]プロピオン酸 t—ブチルエステル
40. (2 S) - { (4ーメトキシベンゼンスルホニル） アミノ} 一 3— [3 一 {4— (ピリミジン一 2—ィルァミノ） ピぺリジン— 1ーィル } ベンゾィルァ ミノ〗プロピオン酸
41. (2 S) - { (4—メトキシベンゼンスルホニル） アミノ} - 3 - [3 - {4- (1， 4， 5, 6—テトラヒドロピリミジン一 2-ィルァミノ） ピペリ ジン一 1—ィル } ベンゾィルァミノ]プロピオン酸
42. (2 S) - { (4—ヒドロキシベンゼンスルホニル） アミノ} 一 3— [3— {4— (ピリミジン一 2—ィルァミノ） ピぺリジン一 1—ィル } ベンゾィル ァミノ]プロピオン酸
43. (2 S) - { (4ーヒドロキシベンゼンスルホニル） アミノ} - 3 - [3— {4- (1， 4， 5, 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィルァミノ） ピぺ リジン— 1一^ 0レ} ベンゾィルァミノ]プロピオン酸
44. (2 S) —ベンゼンスルホニルアミノー 3— [3— { (3 S) 一 （ピリ ミジン一 2—ィルァミノ） ピぺリジン一 1ーィル } ベンゾィルァミノ]プロピオン 酸 t一ブチルエステル
45. (2 S) —ベンゼンスルホニルアミノー 3— [3— { (3 S) 一 （ピリ ミジン一 2—ィルァミノ） ピぺリジン一 1ーィル } ベンゾィルァミノ]プロピオン 酸
46. (2 S) —ベンゼンスルホニルアミノー 3— [3— { (3 S) 一 （1， 4， 5， 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィルァミノ） ピぺリジン一 1 Γル } ベンゾィルァミノ]プロピオン酸
47. (2 S) 一ベンゼンスルホニルアミノー 3— [3— { (3 R) 一 （ピリ ミジン一 2—ィルァミノ） ピぺリジン一 1ーィル } ベンゾィルァミノ]プロピオン 酸 t一ブチルエステル
48. (2 S) 一ベンゼンスルホニルアミノー 3— [3— { (3 R) 一 （ピリ ミジン一 2 Γルァミノ） ピぺリジン一 1ーィル } ベンゾィルァミノ]プロピオン 49. (2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ— 3— [3— { (3 R) ― (1， 4, 5, 6—テトラヒドロピリミジン— 2—ィルァミノ） ピぺリジン一 1ーィル } ベンゾィルァミノ]プロピオン酸
50. (2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ— 3— [3— {4— (ピリミジン — 2—ィルアミノメチル） ピぺリジン— 1ーィル } ベンゾィルァミノ]プロピオン 酸 t一ブチルエステル
5 1. (2 S) 一ベンゼンスルホニルァミノ— 3— [3— {4- (ピリミジン 一 2—ィルアミノメチル） ピぺリジン— 1ーィル } ベンゾィルァミノ]プロピオン 酸
52. (2 S) —ベンゼンスルホニルアミノー 3 _[3— {4一 （1， 4， 5 ， 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィルアミノメチル） ピぺリジン— 1—ィル } ベンゾィルァミノ]プロピオン酸
53. (2 S) —ベンゼンスルホニルアミノー 3— [3— { (3 S) —ヒドロ キシー （2 S) ― (ピリミジン— 2—ィルアミノメチル） ピロリジン— 1—ィル } ベンゾィルァミノ]プロピオン酸 t _ブチルエステル
54. (2 S) —ベンゼンスルホニルアミノー 3— [3— { (3 S) —ヒドロ キシー （2 S) — （ピリミジン一 2—ィルアミノメチル） ピロリジン一 1—ィル } ベンゾィルァミノ]プロピオン酸
55. (2 S) —ベンゼンスルホニルアミノー 3— [3— { (3 S) —ヒドロ キシー （2 S) — （1， 4, 5， 6—テトラヒドロピリミジン一 2 Γルァミノ メチル） ピロリジン一 1 ("ル} ベンゾィルァミノ]プロピオン酸
56. (2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ _ 3—[3— { (3 S) —メトキ シ— (2 S) — （ピリミジン— 2—ィルアミノメチル） ピロリジン一 1—ィル } ベンゾィルァミノ]プロピオン酸 t一ブチルエステル
57. (2 S) 一ベンゼンスルホニルアミノー 3— [3— { (3 S) —メトキ シ— （2 S) - (ピリミジン一 2—ィルアミノメチル） ピロリジン— 1ーィル } ベンゾィルァミノ]プロピオン酸および
58. (2 S) 一ベンゼンスルホニルァミノ一 3— [3— { (3 S) ーメトキ シ一 （2 S) - (1, 4, 5， 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィルアミノメ チル） ピロリジン— 1—ィル } ベンゾィルァミノ]プロピオン酸。
本発明による化合物は、 その薬理学的に許容される塩とすることができる。 そ のような塩としては非毒性塩が挙げられるが、 好ましい塩としては塩酸塩、 臭化 水素酸塩、 ヨウ化水素酸塩のような八ロゲン化水素酸塩、 硝酸塩、 過塩素酸塩、 硫酸塩、 リン酸塩などの無機酸塩、 メタンスルホン酸塩、 トリフルォロメタンス ルホン酸塩、 エタンスルホン酸塩のような低級アルキルスルホン酸塩、 ベンゼン スルホン酸塩、 p—トルエンスルホン酸塩のようなァリールスルホン酸塩、 フマ ール酸塩、 コハク酸塩、 クェン酸塩、 酒石酸塩、 シユウ酸塩、 マレイン酸塩など の有機酸塩およびグルタミン酸塩、 ァスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩、 ナト リゥム塩、 力リゥム塩またはカルシウム塩のようなアル力リ金属またはアル力リ 土類金属の塩、 ピリジン塩、 トリェチルァミン塩のような有機アルカリ塩などを 挙げることができる。
また、 本発明による化合物はその溶媒和物 （例えば、 水和物； メタノール和物 、 エタノール和物のようなエタノール和物；テトラヒドロフランのようなエーテ ル和物） とすることができる。
化合物の製造法
式 （ I ) の化合物は、 スキーム 1に従って製造できる。
スキーム 1
Figure imgf000029_0001
(上記スキーム中、 A、 D、 X、 J、 R7、 R R Ri 、 R11, m、 n、 p、 および Qは式 （I ) において定義された内容と同義である）
工程 （1)
式 （II) の化合物に、 基 Aに相当する原子団を導入することにより、 式 （ΠΙ) の化合物を製造できる。
スキーム 1中の Dが>NR4または一 NR4CR5R6—である式 （m) の化合物 は、 式 (Ila) の化合物：
Figure imgf000030_0001
(上記式中、 Dは〉 NR4または— NR4CR5R6—を表し、 R 18は水素原子また はァミノ基の置換基、 例えば βアルキル、 を表し、 X、 R7、 R8、 R11 m、 n、 p、 Qは前記で定義した内容と同様である）
の遊離の一級ァミンに、 基 Aを導入することにより製造できる。 式 （lla) の化合 物と基 Aとの間の N— C結合は、 式 （lla) の化合物を、 修飾あるいは置換されて いてもよい 2—ブロモピリミジン、 修飾されたあるいは置換された 2—クロ口ベン ゾイミダゾ一ル、 または 2—メチルチオ— 2—イミダゾリンなどの試薬と、 ジメチ ルホルムアミド、 ジメチルスルホキシド、 スルホラン、 ピリジン、 またはメタノー ルなどの反応溶媒 （好ましくは、 ジメチルホルムアミド） の存在下、 50〜170 °C、 好ましくは、 60〜140t、 の温度範囲において反応せさることにより、 形 成させることができる。
本工程に用いることの出来る試薬はここに列挙されたものに限定されるものでは なく、 結果として、 2個の窒素原子と結合した炭素原子がピぺリジン誘導体の炭素 原子に結合した一級ァミンの窒素原子と単結合を形成すればよい。 また基質の種類 および反応条件を最適化することによって、 0価のパラジウム、 ホスフィンリガン ド、 塩基を反応させて N— C結合を形成させることもできる。 また、 Tetrahedron 51(2), 353, 】995に記載された方法によっても N— C結合を形成させることができ る。 反応は、 例えば、 WO 99/52872の中間体 26、 27、 29、 39の製 造例に従って実施できる。
収率向上の観点からジイソプロピルェチルァミン、 ϋ—メチルモルホリン、 ジメ チルァミノピリジン、 トリェチルァミンなどの有機塩基を酸捕捉剤として添加する ことが好ましい。 ジイソプロピルェチルァミンを 2〜10当量加えることが好まし い。
また、 必要に応じて、 式 （lla) の化合物の一級のアミノ基に対して通常の、 ま たは還元的な ϋ一アルキル化の後基 Aを導入するか、 あるいは基 Aを導入した後二 級のアミノ基に対して N—アルキル化を行うことによって、 R4に置換基が導入され た式 （III) の化合物を製造することもできる。 反応は W099/52872の中 間体 30の製造例に従って実施できる。
式 (Ila) の化合物は、 式 (lib) の化合物：
Figure imgf000031_0001
(上記式中、 X、 R7、 R8、 R' m、 n、 p、 Qは前記で定義した内容と同様 である）
とフタルイミドとをァゾ化合物とともに、 テトラヒドロフラン、 ベンゼン、 トルェ ン、 ジォキサン、 ジメチルホルムアミドのような反応溶媒 （好ましくは、 テトラヒ ドロフラン） 中、 トリアルキルホスフィン （好ましくはトリブチルホスフィン） の 存在下、 — 40〜100^ (好ましくは— 10〜40で） の温度下において反応さ せ、 その後フタロイル基を除去することによって製造できる。 ァゾ化合物としては 、 1, 1 ' _ (ァゾジカルボニル） ージピペリジン、 ァゾジカルボン酸ジェチル、 1， 1 ' —ァゾビス （ ， ϋ—ジメチルホルムアミド） が挙げられ、 好ましくは、 1, 1 ' - (ァゾジカルボニル） —ジピペリジンである。
式 （Ila) の化合物はまた、 式 （lib) の化合物の水酸基を、 脱離基、 例えば、 メ 夕ンスルホニルォキシ基などのスルホルニルォキシ基あるいは臭素原子などのハロ ゲン原子、 に変換し、 次いでアジ化ナトリウムを作用させるか、 あるいはアジ化水 素酸をァゾ化合物と共に作用させてアジド基へと変換し、 その後アジド基を還元す ることにより製造できる。 反応は、 例えば、 WO 99 52872の中間体 35、 36、 41、 42、 43、 47、 48、 49、 58の製造例に従って実施できる。 スキーム 1中の Dが〉 CR5R6である式 （III) の化合物は、 例えば、 2— （ク 口ロメチル） ベンゾイミダプールと 4 _ (ピペラジン一 1—ィル） 安息香酸 ェチ ルエステルとを、 ジメチルスルホキシド中、 炭酸カリウム存在下、 室温にて反応さ せることにより製造できる。 この反応は W〇 99/52872の実施例 89および 90の製造例に従って実施できる。
スキーム 1中の Dがー〇—である式 （III) の化合物は、 式 （lib) の化合物の水 酸基に対してアルキルスルホ二ル基を有する塩基性原子団、 すなわち基 Aに相当す る化合物、 を反応させることにより製造できる。 この反応は、 例えば、 特開平 5— 978 1 8号や EP468766 A 1に記載の条件に従って実施できる。
スキーム 1中の Dが— S—である式 （III) の化合物は、 式 （lib) の化合物の水 酸基をハロゲン化し、 このハロゲン原子に対して— SH基を有する塩基性原子団、 すなわち基 Aに相当する化合物、 を反応させることにより製造できる。 ハロゲン原 子と一 SH基との反応は、 例えば、 Res. Lab..Kohjin Co., Ltd. , Japan Chem. Ph arm. Bull. (1977), 25 (10), 2624- 37に記載の条件に従って実施できる。
スキーム 1中の Dが結合である式 （III) の化合物は、 式 （lie) の化合物：
Figure imgf000032_0001
(上記式中、 Xは窒素原子を表し、 R7、 R8、 R 、 m、 n、 p、 Qは前記で定 義した内容と同様である）
の遊離の二級ァミンに基 Aを導入することにより製造できる。
式 ib) および式 (He) の化合物は、 例えば、 W099/52872号、 W
O 9 9/38849号に記載の方法に従って製造できる。
工程 （2)
式 （III) のカルボン酸エステル （R 11は水素原子以外を表す） を加水分解して R11が水素原子である式 （III) の化合物を得、 次いで式 (IV)の化合物とアミド結 合させることにより、 式 （V) の化合物を製造できる。 具体的には、 常法によりァ ルカリ加水分解されて得られた R1'が水素原子である式 （III) の化合物の遊離の カルボキシル基に、 式 （IV) のァミンを脱水縮合により反応させることにより、 式 （V) の化合物を製造できる。 脱水縮合反応においては、 ジシクロへキシルカルポジイミド、 ジイソプロピル力 ルボジイミド、 あるいは 1 _ェチル— 3 _ ( 3—ジメチルァミノプロピル） カルボ ジイミド塩酸塩のような縮合剤を単独で、 またはこれら縮合剤と、 ϋーヒドロキシ サクシ二ミド、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾールなどを組み合わせて用いること ができる。 またべンゾトリァゾ一ルー 1—ィルォキシトリ （ジメチルァミノ） ホス ホニゥムへキサフルォロホスフアートを塩基の存在下単独で用いることができる。 これらの試薬を組み合わせることにより、 所望とする脱水縮合反応を効率的に進行 させることができる。 収率の最適化を図るためには、 1一ェチル—3— ( 3—ジメ チルァミノプロピル） カルポジイミド塩酸塩またはその遊離塩基を 1〜3当量、 並 びに 1ーヒドロキシベンゾトリァゾールを 1〜 2当量組み合わせて用いるか、 ある いはべンゾトリアゾール— 1—ィルォキシトリ （ジメチルァミノ） ホスホニゥムへ キサフルォロホスフアートを 1〜2当量用いることが好ましい。
脱水縮合反応における反応溶媒としては、 ジメチルホルムアミド、 ジォキサン、 テトラヒドロフラン、 塩化メチレンが挙げられる。 ジメチルホルムアミドおよびジ メチルホルムアミドと塩化メチレンの混合溶媒が好ましい。 反応は 0〜8 0 * の範 囲で実施でき、 好ましくは 0〜5 O t:である。
脱水縮合反応においては、 収率を向上させるために、 ジイソプロピルェチルアミ ン、 一メチルモルホリン、 ジメチルァミノピリジン、 トリェチルァミンなどの三 級ァミンを有機塩基として添加することができる。 —メチルモルホリンあるいは ジィソプロピルェチルァミンを 2〜 5当量加えることが好ましい。
これらの有機塩基を添加しなくとも反応は進行する。 その収率の観点から、 有 機塩基を添加するのが好ましい。
式 （V) の化合物のうち Αが置換されていてもよいピリミジン環である化合物 は、 必要に応じて相当するテトラヒドロピリミジンへと還元することが可能であ る。
フエ二レン部分に結合している〉 C =〇が〉 C H2である式 （V) の化合物は、 式 (III) のカルボン酸エステル （R 1 1は水素原子以外を表す） を還元してアルデヒ ド基に変換し、 得られたアルデヒド体を式 （IV) のァミンと還元的に反応させる ことにより製造できる。 反応は、 WO 9 9 / 5 2 8 7 2の実施例 4 6の製造例に従 つて実施できる。
当該還元的ァミノ化反応によって得られる式 （V) の化合物のうち、 R9が水素原 子以外の基である化合物は、 ここに示した方法以外の反応工程によっても製造でき る。 即ち上記のアルデヒド体に、 式 （IV' ) のァミン：
H2N- J -CHR^COOR11 (IV ' )
(式中、 R1Q、 R'\ および Jは式 （I) において定義した意味と同様である） を還元的に反応させて、 R9が水素原子である式 （V) の化合物を製造できる。 しか る後に、 更に還元的なアミノ化反応に付し、 R9にアルキル基、 アルケニル基、 また はァラルキル基を導入することが可能である。 R9に位置するアルキル基、 アルケニ ル基、 またはァラルキル基の導入は、 必ずしもスキームにおける式 （V) の化合物 に対してのみなされるわけではない。 即ち R9に位置するアルキル基、 アルケニル基 、 またはァラルキル基の導入は、 スキームにおける式 （VI) の化合物に対してな されてもよい。 反応は W〇99/52872の実施例 49の製造例に従って実施で きる。
また本反応においては、 ァミンのカルボン酸エステル部に相当する -COOR 11の R11は、 水素原子でもよい。
式 （IV) および式 (IV' ) のァミンは、 通常 1ないし 2段階で、 市場において 入手可能な公知の物質から合成できる （例えば K. C. Nicolaou et al. , Bioorg. Med. Chem. , 6, 1185, (1998)参照） 。
R 1(1が置換されていてもよい水酸基の場合には、 ω—ァミノ— ひ—ヒドロキシ カルボン酸を適切な反応条件、 例えば硫酸の存在下、 イソブテンで処理すること により、 相当するカルボン酸エステルを得ることができる。 また必要であれば水 酸基の保護を行ってもよい。 具体的には、 ω—アミノー《—ヒドロキシカルボン 酸として、 3 _アミノー （2 S) —ヒドロキシプロピオン酸 （L—イソセリン） あるいは 4—ァミノ— （2 S) —ヒドロキシ酪酸 （ΑΗΒΑ) などを用いること ができる。 カルボキシル基の保護基としては、 低級アルキルエステル、 ァラルキ ルエステルなどが挙げられ、 例えば、 ェチルエステル、 t一ブチルエステル、 お よびべンズヒドリルエステルなどを用いることができる。
3—アミノー （2 S) —ヒドロキシプロピオン酸あるいは 4ーァミノ一 （2 S ) ーヒドロキシ酪酸を t一ブチルエステル化する場合であって、 水酸基の一部が t一ブチル （エーテル） 化されることがあるが、 工程 （2) の縮合反応において は、 ひ位の水酸基は保護されていても、 保護されていなくともよい。
3—ァミノ一 （2 S) —ヒドロキシプロピオン酸あるいは 4—ァミノ一 （2 S ) —ヒドロキシ酪酸を t—ブチルエステル化する際は、 既存の方法 （例えば WO 95/327 10) をそのまま応用するときは、 反応溶媒、 攪拌効率、 酸触媒の 種類と量などを調整することで、 t一ブチルエステル化の収率を高めることがで さる。
また、 3—アミノー （2 S) —ヒドロキシプロピオン酸あるいは 4一アミノー (2 S) ーヒドロキシ酪酸のベンズヒドリルエステル化は、 収率的に問題なく進 行する。 この場合、 アミノ基を酸性塩、 例えば p—トルエンスルホン酸塩に変換 しておくことで収率は改善される。 反応溶媒は特に限定されない。 反応試薬とし ては好ましくはジフエニルジァゾメタンを用いることができる。
製造された 3—ァミノ— （2 S) —ヒドロキシプロピオン酸あるいは 4—アミ ノー （2 S) —ヒドロキシ酪酸のエステル誘導体、 およびその水酸基の保護体の うち、 R 1(5が水素原子である化合物は、 そのまま工程 （2) の縮合反応に用いる こともできるが、 アミノ基をさらに修飾してから当該縮合反応に用いてもよい。 ω—アミノ基の化学修飾としては例えばアルキル化などが挙げられる。 アルキル 化は WO 99/38849や WO 99/52872に記載の方法に従って行うこ とができる。
工程 （3)
式 （V) の化合物のカルボン酸エステル部分 (—COOR11) を必要に応じて遊 離のカルボキシル基へと変換し、 式 （VI) の化合物を製造することができる。 式 （V) の化合物のカルボン酸エステル部分は、 公知の方法によって、 例えばァ ルカリ加水分解、 酸加水分解、 あるいは酸分解等によって、 目的とする遊離のカル ボキシル基へと変換することができる。 また当該脱エステル化反応は、 新規な方法 によって達成されてもよく、 その方法を制限または限定するものではない。
式 （V) の化合物は、 それ自身経口投与が可能なインテグリン αν/33アン夕ゴニ ストおよび Ζまたは GP Ilb/IIIa アンタゴニストである。 従って、 カルボン酸エス テルから遊離のカルボキシル基への当該変換工程は、 必ずしも必要ではない。 さらに、 式 （VI) の化合物のうち Aが置換されていてもよいピリミジン環であ る化合物に関しては、 必要に応じて相当するテトラヒドロピリミジンへと還元する ことができる。 還元は慣用方法に従って行うことができる。 例えば、 パラジウム炭 素、 ルテニウム炭素、 ロジウム炭素、 酸化パラジウム、 酸化白金、 酸化ルテニウム 、 酸化白金ロジウム錯体、 酸化アルミニウムロジウム錯体、 ラネーニッケル、 パラ ジゥム黒などを触媒に用いた接触還元を行ってもよく、 液体アンモニア中で、 金属 ナトリウムあるいは金属リチウムなどを反応させてもよい。 好ましくは酸性溶媒中 、 例えば塩酸酸性の酢酸中、 パラジウム炭素の存在下に、 水素を常圧であるいは加 圧して反応させればよい。 変換はアミド結合の前であっても後であってもよい。 スキーム 1においては、 式 （III) で表わされる化合物を製造する際は、 はじ めに安息香酸エステルとヘテロ環を結合させた後に、 例えば、 アミジノ基やある いはピリミジニル基などの塩基性原子団を導入している。 しかしながら、 この製 造工程は必ずしもこの限りではなく、 ヘテロ環に塩基性原子団を導入した後に、 これを安息香酸エステルと結合させてもよい。
式 （I ) の化合物はまた、 スキーム 2に従って製造できる。
スキーム 2
Ra R 10
' I n
R18~D-X COOH + HN-J-C-COOR
ヽ CH2)q, H
(4)
Figure imgf000037_0001
Figure imgf000037_0002
(上記スキーム中、 R'8はァミノ基の保護基を表し、 A、 D、 X、 J、 R7、 R8 、 R9、 R' R'\ m、 n、 p、 および Qは式 （I) において定義された内容と 同義である）
工程 （4)
式 (VIII)の化合物と式 （IV) のァミンとをアミド結合させることにより、 式 (IX )の化合物を製造できる。 具体的には、 式 （VIII) の化合物の遊離のカルボキシル 基に、 式 （IV) のァミンを脱水縮合により、 反応させることにより、 式 （IX) の 化合物を製造できる。 式 （VIII) の化合物中 R 1 8はァミノ基の保護基を表す。 ァ ミノ基の保護基としては、 Fmoc基 （9—フルォレニルメトキシカルボニル基） 、 第三ブチルォキシカルボニル基、 ベンジルォキシカルボニル基、 £ -メトキシベンジ ルォキシカルボニル基などが挙げられ、 好ましくは第三ブチルォキシカルボニル基 である。
式 （VIII) の化合物は式 （Ila) の安息香酸エステルを常法によりアルカリ加水 分解することにより得ることができる。
工程 （5 ) および （6 )
ピぺリジン誘導体部分の保護基を除去し、 脱保護された当該一級ァミンへ、 基 A に相当する塩基性原子団、 例えば、 ピリミジン、 ベンゾイミダゾールまたはアミジ ノ基、 を導入した後、 必要に応じてカルボン酸エステル部を遊離のカルボキシル基 へ変換することにより、 式 （V) の化合物を製造できる。
必要に応じて式 （V) の化合物のカルボン酸エステル部 （― C O O R 1 1 ) を遊離 のカルボキシル基へと変換し、 式 （VI) の化合物を製造できる。
Aが表すピリミジン環は接触還元反応によりテトラヒドロピリミジンに変換する ことができる。 変換はアミド結合の前であっても後であってもよい。
スキーム 1における式 （V) および （VI) の化合物においては、 分子中に既に 構築された原子団、 例えば R 7、 R 8、 R 9、 および R 1 Qを必要に応じてさらに変換す ることもできる。
式 （II) の化合物の製造を下記の逆合成解析図に従って説明する。
1
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000039_0002
Figure imgf000039_0003
Figure imgf000039_0004
(XVI) (XV) (XVIII) (XV)
(上記スキーム中、 Lは脱離基を表し、 Zは脱離基に化学的に変換可能な官能基 、 例えば水酸基を表し、 Ha lはハロゲン原子、 例えば臭素、 を表し、 D、 X、 J、 R7、 R8、 R9、 R' R1 m、 n、 p、 および Qは式 （ I ) において定義 された内容と同義である）
式 （Π) の化合物については、 実際には式 （X) のフエニルピペラジン誘導体 であるか、 式 （XI) のフエニルピペリジン誘導体である場合が実施例において 記載されている。
このうち、 式 （X) の化合物は公知の方法に従って製造できる。 例えば、 WO 9 8 / 5 4 1 3 5参照。
一方、 式 （XI) の化合物の合成前駆体の一つである式 （XII) の化合物を製造 するに当っては、 次のような問題が生じていた。 通常、 式 （XII) の化合物には 、 式 （XIII) のハライド、 例えばプロミド、 と式 （XIV) のァミンとをパラジゥ ム触媒下で反応させることにより製造できる （J. P. Wolfe et al. , Tetrahedron L ett. , 38, 6359, (1997)) 。 しかしながら安価ではない触媒およびホスフィンリ ガンドを用いることに加え、 本反応が遊離の水酸基を有する基質に対して必ずし も好収率を与えなかったことを考慮すると、 この製造法には改善の余地が残され ていたといえる。
一方、 式 （XII) の化合物を製造するためのこれまで知られている他の方法の 一つは、 式 （XV) のァニリンに式 （XVI) のジハライドあるいはジスルホナ一 トなどを反応させる方法 （G. R. Owen et al. , J. Chem. Soc. ( C ). 2401, (19 70)、 および、 C. B. Reese et al. , J. Chem. Soc. Perkin Trans. , I, 2881, (1 988)) である。 この反応自身に大きな問題はないが、 本発明化合物のヘテロ環、 とりわけピぺリジン環に種々の置換基を導入した誘導体を系統的に合成しようと すれば、 式 （XVI) の中間体をそれぞれ個別に調製しなくてはならず、 効率的で あるとは言いがたい。
そこで、 式 （XII) で表される化合物の効率的な製造法を検討し、 本発明者ら は、 式 （XVIII) で表される天然の糖類、 とりわけ単糖類、 例えば 2—デォキシ — リボースが、 式 （XII) で表される化合物およびその類縁体を調製するの に優れた出発物質であることを見出した。 具体的には、 還元糖、 例えば 2—デォ キシ一旦ーリボースを、 式 （XV) で表される化合物のァミノ基にヒドリド試薬 の存在下還元的に反応させた。 その後選択的に一級水酸基のみを臭素化し、 式 （ XVII) で表される化合物を合成すると、 自発的に分子内環化反応が進行し、 目 的とする式 （XII) で表される化合物が得られた。 本反応は、 反応基質としては デォキシリボースに限定されることなく、 広く天然に存在する一般の糖類、 とり わけ単糖類に応用が可能であるばかりでなく、 新たに構築するピベリジン環へ、 立体特異的に置換基を構築できるという点で有利である。
従って、 本発明によれば、 スキーム 3で表される中間体 （X X I I ) の製造法 が提供される。
スキーム 3
Figure imgf000041_0001
I 還元的ァミノ化反応
Figure imgf000041_0002
脱離基 Lへの変換
Figure imgf000041_0003
4 分子内閉環反応
Figure imgf000041_0004
(上記スキーム中、 R21は水酸基、 アジド基、 または保護されていてもよいアミ ノ基を表し、 Lは脱離基を表し、 R7、 R R] 1、 m、 n、 p、 および Qは、 式 ( I ) で定義された内容と同義であり、 但し、 Qは 0を表すことはなく、 窒素原 子はフエニル基のオルト位 （ ） 、 メタ位 （ ) 、 またはパラ位 （ ) 、 好まし くはメタ位、 においてフエニル基と結合している。 ）
まず、 式 （X I X) の化合物と、 式 （X V) の化合物とを反応させることによ り式 （X X) の化合物を得る。
天然の単糖類を本発明による製造法に用いる場合には、 遊離アルデヒド、 即ち 開環型である必要はなく、 閉環型のへミアセタールであってよい。
式 （X I X) の化合物と式 （X V) の化合物とは、 還元的ァミノ化反応により 反応させることができる。 還元的ァミノ化反応は、 ヒドリド試薬、 例えば、 シァ ノ水素化ホウ素ナトリウムの他、 水素化ホウ素ナトリウム、 水素化ホウ素トリア セトキシナトリウム、 水素化ホウ素リチウムなどの試薬の存在下、 メタノール、 塩化メチレン、 ジメチルホルムアミド、 またはジクロルェタンのような反応溶媒 あるいはこれらの混合溶媒中、 0 ^〜5 0で （但し、 反応溶媒の沸点を超えない 範囲で） 、 好ましくは室温、 で行うことができる。
なお、 反応に用いる天然の糖類の構造によっては、 中間体のひとつであるイミ ンを形成するのにある程度の反応時間を要する場合があるので、 ヒドリド試薬の 添加時期は、 基質に依存して決定でき、 反応開始直後に添加してもよく、 あるい は、 2種の基質を反応溶媒に溶解後、 時間を経てから、 例えば、 2 4時間後に添 加してもよい。 またその際、 ヒドリド試薬の反応選択性を向上させることなどを 目的に、 ある種の有機酸、 例えば酢酸、 クェン酸、 蟻酸、 メタンスルホン酸、 乇 ノクロロ酢酸、 モノフルォロ酢酸を、 あるいは無機酸、 例えば塩酸、 硫酸を添加 してもよい。
次に、 得られた式 （X X) の化合物の一級水酸基を脱離基 Lに変換して式 （X X I ) の化合物を得る。
脱離基 Lへの変換は公知の方法に従ってできる。 例えば、 一級水酸基に四臭化 炭素とトリフエニルホスフィンを反応させることにより、 一級水酸基を臭素原子 へと変換できる。
脱離基 Lとしては、 ハロゲン原子、 例えば、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子 、 およびスルホーネート、 例えば、 メタンスルホニルォキシ基、 p—トルエンス ルホニルォキシ基、 ベンゼンスルホニルォキシ基、 トリフルォロメタンスルホ二 ルォキシ基が挙げられる。
脱離基 Lが構築された式 （XX I) の化合物を分子内閉環反応に付することに より式 （XX I I) の化合物を得ることができる。
分子内閉環反応は脱離基 Lが導入されると自発的に進行する。
分子内閉環反応の際の塩基としては、 ジイソプロピルェチルァミン、 トリェチ ルァミン、 トリベンジルァミンなどの第三級有機塩基、 炭酸ナトリウム、 炭酸力 リウムなどの無機塩基が挙げられるが、 反応の選択性という観点から有機塩基を 用いることが好ましい。
分子内閉環反応の後、 必要であれば R 21で表される官能基を更に化学変換する ことができる。 例えば、 水酸基をアジド基に変換することも可能であり、 またァ ジド基を還元してアミノ基とすることもできる。 アジド基の還元反応は公知の方 法に従って行うことができる。
脱離基への変換工程および分子内閉環反応工程において、 使用する反応溶媒に 関しては、 特に限定されるものではない。
このようにして得られた式 （XX I I) の化合物をスキーム 1またはスキーム 2の各工程に付すことにより、 式 （I) の化合物を製造できる。
スキーム 3中、 式 （X I X) 、 式 （XX) 、 式 （XX I) 、 および式 （XX I I) において、 好ましくは、 pおよび Qは 2であり、 R7および R2'は水酸基であ り、 mは 1である。
スキーム 3中、 式 （X I X) の化合物は、 五単糖、 六単糖、 および七単糖、 並 びにそれらの誘導体からなる群から選択されることができる。 ここで誘導体とは 、 例えば、 単糖上の水酸基が他の官能基、 例えば、 d-4アルキル基 （例えばメチ ル基） 、 C,— 4アルコキシ基 （例えばメトキシ基） 、 アジド基、 およびアミノ基、 により変換されたものが挙げられる。
式 （X I X) の化合物は、 より好ましくは、 式 （X I X' ) の 2—デォキシー D—リボース：
Figure imgf000044_0001
またはその誘導体であることができる。
式 （X I X) の化合物が 2—デォキシ— ーリボースであるとき、 スキーム 3 中の式 （XX) 、 式 （XX I) および式 （XX I I) の化合物は、 それぞれ、 下記式 （XX' ) 、 式 （XX I ) 、 および式 （XX I I ' ) であることができ る。
Figure imgf000044_0002
Figure imgf000044_0003
Figure imgf000044_0004
(上記式中、 R8、 R '、 および nは式 （I) で定義された内容と同義であり、 窒 素原子はフエニル基のオルト位、 メタ位、 またはパラ位、 好ましくはメタ位、 に おいてフエニル基と結合している。 ） 化合物の用途 医薬組成物
本発明による化合物は薬理試験 1に記載されるように強いインテグリン avi33 拮抗作用を有する。 従って、 本発明による化合物はインテグリン Q!V33により媒 介される疾患の治療に用いることができる。 インテグリン ¾Vi33は、 心血管系疾 患 （例えば、 急性心筋梗塞、 血管内膜肥厚、 PTCA/ステント術後の再狭窄、 不安定狭心症、 環動脈症、 PTCAノステント術後の狭心症、 動脈硬化症 （特に ァテ ΰ—ム性動脈硬化症） ） 、 血管新生に関連する疾患 （例えば、 糖尿病性網膜 症、 糖尿病性血管合併症、 血管移植） 、 脳血管疾患 （例えば、 脳梗塞） 、 癌 （例 えば、 固形癌） およびその転移、 免疫疾患 （例えば、 関節炎、 特にリウマチ関節 炎） 、 骨疾患 （例えば、 骨粗鬆症、 高カルシウム血症、 歯根膜炎、 上皮小体機能 亢進症、 関節周囲の燜れ、 パジェット病） を媒介している （DN&P, 10 (8 ) , 456 ( 1997) ) 。 なお、 本明細書において、 「治療」 というときは予 防を含むものとする。
本発明による化合物はまた、 薬理試験例 3に記載されるように、 細胞接着阻害 作用を有する。 従って、 本発明による化合物は細胞接着阻害が治療上有効である 疾患の治療に用いることができる。 具体的には、 平滑筋細胞と細胞接着性タンパ ク質 （特に、 ビトロネクチン） との接着を阻害することにより、 心血管系疾患、 血管新生に関連する疾患、 脳血管疾患、 癌、 および免疫疾患のような疾患を治療 することができる （DN&P, 10 (8) ， 456 ( 1997) ) 。 また、 血管 内皮細胞と細胞接着性タンパク質 （特に、 ビトロネクチン） との接着を阻害する ことによって癌およびその転移を治療することができる。 更に、 破骨細胞と細胞 接着性タンパク質 （特に、 ォステオボンチン） との接着を阻害することによって 骨疾患を治療できる。
本明細書において 「細胞接着」 とは、 血管細胞 （具体的には、 平滑筋細胞およ び内皮細胞） と細胞接着性タンパク質 （具体的には、 ビトロネクチン、 ォステオ ボンチンおよびフォンビルブラント因子） との接着、 血管細胞と血球細胞 （具体 的には白血球） との接着、 および血球細胞同士の接着、 特に、 ヒト血管平滑筋細 胞とヒトビトロネクチンとの接着を意味する。
本発明による化合物は更に、 薬理試験例 2に記載されるように、 GP l i b / I I I a拮抗作用およびヒト血小板凝集阻害作用を有する。 従って、 本発明に よる化合物は、 G P I I b / I I I a拮抗作用およびヒト血小板凝集阻害作用 が治療上有効である疾患の治療に用いることができる。 具体的には、 本発明によ る化合物は、 血栓崩壊治療中および治療後の、 並びに冠動脈や他の動脈の血管形 成術後および冠動脈バイパス手術後の、 血小板血栓症および血栓塞栓症の治療、 末梢循環血流の改善、 および体外循環時の血液凝固の抑制に用いることができる 。 本発明による化合物は、 更に、 血栓性血小板減少性紫斑病、 溶血性尿毒症症候 群の治療に用いることもできる （現代医療、 2 9 , ( 1 1 ) , 2 7 5 3 , ( 1 9 9 7 ) ) 。
式 （I ) の化合物は、 R 1 1がアルキル基である化合物はもちろん、 水素原子で ある化合物であっても、 ラットにおいて経口吸収性を有した （データ省略） 。 従 つて、 R 1 1がアルキル基または水素原子であるいずれの化合物も上記疾患の治療 に用いることができる。
本発明による化合物並びにその薬理学的に許容される塩および溶媒和物は、 経 口または非経口投与 （例えば、 吸入投与、 点鼻、 点眼、 皮下投与、 静注、 点滴静 注、 筋注、 直腸投与および経皮投与） することができ、 薬剤として経口または非 経口投与に適した種々の剤形に処方され、 ヒトおよびヒト以外の動物に使用でき る。
本発明による化合物は、 例えば、 その用途に応じて、 錠剤、 カプセル剤、 チュ アプル錠、 顆粒剤、 散剤、 丸剤、 細粒剤、 トローチ錠、 シロップ剤、 乳濁剤など の経口剤、 吸入剤、 点鼻液、 点眼液などの外用液剤、 貼付剤、 静注および筋注剤 、 点滴静注剤などの注射剤、 直腸投与剤、 油脂性坐剤、 水溶性坐剤、 軟膏のよう な塗布剤などのいずれかの製剤形態に処方できる。 注射剤、 点滴剤などの液体製 剤を例えば凍結乾燥形態の粉末状医薬組成物として提供し、 用時に水または他の 適当な媒体 （例えば生理食塩水、 ブドウ糖輸液、 緩衝液など） に溶解または懸濁 させて用いてもよい。
これらの各種製剤は、 通常用いられている賦形剤、 増量剤、 結合剤、 湿潤化剤 、 崩壊剤、 表面活性剤、 潤滑剤、 分散剤、 緩衝剤、 保存剤、 溶解補助剤、 防腐剤 、 矯味矯臭剤、 無痛化剤、 安定化剤などを用いて常法により製造することができ る。 使用可能な無毒性の上記添加物としては、 例えば、 乳糖、 果糖、 ブドウ糖、 でん粉、 ゼラチン、 炭酸マグネシウム、 合成ケィ酸マグネシウム、 タルク、 ステ アリン酸マグネシウム、 メチルセルロース、 カルボキシメチルセルロースまたは その塩、 アラビアゴム、 オリ一ブ油、 プロピレングリコール、 ポリエチレンダリ コール、 シロップ、 ワセリン、 グリセリン、 エタノール、 クェン酸、 塩化ナトリ ゥム、 亜硫酸ソーダ、 リン酸ナトリウム、 ァスコルビン酸、 シクロデキストリン 類などが挙げられる。
薬剤中における本発明の化合物の含有量はその剤形に応じて異なるが、 通常全 組成物中 1 . 0〜1 0 0重量％、 好ましくは 1 . 0〜6 0重量％濃度である。 本発明の医薬の投与量および投与回数は特に限定されないが、 治療または予防 の目的、 疾患の種類、 患者の年齢、 体重、 症状などの種々の条件に応じて適宜の 投与量および投与回数を決定することが出来る。 心疾患などの治療および予防の ための投与量は、 用法、 患者の年齢、 性別、 症状の程度などを考慮して適宜決定 されるが、 通常成人 1日当たり約 0. 1〜2 0 0 0 m g、 好ましくは 5〜4 0 0 m g程度とするのが良く、 これを 1日 1回または数回あるいは数日間に 1回に分け て投与することができる。
実 施 例
下記例により本発明を詳細に説明するが、 本発明はこれらに限定されるもので はない。
中間体 1 ： 3— { 4 _ (ピリミジン— 2—ィル） ピぺラジン— 1ーィル } 安息香 酸 ェチルエステル
3 - (ピペラジン一 1—ィル） 安息香酸 ェチルエステル 264 mg にジメチル スルホキシド 1 1 ml を加え、 次いで 2—ブロモピリミジン 269 mgおよびジイソ プロピルェチルァミン 1. 0 ml を順次加えて、 1 2 0 で 1 2時間加熱した。 反 応混合物を室温まで戻した後、 これを水 250 ml に滴下し、 室温で 1時間攪拌し た。 不溶物を濾取し、 水 20 ml で 2回洗浄した後、 固形物を五酸化二リン存在下 5 0 °Cで減圧乾燥した。 これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （16 g, 2% メタノール/塩化メチレン） で精製して、 表題化合物 31 7 mgを得た。
中間体 1の理化学的性状 (1) 色および形状：無色固体
( 2 ) 分子式： Cn Oz
(3) マススぺクトル （EIMS) ： m/z 312 Μ'
(4) Ή NMRスペクトル （400 MHz, CDC ) δ (ppm) ： 1.40 (3H, t, Et),
3.30 (4H, m, piperazine), 4.00 (4H, m, piperazine), 4.38 (2H, q, Et), 6 .53 (1H, t, pyrimidine), 7.15 (1H, br ddd, CeH , 7.34 (1H, t, C6H4), 7.56
(1H, br ddd, ）, 7.64 (1H, br dd, C6H4), 8.34 (2H, d, pyrimidine) 中間体 2 ： 3— {4_ (ピリミジン— 2—ィル） ピぺラジン— 1—ィル } 安息香 m
中間体 1 300 mg にテトラヒドロフラン 27 mし メタノール 9.0 ml および 1 規定水酸化ナトリウム水溶液 9.0 ml を順次加えた後、 反応混合物を 45でで 7 時間加熱した。 反応溶液を減圧濃縮して得られた残渣を、 シリカゲルカラムクロ マトグラフィー （15 g, 10% メタノール/塩化メチレン） で精製して、 表題化合物
264 mg を得た。
中間体 2の理化学的性状
(1) 色および形状：無色固体
( 2 ) 分子式： Cl5Hl6N402
(3) マススペクトル （TSP (サーモスプレー） MS) ： m/z 285 (M+H) *
(4) Ή NMRスペクトル （400 MHz, CDC -CD30D=l： 1) 6 (ppm) ： 3.32 (4H, m, piperazine), 3.99 (4H, m, piperazine), 6.61 (1H, t, pyrimidine), 7.2
2 (1H, br dd, C6H4), 7.36 (1H, t, C6H4), 7.57 (1H, br ddd, C6H4), 7.67 (1H, br dd, C6H4), 8.35 (2H, d, pyrimidine)
実施例 1 ： (2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ— 3— [3— {4— (ピリミジ ンー 2 _ィル） ピぺラジン— 1—ィル } ベンゾィルァミノ] プロピオン酸 t— ブチルエステル
中間体 2 256 mg およびべンゾトリァゾ一ルー 1—ィルォキシトリ （ジメチル ァミノ） ホスホニゥムへキサフルォロホスフアート 597 mg に、 ジメチルホルム アミド 6.5 ml と塩化メチレン 6.5 ml を加え溶解し、 ジイソプロピルェチルァ ミン 0.24 ml を加え室温で 2時間反応させた。 一方、 （2 S) —N—ベンゼンス ルホニルー 2, 3—ジァミノプロピオン酸 t—ブチルエステル 325 mg に塩化 メチレン 6.5 ml を加え溶解し、 これを先の活性エステル溶液に 0°Cで加えた。 ジイソプロピルェチルァミン 0.12 ml を加え、 室温で 1 6時間反応させた。 反応 液を減圧濃縮して得られた残渣を酢酸ェチル 50 ml で抽出し、 これを飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥 した。 酢酸ェチル層を減圧濃縮して得られた残渣を、 シリカゲルカラムクロマト グラフィー （30 g, 60¾→67¾ アセトン/へキサン） で精製して、 表題化合物 482 mgを得た。
実施例 1の化合物の理化学的性状
(1) 色および形状：無色固体
( 2 ) 分子式： C28H34N605S
(3) マススペクトル （FABMS) ： m/z 567 (M+H)*
(4) 比旋光度： [ひ] D25 +45° (cl.0, CHC )
(5) Ή NMRスペクトル （400 MHz, CDC ) δ (ppm) ： 1.29 (9H, s, t- Bu), 3.33 (4H, m, piperazine), 3.57 (1H, ddd, CONHCH2), 3.93 (2H, m, CONHCH2C
H), 3.99 (4H, m, piperazine), 6.53 (1H, t, pyr imidine), 7.10 (1H, br dd, C6¾), 7.22 (1H, br d, 7.34 (1H, t, C6¾), 7.46 (1H, br dd, Ceft) , 7
.50 (2H, m, Ph), 7.58 (1H， m, Ph), 7.86 (2H, m, Ph), 8.34 (2H, d, pyrimi dine)
実施例 2 ： (2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ— 3 _ [3— {4- (ピリミジ ン— 2—ィル） ピぺラジン— 1—ィル } ベンゾィルァミノ] プロピオン酸
実施例 1の化合物 85.1 mg に塩化メチレン 1.0 ml およびァニソ一ル 0.05 m 1 を加え溶解し、 0°Cに冷却した。 トリフルォロ酢酸 1.0 ml を加え、 室温で 1 6時間反応させた。 反応液を減圧濃縮して得られた残渣をトルエン 2.0 ml で 2 回共沸した。 次いでイソプロピルエーテル 2.0 ml で 2回洗浄し、 得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （8.0 g, クロ口ホルム一メタノール一濃 アンモニア水 = 9:2:0.1) で精製し、 表題化合物 67.0 mg を得た。
実施例 2の化合物の理化学的性状
(1) 色および形状：無色固体 ( 2 ) 分子式： C24ikN605S
(3) マススペクトル （TSPMS) ： m/z 511 (M+H) *
(4) 比旋光度： [a], +60° (cl.0, MeOH)
(5) Ή NMRスペクトル （400 MHz, CD30D) <5 (ppm) ： 3.30 (4H, m, pipera zine), 3.54 (1H， dd, CONHCH2), 3.71 (1H, dd, CONHCH , 3.83 (1H, dd, CONH CH2CH) , 3.96 (4H, m, piperazine), 6.60 (1H, t, pyrimidine), 7.18 (1H, br dd, CeH , 7.26 (1H, br d, C6H4), 7.33 (1H, t, ）, 7.46 (3H, m, 1H of C and 2H of Ph), 7.52 (1H, m, Ph), 7.86 (2H, m, Ph), 8.34 (2H, d, pyrim idine)
実施例 3 ： (2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ— 3— [3— {4- (1， 4, 5， 6—テトラヒドロピリミジン— 2—ィル） ピぺラジン一 1ーィル } ベンゾィ ルァミノ] プロピオン酸
実施例 2の化合物 60.0 mg に 1, 4一ジォキサン 2.8 ml、 酢酸 1.6 mK 水 0 .8 ml, および 1規定塩酸 0.8 ml を順次加え溶解した。 これに 10% パラジウム 炭素 15 mg を加え、 水素雰囲気下室温で 5時間攪拌した。 不溶物を濾過して、 反 応に用いた混合溶媒と同じ組成の溶媒 2.0 ml で 2回洗浄し、 濾液と洗液を合わ せた。 これを減圧濃縮して得られた残渣を、 トルエン 4.0 ml で 2回共沸した。 分離用シリカゲル薄層クロマトグラフィー （展開系：塩化メチレン—エタノール 一水—濃アンモニア水 = 8:8:1:1) で精製して 45.7 mg の固体を得た。 最後にセ フアデックス LH- 20 (45 ml, 10% 濃アンモニア水/メタノール） で精製して、 表題 化合物 31.1 mg を得た。
実施例 3の化合物の理化学的性状
( 1 ) 色および形状：無色シロップ
( 2 ) 分子式： C2J½N605S
(3) マススペクトル （TSPMS) ： m/z 515 (M+H)*
(4) 比旋光度： [ひ] D25 +69 ° (cl.0, MeOH)
(5) Ή NMRスペクトル （400 MHz, CD30D) δ (ppm) ： 1.94 (2H, quintet, tetrahydropyrimidine), 3.28 (4H, m, piperazine), 3.38 (4H, t, tetrahydro pyrimidine), 3.51 (4H, m, piperazine), 3.54 (1H, dd, CONHCH2) , 3.69 (1H, dd, CONHCH2) , 3.76 (1H, dd, C0NHCH2CH), 7.10 (1H, br d, CJi4), 7.30 (2H, m, C6¾), 7.41 (1H, br s, Cc¾), 7.47 (2H, m, P ), 7.53 (1H, m, Ph), 7.85 (2H, m, Ph)
中間体 3 ： 3 - (4—ヒドロキシピペリジン一 1一^ Γル） 安息香酸 ェチルエス テル
3—ブロモ安息香酸 ェチルエステル 5.00 g にトルエン 200 ml を加え溶解 し、 この溶液を 4ーヒドロキシピペリジン 2.65 g に加えた。 さらに無水炭酸セ シゥム 9.96 g、 酢酸パラジウム （I I) 73.5 mg、 および （R) 一 ( + ) — 2， 2'—ビス （ジフエニルホスフイノ） 一 1， 1 '―ビナフチル 204 mg を順次加え 、 90でで 5時間、 さらに 100 で 2時間加熱攪拌した。 反応混合物を室温に 戻した後、 飽和塩化アンモニゥム水溶液 400 ml に滴下し、 酢酸ェチル 200 ml で抽出した。 酢酸ェチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧濃縮して得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （400 g, 67 →75% 酢酸ェチ ル /へキサン） で精製して、 表題化合物 493 mgを得た。
中間体 3の理化学的性状
( 1 ) 色および形状：無色オイル
( 2 ) 分子式： C"Hl9N03
(3) マススペクトル （TSPMS) ： m/z 250 (M+H)'
(4) Ή NMRスペクトル （400 MHz, CDC ) 6 (ppm) ： 1.39 (3H, t, Et), 1 .70 (2H, m, piperidine), 2.02 (2H, m, piperidine), 2.97 (2H, ddd, piperi dine), 3.61 (2H, m, piperidine), 3.87 (1H, m, piperidine), 4.37 (2H, q, Et), 7.12 (1H, br ddd, C6H4), 7.30 (1H, t, C6 ), 7.50 (1H, br ddd, C6H ， 7.61 (1H, br dd, C6H4)
中間体 4 : 3— （4—アジドピペリジン— 1—ィル） 安息香酸 ェチルエステル 中間体 3 1.032 g に塩化メチレン 21 ml を加え溶解した。 これに塩化メシル 0.35 ml、 トリェチルァミン 0.69 ml、 および 4ージメチルァミノピリジン 25. 3 mg を順次加え、 室温で 1時間反応させた。 1， 3—ジァミノプロパン 40 mg を加え反応を停止した後、 塩化メチレン 30 ml を加え反応混合物を希釈した。 塩 化メチレン層を 5 %硫酸水素力リゥム水溶液、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、 および飽和食塩水で各 1回順次洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥し た後、 減圧濃縮して、 粗 3— {4- (メタンスルホニルォキシ） ピぺリジン一 1 ーィル } 安息香酸 ェチルエステル 1.349 g を得た。 これにジメチルホルムアミ ド 27 ml を加え溶解し、 アジ化ナトリウム 536 nig を加え 90°Cで 8時間加熱攪 拌した。 反応混合物を室温に戻した後、 酢酸ェチル 600 ml で抽出し、 水 600 m 1 で 1回洗浄した。 水層を酢酸ェチル 150 ml で逆抽出して最初の酢酸ェチル層 と合わせた。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 および飽和食塩水で各 1 回順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後減圧濃縮した。 得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （50 g, 1¾ アセトン/クロ口ホルム） で精 製して、 表題化合物 996 mgを得た。
中間体 4の理化学的性状
(1) 色および形状：無色オイル
( 2 ) 分子式： CMH, 02
(3) マススペクトル （EIMS) ： m/z 274 M*
(4) Ή NMRスペクトル （400 MHz, CDCh) δ ( pm) ： 1.39 (3H, t, Et), 1 .79 (2H, m, piperidine), 2.04 (2H, m, piper idine), 3.01 (2H, ddd, piperi dine), 3.59 (3H, m, piperidine), 4.37 (2H, q, Et), 7.11 (1H, br ddd, C6 ), 7.31 (1H, t, C6 ), 7.53 (1H, br ddd, ）, 7.60 (1H, br dd, C6H4) 中間体 5 ： 3 - (4一アミノピペリジン— 1一ィル） 安息香酸 ェチルエステル 中間体 4 995 mg に 1， 4 _ジォキサン 70 ml、 水 20 ml、 および酢酸 10 ml を加え溶解した。 これに 10% パラジウム炭素 250 mg を加え、 水素雰囲気下室 温で 1 6時間攪拌した。 不溶物を濾過して、 反応に用いた混合溶媒と同じ組成の 溶媒 4.0 ml で 2回洗浄し、 濾液と洗液を合わせた。 これを減圧濃縮して得られ た残渣を、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （50 g, クロ口ホルム一メタノ —ルー濃アンモニア水 =10:1:0.1) で精製して、 表題化合物 716 mg を得た。 中 間体 5の理化学的性状
( 1 ) 色および形状：無色シロップ
( 2 ) 分子式： 02
(3) マススペクトル （FABMS) ： m/z 249 (M+H)* (4) Ή NMRスペクトル （400 MHz, CDC ) δ (ppm) ： 1.39 (3H, t, Et), 1 50 (2H, in, piperidine), 1.94 and 2.04 (2H, each br d, piper idine) , 2.83 (3H, m, piperidine), 3.71 (2H, m, piperidine), 4.36 (2H, q, Et), 7.12 ( 1H, br dd, ）, 7.29 (1H, t, ）, 7.49 (1H, br ddd, C6H4)， 7.61 (1H, br dd, C6H4)
中間体 6 : 3 - {4- (ピリミジン— 2—ィルァミノ） ピぺリジン一 1—ィル } 安息香酸 ェチルエステル
中間体 5 716 mg にジメチルスルホキシド 28 ml を加え、 次いで 2—プロモピ リミジン 839 mgおよびジイソプロピルェチルァミン 3.2 ml を順次加えて、 1 ' 20でで 12時間加熱した。 反応混合物を室温まで戻した後、 これを水 600 ml に滴下し、 室温で 1時間攪拌した。 不溶物を濾取し、 水 20 ml で 2回洗浄した後 、 固形物を五酸化二リン存在下 60°Cで 3時間減圧乾燥した。 これをシリカゲル カラムクロマトグラフィー （50 g, 7.5% アセトン/クロ口ホルム） で精製して、 表題化合物 531 mgを得た。
中間体 6の理化学的性状
( 1 ) 色および形状：無色板状結晶
(2) 融点： 109〜11(T
( 3 ) 分子式： Cl8H22N402
(4) マススペクトル （TSPMS) ： m/z 327 (M+H) +
(5) Ή NMRスペクトル （400 MHz, CDC ) δ (ppm) ： 1.39 (3H, t, Et), 1 .66 (2H, br dq, piperidine), 2.19 (2H, br d, piperidine), 2.99 (2H, m, p iperidine), 3.71 (2H, br d, piperidine), 4.02 (1H, m, piperidine), 4.37 (2H, q, Et), 6.54 (1H, t, pyrimidine), 7.13 (1H, br ddd, C6H ， 7.31 (1H, t, C6 ), 7.52 (1H, br ddd, CeH , 7.63 (1H, br dd, Ce¾) , 8.28 (2H, d, py r imidine)
中間体 7 : 3— {4_ (ピリミジン— 2_ィルァミノ） ピぺリジン一 1—ィル } 安息香酸
中間体 6 528 mg にテトラヒドロフラン 45 ml、 メタノール 15 ml、 および 1 規定水酸化ナトリウム水溶液 15 ml を順次加えて溶解し、 45°Cで 16時間反応 させた。 反応溶液を室温まで戻した後濃縮乾固し、 これを水 16 ml で溶解した。 これに 5規定塩酸 2.5 ml および 1規定塩酸 2.0 ml を加えて pH 3に調整した 後、 析出した不溶物を濾取し、 水 6.0 ml で 2回洗浄した。 固形物を五酸化ニリ ン存在下 60°Cで 3時間減圧乾燥して、 表題化合物 467 mg を得た。
中間体 7の理化学的性状
(1) 色および形状：無色固体
( 2 ) 分子式： C,6HI8N402
(3) マススペクトル （TSPMS) ： m/z 299 (M+H)*
(4) Ή NMRスペクトル （400 MHz, DMSO-de) 6 (ppm) ： 1.58 (2H, br dq, p iperidine), 1.94 (2H, br d, piperidine), 2.85 (2H, br t, piper idine), 3. 74 (2H, br d, piperidine), 3.90 (1H, m, piperidine), 6.55 (1H, t, pyrimi dine), 7.21 (1H, dt, CcH4), 7.31 (1H, t, C6H4), 7.33 (1H, m, CeH , 7.47 (1 H, br s, C6H4) , 8.27 (2H, d， pyrimidine)
実施例 4 ： (2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ— 3— [3— {4— (ピリミジ ン一 2—ィルァミノ） ピぺリジン一 1—ィル } ベンゾィルァミノ] プロピオン酸 t—ブチルエステル
中間体 7 93.2 mgおよびべンゾトリアゾール— 1ーィルォキシトリ （ジメチル ァミノ） ホスホニゥムへキサフルォロホスフアート 207 mg に、 ジメチルホルム アミド 5.4 ml と塩化メチレン 5.4 ml を加え溶解し、 ジイソプロピルェチルァ ミン 0.082 ml を加え室温で 2時間反応させた。 一方、 （2 S) — N—ベンゼン スルホニル— 2， 3—ジァミノプロピオン酸 t—ブチルエステル 113 mg に塩 化メチレン 5.4 ml を加え溶解し、 ジイソプロピルェチルァミン 0.041 ml を加 えた。 これに先の活性エステル溶液を 0°Cで加え、 室温で 1 6時間反応させた。 反応液を減圧濃縮して得られた残渣を酢酸ェチル 40 ml で抽出し、 これを飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。 酢酸ェチル層を減圧濃縮して得られた残渣を、 シリカゲルカラムクロ マトグラフィー （25 g, クロ口ホルム—メタノール—濃アンモニア水 = 30:1:0.0 3) で精製して、 表題化合物 181 mg を得た。
実施例 4の化合物の理化学的性状 (1) 色および形状：無色オイル
( 2 ) 分子式： C29H3K)5S
(3) マススペクトル （TSPMS) ： ni/z 581 (M+H)'
(4) 比旋光度： [ひ]^ +46。 (cO.7, CHC )
(5) Ή NMRスペクトル （400 MHz, CDC ) δ ( pm) ： 1.29 (9H, s, t-Bu), 1.64 (2H， br q, piper idine), 2.17 (2H, m, piper idine), 2.99 (2H, br t, piperidine), 3.60 (1H, ddd, CONHCH , 3.73 (1H, br d, piperidine), 3.89 (1H, ddd, C0NHCH2), 3.93-4.05 (2H, m, C0NHCH2CH and pi eridine), 6.53 (1H , t, pyrimidine), 7.07 (1H, br dd, ）, 7.15 (1H, br d, ）, 7.29 (1H, t, CeH4), 7.42 (1H, br dd, C6H4), 7. 9 (2H, m, Ph), 7.57 (1H, m, Ph), 7.8 6 (2H, m, Ph), 8.29 (2H, d, pyrimidine)
実施例 5 ： (2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ _ 3— [3— {4- (ピリミジ ン一 2—ィルァミノ） ピぺリジン一 1—ィル } ベンゾィルァミノ] プロピオン酸 実施例 4の化合物 174 mg に塩化メチレン 4.0 ml およびァニソ一ル 0.20 ml を加え溶解し、 0°Cに冷却した。 トリフルォロ酢酸 4.0 ml を加え、 室温で 8時 間反応させた。 反応液を減圧濃縮して得られた残渣をトルエン 4.0 ml で 2回共 沸した。 次いでイソプロピルエーテル 4.0 ml で 2回洗浄し、 得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （20 g, クロ口ホルム一メタノール一濃アン モニァ水 =9:2:0.2) で精製し、 表題化合物 157 mg を得た。
実施例 5の化合物の理化学的性状
(1) 色および形状：無色固体
( 2 ) 分子式： C
(3) マススペクトル （TSPMS) ： m/z 525 (Μ+Η) +
(4) 比旋光度： [θί]η26 + 60° (cl.0, MeOH)
(5) Ή NMRスペクトル （400 MHz, CDsOD) <5 (ppm)： 1.70 (2H, br q, pipe ridine), 2.10 (2H, br d, piperidine), 2.93 (2H, br t, piperidine), 3.54 (1H, br dd, CONHCH2), 3.71 (1H, br dd, CONHCHz), 3.75-3.85 (3H, m, pi peri dine and C0NHCH2CH), 3.94 (1H, m, piperidine), 6.58 (1H, t, pyrimidine)
, 7.15 (1H, br d, C6H4), 7.23 (1H, br d, C6 ), 7.30 (1H, t, CeH , 7.45 (3 H, m, 1H of and 2H of Ph), 7.52 (1H, m, Ph), 7.85 (2H, br d, Ph), 8. 26 (2H, d, pyr imidine)
実施例 6 ： (2 S) 一ベンゼンスルホニルァミノ— 3— [3— {4_ (1 , 4, 5, 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィルァミノ） ピぺリジン一 1ーィル } ベ ンゾィルァミノ] プロピオン酸
実施例 5の化合物 157 mg に 1， 4一ジォキサン 5 ml、 水 3.0 ml、 および 1規定塩酸 1.5 ml を順次加え溶解した。 これに 10% パラジウム炭素 40 mg を 加え、 水素雰囲気下室温で 6時間撹拌した。 不溶物を濾過して、 反応に用いた混 合溶媒と同じ組成の溶媒 4.0 ml で 2回洗浄し、 濾液と洗液を合わせた。 これを 減圧濃縮して得られた残渣を、 分離用シリカゲル薄層クロマトグラフィー （展開 系：クロ口ホルム一エタノール—水—濃アンモニア水 =8:8: 1) で精製して 粗 表題化合物を得た。 最後にセフアデックス LH - 20 (250 ml, 10¾ 濃アンモニア水/ メタノール） で精製して、 表題化合物 119 mg を得た。
実施例 6の化合物の理化学的性状
(1) 色および形状：無色固体
( 2 ) 分子式： C25H32NOBS
(3) マススペクトル （TSPMS) ： m/z 529 (Μ+Η) +
(4) 比旋光度： [ K]D25 +65° (c 1.0, 10% c. N腿/ MeOH)
(5) Ή NMRスペクトル （400 MHz, 10¾ c. ND40D/CD30D) 6 (ppm) ： 1.63 ( 2H, m, piper idine , 1.94 (2H, quintet, tetrahydropyrimidine), 2.00 (2H, br d, piper idine), 2.90 (2H, m, piperidine), 3.35 (4H, t, tetrahydropyr i midine), 3. 9 (1H, m, piperidine), 3.52 (1H, dd, CONHCHz) , 3.70 (1H, dd,
CONHCH2) , 3.72 (2H, br d, piperidine), 3.78 (1H, dd, CONHCH2CH), 7.13 (1 H, br dd, ）, 7.24 (1H, br d, ）, 7.32 (1H, t, ）, 7.42 (1H, br s,
CeH4), 7.48 (2H, m, Ph), 7.55 (1H, m, Ph), 7.85 (2H, m, Ph)
中間体 8 ： 4—フルォロ _ 3— （4—ヒドロキシピペリジン一 1—ィル） 安息香 酸 メチルエステル
3—プロモー 4一フルォロ安息香酸 3.00 g に無水メタノール 30 ml を加え溶 解し、 濃硫酸 3.0 ml をゆっくり加え 5時間加熱還流した。 反応溶液を室温に戻 した後、 これを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 600 l に滴下した。 ジェチルェ 一テル 600 ml および 120 ml で各 1回抽出し、 エーテル層を合わせて無水硫酸 ナトリウムで乾燥した。 これを減圧濃縮して乾燥し、 粗 3—プロモー 4 _フルォ 口安息香酸 メチルエステル 3.47 g を得た。 このうち 2.83 g にトルエン 110 ml を加え溶解し、 この溶液を 4-ヒドロキシピペリジン 1.48 g に加えた。 さ らに無水炭酸セシウム 5.55 g、 酢酸パラジウム （I I) 273 mg、 および （R) -
(+ ) — 2, 2 '—ビス （ジフエニルホスフイノ） 一1, 1 'ービナフチル 758 m を順次加え、 100°Cで 5時間加熱攪拌した。 反応混合物を室温に戻した後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 220 ml に滴下し、 酢酸ェチル 110 ml で 3回抽 出した。 酢酸ェチル層を合わせ無水硫酸ナトリウムを加え、 室温で 3日間乾燥し た。 不溶物を濾過して、 濾液を減圧濃縮して得られた残渣を、 シリカゲルカラム クロマトグラフィー （120 g, 35¾ 酢酸ェチル /へキサン） で精製して、 表題化合 物 424 mgを得た。
中間体 8の理化学的性状
( 1 ) 色および形状：無色オイル
( 2 ) 分子式： CnH,息 F
(3) マススペクトル （FABMS) ： m/z 254 (M+H) +
(4) Ή NMRスペクトル （400 MHz, CDC ) δ ( pm) ： 1.77 (2H, m, piperi dine), 2.05 (2H, m, piperidine), 2.89 (2H, ddd, piperidine), 3.39 (2H, m , iperidine), 3.87 (1H, m, piperidine), 3.90 (3H, s, Me), 7.06 (1H, dd,
CeHa) , 7.65 (1H, ddd, C6H3), 7.67 (1H, dd, C6¾)
中間体 9 ： 4—フルォロ— 3— { (4—メタンスルホニルォキシ） ピぺリジン一
1ーィル } 安息香酸 メチルエステル
中間体 8 485 mg に塩化メチレン 9.7 ml を加え溶解した。 これに塩化メシル 0.16 mK トリェチルァミン 0.32 ml、 および 4—ジメチルァミノピリジン 11.7 mg を順次加え、 室温で 1時間反応させた。 塩化メチレン 40 ml を加え反応液を 希釈し、 5 %硫酸水素カリウム水溶液、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 および 飽和食塩水で各 1回順次洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥した後、 減圧濃縮して、 表題化合物 556 mg を得た。 中間体 9の理化学的性状
(1) 色および形状：無色固体
( 2 ) 分子式： Ci4H18N05FS
(3) マススペクトル （FABMS) ： m/z 332 (M+H)1
(4) Ή NMRスペクトル （400 MHz, CDC ) δ (ppm) ： 2.10 (2H, m, piperi dine), 2.19 (2H, m, piper idine), 3.04 (2H, m, piperidine), 3.07 (3H, s， Ms), 3.35 (2H, m, piperidine), 3.90 (3H, s, Me ester), 4.93 (1H, m, pipe r idine), 7.07 (1H, dd, ）, 7.67 (2H, m, C6H3)
中間体 10 : 3— (4—アジドピペリジン— 1一^ Γル） 一 4一フルォロ安息香酸 メチルエステル
中間体 9 554 mgにジメチルホルムアミド 11 ml を加え溶解し、 アジ化ナトリ ゥム 217 mg を加え 9 Ot:で 16時間加熱攪拌した。 反応混合物を室温に戻した 後、 酢酸ェチル 240 ml で抽出し、 水 240 ml で 1回洗浄した。 水層を酢酸ェチ ル 60 ml で逆抽出して最初の酢酸ェチル層と合わせた。 有機層を飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液、 および飽和食塩水で各 1回順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥した後減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー
(20 g, l%→\.5¾ アセトン/クロ口ホルム） で精製して、 表題化合物 449 mgを得 た。
中間体 10の理化学的性状
(1) 色および形状：無色オイル
( 2 ) 分子式： CuHl5N402F
(3) マススペクトル （EIMS) ： m/z 278 Μ'
(4) 'H NMRスペクトル （400 MHz, CDCh) δ (ppm) ： 1.85 (2H, m, piperi dine), 2.07 (2H, m, piperidine), 2.92 (2H, ddd, piperidine), 3.38 (2H, m , piperidine), 3.59 (1H, m, piperidine), 3.90 (3H, s, Me), 7.07 (1H, dd,
C6¾), 7.64-7.68 (2H, m, C6¾)
中間体 1 1 ： 3_ (4—アミノビペリジン一 1一ィル） _4一フルォロ安息香酸 メチルエステル
中間体 1 0 449 mg に 1, 4—ジォキサン 31.5 ml、 水 9.0 ml、 および酢酸 4.5 ml を加え溶解した。 これに 10% パラジウム炭素 Π2 mg を加え、 水素雰囲 気下室温で 4時間攪拌した。 不溶物を濾過して、 反応に用いた混合溶媒と同じ組 成の溶媒 10 ml で 2回洗浄し、 濾液と洗液を合わせた。 これを減圧濃縮して得ら れた残渣を、 トルエン 10 ml で 2回共沸した後、 シリカゲルカラムクロマトダラ フィ一 （20 g, クロ口ホルム一メタノール一濃アンモニア水 =15:1:0.07→10:1： 0.1) で精製して、 表題化合物 288 mg を得た。
中間体 1 1の理化学的性状
(1) 色および形状：無色シロップ
( 2 ) 分子式： CnHnNzOaF
(3) マススぺクトル （TSPMS) ： . m/z 253 (M+HV
(4) Ή NMRスペクトル （400 MHz, CDCh) δ (ppm) ： 1.57 (2H, m, piped dine), 1.95 (2H, br d, piper idine), 2.78 (2H, br t, piperidine), 2.83 (1 H, m, piperidine), 3.45 (2H, br d, piperidine), 3.90 (3H, s, Me), 7.05 ( 1H, dd, C6H3) , 7.63 (1H, ddd, C6H3) , 7.66 (1H, dd, C6H3)
中間体 1 2 : 4—フルオロー 3— {4— (ピリミジン— 2—ィルァミノ） ピペリ ジン一 1ーィル } 安息香酸 メチルエステル
中間体 1 1 288 mg にジメチルスルホキシド 12 ml を加え、 次いで 2—ブロモ ピリミジン 272 mg およびジイソプロピルェチルァミン 1.0 ml を順次加えて、 1 20 で 1 2時間加熱した。 反応混合物を室温まで戻した後、 これを水 240 m 1 に滴下し、 0°Cで 1 5分間攪拌した。 酢酸ェチル 240 ml で抽出し、 有機層を 水 240 ml で 2回洗浄した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮して得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （20 g, 10¾ アセトン/クロ口ホル ム） で精製して、 表題化合物 253 mg を得た。
中間体 1 2の理化学的性状
(1) 色および形状：無色固体
( 2 ) 分子式： CnHl9N402F
(3) マススペクトル （TSPMS) ： m/z 331 (Μ+Η) +
(4) Ή NMRスペクトル （400 MHz, CDC ) <5 (ppm) ： 1.74 (2H, m, piperi dine), 2.21 (2H, m, piperidine), 2.93 (2H, br t, piperidine), 3.47 (2H, br d, piperidine), 3.90 (3H, s, Me), 4.01 (1H, m, piper idine), 6.54 (1H, 1, pyrimidine), 7.06 (1H, dd, C ）, 7.65 (1H, ddd, CcH. , 7.68 (1H, dd, Cr,H3) , 8.29 (2H, d, pyrimidine)
中間体 1 3 : 4—フルオロー 3— {4- (ピリミジン一 2—ィルァミノ） ピペリ ジン— 1 _ィル} 安息香酸
中間体 1 2 253 mg にテトラヒドロフラン 15 ml、 メタノール 5.0 ml、 および 1規定水酸化ナトリウム水溶液 5.0 ml を順次加えて、 45でで 12時間反応さ せた。 反応溶液を室温まで戻した後濃縮乾固し、 これを水 5.0 ml で溶解した。 これに 5規定塩酸 0.8 ml および 1規定塩酸 1.1 ml を加えて pH 3に調整した 後、 析出した不溶物を濾取し、 水 2.0 ml で 2回洗浄した。 固形物を五酸化ニリ ン存在下 50°Cで 2時間減圧乾燥して、 表題化合物 227 mg を得た。
中間体 1 3の理化学的性状
(1) 色および形状：無色固体
( 2 ) 分子式： C,6HnN402F
(3) マススペクトル （TSPMS) ： m/z 317 (M+HV
(4) Ή NMRスペクトル （400 MHz, DMSO-de) <5 (ppm) ： 1.67 (2H, br dq, p iperidine), 1.98 (2H, br d, piperidine), 2.81 (2H, br t, piperidine), 3. 39 (2H, br d, piperidine), 3.88 (1H, m, piperidine), 6.56 (1H, t, pyrimi dine), 7.24 (1H, dd, C6H3) , 7.56 (1H, ddd, ), 7.59 (1H, dd, CJL), 8.28
(2H, d, pyrimidine)
実施例 7 ： (2 S) —ベンゼンスルホニルアミノー 3— [4—フルオロー 3— { 4 - (ピリミジン一 2—ィルァミノ） ピぺリジン— 1—ィル } ベンゾィルァミノ ；] プロピオン酸 t—ブチルエステル
中間体 1 3 50.0 mgおよびべンゾトリァゾールー 1ーィルォキシトリ （ジメチ ルァミノ） ホスホニゥムへキサフルォロホスフアート 105 mg に、 ジメチルホル ムアミド 1.3 ml と塩化メチレン 1.3 ml を加え溶解し、 ジイソプロピルェチル ァミン 0.041 ml を加え室温で 2時間反応させた。 一方、 （2 S) — N—ベンゼ ンスルホニル— 2, 3—ジァミノプロピオン酸 t—ブチルエステル 57.0 mg に 塩化メチレン 1.3 ml を加え溶解し、 ジイソプロピルェチルァミン 0.021 ml を 加えた。 これに先の活性エステル溶液を 0°Cで加え、 室温で 2時間反応させた。 反応液を減圧濃縮して得られた残渣を酢酸ェチル 20 ml で抽出し、 これを飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。 酢酸ェチル層を減圧濃縮して得られた残渣を、 分離用シリカゲル薄層 クロマトグラフィー （展開系： クロ口ホルム一メタノール—濃アンモニア水 =20 :1:0.05) で精製して、 表題化合物 93.7 mg を得た。
実施例 7の化合物の理化学的性状
(1) 色および形状：無色オイル
( 2 ) 分子式： C sFS
(3) マススペクトル （FABMS) ： m/z 599 (M+HV
(4) 比旋光度： [ひ] D25 + 50° (cl.O, CHCh)
(5) Ή NMRスペクトル （400 MHz, CDC ) δ (ppm) ： 1.28 (9H, s, t-Bu), 1.71 (2H， m, piperidine), 2.17 (2H, m, piperidine), 2.91 (2H, br t, pip eridine), 3.46 (1H, br d, piperidine), 3.59 (1H, ddd, CONHCH2) , 3.89 (1H ' ddd, C0NHCH , 3.97 (2H, m, CONHCH2CH and iperidine), 6.53 (1H, t, pyr imidine), 7.03 (1H, dd, C6 ), 7.32 (1H, ddd, CeHs) , 7. 9 (3H, m, 2H of Ph and 1H of C6 ), 7.57 (1H, m, Ph), 7.85 (2H, m, Ph), 8.29 (2H, d, pyr i mi dine)
実施例 8 ： (2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ— 3 _ [4—フルオロー 3— { 4- (ピリミジン一 2—ィルァミノ） ピぺリジン一 1ーィル } ベンゾィルァミノ ] プロピオン酸
実施例 7の化合物 93.7 mg に塩化メチレン 2.0 ml およびァニソ一ル 0.10 m 1 を加え溶解し、 0でに冷却した。 トリフルォロ酢酸 2.0 ml を加え、 0でで 1 6時間反応させた。 反応液を減圧濃縮して得られた残渣をトルエン 2.0 ml で 2 回共沸した。 次いでイソプロピルエーテル 2.0 ml で 2回洗浄し、 得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （5.0 g, クロ口ホルム一メタノール一濃 アンモニア水 = 9:2:0.1) で精製し、 表題化合物 84.9 mg を得た。
実施例 8の化合物の理化学的性状
(1) 色および形状：無色固体 ( 2 ) 分子式： C25 7N60sFS
(3) マススペクトル （FABMS) ： m/z 543 (M+H) '
(4) 比旋光度： [α]"25 + 54° (cl.2, MeOH)
(5) Ή NMRスペクトル （400 MHz, CD30D) δ (ppm)： 1.75 (2H, br dq, pip eridine), 2.11 (2H, br d, piper idine), 2.89 (2H, br t, piperidine), 3.49
(2H, br d， piperidine), 3.52 (1H, dd， CONHCH2), 3.72 (1H, dd, CONHCH , 3.84 (1H, dd, C0NHCH2CH) , 3.93 (1H, m, piperidine), 6.58 (1H, t, pyrimid ine), 7.09 (1H, dd, C6H3), 7.41 (1H, ddd, CeHs), 7.44 (2H, m, Ph), 7.51 (1 H, m, Ph), 7.53 (1H, dd, C6H3) , 7.85 (2H, m, Ph), 8.27 (2H, d， pyrimidine )
実施例 9 ： (2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ— 3— [4—フルオロー 3— { 4- (1， 4， 5, 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィルァミノ） ピぺリジン — 1—ィル } ベンゾィルァミノ] プロピオン酸
実施例 8の化合物 79.4 mg に 1， 4—ジォキサン 5.6 ml、 水 1.6 ml、 および 1規定塩酸 0.8 ml を順次加え溶解した。 これに 10% パラジウム炭素 20 mg を 加え、 水素雰囲気下室温で 5時間撹拌した。 不溶物を濾過して、 反応に用いた混 合溶媒と同じ組成の溶媒 2. G ml で 2回洗浄し、 濾液と洗液を合わせた。 これに 10% パラジウム炭素 32 mg を新たに加え、 水素雰囲気下室温でさらに 8時間撹拌 した。 不溶物を濾過して、 反応に用いた混合溶媒と同じ組成の溶媒 2.0 ml で 2 回洗浄し、 濾液と洗液を合わせた。 これを減圧濃縮して得られた残渣を、 分離用 シリカゲル薄層クロマトグラフィー （展開系：クロ口ホルム—エタノール一水— 濃アンモニア水 = 8:8:1:1) で精製して 粗表題化合物を得た。 最後にセフアデッ クス LH- 20 (60 ml, 10¾ 濃アンモニア水/メタノール） で精製して、 表題化合物 51.6 mg を得た。
実施例 9の化合物の理化学的性状
(1) 色および形状：無色固体
( 2 ) 分子式： C25H3lN605FS
(3) マススペクトル （FABMS) ： m/z 547 (M+H)1
(4) 比旋光度： [α]ο25 + 63° (c 1.0, 10% c. 動 H/MeOH) (5) Ή NMRスペクトル （400 MHz, 10% c. ND4OD/CD3OD) δ ( pm) ： 1.64 ( 2H, m, piperidine), 1.89 (2H, quintet, tetrahydropyr imidine), 1.97 (2H, br d, piperidine), 2.81 (2H, br t, piperidine), 3.30 (4H, t, tetrahydrop yrimidine), 3.38 (2H, br d, piperidine), 3.46 (1H, dd, C0NHCH2), 3.67 (1 H, dd, CONHCH2) , 3.75 (1H, dd, C0NHCH2CH), 7.07 (1H, dd, C6H3), 7.38 (1H, ddd, C6H3), 7. 2 (2H, m, Ph), 7.48 (2H, m, Ph and C6H3)， 7.80 (2H, m,
Ph)
中間体 14 : 3 - { (3 S, 4R) - 3, 4, 5— （トリヒドロキシ） ペンタン — 1—ィルァミノ } 安息香酸 ェチルエステル
2—デォキシ—D—リボース 1.34 g にメタノール 50 ml を加え溶解した。 別途 3—ァミノ安息香酸 ェチルエステル 1.60 g に塩化メチレン 50 ml を加え 溶解し、 これを先のメタノール溶液に加えた。 室温で 1 6時間反応させた後、 酢 酸 1.0 ml およびシァノ水素化ホウ素ナトリウム 500 mg を順次加え、 室温で 4 時間反応させた。 反応液を減圧濃縮して得られた残渣を、 クロ口ホルム 300 ml で抽出した。 有機層を、 少量の塩化ナトリウムを含む飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液 200 ml で洗浄し、 水層をクロ口ホルム 100 ml で逆抽出してクロ口ホルム 層を合わせた。 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧濃縮して得られた残渣を 、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （100 g, クロ口ホルム一メタノール一濃 アンモニア水 =10:1:0.1→10:1.3:0.1) で精製し、 表題化合物 2.23 g を得た。 中間体 14の理化学的性状
(1) 色および形状：無色固体
( 2 ) 分子式： C1N05
(3) マススペクトル （TSPMS) ： m/z 284 (M+HV
(4) 比旋光度： [α],.25 -17° (cl.0, CHC )
(5) Ή NMRスペクトル （400 MHz, CDC ) 6 (ppm) ： 1.36 (3H, t, Et), 1. 80 (2H, m, NHCH2CH , 3.32 (2H, m, NHCH2), 3.62 (1H, br s, CHOH), 3.77 (2 H, br s, CH20H), 3.89 (1H, br s, CHOH) , 4.33 (2H, q, Et), 6, 78 (1H, br dd, C6H4) , 7.20 (1H, t, CcH , 7.29 (1H, br s, CJL), 7.37 (1H, br d， C6 ) 中間体] 5 : 3— _{ (3 R, _4 S) -_3, 4— _ (ジヒドロキシ） ピぺリジン一 1 ーィル } 安息香酸 ェチルエステル
中間体 14の化合物 372 mg にテトラヒドロフラン 15 ml を加え溶解し、 四臭 化炭素 653 mg を加えた。 0°Cに冷却後、. トリフエニルホスフィン 689 nig を加 え、 1時間かけて徐々に室温まで昇温した。 反応液を減圧濃縮して得られた残渣 を、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （40 g, クロ口ホルム一メタノール一 濃アンモニア水 =20:1 :0.05) で精製し、 粗表題化合物を得た。 これを分離用シリ 力ゲル薄層クロマトグラフィー （展開系：クロ口ホルム一メタノール一ベンゼン 一酢酸ェチル =9:1:6:4) で精製し、 表題化合物 157 mg を得た。
中間体 1 5の理化学的性状
( 1) 色および形状：無色シロップ
( 2 ) 分子式： CI4HISN04
(3) マススペクトル （FABMS) ： m/z 266 (M+HV
(4) 比旋光度： [ひ],)25 +3° (cl.0, CHC )
(5) Ή NMRスペクトル （400 MHz, CDC ) δ (ppm) ： 1.39 (3H, t, Et), 1. 94 (2H, m, NCH2CH2), 2.99 (1H, m, NCH2CH2), 3.16 (1H, dd, NCH2CHOH) , 3.42 (1H, m, NCH2CH2), 3.51 (1H, ddd, NCHzCHOH), 3.84 (1H, br s, CHOH), 3.95 ( 1H, br s, CHOH), 4.37 (2H， q, Et), 7.14 (1H, br ddd, C6H , 7.32 (1H, t, ）, 7.56 (1H, br ddd, ）, 7.63 (1H, br dd, CeH4)
中間体 1 6 ： 3 - { (3 R) —ァセトキシ— （4 S) —ヒドロキシピペリジン— 1—ィル } 安息香酸 ェチルエステル
中間体 1 7 ： 3 - { (4 S) —ァセトキシ— （3 R) —ヒドロキシピペリジン一
1ーィル } 安息香酸 ェチルエステル
中間体 1 5 (134 mg, 0.51 mmol)にトリメチルオルトアセテート 0.50 mlを加えて 懸濁させ、 室温で p—トルエンスルホン酸 1水和物 15.4 mgを加えて 3時間反応し た。 減圧濃縮した後得られた残渣に室温で酢酸 1.0 mlを加え、 4 5分間反応させ た後水 100 mlを加えた。 酢酸ェチル 100 mlで 2回抽出し、 合わせた有機層を飽和 食塩水 100 mlで洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後減圧濃縮 し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開系：塩化メチレン
：メタノール：ベンゼン：酢酸ェチル =9: 1:6:4) で精製して、 中間体 1 6 (47 m g, 30%)及び中間体 1 7 (86 mg, 55«を得た。
中間体 1 6の理化学的性状
( 1 ) 色および形状：無色シロップ
( 2 ) 分子式： C H2lN05
(3) マススペクトル （EIMS) ： m/z 307 (Μ)'
(4) 比旋光度： [ひ]！ 5 - 25° (cl.1, CH2C )
(5) Ή NMRスペクトル （400 MHz, CDC ) δ (ppm) ： 1.39 (3H, t, Et), 1. 90-2.04 (2H, m, piper idine), 2.10 (3H, s, acetyl), 3.20-3.28 (1H, m, pip eridine), .3.88 (1H, dd, piperidine), 3.44 (1H, ddd, piperidine), 3.52 (1 H, dd, piperidine), 4.07 (1H, dddd, piperidine), 4.37 (2H, q, Et), 5.04 (1H, ddd, piperidine), 7.12 (1H, ddd, C6H4), 7.30 (1H, dd, C6 ), 7.51 (1H , ddd, ）， 7.60 (1H, dd, ）
中間体 1 7の理化学的性状
( 1) 色および形状：無色シロップ
( 2 ) 分子式： Cl6H2lN05
(3) ヌススペクトル （EIMS) ： m/z 307 (M) +
(4) 比旋光度： [«]D25 +4.9° (cl.1, CH2C )
(5) Ή NMRスペクトル （400 MHz, CDCh) δ (ppm) ： 1.39 (3H, t, Et), 1. 94-1.99 (1H, m, piperidine), 2.07-2.16 (1H, m, piperidine), 2.15 (3H, s, acetyl), 3.07 (1H, ddd, piperidine), 3.23 (1H, dd, piperidine), 3.43 (1 H, m, piperidine), 3.50 (1H, ddd, piperidine), 4.08 (1H, br s, piperidin e), 4.38 (2H, q, Et), 5.00 (1H, ddd, piperidine), 7.16 (1H, dd, C6H ， 7. 33 (1H, dd, C6H4), 7.58 (1H, m, C6 ), 7.64 (1H, m, C6¾)
中間体 1 8 ： 3 - { (3 R) ーァセトキシ— （4 S) —メタンスルホニルォキシ ピぺリジン— 1—ィル） 安息香酸 ェチルエステル
中間体 1 6 (47 mg, 0.15 mmol)に塩化メチレン 3.0 mlを加えて溶解し、 室温でト リエチルァミン（45 a 1 , 0.32 mmol)、 メタンスルホニルクロリド（15 n 1 , 0. 20 mmol)を加えて 5分間反応した。 水 100 mlを加え塩化メチレン 50 mlで 2回抽出 した。 合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮して表題化合 物（40 nig, 67%)を得た。
中間体 1 8の理化学的性状
(1) 色および形状：淡黄色シロップ
( 2 ) 分子式： CnH23N07S
(3) マススペクトル （EIMS) ： m/z 385 ( )4
(4) Ή NMRスペクトル （400 MHz, CDCh) δ (ppm) ： 1.40 (3H, t, Et), 2. 10 (3H, s, acetyl), 2.08-2.16 (1H, m, piper idine), 2.20-2.30 (1H, m, pip eridine), 3.09 (3H, s, Ms), 3.30-3.46 (3H, m, piperidine), 3.50-3.56 (1H , m, piperidine), 4.38 (2H， q, Et), 5.08-5.15 (2H, m, piperidine), 7.13 (1H, dd, ）, 7.33 (1H, dd, ）, 7.56 (1H, br d, C6H4), 7.60—7.62 (1H, m, C6H4)
中間体 1 9 : 3— { (3 R) —ァセトキシ— （4 R) —アジドピペリジン _ 1一 ィル } 安息香酸 ェチルエステル
中間体 1 8 (39 mg, 0. 10 mmol)にジメチルホルムアミド 2.0 ml を加えて溶解し 、 アジ化ナトリウム（15 mg, 0.23 mmol)を加えて 9 0°Cで 1 0時間反応させた。 反応混合物を室温まで戻した後、 水 100 ml を加え、 酢酸ェチル 70 ml で 2回抽 出した。 合わせた有機層を水 100 mlで 2回、 飽和食塩水 100 ml で 1回洗浄し た後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮した後、 得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （展開系：へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) で精 製して、 表題化合物（34 mg, 100%)を得た。
中間体 1 9の理化学的性状
( 1 ) 色および形状：無色シロップ
( 2 ) 分子式： Cl6H2。N4(h
(3) マススペクトル （EIMS) ： m/z 332 (M) +
(4) 比旋光度： [a],,25 -10° (c 1.7, CH2C )
(5) Ή NMRスペクトル （400 MHz, CDCh) δ (ppm) : 1.39 (3H， t, Et), 1. 76 (1H, dddd, piperidine), 2.08-2.13 (1H, m, piperidine), 2.14 (3H, s, a cetyl), 2.80 (1H, dd, piperidine), 2.93 (1H, ddd, piperidine), 3.60 (1H, ddd, piperidine), 3.69 (1H, dddd, piperidine), 3.89 (1H, ddd, piperidin e), 4.37 (2H, q, Et), 4.90 (1H, ddd, piperidine), 7.12 (1H, dd, C6H4), 7. 32 (1H, dd, CcH4), 7.55 (1H, br d, CG¾), 7.57-7.60 (1H, m, C6H
中間体 20 ： 3 - { (4R) —アジドー （3 R) —ヒドロキシ } ピぺリジン一 1 ーィル } 安息香酸 ェチルエステル
中間体 1 9 (390 mg， 1.2 mmol)にテトラヒドロフラン 11 ml を加えて溶解し、 ナトリウムエトキシド（99 ing， 1.4 irnnol)を加えて 30でで 3. 5時間反応した。 1.0 M 塩酸で pHを 4に調節し、 水 100 ml を加えた。 酢酸ェチル 150 ml で 2 回抽出した後合わせた有機層を飽和食塩水 150 ml で洗浄し、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥させ減圧濃縮して表題化合物（346 mg, 100%)を得た。
中間体 20の理化学的性状
(1) 色および形状：淡黄色シロップ
( 2 ) 分子式： CMHI8N403
(3) マススペクトル （EIMS) ： m/z 290 (M) +
(4) Ή NMRスペクトル （400 MHz, CDC ) δ (ppm) : 1.39 (3H, t, Et), 1. 79 (1H, dddd, piperidine), 2.15 (1H, dddd, piperidine), 2.84 (1H, ddd, p iper idine), 2.94 (1H, ddd, piperidine), 3.45 (1H, ddd, piperidine), 3.60
(1H, dddd, piperidine), 3.72 (1H, dd, piperidine), 3.76 (1H, ddd, piper idine), 4.37 (2H, q, Et), 7.11 (1H, dd, C6 ), 7.32 (1H, dd, ）, 7.56 ( 1H, ddd, C6H4) , 7.60 (1H, dd, C6H4)
中間体 2 1 : 3 - { (4R) —ァミノ— （3 R) —ヒドロキシピペリジン一 1— ィル } 安息香酸 ェチルエステル
中間体 20 (11 mg, 0.039 mmol)に 1， 4一ジォキサン 1.0 ml 及び水 0.5 ml を順次加えて溶解し、 10% パラジウム炭素 3.0 mg を加え、 水素雰囲気下室温で 3時間攪拌した。 不溶物を濾過して、 反応に用いた混合溶媒と同じ組成の溶媒 2 0 ml で洗浄し、 濾液と洗液を合わせた。 これを減圧濃縮して表題化合物 01 mg,
100¾) を得た。
中間体 2 1の理化学的性状
(1) 色および形状：無色シロップ
( 2 ) 分子式： C"H2。N203 (3) マススペクトル (FABMS) ： ιιι/ζ 265 (Mf H) f
(4) Ή NMRスペクトル （400 MHz, CDCh) δ (ppm) ： 1.39 (3H, t, Et), 1. 50-1.62 (1H， m, piperidine), 1.93-2.01 (1H, m, piper idine), 2.57-2.70 (2 H, m, piperidine), 2.83 (1H, ddd, piperidine), 3.44 (1H, ddd, piperidine ), 3.65-3.72 (1H, m, piperidine), 3.86-3.93 (1H, m, piperidine), 4.37 (2 H, q, Et), 7.11 (1H, dd, C6¾), 7.32 (1H, dd， CeH , 7.51 (1H, ddd, M,
7.60 (1H， dd, CeH
中間体 22 : 3— { (3 R) —ヒドロキシ— （4R) — （ピリミジン— 2—ィル ) ピぺリジン— 1—ィルァミノ } 安息香酸 ェチルエステル
中間体 2 1 (87 mg,. 0.33 誦 ol)にジメチルスルホキシド 3.0 ml を加えて溶解し 、 2—ブロモピリミジン（55 mg, 0.33 mmol)、 ジイソプロピルェチルァミン（320
H 1 , 1.85 腿 ol)を順次加え、 1 20でで 14時間反応した。 反応混合物を室温 まで戻した後、 水 500 ml を加え、 酢酸ェチル 250 mlで 3回抽出した。 合わせた 有機層を水 200 ml で 2回、 飽和.食塩水 200 ml で 2回洗浄した後無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥して減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （展開系：ベンゼン：酢酸ェチル = 1 ： 4) で精製して、 表題化合物（5 1 mg, 45%)を得た。
中間体 22の理化学的性状
(1) 色および形状：無色固体
( 2 ) 分子式： C,8H22 403
(3) マススペクトル （TSPMS) ： m/z 343 (M+H)*
(4) Ή NMRスペクトル （400 MHz, CDC ) 6 (ppm) ： 1.39 (3H, t, Et), 1. 80 (1H, dddd, piperidine), 2.14 (1H, dddd, piperidine), 2.74 (1H, dd, pi peridine), 2.89 (1H, ddd, piperidine), 3.72-3.86 (3H, m, piperidine), 3. 97 (1H, ddd, piperidine), 4.37 (2H, q, Et), 6.64 (1H, t, pyrimidine), 7. 14 (1H, dd, ）, 7.32 (1H, dd, ）, 7.53 (1H, ddd, ）, 7.63 (1H, dd,
C6H4), 8.29 (2H, d, pyrimidine)
実施例 1 0 : (2 S) —ベンゼンスルホニルアミノー 3— [3— { (3 R) —ヒド 口キシー （4R) 二 （ピリミジン一 2—ィルァミノ） ピぺリジン— _1ーィル } ベ ンゾィルァミノ]プロピオン酸 t 一ブチルエステル
中間体 22 (49 nig, 0.14 腿101)にテトラヒドロフラン 1.8 ml、 メタノール 60 ml を順次加えて溶解し、 1.0 M 水酸化ナトリウム水溶液 0.60 ml を加えた 。 50°Cで 1時間反応した後、 反応混合物を室温まで戻し 1.0 M 塩酸で pH4に 調節して減圧濃縮して 3— { (3 R) ーヒドロキシ— （4R) - (ピリミジン—
2—ィルァミノ） ピぺリジン 1—ィル } 安息香酸を得た。 ジメチルホルムアミド
7.0 ml を加えて溶解し、 ベンゾトリアゾ一ルー 1—ィルォキシトリ （ジメチル ァミノ） ホスホニゥムへキサフルォロホスフアート（98 mg, 0.21 誦 ol)、 ジイソ プロピルェチルァミン（40 1 , 0.22 mmol), を加え室温で 30分間反応させた 。 更に （2 S) —N—ベンゼンスルホニル— 2， 3—ジァミノプロピオン酸 t 一ブチルエステル（55 mg, 0.18 mmol)を先の活性エステル溶液に室温で加えた。 室温で 1時間反応した後飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 20 ml を加えた。 酢酸ェ チル 100 ml で 2回抽出し、 合わせた有機層を飽和食塩水 100 ml で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後減圧濃縮し、 得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （展開系：塩化メチレン： メタノール =20 : 1) で精 製して、 表題化合物（18 mg, 21%)を得た。
実施例 1 0の化合物の理化学的性状
( 1 ) 色および形状：淡黄色固体
( 2 ) 分子式： C NsOsS
(3) マススペクトル （TSPMS) ： m/z 597 (M+H)*
(4) 比旋光度： [α],)25 + 75° (c0.48, CH2CI2)
(5) Ή NMRスペクトル （400 MHz, CDCh) δ ( pm) ： 1.29 (9H, s, t-Bu), 1.72-1.83 (1H, m, piperidine), 2.09-2.15 (1H, m, piperidine), 2.75 (1H, dd, piperidine), 2.90 (1H, ddd, piperidine), 3.54-3.63 (1H, m, piper idin e), 3.70-3.83 (3H, m, piperidine and C0NHCH2CH), 3.86-3.95 (2H, m, piper idine and CONHCH2), 3.98 (1H, ddd, piperidine), 6.62 (1H, t, pyrimidine)
, 7.10 (1H, dd, C6H4), 7.18 (1H, br d, C6¾), 7.31 (1H， dd, C6¾) , 7.43 (1H , dd, C6H4) , 7.47-7.60 (3H, m, CeH. , 7.84-7.88 (2H, m, C6H5) , 8.29 (2H, d, pyrimidine) 実施例 1 1 ： (2 S) —ベンゼンスルホニルアミノー 3— [3— { (3 R) ーヒド 口キシ一 （4R) - (ピリミジン一 2 Γルァミノ） ピぺリジン一 1—ィル } ベ ンゾィルァミノ]プロピオン酸
実施例 10の化合物（16 mg, 0.027 mmol)に塩化メチレン 2.0 ml を加えて溶角翠 し、 室温でトリフルォロ酢酸 2.0 ml を加えた。 7時間反応させた後、 減圧濃縮 して表題化合物（18 mg， 75¾ (3トリフルォロ酢酸塩として） ）を得た。
実施例 1 1の化合物の理化学的性状 （3トリフルォロ酢酸塩として）
(1) 色および形状：淡黄色固体
( 2 ) 分子式： 8 S
(3) マススペクトル （TSPMS) ： m/z 541 (M+H)*
(4) 比旋光度： [ひ 25 + 26 ° (c0.50, C腿)
(5) Ή NMRスペクトル （400 MHz, CD30D) <5 (ppm) ： 1.76 (1H, dddd, pip eridine), 2.15-2.22 (1H, m, piper idine), 2.76 (1H, dd, piperidine), 2.91
(1H, ddd, piperidine), 3.50 (1H, dd, CONHCHz), 3.73 (1H, dd, CONHCH2), 3 .72-3.83 (2H, m, piperidine), 3.86-3.96 (2H, m, piperidine), 4.21 (1H, d d, CONHCH2CH) , 6.77 (1H, t, pyrimidine), 7.18 (1H, dd, CJL), 7.21 (1H, d , C6 ), 7.32 (1H, dd, C6H4), 7. 0-7.47 (3H, m, C6H4 and C6HB), 7. 8-7.54 (1 H, m, CeHs) , 7.81-7.86 (2H, m, CeH5), 8.39 (2H, d, pyrimidine)
実施例 1 2 ·· (2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ— 3— [3 - { (3 R) —ヒド 口キシー （4R) - (1, 4, 5, 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィルアミ ノ） ピぺリジン一 1—ィル } ベンゾィルァミノ]プロピオン酸
実施例 1 1の化合物 15 mg に 1， 4—ジォキサン 2.0 ml、 水 1.0 ml を順次 加えて溶解し、 10%パラジウム炭素 4.4 mg を加え、 水素雰囲気下室温で 4時間 反応させた。 不溶物を濾過して、 反応に用いた混合溶媒と同じ組成の溶媒 90 ml で洗浄し、 濾液と洗液を合わせた。 これを減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （展開系：塩化メチレン一エタノール一水一濃アン モニァ水 =8 : 8 : 1 : 1) で精製し、 次いでセフアデックス LH- 20 (メタノール ) で精製して、 表題化合物（3.1 mg, 28%)を得た。
実施例 1 2の化合物の理化学的性状 ( 1 ) 色および形状：無色固体
( 2 ) 分子式： C2H06S
(3) マススペクトル （TSPMS) ： m/z 545 (M+H) '
(4) 比旋光度： [ひ] »25 +70° (cO.14, CH3OH)
( 5) Ή NMRスペクトル （400 MHz, CD30D) δ (ppm) ： 1.68 (1H, dddd, pip eridine), 1.95 (2H, dddd, tetrahydropyrimidine), 1.92-2.02 (1H, m, piper idine), 2. 67 (1H, dd, piperidine), 2.83 (1H, ddd, piperidine), 3.26-3.32
(1H, m, piperidine), 3.36 (4H, br t, tetrahydropyrimidine), 3.50-3.57 ( 1H, m, piperidine), 3.56 (1H, dd, CONHCH2), 3.67 (1H, dd, C0NHCH2), 3.74 (1H, dd, CONHCHzCH) , 3.77-3.85 (1H, m, piperidine), 3.91 (1H， m, piperid ine), 7. 11 (1H, ddd, CeH , 7.24 (1H, ddd, C6H ， 7.31 (1H, dd, ）, 7.42
(1H, dd, C6H4), 7.46-7.52 (2H, m, C6H5) , 7.52-7.58 (1H, m, CGH5), 7.85-7.8 9 (2H, m, CeHs)
中間体 2 3 ： 3 - { (4 R) —アジド— （3 R) —メトキシピペリジン一 1 Γ ル} 安息香酸 ェチルエステル
アルゴン雰囲気下、 水素化ナトリウム（60%, 35 mg, 0.87 mmol)にテトラヒドロ フラン 5.0 ml を加え懸濁した。 一方、 中間体 20 (208 mg, 0.72 mmol)をテトラ ヒドロフラン 2.0 ml に溶解し、 室温で上記懸濁液に滴下し 30分間撹拌した。 ヨウ化メチル（67 1 , 1. 1 画 ol)のテトラヒドロフラン溶液 1· 0 ml を滴下し、 4時間撹拌した後、 飽和塩化アンモニゥム水溶液で反応を止め、 水 100 ml を加 えた。 酢酸ェチル 100 ml で 2回抽出した後、 合わせた有機層を無水硫酸マグネ シゥムで乾燥させ、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一 （展開系：塩化メチレン—メタノール = 1 0 ： 1 ) で精製し、 表題化合 物（77 mg, 35%)を得た。
中間体 23の理化学的性状
( 1 ) 色および形状：黄色オイル
( 2 ) 分子式：
Figure imgf000071_0001
(3) マススペクトル （TSPMS) ： m/z 305 (M+HV
(4) Ή NMRスペクトル （400 MHz, CDC ) δ (ppm) ： 1.39 (3H, t, Et)， 1. 70 (1H, m, piperidine), 2.06 (1H, m, piperidine), 2.68 (1H, dd, piperidi ne), 2.84 (1H, ddd, piperidine), 3.34 (1H, ddd, piperidine), 3.44 (1H, d dd, piperidine), 3.55 (3H, s, OMe), 3.63 (1H, br d, piperidine), 3.88 (1 H, ddd, piperidine), 4.37 (2H， q， Et), 7.12 (1H, d, ）, 7.32 (1H, dd, QU, 7.55 (1H, d, ）, 7.60 (1H, br s, )
中間体 24 ： 3— { (3 R) —メトキシ— （4R) — （ピリミジン— 2—ィルァ ミノ） ピペリジン— 1—ィル } 安息香酸
中間体 23 (69 mg, 0.23 mmol)に 1 , 4—ジォキサン 4.0 ml 及び水 2.0 ml を 順次加えて溶解し、 10% パラジウム炭素 18 mg を加え、 水素雰囲気下室温で 4時 間攪拌した。 不溶物を濾過して、 反応に用いた混合溶媒と同じ組成の溶媒 90 ml で洗浄し、 濾液と洗液を合わせた。 これを減圧濃縮して 3— { (4R) —ァミノ - (3 R) —メトキシピペリジン— 1ーィル } 安息香酸 ェチルエステル（66 mg,
100%) を得た。
得られた 3— { (4R) —ァミノ— （3 R) —メトキシピペリジン一 1—ィル } 安息香酸 ェチルエステル（66 mg, 0.23 讓 ol)にジメチルスルホキシド 2.5 mlを加 えて溶解し、 ジイソプロピルェチルァミン（230 ii 1 , 1.3 irnnol)及び 2—ブロモ ピリミジン（42 mg, 0.27 mmol)を順次加えた。 1 20でで 24時間反応させた後 、 反応混合物を室温まで戻した。 水 500 ml を加え、 酢酸ェチル 500 ml で 2回 抽出し、 合わせた有機層を水 500 ml で 2回、 飽和食塩水 500 ml で 1回洗浄し た。 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧濃縮し、 得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （展開系：酢酸ェチル） で精製し、 3— { (3R) ーメトキシ一 （4R) — （ピリミジン— 2—ィルァミノ） ピぺリジン一 1—ィル } 安息香酸 ェチルエステル（34 mg, 40%)を得た。
得られた 3— { (3 R) ーメトキシ— （4R) - (ピリミジン一 2—ィルァミノ ) ピペリジン— 1 0レ} 安息香酸 ェチルエステル（34 mg, 0.096 mmol)にテト ラヒドロフラン 1.5 ml、 メタノール 0.50 ml を順次加えて溶解し、 1.0 M 水酸 化ナトリウム水溶液 0.50 ml を加えた。 50 で 3時間反応した後、 反応混合物 を室温まで戻し 1.0 M 塩酸で pH 3に調節して水 50 ml を加えた。 酢酸ェチル 50 mlで 2回抽出した後無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮して表題化合物 (29 mg, 95 )を得た。
中間体 24の理化学的性状
(1) 色および形状：無色固体
( 2 ) 分子式： CnH2 03
(3) マススペクトル （EIMS) ： m/z 328 (M) +
(4) Ή NMRスペクトル （400 MHz, CD30D) 6 (ppm) ： 1.62-1.77 (1H, m, pi peridine), 2.14-2.25 (1H, m, piperidine), 2.68-2.79 (1H, m, piper idine),
2.88-2.99 (1H, m, piperidine), 3.42-3.53 (1H, m, piperidine), 3. 8 (3H, s, OMe), 3.62-3.73 (1H, m, piperidine), 3.95-4.05 (2H, m, piperidine), 6.59 (1H, t, pyrimidine), 7.24 (1H, d, ）, 7.33 (1H， dd, ）, 7.49 (1 H, d, C6H4), 7.64 (1H, br s, CeH , 8.26 (2H, d, pyrimidine)
実施例 1 3 : (2 S) —ベンゼンスルホニルアミノー 3— [3 _ { (3 R) —メト キシー （4R) ― (ピリミジン一 2—ィルァミノ） ピぺリジン一 1ーィル } ベン ゾィルァミノ]プロピオン酸 t—ブチルエステル
中間体 24 (28 mg, 0.086 mmol)にジメチルホルムアミド 1.5 ml を加えて溶解 し、 （2 S) —N—ベンゼンスルホ二ルー 2、 3—ジァミノプロピオン酸 t-プチ ルエステル（32 mg， 0.10 mmol)を加えた。 さらに、 1—ヒドロキシベンゾトリア ゾ一ル（19 mg, 0.14 mmol), N—メチルモルホリン（47 1 , 0.43 mmol)、 1 - ェチル— 3— （3—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミド塩酸塩（34 mg, 0. 18 mmol)を加え、 室温で 2. 5時間反応した。 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 1 0 ml を加えて反応を止め、 水 】00 ml を加えた。 酢酸ェチル 100 mlで 2回抽出し 、 合わせた有機層を飽和食塩水 100 ml で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾 燥させた後減圧濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ 展開系：塩化メチレン：メタノール = 1 0 : 1) で精製して、 表題化合物（36 mg , 69%)を得た。
実施例 1 3の化合物の理化学的性状
(1) 色および形状：無色固体
( 2 ) 分子式： C3。H38N606S
(3) マススペクトル （TSPMS) ： m/z 611 (M+H)' (4) 比旋光度： [α]„25 +17° (cO.54, CH2CI2)
(5) Ή NMRスペクトル （400 MHz, CDC") δ ( pm) ： 1.29 (9H, s, t-Bu),
1.65-1.70 (1H, in, piperidine), 2.41 (1H, m, piperidine), 2.85 (1H, dd, p iperidine), 3.01 (1H, ddd, piperidine), 3.37 (1H, ddd, piperidine), 3.49
(3H, s, OMe), 3.49-3.58 (1H, m, CONHCH2) , 3.60-3.68 (1H, m, piperidine) , 3.87-4.03 (4H, m, piperidine and CONHCH2CH), 6.65 (1H, t, pyrimidine),
7.09 (1H, d, C6H4), 7.21 (1H, d， ）, 7.32 (1H, dd, CeH , 7.46 (1H, br s, CeH , 7.48-7.61 (3H, m, CeHs), 7.84-7.88 (2H, m, CeH5) , 8.29 (2H, d, py rimidine)
実施例 14 : (2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ— 3— [ { (3 R) —メトキシ - (4R) ― (ピリミジン一 2—ィルァミノ） ピぺリジン一 1—ィル } ベンゾィ ルァミノ]プロピオン酸
実施例 13の化合物（36 mg, 0.059 誦 ol)に塩化メチレン 1.0 ml を加えて溶解 し、 室温でトリフルォロ酢酸 1.0 ml を加えた。 2時間攪拌し、 減圧濃縮して表 題化合物（37 mg, 71¾ (3トリフルォロ酢酸塩として） ）を得た。
実施例 14の化合物の理化学的性状 （3トリフルォロ酢酸塩として）
( 1 ) 色および形状：淡黄色固体
( 2 ) 分子式： C^HsoNeOeS
(3) マススペクトル （TSPMS) ： m/z 555 (M+H) ÷
(4) 比旋光度： [ひ]。25 + 35 ° (c 0.52, C膽)
(5) Ή NMRスペクトル （400 MHz, CDsOD) δ (ppm) ： 1, 84 (1H, dddd, pipe ridine), 2.18 (1H, dddd, piperidine), 2.73 (1H, dd, piperidine), 2.93 (1 H, ddd, piperidine), 3.43-3.51 (2H, m, piperidine and CONHCH2), 3.47 (3H
, s, OMe), 3.76 (1H, dd, C0NHCH , 3.80 (1H, br d, piperidine), 3.95 (1H ， ddd, piperidine), 4.16 (1H, dd, piperidine), 4.21 (1H, dd, CONHCH2CH), 6.87 (1H, t, pyrimidine), 7.22 (1H, dd, C6 ), 7.25 (1H, d, ）, 7.34 ( 1H, dd, C6H , 7.42-7.48 (3H, m, CeH4 and CeHs), 7.50-7.55 (1H， m, C6 ), 7. 81-7.86 (2H, m, CeHs) , 8.47 (2H, d, pyrimidine)
実施例 1 5 : (2 S) 一ベンゼンスルホニルァミノ— 3— [3_ { (3 R) —メト キシー （4 R) - ( 1 , 4, 5, 6—テトラヒドロピリミジン一 2 _ィルァミノ ) ピぺリジン一 1—ィル } ベンゾィルァミノ]プロピオン酸
実施例 14の化合物 32 mgに 1， 4 _ジォキサン 2.0 ml, 水 1.0 ml を順次加 えて溶解し、 10% パラジウム炭素 8.3 mg を加え、 水素雰囲気下室温で 4時間攪 拌した。 不溶物を濾過して、 反応に用いた混合溶媒と同じ組成の溶媒 90 ml で洗 浄し、 濾液と洗液を合わせた。 これを減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （展開系：塩化メチレン一エタノール一水一濃アンモニ ァ水 =8 : 8 : 1 : 1) で精製し、 次いでセフアデックス LH- 20 (メタノール） で 精製して、 表題化合物（15 mg, 45%)を得た。
実施例 1 5の化合物の理化学的性状
( 1) 色および形状：無色固体
( 2 ) 分子式： C26H3 OcS
(3) マススペクトル （FABMS) ： m/z 559 (Μ+Η) +
(4) 比旋光度： [a]D 25 +93° (c0.44, CHsOH)
(5) Ή NMRスペクトル （400 MHz, CD30D) δ (ppm) ： 1.71 (1H, dddd, pipe ridine), 1.95 (2H, dddd, tetrahydropyrimidine), 1.95-2.03 (1H, m, piperi dine), 2.59 (1H, dd, piper idine), 2.82 (1H, ddd, piperidine), 3.22 (1H, ddd, piperidine), 3.27-3.38 (1H, m, C0NHCH2), 3.36 (4H, br t, tetrahydro pyrimidine), 3.50 (3H, s, OMe), 3. 5-3.60 (1H, m, piperidine), 3.67-3.82
(3H, m, piperidine and C0NHCH2CH), 4.17 (1H, ddd, piperidine), 7.15 (1H , ddd, C6H4), 7.27 (1H, d, C6ft), 7.32 (1H, dd, C6 ), 7.46-7.52 (3H, m, Ce ¾ and CeHs), 7.53-7.59 (1H, m, C6H5), 7.84-7.89 (2H, m, C&)
中間体 25 ： 3—ブロモ _ 5—フルォロ安息香酸 メチルエステル
3 _ブロモ— 5—フルォロ安息香酸（3.1 g, 14 讓 ol)にメタノール 30 ml を加 えて溶解し、 濃硫酸 3.0 ml を加え、 1. 5時間加熱還流さ た。 反応混合物を 室温まで戻した後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 400 ml にゆっくり注ぎ、 ジ ェチルエーテル 250 ml で 2回抽出した。 合わせた有機層を無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥させ、 減圧濃縮して、 表題化合物（2.6 g, 80 )を得た。
中間体 25の理化学的性状 (1) 色および形状：無色オイル
( 2 ) 分子式： C8 02BrF
(3) マススペクトル （EIMS) ： m/z 232, 234 (Μ) +
(4) Ή NMRスペクトル （400 MHz, CDCh) δ (ppm) : 3.94 (3H, s, C02Me), 7.44 (1H, ddd, CeHs), 7.67 (1H, ddd, C6¾), 7.98 (1H, s, C6H3)
中間体 26 ： 5—フルォロ— 3— (4—ォキソピペリジン— 1—ィル） 安息香酸 メチルエステル
アルゴン雰囲気下、 4—ピペリドン 1水和物 1塩酸塩（1.8 g, 13 mmol)及び中間 体 25 (2.6 g, 11 mmol)にトルエン 22 ml を加えて溶解し、 （R) — ( + ) — 2 , 2'—ビス （ジフエニルホスフイノ） — 1, Γ—ビナフチル（699 mg, 1.1 mmo 1)、 炭酸セシウム（5.5 g, 16.8 mmol), 酢酸パラジウム（257 mg, 1.1 mmol)を順 次加え、 1 00 で 21時間攪拌した。 反応混合物を室温まで戻した後、 不溶物 を濾過して、 トルエン 100 ml で洗浄し、 濾液と洗液を合わせた。 水 400 ml を 加え、 酢酸ェチル 250 ml で 2回抽出した後飽和食塩水 300 ml で洗浄し、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥させ、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一 （展開系：塩化メチレン—メタノール =20 ： 1) で精製して 、 表題化合物（159 mg, 5.7%)を得た。
中間体 26の理化学的性状
(1) 色および形状：淡黄色シロップ
( 2 ) 分子式： 肌 F
(3) マススペクトル （EIMS) ： m/z 251 (M) +
(4) Ή NMRスペクトル （400 MHz, CDCh) 6 (ppm) : 2.57 (4H, t, piperid one), 3.68 (4H, t, piper idone), 3.92 (3H, s, C02Me), 6.80 (1H, ddd, C6 )
， 7.19 (1H, ddd, C&), 7.41 (1H, dd, C6H3)
中間体 2 7 ： 5—フルオロー 3— （4ーヒドロキシピペリジン— 1—ィル） 安息 香酸 メチルエステル
中間体 26 (159 mg, 0.63 mmol)にテトラヒドロフラン 13 ml を加えて溶解し、 一 78 °Cに冷却して水素化ホウ素ナトリウム（34 mg, 0.90 mmol)を加え、 反応温 度を室温に戻し 2. 5時間攪拌した。 水 50 ml を加えて、 酢酸ェチル 100 ml で 2回抽出した。 合わせた有機層を飽和食塩水 100 ml で洗浄し、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥させ、 減圧濃縮して表題化合物（161 mg, 100%)を得た。
中間体 2 7の理化学的性状
( 1 ) 色および形状：無色固体
( 2 ) 分子式： Cl3Hl6N03F
(3) マススペクトル （EIMS) ： m/z 253 ( ) +
(4) Ή NMRスペクトル （400 MHz, CDC ) <5 (ppm) : 1.67 (2H, dddd, pipe ridine), 2.01 (2H, m, piperidine), 3.02 (2H, ddd, piperidine), 3.61 (2H, ddd, piperidine), 3.90 (1H, m, piperidine), 3.90 (3H, s, C02Me), 6.77 ( 1H, ddd, C6H3), 7.13 (1H, ddd, ）, 7.39 (1H, dd, CJi3)
中間体 28 ： 5 _フルオロー 3— {4— (メタンスルホニルォキシ） ピぺリジン - 1—ィル } 安息香酸 メチルエステル
中間体 27 (159 mg, 0.63 mmol)に塩化メチレン 6.0 ml を加えて溶解し、 室温 でトリエチルァミン（220 1 , 1.6 mmol), メタンスルホニルクロリド（60 1 , 0.75 mmol)を順次加えた。 1 5分間反応した後水 50 ml を加えて、 塩化メチレ ン 70 ml で 2回抽出した。 合わせた残渣を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 減 圧濃縮して表題化合物（200 mg, 96 )を得た。
中間体 28の理化学的性状
( 1 ) 色および形状：淡黄色シロップ
( 2 ) 分子式： CMHI8N05FS
(3) マススペクトル （EIMS) ： m/z 331 (M) +
(4) Ή NMRスペクトル （400 MHz, CDCh) δ (ppm) : 2.01 (2H, m, piperid ine), 2.13 (2H, m, piperidine), 3.06 (3H, s, Ms), 3.20 (2H, ddd, piperid ine), 3.53 (2H, ddd, piperidine), 3.91 (3H, s, C02Me), 4.94 (1H, it, pip eridine), 6.77 (1H, ddd, C6 ), 7.17 (1H, ddd, C6H3), 7.38 (1H, dd, C6H3) 中間体 29 ： 3— (4—アジドピペリジン— 1 _ィル） — 5—フルォロ安息香酸 メチルエステル
中間体 28 (200 mg, 0.60 mmol)にジメチルホルムアミド 8.0 mlを加えて溶解し 、 アジ化ナトリウム（82 mg, 1.2 mmol)を加えて 80°Cで 5時間反応させた。 反応 混合物を室温まで戻した後、 水 50 ml を加え、 酢酸ェチル 50 ml で 2回抽出し た。 合わせた有機層を飽和食塩水 50 ml で 2回洗浄した後無水硫酸マグネシウム で乾燥した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開系：へ キサン：酢酸ェチル =6 ： 1) で精製して、 表題化合物（122 mg, 72 )を得た。 中間体 29の理化学的性状
(1) 色および形状：無色オイル
( 2 ) 分子式： Cu!kN F
(3) マススペクトル （EIMS) ： m/z 278 (M)*
(5) Ή NMRスペクトル （400 MHz, CDCh) δ (ppm) : 1.76 (2H, dddd, pipe ridine), 2.04 (2H, m, piperidine), 3.05 (2H, ddd, piperidine), 3.55-3.67
(3H, m, piperidine), 3.91 (3H, s, C02Me), 6.77 (1H, ddd, C6H3) , 7.16 (1H , ddd, C6H3) , 7.38 (1H, br s, CJL)
中間体 30 : 3— (4—アミノピペリジン— 1 _ィル） — 5—フルォロ安息香酸 メチルエステル
中間体 29 (118 mg, 0.42 mmol)に 1, 4 _ジォキサン 8.0 ml、 水 3.0 ml、 酢 酸 1.0 ml を順次加えて溶解し、 10% パラジウム炭素 40 mg を加え、 水素雰囲気 下室温で 1 7時間攪拌した。 不溶物を濾過して、 1， 4一ジォキサン 100 ml で 洗浄し、 濾液と洗液を合わせた。 これを減圧濃縮し、 得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （展開系：塩化メチレン：メタノール：濃アンモニア 水 = 1 00 ： 1 0 ： 1) で精製して表題化合物（54 mg, 51%) を得た。
中間体 30の理化学的性状
(1) 色および形状：淡黄色シロップ
( 2 ) 分子式： CnHl7N202F
(3) マススペクトル （EIMS) ： m/z 252 (M) +
(4) Ή NMRスペクトル （400 MHz, CDCh) δ (ppm) ： 1.46 (2H, m, piperid ine), 1.93 (2H, m, piperidine), 2.82-2.94 (3H, m, piperidine), 3.71 (2H, m, piperidine), 3.90 (3H, s, C02Me), 6.76 (1H, ddd, C6H3), 7.12 (1H, ddd , C6H3), 7.52 (1H, dd, C6H3)
中間体 3 1 ： 5 _フルオロー 3— {4—— (ピリミジン— _2 _ィルァミノ） ピペリ ジン— 1—ィル } 安息香酸 メチルエステル
中間体 30 (53 nig, 0.21 mmol)にジメチルスルホキシド 2.0 mlを加えて溶解し、 ジイソプロピルェチルァミン（210 1 , 1.2 mmol)及び 2—ブロモピリミジン（3
5 mg, 0.21 mmol)を順次加えた。 1 20°Cで 7. 5時間反応した後、 反応混合物 を室温まで戻した。 水 200 ml を加え、 酢酸ェチル 150 ml で 2回抽出し、 合わ せた有機層を水 200 ml で 1回、 飽和食塩水 200 ml で 1回洗浄した。 無水硫酸 マグネシウムで乾燥した後、 減圧濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー （展開系：へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) で精製して表題化合 物（36 mg, 51%)を得た。
中間体 3 1の理化学的性状
( 1 ) 色および形状：淡黄色固体
( 2 ) 分子式： CnHl9N402F
(3) マススペクトル （EIMS) ： m/z 330 (MV
(4) Ή NMRスペクトル （400 MHz, CDC ) 6 (ppm) ： 1.63 (2H， m, piperid ine), 2.18 (2H, m, piper idine), 3.01 (2H, m, piperidine), 3.72 (2H, m, p iperidine), 3.91 (3H, s, C02Me), 4.03 (1H, m, piper i dime), 6.55 (1H, t, pyriraidine), 6.78 (1H, ddd, C6H3), 7.14 (1H, ddd, CeH3) , 7.40 (1H, m, C6H3)
, 8.29 (2H, d, pyrimidine)
中間体 32 ： 5—フルォロ _ 3— {4- (ピリミジン一 2—ィルァミノ） ピペリ ジン一 1ーィル } 安息香酸
中間体 3 1 (33 mg, 0.099 mmol)にテトラヒドロフラン 3.0 ml、 メタノール 1. 0 ml を順次加えて溶解し、 1.0 M 水酸化ナトリウム水溶液 1.0 ml を加えた。
60 で 1時間撹拌した後、 反応混合物を室温まで戻し 1.0 M 塩酸で pH4に調 節して水 20 ml を加えた。 析出物を濾取し、 乾燥させて、 表題化合物（28 mg, 9 を得た。
中間体 32の理化学的性状
(1) 色および形状：無色固体
( 2 ) 分子式： Cl6HnN402F
(3) マススぺクトル （EIMS) m/z 316 (Μ)+ (4) Ή NMRスペクトル （400 MHz, D SO-de) δ (ppm) ： 1.55 (2H, br ddd, piper idine), 1.93 (2H, br d, piperidine), 2.91 (2H, br dd, piperidine), 3.79 (2H, br d, piperidine), 3.88-4.00 (1H, in, piperidime), 6.55 (1H, t, pyrimidine), 6.96 (1H, br d, ）, 7.12 (1H, d, CJL), 7.29 (1H, s, C6H3) , 8.27 (2H, d, pyrimidine)
実施例 1 6 : (2 S) 一ベンゼンスルホニルァミノ一- 3— [5—フルオロー 3 - { 4一 （ピリミジン _ 2_ィルァミノ） ピぺリジン— 1—ィル } ベンゾィルァミノ ]プロピオン酸 t—ブチルエステル
中間体 32 (27 mg, 0.084 mmol)にジメチルホルムアミド 1.0 ml を加えて溶解 し、 （2 S) —N—ベンゼンスルホニル— 2、 3—ジァミノプロピオン酸 t-ブチ ルエステル（30 mg, 0.10 mmol)を加えた。 さらに、 1—ヒドロキシベンゾトリア ゾ一ル（18 mg， 0.14 删 ol)、 N—メチルモルホリン（47 1 , 0.43 議 ol)、 1— ェチル— 3— (3—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミド塩酸塩（35 mg, 0. 18 蘭 ol)を加え、 室温で 14時間反応させた。 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 1 0 ml を加えて反応を止め、 水 100 ml を加えた。 酢酸ェチル 100 mlで 2回抽出し 、 合わせた有機層を飽和食塩水 100 ml で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾 燥させた後減圧濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ 展開系：塩化メチレン：メタノール = 1 0 ： 1) で精製して、 表題化合物（52 mg , 100%)を得た。
実施例 1 6の化合物の理化学的性状
(1) 色および形状：無色固体
( 2 ) 分子式： 5N605SF
(3) マススペクトル （EIMS) ： m/z 599 (M) +
(4) 比旋光度： [α],)25 +31° (c2.2, CH2C )
(5) Ή NMRスペクトル （400 MHz, CDC ) δ (ppm) ： 1.30 (9H, s, t-Bu),
1.60-1.64 (2H, m, piperidine), 2.18 (2H, br d, piperidine), 3.03 (2H, br dd, piperidine), 3.54 (1H， ddd, CONHCH2), 3.75 (2H, br d, piperidine), 3.91 (1H, ddd, CONHCH2), 3.91 (1H, m, C0NHCH2CH) , 3.98-4.08 (1H, m, piper idine), 6.54 (1H, t, pyrimidine), 6.72 (1H, ddd, ）, 6.85 (1H, br d， C &) , 7.18 (1H, br dd, C6H. , 7.48-7.54 (2H, m, CcH5), 7.56-7.61 (1H, m, Cc H. , 7.84-7.87 (2H, m, CcHs), 8.28 (2H, d, pyrimidine)
実施例 1 7 : (2 S) 一ベンゼンスルホニルァミノ— 3— [5—フルオロー 3— { 4— (ピリミジン一 2—ィルァミノ） ピぺリジン— 1ーィル } ベンゾィルァミノ ]プロピオン酸
実施例 1 6の化合物（50 mg, 0.084 mmol)に塩化メチレン 4.0 ml を加えて溶解 し、 室温でトリフルォロ酢酸 2.0 ml を加えた。 3時間反応し、 減圧濃縮して表 題化合物（56 mg, 100¾ (3 トリフルォロ酢酸塩として） ）を得た。
実施例 1 7の化合物の理化学的性状 （3 トリフルォロ酢酸塩として）
(1) 色および形状：無色固体
( 2 ) 分子式： C25H27N605SF
(3) マススペクトル （EIMS) ： m/z 543 (M) +
(4) 比旋光度： [a]D Z5 +17° (cl.0, CH30H)
(5) Ή NMRスペクトル （400 MHz, CD30D) δ (ppm) ： 1.74 (2H, m, piperid ine), 2.12 (2H, in, piperidine), 3.00 (2H, m, piperidine), 3.48 (1H, dd, CONHCHz), 3.73 (1H, dd, C0NHCH2), 3.86 (2H, br d, piperidine), 4.06 (1H, m, piperidine), 4.21 (1H, m, C0NHC¾CH) , 6.82 (1H, t, pyrimidine), 6.84- 6.91 (2H， m, CeHs) , 7.22 (1H, m, C6H3), 7.45 (2H, m, C6¾), 7.52 (1H, m, Ce H5), 7.83 (2H, m, C6H6), 8. 4 (2H, d, pyrimidine)
実施例 1 8 : (2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ— 3— [5—フルオロー 3— { 4 - (1， 4， 5, 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィルァミノ） ピぺリジン 一 1ーィル } ベンゾィルァミノ]プロピオン酸
実施例 1 7の化合物 53 mgに 1, 4—ジォキサン 2.0 ml, 水 0.20 ml を順次 加えて溶解し、 10% パラジウム炭素 14 mg を加え、 水素雰囲気下室温で 6時間攪 拌した。 不溶物を濾過して、 反応に用いた混合溶媒と同じ組成の溶媒 50 ml で洗 浄し、 濾液と洗液を合わせた。 これを減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （展開系：塩化メチレン一エタノール一水一濃アンモニ ァ水 =8 : 8 : 1 : 1) で精製し、 次いでセフアデックス LH- 20 (メタノール） で 精製して、 表題化合物（27 mg， 61 )を得た。 実施例 18の化合物の理化学的性状
(1) 色および形状：無色固体
( 2 ) 分子式： C NsOsSF
(3) 比旋光度： [ひ],)25 +64° (cO.30, CHsOH)
(4) Ή NMRスペクトル （400 MHz, CD3OD) δ (ppm) ： 1.55-1.67 (2H, m, pi peridine), 1.96 (2H, dddd, tetrahydropyr imidine), 1.96-2.03 (2H, m, pipe ridine), 2.95 (2H, ddd, piperidine), 3.36 (4H, br t, tetrahydropyr imidin e), 3. 5-3.51 (1H， m, piperidine), 3.52 (1H, dd， CONHCH2) , 3.69 (1H, dd,
CONHCH2) , 3.77 (1H, dd, CONHCH2CH) , 3.81 (2H, br d, piperidine), 6.82 (1 H, ddd, C6H3), 6.91 (1H, ddd, C6H3) , 7.24 (1H, dd, C6H3), 7.46-7.52 (2H, m,
CSHB), 7.53-7.58 (1H, m, C6H5), 7.84-7.88 (2H, m, CeHs)
中間体 33 ： 3—ブロモ— 6—フルォロ安息香酸 メチルエステル
3—ブロモー 6 _フルォロ安息香酸（3· 0 g, 14匪 ol)にメタノール 30 ml を加 えて溶解し、 濃硫酸 3.0 ml を加え、 1. 5時間加熱還流させた。 反応混合物を 室温まで戻した後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 500 ml にゆっくり注ぎ、 ジ ェチルエーテル 500 ml で 2回抽出した。 合わせた有機層を飽和食塩水 300 mlで 洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 減圧濃縮して、 表題化合物（2.6 g, 81%)を得た。
中間体 33の理化学的性状
(1) 色および形状：淡黄色オイル
( 2 ) 分子式： C8H602BrF
(3) マススペクトル （EIMS) ： m/z 234 (M) +
(4) Ή NMRスペクトル （400 MHz, CDC ) δ (ppm) ： 3.94 (3H， s, C02Me), 7.04 (1H, dd, C6H3), 7.62 (1H, dd, C6H3) , 8.06 (1H, dd, C6H3)
中間体 34 ： 6—フルオロー 3— {4- (トリメチルシリルォキシ） ピぺリジン 一 1ーィル } 安息香酸 メチルエステル
アルゴン雰囲気下、 4_ (トリメチルシリルォキシ） ピぺリジン（209 mg, 1.2 mmol)及び中間体 33 (234 mg, 1.0 mmol)にトルエン 2.0 ml を加えて溶解し、 (R) 一 （ + ) -2, 2'—ビス （ジフエニルホスフイノ） ー 1， —ビナフチ ル（62 mg, 0.10 画 1)、 炭酸セシウム（492 ing, 1.5 i画 1)、 酢酸パラジウム（26 mg, 0.10 mmol)を順次加え、 1 00°Cで 2 1時間攪拌した。 反応混合物を室温ま で戻した後、 不溶物を濾過して、 酢酸ェチル 100 ml で洗浄し、 濾液と洗液を合 わせた。 水 100 ml を加え、 酢酸ェチル 100 ml で 2回抽出した後飽和食塩水 1 00 ml で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 減圧濃縮した。 得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開系：へキサン：酢酸ェチル =6 ： 1) で精製して、 表題化合物（68 mg, 21%)を得た。
中間体 34の理化学的性状
( 1 ) 色および形状：無色オイル
(2) 分子式： Cl6H"N03FSi
(3) マススペクトル （EIMS) ： m/z 325 (Μ) +
(4) Ή NMRスペクトル （400 MHz, CDC ) d (ppm) : 0.14 (9H, s, OTMS), 1.65—1.75 (2H, m, piperidine), 1.89 (2H, m, piper idine), 2.91 (2H, ddd, piper idine), 3.45 (2H, m, piperidine), 3.81 (1H, tt, piperidine), 3.92 ( 3H, s, C02Me) , 7.01 (1H, dd, CeHs), 7.08 (1H, ddd, C6H3) , 7.44 (1H, dd, CeH
3)
中間体 3 5 ： 6—フルォロ— 3— (4—ヒドロキシピペリジン— 1 Γル） 安息 香酸 メチルエステル
中間体 34 (65 mg, 0.20 mmol)にメタノール 2.0 ml を加えて溶解し、 室温で 1.0 M 塩酸 2.0 ml を加え 30分間攪拌した。 1.0 M 水酸化ナトリゥム水溶液 で pH 6に調節し、 水 100 ml を加えた。 酢酸ェチル 100 ml で 2回抽出し、 合 わせた有機層を飽和食塩水 100 ml で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥さ せ、 減圧濃縮して表題化合物（47 mg, 93%)を得た。
中間体 35の理化学的性状
( 1 ) 色および形状：淡黄色シロップ
( 2 ) 分子式： CSHH OSF
(3) マススペクトル （EIMS) ： m/z 253 ( ) +
(4) Ή NMRスペクトル （400 MHz, CDCh) δ (ppm) ： 1.66-1.76 (2H, m, pi peridine), 1.98-2.08 (2H, m, piperidine), 2.87-2.97 (2H, m, piperidine), 3.45-3. 53 (2H, m, piperidine), 3.83-3.91 (1H, m, piperidine), 3.93 (3H, s, COzMe), 7.03 (1H, br dd, C&) , 7.08 (1H, br s, C , 7.45 (1H, br s, 中間体 36 ： 6 _フルオロー 3— {4- (メタンスルホニルォキシ） ピぺリジン — 1—ィル } 安息香酸 メチルエステル '
中間体 3 5 (227 mg, 0.89 mmol)に塩化メチレン 10 ml を加えて溶解し、 室温で トリェチルァミン（320 1 , 2.3 mmol), メタンスルホニルクロリド（85 1 , 1. 1 mmol)を順次加えた。 3 0分間撹拌した後水 100 ml を加えて、 塩化メチレン
100 ml で 2回抽出した。 合わせた残渣を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 減 圧濃縮して表題化合物（286 mg, 97%)を得た。
中間体 3 6の理化学的性状
(1) 色および形状：淡黄色シロップ
( 2 ) 分子式： CuH,8N05FS
(3) マススペクトル （EIMS) ： m/z 331 (M) +
(4) Ή NMRスペクトル （400 MHz, CDCh) 6 (ppm) ： 2.10 (2H, br s, pipe ridine), 2.25 (2H, br s, piperidine), 3.08 (3H, s, Ms), 3. 10-3.20 (2H, m , piperidine), 3.40-3.50 (2H, m, piperidine), 3.94 (3H, s, C02Me), 4.94 (1H, br s, piperidine), 7.08 (2H, br dd, C6H3) , 7.54 (1H, br s, CBHS) 中間体 37 ： 3 - (4一アジドピペリジン— 1—ィル） —6—フルォロ安息香酸 メチルエステル
中間体 3 6 (281 mg, 0.85 關 ol)にジメチルホルムアミド 10 mlを加えて溶解し 、 アジ化ナトリウム（111 mg, 1.7 匪 ol)を加えて 8 O :で 5. 5時間反応させた 。 反応混合物を室温まで戻した後、 水 100 ml を加え、 酢酸ェチル 50 ml で 2回 抽出した。 合わせた有機層を水 100 ml で 1回、 飽和食塩水 50 ml で 1回洗浄し た後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮した後、 得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （展開系：へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) で精 製して、 表題化合物（189 mg, 80%)を得た。
中間体 3 7の理化学的性状 (1) 色および形状：無色オイル
( 2 ) 分子式： C H 02F
(3) マススペクトル （EIMS) ： ni/z 278 (M) +
(5) Ή NMRスペクトル （400 MHz, CDC ) δ ( pm) ： 1.75-1.87 (2H, m, pi peridine), 2.05 (2H, br s, piper idine), 2.96 (2H, br dd, piper idine), 3. 43-3.51 (2H, m, piperidine), 3.61 (1H, br s, piper idine), 3.93 (3H, s, C 02 e), 7.05 (1H, br dd, ）, 7.10 (1H, br s, C6H3) , 7.47 (1H, br s, C6 ) 実施例 1 9 : (2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ— 3— [6—フルオロー 3— { 4— (ピリミジン一 2—ィルァミノ） ピぺリジン— 1一^ 0レ} ベンゾィルァミノ ]プロピオン酸 t一ブチルエステル
中間体 3 7 (185 mg, 0.67 匪01)に1, 4—ジォキサン 10 ml、 水 5.0 ml、 を 順次加えて溶解し、 10% パラジウム炭素 46 mg を加え、 水素雰囲気下室温で 6時 間攪拌した。 不溶物を濾過して、 1, 4—ジォキサン 100 ml で洗浄し、 濾液と 洗液を合わせた。 これを減圧濃縮して 3— (4—アミノピペリジン一 1一ィル） — 6 _フルォロ安息香酸 メチルエステル（134 mg, 80¾) を得た。
得られた 3— （4—アミノビペリジン— 1—ィル） —6—フルォロ安息香酸 メ チルエステル（134 mg, 0.53 mmol)にジメチルスルホキシド 2.0 mlを加えて溶解し 、 ジイソプロピルェチルァミン（630 1 , 3.6 mmol)及び 2—ブロモピリミジン (119 mg, 0.75 mmol)を順次加えた。 80 "Cで 4時間反応した後、 反応混合物を室 温まで戻した。 水 100 ml を加え、 酢酸ェチル 70 ml で 2回抽出し、 合わせた有 機層を水 100 ml で 1回、 飽和食塩水 100 ml で 1回洗浄した。 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥した後、 減圧濃縮して 6—フルォロ— 3— {4— (ピリミジン _ 2 一ィルァミノ） ピペリジン— 1—ィル } 安息香酸 メチルエステル（172 mg, 98%) を得た。
得られた 6 _フルオロー 3— { 4 _ピリミジン一 2—ィルァミノ） ピぺリジン 一 1—ィル } 安息香酸 メチルエステル（172 mg, 0.52 mmol)にテトラヒドロフラ ン 6.0 ml、 メタノール 2.0 ml を順次加えて溶解し、 1.0 M 水酸化ナトリウム 水溶液 2.0 ml を加えた。 60°Cで 30分間反応させた後、 反応混合物を室温ま で戻し 1.0 M 塩酸で pH4に調節して水 100 ml を加えた。 酢酸ェチル 70 mlで 2回抽出し、 合わせた有機層を飽和食塩水 70 mlで洗浄した。 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥させた後、 減圧濃縮して 6—フルオロー 3 _ {4—ピリミジン一 2—ィ ルァミノ） ピぺリジン一 1—ィル } 安息香酸（72 mg, 44 )を得た。
得られた 6—フルオロー 3— {4— (ピリミジン一 2—ィルァミノ） ピベリジ ン— 1—ィル } 安息香酸（72 mg, 0.23 mmol)にジメチルホルムアミド 3.0 ml を 加えて溶解し、 （2 S) —N—ベンゼンスルホニル _ 2、 3—ジァミノプロピオ ン酸 t-ブチルエステル（91 mg, 0. 18 mmol)を加えた。 さらに、 1 —ヒドロキシべ ンゾトリアゾール（56 mg, 0.41 mmoi), N—メチルモルホリン（130 1 , 1.2 m mol)、 1一ェチル— 3— （3—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミド塩酸塩 (106 mg, 0.55 mmol)を加え、 室温で 9時間反応した。 飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液を加えて反応を止め、 水 100 ml を加えた。 酢酸ェチル 70 mlで 2回抽出し 、 合わせた有機層を飽和食塩水 70 ml で 2回洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで 乾燥させた後減圧濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(展開系：塩化メチレン：メタノール：ベンゼン：酢酸ェチル = 9 : 1 : 6 : 4 ) で精製した。 次いでメタノール 1.0 mlを加えて溶解し、 水 20 mlに滴下して生じ た析出物を濾取した後乾燥させて表題化合物（53 mg, 39 )を得た。
実施例 1 9の化合物の理化学的性状
(1) 色および形状：無色固体
( 2 ) 分子式： C29H35N605SF
(3) マススペクトル （EIMS) ： m/z 598 (Μ) +
(4) 比旋光度： [α]»25 +30° (cl.1, cmc )
( 5 ) 'Η NMRスペクトル （400 MHz, CDC ) δ (ppm) ： 1.29 (9H, s, t-Bu), 1. 59-1.72 (2H, m, piper idine), 2. 12-2.22 (2H, m, piper idine), 2.88-2.97 (2H, m, piperidine), 3.56-3.65 (2H, m, piperidine), 3.70-3.85 (2H, m, CO NHCH2) , 3.90-4.00 (1H, m, piperidine), 4. 13 (1H, ddd, CONHCH2CH) , 6.54 (1 H, t, pyrimidine), 6.98-7. 10 (2H, m, CGH3) , 7.43-7.49 (2H, m, CGH5) , 7.50- 7.55 (1H, m, C6H5), 7.57 (1H, dd, C6H3) , 7.82-7.88 (2H, m, CeH5) , 8.29 (2H, d, pyrimidine)
実施例 20 :— (2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ二 3—「6—フルオロー 3— { 4 - (ピリミジン— 2—ィルァミノ） ピぺリジン一 1ーィル } ベンゾィルァミノ ：]プロピオン酸
実施例 1 9の化合物（49 mg, 0.081 mmol)に塩化メチレン 3.0 ml を加えて溶解 し、 室温でトリフルォロ酢酸 3.0 ml を加えた。 2. 5時間反応し、 減圧濃縮し て表題化合物（52 mg, 72% (3トリフルォロ酢酸塩として） ）を得た。
実施例 20の化合物の理化学的性状 （3トリフルォロ酢酸塩として）
(1) 色および形状：無色固体
( 2 ) 分子式： 05SF
(3) マススペクトル （FABMS) ： m/z 543 (M+HV
(4) 比旋光度： [aV5 +19° (c0.51, CH30H)
(5) Ή NMRスペクトル （400 MHz, CD30D) 6 (ppm) : 1, 88 (2H, m, piperid ine), 2.21 (2H, m, piperidine), 3.14 (2H, m, piperidine), 3.47 (1H, dd, CONHCH2) , 3.75 (2H, m, piperidine), 3.81 (1H, dd, C0NHC ), 4.10 (1H, m, piperidine), 4.23 (1H, dd, CONHCH2CH), 6.87 (1H, t, pyr imidine), 7.18 (1 H, dd, C6H3) , 7.35 (1H, ddd, ）, 7.42-7.54 (3H, m, C6 ), 7.56 (1H, dd, C6H3) , 7.82-7.86 (2H, m, C6¾), 8.49 (2H, d, pyr imidine)
実施例 2 1 ： (2 S) —ベンゼンスルホニルアミノー 3— [6—フルオロー 3— { 4— (1, 4, 5, 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィルァミノ） ピぺリジン — 1—ィル } ベンゾィルァミノ]プロピオン酸
実施例 20の化合物 46 mgに 1 , 4—ジォキサン 3.0 ml、 水 0.30 ml を順次 加えて溶解し、 10% パラジウム炭素 13 mg を加え、 水素雰囲気下室温で 5時間攪 拌した。 不溶物を濾過して、 1, 4_ジォキサン 50 ml で洗浄し、 濾液と洗液を 合わせた。 これを減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一 （展開系：塩化メチレン—エタノール一水—濃アンモニア水 =8 : 8 : 1 : 1) で精製し、 次いでセフアデックス LH- 20 (メタノール） で精製して、 表題化合 物（8.3 mg, 19%)を得た。
実施例 2 1の化合物の理化学的性状
(1) 色および形状：無色固体
( 2 ) 分子式： C25H3IN606SF (3) マススペクトル （TSPMS) ： ni/z 547 (M+H)4
(4) 比旋光度： [α],.25 + 63° (cO.20, C 0H)
(5) Ή NMRスペクトル （400 MHz, CD30D) δ (ppm) : 1.65 (2H, dddd, pipe ridine), 1.96 (2H, dddd, tetrahydropyr imidine), 1.96-2.04 (2H, m, piper i dine), 2.86 (2H, ddd, piperidine), 3.36 (4H, br t, tetrahydropyr imidine) , 3. 1 (1H, m, piperidine), 3.60-3.66 (2H, m, piperidine), 3.61 (1H, dd,
CONHCH2) , 3.70 (1H, dd, C0NHCH2), 3.75 (1H, dd, C0NHCH2CH), 7.06 (1H, dd , CeH3) , 7.11 (1H, ddd, CeH3) , 7. 1 (1H, m, C&), 7.46-7.52 (2H, m, CeHs) , 7.52-7.58 (1H, m， CeH , 7.84-7.88 (2H, m, C6H5)
中間体 38 ： 3—プロモー 2—フルォロ安息香酸
アルゴン雰囲気下、 ジイソプロピルアミン（9.6 ml, 68 i iol)にテトラヒドロフ ラン 60 mlを加え、 一 1 0°Cで n-ブチルリチウム （へキサン溶液、 1.5 M、 38 ml , 57 mmol) を滴下し、 1時間攪拌した。 一方、 1—ブロモー 2—フルォロベンゼ ン（10 g, 57 画 ol)にテトラヒドロフラン 55 mlを加えて溶解し、 — 78 でリチ ゥム試薬溶液に滴下した。 2時間撹拌した後二酸化炭素を吹き込みながら 30分 間攪拌し、 反応混合物を室温まで戻して減圧濃縮した。 水 200 mlを加えて溶解し 、 ジェチルエーテル 100 ml で 2回洗浄した。 水層を 1.0 M 塩酸で p H Iに調整 し、 塩化メチレン 300 ml で 2回抽出した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 減圧濃縮して表題化合物（7.1 & 57 )を得た。
中間体 38の理化学的性状
(1) 色および形状：無色固体
( 2 ) 分子式： C7H402BrF
(3) マススペクトル （EIMS) ： m/z 218, 220 (M)4
(4) Ή NMRスペクトル （400 MHz, CDC ) δ (ppm) : 7.14 (1Η, ddd, CeHs), 7.81 (1H, ddd, &) , 7.98 (1H, ddd, C6H3)
中間体 39 ： 3—ブロモ— 2—フルォロ安息香酸 ェチルエステル
中間体 38 (3.0 g, 14 mmol)にエタノール 30 ml を加えて溶解し、 濃硫酸 0. 30 ml を加え、 8時間加熱還流させた。 反応混合物を室温まで戻した後、 飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液 500 ml にゆつくり注ぎ、 酢酸ェチル 500 ml で 2回抽 出した。 合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 減圧濃縮した。 得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開系：へキサン：酢酸ェ テル =4 ： 1) で精製し、 表題化合物（2.7 g, 79 )を得た。
中間体 39の理化学的性状
(1) 色および形状：無色オイル
( 2 ) 分子式： C9H802BrF
(3) マススペクトル （EIMS) ： m/z 246, 248 (Μ) +
(4) Ή NMRスペクトル （400 MHz, CDC ) δ (ppm) ： 1.40 (3H, t, Et), 4. 41 (2H, q, Et), 7.10 (1H, ddd, ), 7.73 (1H, ddd, C6H3), 7.87 (1H, ddd,
Cfirノ
中間体 40 ： 2—フルオロー 3— （4—ヒドロキシピペリジン— 1—ィル） 安息 香酸 ェチルエステル
アルゴン雰囲気下、 4— ( t一プチルジメチルシリルォキシ） ピぺリジン（4.2 g, 20 誦 ol)及び中間体 39 (3.6 g, 15 匪 ol)にトルエン 30 ml を加えて溶解し 、 トリ （ tーブチル） ホスフィン（346 rag, 1.7 ΜΙΟ1)、 ナトリウム t—ブトキシ ド（2. l g, 22 raiol)、 酢酸パラジウム（340 mg, 1.5 mmol)を順次加え、 80°Cで
1 9時間攪拌した。 反応混合物を室温まで戻した後、 不溶物を濾過し、 水 400 m 1 を加えた。 酢酸ェチル 200 ml で 2回抽出した後無水硫酸マグネシウムで乾燥 させ、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展 開系：塩化メチレン—メタノール = 10 ： 1) で精製し、 次いでシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （展開系：へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 2) で精製して表 題化合物（82 mg, 2.1%)を得た。
中間体 40の理化学的性状
(1) 色および形状：淡黄色シロップ
( 2 ) 分子式： CnH.eNOsF
(3) マススペクトル （EIMS) ： m/z 267 (MV
(4) Ή NMRスペクトル （400 MHz, CDC ) δ (ppm) ： 1.39 (3H, t, Et), 1. 76 (2H, dddd, piper idine), 2.00-2.09 (2H, m, piperidine), 2.87 (2H, ddd, piperidine), 3.35 (2H, m, piperidine), 3.87 (1H, dt t, piperidine), 4.38 (2H, q, Et), 7.08 (1H, dd, ）, 7.13 (1H, ddd, ), 7.47 (1H, ddd, Co H3)
中間体 4 1 ： 2—フルォロ— 3— { (4—メタンスルホニルォキシ） ピぺリジン 一 1ーィル } 安息香酸 ェチルエステル
中間体 40 (80 mg, 0.30 mmol)に塩化メチレン 3.0 ml を加えて溶解し、 室温で トリェチルァミン（84 1 , 0.60 mmol)、 メタンスルホニルクロリド（28 1 , 0.36 mmol)を順次加えた。 1 0分間反応した後水 50 ml を加えて、 塩化メチレン
50 ml で 2回抽出した。 合わせた残渣を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 減圧 濃縮して表題化合物（106 mg， 100%)を得た。
中間体 41の理化学的性状
(1) 色および形状：淡黄色シロップ
( 2 ) 分子式： CBHZONOSFS
(3) マススペクトル （EIMS) ： m/z 345 (M)1
(4) Ή NMRスペクトル （400 MHz, CDCh) 6 (ppm) ： 1.39 (3H， t, Et), 2. 03-2.23 (4H, m, piper idine), 3.01 (2H, ddd, piper idine), 3.06 (3H, s, Ms ), 3.32 (2H, ddd, piper idine), 4.39 (2H, q, Et), 4.92 (1H, dtt, piperidi ne), 7.09 (1H, dd, ), 7.13 (1H, ddd, Cs ), 7. 8-7.53 (1H, ddd, C6 ) 中間体 42 ： 3 - (4一アジドピペリジン— 1—ィル） —2—フルォロ安息香酸 ェチルエステル
中間体 4 1 (106 mg, 0.30 mmol)にジメチルホルムアミド 3.0 mlを加えて溶解し 、 アジ化ナトリウム（43 mg, 0.66 mmol)を加えて 10 O :で 2時間攪拌した。 反 応混合物を室温まで戻した後、 水 100 ml を加え、 酢酸ェチル 100 ml で 2回抽 出した。 合わせた有機層を水 100 ml で 2回、 飽和食塩水 100 ml で 1回洗浄し た後無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮して、 表題化合物（77 mg, 88%)を 得た。
中間体 42の理化学的性状
(1) 色および形状：無色オイル
( 2 ) 分子式： C,JL7N402F
(3) マススペクトル （TSPMS) ： m/z 293 (M+H)1 (5) Ή NMRスペクトル （400 MHz, CDC 1:0 δ ( pm) ： 1.39 (3H, t, Et), 1. 85 (2H, dddd, piperidine), 2.01-2.10 (2H, m, piperidine), 2.90 (2H, ddd, piperidine), 3.30-3.38 (2H, m, piperidine), 3.59 (1H, tt, piperidine), 4.39 (2H, q, Et), 7.08 (1H, dd, ), 7.12 (1H, ddd, ), 7.46-7.53 (1H , m, C6H3)
中間体 43 ： 3— (4—アミノビペリジン— 1 Γル） 一 2—フルォロ安息香酸 ェチルエステル
中間体 42 (77 mg, 0.26 讓 ol)にエタノール 15 ml 加えて溶解し、 10% パラジ ゥム炭素 19 mg を加え、 水素雰囲気下室温で 5時間撹拌した。 不溶物を濾過して 、 エタノール 100 ml で洗浄し、 濾液と洗液を合わせた。 これを減圧濃縮して表 題化合物（85 mg, 97%) を得た。
中間体 43の理化学的性状
(1) 色および形状：無色シロップ
( 2 ) 分子式： C"HI9M)2F
(3) マススペクトル （EIMS) ： m/z 266 (MV
(4) Ή NMRスペクトル （400 MHz, CDCh) δ (ppm) ： 1.39 (3H, t, Et), 1. 50-1.63 (2H, m, piperidine), 1.90-1.98 (2H, m, piperidine), 2.75 (2H, dd d, piperidine), 2.81 (1H, tt, piperidine), 3.41 (2H, br d, piperidine), 4.38 (2H, q, Et), 7.07 (1H, dd, CJL), 7.10 (1H， ddd, C6H3), 7.46 (1H， ddd
， Cih
中間体 44 ： 2—フルオロー 3 _ {4- (ピリミジン一 2—ィルァミノ） ピペリ ジン— 1—ィル } 安息香酸 ェチルエステル
中間体 43 (67 mg, 0.25 匪 ol)にジメチルスルホキシド 1.5 ml を加えて溶解し 、 ジイソプロピルェチルァミン（240 1 , 1.4 mmol)及び 2—ブロモピリミジン (46 mg, 0.29 mmol)を順次加えた。 120°Cで 9. 5時間反応した後、 反応混合 物を室温まで戻した。 水 100 ml を加え、 酢酸ェチル 70 ml で 2回抽出し、 合わ せた有機層を水 100 ml で 2回、 飽和食塩水 100 ml で 1回洗浄した。 無水硫酸 マグネシウムで乾燥した後、 減圧濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一 （展開系：へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 4) で精製して表題化合 物（39 nig, 38%)を得た。
中間体 44の理化学的性状
(1) 色および形状：淡黄色固体
( 2 ) 分子式： Cl8H2lN402F
(3) マススペクトル （EIMS) ： m/z 344 (M)*
(4) Ή NMRスペクトル （400 MHz, CDC ) d ( pm) ： 1.39 (3H, t, Et)， 1. 74 (2H, dddd, piperidine), 2.15-2.23 (2H, m, piper idine), 2.91 (2H, ddd, piperidine), 3.49-3.47 (2H, m, piperidine), 3.95-4.06 (1H, m, piperidin e), 4.39 (2H, q, Et)， 6.54 (1H, t, pyr imidine), 7.09 (1H, dd, C6H3)， 7.14
(1H, ddd, C6H3), 7.48 (1H, ddd, CaH3), 8.29 (2H, d, pyr imidine)
中間体 45 ： 2—フルオロー 3— {4—ピリミジン一 2—ィルァミノ） ピベリジ ンー 1ーィル } 安息香酸
中間体 44 (37 mg, 0.11 mmol)にテトラヒドロフラン 2.0 ml、 メタノール 0. 60 ml を順次加えて溶解し、 1.0 M 水酸化ナトリウム水溶液 0.60 ml を加えた 。 50 で 3時間反応させた後、 反応混合物を室温まで戻し 1.0 M 塩酸で pH4 に調節して水 10 ml を加えた。 析出物を濾取し、 乾燥させて、 表題化合物（18 m g, 53%)を得た。
中間体 45の理化学的性状
(1) 色および形状：無色固体
( 2 ) 分子式： C.GHnN.OzF
(3) マススペクトル （TSPMS) ： m/z 317 (M+H)'
(4) Ή NMRスペクトル （400 MHz, DMS0-d6) δ (ppm) ： 1.67 (2H, m, piper idine), 1.93-2.01 (2H, m, piperidine), 2.74-2.82 (2H, m, piperidine), 3. 24-3.41 (2H, m, piperidine), 3.82-3.90 (1H, m, piperidine), 6.55 (1H, t, pyr imidine), 7.16 (1H, dd, C6H3), 7.26 (1H, ddd, C6H3) , 7.37 (1H, ddd, C6 H3), 8.27 (2H， d, pyr imidine)
実施例 22 : (2 S) 一ベンゼンスルホニルアミノー 3— [2—フルオロー 3— { 4— (ピリミジン一 2—ィルァミノ） ピぺリジン一 1—ィル } ベンゾィルァミノ ]プロピオン酸 t一ブチルエステル 中間体 45 (17 mg, 0.055 mmol)にジメチルホルムアミド 1.0 ml を加えて溶解 し、 （2 S) —N—ベンゼンスルホニル— 2、 3—ジァミノプロピオン酸 t-ブチ ルエステル（17 mg, 0.055 mmol)を加えた。 さらに、 1—ヒドロキシベンゾトリア ゾール（12 mg, 0.088 mmol), N _メチルモルホリン（30 1 , 0.28 mmol), 1一 ェチル— 3— (3—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミド塩酸塩（25 mg, 0. 13 mmol)を加え、 室温で 1 5時間反応した。 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 30 ml を加えて反応を止め、 酢酸ェチル 50 ml で 2回抽出し、 合わせた有機層を水
100 ml で 2回、 飽和食塩水 100 ml で 1回洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで 乾燥させた後減圧濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(展開系：塩化メチレン：メタノール = 1 0 ： 1) で精製して、 表題化合物（34 mg, 100 )を得た。
実施例 22の化合物の理化学的性状
(1) 色および形状：無色固体
( 2 ) 分子式：
Figure imgf000093_0001
(3) マススペクトル （TSPMS) ： m/z 599 (M+H)1
(4) Ή NMRスペクトル （400 MHz, CDC ) δ (ppm) ： 1.30 (9H, s, t-Bu), 1.76 (2H, dddd, piperidine), 2.22 (2H， br d, piperidine), 2.92 (2H, dddd , piperidine), 3.36-3.44 (2H, m, piperidine), 3.80-3.97 (2H, t, CONHCH
, 3.97-4.07 (2H, m, piperidine and C0NHCH2CH), 6.55 (1H, t, pyrimid.ine),
7.09-7.16 (2H, m, C6H3), 7.44-7.50 (2H, m, CeHs) , 7.51-7.58 (2H, m, C6H3 a nd CeHs), 7.83-7.88 (2H, m, CeHs), 8.30 (2H, d, pyr imidine)
実施例 23 ： (2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ— 3— [2—フルオロー 3— { 4- (ピリミジン— 2—ィルァミノ） ピぺリジン一 1ーィル } ベンゾィルァミノ ]プロピオン酸
実施例 22の化合物（32 mg, 0.05 匪 ol)に塩化メチレン 2.0 ml を加えて溶解 し、 室温でトリフルォロ酢酸 2.0 ml を加えた。 4時間反応させ、 減圧濃縮して 表題化合物（34 mg, 70% (3トリフルォロ酢酸塩として） ）を得た。
( 1 ) 色および形状：淡黄色固体
( 2 ) 分子式： C25H27N605SF (3) マススペクトル （TSPMS) ： m/z 543 (M+H
実施例 24 : (2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ _ 3— [2—フルオロー 3— { 4 - (1, 4, 5, 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィルァミノ） ピぺリジン 一 1—ィル } ベンゾィルァミノ]プロピオン酸
実施例 23の化合物 34 mgに 1， 4一ジォキサン 4.0 ηιΚ 水 2.0 ml を順次加 えて溶解し、 10% パラジウム炭素 8.1 mg を加え、 水素雰囲気下室温で 4時間攪 拌した。 不溶物を濾過して、 反応に用いた混合溶媒と同じ組成の溶媒 60 ml で洗 浄し、 濾液と洗液を合わせた。 これを減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （展開系：塩化メチレン—エタノール一水—濃アンモニ ァ水 =8 : 8 : 1 : 1) で精製し、 次いでセフアデックス LH- 20 (メタノール） で 精製して、 表題化合物（16 mg, 78%)を得た。
実施例 24の化合物の理化学的性状
(1) 色および形状：無色固体
( 2 ) 分子式： C 5SF
(3) マススペクトル （TSPMS) ： m/z 547 (Μ+Η)÷
(4) 比旋光度： [a ]D 25 +54° (cO.27, CH30H)
(5) Ή NMRスペクトル （400 MHz, CDsOD) δ ( pm) ： 1.76 (2H, br ddd, pi peridine), 1.96 (2H, dddd, tetrahydropyrimidine), 2.02 (2H, br d, piperi dine), 2.83 (2H， br dd, piperidine), 3.33-3.50 (7H, m, piperidine and te trahydropyrimidine), 3.66 (1H, d, C0NHCH , 3.68 (1H, d, C0NHCH2), 3.74 ( 1H, dd, CONHCH2CH) , 7.13-7.20 (2H, m, C6H3), 7.34-7.40 (1H, m, C6 ), 7. 7 —7.53 (2H, m, C6H5) , 7.53-7.59 (1H, m, C6H5) , 7.85-7.89 (2H, m, C6 )
中間体 46 ： 3—ニトロ— 5— （トリフルォロメチル） 安息香酸 メチルエステル
3 _ニトロ— 5— (トリフルォロメチル） 安息香酸（5.1 g, 22 mmol)にメ夕ノ ール 20 ml を加えて溶解し、 濃硫酸 2.0 ml を加え、 1. 5時間加熱還流させた 。 反応混合物を室温まで戻した後、 炭酸水素ナトリウムにゆっくり注ぎ、 不溶物 を濾過した後、 水 300 ml を加え、 酢酸ェチル 200 ml で 2回抽出した。 合わせ た有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （展開系：へキサン：酢酸ェチル = 6 ： 1) で精製し、 表題化合物（5.0 g, 91%)を得た。
中間体 4 6の理化学的性状
(1) 色および形状：無色オイル
( 2 ) 分子式： CsHeNOJ.,
(3) マススペクトル （TSPMS) ： m/z 249 (M+H) +
(4) Ή NMRスペクトル （400 MHz, CDC ) δ ( pm) ： 4.04 (3H, s, C02Me), 8.63 (1H, br s, C6H3)， 8.68 (1H, br s, C&), 9.05 (1H, br s, CeH3)
中間体 47 ： 3—アミノー 5— （トリフルォロメチル） 安息香酸 メチルエステル 中間体 46 (5.0 g， 20 匪 ol)にメタノール 20 ml 加えて溶解し、 10% パラジゥ ム炭素 3.0 g を加え、 水素雰囲気下室温で 23. 5時間攪拌した。 不溶物を濾過 し、 減圧濃縮して表題化合物（4.3 g, 100¾) を得た。
中間体 47の理化学的性状
(1) 色および形状：無色シロップ
( 2 ) 分子式： CsHsNOzFs
(3) マススペクトル （EIMS) ： m/z 219 (M) +
(4) Ή NMRスペクトル （400 MHz, CDC ) δ (ppm) : 3.92 (3H, s, C02Me), 7.05 (1H, br s, CcH3), 7.49 (1H, br s, C6H3) , 7.65 (1H, br s, CeHs)
中間体 48 ： 3 - (4—ォキソピペリジン一 1—ィル） — 5— (トリフルォロメ チル） 安息香酸 メチルエステル
乾燥管をつけた反応容器に 3 _クロ口プロピオニルクロリ ド（3.8 g, 30 誦 ol)を 入れ、 塩化メチレン 70 ml を加えた。 氷冷下、 塩化アルミニウム（4.8 g, 36 mm ol)を加え、 次いでエチレンガスを吹き込みながら 2時間攪拌した。 氷水 300 mlに ゆつくり注ぎ、 濃塩酸 8.0 mlを加え、 塩化メチレン 300 mlで抽出した。 有機層を 無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 減圧濃縮して 1, 5—ジクロロペンタン一 3 —オンを得た。 これに中間体 47 (4.3 g, 20 關01)を加え、 メタノール 200 mlに 溶解した。 p—トルエンスルホン酸 1水和物（4.6 g, 24 mmol)を加え、 65でで 7時間反応した後減圧濃縮した。 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 300 ml を加え 、 塩化メチレン 200 ml で 2回抽出し、 合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液 300 mlで 洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、 減圧濃縮 し、 直ちにギ酸 70 ml、 水 7.0 ml を加え溶解した。 室温で 2時間反応した後減 圧濃縮し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 200 ml を加え、 酢酸ェチル 200 ml で 2回抽出した。 合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 200 mlで 洗 浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （展開系：へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1 ) で精 製して表題化合物（4.5 g, 76%)を得た。
中間体 4 8の理化学的性状
( 1 ) 色および形状：無色シロップ
( 2 ) 分子式： CMH"N03F3
(3) マススペクトル （EIMS) ： m/z 301 (M)f
(4) Ή NMRスペクトル （400 MHz, CDC ) δ (ppm) ： 2.61 (4H, t, piperid one), 3.72 (4H, t, piper idone), 3.95 (3H, s, C02Me) , 7.30 (1H, br s, C6H3 )， 7.46 (1H, br s， C6H3), 7.77 (1H, br s, CBHS)
中間体 4 9 : 3— (4—ヒドロキシピペリジン一 1一ィル） 一 5— (トリフルォ ロメチル） 安息香酸 メチルエステル
中間体 48 (4.5 g， 15 mmol)にテトラヒドロフラン 150 ml を加えて溶解し、 室 温で水素化ホウ素ナトリウム（601 mg, 16 誦 ol)を加え、 3. 5時間攪拌した。 水 300 ml を加えて、 酢酸ェチル 300 ml で抽出し飽和食塩水 100 ml で洗浄した 。 無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 減圧濃縮して表題化合物（4.3 g, 94%)を得 た。
中間体 4 9の理化学的性状
( 1 ) 色および形状：無色シロップ
( 2 ) 分子式： C"Hl6N03F3
(3) マススペクトル （TSPMS) ： m/z 304 (M+H) +
(4) Ή NMRスペクトル （400 MHz, CDCh) 6 (ppm) ： 1.70 (2H, dddd, pipe ridine), 1.99-2.07 (2H, m, piperidine), 3.07 (2H, ddd, piperidine), 3.66
(2H, ddd, piperidine), 3.89-3.96 (1H, m, piperidine), 3.94 (3H, s, C02M e), 7.28 (1H, br s， CeH , 7.69 (1H, br s, C6H3), 7.74 (1H, br s, C6H3) 中間体 5 0 ： 3— { 4—— (メタンスルホ二ルォキシ）—ピぺリジン一 1—ィル } 一 5— （トリフルォロメチル） 安息香酸 メチルエステル
中間体 49 (4.3 g, 14 龍 ol)に塩化メチレン 140 ml を加えて溶解し、 室温でト リエチルァミン（4.0 ml, 28 画 ol)、 メタンスルホニルクロリド（1.3 ml, 17 mmo 1)を順次加えた。 20分間反応した後水 400 ml を加えて、 塩化メチレン 200 m 1 で 2回抽出した。 合わせた残渣を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 減圧濃縮 して表題化合物（5.1 g, 94 を得た。
中間体 50の理化学的性状
(1) 色および形状：淡黄色シロップ
( 2 ) 分子式： C15H,8N05F3S
(3) マススペクトル （TSPMS) ： m/z 382 (Μ+Η) +
(4) Ή NMRスペクトル （400 MHz, CDC ) δ (ppm) ： 2.00-2.10 (2H, in, pi peridine), 2.11-2.21 (2H, m, piperidine), 3.06 (3H, s, Ms), 3.22 (2H, dd d, piperidine), 3.56 (2H, ddd, piperidine), 3.94 (3H, s, C02Me), 4.95 (1 H, dtt, piperidine), 7.28 (1H, br s, C6H3) , 7.74 (2H, br s, )
中間体 5 1 : 3— (4 _アジドピペリジン _ 1一ィル） — 5— (トリフルォロメ チル） 安息香酸 メチルエステル
中間体 50 (5.1 g, 13 mmol)にジメチルホルムアミド 30 mlを加えて溶解し、 ァ ジ化ナトリウム（1.9 g, 29 誦 ol)を加えて 80°Cで 1 6時間攪拌した。 反応混合 物を室温まで戻した後、 水 400 ml を加え、 酢酸ェチル 300 ml で 2回抽出した 。 合わせた有機層を水 400 ml で 2回、 飽和食塩水 400 ml で 1回洗浄した後無 水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （展開系：へキサン：酢酸ェチル =6 ： 1) で精製して、 表 題化合物（2.8 g, 64%)を得た。
中間体 5 1の理化学的性状
( 1 ) 色および形状：淡黄色固体
( 2 ) 分子式： CMHI5N402F3
(3) マススペクトル （TSPMS) ： m/z 329 (M+H) +
(4) Ή NMRスペクトル （400 MHz, CDCh) δ (ppm) ： 1.79 (2H, dddd, pipe ridine), 2.01-2.10 (2H, m, piperidine), 3.10 (2H, ddd, piperidine), 3.58 -3.69 (3H, m, piperidine), 3.93 (3H, s, C02Me), 7.27 (1H, br s, CcH3), 7. 72 (1H, br s, C6¾), 7.73 (1H， br s, CcH3)
中間体 52 : 3— (4_アミノビペリジン _ 1—ィル） 一 5— (トリフルォロメ チル） 安息香酸 メチルエステル
中間体 5 1 (1.8 g, 5.5 mmol)にエタノール 60 ml 加えて溶解し、 10% パラジ ゥム炭素 357 mg を加え、 水素雰囲気下室温で 9時間攪拌した。 不溶物を濾過し て、 エタノール 100 ml で洗浄し、 濾液と洗液を合わせた。 これを減圧濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開系：塩化メチレン： メタノール：濃アンモニア水 = 100 : 10 : 1) で精製して表題化合物（1.0 g , 61¾) を得た。
中間体 52の理化学的性状
(1) 色および形状：無色シロップ
( 2 ) 分子式： CuHn zOzFs
(3) マススペクトル （TSPMS) ： m/z 303 (M+H) +
(4) Ή NMRスペクトル （400 MHz, CDC ) δ (ppm) ： 1.40-1.54 (2H, m, pi peridine), 1.95 (2H, br d, piperidine), 2.85-2.95 (3H, m, piperidine), 3 .72-3.79 (2H, m, piperidine), 3.93 (3H, s, C02Me), 7.27 (1H, br s, C6H3),
7.68 (1H, br s, CeHs), 7.73 (1H, br s, C6 )
中間体 53 ： 3 - { 4 - (ピリミジン— 2—ィルァミノ） ピペリジン— 1—ィル } 一 5— （トリフルォロメチル） 安息香酸 メチルエステル
中間体 52 (1.0 g, 3.3 匪 ol)にジメチルスルホキシド 6.6 ml を加えて溶解し 、 ジイソプロピルェチルァミン（3.2 ml, 18 匪 ol)及び 2—ブロモピリミジン（59 3 mg, 3.7 raiol)を順次加えた。 1 00でで 9時間反応した後、 反応混合物を室温 まで戻した。 水 100 ml を加え、 酢酸ェチル 100 ml で 3回抽出し、 合わせた有 機層を水 200 ml で 3回、 飽和食塩水 200 ml で 1回洗浄した。 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥した後、 減圧濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （展開系：へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 2) で精製して表題化合物（1.1 g, 90%)を得た。
中間体 53の理化学的性状 ( 1 ) 色および形状：淡黄色固体
( 2 ) 分子式： C18HISN F3
(3) マススペクトル （TSPMS) ： m/z 381 (M+H) '
(4) Ή NMRスペクトル （400 MHz, CDCh) δ ( pm) ： 1.65 (2H, dddd, pipe ridine), 2.18-2.25 (2H, m, piper idine), 3.06 (2H, ddd, piperidine), 3.73 -3.80 (2H, m, piperidine), 3.94 (3H, s, C02Me), 4.00-4.10 (1H, m, piperi dine), 6.55 (1H, t, pyr imidine), 7.29 (1H, br s, 7.71 (1H， br s, C 6H3) , 7.75 (1H, br s, ）, 8.29 (2H， d, pyrimidine)
中間体 54 : 3— {4- (ピリミジン一 2 Γルァミノ） ピぺリジン一 1—ィル } - 5 - (トリフルォロメチル） 安息香酸
中間体 53 (259 mg, 0.68 mmol)にテトラヒドロフラン 7.5 ml、 メタノール 2. 5 ml を順次加えて溶解し、 1.0 M 水酸化ナトリウム水溶液 2.5 ml を加えた。 50 で 4時間反応させた後、 反応混合物を室温まで戻し 1.0 M 塩酸で pH4に 調節し約 5.0 mlにまで減圧濃縮した。 析出物を濾取し、 水洗した後乾燥させて、 表題化合物（98 mg， 40%)を得た。
中間体 54の理化学的性状
(1) 色および形状：無色固体
( 2 ) 分子式： CnHnIW)2F3
(3) マススペクトル （TSPMS) ： m/z 367 (M+H)*
(4) Ή NMRスペクトル （400 MHz, DMSO - d6) <5 (ppm) ： 1.50-1.63 (2H, m, piperidine), 1.95 (2H, br d, piperidine), 2.97 (2H, br t, piperidine), 3 .86 (2H, br d, piperidine), 3.91-3.99 (1H, m, piperidine), 6.56 (1H, t, pyrimidine), 7.43 (1H, br s, CeH3), 7.49 (1H, br s, C6H3), 7.68 (1H, br s,
CeH3) , 8.27 (2H, d, pyrimidine)
実施例 2 5 : (2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ— 3— [3— {4- (ピリミジ ン一 2—ィルァミノ） ピぺリジン一 1—ィル } - 5 - (トリフルォロメチル） ベ ンゾィルァミノ]プロピオン酸 t—ブチルエステル
中間体 54 (65 mg, 0.18 匪 ol)にジメチルホルムアミド 2.0 ml を加えて溶解し 、 (2 S) —N—ベンゼンスルホニル _ 2、 3—ジァミノプロピオン酸 t-ブチル エステル（59 mg, 0.20 mmol)を加えた。 さらに、 1—ヒドロキシベンゾトリァゾ ール（38 mg, 0.27 画 ol)、 N—メチルモルホリン（97 1 , 0.89 mmol), 1ーェ テル— 3— (3—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミド塩酸塩（78 nig, 0.41 删 ol)を加え、 室温で 1 2時間反応した。 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 10 ml を加えて反応を止め、 水 100 ml を加えた。 酢酸ェチル 100 ml で 2回抽出し、 合わせた有機層を水 100 ml で 2回、 飽和食塩水 100 ml で 1回洗浄した。 無水 硫酸マグネシウムで乾燥させた後減圧濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （展開系：へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 2) で精製して、 表 題化合物（97 mg, 85%)を得た。
実施例 25の化合物の理化学的性状
(1) 色および形状：無色固体
( 2 ) 分子式： Η35脇 SF3
(3) マススペクトル （TSPMS) ： m/z 649 (M+H) '
(4) 比旋光度： [α],.25 + 45° (c0.63, CHC )
(5) Ή NMRスペクトル （400 MHz, CDC ) δ (ppm) ： 1.30 (9H, s, t- Bu), 1.49-1.74 (2H, m, piperidine), 2.20 (2H, br d, piperidine), 3.07 (2H, br t, piperidine), 3.57 (2H, ddd, C0NHCH2), 3.77-3.82 (2H, m, piperidine),
3.88-3.98 (2H, m, C0NHCH2CH), 4.00-4.09 (1H, m, piperidine), 6.55 (1H, t, pyrimidine), 7.22 (1H, br s, C6H3)， 7.38 (1H, br s, C6 )， 7.46-7.52 (2 H, m, CeHs), 7.54-7.60 (2H, m, C6H3 and C6H5), 7.83-7.87 (2H, m, CeHs), 8.29
(2H, d, pyrimidine)
実施例 26 ： (2 S) 一ベンゼンスルホニルァミノ— 3— [3— {4- (ピリミジ ン— 2—ィルァミノ） ピぺリジン一 1—ィル } - 5- (トリフルォロメチル） ベ ンゾィルァミノ]プロピオン酸
実施例 25の化合物（91 mg, 0.14 mmol)に塩化メチレン 4.0 ml を加えて溶解し 、 室温でトリフルォロ酢酸 4.0 ml を加えた。 4時間反応し、 減圧濃縮して表題 化合物（96 mg, 73% (3トリフルォロ酢酸塩として） ）を得た。
実施例 2 6の化合物の理化学的性状 （3トリフルォロ酢酸として）
( 1 ) 色および形状：淡黄色固体 (2) 分子式： C26H3 IN605SF3
(3) マススペクトル （TSPMS) ： ιιι/ζ 597 ( +H) *
実施例 2 7 : (2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ— 3— [3— {4- (1, 4， 5, 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィルァミノ） ピぺリジン一 1ーィル } - 5 - (トリフルォロメチル） ベンゾィルァミノ]プロピオン酸
実施例 26の化合物 96 mgに 1， 4—ジォキサン 6.0 ml, 水 3.0 ml を順次加 えて溶解し、 10% パラジウム炭素 43 mg を加え、 水素雰囲気下室温で 4. 5時間 攪拌した。 不溶物を濾過して、 反応に用いた混合溶媒と同じ組成の溶媒 60 ml で 洗浄し、 濾液と洗液を合わせた。 これを減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （展開系：塩化メチレン—エタノール一水一濃アンモ ニァ水 =8 : 8 : 1 : 1) で精製し、 次いでセフアデックス LH- 20 (メタノール） で精製して、 表題化合物（67 mg, 100%)を得た。
実施例 2 7の化合物の理化学的性状
(1) 色および形状：無色固体
( 2 ) 分子式： SF3
(3) マススペクトル （FABMS) ： m/z 597 (M+H)'
(4) 比旋光度： [a]D 25 +54° (c0.50, C讓)
(5) Ή NMRスペクトル （400 MHz, CDC ) d (ppm) : 1.69 (2H, dddd, pipe r idine), 1.96 (2H, dddd, tetrahydropyr imidine), 2.01 (2H, br d, piperidi ne), 2.98 (2H, br t, piper idine), 3.36 (4H, br t, tetrahydropyrimidine),
3.45-3.54 (1H, m, piper idine), 3.54 (1H, dd, C0NHC ), 3.72 (1H, dd, CO NHCH , 3.80 (1H, dd, C0NHCH2CH) , 3.85 (2H, br d, piperidine), 7.29 (1H, br s, C6H3) , 7.44-7.50 (3H, br s, CeH5 and C6H3) , 7.50-7.56 (1H, m, ）, 7 • 64 (1H, br s, C z), 7.83-7.87 (2H, m, )
実施例 28 : (2 S) - (ベンジルォキシカルボニル） ァミノ— 3— [3— {4 - (ピリミジン一 2—ィルァミノ） ピぺリジン一 1—ィル } ベンゾィルァミノ]プロ ピオン酸 t—ブチルエステル
中間体 7 (201 mg, 0.67 mmol)にジメチルホルムアミド 10 ml を加えて溶解し、 (2 S) 一 N—べンジルォキシカルボ二ルー 2、 3—ジァミノプロピオン酸 卜ブ チルエステル（212 mg, 0.74 i請 ol)を加えた。 さらに、 1—ヒドロキシベンゾトリ ァゾール（142 mg, 1.0 mmol)、 N—メチルモルホリン（370 1 , 3.4 mmol), 1 一ェチル _ 3— (3—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミド塩酸塩（270 mg,
1.4 mmol)を加え、 室温で 1 3時間反応した。 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 2 0 ml を加えて反応を止め、 水 400 ml を加えた。 酢酸ェチル 250 ml で 2回抽出 し、 合わせた有機層を飽和食塩水 400 ml で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで 乾燥させた後減圧濃縮し、 得られた残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー
(展開系：塩化メチレン： メタノール =20 ： 1) で精製して、 表題化合物（367 mg, 95 )を得た。
実施例 28の化合物の理化学的性状
(1) 色および形状：無色固体
( 2 ) 分子式： CS.HSSNBOS
(3) マススペクトル （EIMS) ： m/z 574 (M)*
(4) 比旋光度： [ ]。25 -2.4° (cl.1, CH2C )
(5) Ή NMRスペクトル （400 MHz, CDCh) 6 (ppm) ： 1. 7 (9H, s, t- Bu), 1.64 (2H, m, piperidine), 2.18 (2H, m, piper idine), 2, 99 (2H, dd, piperi dine), 3.72 (2H, br d, piperidine), 3.82 (2H, m, C0NHCH2), 4.01 (1H, m, piperidine), 4. 6 (1H, m, CONHCH2CH) , 5.11 (2H, s, C02CH2Ph) , 6.54 (1H, t
, yrimidine), 7.07 (1H, dd, C6H ， 7.12 (1H, br d, M, 7.28-7.35 (6H, m, CeHs and C6H4), 7.42 (1H, br s, C6H4) , 8.28 (2H, d, pyrimidine)
実施例 29 ： (2 S) —ァミノ— 3— [3— {4 - (ピリミジン— 2—ィルァミノ ) ピぺリジン— 1ーィル } ベンゾィルァミノ]プロピオン酸 t—ブチルエステル 実施例 28の化合物（230 mg, 0.40 mmol)にテトラヒドロフラン 60 mlを加えて 溶解し、 10% パラジウム炭素 226 mg を加え、 水素雰囲気下室温で 4時間攪拌し た。 不溶物を濾過して、 テトラヒドロフラン 200 ml で洗浄し、 濾液と洗液を合 わせた。 これを減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （展開系：塩化メチレン一メタノール = 1 0 ： 1) で精製し、 表題化合物（111 mg, 63 )を得た。
実施例 29の化合物の理化学的性状 (1) 色および形状：無色固体
( 2 ) 分子式： CHOs
(3) マススペクトル （EIMS) ： m/z 440 (Μ) +
(4) 比旋光度： [α]ι»25 +6.5° (cl.0, CH2C12)
(5) Ή NMRスペクトル （400 MHz, CDC 1.0 δ (ppm) ： 1.48 (9H, s, t-Bu),
1.62-1.74 (2H, m, piperidine), 2.18 (2H, br d, piperidine), 2.99 (2H, br dd, piperidine), 3. 8 (1H, ddd, C0NHC ), 3.61 (1H, dd, CONHCH2CH), 3.6 8-3.76 (2H, m, piperidine), 3.83 (1H, ddd, CONHCH2) , 3.96-4.06 (1H, m, p iperidine), 6.54 (1H, t, pyrimidine), 7.07 (1H, dd, C6H4), 7.14 (1H, br d , C6H4)， 7.29 (1H, dd, C6H4), 7.43 (1H, br s, C6H4), 8.28 (2H, d, pyrimidin e)
実施例 3 0 ： (2 S) —ァセタミド— 3— [3_ {4- (ピリミジン— 2—ィルァ ミノ） ピぺリジン一 1—ィル } ベンゾィルァミノ]プロピオン酸 t _ブチルエス テル
実施例 29の化合物（101 mg, 0.25 mmol)に塩化メチレン 10 ml を加えて溶解 し、 室温でトリェチルァミン（70 1 , 0.50 mmol)、 無水酢酸（24 1 , 0.30 m mol)を順次加え 1時間反応した。 水 50 ml を加えて、 塩化メチレン 100 ml で 2 回抽出し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （展開系：塩化メチレン一メタノール = 1 0
： 1) で精製し、 表題化合物（94 mg, 77%)を得た。
実施例 30の化合物の理化学的性状
(1) 色および形状：無色固体
( 2 ) 分子式： C25H34N604
(3) マススペクトル （EIMS) ： m/z 482 (M) +
(4) 比旋光度： [a],)25 -6.8° (cl.0, CH2CI2)
(5) Ή NMRスペクトル （400 MHz, CDC ) δ (ppm) : 1. 9 (9H, s, t-Bu),
1.60-1.72 (2H, m, piperidine), 2.05 (3H, s, Ac), 2.19 (2H, m, piperidine ), 3.00 (2H, m, piperidine), 3.68-3.75 (3H, ddd, piperidine and CONHCft) , 3.86 (1H, ddd, CONHCH2) , 4.01 (1H, m, piperidine), 4.67 (1H, ddd, CON HCH2CH), 6.54 (1H, t, pyrimidine), 7.07 (1H, dd, ）, 7.08 (1H, m, H4) , 7.30 (1H, dd, C6H4), 7.42 (1H, dd, ), 8.27 (2H, d, pyrimidine)
実施例 3 1 ： (2 S) —ァセタミ.ド— 3— [3— {4- (ピリミジン— 2—ィルァ ミノ） ピぺリジン一 1—ィル } ベンゾィルァミノ]プロピオン酸
実施例 30の化合物（93 mg, 0.20 mmol)に塩化メチレン 8.0 ml を加えて溶解し 、 室温でトリフルォロ酢酸 4.0 ml を加えた。 4時間反応し、 減圧濃縮して表題 化合物（91 mg, 84% (3トリフルォロ酢酸塩として） ）を得た。
実施例 3 1の化合物の理化学的性状 （3トリフルォロ酢酸塩として）
(1) 色および形状：無色固体
( 2 ) 分子式： C2lH 604
(3) マススペクトル （FABMS) ： m/z 427 (M+H) +
(4) 比旋光度： [ひ V5 +0.16° (cl.2, CH3OH)
(5) Ή NMRスペクトル （400 MHz, DMSO-de) δ ( pm) ： 1.61 (2H, m, piper idine), 1.85 (3H, s, Ac), 1.96 (2H, br d, piperidine), 2.88 (2H， br dd, piperidine), 3.50 (1H, m, CONHCH2), 3.61 (1H, ddd, C0NHCH , 3.76 (2H, m , iperidine), 3.92 (1H, m, piperidine), 4. 1 (1H, ddd, C0NHCH2CH) , 6.58
(1H, t, pyrimidine), 7.15 (1H, br d, CeH , 7.20-7.32 (2H, m, C6H ， 7.39
(1H, br s, C6H ， 8.29 (2H, d, pyrimidine)
実施例 32 ： (2 S) —ァセタミドー 3— [3— {4- (1， 4, 5, 6—テトラ ヒドロピリミジン一 2 Γルァミノ） ピぺリジン— 1 0レ} ベンゾィルァミノ ]プロピオン酸
実施例 3 1の化合物 64 mgに 1， 4一ジォキサン 2.0 ml, 水 0.20 ml を順次 加えて溶解し、 10% パラジウム炭素 15 mg を加え、 水素雰囲気下室温で 4時間攪 拌した。 不溶物を濾過して、 反応に用いた混合溶媒と同じ組成の溶媒 100 ml で 洗浄し、 濾液と洗液を合わせた。 これを減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （展開系：塩化メチレン—エタノール一水一濃アンモ ニァ水 =8 : 8 : 1 : 1) で精製し、 次いでセフアデックス LH- 20 (メタノール） で精製して、 表題化合物（29 mg, 56%)を得た。
実施例 32の化合物の理化学的性状 (1) 色および形状：無色固体
( 2 ) 分子式： 04
(3) マススペクトル （ESIMS) ： m/z 431 (M+H) ÷
(4) 比旋光度： [ ]ΰ κ +11° (cO.32, CH30H)
(5) Ή NMRスペクトル （400 MHz, CD30D) δ (ppm) : 1.64 (2Η, dddd, pip eridine), 1.97 (3H, s, Ac), 1.92-2.05 (4H, m, piperidine and tetrahydrop yrimidine), 2.90 (2H, br dd, piperidine), 3.37 (4H, br t, tetrahydropyr i midine), 3.48 (1H, m, piperidine), 3.67 (1H, dd, C0NHCH2), 3.70-3.78 (2 H, m, piperidine), 3.74 (1H, dd, C0NHC ), 4.48 (1H, dd, CONHCH2CH) , 7.12
(1H, in, CeH4), 7.23 (1H, br d, ）, 7.30 (1H, dd, CeH4), 7.38 (1H, br s, 実施例 33 ： (2 S) - {2 - (モルホリン—4_ィル—ァセチル） アミノ} - 3— [3— {4- (ピリミジン _2 _ィルァミノ） ピぺリジン一 1—ィル } ベンゾ ィルァミノ]プロピオン酸 t—ブチルエステル
モルホリン— 4—ィル酢酸（36 mg, 0.25 mmol)及び実施例 29の化合物（110 m g, 0.25 讓 ol)にジメチルホルムアミド 10 ml を加えて溶解した。 さらに、 1— ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル（53 mg, 0.37 mmol), N—メチルモルホリン（140
UL 1 , 1.3 mmol), 1—ェチルー 3— ( 3—ジメチルァミノプロピル） カルポジ イミド塩酸塩（97 mg, 0.50 mmol)を加え、 室温で 1 9時間反応した。 飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液 5.0 ml を加えて反応を止め、 水 100 ml を加えた。 酢酸ェ チル 100 ml で 2回抽出し、 合わせた有機層を飽和食塩水 100 ml で洗浄した。 無水硫酸マグネシゥムで乾燥させた後減圧濃縮し、 得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （展開系：塩化メチレン：メタノール = 1 0 ： 1) で精 製して、 表題化合物（94 mg， 66 )を得た。
実施例 33の化合物の理化学的性状
( 1 ) 色および形状：無色固体
( 2 ) 分子式： ,N705
(3) マススペクトル （EIMS) ： m/z 567 (M)1
(4) 比旋光度： [α],,25 -19° (cl.1, CH2CI2) (5) Ή NMRスペクトル （400 MHz, CDC ) δ (ppm) ： 1.50 (9H, s, t-Bu), 1.65 (2H, m, piper idine), 2.18 (2H, m, piper idine), 2.55 (4H, m, piper id ine and morphol ine), 3.00 (2H, m, piper idine), 3.04 (2H, br d, COC蘭）, 3.74 (7H, m, morphol ine and CONHCH2) , 3.91 (1H, ddd, CONHCH2) , 4.02 (1H, m, piperidine), 4.68 (1H, ddd, CONHCH2CH), 6.55 (1H, t, pyrimidine), 7. 07 (1H, m, ）, 7.15 (1H, br d, CJL), 7.30 (1H, dd, C6H4) , 7.44 (1H, br s, CeH , 8.28 (2H, d, pyrimidine)
実施例 34 ： (2 S) - { 2 - (モルホリン一 4 _ィル—ァセチル） アミノ} — 3 - [3 - {4— (ピリミジン一 2—ィルァミノ） ピぺリジン一 1—ィル } ベンゾ ィルァミノ]プロピオン酸
実施例 33の化合物（91 mg, 0.16 mmol)に塩化メチレン 7.0 ml を加えて溶解し 、 室温でトリフルォロ酢酸 3.5 ml を加えた。 4時間反応し、 減圧濃縮して表題 化合物（130 mg, 95¾ (3トリフルォロ酢酸塩として） ）を得た。
実施例 34の化合物の理化学的性状 （ 3トリフルォロ酢酸塩として）
(1) 色および形状：無色固体
( 2 ) 分子式： C25H33N7O4
(3) マススペクトル （FABMS) ： m/z 512 (M+HV
(4) 比旋光度： [ひ]。25 +2.4° (cl.1, C腿)
(5) Ή NMRスペクトル （400 MHz, CD3OD) δ (ppm) : 1.80 (2H, dddd, pipe ridine), 2.18 (2H, m, piperidine), 3.05 (2H, ddd, piperidine), 3.31 (4H, m, morphol ine), 3.76 (1H, dd, CONHCH2) , 3.80-3.93 (4H, m, morphol ine), 3.81 (2H, br d， piperidine), 3.92 (1H, ddd, CONHCHz), 3.98 (2H, d, C0CM ), 4.07 (1H, tt, piperidine), 4.77 (1H, dd, C0NHCH2CH), 6.79 (1H, t, pyr imidine), 7.28 (1H, ddd, ）, 7.34 (1H, ddd, ）, 7.38 (1H, dd, C6H4), 7.53 (1H, dd, C6H4), 8.43 (2H, d, pyrimidine)
実施例 35 ： (2 S) - { 2 - (モルホリン— 4ーィルーァセチル） アミノ} - 3— [3— {4- (1, 4， 5, 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィルァミノ） ピペリジン一 1—ィル } ベンゾィルァミノ]プロピオン酸
実施例 34の化合物 92 mgに 1, 4一ジォキサン 2.0 ml、 水 0.20 ml を順次 加えて溶解し、 10¾ パラジウム炭素 21 mg を加え、 水素雰囲気下室温で 5時間撹 拌した。 不溶物を濾過して、 反応に用いた混合溶媒と同じ組成の溶媒 66 ml で洗 浄し、 濾液と洗液を合わせた。 これを減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （展開系：塩化メチレン—エタノール—水—濃アンモニ ァ水 =8 : 8 : 1 : 1) で精製し、 次いでセフアデックス LH-20 (メタノール） で 精製して、 表題化合物 (42 mg, 72%)を得た。
実施例 35の化合物の理化学的性状
(1) 色および形状：無色固体
( 2 ) 分子式： C25H37N7O5
(3) 比旋光度： [α],)25 +2.2° (cO.75, C腿)
(4) Ή NMRスペクトル （400 MHz, DMS0-d6) δ (ppm) ： 1.48 (2H, dddd, pi peridine), 1.77-1.92 (4H, m, piper idine and tetrahydropyrimidine), 2.39 (4H, m, morpholine), 2.79 (2H, br dd, piper idine), 2.88 (2H, d, C0CH2N),
3.24 (4H, br dd, tetrahydropyrimidine), 3. 0-3.51 (3H， m, piperidine an d C0NHCH , 3.55 (4H, br s, morpholine), 3.68 (2H， br dd, piperidine), 4 .03 (1H, dd, CONHCH2CH), 7.01 (1H, dd, C6H ， 7.13 (1H, d, W , 7.25 (1H , dd, CeH , 7.32 (1H, br s, C6H4)
実施例 36 ： 3— [3— {4- (ピリミジン— 2—ィルァミノ） ピぺリジン— 1一 ィル } ベンゾィルァミノ]一 （2 S) — { (2, 4, 6—トリメチルベンゼンスル ホニル） アミノ} プロピオン酸 t—ブチルエステル
実施例 29の化合物（45 mg, 0.10 mmol)にジメチルホルムアミド 2.0 ml を加 えて溶解し、 室温でジイソプロピルェチルァミン（36 μ. 1 , 0.20 画 ol)、 2, 4 ， 6—トリメチルベンゼンスルホニルクロリド（23 1 , 0.10 iol)を順次加え 30分間反応した。 ピぺラジンを加えて反応を止め、 飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液 20 ml, 水 30 ml を加えた。 酢酸ェチル 50 ml で 2回抽出し、 合わせた有 機層を水 50 ml で 2回、 飽和食塩水 50 ml で 1回洗浄し、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥させ、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一 （展開系：塩化メチレン一メタノール = 1 0 ： 1) で精製し、 表題化合物（6 1 mg, 96%)を得た。 実施例 36の化合物の理化学的性状
(1) 色および形状：無色固体
( 2 ) 分子式： 0
(3) マススペクトル （TSPMS) ： m/z 623 (M+HV
(4) 比旋光度： [ひ] 25 +0.18° (cl.3, CH2CI2)
(5) Ή NMRスペクトル （400 MHz, CDC ) δ (ppm) ： 1.31 (9H, s, t-Bu), 1.55-1.70 (2H, m, piperidine), 2.14 (2H, br d, piper idine) , 2.27 (3H, s,
Me), 2.64 (6H, s, Me), 3.00 (2H， br dd, piperidine), 3.58 (1H, ddd, CON HCH2), 3.70-3.78 (2H, m, piperidine), 3.81 (1H, ddd, CONHCH2CH) , 3.87 (1H , ddd, C0NHC¾) , 3.98-4.08 (1H, m, piperidine), 6.54 (1H, t, pyrimidine ), 6.93 (2H, s, C6H2), 7.07 (1H, dd, ）, 7.15 (1H, d, Q , 7.30 (1H, d d, C6 ), 7.43 (1H, dd, CeH , 8.28 (2H, d, pyrimidine)
実施例 37 ： 3— [3— {4- (ピリミジン— 2 _ィルァミノ） ピぺリジン— 1— ィル } ベンゾィルァミノ]— (2 S) — { (2， 4， 6—トリメチルベンゼンスル ホニル） アミノ} プロピオン酸
実施例 36の化合物（60 mg, 0.097 mmol)に塩化メチレン 4.0 ml を加えて溶解 し、 室温でトリフルォロ酢酸 4.0 ml を加えた。 4時間反応し、 減圧濃縮して表 題化合物（69 mg, 79% (3トリフルォロ酢酸塩として） ）を得た。
実施例 37の化合物の理化学的性状 （3トリフルォロ酢酸塩として）
( 1 ) 色および形状：無色固体
( 2 ) 分子式： C N605S
(3) マススペクトル （TSPMS) ： m/z 567 ( +H)*
(4) 比旋光度： [α],.Ζ5 +22。 (cl.0, C腿)
(5) Ή NMRスペクトル （400 MHz, CDsOD) δ (ppm) : 1.89 (2H, dddd, pipe ridine), 2.20 (3H, s, Me), 2.23 (2H, br d, piperidine), 2.61 (6H, s, Me)
, 3.20 (2H, br dd, piperidine), 3.48 (1H, dd, C0NHCH2), 3.75 (1H, ddd, C ONHCH2) , 3.83 (2H, br d, piperidine), 4.09-4.17 (2H， m, piperidine and C ONHCH2CH), 6.84 (1H, t, pyrimidine), 6.89 (2H, s, ）, 7.33-7.44 (3H, m , C6 ), 7.60 (1H, br s, C6H4), 8.47 (2H, d, pyrimidine) 実施例 3 8 : 3— [3— { 4— ( 1 , 4, 5 , 6—テトラヒドロピリミジン— 2— ィルァミノ） ピぺリジン一 1ーィル } ベンゾィルァミノ]— (2 S) — { (2， 4 , 6—卜リメチルベンゼンスルホニル） アミノ} プロピオン酸
実施例 37の化合物 64 mgに 1， 4一ジォキサン 4.0 ml, 水 2.0 ml を順次加 えて溶解し、 10% パラジウム炭素 18 mg を加え、 水素雰囲気下室温で 5時間反応 させた。 不溶物を濾過して、 反応に用いた混合溶媒と同じ組成の溶媒 60 ml で洗 浄し、 濾液と洗液を合わせた。 これを減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （展開系：塩化メチレン一エタノール一水一濃アンモニ ァ水 =8 : 8 : 1 : 1) で精製し、 次いでセフアデックス LH-20 (メタノール） で 精製して、 表題化合物（31 mg, 55 )を得た。
実施例 38の化合物の理化学的性状
( 1 ) 色および形状：無色固体
( 2 ) 分子式： CZ8H38 60BS
(3) マススペクトル （FABMS) ： m/z 571 (M+H)*
(4) 比旋光度： [a]/5 +75° (c0.32, C 0H)
(5) Ή NMRスペクトル （400 MHz, CD30D) δ (ppm) ： 1.64 (2H, ddd, piper idine), 1.96 (2H, dddd, tetrahydropyrimidine), 2.01 (2H, br d, piperidin e), 2.23 (3H, s, Me), 2.64 (6H, s, Me), 2.91 (2H, br dd, piperidine), 3. 36 (4H, br t, tetrahydropyrimidine), 3.44-3.52 (1H, m, piperidine), 3.54
(1H, dd, CONHCH2), 3.63 (1H, dd, C0NHCH2), 3.69 (1H, dd, C0NHC¾CH), 3.7 6 (2H, br d, piperidine), 6.94 (2H, s, C6 ), 7.12 (1H, ddd, C6H4) , 7.23 ( 1H, ddd, CeH , 7.30 (1H, dd, CJW, 7.43 (1H, dd, C6 )
実施例 39 : (2 S) - { (4—メトキシベンゼンスルホニル） アミノ} —3— [3— {4一 （ピリミジン— 2—ィルァミノ） ピぺリジン— 1—ィル } ベンゾィル ァミノ]プロピオン酸 t一ブチルエステル
実施例 29の化合物（61 mg, 0.14 mmol)にジメチルホルムアミド 3.0 ml を加 えて溶解し、 室温でジイソプロピルェチルァミン（48 1 , 0.28匪 ol) 、 4ーメ トキシベンゼンスルホニルクロリ ド（29 mg, 0.1 腿 ol)を順次加え 1時間反応し た。 ピぺラジンを加えて反応を止め、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 20 ml、 水 30 ml を加えた。 酢酸ェチル 50 ml で 2回抽出し、 合わせた有機層を水 50 ml で 2回、 飽和食塩水 50 ml で 1回洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥させ 、 減圧濃縮して表題化合物（79 mg, 94%)を得た。
実施例 3 9の化合物の理化学的性状
(1) 色および形状：無色固体
( 2 ) 分子式： CANBOS
(3) マススペクトル （TSPMS) ： m/z 611 (M+H)*
(4) 比旋光度： [α]„25 +40° (cl.6, CH2CI2)
(5) Ή NMRスペクトル （400 MHz, CDC ) δ ( pm) : 1.32 (9H, s, t-Bu), 1.60-1.72 (2H, m, piperidine), 2.19 (2H, br d, piperidine), 3.00 (2H, br dd, piperidine), 3.51-3.61 (1H, m, CONHCH2) , 3.69-3.79 (2H, m, piperidi ne), 3.85 (3H, s, OMe), 3.86-3.96 (2H, m, CONHCH2CH) , 3.97-4.08 (1H, m, iperidine), 6.53 (1H, t, pyr imidine), 6.95 (2H, d, C6H40Me), 7.07 (1H, d d, ）, 7.17 (1H, d, C6H4), 7.30 (1H, dd, ), 7.43 (1H, dd, ）, 7.78
(2H, d, CeH40Me) , 8.28 (2H, d, pyrimidine)
実施例 40 ： (2 S) - { (4—メトキシベンゼンスルホニル） アミノ} —3— [3— {4— (ピリミジン— 2—ィルァミノ） ピぺリジン一 1ーィル } ベンゾィル ァミノ]プロピオン酸
実施例 39の化合物（32 mg, 0.052 mmol)に塩化メチレン 3.0 ml を加えて溶解 し、 室温でトリフルォロ酢酸 3.0 ml を加えた。 4時間反応し、 減圧濃縮して表 題化合物（37 mg, 79¾ (3 トリフルォロ酢酸塩として） ）を得た。
実施例 40の化合物の理化学的性状 （3トリフルォロ酢酸塩として）
( 1 ) 色および形状：淡黄色固体
( 2 ) 分子式： 6S
(3) マススペクトル （TSPMS) ： m/z 555 ( †H) +
(4) 比旋光度： [ひ V5 +19° (cl.0, CH3OH)
(5) Ή NMRスペクトル （400 MHz, CD30D) δ (ppm) : 1.87 (2H, dddd, pipe ridine), 2.21 (2H, br d, piperidine), 3.19 (2H, br dd, piperidine), 3.48
(1H, dd, C0NHCH2) , 3.66 (3H, s, OMe), 3.75 (1H, dd, CONHCH2) , 3.79-3.87 (2H, m, piperidine), 4.05-4.15 (1H, m, piperidine), 4.17 (1H, m, C0NHCH2 CH), 6.81 (1H, I, pyrimidine), 6. 3 (2H, d, C6¾OMe) , 7.33-7.44 (3H, m， C GH , 7.59 (1H, br s， C6H , 7.75 (2H, d, CeH^ e) , 8.44 (2H, d, pyrimidine )
実施例 41 ： (2 S) - { (4ーメトキシベンゼンスルホニル） アミノ} 一 3— [3— {4 - (1， 4， 5, 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィルァミノ） ピぺ リジン一 1—ィル } ベンゾィルァミノ]プロピオン酸
実施例 40の化合物 35 mgに 1， 4一ジォキサン 3.0 ml, 水 1.5 ml を順次加 えて溶解し、 10% パラジウム炭素 U mg を加え、 水素雰囲気下室温で 4時間撹拌 した。 不溶物を濾過して、 反応に用いた混合溶媒と同じ組成の溶媒 60 ml で洗浄 し、 濾液と洗液を合わせた。 これを減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （展開系：塩化メチレン一エタノール一水一濃アンモニア 水 =8 ： 8 ： 1 ： 1) で精製し、 次いでセフアデックス LH-20 (メタノール） で精 製して、 表題化合物（8.7 mg, 2 ）を得た。
実施例 41の化合物の理化学的性状
(1) 色および形状：無色固体
( 2 ) 分子式： C26H34N606S
(3) マススペクトル （TSPMS) ： m/z 559 (M+HV
(4) 比旋光度： [ひ] 5 +71° (cO.30, C 0H)
(5) Ή NMRスペクトル （400 MHz, CDsOD) δ ( pm) ： 1.58-1.70 (2H, m, pi per idine), 1.96 (2H, dddd, tetrahydropyrimidine), 2.01 (2H, br d, piperi dine), 2.92 (2H, ddd, piperidine), 3.36 (4H, br t, tetrahydropyrimidine) , 3.44-3.52 (1H, m, piperidine), 3.54 (1H, dd, CONHCH2), 3.65-3.76 (2H, m, CONHCH2CH), 3.76 (2H, br d, piperidine), 3.82 (3H, s, OMe), 6.95-7.00 (2H, m, CJWIMe), 7.13 (1H, ddd, CJL)， 7.24 (1H, ddd, C6H4), 7.30 (1H, dd , CeH4) , 7.43 (1H, dd, C6H ， 7.76-7.80 (2H, m, C6¾0Me)
実施例 42 ： (2 S) - { (4ーヒドロキシベンゼンスルホニル） アミノ} - 3 - [3 - {4- (ピリミジン _ 2—ィルァミノ） ピぺリジン一 1ーィル } ベンゾィ ルァミノ]プロピオン酸 実施例 39の化合物（44 nig, 0.072 麵 ol)に 1, 2—ジクロロェ夕ン 7.0】nlを加 えて溶解し、 1.0 M 三臭化ホウ素一塩化メチレン溶液 0.40 ml を加えた。 4 0 °Cで 3. 5時間反応させた後、 1， 4一ジォキサン 3.0 ml、 水 1.0 ml、 トリエ チルァミン 1.0 ml を順次加え、 減圧濃縮した。 1， 4一ジォキサン 20 mlを加え 、 濾過した後濾液を減圧濃縮して、 表題化合物（28 mg, 7 ）を得た。
実施例 42の化合物の理化学的性状
(1) 色および形状：無色固体
(2) 分子式： 5Η28Νβ0<
(3) マススペクトル （TSPMS) ： m/z 541 (M+H)f
実施例 43 ： (2 S) - { (4—ヒドロキシベンゼンスルホニル） アミノ} 一 3 - [3 - { 4 - (1, 4, 5， 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィルァミノ） ピ ペリジン— 1—ィル } ベンゾィルァミノ]プロピオン酸
実施例 42の化合物 28 mgに 1， 4 _ジォキサン 20 ml、 水 10 ml を順次加え て溶解し、 10% パラジウム炭素 24 mg を加え、 水素雰囲気下室温で 6時間反応さ せた。 不溶物を濾過して、 反応に用いた混合溶媒と同じ組成の溶媒 60 ml で洗浄 し、 濾液と洗液を合わせた。 これを減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （展開系：塩化メチレン—エタノール—水—濃アンモニア 水 = 8 ： 8 ： 1 ： 1) で精製し、 次いでセフアデックス LH- 20 (メタノール） で精 製して、 表題化合物（11 mg, 37 )を得た。
実施例 43の化合物の理化学的性状
(1) 色および形状：無色固体
( 2 ) 分子式： C25H32N606S
(3) マススペクトル （TSPMS) ： m/z 545 (M+HV
(4) 比旋光度： [a 5 +76° (c0.28, CH遍)
(5) Ή NMRスペクトル （400 MHz, CD30D) δ (ppm) ： 1.58-1.70 (2H, m, pi peridine), 1.96 (2H, dddd, tetrahydropyr imidine), 2.01 (2H, br d, piper i dine), 2.87-2.98 (2H， m, piper idine), 3.36 (4H, br t, tetrahydropyr imidi ne), 3.43-3.53 (1H, m, piper idine), 3.53 (1H, dd, C0NHCH2) , 3.66-3.74 (2 H, m, CONHCHzCH) , 3.76 (2H, br d, piperidine), 6.81-6.85 (2H, m, CJL0H), 7.13 (1H, ddd, C6¾), 7.25 (1H, ddd, ）， 7.31 (1H, dd, ）, 7.44 (1H, dd, C6H4)， 7.66-7.71 (2H, in, C«H4OH)
中間体 5 5 : (3 S) —アミノピペリジン一 2—オン
アルゴン雰囲気下、 L—オル二チン塩酸塩（131 g, 0.78 mol)にメタノール 770 mlを加え懸濁させ、 内温— 45 °Cで塩化チォニル（170 ml, 2.0 mol)を 30分以 上かけて滴下した。 30分間撹拌した後、 反応混合物を室温まで戻し、 1 9時間 激しく攪桦した。 減圧濃縮した後、 水 500 mlを加え溶解し、 アンバーライト I R A— 400 (OH— ) 陰イオン交換樹脂（1. lkg)充填のカラムクロマトグラフィー に付し、 水で溶出し、 表題の粗生成物を得た。 メタノール 500 mlを加えて溶解し 、 クロ口ホルム 5.0 Lにゆっくり注いだ。 次いで懸濁液を濾過し、 濾液を減圧濃縮 して表題化合物（81 g, 69%)を得た。
中間体 5 5の理化学的性状
(1) 色および形状：無色固体
(2) 分子式： C5H, 0
(3) マススペクトル （EIMS) ： m/z 114 (Μ) +
(4) 'H NMRスペクトル （400 MHz, CD30D) δ ( pm) ： 1. 8 (1H, in, pipe ridine), 1.72 (2H, m, piperidine), 1.99 (1H, dddd, piperidine), 3.16 (2H , dd, piperidine), 3.24 (1H, dd, piperidine)
中間体 56 ： (3 S) 一アミノピペリジン
水素化リチウムアルミニウム（3.3 g, 87 mmol)にテトラヒドロフラン 100 mlを加 えて懸濁させ、 氷冷下、 中間体 55 (4.1 g, 27 誦 ol)を加えた。 反応混合物を室 温まで戻した後、 5. 5時間攪拌し、 激しく攪拌しながら水 3.3 ml、 5.0 M 水 酸化ナトリウム水溶液 3.3 mK 水 10 ml を順次加えて反応を止め、 濾過した後 、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。 4.0 M 塩酸一酢酸ェチル溶液 14 ml を 加え、 減圧濃縮した。 得られた残渣をメタノールで共沸して、 表題化合物 2塩酸 塩（5.1 g, 100 )を得た。
中間体 5 6の理化学的性状
( 1) 色および形状：褐色固体
(2) 分子式： C5HI2N2 (3) マススペクトル （EIMS) , m/z 100 (MV
(4) 'Η NMRスペクトル （400 MHz, CDsOD) (2塩酸塩として） δ (ρρηι) ： 1.75 (1H, dddd, piperidine), 1.90 (1H, m, piper idine), 2.09 (1H, ddddd, piperidine), 2.23 (1H, br d, piperidine), 3.02 (1H, ddd, piperidine), 3
.09 (1H, dd, piperidine), 3.41 (1H， br d, piperidine), 3.62 (2H, m, pipe r idine)
中間体 57 ： 3— { (3 S) —アミノビペリジン— 1—ィル } ベンゾニトリル 耐圧試験管に中間体 56 (1.3 g, 11 簡 ol)及び 3—フルォ口べンゾニトリル（3
95 nig, 2.3 mmol)、 炭酸水素ナトリウム（537 mg, lO mmoI)を入れ、 ジメチルスル ホキシド 4.0 mlを加えて懸濁させた。 密封して 1 20でで 23時間攪拌し、 反応 混合物を室温まで戻した後、 水 500 mlを加えた。 酢酸ェチル 300 mlで 3回抽出し た後合わせた有機層から、 0.1 M 塩酸 200 mlで 3回抽出した。 合わせた水層を炭 酸水素ナトリウムで PH9に調整し、 酢酸ェチル 300 mlで 6回抽出した。 合わせ た有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 減圧濃縮して表題化合物（137 mg,
30¾)を得た。
(1) 色および形状：淡黄色シロップ
( 2 ) 分子式： C, N3
(3) マススペクトル （EIMS) ： m/z 201 (Μ)+ '
(4) Ή NMRスペクトル （400 MHz, CD30D) δ (ppm) ： 1.32 (1H, ddd, piper idine), 1.50-1.67 (1H, m, piperidine), 1.79-1.87 (1H, m, piperidine), 1.
96 (1H, dddd, piperidine), 2.62 (1H, dd, piperidine), 2.82 (1H, ddd, pip eridine), 2.88 (1H, dddd, piperidine), 3.53 (1H, ddd, piperidine), 3.65 (1H, dddd, piperidine), 7.05 (1H， ddd, C6H , 7.20-7.25 (2H, m, C6H4), 7.3 3 (1H, ddd, C6H
中間体 58 : 3— { (3 S) - (ピリミジン一 2—ィルァミノ） ピぺリジン一 1 ーィル } ベンゾニトリル
中間体 57 (137 mg, 0.68 匪 ol)にジメチルスルホキシド 6.0 ml を加えて溶解 し、 ジイソプロピルェチルァミン（655 a 1 , 3.7 mmol)及び 2—ブロモピリミジ ン（122 mg, 0.77 mmol)を順次加えた。 1 20°Cで 1 6. 5時間反応させた後、 反 応混合物を室温まで戻した。 水 300 ml を加え、 酢酸ェチル 300 ml で 2回抽出 し、 合わせた有機層を水 200 ml で 2回、 飽和食塩水 300 ml で 1回洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧濃縮し、 得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （展開系：へキサン：酢酸ェチル = 1 : 2) で精製して 表題化合物（144 mg, 75 )を得た。
中間体 58の理化学的性状 ·
( 1) 色および形状：淡黄色シロップ
( 2 ) 分子式： Cl6HnN5
(3) マススペクトル （EIMS) ： m/z 279 (M)*
(4) 比旋光度： [ひ] D25 +8.6° (c0.67, CH2C12)
(5) Ή NMRスペクトル （400 MHz, CDC ) δ ( pin) ： 1.60-1.81 (2H, m, pi peridine), 1.83-1.93 (1H, m, piperidine), 1.96-2.04 (1H, m, piper idine),
2.95 (1H, dd, piperidine), 3.11 (1H, dd, piperidine), 3. 1 (1H, ddd, pi peridine), 3.75 (1H, dd, piperidine), 4.15 (1H, ddddd, piperidine), 6.58
(1H, t, pyrimidine), 7.06 OH, d, ）, 7.15 (1H, dd, ）, 7.24 (1H, b r s, ）, 7.29 (1H, dd, C ）， 8.32 (2H, d, pyrimidine)
中間体 59 : 3 - { (3 S) - (ピリミジン一 2—ィルァミノ） ピぺリジン一 1 -ィル } 安息香酸
中間体 58 (123 mg, 0.44 mmol)にテトラヒドロフラン 6.0 ml、 メタノール 2.0 mlを順次加えて溶解し、 5.0 M 水酸化ナトリウム水溶液 2.0 mlを加えた。 40 時間加熱還流した後、 反応混合物を室温まで戻し、 1.0 M 塩酸で pH 4に調整し た。 析出物を濾取し、 乾燥させて表題化合物（79 mg, 60%)を得た。
中間体 59の理化学的性状
(1) 色および形状：無色固体
( 2 ) 分子式： C!6H18N402
(3) マススペクトル （EIMS) ： m/z 298 (M)
(4) Ή NMRスぺクトル （400 MHz, DMS0-d6) δ (ppm) ： 1.46-1.67 (2H, m, piperidine), 1.74-1.84 (1H, m, piperidine), 1.91-1.99 (1H, m, piperidine ), 2.64 (1H, dd, piperidine), 2.77 (1H, br dd, piperidine), 3.67 (1H, br d, piperidine), 3.83 (1H, br d, piperidine), 3.86-3.97 (1H, m, piperidi ne), 6.58 (1H, t, pyr imidine), 7.13 (1H, d, CCH4) , 7.19 (1H, ddd, ）, 7 .30 (1H, dd, C6H4) , 7.53 (1H, br s, ）, 8.29 (2H, d, pyr imidine)
実施例 44 ： (2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ— 3— [3— { (3 S) 一 （ピ リミジン一 2—ィルァミノ） ピぺリジン一 1ーィル } ベンゾィルァミノ]プロピオ ン酸 t—ブチルエステル
中間体 5 9 (79 mg, 0.26 mmol)にジメチルホルムアミド 5.0 ml を加えて溶解し 、 (2 S) —N—ベンゼンスルホニル _ 2、 3—ジァミノプロピオン酸 t-ブチル エステル（79 mg, 0.26 mmol)を加えた。 さらに、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾ —ル（55 mg, 0.39 mmol), N _メチルモルホリン（145 1 , 1.3 匪 ol)、 1—ェ チル— 3— (3—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミド塩酸塩（103 mg, 0.5 2 MIO1)を加え、 室温で 5. 5時間反応させた。 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 30 ml を加えて反応を止め、 水 100 ml を加えた。 酢酸ェチル 100 ml で 2回抽 出し、 合わせた有機層を水 100 ml で 2回、 飽和食塩水 100 ml で 1回洗浄した 。 無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後減圧濃縮し、 得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （展開系：ベンゼン：酢酸ェチル = 1 ： 2) で精製し て、 表題化合物（130 mg， 85%)を得た。
実施例 44の化合物の理化学的性状
(1) 色および形状：無色固体
( 2 ) 分子式： C29H36N605S
(3) マススペクトル （TSPMS) ： m/z 581 (M+HV
(4) 比旋光度： [α]«25 +40° (c0.54, CH2C )
(5) 'Η NMRスペクトル （400 MHz, CDC ) 6 (ppm) ： 1.29 (9H, s, t-Bu), 1.62-1.71 (1H, m, piperidine), 1.71-1.81 (1H, m, piperidine), 1.85-2.00 (2H, m, piperidine), 3.02 (1H， dd, piperidine), 3. 10-3.20 (1H, m, piperi dine), 3.32-3.39 (1H, m, piperidine), 3.60 (1H, ddd, C0NHCH2), 3.67 (1H, dd, piperidine), 3.85-3.96 (2H, m, CONHCH2CH) , 4.16-4.25 (1H, m, piperi dine), 6.53 OH, t, pyr imidine), 7.10 (1H, dd, ）, 7.16 (1H, d, ）, 7.29 (1H, dd, C6 ), 7.44 (1H, dd, Qi4), 7.46-7.52 (2H, m, C6H6), 7.54-7.5 9 (1H, m, CcHs), 7.83-7.87 (2H, m, ）, 8.29 (2H, d, pyr imidine)
実施例 4 5 : (2 S) —ベンゼンスルホニルアミノー 3— [3— { (3 S) - (ピ リミジン一 2—ィルァミノ） ピぺリジン一 1ーィル } ベンゾィルァミノ]プロピオ ン酸
実施例 44の化合物（126 mg, 0.22 匪 ol)に塩化メチレン 4.0 ml を加えて溶解 し、 室温でトリフルォロ酢酸 4.0 ml を加えた。 2時間反応させ、 減圧濃縮して 表題化合物（148 mg, 78¾ (3トリフルォロ酢酸塩として） ）を得た。
実施例 4 5の化合物の理化学的性状 （3トリフルォロ酢酸塩として）
( 1 ) 色および形状：淡黄色固体
( 2 ) 分子式： CHOsS
(3) マススペクトル （TSPMS) ： m/z 525 (M+H)*
(4) 比旋光度： [α],)25 +15° (cO.76, CH30H)
(5) Ή NMRスペクトル （400 MHz, CDaOD) 6 (ppm) ： 1.68-1.90 (2H, m, pi peridine), 1.92-2.02 (1H, m, piper idine) , 2.02-2.11 (1H, m, piper idine),
3.05-3.17 (2H, m, piper idine), 3.46 (1H, dd, C0NHCH2), 3.55 (1H, ddd, p iperidine), 3.72-3.82 (2H, m, piperidine and CONHCH2) , 4.19 (1H, dd, CON HCH2CH) , 4.26 (1H, ddddd, piperidine), 6.82 (1H, t, pyrimidine), 7.22-7. 28 (2H, m, C6H4) , 7.35 (1H, dd, ）, 7.41-7.47 (2H, m, C6H5), 7.48-7.55 ( 2H, dd, C6H5 and C6H ， 7.78-7.83 (2H, m, CcHs), 8. 7 (2H, br s, pyrimidine )
実施例 46 ： (2 S) —ベンゼンスルホニルアミノー 3— [3— { (3 S) — ( 1 ， 4， 5, 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィルァミノ） ピぺリジン一 1—ィ ル } ベンゾィルァミノ]プロピオン酸
実施例 4 5の化合物 129 mgに 1， 4一ジォキサン 4.0 ml、 水 2.0 ml を順次 加えて溶解し、 10% パラジウム炭素 33 mg を加え、 水素雰囲気下室温で 5時間撹 拌した。 不溶物を濾過して、 反応に用いた混合溶媒と同じ組成の溶媒 90 ml で洗 浄し、 濾液と洗液を合わせた。 これを減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （展開系：塩化メチレン—エタノール一水一濃アンモニ ァ水 = 8 : 8 : 1 : 1) で精製し、 次いでセフアデックス LH-20 (メタノール） で 精製して、 表題化合物（59 mg, 75«を得た。
実施例 46の化合物の理化学的性状
(1) 色および形状：無色固体
( 2 ) 分子式： C25H32N605S
(3) マススペクトル （TSPMS) ： m/z 529 (M+HV
(4) 比旋光度： [ひ] +66° (cO.57, CHsOH)
(5) Ή NMRスペクトル （400 MHz, CDsOD) 6 (ppm) ： 1.60 (1H, ddd, piper idine), 1.70-1.81 (1H, m, piper idine), 1.85-1.93 (4H, m, piperidine and tetrahydropyrimidine), 3.06 (1H, dd, piperidine), 3.10-3.15 (1H, m, pipe r idine), 3.28 (1H, m, piperidine), 3.33 (4H, br t, tetrahydropyrimidine) , 3.48 (1H, dd, piperidine), 3.52 (1H, dd, CONHCH2), 3.65-3.72 (1H, m, p iperidine), 3.71 (1H, dd, CONHCH2), 3.77 (1H, dd, CONHCH2CH), 7.13 (1H, d dd, C6H4) , 7.26 (1H, ddd, C6¾), 7.31 (1H, dd, C6H4), 7.46 (1H, dd, C6¾)， 7 .47-7.53 (2H, m, CeH , 7.53-7.59 (1H, m, C6H5), 7.85-7.90 (2H, m, CcH5) 中間体 60 : (3R) —アミノビペリジン一2—オン
D—オル二チン塩酸塩（4.0 g, 24誦 ol)にメタノール 25mlを加え懸濁し、 -78 °Cに冷却した。 この懸濁液に、 塩化チォニル（5.1 ml， 59 腿 ol)を内温一 78 か らー 45 の範囲で 20分かけ滴下した。 15分後に混合物を室温まで昇温し、 更に 13時間激しく撹拌した。 得られた溶液を減圧濃縮して、 残渣を更に 3時間 真空ポンプで乾燥させた。 得られたアモルファスをアンバーライト I RA— 40 0 (OH— ) 陰イオン交換樹脂（25 g)充填のカラムクロマトグラフィーに付し、 水 で溶出し、 表題の粗生成物を得た。 この組成生物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （展開系：ジクロロメタン—エタノール一水—アンモニア水 =8 ： 8 ： 1 ： 1) で精製し、 表題化合物（1.7 g, 63¾)を得た。
中間体 60の理化学的性状
(1) 色および形状：無色固体
(2) 分子式： CSH,具 0
(3) マススペクトル （EIMS) ： m/z 114 (M)4
(4) 'H NMRスペクトル （400 MHz, CD30D) δ ( pm) ： 1.48 (1H, m, pipe ridine), 1.72 (2H, m, piper idine), 1.99 (1H, dddd, piperidine), 3.16 (2H , dd, piperidine), 3.24 (1H, dd, piperidine)
中間体 6 1 ： (3 R) —アミノビペリジン
水素化アルミニウムリチウム（0.92 g, 24.8 mmol)にテトラヒドロフラン 100 m 1を加えて懸濁し、 氷冷した。 この懸濁液に中間体 60 (1.1 g， 9.9 mmol)を内温 5°Cから 16°Cの範囲でゆっくり加えた。 10分後に混合物を室温まで昇温し、 更に 3時間激しく撹拌した。 混合物を氷冷し、 5 M水酸化ナトリウム水溶液 5.6 ml、 を加え、 室温に昇温して 2. 0時間激しく撹拌した後、 無水硫酸ナトリウムを加 えさらに 10分間攪拌した後、 セライトで濾別し、 テトラヒドロフランで洗浄し た。 濾過した濾液に 4 M塩酸の酢酸ェチル溶液（5.0 ml, 20.0 mmol)を加え、 溶媒 を減圧留去した。 得られた残渣をメタノールで共沸して、 表題化合物の 2塩酸塩 (1.03 g, 60%)を得た。
中間体 6 1の理化学的性状 （2塩酸塩として）
(1) 色および形状：無色固体
(2) 分子式： C6H,2N2
(3) マススペクトル （EIMS) ： m/z 100 (MV
(4) Ή NMRスペクトル （400 MHz, CD30D) 6 (ppm) ： 1.75 (1H, dddd, piperidine), 1.90 (1H, m, piperidine), 2.09 (1H, ddddd, piperidine), 2.2 3 (1H, br d, piperidine), 3.02 (1H, ddd, piperidine), 3.09 (1H, dd, pipe ridine), 3.41 (1H, br d, piperidine), 3.62 (2H, m, piperidine)
中間体 62 : 3 - { (3 R) - (ピリミジン一 2—ィルァミノ） ピぺリジン— 1 —ィル } ベンゾニトリル
耐圧試験管に中間体 61 (402 mg, 2.3 mmol)及び 3 _フルォ口べンゾニトリル (1. g, 12 臓 ol)、 炭酸水素ナトリウム（584 mg, 7.0 mmol)を入れ、 ジメチルス ルホキシド 4.6 mlを加えて懸濁させた。 密封して 120°Cで 20時間攪拌し、 反 応混合物を室温まで戻した後、 水 100 mlを加えた。 酢酸ェチル 100 ml で 3回抽 出した後合わせた有機層から、 1.0 M 塩酸 50 ml で 3回抽出した。 合わせた水 層を炭酸水素ナトリウムで p HI 0に調整し、 酢酸ェチル 100 mlで 3回抽出した 。 合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 減圧濃縮して 3— { (3 R) —アミノビペリジン一 1ーィル } ベンゾニトリル（122 mg, 26%)を得た。
次いでジメチルスルホキシド 6.0 ml を加えて溶解し、 ジイソプロピルェチルァ ミン（582 1 , 3.3 mniol)及び 2—ブロモピリミジン（109 mg, 0.66 mmol)を順次 加えた。 1 20°Cで 7時間撹拌した後、 反応混合物を室温まで戻した。 水 100 1 1 を加え、 酢酸ェチル 100 ml で 2回抽出し、 合わせた有機層を水 100 ml で 2 回洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧濃縮し、 得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開系：へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 ) で精製して表題化合物（59 mg， 35 )を得た。
中間体 62の理化学的性状
(1) 色および形状：淡黄色シロップ
( 2 ) 分子式： CI6HI7N5
(3) マススペクトル （TSPMS) ： m/z 280 (M+H)1
(4) 比旋光度： [α]ο25 -7.0° (c0.65, CH2C )
(5) Ή NMRスペクトル （400 MHz, CDCh) d (ppm) ： 1.60-1.95 (3H, in, pi peridine), 1.96-2.05 (1H, m, piper idine), 2.97 (1H, dd, piperidine), 3.1 1 (1H, ddd, piperidine), 3.37-3.45 (1H, m, piperidine), 3.74 (1H, dd, pi peridine), 4.12-4.21 (1H, m, piperidine), 6.60 (1H, t, pyrimidine), 7.06
(1H, ddd, ）, 7.15 (1H, ddd, C6H4), 7.24 (1H, dd, C6 ), 7.29 (1H, dd, C6H4) , 8.33 (2H, d, pyrimidine)
中間体 63 : 3 - { (3R) - (ピリミジン一 2—ィルァミノ） ピぺリジン一 1 ーィル } 安息香酸
中間体 62 (57 mg, 0.20 誦 ol)に 50%硫酸 4.0 ml を加えて溶解し、 2時間加熱 還流した。 反応混合物を室温まで戻し、 炭酸水素ナトリウムで PH4に調整した 。 析出物を濾取し、 乾燥させて表題化合物（44 mg, 71%)を得た。
中間体 63の理化学的性状
(1) 色および形状：無色固体
( 2 ) 分子式： C,6H,8N402
(3) マススペクトル （TSPMS) ： m/z 299 (M+H) +
(4) Ή NMRスペクトル （400 MHz, DMSO-de) δ (ppm) ： 1.45-1.66 (2H, m, piper idine), 1.74-1.82 (1H, in, piper idine), 1.95 (1H, br d, piper idine),
2.63 (1H, dd, piperidine), 2.76 (1H, ddd, piperidine), 3.65 (1H, br d, piperidine), 3.81 (1H, br d, piperidine), 3.86-3.96 (1H, m, piperidine),
6.57 (1H, t, pyrimidine), 7.11 (1H, d, CeH , 7.18 (1H, ddd, C6H4), 7.28 (1H, dd, ）, 7.52 (1H, br s, C6H , 8.29 (2H, d, pyrimidine)
実施例 47 ： (2 S) —ベンゼンスルホニルアミノー 3— [3— { (3 R) ― (ピ リミジン一 2—ィルァミノ） ピぺリジン一 1ーィル } ベンゾィルァミノ]プロピオ ン酸 t—ブチルエステル
中間体 63 (42 mg, 0.14 mmol)にジメチルホルムアミド 6.0 ml を加えて溶解し 、 (2 S) —N—ベンゼンスルホ二ルー 2、 3—ジァミノプロピオン酸 t-ブチル エステル（43 mg, 0. mmol)を加えた。 さらに、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾ ール（30 mg, 0.21 mmol), N—メチルモルホリン（77 1 , 0.70 匪 ol)、 1—ェ チル— 3— (3—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミド塩酸塩（59 mg, 0.31 mmol)を加え、 室温で 6時間撹拌した。 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 30 ml を 加えて反応を止め、 水 100 ml を加えた。 酢酸ェチル 100 ml で 2回抽出し、 合 わせた有機層を水 100 ml で 2回、 飽和食塩水 100 ml で 1回洗浄した。 無水硫 酸マグネシウムで乾燥させた後減圧濃縮して、 表題化合物（80 mg, 100%)を得た。 実施例 47化合物の理化学的性状
(1) 色および形状：無色固体
( 2 ) 分子式： CANeOsS
(3) マススペクトル （TSPMS) ： m/z 581 (M+H) +
(4) 比旋光度： [α]ο25 +34。 (c0.64, CH2C )
(5) 'Η NMRスペクトル （400 MHz, CDC ) δ (ppm) ： 1.29 (9H, s, t-Bu), 1.63-1.72 (1H, in, piperidine), 1.73-1.82 (1H, m, piperidine), 1.86-2.00 (2H, m, piperidine), 3.03 (1H, dd, piperidine), 3.16 (1H, ddd, piperidin e), 3.30-3.39 (1H, m, piperidine), 3.61 (1H, ddd, C0NHCH2), 3.67 (1H, dd
, piperidine), 3.88 (1H, m, CONHCH2), 3.90-3.96 (1H, m, CONHCH2CH) , 4.10- 4.25 (1H, m, piperidine), 6.53 (1H, t, pyrimidine), 7.10 (1H, dd, ）， 7.17 (1H, d, C6H ， 7.29 (1H, dd, C。H4), 7.44 (1H, dd, C6 )， 7.46-7.52 (2H , m, CcH5), 7.53-7.59 (1H, m, C6H6), 7.83-7.87 (2H, m, C6H5), 8.29 (2H, d, pyr imidine)
実施例 48 ： (2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ _ 3— [3— { (3 R) - (ピ リミジン _ 2—ィルァミノ） ピぺリジン— 1—ィル } ベンゾィルァミノ]プロピオ ン酸
実施例 44の化合物（76 mg, 0.13 mmol)に塩化メチレン 5.0 ml を加えて溶解し 、 室温でトリフルォロ酢酸 5.0 ml を加えた。 7時間反応させ、 減圧濃縮した後 メタノール 2.0 ml を加えて溶解し、 ジイソプロピルエーテル 200 ml に滴下し た。 析出物を濾取し、 乾燥させて表題化合物（65 mg, 50¾ (3トリフルォロ酢酸塩 として） ）を得た。
実施例 45の化合物の理化学的性状 （3トリフルォロ酢酸塩として）
( 1 ) 色および形状：淡黄色固体
( 2 ) 分子式： CzeHzsNeOsS
(3) マススペクトル （TSPMS) ： m/z 525 (Μ+Η)÷
(4) 比旋光度： [α]υ2δ +34° (cO.50, CHsOH)
(5) Ή NMRスペクトル （400 MHz, CD30D) δ (ρρπι) ： 1.59-1.70 (1Η, m, pi per idine), 1.73-1.85 (1H, m, piperidine), 1.87-1.96 (1H, m, piperidine),
1.98-2.05 (1H, m, piperidine), 2.89 (1H, dd, piperidine), 3.01 (1H, ddd , iperidine), 3.46-3.58 (2H, m, piperidine and CONHCH2), 3.68-3.75 (1H, m, CONHCm), 3.80 (1H, br d, piperidine), 4.14 (1H, ddddd, piperidine), 4.19 (1H, dd, CONHCH2CH), 6.65 (1H, t, pyr imidine), 7.16-7.20 (2H, m, C6 H4), 7.29 (1H, dd, C ）， 7.39-7.45 (3H, m, C6H5 and C6H ， 7.47-7.52 (1H, m, CeH5), 7.79-7.83 (2H, m, C6H5), 8.33 (2H, br d， pyrimidine)
実施例 49 ： (2 S) 一ベンゼンスルホニルァミノ— 3— [3— { (3 R) - (1 , 4， 5, 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィルァミノ） ピぺリジン一 1—ィ ル} ベンゾィルァミノ]プロピオン酸
実施例 45の化合物 63 mgに 1, 4—ジォキサン 2.0 ml、 水 1.0 ml を順次加 えて溶解し、 10% パラジウム炭素 18 mg を加え、 水素雰囲気下室温で 5時間撹拌 した。 不溶物を濾過して、 反応に用いた混合溶媒と同じ組成の溶媒 90 ml で洗浄 し、 濾液と洗液を合わせた。 これを減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （展開系：塩化メチレン—エタノール—水一濃アンモニア 水 =8 ： 8 ： 1 ： 1) で精製し、 次いでセフアデックス LH- 20 (メタノール） で精 製して、 表題化合物（29 mg, 74 )を得た。
実施例 49の化合物の理化学的性状
(1) 色および形状：無色固体
( 2 ) 分子式： C25I½N605S
(3) マススペクトル （TSPMS) ： m/z 529 (M+H)'
(4) 比旋光度： [ひ] u 25 +72° (cO.55, CH30H)
(5) Ή NMRスペクトル （400 MHz, CD30D) δ (ppm) ： 1.55-1.65 (1H, m, pi peridine), 1.71-1.81 (1H, m, piperidine), 1.84-1.95 (4H, m, piper idine a nd tetrahydropyr imidine), 3.05 (1H, dd, piperidine), 3.08-3.18 (1H, m, p iper idine), 3.25-3.38 (5H, m, piperidine and tetrahydropyr imidine), 3.42 —3.54 (1H, m, piperidine), 3.54 (1H, dd, C0NHCH , 3.65-3.77 (3H, m, pip eridine and CONHCH2CH), 7.13 (1H, ddd, C6H ， 7.27 (1H, ddd, C6H4), 7.32 ( 1H, dd, C6H ， 7.47 (1H, dd, C6H4) , 7.48-7.53 (2H, m, CeHs), 7.54-7.60 (1H, m, CeHs), 7.85-7.90 (2H, m, C6H5)
中間体 64 ： 3 - {4- (アミノメチル） ピぺリジン— 1ーィル } ベンゾニトリ
2k
3—フルォロベンゾニトリル（967 mg, 8.0 mmol)及び 4 _ (アミノメチル） ピぺ リジン（5.0 g, 4 誦 ol)にジメチルスルホキシド 10 ml を加えて溶解し、 1 00 °Cで 30. 5時間撹拌した。 反応混合物を室温まで戻した後、 水 1.0 L を加え、 酢酸ェチル 400 ml で 2回抽出し、 合わせた有機層を水 200 ml で 2回、 飽和食 塩水 400 ml で 1回洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧濃縮し て表題化合物（39 mg, 38%)を得た。
中間体 64の理化学的性状
(1) 色および形状：淡黄色シロップ
( 2 ) 分子式： Cl3HnN3
(3) マススペクトル （TSPMS) ： m/z 216 (M+H) 1 (4) Ή NMRスペクトル （400 MHz, CDC ) 6 (ppm) : 1.33 (2H, ddd, piper idine), 1. 3-1.55 (1H, m, piper idine), 1.85 (2H, br d, piperidine), 2.64
(2H, d, NHCH2), 2.77 (2H, ddd, piperidine), 3.73 (2H, br d, piperidine) , 7.05 (1H, ddd, CcH , 7.09-7.14 (2H, m, CcHO, 7.29 (1H, dd, C6H
中間体 65 ： 3 - {4— (ピリミジン一 2—ィルアミノメチル） ピぺリジン一 1 ーィル } ベンゾニ
中間体 64 (214 mg, 0.99 mmol)にジメチルスルホキシド 10 ml を加えて溶解し 、 ジイソプロピルェチルァミン（220 1 , 1.3 mmol)及び 2—ブロモピリミジン (241 mg, 1.5 mmol)を順次加えた。 1 20^で 1 2. 5時間反応させた後、 反応 混合物を室温まで戻した。 水 1.0 L を加え、 酢酸ェチル 400 ml で 2回抽出し、 合わせた有機層を水 300 ml で 2回、 飽和食塩水 500 ml で 1回洗浄した。 無水 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （展開系：へキサン：酢酸ェチル = 1 : 4) で精製して表題 化合物（156 mg, 54%)を得た。
中間体 6 5の理化学的性状
(1) 色および形状：淡黄色シロップ
( 2 ) 分子式： CI7HI9N5
(3) マススペクトル （TSPMS) ： m/z 294 (M+HV
(4) Ή NMRスペクトル （400 MHz, CDC ) d (ppm) : 1.41 (2Η, dddd, pipe ridine), 1.76-1.87 (1H, m, piperidine), 1.86—1.94 (2H, m, piperidine), 2 • 78 (2H, ddd, piperidine), 3.38 (2H, dd, NHCH , 3.69-3.76 (2H, m, piper idine), 6.54 (1H, t, pyr imidine), 7.05 (1H, ddd, ）, 7.09-7.13 (2H, m,
C6H4), 7.29 (1H, m, ）, 8.28 (1H, d， pyr imidine)
中間体 66 ： 3 - {4- (ピリミジン— 2—ィルアミノメチル） ピぺリジン一 1 ーィル } 安息香酸
中間体 65 (51 mg, 0.17 mmol)にテトラヒドロフラン 3.0 ml、 メタノール 1.0 mlを順次加えて溶解し、 1.0 M 水酸化ナトリウム水溶液 1.0 mlを加えた。 23 時間加熱還流した後、 反応混合物を室温まで戻し、 1.0 M 塩酸で pH4に調整し た。 析出物を濾取し、 乾燥させて表題化合物 (44 mg, 80 を得た。 中間体 66の理化学的性状
(1) 色および形状：無色固体
( 2 ) 分子式： C
(3) マススペクトル （TSPMS) ： m/z 313 ( +Η) +
(4) 'H NMRスペクトル （400 MHz, DMSO-de) δ (ppm) ： 1.20-1.30 (2H, m, piperidine), 1.74-1.83 (3H， m, piperidine), 2.67 (2H, br dd, piperidine) , 3.38 (2H, m, NHCH2), 3.72 (2H, br d, piperidine), 6.52 (1H, t, pyrimid ine), 7.15-7.25 (2H, m, ）, 7.29 (1H, dd, ), 7.44 (1H, br s, C6 ), 8.24 (1H, d, pyr imidine)
実施例 50 : (2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ— 3 _ [3— {4- (ピリミジ ン一 2 Γルアミノメチル） ピぺリジン— 1ーィル } ベンゾィルァミノ]プロピオ ン酸 t—ブチルエステル
中間体 66 (44 mg, 0.14 mmol)にジメチルホルムアミド 3.5 ml を加えて溶解し 、 (2 S) —N—ベンゼンスルホ二ルー 2、 3—ジァミノプロピオン酸 t-ブチル エステル（66 mg， 0.22 mmol)を加えた。 さらに、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾ —ル（36 mg, 0.26 議 ol)、 N—メチルモルホリン（96 1 , 0.87 匪 ol)、 1—ェ チル— 3— (3—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミド塩酸塩（67 mg, 0.35 mmol)を加え、 室温で 1 6時間反応させた。 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 30 ml を加えて反応を止め、 水 100 ml を加えた。 酢酸ェチル 100 ml で 2回抽出し 、 合わせた有機層を水 100 ml で 2回、 飽和食塩水 100 ml で 1回洗浄した。 無 水硫酸マグネシゥムで乾燥させた後減圧濃縮し、 得られた残渣をシリカゲル力ラ ムクロマトグラフィー （展開系：塩化メチレン：メタノール = 1 0 : 1) で精製 して、 表題化合物（43 mg， 52 )を得た。
実施例 50の化合物の理化学的性状
(1) 色および形状：無色固体
( 2 ) 分子式： C3oH38N605S
(3) マススペクトル （TSPMS) ： m/z 595 (M+H) 1
(4) 比旋光度： [ひ V5 +33° (cl.5, CH2C )
(5) Ή NMRスペクトル （400 MHz, CDCh) δ (ppm) ： 1.29 (9H, s, t-Bu), 1.37-1.50 (2H, m, piper idine), 1.73-1.85 (1H, m, piperidine), 1.90 (2H, br d, piperidine), 2.77 (2H, br dd, piperidine), 3.37 (2H, dd, NHCH2), 3 .53-3.62 (1H, m, CONHCH2) , 3.78 (2H, br d, piperidine), 3.85-3.95 (2H, m , CONHCmCH), 6.52 (1H, t, pyrimidine), 7.05 (1H, d, C6H4), 7.14 (1H, d, ）, 7.28 (1H, dd, ）, 7. 0 (1H, br s, C6H4), 7.46-7.60 (3H, m, CcHs), 7.83-7.88 (2H, m, C6 ), 8.27 (2H, d, pyrimidine)
実施例 5 1 ： (2 S) 一ベンゼンスルホニルァミノ一 3— [3— {4- (ピリミジ ン一 2—ィルアミノメチル） ピぺリジン一 1—ィル } ベンゾィルァミノ]プロピオ ン酸
実施例 50の化合物（43 mg, 0.073 mmol)に塩化メチレン 1.0 ml を加えて溶解 し、 室温でトリフルォロ酢酸 1.0 ml を加えた。 4時間反応させ、 減圧濃縮して 表題化合物（51 mg, 80¾ (3トリフルォロ酢酸塩として） ）を得た。
実施例 51の化合物の理化学的性状 （3トリフルォロ酢酸塩として）
( 1 ) 色および形状：淡黄色固体
( 2 ) 分子式： C26H3。N605S
(3) マススペクトル （TSPMS) ： m/z 539 (M+H)*
(4) 比旋光度： [α]» +18° (c0.55, CH30H)
(5) Ή NMRスペクトル （400 MHz, CDsOD) δ (ppm) ： 1.56-1.70 (2H, in, pi peridine), 1.98-2.13 (3H, m, piperidine), 3.21-3.29 (2H, m, piperidine),
3.44 (2H, d, NHCH2), 3.48 (1H, dd, C0NHC¾), 3.78 (1H, dd, C0NHCH2), 3.8 0 (2H, br d, piperidine), 4.22 (1H, dd, CO匿 H), 6.75 (1H, t, pyrimid ine), 7.43-7.60 (7H, m, CeHs and 06Η4), 7.81-7.86 (2H, m, ）, 8.39 (2H, d, pyrimidine)
実施例 52 ： (2 S) 一ベンゼンスルホニルァミノ— 3— [3— {4- (1, 4, 5, 6—テトラヒドロピリミジン一 2—^ Tルアミノメチル） ピぺリジン一 1—ィ ル} ベンゾィルァミノ]プロピオン酸
実施例 5 1の化合物 48 mgに 1, 4 _ジォキサン 2.0 ml、 水 1.0 ml を順次加 えて溶解し、 10% パラジウム炭素 12 mg を加え、 水素雰囲気下室温で 7時間撹拌 した。 不溶物を濾過して、 反応に用いた混合溶媒と同じ組成の溶媒 60 ml で洗浄 し、 濾液と洗液を合わせた。 これを減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （展開系：塩化メチレン一エタノール—水—濃アンモニア 水 =8 ： 8 ： 1 ： 1) で精製し、 次いでセフアデックス LH- 20 (メタノール） で精 製して、 表題化合物（17 mg, 58 )を得た。
実施例 52の化合物の理化学的性状
(1) 色および形状：無色固体
( 2 ) 分子式： C26H34N605S
(3) マススペクトル （TSPMS) ： m/z 543 (Μ+Η) +
(4) 比旋光度： [ ] 5 +66° (cO.32， C謹)
(5) Ή NMRスペクトル （400 MHz, CD30D) δ (ppm) ： 1.37 (2H, ddd, piper idine), 1.65-1.76 (1H, m, piperidine), 1.81 (2H, br d, piperidine), 1.94
(2H, dddd, tetrahydropyr imidine), 2.75 (2H, ddd, piperidine), 3.03 (2H, d, NHCH2) , 3.36 (4H, br t, tetrahydropyrimidine), 3.55 (1H, dd, CONHCH2)
, 3.69 (1H, dd, C0NHCH , 3.75 (1H, dd, C0NHCH2CH), 3.80 (2H, br d, piper idine), 7.11 (1H, ddd, C6H4)， 7.22 (1H, ddd, C6 ), 7.29 (1H, dd, C6H4), 7.
43 (1H, dd, C6H4) , 7.46-7.52 (2H, m, C6 ), 7.52-7.58 (1H, m, C6H5) , 7.84-7
.89 (2H, m, C6H5)
中間体 6 7 : 3 - { (3 S) —ァセトキシ— （2 S) —アジドメチルピロリジン - 1—ィル } 安息香酸 ェチルエステル
中間体 1 7 (1.1 g, 3.4 mmol)に塩化メチレン 10 mlを加えて溶解し、 室温でトリ ェチルァミン（960 l, 6.9 mmol)、 メタンスルホニルクロリド（320 n 1 , 4.1 mmol)を加えて 1 0分間反応させた。 水 200 ml を加えて、 塩化メチレン 200 m 1 で 2回抽出した。 合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮 して 3— { (4 S) ーァセトキシー （3R) —メタンスルホ二ルォキシ} ピペリ ジン— 1ーィル } 安息香酸 ェチルエステル（1.2 g, 94 )を得た。
得られた 3— { (4 S) —ァセトキシ— （3 R) —メタンスルホ二ルォキシ} ピ ペリジン— 1—ィル } 安息香酸 ェチルエステル（1.2 g, 3.2 mmol)にジメチルホ ルムアミド 35 ml を加えて溶解し、 アジ化ナトリウム（451 mg, 6.8 龍 ol)を加え て 1 00でで 20. 5時間反応させた。 反応混合物を室温まで戻した後、 水 1.0 L を加え、 酢酸ェチル 500 ml で 2回抽出した。 合わせた有機層を水 750 mlで 2回、 飽和食塩水 500 ml で 1回洗浄した後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮した後、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開系 ：へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) で精製して、 表題化合物（902 mg， 84 )を得た 中間体 67の理化学的性状
(1) 色および形状：無色シロップ
( 2 ) 分子式： C 皿
(3) マススペクトル （TSPMS) ： m/z 333 (Μ+Η)÷
(4) 比旋光度： [α],»25 +14° (cl. O, CH2CI2)
(5) Ή NMRスペクトル （400 MHz, CDC ) δ (ppm) ： 1.39 (3H, t, Et), 2. 16 (3H, s, Ac), 2.27 (1H， dddd, pyrrolidine), 2.45 (1H, dddd, pyrrolidin e), 3.27 (1H, ddd, pyrrolidine), 3.35 (1H, dd, NHCH2) , 3.62 (1H, dd, NHC H2), 3.64 (1H, ddd, pyrrolidine), 4.20 (1H, ddd, pyrrolidine), 4.37 (2H, q, Et), 5.34 (1H, ddd, pyrrolidine), 6.79 (1H, ddd, C6¾)， 7.29 (1H, dd, CeH , 7.30 (1H, dd, C6H4), 7.43 (1H， ddd, C6H4)
中間体 68 : 3 - { (2 S) 一アミノメチル— （3 S) —ヒドロキシピロリジン 一 1—ィル } 安息香酸 ェチルエステル
中間体 67 (247 mg， 0.74 mmol)にテトラヒドロフラン 7.5 ml を加えて溶解し 、 ナトリウムエトキシド（65 mg, 0.89 mmol)を加えて 30でで 3. 5時間反応さ せた。 1.0 M 塩酸で pHを 4に調節し、 水 100 ml を加えた。 酢酸ェチル 100 ml で 2回抽出した後、 合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 減圧 濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開系：へキ サン：酢酸ェチル =2 ： 1) で精製して、 3 _ { (2 S) —アジドメチルー （3 S) —ヒドロキシピロリジン— 1—ィル } 安息香酸 ェチルエステル（146 mg, 68 %)を得た。
得られた 3— { (2 S) —アジドメチル— （3 S) —ヒドロキシピロリジン一 1 1"ル} 安息香酸 ェチルエステル（146 mg, 0.50 誦 ol)に 1， 4 _ジォキサン 4.0 ml 及び水 2.0 ml を順次加えて溶解し、 10%パラジウム炭素 39 mg を加え 、 水素雰囲気下室温で 4. 5時間撹拌した。 不溶物を濾過して、 反応に用いた混 合溶媒と同じ組成の溶媒 90 ml で洗浄し、 濾液と洗液を合わせた。 これを減圧濃 縮して表題化合物（141 mg, 100¾) を得た。
中間体 68の理化学的性状
(1) 色および形状：無色固体
( 2 ) 分子式： C4H20N2O3
(3) マススペクトル （EIMS) ： m/z 264 (M+H) *
(4) Ή NMRスペクトル （400 MHz, CDCh) δ (ppm) ： 1.39 (3H, t, Et), 2. 05-2.15 (1H, m, pyrrolidine), 2.23 (1H, dddd, pyrrolidine), 3.09-3.33 (3 H, m, pyrrolidine and NHCH2), 3.60-3.69 (1H, m, pyrrolidine), 3.78-3.86 (1H, m, pyrrolidine), 4.37 (2H, q, Et), 4.61 (1H, ddd, pyrrolidine), 6.8 0 (1H, br d, ）, 7.27-7.33 (2H, m, ）, 7.38 (1H, d, )
実施例 53 : (2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ— 3— [3— { (3 S) —ヒド 口キシ一 （2 S) - (ピリミジン一 2 Γルアミノメチル） ピロリジン一 1—ィ ル} ベンゾィルァミノ]プロピオン酸 t _ブチルエステル
中間体 68 (141 mg, 0.53 mmol)にジメチルスルホキシド 5.0 ml を加えて溶解 し、 2—ブロモピリミジン（82 mg, 0.52 mmol), ジイソプロピルェチルァミン（5 10 fi 1 , 2.9 mmol)を順次加え、 1 20でで 5時間反応させた。 反応混合物を室 温まで戻した後、 水 500 ml を加え、 酢酸ェチル 300 mlで 2回抽出した。 合わせ た有機層を水 500 ml 、 飽和食塩水 500 ml で洗浄した後、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥して減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （展開系：塩化メチレン：メタノール =20 : 1) で精製して、 3— { (3 S ) —ヒドロキシ一 （2 S) - (ピリミジン一 2—ィルアミノメチル） ピロリジン 一 1—ィル } 安息香酸 ェチルエステル（111 mg, 61%)を得た。
得られた 3— { (3 S) —ヒドロキシ— （2 S) _ (ピリミジン— 2—ィルァ ミノメチル） ピロリジン— 1—ィル } 安息香酸（111 mg， 0.33 ranol)にテトラヒド 口フラン 3.0 ml、 メタノール 1.0 ml を順次加えて溶解し、 1.0 M 水酸化ナト リウム水溶液 1.0 ml を加えた。 50°Cで 1時間反応させた後、 反応混合物を室 温まで戻し 1.0 M 塩酸で pH4に調節して水 100 ml を加えた。 酢酸ェチル 10 0 ml で 2回抽出し、 合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、 減 圧濃縮して 3— { (3 S) —ヒドロキシー （2 S) - (ピリミジン— 2—ィルァ ミノメチル） ピロリジン— 1ーィル } 安息香酸（86 mg, 84¾)を得た。
得られた 3— { (3 S) —ヒドロキシー （2 S) - (ピリミジン— 2—ィルアミ ノメチル） ピロリジン— 1ーィル } 安息香酸（86 mg, 0.27 腿 ol)にジメチルホル ムアミド 12 ml を加えて溶解し、 ベンゾトリアゾール— 1ーィルォキシトリ （ジ メチルァミノ） ホスホニゥムへキサフルォロホスフアー ト （217 mg, 0.49 顺 ol)、 ジイソプロピルェチルァミン（216 1, 1.3 mmol)、 を加え室温で 1時間反応さ せた。 更に （2 S) — N—ベンゼンスルホニル— 2， 3—ジァミノプロピオン酸 t—ブチルエステル（101 mg, 0.33 mmol)を先の活性エステル溶液に室温で加え た。 室温で 1 5分間反応させた後水 20 ml を加えた。 析出物を濾取し、 酢酸ェチ ルを加えて溶解した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後減圧濃縮し、 得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開系：塩化メチレン：メタノ —ル：ベンゼン：酢酸ェチル =9 : 1 : 6 : 4) で精製して、 表題化合物（56 mg ， 35%)を得た。
実施例 5 3の化合物の理化学的性状
(1) 色および形状：無色固体
( 2 ) 分子式： C29H36N606S
(3) マススペクトル （TSPMS) ： ni/z 597 (M+H) '
(4) 比旋光度： [α;]!»25 + 57° (cO.55, CM")
(5) Ή NMRスペクトル （400 MHz, CDC ) δ (ppm) ： 1.28 (9H， s, t-Bu), 1.90 - 2.00 (1H, m, pyrrolidine), 2.11-2.22 (1H, m, pyrrolidine), 3.37 (1H , ddd, pyrrolidine), 3.55 (1H, dd， NHCH2), 3.66 (1H, ddd, pyrrolidine),
3.78-3.85 (3H, m, pyrrolidine and CONHCH2), 3.89 (1H, dd, NHCH2) , 4.00 (1 H, dd, CONHCH2CH) , 4.46 (1H, ddd, pyrrolidine), 6.59 (1H, t, pyr imidine) , 6.81 (1H, dd, CGH , 7.08 (1H, br s, C6H4) , 7.14 (1H, d, C , 7.31 (1H, dd, C6 )， 7.48-7.54 (2H, m, CeHs), 7.56-7.61 (1H, m, C6H5), 7.87-7.92 (2H , m, C6Hs) , 8.34 (2H, d, pyr imidine)
実施例 54 （2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ _ 3— [3 _ { (3 S) —ヒド 口キシ一 （2 S) - (ピリミジン— 2—ィルアミノメチル） ピロリジン一 1—ィ ル} ベンゾィルァミノ]プロピオン酸
実施例 53の化合物（54 mg, 0.091 mmol)に塩化メチレン 3.0 ml を加えて溶解 し、 室温でトリフルォロ酢酸 3.0 ml を加えた。 5時間反応させ、 減圧濃縮し得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開系：塩化メチレンーメ 夕ノール—濃アンモニア水 = 1 00 : 1 0 : 1) で精製し、 次いでセフアデック ス LH-20 (メタノール） で精製して、 表題化合物（13 mg, 26 )を得た。
実施例 54の化合物の理化学的性状
(1) 色および形状：無色固体
( 2 ) 分子式： C25H28N606S
(3) マススペクトル （FABMS) ： m/z 541 (M†H) +
(4) 比旋光度： [ひ: U25 +20° (cO.37, CHaOH)
(5) Ή NMRスペクトル （400 MHz, CDsOD) δ (ppm) ： 2.09 (1H, dddd, pyrr olidine), 2.16—2.26 (1H, m, pyrrolidine), 3.21 (1H, ddd, pyrrolidine), 3 . 8-3.61 (3H, m, pyrrolidine and NHCH2), 3.72 (1H, dd, C0NHC¾) , 3.87 (1H ， dd, CONHCH2), 3.88-3.95 (1H, m, CONHCH2CH) , 4.18 (1H, dd, pyrrolidine),
4.49 (1H, dd, pyrrolidine), 6.61 (1H, t, pyr imidine), 6.95-7.00 (2H， m, C6H ， 7.20-7.26 (2H, m, C6H4), 7.40-7.47 (2H, m, C6H5), 7.48-7.54 (1H, m, C6H5) , 7.81-7.86 (2H, m, C6H6) , 8.30 (2H, br s, pyr imidine)
実施例 5 5 ： (2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ— 3— [3— { (3 S) —ヒド 口キシ一 （2 S) - (1， 4， 5, 6—テトラヒドロピリミジン一 2—^ Γルアミ ノメチル） ピロリジン— 1—ィル } ベンゾィルァミノ]プロピオン酸
実施例 54の化合物 29 mg に 1， 4一ジォキサン 4.0 ml、 水 2.0 ml を順次 加えて溶解し、 10% パラジウム炭素 8.3 mg を加え、 水素雰囲気下室温で 5時間 撹拌した。 不溶物を濾過して、 反応に用いた混合溶媒と同じ組成の溶媒 90 ml で 洗浄し、 濾液と洗液を合わせた。 これを減圧濃縮して得られた残渣をセフアデッ クス LH- 20 (メタノール） で精製して、 表題化合物（3.1 mg, 21%)を得た。
実施例 5 5の化合物の理化学的性状
(1) 色および形状：無色固体 ( 2 ) 分子式： C25H32N60cS
(3) マススペクトル （FABMS) ： m/z 545 (M+H) +
(4) 比旋光度： [α],)25 + 89° (cO.058, CH^OH)
(5) Ή NMRスペクトル （400 MHz, CD30D) δ (ppm) : 1.64 (2Η, ddd, tetr ahydropyrimidine), 2.00-2.12 (1H, m, pyrrolidine), 2.21-2.31 (1H, m, pyr rolidine), 3.10-3.26 (6H, m, tetrahydropyrimidine and NHCH2), 3.51 (1H, dd, CONHCH2), 3.51-3.62 (2H, m, pyrrolidine), 3.76 (1H, dd, C0NHCH2), 3.8 6 (1H, dd, CONHCH2CH), 4.01 (1H, ddd, pyrrolidine), 4.48 (1H, ddd, pyrro lidine), 6.74-6.78 (1H， m, ）, 7.04-7.10 (2H, m, ）, 7.27 (1H, dd, C 6H4), 7.50-7.56 (2H, m, CeHs), 7.56-7.62 (1H, m, CJL), 7.86-7.91 (2H, m, C 中間体 6 9 : 3— { (2 S) —アジドメチルー （3 S) —メトキシピロリジン一
1ーィル } 安息香酸 ェチルエステル
アルゴン雰囲気下、 水素化ナトリウム（60%, 95 mg, 2.4謹 ol)にテトラヒドロ フラン 5.0 ml を加え懸濁した。 一方、 3— { (2 S) —アジドメチル— （3 S ) —ヒドロキシ—ピロリジン— 1—ィル } 安息香酸 ェチルエステル（440 mg, 1. 5 Miol)をテトラヒドロフラン 10 ml に溶解し、 室温で懸濁液に滴下し 1時間撹 拌した。 ヨウ化メチル（67 1, 1.1 mmol)を滴下し、 30分間撹拌した後、 飽和 塩化アンモニゥム水溶液で反応を止め、 水 100 ml を加えた。 酢酸ェチル 100 m 1 で 2回抽出した後、 合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 減圧 濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開系：へキ サン：酢酸ェチル =4 ： 1) で精製し、 表題化合物（309 mg, 67%)を得た。
中間体 6 9の理化学的性状
( 1 ) 色および形状：無色シロップ
( 2 ) 分子式： C,5H2o 403
(3) マススペクトル （EIMS) ： m/z 304 (MV
(4) 比旋光度： [ひ],)25 +5 （cl.1, CH2C12)
(5) Ή NMRスペクトル （400 MHz, CDC ) δ (ppm) ： 1.39 (3H, t, Et), 2. 08-2.20 (1H, m, pyrrolidine), 2.34 (1H, clddd, pyrrolidine), 3.23 (1H, dd d, pyrrolidine), 3.32 (1H, dd, NHCH2) , 3.48 (3H, s, OMe), 3.60 (1H, ddd, pyrrolidine), 3.66 (1H, dd, N腿）, 4.02-4.10 (2H, m, pyrrolidine), 4.3 7 (2H, q, Et), 6.80 (1H, dd, CcH , 7.27-7.32 (2H, m, ）, 7.40 (1H, ddd
， CtiH
中間体 70 : 3 - { (2 S) —アミノメチル一 （3 S) —メトキシピロリジン一 1—ィル } 安息香酸 ェチルエステル
中間体 69 (268 mg, 0.88 隨 οθに 1， 4—ジォキサン 10 ml 及び水 5.0 ml を 順次加えて溶解し、 10% パラジウム炭素 70 mg を加え、 水素雰囲気下室温で 5時 間反応させた。 不溶物を濾過して、 反応に用いた混合溶媒と同じ組成の溶媒 90 ml で洗浄し、 濾液と洗液を合わせた。 これを減圧濃縮して表題化合物（182 mg, 74¾) を得た。
中間体 70の理化学的性状
(1) 色および形状：無色シロップ
( 2 ) 分子式： C15H22 2O3
(3) マススペクトル （FABMS) ： m/z 279 (Μ+Η) +
(4) Ή NMRスペクトル （400 MHz, CDaOD) d (ppm) ： 1.37 (3H, t, Et), 2. 05 (1H， dddd, pyrrolidine), 2.37 (1H, dddd, pyrrolidine), 2.74 (1H, dd, NHCH2), 2.92 (1H, dd, NHCH2), 3.16 (1H, ddd, pyrrolidine), 3.46 (3H, s, 0 Me), 3.56 (1H, dd, pyrrolidine), 3.89 (1H, ddd, pyrrolidine), 4.15 (1H, ddd, pyrrolidine), 4.34 (2H, q, Et), 6.89 (1H, ddd, ), 7.22-7.32 (3H, m, C6H4)
中間体 7 1 : 3— { (3 S) —メトキシ— （2 S) — （ピリミジン— 2—ィルァ ミノメチル） ピロリジン— 1ーィル } 安息香酸 ェチルエステル
中間体 70 (179 mg, 0.64 mmol)にジメチルスルホキシド 7.5 ml を加えて溶解 し、 ジイソプロピルェチルァミン（850 1 , 4.9 mmol)及び 2—ブロモピリミジ ン（140 mg, 0.88 mmol)を順次加えた。 1 20 で 5時間反応させた後、 反応混合 物を室温まで戻した。 水 800 ml を加え、 酢酸ェチル 500 ml で 2回抽出し、 合 わせた有機層を水 500 ml で 2回、 飽和食塩水 500 ml で 1回洗浄した。 無水硫 酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （展開系：へキサン一酢酸ェチル： ： 8) で精製し、 表題化 合物（180 mg, 78¾) を得た。
中間体 7 1の理化学的性状
(1) 色および形状：無色固体
( 2 ) 分子式： 019Η24Ν4θ3
(3) マススペクトル （EIMS) ： m/z 356 (M) +
(4) 比旋光度： [ひ]!)25 - 26 ° (cO.71, CH2C )
(5) Ή NMRスペクトル （400 MHz, CDC ) 6 ( pm) ： 1.38 (3H, t, Et), 2. 11 (1H, dddd, pyrrolidine), 2.32-2.40 (1H, m, pyrrolidine), 3.18 (1H, dd d, pyrrolidine), 3.33 (1H, ddd, NHCH2) , 3.47 (3H, s, OMe), 3.54 (1H, ddd
, pyrrolidine), 4.00-4.15 (3H, m, pyrrolidine and NHCH2), 4.37 (2H, q, E t), 6.54 (1H, t, pyrimidine), 7.12 (1H, dd, ）, 7.29 (1H, dd, ）, 7. 38 (1H, ddd, C6H ， 7.59 (1H, br s, C6H , 8.35 (2H, br s, pyrimidine) 中間体 7 2 : 3— { (3 S) —メトキシ— （2 S) — (ピリミジン一 2 Tルァ ミノメチル） ピロリジン一 1ーィル } 安息香酸
中間体 7 1 (178 mg, 0.50 匪 ol)にテトラヒドロフラン 3, 0 ml、 メタノール 1. 0 ml を順次加えて溶解し、 1.0 M 水酸化ナトリウム水溶液 1.0 ml を加えた。 5 Otで 3時間反応させた後、 反応混合物を室温まで戻し 1.0 M 塩酸で pH4に 調節して水 100 ml を加えた。 析出物を濾取した後、 酢酸ェチルを加えて溶解し 、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 減圧濃縮して表題化合物（118 mg, 72«を得 た。
中間体 7 2の理化学的性状
(1) 色および形状：無色固体
( 2 ) 分子式：
(3) Ή NMRスペクトル （400 MHz, DMSO-de) 6 (ppm) : 2.02 (1H, dddd, py rrolidine), 2.20-2.30 (1H, m, pyrrolidine), 3.09 (1H, ddd, pyrrolidine),
3.33-3.39 (1H, m, NHCH2) , 3.37 (3H, s, OMe), 3.44 (1H, ddd, pyrrolidine ), 3.56 (1H, ddd, NHCH , 4.05 (1H, ddd, pyrrolidine), 4.06-4.13 (1H, dd d, pyrrolidine), 6.57 (1H, t, pyrimidine), 7.05 (1H, dd, C6H4), 7.18 (1H, d, CcH , 7.24 (1H, dd, ^) , 7.46 (1H, br s, M , 8.31 (2H, br s, pyri midine)
実施例 56 ： (2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ _ 3 - [3 - { (3 S) ーメト キシ一 （2 S) — (ピリミジン— 2—ィルアミノメチル） ピロリジン一 1—ィル } ベンゾィルァミノ]プロピオン酸 t—ブチルエステル
中間体 72 (116 mg, 0.35 mmol)にジメチルホルムアミド 7.0 ml を加えて溶解 し、 （2 S) —N—ベンゼンスルホニル— 2、 3—ジァミノプロピオン酸 t -プチ ルエステル（130 mg, 0.42 画 ol)を加えた。 さらに、 1—ヒドロキシベンゾトリア ゾール（73 mg, 0.53 mmol), N—メチルモルホリン（194 1 , 1.8 mmol), 1一 ェチル— 3 _ (3—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミド塩酸塩（138 mg, 0 .70 mmol)を加え、 室温で 10. 5時間反応させた。 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶 液 30 ml を加えて反応を止め、 水 500 ml を加えた。 酢酸ェチル 300 mlで 2回抽 出し、 合わせた有機層を飽和食塩水 200 ml で洗浄した。 無水硫酸マグネシウム で乾燥させた後減圧濃縮して、 表題化合物（237 mg, 100%)を得た。
実施例 56の化合物の理化学的性状
(1) 色および形状：無色固体
( 2 ) 分子式：
Figure imgf000135_0001
(3) マススペクトル （TSPMS) ： m/z 611 (M+H) +
(4) 比旋光度： [a]„25 +10° (cl.0, CH2CI2)
(5) Ή NMRスペクトル （400 MHz, CDC ) δ (ppm) ： 1.29 (9H, s, t-Bu),
2.06-2.16 (1H, m, pyrrolidine), 2.30-2.40 (1H, m, pyrrolidine), 3.19 (1H , ddd, pyrrolidine), 3.36 (1H, ddd, NHCH2), 3.46 (3H, s, OMe), 3. 53 (1H, ddd, pyrrolidine), 3.64 (1H, ddd, CONHCH2), 3.86 (1H, ddd, CONHCHs), 3.9 2-4.10 (4H, m, pyrrolidine and CONHCH2CH and NHCH2), 6.53 (1H, t, pyrimid ine), 6.99-7.05 (2H, br dd, ）, 7.26 (1H, dd, CJL), 7.34 (1H, br s, C6 H , 7.45-7.50 (2H, m, C6H5), 7.52-7.58 (1H, m, dHs), 7.83-7.87 (2H, m, Ce H5), 8.32 (2H, d, pyrimidine)
実施例 57 ： (2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ— 3 _[3— { (3 S) ーメト キシ一 （2 S) ピリミジン一 2—ィルアミノメチル） ピロリジン一 1ーィル } ベンゾィルァミノ]プロピオン酸
実施例 56の化合物（215 nig, 0.35 mmol)に塩化メチレン 4.0 ml を加えて溶解 し、 室温でトリフルォロ酢酸 3.0 ml を加えた。 8時間反応させ、 減圧濃縮して 表題化合物（213 mg, 67¾ (3トリフルォロ酢酸塩として） ）を得た。
実施例 57の^合物の理化学的性状 （ 3トリフルォロ酢酸塩として）
(1) 色および形状：淡黄色固体
( 2 ) 分子式： C26fWW)6S
(3) マススペクトル （TSPMS) ： m/z 555 (M+H)'
(4) 比旋光度： [ ]。 -2.8° (cO.65, CHaOH)
(5) Ή NMRスペクトル （400 MHz, CD30D) 6 (ppm) : 2.13 (1H, dddd, pyrr olidine), 2. 0 (1H, dddd, pyrrolidine), 3.19 (1H, ddd, pyrrolidine), 3.4 8 (1H, dd, NHCH2), 3. 8 (3H, s, OMe), 3.54 (1H, dd, pyrrolidine), 3.59 ( 1H, ddd, CONHCH2), 3.75 (1H， dd, NHCH2), 3.94 (1H, ddd, C0NHCH2), 4.16 (1 H, ddd, pyrrolidine), 4.19-4.25 (2H, m, CONHCH2CH and pyrrolidine), 6.77
(1H, t, pyrimidine), 6.91 (1H, dd, C6H4) , 6.99 (1H, d, C6H4), 7.22 (1H, d d, CeH , 7.27 (1H, dd, C6H4), 7.42-7.48 (2H, m, C6H5) , 7.49-7.55 (1H, m, C 6H5), 7.81-7.85 (2H, m, C6H5), 8.44 (2H, d, pyrimidine)
実施例 58 ： (2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ— 3— [3— { (3 S) —メト キシ一 （2 S) - (1, 4, 5， 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィルァミノ メチル） ピロリジン— 1 0レ} ベンゾィルァミノ]プロピオン酸
実施例 57の化合物 100 mgに 1, 4—ジォキサン 10 ml、 水 5.0 ml を順次加 えて溶解し、 10% パラジウム炭素 26 mg を加え、 水素雰囲気下室温で 5時間反応 させた。 不溶物を濾過して、 反応に用いた混合溶媒と同じ組成の溶媒 90 ml で 洗浄し、 濾液と洗液を合わせた。 これを減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （展開系：塩化メチレン一メタノール—濃アンモニア 水 = 100 ： 10 ： 1) で精製し、 次いでセフアデックス LH- 20 (メタノール） で 精製して、 表題化合物（66 mg, 100%)を得た。
実施例 57の化合物の理化学的性状
(1) 色および形状：無色固体 ( 2 ) 分子式： JL OsS
(3) マススペクトル （TSPMS) ： m/z 559 (Μ+Η)'
(4) Ή NMRスペクトル （400 MHz, CD30D) δ (ρρηι) ： 1.56 (2H, ddd, tetr ahydropyr imidine;, 2.06 (1H, dddd, pyrrolidine), 2.37 (1H, dddd, pyrrol i dine), 3.00-3.10 (4H, m, tetrahydropyr imidine), 3.20 (1H, ddd, pyrrolidi ne), 3.26 (1H, dd, NHCH2), 3.45-3.58 (3H, m, pyrrolidine and CONHCH2 and NHCH2) , 3.47 (3H, s, OMe), 3.78 (1H, dd, C0NHCH2CH), 3.84 (1H， dd, C0NHCH 2), 4.08 (1H, ddd, pyrrolidine), 4.22 (1H, ddd, pyrrolidine), 6.74 (1H, dd, CJ , 7.06 (1H, d, CoH , 7.12 (1H, dd, CeH , 7.27 (1H, dd, CeH^, 7.5 0-7.57 (2H, m, C6HB) , 7.57-7.63 (1H, m, C6H5), 7.86-7.93 (2H, m, C6H5) 試験例 1 ： ひ 3 バインディングアツセィ
はじめに Kounsら （W. C. Kouns, D. Kirchhofer, P. Hadvary, A. Edenhofe r, T. Weller, G. Pfenninger, H. R. Baumgartner, L. K. Jennings and B. Stei ner、 ブラッド、 80, 2539-2547, 1992) の方法を参考に、 ビトロネクチン一ビト ロネクチン受容体の結合試験系によりインテグリン v33拮抗作用を測定した。 即ち、 ヒト月台盤から Pytelaら （R. Pytela, M. D. Pierschbacher, S. Argraves, S. Suzuki and E. Ruoslahti, メソッドインェンザィモロジ一、 144, 475-489, 19 87) の方法により精製したビトロネクチン受容体 （タンパク濃度 118 mg/ml) を TBS (20 mM Tris-HCL 150 mM NaCL 1 mM CaCh, 1 mM MgCb, pH 7.4 ) で 50 倍希釈に調製し、 プレート （Maxisorp, Nunc社， 96 well Immuno Plate) に 50 a 1 /wellで分注してコートした。 4^で一日放置した後、 TBS 200 1/ wellで 2回洗浄し、 1%ゥシ血清アルブミン （SIGMA社） を含む TBS (150 1 /well) で 4 、 一晩ブロッキングした。 TBS 200 1 /wellで 2回洗浄した後、 0.2 mg/mlに 0.01%の Tween-20を含む TBS (TBS-Tween) で調製したビトロネ クチン （CALBIOCHEM社） 50 1 と、 各濃度に調製した各試験物質 50 1 とを well内にて混合し、 室温で 4時間反応させた。 反応終了後 TBS-Tweenで 5 回洗浄し、 一次抗体として抗ビトロネクチンゥサギ抗血清 （CHEMICON社） を TBS-Tweenで 500倍に希釈した溶液を 50 1 /well加え、 室温で 1.5時間反応 させた。 TBS-Tween 200 1 /wellで 5回洗浄後、 二次抗体として TBS-Tweenで 500倍希釈したペルォキシダーゼ （POD) 標識抗ゥサギ IgG抗体溶液 （CAPPEL 社） を 50 1 /well加え、 室温で 1.5時間反応させた。 TBS-Tween 200 1 /we 11で 5回洗浄後、 10倍希釈した POD—緩衝液 （ZYMED社） で ABTS(2, 2'-azino-bi s(3-ethylbenzthiazoline-6-sulfonic acid), SIGMA社） を 1 mg/mlに調製し、 これを
50 1 /well加え、 5〜10分間反応させた。 反応を 0.05% NaN3を含む 0.1 Mクェン酸緩衝液（pH4.3) 50 1 /wellを加えて停止させた後、 マイクロプレー トリーダー （Corona electric社、 MTP32) を用いて 415 nmの吸光度を測定した
(標準： 675 nm) 。 全結合は被験物質の代わりに TBS-Tweenを 50 1反応さ せて得られた吸光度とし、 非特異的結合 （100%阻害） は 2Χ10·3 Mの RGDSを 含む TBS-Tween 50 n 1を反応させて得られた吸光度とした。 なお、 阻害率は 次式により計算した。
阻害率 （％) = 100— （被験物質存在下での吸光度一非特異的結合） / (全 結合一非特異的結合） X 1 00
IG。値は、 被試験物質の各濃度の対数と （100—阻害率） 阻害率の対数の 一次回帰直線から求めた。
実施例 3および 9の化合物のインテグリンひ v/33拮抗作用はそれぞれ、 1. 3 nMおよび 2. O nMであった。
これらの本発明化合物は、 相当するパラ置換誘導体と比較して、 απ^3拮抗作 用に対する α 33拮抗作用のバランスが数十倍改善され、 同時に水溶性も 2倍以 上改善された。 従って本願化合物は、 急性期における静脈内注射あるいは急性期 における点滴静脈内注射、 さらに点眼などによる薬剤の投与に関して、 特に優れ た臨床応用性が期待される。
薬理試験例 2 ： GP Ilb/IIIa拮抗作用およびヒト血小板凝集阻害作用
本願化合物が GP Ilb/IIIa拮抗作用を有するかどうか試験した。 GP Ilb/IIIa拮抗 作用の測定は W094ノ2 1 599号に記載される薬理試験 2の方法に従って実施 した。 その結果、 実施例 3および 6の化合物は、 いずれも顕著な GP Ilb/IIIa拮抗作 用を示した。 特に実施例 3の化合物の IC5。値は 2.0 nMであった。
薬理試験例 3 ： ビトロネクチンーヒト血管平滑筋細胞接着阻害作用
ヒト血管平滑筋細胞の固相化ヒトビトロネクチンへの接着は、 Liawらの方法 (Liaw L, Almeida M, Hart CE, Schwartz SM, Giachelli CM,サ一キユレーショ ンリサーチ， 74(2), 214-224(1994)) を参考にして測定した。
まず、 4 gノ m 1の濃度に調製したヒト血漿由来ビトロネクチン （CALBIO CHEM社） のダルベッコリン酸緩衝液 （Dulbecco's P B S (—） ， 日水製薬） 溶 液をマイクロプレート （Maxisorp, Nunc社） に 5 0 1づっ加え、 4ででー晚反 応させ固相化した。 1 5 0 1のダルベッコリン酸緩衝液で 2回洗浄した後、 1 O m g Zm 1のゥシ血清アルブミン （S I G MA社） を含むダルベッコリン酸緩 衝液を加え 3 7でで 1時間ブロッキングした後、 1 5 0 1のダルベッコリン酸 緩衝液で 2回洗浄してアツセィ用プレートを調製した。
つぎに血管平滑筋細胞用培地 （Clonics社） を用い、 5 %二酸化炭素下、 3 7 °Cにおいて培養したヒト血管平滑筋細胞をトリプシン— E D T A (GIBCO BRL 社） を含むダルべッコリン酸緩衝液により剥がしダルべッコリン酸緩衝液で洗浄 後、 0 . 1 % ゥシ血清アルブミンを含むダルベッコ改変イーグル培地 （日水製 薬） に 5 X 1 0 5/m 1の濃度に懸濁させた。
ヒトビトロネクチンをコートしたアツセィ用マイクロプレートに、 薬物を添加 した 0 . 1 %のゥシ血清アルブミンを含むダルベッコ改変イーグル培地を 5 0 1加え、 5 %二酸化炭素下、 3 7 で 1 0分前培養した後、 ヒト血管平滑筋細胞 を懸濁した培地を 5 0 1加えてよく撹拌し、 5 %二酸化炭素下、 3 7 で 9 0 分間反応を行った。 つぎに非接着細胞を含む反応溶液を取り除いた後、 ダルべッ コリン酸緩衝液で 3回洗浄した。 接着している細胞は、 4 %パラホルムアルデヒド (和光純薬） を含むダルベッコリン酸緩衝液を 1 0 0 1添加して 1 0分間室温 にて固定し、 つぎに 0 . 5 %トルイジンブル一 （クローマ社） と 4 %パラホルム アルデヒドを含むダルベッコリン酸緩衝液を 1 0 0 1を加えて室温にて 5分間 染色し、 蒸留水で充分洗浄した。 つぎにゥエル内を風乾した後、 1 %のドデシル 硫酸ナトリウム水溶液を加えて細胞を溶解し、 得られたマイクロプレートの 5 9 5 n mにおける吸光度を測定した。 全結合は被検物質を含まないゥエルにおける 吸光度とし、 非特異的結合 （1 0 0 %阻害） は、 ピトロネクチンを含まずゥシ血 清アルブミンでブロッキングしたゥエルにおける吸光度とした。 阻害率は、 以下 の式により計算し、 I C 5。値は、 被検物質の各濃度の対数と （1 0 0—阻害率） / 阻害率の対数の一次回帰直線から求めた。
阻害率 = 1 0 0 - （被検物質存在下での吸光度 -非特異的結合ノ （全結合 -非特 異的結合） X 1 0 0
その結果、 実施例 2 7の化合物が強い細胞接着阻害作用を有し、 ビトロネクチ ン—ヒト血管平滑筋細胞接着阻害作用に関する I C5。値は 9 6 n Mであった。 実施例 1〜5 8に記載の化合物の構造を示すと下記の通りである。
CO
Figure imgf000141_0001
o o o O O o o
X X E X X z X ro no ro ro ro ro ro o ro ro N> r
Figure imgf000141_0002
II It It
II II II
o o o II
o It II
o o
J
1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
o=o o=o o=o o=o o=o o=o o=o o=o o=o o 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
X rr o o o o o o o o o o
X
ro ro ro ro ro I
ro X I
ro w
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X X X
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ιεοζ.ο/οο<ΐΓ/χ3<ι 060/.Z/10 OAV
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A D X Q 11
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R
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ffiz a:z as; a:z ffiz ffiz tcz ffiz ¾ σ
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140/1 l ェ x CO ェ ェ CO ェ ェ CQ I
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CM VJ CM CM
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ェ ェ ェ X 工 Q ェ CD 9) |寸 ¾¾9) *MdH 1寸
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Figure imgf000146_0001
ェ ェ 工
ϋ ϋ o dnェw ェ X X
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X ェ X ェ X X X 工
Figure imgf000146_0002
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Figure imgf000146_0003
Q. o o o o o o
X X 工 ェ ェ ェ ェ X X ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ o
1 1 1 1
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Q ϋ
2Χ ZX
2
<
Figure imgf000146_0004
差替 え 用 弒 則 26) 141/2
M e ：メチル、 B u： ブチル、 A c ：ァセチル、 MeO :メ トキシ、 Ph :フエ ニル、 Ph* :置換フエニル、 Bn：ペンジル、 Mo ：モルホリン一 4—ィル
差替 え 用 弒 (M 126)

Claims

142 請求の範囲
1. 式 （ I ) の化合物またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物。
1
Figure imgf000148_0001
(上記式中、
Aは、 二つの窒素原子を含む飽和または不飽和の 5〜 7員複素環式基 （この複 素環式基は他の飽和または不飽和の 5〜 7員炭素環または複素環と縮合して二環 式基を形成していてもよく、 この複素環式基および二環式基は、 d-6アルキル基
(この d- 6アルキル基は 6アルキル基、 d- 6アルコキシ基、 6アルコキ シカルボニル基、 ァラルキル基、 アミノ基、 または水酸基により置換されていて もよい） 、 ハロゲン原子、 またはアミノ基 （このアミノ基は d- 6アルキル基、 C
,-6アルコキシ基、 C,-eアルコキシカルボニル基、 またはァラルキル基により置 換されていてもよい） により置換されていてもよい） を表すか、 または
下記基：
Figure imgf000148_0002
(上記基中、 R R2、 および R3は、 同一または異なっていてもよく、 水素原子
、 6アルキル基、 C2- 6アルケニル基、 またはァラルキル基を表し、 d-6アル キル基、 C2-6アルケニル基、 およびァラルキル基は、 d- 6アルキル基、 d-6ァ ルコキシ基、 C , -6アルコキシカルボニル基、 ァラルキル基、 アミノ基、 または水 酸基により置換されていてもよい）
を表し、
Dは、 結合、 〉NR4 (R4は水素原子または 6アルキル基 （この C，- Bアル キル基は C,-sアルキル基、 C ,-6アルコキシ基、 6アルコキシカルボニル基、 ァラルキル基、 アミノ基、 または水酸基により置換されていてもよい） を表す） 、 >CR5R6 (R5および Rfiはそれぞれ水素原子または C, -6アルキル基 （この C 143
, - 6アルキル基は C,-fiアルキル基、 d- Bアルコキシ基、 d-6アルコキシカルボ エル基、 ァラルキル基、 アミノ基、 または水酸基により置換されていてもよい） を表す） 、 一〇—、 — S―、 または— NR4— CR5RB— (R\ R5、 および R6 は前記で定義された内容と同義である） を表し、
Xは CHまたは Nを表し、
R7は、 d- 6アルキル基、 C,- 6アルコキシ基、 ハロゲン原子、 アミノ基、 ニト 口基、 シァノ基、 水酸基、 チオール基、 または酸素原子を表し、 R7が表す C,-6 アルキル基および C , -6アルコキシ基は、 C,- 6アルキル基、 6アルコキシ基、 C,- Bアルコキシカルボニル基、 ァラルキル基、 アミノ基、 水酸基、 またはハロゲ ン原子により置換されていてもよく、 R 7が表すアミノ基は 1または 2個の -6 アルキル基により置換されていてもよく、 R 7が表すチオール基は d -4アルキル 基またはフエニル基により置換されていてもよく、
R8は、 d- 6アルキル基、 d- Bアルコキシ基、 ハロゲン原子、 アミノ基、 ニト 口基、 シァノ基、 水酸基、 またはチオール基を表し、 R8が表す d-6アルキル基 および アルコキシ基は、 6アルキル基、 C , -6アルコキシ基、 6アル コキシカルボニル基、 ァラルキル基、 アミノ基、 水酸基、 またはハロゲン原子に より置換されていてもよく、 R8が表すアミノ基は 1または 2個の d- 6アルキル 基により置換されていてもよく、 R 8が表すチオール基は d-4アルキル基または フエニル基により置換されていてもよく、
Qは、 >C = 0、 〉CHR13、 または〉 CHOR13 (R 13は水素原子または C ,-6アルキル基を表す） を表し、
R9は、 水素原子、 アルキル基、 C2- Bアルケニル基、 またはァラルキル基 を表し、 この C , -6アルキル基、 C2- 6アルケニル基、 およびァラルキル基は -
6アルキル基、 C,-6アルコキシ基、 C , -6アルコキシカルボニル基、 ァラルキル基
、 アミノ基、 または水酸基により置換されていてもよく、
Jは結合または炭素数 1〜 3個のアルキレン鎖を表し、 このアルキレン鎖上の 1つ以上の水素原子は、 同一または異なっていてもよく、 d— 6アルキル基、 C2
-Sアルケニル基、 アルキニル基、 ァラルキル基、 水酸基、 またはァミノ基に より置換されていてもよく、 これら — «アルキル基、 C2-6アルケニル基、 C2 - 144
(iアルキニル基、 およびァラルキル基は、 ハロゲン原子、 C,- eアルコキシ基、 ァ ミノ基、 または水酸基により更に置換されていてもよく、 水酸基およびアミノ基 は、 カルボキシル基、 スルホニル基、 6アルキル基、 C ,-6アルキルカルボ二 ル基、 C，-《アルコキシカルボニル基、 d- 6アルキルスルホニル基、 — C (=〇 ) _〇— (CH2) u-R14 (uは 0〜4の整数を表し、 R14は、 飽和または不飽 和の 5〜 7員炭素環式基または複素環式基を表し、 この炭素環式基および複素環 式基は 6アルキル基、 6アルコキシ基、 フエニル基 （このフエ二ル基は前 記炭素環式基または複素環式基と縮合していてもよい） 、 カルボキシル基、 水酸 基、 ニトロ基、 アミノ基、 C,— 6アルキルアミノ基、 またはハロゲン原子により置 換されていてもよい） 、 — C (=〇） 一 R14 (R 14は前記と同様の内容を表す） 、 または— S (=〇） 2— (CH2) V— R'4 (Vは 0〜4の整数を表し、 R14は 前記と同様の内容を表す） により置換されていてもよく、
R1Qは、 水素原子、 水酸基、 C! -6アルキル基、 C 2-6アルケニル基、 C 2-6アル キニル基、 ァラルキル基、 またはアミノ基を表し、 C , -6アルキル基、 C2- 6アル ケニル基、 C2- fiアルキニル基、 およびァラルキル基は、 ハロゲン原子、 （：，^ァ ルコキシ基、 アミノ基、 または水酸基により置換されていてもよく、 水酸基およ びァミノ基は、 カルボキシル基、 スルホニル基、 d-6アルキル基、 C, -6アルキ ルカルボニル基、 -6アルコキシカルボニル基、 d- 6アルキルスルホニル基、
-C (=0) -0- (CH2) u-R14 (uは 0〜4の整数を表し、 R14は飽和ま たは不飽和の 5〜 7員炭素環式基または複素環式基を表し、 この炭素環式基およ び複素環式基は C,- «アルキル基、 アルコキシ基、 フエニル基 （このフエ二 ル基は前記炭素環式基または複素環式基と縮合していてもよい） 、 カルボキシル 基、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 C , - 6アルキルアミノ基、 またはハロゲン原子 により置換されていてもよい） 、 一 C ( =〇） 一 R14 (R14は前記と同様の内容 を表す） 、 または—S (=〇） 2 - (CH2) V— R14 (Vは 0〜4の整数を表し 、 R14は前記と同様の内容を表す） により置換されていてもよく、
R1'は、 水素原子、 ァラルキル基、 または 6アルキル基 （この 6ァルキ ル基は C】- 6アルキル基、 d- 6アルコキシ基、 （ , -6アルコキシカルボニル基、 ァ ラルキル基、 アミノ基、 または水酸基により置換されていてもよい） を表し、 145
mは、 0〜 5の整数を表し、
nは、 0〜4の整数を表し、
pは、' 0〜 3の整数を表し、
Qは、 0〜 3の整数を表す。 ）
2. Xが Nを表す、 請求項 1に記載の化合物。
3. Xが CHを表す、 請求項 1に記載の化合物。
4. pが 0〜2を表し、 Qが 2または 3を表す、 請求項 1〜 3のいずれか 項に記載の化合物。
5. Aが、 下記基を表す、 請求項 1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
Figure imgf000151_0001
(上記基中、
He tは二つの窒素原子を含む飽和または不飽和の 5〜 7員複素環式基 （この 複素環式基は他の飽和または不飽和の 5〜 7員炭素環または複素環と縮合して二 環式基を形成していてもよく、 この複素環式基および二環式基は、 d-6アルキル 基 （この アルキル基は 6アルキル基、 Cい 6アルコキシ基、 6アルコ キシカルボニル基、 ァラルキル基、 アミノ基、 または水酸基により置換されてい てもよい） 、 ハロゲン原子、 またはアミノ基 （このアミノ基は 6アルキル基、 C,-Bアルコキシ基、 d- 6アルコキシカルボニル基、 またはァラルキル基により 置換されていてもよい） により置換されていてもよい） を表す）
6. Aが、 下記基を表す、 請求項 1〜4のいずれか一項に記載の化合物。 146
R23N— C一
R21NR22
(上記基中、
R21、 R22、 および R23は、 同一または異なっていてもよく、 水素原子、 d - «アルキル基、 C 2 -6アルケニル基、 またはァラルキル基を表し、 C, -6アルキル基
、 C2-6アルケニル基、 およびァラルキル基は、 C , -6アルキル基、 C 1 - 6アルコキ シ基、 （3, -6アルコキシカルボニル基、 ァラルキル基、 アミノ基、 または水酸基に より置換されていてもよく、
あるいは
R21および R23は一緒になつて
基— （CH2) 4—、
基一 （CH2) 3_、
基— CHR24CH2CH2— (R24は C】— 6アルキル基、 ハロゲン原子、 またはァ ミノ基を表し、 このアミノ基は C!- 6アルキル基、 C!- 6アルコキシ基、 6アル コキシカルボニル基、 またはァラルキル基により置換されていてもよい） 、 基一 CH2CHR24CH2— (R24は前記と同様の意味を示す） 、
基— CH2CH2 -、
基— CHR24CH2— (R24は前記と同様の意味を示す） 、
基— CR25=CR26— (R25および R2Bは、 同一または異なっていてもよく、 水素原子または 6アルキル基を表すか、 あるいは R25および R26は一緒になつ て一 CH=CH_CH=CH―、 -CR24 = CH-CH=CH- (R24は前記と 同様の意味を示す） 、 — CH = CR24— CH=CH— （R24は前記と同様の意味 を示す） 、 — N=CH— CH=CH―、 または _CH=N_CH=CH—を形成 してもよい）
を形成していてもよく、 あるいは
R 2'および R 23は一緒になつて、
=CH— CH=CH—、
-CHR24CH2CH2- (R24は前記と同様の意味を示す） 、 147
-CH2CHR24CH2- (R24は前記と同様の意味を示す） 、
= CH— CH = N—、 または
=CH-N=CH- を形成し、 かつ R 22は R 2 'とそれが結合する窒素原子との間の単結合を表してい てもよい）
7. Dが、 結合、 >NH、 または— NH— CH2—を表す、 請求項 1〜6のい ずれか一項に記載の化合物。
8. Qが、 〉C =〇または >CH2を表す、 請求項 1〜 7のいずれか一項に記 載の化合物。
9. mおよび nが、 それぞれ 0〜 2の整数を表す、 請求項 1〜8のいずれか 一項に記載の化合物。
1 0. Aが下記基
Figure imgf000153_0001
(上記基中、 R21、 R22、 および R23は、 請求項 6で定義された内容と同様であ る） を表し、
Dが結合、 〉NH、 または—NH— CH2—を表し、
Xが CHまたは Nを表し、
Qが >C =〇または >CH2を表し、
R9が、 水素原子、 d- 6アルキル基、 またはァラルキル基を表し、 アルキ ル基およびァラルキル基はハロゲン原子、 C，- 6アルコキシ基、 アミノ基、 または 水酸基により置換されていてもよく、
Jが、 メチレン鎖を表し、
R1()が、 水素原子、 水酸基、 またはアミノ基を表し、 水酸基は d- 6アルキル基 148
で置換されていてもよく、 アミノ基は、 C!- βアルキル基、 d- 6アルキルカルボ ニル基、 C 6アルコキシカルボニル基、 C,- Β·アルキルスルホニル基、 ベンゾィ ル基、 ベンジルォキシカルボニル基 （ベンゾィル基およびべンジルォキシカルボ ニル基のフエニル部分は、 6アルキル基、 6アルコキシ基、 カルボキシル 基、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 またはハロゲン原子により置換されていても よい） 、 — C (=0) -0- (CH2) u-R (uは 0〜4の整数を表し、 R1 4はフエニル基 （フエ二ル基は 6アルキル基、 d- 6アルコキシ基、 カルボキシ ル基、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 またはハロゲン原子により置換されていて もよい） または 1または 2個の異種原子を含む 5または 6員の複素環式基を表す ) 、 -S (=〇） 2 - (CH2) V— R14 (Vは 0〜4の整数を表し、 R14は、 フ ェニル基 （フエ二ル基は C,- «アルキル基、 «アルコキシ基、 カルボキシル基 、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 またはハロゲン原子により置換されていてもよ い） または 1または 2個の異種原子を含む 5または 6員の複素環式基を表す） に より置換されていてもよく、
R 1 'が水素原子または C！ - 6アルキル基を表し、
mおよび nが、 それぞれ、 0〜2の整数を表し、
pが 0〜2を表し、
qが 2または 3を表す
請求項 1に記載の化合物。
1 1. 下記化合物から選択される、 請求項 1に記載の化合物。
1. (2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ一 3— [3— {4- (ピリミジン ー 2—ィル） ピぺラジン一 1—ィル } ベンゾィルァミノ] プロピオン酸 t—ブ チルエステル
2. (2 S) 一ベンゼンスルホニルァミノ _ 3— [3— {4- (ピリミジン 一 2—ィル） ピぺラジン— 1—ィル } ベンゾィルァミノ] プロピオン酸
3. (2 S) —ベンゼンスルホニルアミノー 3— [3— {4- (1, 4， 5 ， 6—テトラヒドロピリミジン— 2—ィル） ピぺラジン— 1—ィル } ベンゾィル ァミノ] プロピオン酸 149
4. (2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ— 3— [3— {4— (ピリミジン 一 2—ィルァミノ） ピぺリジン一 1—ィル } ベンゾィルァミノ] プロピオン酸 t一ブチルエステル
5. (2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ— 3— [3— {4- (ピリミジン — 2—ィルァミノ） ピぺリジン— 1—ィル } ベンゾィルァミノ] プロピオン酸
6. (2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ— 3— [3— {4- (1, 4， 5 ， 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィルァミノ） ピぺリジン一 1—ィル } ベン ゾィルァミノ] プロピオン酸
7. (2 S) 一ベンゼンスルホニルァミノ— 3— [4—フルオロー 3— {4 - (ピリミジン一 2—ィルァミノ） ピぺリジン一 1—ィル } ベンゾィルァミノ] プロピオン酸 t一ブチルエステル
8. (2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ— 3— [4—フルオロー 3— {4 ― (ピリミジン— 2—ィルァミノ） ピぺリジン— 1—ィル } ベンゾィルァミノ] プロピオン酸
9. (2 S) 一ベンゼンスルホニルァミノ— 3 _ [4—フルオロー 3— {4 一 （1， 4， 5, 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィルァミノ） ピぺリジン一 1ーィル } ベンゾィルァミノ] プロピオン酸
10. (2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ— 3— [3— { (3 R) ーヒドロ キシ一 （4R) - (ピリミジン一 2—ィルァミノ） ピぺリジン— 1—ィル } ベン ゾィルァミノ]プロピオン酸 t—ブチルエステル
1 1. (2 S) —ベンゼンスルホニルアミノー 3— [3— { (3 R) —ヒドロ キシー （4R) ― (ピリミジン— 2—ィルァミノ） ピぺリジン一 1 |"ル} ベン ゾィルァミノ]プロピオン酸
12. (2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ— 3— [3— { (3 R) —ヒドロ キシ一 （4R) ― (1， 4, 5, 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィルァミノ
) ピぺリジン一 1—ィル } ベンゾィルァミノ]プロピオン酸
13. (2 S) 一ベンゼンスルホニルアミノー 3— [ { (3 R) —メトキシ 一 (4 R) ― (ピリミジン一 2—^ Γルァミノ） } ピぺリジン一 1—ィル } ベンゾ ィルァミノ]プロピオン酸 t _ブチルエステル 150
14. (2 S) 一ベンゼンスルホニルァミノ一 3— [ { (3 R) —メトキシ— (4 R) - (ピリミジン— 2—ィルァミノ） ピぺリジン一 1ーィル } ベンゾィル ァミノ]プロピオン酸
1 5. (2 S) 一ベンゼンスルホニルアミノー 3_[3— { (3 R) ーメトキ シー （4R) - (1， 4, 5, 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィルァミノ） ピぺリジン— 1—ィル } ベンゾィルァミノ]プロピオン酸
16. (2 S) —ベンゼンスルホニルアミノー 3— [5—フルオロー 3— {4 - (ピリミジン _ 2 _ィルァミノ） ピぺリジン一 1—ィル } ベンゾィルァミノ]プ ロピオン酸 t—ブチルエステル
17. (2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ— 3— [5—フルオロー 3— { 4 - (ピリミジン— 2—ィルァミノ） ピぺリジン一 1—ィル } ベンゾィルァミノ]プ ロピオン酸
18. (2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ— 3_[5—フルオロー 3— {4 一 （1, 4， 5, 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィルァミノ） ピぺリジン一 1—ィル } ベンゾィルァミノ]プロピオン酸
19. (2 S) —ベンゼンスルホニルアミノー 3—[6—フルオロー 3— {4 一 （ピリミジン— 2—ィルァミノ） ピぺリジン一 1ーィル } ベンゾィルァミノ]プ ロピオン酸 t—ブチルエステル
20. (2 S) 一ベンゼンスルホニルアミノー 3— [6—フルオロー 3— {4 一 （ピリミジン一 2 _ィルァミノ） ピぺリジン— 1—ィル } ベンゾィルァミノ]プ ロピオン酸
2 1. (2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ— 3— [6—フルオロー 3— {4 一 （1， 4， 5, 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィルァミノ） ピぺリジン一 1ーィル } ベンゾィルァミノ]プロピオン酸
22. (2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ— 3— [2—フルオロー 3 _ {4 一 （ピリミジン— 2—ィルァミノ） ピぺリジン一 1—ィル } ベンゾィルァミノ]プ ロピオン酸 t一ブチルエステル
23. (2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ— 3— [2—フルオロー 3— {4 一 （ピリミジン— 2—ィルァミノ） ピぺリジン一 1—ィル } ベンゾィルァミノ]プ 151
ロピオン酸
24. (2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ _ 3 _[2—フルオロー 3— {4 一 （1, 4, 5, 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィルァミノ） ピぺリジン一 1ーィル } ベンゾィルァミノ]プロピオン酸
2 5. (2 S) 一ベンゼンスルホニルァミノ— 3— [3— {4— (ピリミジン 一 2—ィルァミノ） ピぺリジン一 1ーィル } - 5 - (トリフルォロメチル） ベン ゾィルァミノ]プロピオン酸 t—ブチルエステル
26. (2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ— 3— [3— {4— (ピリミジン — 2—ィルァミノ） ピぺリジン— 1—ィル } - 5 - (トリフルォロメチル） ベン ゾィルァミノ]プロピオン酸
2 7. (2 S) —ベンゼンスルホニルアミノー 3— [3— {4— (1， 4, 5 ， 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィルァミノ） ピぺリジン一 1 0レ} - 5 一 （トリフルォロメチル） ベンゾィルァミノ]プロピオン酸
28. (2 S) - (ベンジルォキシカルボニル） アミノー 3— [3— {4 - ( ピリミジン一 2 _ィルァミノ） ピぺリジン一 1—ィル } ベンゾィルァミノ]プロピ オン酸 t一ブチルエステル
29. (2 S) —ァミノ一 3— [3— {4- (ピリミジン一 2—ィルァミノ） ピぺリジン— 1—ィル } ベンゾィルァミノ]プロピオン酸 t _ブチルエステル
30. (2 S) ーァセタミドー 3— [3— {4- (ピリミジン— 2—ィルアミ ノ） ピぺリジン— 1—ィル } ベンゾィルァミノ]プロピオン酸 t—ブチルエステ ル
3 1. (2 S) —ァセタミドー 3— [3— {4- (ピリミジン— 2—ィルアミ ノ） ピペリジン一 1一^ 0レ} ベンゾィルァミノ]プロピオン酸
32. (2 S) ーァセタミドー 3— [3— {4 - (1， 4, 5, 6—テトラヒ ドロピリミジン一 2 _ィルァミノ） ピペリジン— 1—ィル } ベンゾィルァミノ]プ 口ピ才ン酸
33. (2 S) 一 { 2 - (モルホリン一 4_ィル—ァセチル） アミノ} 一 3 一 [3— { 4 - (ピリミジン— 2—ィルァミノ） ピぺリジン一 1ーィル } ベンゾィ ルァミノ]プロピオン酸 t一ブチルエステル 152
34. . (2 S) - { 2 - (モルホリン— 4—ィル—ァセチル） アミノ} 一 3 一 [3— {4- (ピリミジン一 2 _ィルァミノ） ピぺリジン一 1—ィル } ベンゾィ ルァミノ]プロピオン酸
3 5. (2 S) 一 { 2 - (モルホリン— 4—ィル—ァセチル） ァミノ） — 3 - [3 - {4- (1， 4, 5， 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィルァミノ） ピ ペリジン一 1—ィル } ベンゾィルァミノ]プロピオン酸
36. 3 -[3 - {4- (ピリミジン一 2—ィルァミノ） ピぺリジン一 1—ィ ル} ベンゾィルァミノ]一 （2 S) - { (2, 4, 6—トリメチルベンゼンスルホ ニル） アミノ} プロピオン酸 t一ブチルエステル
37. 3— [3— {4— (ピリミジン一 2—ィルァミノ） ピぺリジン一 1—ィ ル} ベンゾィルァミノ]— (2 S) - { (2， 4, 6—トリメチルベンゼンスルホ ニル） アミノ} プロピオン酸
38. 3— [3— {4— （1, 4, 5, 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィ ルァミノ） ピぺリジン— 1—ィル } ベンゾィルァミノ]— (2 S) — { (2, 4， 6—トリメチルベンゼンスルホニル） アミノ} プロピオン酸
39. (2 S) - { (4—メトキシベンゼンスルホニル） アミノ} - 3 - [3 ― {4- (ピリミジン— 2—ィルァミノ） ピぺリジン一 1—ィル } ベンゾィルァ ミノ]プロピオン酸 t一ブチルエステル
40. (2 S) - { (4—メトキシベンゼンスルホニル） アミノ} — 3— [3 — {4— (ピリミジン一 2—ィルァミノ） ピぺリジン— 1ーィル } ベンゾィルァ ミノ]プロピオン酸
41. (2 S) - { (4—メトキシベンゼンスルホニル） アミノ} — 3— [3 一 {4- (1, 4， 5, 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィルァミノ） ピペリ ジン— 1—ィル } ベンゾィルァミノ]プロピオン酸
42. (2 S) - { (4—ヒドロキシベンゼンスルホニル） アミノ} —3— [3 - {4- (ピリミジン— 2—ィルァミノ） ピぺリジン一 1ーィル } ベンゾィル ァミノ]プロピオン酸
43. (2 S) - { (4—ヒドロキシベンゼンスルホニル） アミノ} —3— [3— {4— (1, 4, 5, 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィルァミノ） ピぺ 153
リジン一 1ーィル } ベンゾィルァミノ]プロピオン酸
44. (2 S) 一ベンゼンスルホニルァミノ— 3— [3— { (3 S) 一 （ピリ ミジン一 2—ィルァミノ） ピぺリジン— 1 0レ} ベンゾィルァミノ]プロピオン 酸 t—ブチルエステル
45. (2 S) —ベンゼンスルホニルアミノー 3— [3— { (3 S) - (ピリ ミジン一 2—ィルァミノ） ピぺリジン一 1—ィル } ベンゾィルァミノ]プロピオン 酸
46. (2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ— 3— [3— { (3 S) ― (1， 4， 5， 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィルァミノ） ピぺリジン一 1—ィル } ベンゾィルァミノ]プロピオン酸
47. (2 S) —ベンゼンスルホニルアミノー 3— [3— { (3 R) - (ピリ ミジン一 2 Γルァミノ） ピぺリジン— 1—ィル } ベンゾィルァミノ]プロピオン 酸 t一ブチルエステル
48. (2 S) —ベンゼンスルホニルアミノー 3— [3— { (3 R) - (ピリ ミジン一 2—ィルァミノ） ピぺリジン一 1—ィル } ベンゾィルァミノ]プロピオン 酸
49. (2 S) 一ベンゼンスルホニルアミノー 3— [3— { (3 R) 一 （1, 4, 5, 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィルァミノ） ピぺリジン一 1—ィル } ベンゾィルァミノ]プロピオン酸
50. (2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ— 3— [3— {4— (ピリミジン —2—ィルアミノメチル） ピぺリジン— 1—ィル } ベンゾィルァミノ]プロピオン 酸 t—ブチルエステル
5 1. (2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ— 3— [3— {4— (ピリミジン —2 Tルアミノメチル） ピぺリジン— 1ーィル } ベンゾィルァミノ]プロピオン 酸
52. (2 S) 一ベンゼンスルホニルァミノ— 3— [3— {4 - (1， 4, 5 ， 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィルアミノメチル） ピぺリジン一 1—ィル } ベンゾィルァミノ]プロピオン酸
53. (2 S) 一ベンゼンスルホニルァミノ _ 3 _[3— { (3 S) ーヒドロ 154
キシ一 （2 S) - (ピリミジン一 2—ィルアミノメチル） ピロリジン一 1—ィル } ベンゾィルァミノ]プロピオン酸 t一ブチルエステル
54. (2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ _ 3 _[3— { (3 S) —ヒドロ キシー （2 S) — (ピリミジン— 2—ィルアミノメチル） ピロリジン一 1ーィル } ベンゾィルァミノ]プロピオン酸
55. (2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ— 3— [3— { (3 S) —ヒドロ キシー （2 S) - (1, 4, 5, 6—テトラヒドロピリミジン一 2 Tルァミノ メチル） ピロリジン— 1—ィル } ベンゾィルァミノ]プロピオン酸
56. (2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ _ 3 _[3— { (3 S) —メトキ シー （2 S) - (ピリミジン— 2—ィルアミノメチル） ピロリジン— 1—ィル } ベンゾィルァミノ]プロピオン酸 t一ブチルエステル
57. (2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ _ 3_[3— { (3 S) —メトキ シ一 （2 S) ― (ピリミジン— 2—ィルアミノメチル） ピロリジン— 1—ィル } ベンゾィルァミノ]プロピオン酸および
58. (2 S) —ベンゼンスルホ二ルァミノ— 3— [3— { (3 S) —メトキ シー （2 S) - (1， 4， 5, 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィルアミノメ チル） ピロリジン— 1—ィル } ベンゾィルァミノ]プロピオン酸。
12. 請求項 1〜 1 1のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容 される塩もしくは溶媒和物を有効成分として含んでなる、 医薬組成物。
1 3. インテグリン o;vj33により媒介される疾患の治療に用いられる、 請求 項 12に記載の医薬組成物。
14. 細胞接着阻害が治療上有効である疾患の治療に用いられる、 請求項 1 2に記載の医薬組成物。
1 5. GP I I b/I I I a拮抗作用およびノまたは血小板凝集阻害作用 が治療上有効である疾患の治療に用いられる、 請求項 12に記載の医薬組成物。 155
1 6. 心血管系疾患、 血管新生に関連する疾患、 脳血管疾患、 癌およびその 転移、 免疫疾患、 および骨疾患からなる群から選択される疾患の治療に用いられ る、 請求項 12に記載の医薬組成物。
1 7. 心血管系疾患が、 急性心筋梗塞、 血管内膜肥厚、 PTCA ステント 術後の再狭窄、 不安定狭心症、 環動脈症、 PTCAZステント術後の狭心症、 お よび動脈硬化症 （特にァテローム性動脈硬化症） から選択され、 血管新生に関連 する疾患が、 糖尿病性網膜症、 糖尿病性血管合併症、 および血管移植から選択さ れ、 脳血管疾患が脳梗塞であり、 癌およびその転移が固形癌およびその転移であ り、 免疫疾患が関節炎 （特にリウマチ関節炎） であり、 骨疾患が、 骨粗鬆症、 高 カルシウム血症、 歯根膜炎、 上皮小体機能亢進症、 関節周囲の燜れ、 およびパジ エツ卜病から選択される、 請求項 16に記載の医薬組成物。
18. 血小板血栓症もしくは血栓塞栓症の治療、 末梢循環血流の改善、 体外 循環時の血液凝固の抑制、 または血栓性血小板減少性紫斑病もしくは溶血性尿毒 症症候群の治療に用いられる、 請求項 12に記載の医薬組成物。
19. 血小板凝集阻害剤として用いられる、 請求項 12に記載の医薬組成物
20. インテグリン Q!v/33により媒介される疾患、 細胞接着阻害が治療上有 効である疾患、 および GP I I b/ I I I a拮抗作用および Zまたは血小板凝集 阻害作用が治療上有効である疾患からなる群から選択される疾患の治療用薬剤 の製造のための、 請求項 1〜 1 1のいずれか一項に記載の化合物またはその薬 学上許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
21. 有効量の請求項 1〜 1 1のいずれか一項に記載の化合物またはその 薬学上許容される塩もしくは溶媒和物を、 薬学上許容される担体とともにヒトを含 156
む哺乳類に投与することを含んでなる、 インテグリン αν/33により媒介される疾 患、 細胞接着阻害が治療上有効である疾患、 および GP l i b/ I l l a拮抗作 用および Zまたは血小板凝集阻害作用が治療上有効である疾患からなる群から選 択される疾患の治療法。
22. 式 （XX) の化合物：
Figure imgf000162_0001
(上記式中、 R21は水酸基、 アジド基、 または保護されていてもよいアミノ基を 表し、 R7 R8 RM m n p、 および Qは請求項 1で定義された内容と同 義であり、 但し、 Qは 0を表すことはなく、 窒素原子はフエニル基のオルト位、 メタ位、 またはパラ位においてフエニル基と結合している。 ）
の製造法であって、
式 （X I X) の化合物：
Figure imgf000162_0002
(上記式中、 R21は式 （XX) で定義された内容と同義であり、 R7 m p、 お よび Qは請求項 1で定義された内容と同義であり、 但し、 Qは 0を表すことはな い。 ）
と、 式 （XV) の化合物： 157
Figure imgf000163_0001
(上記式中、 R8、 R11, および nは請求項 1で定義された内容と同義であり、 窒 素原子はフエニル基のオルト位、 メタ位、 またはパラ位においてフエニル基と結 合している。 ）
とを反応させることを含んでなる方法。
23. 式 （X I X) および式 （XX) において、 pおよび Qが 2であり、 R 7および R2'が水酸基であり、 mが 1である、 請求項 22に記載の製造法。
24. 式 （X I X) の化合物が、 五単糖、 六単糖、 および七単糖、 並びにそ れらの誘導体からなる群から選択される、 請求項 22に記載の製造法。
2 5. 式 （X I X) の化合物が 2—デォキシ一 ーリボースである、 請求項 22に記載の製造法。
26. 式 （XX I I ) の化合物
Figure imgf000163_0002
(上記式中、 R7、 R8、 R''、 m、 n、 p、 および Qは請求項 1で定義された内 容と同義であり、 但し、 Qは 0を表すことはなく、 R21は請求項 22で定義され た内容と同義であり、 窒素原子はフエニル基のオルト位、 メタ位、 またはパラ位 においてフエニル基と結合している。 ） 158
の製造法であって、
式 （XX I) の化合物：
Figure imgf000164_0001
(上記式中、 R7、 R8、 R''、 m、 n、 p、 および Qは請求項 1で定義された内 容と同義であり、 但し、 Qは 0を表すことはなく、 R21は請求項 22で定義され た内容と同義であり、 Lは脱離基を表し、 窒素原子はフエニル基のオルト位、 メ 夕位、 またはパラ位においてフエニル基と結合している。 ）
を分子内閉環反応により環化させる工程を含んでなる方法。
27. 分子内閉環反応の前に、 請求項 22に記載の式 （XX) の化合物の一 級水酸基を脱離基 Lに変換することにより式 （XX I) の化合物を製造する工程 を更に含んでなる、 請求項 26に記載の製造法。
28. 式 （XX) 、 式 （XX I) 、 および式 （XX I I) において、 pおよ び qが 2であり、 R7および R21が水酸基であり、 mが 1である、 請求項 26また は 27に記載の製造法。
29. 式 （XX) 、 式 （XX I) 、 および式 （XX I I) の化合物が、 それ ぞれ、 下記式 （XX' ) 、 式 （XX I ' ) 、 および式 （XX I I ' ) で表される 、 請求項 26〜28のいずれか一項に記載の製造法。 159
Figure imgf000165_0001
Figure imgf000165_0002
Figure imgf000165_0003
(上記式中、 R8、 R''、 および nは請求項 1で定義された内容と同義であり、 窒 素原子はフエニル基のオルト位、 メタ位、 またはパラ位においてフエニル基と結 合している。 ）
3 0. 式 （XX I I I ) の化合物。
(XXIII)
Figure imgf000165_0004
(上記式中、 R7、 R R' m、 n、 p、 および Qは請求項 1で定義された内 容と同義であり、 但し、 qは 0を表すことはなく、 R2'は請求項 2 2で定義され 160
た内容と同義であり、 R22は水酸基または脱離基を表し、 窒素原子はフエニル基 のオルト位、 メタ位、 またはパラ位においてフエニル基と結合している。 ）
31. pおよび Qが 2であり、 R7および R21が水酸基であり、 mが 1である 、 請求項 30に記載の化合物。
32. 式 （XX I I ) の化合物。
Figure imgf000166_0001
(上記式中、 R7、 R8、 R1 m、 n、 p、 および Qは請求項 1で定義された内 容と同義であり、 但し、 qは 0を表すことはなく、 R21は請求項 22で定義され た内容と同義であり、 窒素原子はフエニル基のオルト位、 メタ位、 またはパラ位 においてフエニル基と結合している。 ）
33. pおよび Qが 2であり、 R7および R21が水酸基であり、 mが 1である 請求項 32に記載の化合物。
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