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WO2009099086A1 - ３位置換スルホニルピペリジン誘導体 - Google Patents

３位置換スルホニルピペリジン誘導体 Download PDF

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WO2009099086A1
WO2009099086A1 PCT/JP2009/051852 JP2009051852W WO2009099086A1 WO 2009099086 A1 WO2009099086 A1 WO 2009099086A1 JP 2009051852 W JP2009051852 W JP 2009051852W WO 2009099086 A1 WO2009099086 A1 WO 2009099086A1
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WO
WIPO (PCT)
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methyl
alkyl
compound
heteroaryl
aryl
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/JP2009/051852
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English (en)
French (fr)
Inventor
Tsuyoshi Nagase
Takahide Sasaki
Toshiyuki Takahashi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
MSD KK
Original Assignee
Banyu Phamaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Priority to US12/865,878 priority patent/US8188280B2/en
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Priority to ES09709105.2T priority patent/ES2528129T3/es
Priority to AU2009211724A priority patent/AU2009211724B2/en
Priority to CA2711399A priority patent/CA2711399C/en
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    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/06—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing isoquinuclidine ring systems

Definitions

  • the present invention is useful in the field of medicine. More specifically, the 3-substituted sulfonylpiperidine derivative of the present invention is a long chain fatty acid elongase (hereinafter, sometimes abbreviated as LCE) inhibitor as an inhibitor of various cardiovascular diseases and nervous system. It is useful as a therapeutic agent or herbicide for diseases, metabolic diseases, reproductive system diseases, gastrointestinal diseases, neoplasms, infectious diseases and the like.
  • LCE long chain fatty acid elongase
  • Obesity is a condition in which neutral fat accumulates in adipocytes due to the persistence of excessive intake energy compared to energy consumption, resulting in a marked increase in body weight compared to standard weight (Itagaki). Eiji, “STEP Metabolism / Endocrine”, Kaiba Shobo, 1st Edition, 1998, p. 105). It is known that excessive accumulated fat causes insulin resistance, diabetes, hypertension, hyperlipidemia, etc., and the risk of developing arteriosclerosis is greatly increased by combining these factors. Such symptoms are called metabolic syndrome.
  • hypertriglyceridemia or obesity is, for example, pancreatitis, liver dysfunction, cancer such as breast cancer / uterine cancer / ovarian cancer / colon cancer / prostate cancer, menstrual abnormality, arthritis, gout, cholecystitis, gastroesophageal reflux, obesity It is known to increase the risk of hypoventilation syndrome (Pickwick syndrome), sleep apnea syndrome, and the like.
  • diabetes is likely to cause, for example, angina pectoris, heart failure, stroke, lameness, retinopathy, decreased visual acuity, renal failure, neuropathy, skin ulcer, infection, etc. [The Merck Manual of Medical Information, Home 2nd Edition, Merck & Co, 2003].
  • LCE is an enzyme that exists in the endoplasmic reticulum in the cell, and is an enzyme that catalyzes the rate-limiting condensation step in an enzyme group that catalyzes the carbon chain elongation reaction of fatty acids having 12 or more carbon chains.
  • many of the fatty acids newly synthesized in vivo have a chain length of 16-18 carbons.
  • These long chain fatty acids are over 90% of the total fatty acids present in the cell. They are an important constituent of the cell membrane and a major component of adipose tissue, the largest energy storage organ in animals. It is the liver that has the highest rate of new fatty acid synthesis, and this synthesis converts excess glucose in the body into fatty acids.
  • Glycolysis converts glucose to pyruvate, which is converted to citrate by mitochondria and transported to the cytosol.
  • Cytosolic ATP citrate lyase produces acetyl CoA, a precursor of fatty acids and cholesterol.
  • Acetyl CoA is carboxylated by acetyl CoA carboxylase (ACC) to form malonyl CoA.
  • the multifunctional enzyme fatty acid synthase (FAS) uses malonyl CoA, acetyl CoA, and NADPH to elongate fatty acids by two carbons.
  • the main end product of FAS in rodents is palmitoyl CoA with 16 carbon chains, which is extended by two carbons by LCE [Journal of Biological Chemistry (J.
  • Patent Document 1 shows a direct relationship between LCE and obesity.
  • LCE mouse FACE
  • LCE is also present in protozoa and nematodes, and is known to be involved in cell growth.
  • Trypanosomiasis protozoa that causes African trypanosomiasis (popular name: African sleeping sickness)
  • long-chain fatty acids are synthesized by the fatty acid elongation pathway including LCE, and inhibition of intracellular fatty acid elongation reaction contributes to the growth of Trypanosoma protozoa.
  • the compound of the present invention is a 3-substituted sulfonylpiperidine derivative having phenyl or heteroaryl via an amide bond at the 3-position, but having a specific substituent such as arylamide or heteroarylamide at the 3-position, Alternatively, a compound in which the piperidine ring is an azabicyclo ring and further has a specific substituent such as arylamide or heteroarylamide at the 3-position has not been known.
  • An object of the present invention is to provide a novel compound having an LCE inhibitory action.
  • Z is selected from the group consisting of the following formulas (II-1), (II-2) and (II-3);
  • R 1 represents C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, aryl or heteroaryl, wherein the alkyl, cycloalkyl, aryl or heteroaryl is hydroxy, cyano, carboxyl, sulfo, halogen, C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, C 1-6 alkoxy, halo C 1-6 alkoxy, amino (said amino, C 1-6 alkyl, 1 or 2 substituted by an aryl or heteroaryl Carbamoyl (the carbamoyl may be substituted with 1 to 2 alkyls by C 1-6 alkyl, aryl or heteroaryl), sulfanyl (the sulfanyl is C 1-6 alkyl, aryl or hetero aryl may be monosubstituted with), C 1-6 alkylsulfinyl, a
  • any two of M 1 , M 2 , M 3 and M 4 are taken together to form —CH 2 — or —CH 2 —CH 2 —.
  • a pharmaceutically acceptable salt thereof hereinafter referred to as “the compound of the present invention”.
  • the present invention provides (2) a long-chain fatty acid elongation enzyme (LCE) inhibitor comprising a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, (3) a pharmaceutical composition comprising a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, (4) There is also provided a preventive or therapeutic agent for diabetes, obesity or non-alcoholic fatty liver, comprising a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • LCE long-chain fatty acid elongation enzyme
  • LCE low-density lipoprotein
  • various diseases involving LCE such as hypertension, angina pectoris, heart failure, myocardial infarction, stroke, lameness, diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, visual acuity Decrease, electrolyte abnormality, cardiovascular diseases such as arteriosclerosis, for example, bulimia, central nervous system diseases such as diabetic neuropathy, such as metabolic syndrome, obesity, diabetes, insulin resistance, hyperlipidemia, high cholesterol Metabolic disorders such as dyslipidemia, hypertriglyceridemia, dyslipidemia, nonalcoholic fatty liver, abnormal hormone secretion, gout, fatty liver, etc.
  • reproductive system diseases such as menstrual disorders, sexual dysfunction, liver dysfunction , Pancreatitis, cholecystitis, gastrointestinal tract diseases such as gastroesophageal reflux, obesity hypoventilation syndrome (Pickwick syndrome), respiratory apnea syndrome such as sleep apnea syndrome, infection by bacteria, fungi, parasites Disease, malignant neoplasms, arthritis, preventive agents such as inflammatory diseases such as skin ulcers, are useful as therapeutic agents, and further are useful as herbicides.
  • reproductive system diseases such as menstrual disorders, sexual dysfunction, liver dysfunction , Pancreatitis, cholecystitis, gastrointestinal tract diseases such as gastroesophageal reflux, obesity hypoventilation syndrome (Pickwick syndrome), respiratory apnea syndrome such as sleep apnea syndrome, infection by bacteria, fungi, parasites Disease, malignant neoplasms, arthritis, preventive agents such as inflammatory diseases such as skin ulcers, are useful as therapeutic agents, and
  • the compounds of the present invention are useful as therapeutic agents or herbicides such as diabetes, obesity or non-alcoholic fatty liver.
  • Halogen means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • C 1-6 alkyl means linear or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl. , Isopentyl, hexyl, isohexyl and the like.
  • HaloC 1-6 alkyl means the above C 1-6 alkyl substituted at one or more, preferably 1 to 3, identical or different halogen atoms at any substitutable position, for example, Examples include fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2-fluoroethyl, 1,2-difluoroethyl, chloromethyl, 2-chloroethyl, 1,2-dichloroethyl, bromomethyl, iodomethyl and the like.
  • C 3-8 cycloalkyl means cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms, and examples thereof include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and the like.
  • C 1-6 alkoxy means straight or branched alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, sec-butoxy, isobutoxy, tert-butoxy, Examples include pentyloxy, isopentyloxy, hexyloxy, isohexyloxy and the like.
  • Halo C 1-6 alkoxy substitutable or differently one, preferably means the C 1-6 alkoxy substituted with 1 to 3 same or different aforementioned halogen atoms, e.g. Examples include fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, 2-fluoroethoxy, 1,2-difluoroethoxy, chloromethoxy, 2-chloroethoxy, 1,2-dichloroethoxy, bromomethoxy, iodomethoxy and the like.
  • C 1-6 alkoxycarbonyl is a group in which the C 1-6 alkoxy is bonded to carbonyl, and examples thereof include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propyloxycarbonyl and the like.
  • C 1-6 alkoxycarbonylamino is a group in which one of the hydrogen atoms of the amino group (—NH 2 ) has been substituted with the C 1-6 alkoxycarbonyl, such as methoxycarbonylamino, ethoxycarbonylamino, n -Propyloxycarbonylamino and the like.
  • C 1-6 alkylcarbonyl is a group in which the above C 1-6 alkyl is bonded to carbonyl, and examples thereof include acetyl, propionyl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl and the like.
  • C 1-6 alkylcarbonylamino is a group in which one of the hydrogen atoms of the amino group is substituted with the C 1-6 alkylcarbonyl.
  • acetylamino, propionylamino, isobutyrylamino, valerylamino examples include valerylamino and pivaloylamino.
  • C 1-6 alkylsulfonyl is a group in which the C 1-6 alkyl is bonded to a sulfonyl group, and examples thereof include methylsulfonyl, ethylsulfonyl, n-propylsulfonyl and the like.
  • C 1-6 alkylsulfonylamino is a group in which one hydrogen atom of an amino group is substituted with the above C 1-6 alkylsulfonyl, such as methylsulfonylamino, ethylsulfonylamino, n-propylsulfonylamino, etc. Is mentioned.
  • C 1-6 alkylsulfinyl is a group in which the above C 1-6 alkyl is bonded to a sulfinyl group, and examples thereof include methylsulfinyl, ethylsulfinyl, n-propylsulfinyl and the like.
  • aryl examples include phenyl, naphthyl and the like.
  • Heteroaryl is a 5-membered or 6-membered monocyclic ring containing 1 or 2 or more, preferably 1 to 3 heteroatoms, which are the same or different from the group consisting of oxygen atom, nitrogen atom and sulfur atom.
  • a fused cyclic heteroaryl in which the monocyclic heteroaryl is fused with the aryl, or the same or different monocyclic heteroaryl is fused with each other, such as pyrrolyl, furyl, thienyl, imidazolyl, pyrazolyl , Thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxadiazolyl, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, 1,2 , 4-Triazini 1,3,5-triazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzopyrazolyl, benzoxazolyl, benzisoxazolyl, benzo
  • aryl or “heteroaryl” is, for example, hydroxy, cyano, halogen, C 1-6 alkyl, haloC 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, C 1-6 alkoxy, haloC 1-6 Alkoxy, C 3-8 cycloalkoxy, amino, C 1-6 alkylamino, diC 1-6 alkylamino, halo C 1-6 alkylamino, dihalo C 1-6 alkylamino, C 3-8 cycloalkylamino, DiC 3-8 cycloalkylamino, carbamoyl, C 1-6 alkylcarbamoyl, diC 1-6 alkylcarbamoyl, haloC 1-6 alkylcarbamoyl, dihaloC 1-6 alkylcarbamoyl, C 3-8 cycloalkylcarbamoyl, di C 3-8 cycloalkylcarbamoyl, thiol
  • Arylcarbonyl is a group in which the aryl is bonded to carbonyl.
  • Heteroarylcarbonyl is a group in which the heteroaryl is bonded to carbonyl.
  • Arylcarbonylamino is a group in which one of the hydrogen atoms of the amino group is substituted with the arylcarbonyl.
  • Heteroarylcarbonylamino is a group in which one of the hydrogen atoms of the amino group is substituted with the heteroarylcarbonyl.
  • Aryloxy is a group in which the aryl is bonded to an oxygen atom.
  • Heteroaryloxy is a group in which the heteroaryl is bonded to an oxygen atom.
  • Aryloxycarbonyl is a group in which the aryloxy is bonded to carbonyl.
  • Heteroaryloxycarbonyl is a group in which the heteroaryloxy is bonded to carbonyl.
  • Aryloxycarbonylamino is a group in which one of the hydrogen atoms of the amino group is substituted with the aryloxycarbonyl.
  • Heteroaryloxycarbonylamino is a group in which one of the hydrogen atoms of the amino group is substituted with the heteroaryloxycarbonyl.
  • Arylsulfinyl is a group in which the aryl is bonded to a sulfinyl group.
  • Heteroarylsulfinyl is a group in which the heteroaryl is bonded to a sulfinyl group.
  • Arylsulfonyl is a group in which the aryl is bonded to a sulfonyl group.
  • Heteroarylsulfonyl is a sulfonyl group bonded to the heteroaryl.
  • Arylsulfonylamino is a group in which one of the hydrogen atoms of the amino group is substituted with the arylsulfonyl.
  • Heteroarylsulfonylamino is a group in which one of the hydrogen atoms of the amino group is substituted with the heteroarylsulfonyl.
  • “Aralkyl” means a group in which the aryl and the C 1-6 alkyl are bonded, and examples thereof include benzyl, 1-phenylethyl, 2-phenylethyl, 1-naphthylmethyl, 2-naphthylmethyl and the like.
  • Heteroaralkyl means a group in which the heteroaryl is bonded to the C 1-6 alkyl.
  • Alkyloxy means a group in which the aralkyl is bonded to an oxygen atom.
  • Heteroaralkyloxy means a group in which the heteroaralkyl is bonded to an oxygen atom.
  • Heterocyclyl means a monocyclic or monocyclic containing 4 to 10 atoms containing 1, 2 or 3 heteroatoms selected from saturated, partially saturated or unsaturated nitrogen, oxygen and sulfur.
  • a bicyclic ring, wherein the ring nitrogen atom may be substituted by a group selected from C 1-6 alkyl, amino-C 1-6 alkyl, aryl, aryl-C 1-6 alkyl and acyl Represents a ring in which the ring carbon atom can be substituted by C 1-6 alkyl, amino-C 1-6 alkyl, aryl, aryl-C 1-6 alkyl, heteroaryl, C 1-6 alkoxy, hydroxy or oxo, for example Pyrrolidinyl, oxazolidinyl, thiazolidinyl, piperidinyl, morpholinyl, piperazinyl, dioxolanyl and tetrahydropyranyl.
  • salt of the compound of the present invention means a pharmaceutically acceptable conventional one, and for example, when it has a carboxyl group, it has a base addition salt or amino group or basic heterocyclic group in the carboxyl group. In this case, salts of acid addition salts in the basic heterocyclic group can be mentioned.
  • the base addition salt examples include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; ammonium salt; such as trimethylamine salt, triethylamine salt, dicyclohexylamine salt and ethanolamine.
  • organic amine salts such as salts, diethanolamine salts, triethanolamine salts, procaine salts, and N, N′-dibenzylethylenediamine salts.
  • the acid addition salt examples include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate and perchlorate; for example, maleate, fumarate, tartrate, citrate, ascorbate, Organic acid salts such as trifluoroacetates; for example, sulfonates such as methanesulfonate, isethionate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, and the like.
  • inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate and perchlorate
  • maleate, fumarate, tartrate, citrate, ascorbate Organic acid salts such as trifluoroacetates
  • sulfonates such as methanesulfonate, isethionate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, and the like.
  • Any substitutable position means a hydrogen atom that can be chemically substituted on a carbon atom, nitrogen atom, oxygen atom and / or sulfur atom, and is chemically stable as a result of the substitution. Represents the position to give the compound.
  • the compounds of the present invention may have stereoisomers or tautomers such as optical isomers, diastereoisomers and geometric isomers depending on the mode of the substituents or the salt form.
  • the compound also includes all these stereoisomers, tautomers and mixtures thereof.
  • the present invention includes various crystals, amorphous, salts, hydrates and solvates of the compounds according to the present invention.
  • prodrugs of the compounds of the invention are also within the scope of the invention.
  • such prodrugs are functional derivatives of the compounds of the present invention that can be readily converted into the required compounds in vivo. Therefore, in the method for treating various diseases according to the present invention, the term “administration” refers not only to the administration of the specified compound but also to the administration of a compound that is converted into the specified compound in vivo after being administered to a patient. including. Conventional means for selection and production of suitable prodrug derivatives are described, for example, in “Design of Prodrugs” ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985, etc., the entire description of which is incorporated herein by reference. Metabolites of these compounds include active compounds produced by placing the compounds of the present invention in a biological environment and are within the scope of the present invention.
  • R 1 represents C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, aryl or heteroaryl, wherein the alkyl, cycloalkyl, aryl or heteroaryl is hydroxy, cyano, carboxyl, sulfo, halogen, C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, C 1-6 alkoxy, halo C 1-6 alkoxy, amino (said amino, C 1-6 alkyl, 1 or 2 substituted by an aryl or heteroaryl Carbamoyl (the carbamoyl may be substituted with 1 to 2 alkyls by C 1-6 alkyl, aryl or heteroaryl), sulfanyl (the sulfanyl is C 1-6 alkyl, aryl or hetero aryl may be monosubstituted with), C 1-6 alkylsulfinyl, a Rusurufiniru, heteroaryl arylsulf
  • R 1 is preferably C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, aryl or heteroaryl, and the group is selected from the group consisting of halogen, C 1-6 alkyl and C 1-6 alkoxy The thing which may be substituted by the substituent is illustrated.
  • R 1 examples include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, phenyl, 2-chlorophenyl, 3-chlorophenyl, 4-chlorophenyl, 2-fluorophenyl, 3- Fluorophenyl, 4-fluorophenyl, 2,3-difluorophenyl, 2,4-difluorophenyl, 2-trifluoromethylphenyl, 3-trifluoromethylphenyl, 4-trifluoromethylphenyl, 2-methoxyphenyl, 3- Methoxyphenyl, 4-methoxyphenyl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, pyridin-4-yl, pyrimidin-2-yl, pyrazin-2-yl, pyridazin-3-yl, 2-thieny
  • R 2 represents phenyl or heteroaryl, which is hydroxy, cyano, carboxyl, sulfo, halogen, C 1-6 alkyl, haloC 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, C 1 -6 alkoxy, halo C 1-6 alkoxy, amino (said amino, C 1-6 alkyl, may be 1 or 2 substituted by an aryl or heteroaryl), carbamoyl (said carbamoyl, C 1-6 alkyl , Aryl or heteroaryl may be substituted by 1 to 2), sulfanyl (the sulfanyl may be monosubstituted by C 1-6 alkyl, aryl or heteroaryl), C 1-6 alkylsulfinyl, arylsulfinyl, heteroaryl sulfinyl, C 1-6 alkylsulfamoyl , Arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl,
  • R 2 is preferably phenyl or heteroaryl, and the group is halogen, C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl, C 1-6 alkoxy And those optionally substituted with a substituent selected from the group consisting of aryl, aralkyl and aralkyloxy which may be substituted.
  • R 2 include phenyl, 2-methoxyphenyl, 3-methoxyphenyl, 4-methoxyphenyl, 2-ethoxyphenyl, 3-ethoxyphenyl, 4-ethoxyphenyl, 2-isopropoxyphenyl, 3-isopropoxy Phenyl, 4-isopropoxyphenyl, 2-isobutyroxyphenyl, 3-isobutyroxyphenyl, 4-isobutyroxyphenyl, 2-cyclopropyloxyphenyl, 3-cyclopropyloxyphenyl, 4-cyclopropyloxyphenyl, 2-fluorophenyl, 3-fluorophenyl, 4-fluorophenyl, 2-chlorophenyl, 3-chlorophenyl, 4-chlorophenyl, 2-trifluoromethylphenyl, 3-trifluoromethylphenyl, 4-trifluoromethylphenyl, 2- Feno Xylphenyl, 3-phenoxyphenyl, 4-phenoxyphenyl,
  • R 3 represents a hydrogen atom, C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, aralkyl, heteroaralkyl, aryl or heteroaryl, wherein the alkyl, cycloalkyl, aralkyl, aryl or heteroaryl is halogen, C 1 It may be substituted with a substituent selected from the group consisting of -6 alkyl, halo C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy and halo C 1-6 alkoxy.
  • R 3 examples include a hydrogen atom, methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, isopropyl, isobutyl, isopentyl, phenyl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, pyridin-4-yl, and pyrimidine.
  • examples include -2-yl, benzyl and the like, preferably hydrogen atom, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, phenyl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, pyridin-4-yl and benzyl, A hydrogen atom is recommended.
  • Z is selected from the group consisting of the following formulas (II-1), (II-2) and (II-3).
  • n1, n2 and n3 are 0, 1 or 2 respectively.
  • M 1 , M 2 , M 3 and M 4 each independently represent a hydrogen atom or C 1-6 alkyl optionally substituted with halogen, or M 1 represents M 2 , M 3 Or together with M 4 to form —CH 2 — or —CH 2 —CH 2 —, or M 4 together with M 2 to form —CH 2 — or —CH 2 —CH 2 -, Provided that when R 3 is a hydrogen atom, any two of M 1 , M 2 , M 3 and M 4 are taken together to form —CH 2 — or —CH 2 —CH 2 ⁇ shall be formed.
  • M 1 , M 2 , M 3 and M 4 include a hydrogen atom, methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, chloromethyl, fluoromethyl, trifluoromethyl and the like, or M 1 is , M 2 , M 3 or M 4 together to form —CH 2 — or —CH 2 —CH 2 —, or M 4 together with M 2 to form —CH 2 — or — CH 2 —CH 2 — is formed.
  • M 1 , M 2 , M 3 and M 4 1) M 1 together with M 2 forms —CH 2 — or —CH 2 —CH 2 —, and M 3 and M 4 are each independently a hydrogen atom or optionally halogen.
  • M 1 together with M 3 forms —CH 2 — or —CH 2 —CH 2 —, and M 2 and M 4 are each independently a hydrogen atom or optionally halogen.
  • M 1 together with M 4 forms —CH 2 — or —CH 2 —CH 2 —
  • M 1 and M 2 are each independently a hydrogen atom or optionally halogen.
  • M 4 together with M 2 forms —CH 2 — or —CH 2 —CH 2 —
  • M 1 and M 3 are each independently a hydrogen atom or optionally halogen.
  • M 1 , M 2 , M 3 and M 4 are hydrogen atoms are exemplified.
  • M 1 together with M 3 forms —CH 2 — or —CH 2 —CH 2 —
  • M 2 and M 4 are each independently substituted with a hydrogen atom or optionally halogen.
  • M 1 together with M 2 forms —CH 2 — or —CH 2 —CH 2 —
  • M 3 and M 4 are each independently substituted with a hydrogen atom or optionally halogen.
  • M 1 , M 2 , M 3 and M 4 are hydrogen atoms are exemplified.
  • the compounds of the present invention may contain one or more asymmetric centers and can therefore occur as racemates and racemic mixtures, single enantiomers, diastereomeric mixtures and individual diastereomers. Such asymmetric centers will independently give rise to two optical isomers, all of the possible optical isomers and diastereomers being in mixture and pure or partially purified compounds As included in the scope of the present invention.
  • the compound represented by the formula (I) is preferably (1R **, 4S **, 6R **)-N- (4-Isopropoxyphenyl) -2-[(1-methyl-1H-imidazol-4-yl) sulfonyl] -2-azabicyclo [2.2 .2] octane-6-carboxamide, (1S **, 4R **, 6S **)-N- (4-Isopropoxyphenyl) -2-[(1-methyl-1H-imidazol-4-yl) sulfonyl] -2-azabicyclo [2.2 .2] octane-6-carboxamide, (1R *, 4S *, 6R *)-2- (Butylsulfonyl) -N- (3-cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl) -2-azabicyclo [2.2.2] octane-6-carboxamide , (1R *, 4S *, 6R *)-
  • the compound according to the present invention can be produced , for example, by the following production method or the method shown in Examples. However, the method for producing the compound according to the present invention is not limited to these examples.
  • a compound in which Z is the formula (II-1), that is, a compound represented by the formula (I-1) can be prepared by the following method.
  • Process 1 Compound 1 is reacted with Compound 2 in the presence of a base in an organic solvent to give Compound 3.
  • the amount of compound 2 used is, for example, 1 to 5 moles per mole of compound 1, and preferably 1 to 3 moles.
  • Examples of the base include triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine and the like, and the amount of the base used is 1 to 10 mol, preferably 1 to 3 mol based on 1 mol of compound 1.
  • organic solvent examples include methylene chloride, chloroform, toluene, tetrahydrofuran (hereinafter referred to as “THF”), 1,4-dioxane, dimethyl sulfoxide (hereinafter referred to as “DMSO”), ethyl acetate, acetonitrile, and the like.
  • reaction temperature 0 to 60 ° C. is exemplified, preferably 0 to 30 ° C. is recommended, and the reaction is usually completed in 1 to 24 hours.
  • Compound 3 obtained by the above method can be easily isolated and purified by ordinary separation means.
  • Examples of such means include solvent extraction, recrystallization, column chromatography, preparative thin layer chromatography and the like (the same applies in the following methods).
  • examples of compound 1 include ethyl 3-ethylpiperidine-3-carboxylate, ethyl piperidine-3-carboxylate, methyl 2-azabicyclo [2.2.2] octane-6-carboxylate, and the like.
  • examples of 2 include methanesulfonyl chloride, ethanesulfonyl chloride, propanesulfonyl chloride, butanesulfonyl chloride, benzenesulfonyl chloride, and the like.
  • the method of hydrolysis is not particularly limited, and for example, it can be carried out at a temperature from room temperature to the boiling point of the solvent using a sodium hydroxide solution or a potassium hydroxide solution in an organic solvent such as methanol and ethanol.
  • the amidation method can be carried out by a conventionally known method.
  • the compound 4 and the compound 5 are reacted in the presence of a condensing agent, or the carboxylic acid moiety of the compound 4 is activated by a conventionally known method.
  • a method of amidating the derivative and compound 5 both methods are described in “Peptide Synthesis Fundamentals and Experiments” (Nobuo Izumiya et al., Maruzen Co., Ltd., 1983)). See
  • the following method is exemplified as the reaction using a condensing agent.
  • the compound 4 and the compound 5 are condensed in a reaction solvent using a condensing agent to obtain a compound represented by the formula (I-1).
  • the amount of compound 5 used is 1 to 3 moles per mole of compound 4.
  • condensing agent examples include dicyclohexylcarbodiimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) -carbodiimide, O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetra-methyluro
  • condensing agent examples include dicyclohexylcarbodiimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) -carbodiimide, O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetra-methyluro
  • HATU nium hexafluorophosphate
  • hydroxybenzotriazole hereinafter referred to as “HOBT”) or the like may be added to the reaction system for the purpose of promoting the reaction.
  • HOBT hydroxybenzotriazole
  • Examples of the amount of HOBT used include 1 to 3 mol per 1 mol of compound 4.
  • reaction solvent examples include THF, 1,4-dioxane, N, N-dimethylformamide (hereinafter referred to as “DMF”), DMSO, dichloromethane, chloroform, pyridine or a mixed solvent thereof.
  • reaction temperature 20 to 100 ° C. is exemplified, preferably 20 to 50 ° C. is recommended, and the reaction is usually completed in 1 to 24 hours.
  • Examples of the compound 5 include aniline, 2-methoxyaniline, 3-methoxyaniline, 4-methoxyaniline, 3-cyclopropyl-1H-pyrazol-5-amine and the like.
  • Manufacturing method 2 is a method for separately synthesizing a compound represented by formula (I-1) using compound 1 as a raw material.
  • a protecting group is introduced into the amino group of Compound 1 to obtain Compound 6.
  • the introduction of protecting groups is described in Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. W. It can be carried out by the method described in Green (TW Greene, John Wiley & Sons (1981)) or a method analogous thereto.
  • Examples of the protecting group include tert-butyloxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, p-methoxybenzyloxycarbonyl and the like.
  • the ester of compound 6 is hydrolyzed to compound 7.
  • the method of hydrolysis is not particularly limited, and for example, the hydrolysis can be performed at a temperature from room temperature to the boiling point of the solvent using an organic solvent such as methanol or ethanol, using a sodium hydroxide solution or a potassium hydroxide solution.
  • Step 6 and Step 7 Subsequently, compound 7 and compound 5 are reacted according to production method 1 step 3, to obtain compound 8, and then the protecting group is removed to obtain compound 9.
  • Examples of the method for removing the protecting group of compound 9 include the methods described in the Protective Groups in Organic Synthesis.
  • Process 8 Compound 9 is condensed with compound 2 according to production method 1, step 1, to obtain a compound represented by formula (I-1).
  • Manufacturing method 3 is a method for producing a compound represented by formula (I) wherein Z is formula (II-2), that is, a compound represented by formula (I-2).
  • lithium diisopropylamide (hereinafter referred to as “LDA”) is exemplified, and the amount of use is exemplified by 1 to 2 mol per 1 mol of compound 6 ′.
  • reaction solvent THF is exemplified.
  • the treatment temperature -78 to 20 ° C is exemplified, and the treatment is usually performed for 1 to 2 hours. Subsequently, the compound 10 is added to the reaction solution to perform a substitution reaction.
  • the amount of compound 10 used is, for example, 1 to 10 mol, preferably 1 to 3 mol per mol of compound 6 '.
  • reaction temperature -78 to 20 ° C is exemplified, and the reaction is usually completed in 1 to 3 hours.
  • examples of the compound 10 include methyl iodide, ethyl iodide, isopropyl bromide, benzyl bromide and the like.
  • Step 10 Compound 11 is obtained by reducing the ester moiety of compound 6 using a reducing agent such as lithium aluminum hydride, sodium borohydride and the like by a conventionally known method.
  • a reducing agent such as lithium aluminum hydride, sodium borohydride and the like
  • Step 11 Compound 11 and phthalimide are condensed by Mitsunobu reaction to obtain compound 12.
  • Examples of the azo compound include dimethyl azodicarboxylate, diethyl azodicarboxylate (hereinafter referred to as “DEAD”), diisopropyl azodicarboxylate (hereinafter referred to as “DIAD”), 1,1 ′-(azodicarbonyl) dipiperidide. (Hereinafter referred to as “DPPA”) and the like are exemplified, and examples of the triarylphosphine include triphenylphosphine and tolylphosphine, and examples of the trialkylphosphine include triethylphosphine and tributylphosphine.
  • Examples of the amount of phthalimide used include 1 mol to 10 mol, preferably 1 mol to 1.5 mol, per 1 mol of compound 11.
  • the amount of the azo compound and the organophosphorus compound used is, for example, 1 mol to 3 mol of the azo compound per 1 mol of the compound 11, preferably 1 mol to 1.5 mol is recommended. On the other hand, 1 to 3 moles of the organic phosphorus compound is exemplified, and preferably 1 to 1.5 moles is recommended.
  • reaction solvent examples include halogenated carbons such as methylene chloride, chloroform, dichloroethane and carbon tetrachloride; aliphatic hydrocarbons such as n-heptane and n-hexane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; Ethers such as diethyl ether, THF, 1,4-dioxane, ethylene glycol dimethyl ether; esters such as methyl acetate and ethyl acetate; acetonitrile, N-methylpyrrolidone (hereinafter referred to as “NMP”), DMF, DMSO, etc.
  • NMP N-methylpyrrolidone
  • reaction temperature 0 ° C. to 100 ° C. is exemplified, preferably 0 ° C. to 50 ° C. is recommended, and the reaction is usually completed in 2 hours to 24 hours.
  • Step 12 Compound 12 is treated with hydrazine in a reaction solvent to give compound 13.
  • Examples of the amount of hydrazine used include 1 to 10 mol, preferably 1 to 5 mol per mol of compound 12.
  • reaction solvent examples include methanol and ethanol.
  • the reaction temperature is 0 to 60 ° C., preferably 0 to 30 ° C.
  • the reaction is usually completed in 1 to 24 hours.
  • Step 13 to Step 15 Compound 13 obtained by the above method is subjected to a condensation reaction with compound 14 by the method according to step 3 to obtain compound 15, and then the protecting group of compound 15 is removed according to step 7 to obtain compound 16, Then, compound 16 is reacted with compound 2 according to step 1 to obtain a compound represented by formula (I-2).
  • Examples of the compound 14 include 2-methoxybenzoic acid, 3-methoxybenzoic acid, 4-methoxybenzoic acid, 4-isopropoxybenzoic acid and the like.
  • Manufacturing method 4 is a method for producing a compound represented by formula (I-2) using compound 3 as a raw material.
  • Step 16 Compound 3 is reduced using a reducing agent to give compound 17.
  • the reduction method is in accordance with step 10.
  • Step 17 and Step 18 Compound 17 is reacted with phthalimide according to Step 11 to obtain Compound 18, and then Compound 18 is subjected to hydrazine treatment according to Step 12 to obtain Compound 19.
  • Step 19 Compound 19 is condensed with compound 14 according to step 3 to obtain a compound represented by formula (I-2).
  • Production method 5 is a method for producing a compound represented by the formula (I-2 ′).
  • Step 20-1 Compound 20 ′ is obtained by subjecting compound 4 to a Curtius rearrangement reaction.
  • compound 4 is reacted with diphenyl phosphate azide (DPPA) in the presence of a base in a reaction solvent to obtain compound 20 ′ (Shiori, T .; Ninomiya, K .; Yamada, S, J. Am. Chem. Soc., 1972, 94, 6203-6205).
  • DPPA diphenyl phosphate azide
  • Examples of the base include triethylamine and diisopropylethylamine.
  • the amount of the base used is, for example, 1 to 4 mol, preferably 1 to 2 mol based on 1 mol of the compound 4.
  • the amount of DPPA used is, for example, 1 to 4 moles per mole of compound 4, and preferably 1 to 2 moles.
  • reaction solvent examples include THF, 1,4-dioxane, tert-butanol and the like.
  • the reaction temperature is 20 to 100 ° C., preferably 20 to 80 ° C.
  • the reaction is usually completed in 1 to 24 hours.
  • Step 20-2 Compound 20 ′ is treated with an excess of hydrochloric acid in 1,4-dioxane to give compound 20.
  • the reaction temperature is 20 to 120 ° C., preferably 20 to 80 ° C.
  • the reaction is usually completed in 1 to 24 hours.
  • Step 21 Subsequently, the compound 20 is condensed with the compound 14 according to Step 3 to obtain a compound represented by the formula (I-2 ′).
  • Manufacturing method 6 is a method for producing a compound represented by formula (I) wherein Z is formula (II-3), that is, a compound represented by formula (I-3).
  • Step 22 Compound 13 is reacted with Compound 21 in the presence of a base in a reaction solvent to give Compound 22.
  • Examples of the compound 21 include phenyl isocyanate and 4-methoxyphenyl isocyanate, and the amount of use thereof is 1 to 4 moles, preferably 1 to 2 moles per mole of the compound 13.
  • Examples of the base include triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine and the like, and the amount of base used is 1 to 5 mol, preferably 1 to 3 mol based on 1 mol of the compound 13.
  • reaction solvent examples include pyridine, THF, 1,4-dioxane, methylene chloride, chloroform and DMSO.
  • the reaction temperature is, for example, 0 to 100 ° C., preferably 0 to 50 ° C.
  • the reaction is usually completed in 1 to 24 hours.
  • Step 23 and Step 24 Subsequently, the protecting group of Compound 22 is deprotected according to Step 4 to obtain Compound 23, and then Compound 23 is condensed with Compound 2 according to Step 2 to be represented by Formula (I-3). A compound is obtained.
  • amino protecting group examples include aralkyl such as benzyl, p-methoxybenzyl, 3,4-dimethoxybenzyl, o-nitrobenzyl, p-nitrobenzyl, benzhydryl, trityl; C 1-6 alkanoyl such as pivaloyl; eg benzoyl; aryl alkanoyl such as phenylacetyl, phenoxyacetyl; C 1-6 alkoxycarbonyl such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propyloxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl; Aralkyloxycarbonyl such as carbonyl, p-nitrobenzyloxycarbonyl, phenethyloxycarbonyl; for example, trimethylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, etc. 1-6 include alkylsilyl etc., especially acetyl, pivaloyl, benzo
  • hydroxy protecting group examples include substituted silyl such as trimethylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, tert-butyldiphenylsilyl, lower alkoxymethyl such as methoxymethyl and 2-methoxyethoxymethyl, tetrahydropyranyl, benzyl, p- Examples include aralkyl such as methoxybenzyl, acyl such as formyl and acetyl, and benzoyl.
  • Examples of the “carboxyl-protecting group” include C 1-6 alkyl such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, tert-butyl; C 1-6 haloalkyl such as 2,2,2-trichloroethyl; C 1-6 alkenyl such as aralkyl such as benzyl, p-methoxybenzyl, p-nitrobenzyl, benzhydryl, trityl and the like, and in particular, methyl, ethyl, tert-butyl, 2-propenyl, benzyl, p-methoxy Benzyl, benzhydryl and the like are preferred.
  • the introduction and removal of the protecting group can be carried out according to the method described in the above document [Protective Groups in Organic Synthesis] or a method analogous thereto.
  • the compounds represented by the formula (I-1), formula (I-2) or formula (I-3) thus obtained can be easily isolated and purified by ordinary separation means.
  • Examples of such means include solvent extraction, recrystallization, column chromatography, preparative thin layer chromatography and the like.
  • Pharmacological test example 1 (LCE enzyme activity inhibition test) The test compound was dissolved in dimethyl sulfoxide (DMSO) to a concentration of 10 mM and further diluted with DMSO to prepare a 1000-fold concentrated solution of the evaluation concentration.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • the LCE enzyme activity inhibition test was performed by improving the method of Moon (J. Biol. Chem., 276, 45358-45366 (2001)).
  • phosphate buffer solution 100 mM potassium phosphate buffer solution (pH 6.5)
  • substrate solution 100 mM potassium phosphate buffer (pH 6.5)
  • 4.0 ⁇ M rotenone 80 ⁇ M fatty acid-free bovine serum albumin, 160 ⁇ M palmitoyl CoA, 80 ⁇ M malonyl CoA, 3.5 ⁇ M [ 14 C] -malonyl CoA ( 1.92 GBq / mmol, manufactured by Amersham) was added to each well, and 25 ⁇ L of enzyme solution (100 mM potassium phosphate buffer (pH 6.5), 100 ⁇ g / mL human LCE) was added and the top of the plate was sealed with a seal And mild at 37 ° C for 90 minutes It was incubated with stirring crab shaking.
  • the compounds according to the invention can be administered orally or parenterally and can be formulated into a form suitable for such administration, for example hypertension, angina pectoris, heart failure, myocardial infarction, stroke, lameness, Diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, vision loss, electrolyte abnormalities, cardiovascular diseases such as arteriosclerosis, for example central nervous system diseases such as bulimia, diabetic neuropathy, such as metabolic syndrome, obesity, diabetes, Metabolic diseases such as insulin resistance, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceremia, dyslipidemia, nonalcoholic fatty liver, abnormal hormone secretion, gout, fatty liver, such as menstrual disorders, sex Reproductive system diseases such as dysfunction, liver dysfunction, pancreatitis, cholecystitis, gastrointestinal tract disease such as gastroesophageal reflux, obesity hypoventilation syndrome (Pickwick syndrome), respiratory apnea such as sleep apnea syndrome Disease, can be subjecte
  • One aspect of the present invention is a method for treating a disease, illness or condition resulting from modulation of LCE comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically or prophylactically effective amount of a compound according to the present invention. To provide a cure or prevention.
  • Another aspect of the present invention includes metabolic syndrome, fatty liver, hyperlipidemia, comprising administering a therapeutically or prophylactically effective amount of a compound according to the present invention to a subject in need thereof. It is to provide a method for treating or preventing dyslipidemia, non-alcoholic fatty liver disease, obesity, diabetes, bulimia, malignant neoplasms or infectious diseases.
  • Another aspect of the present invention is to provide a therapeutic or prophylactic method for diabetes comprising administering a therapeutically or prophylactically effective amount of a compound according to the present invention to a subject in need thereof. It is.
  • Another aspect of the present invention provides a method for treating or preventing obesity comprising administering a therapeutically or prophylactically effective amount of a compound according to the present invention to a subject in need thereof. That is.
  • Another aspect of the present invention is overeating, bulimia, hypertension, plasma insulin levels comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically or prophylactically effective amount of a compound according to the present invention.
  • Another aspect of the present invention is the treatment of hyperlipidemia or dyslipidemia comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically or prophylactically effective amount of a compound according to the present invention. Is to provide a law or prevention.
  • Another aspect of the present invention is to provide a caloric intake method comprising administering a therapeutically or prophylactically effective amount of a compound according to the present invention to a subject in need thereof.
  • Another aspect of the present invention is to provide a method for reducing food intake, comprising administering a therapeutically or prophylactically effective amount of a compound according to the present invention to a subject in need thereof. .
  • Another aspect of the present invention is to provide a method of increasing satiety comprising administering a therapeutically or prophylactically effective amount of a compound according to the present invention to a subject in need thereof. .
  • Another aspect of the present invention is to provide a method for reducing appetite, comprising administering a therapeutically or prophylactically effective amount of a compound according to the present invention to a subject in need thereof.
  • the invention also treats obesity comprising administering a compound according to the invention in combination with a therapeutically or prophylactically effective amount of another agent known to be useful in the treatment or prevention of the condition.
  • a compound according to the invention in combination with a therapeutically or prophylactically effective amount of another agent known to be useful in the treatment or prevention of the condition.
  • the present invention also provides a method for treating diabetes comprising administering a compound according to the present invention in combination with a therapeutically or prophylactically effective amount of another drug known to be useful in the treatment or prevention of the condition. Or it relates to prevention methods.
  • the present invention also provides a therapeutically or prophylactically effective compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention for other drugs known to be useful for the treatment or prevention of the condition.
  • the present invention relates to a method for treating or preventing hyperlipidemia or dyslipidemia comprising administration in combination with an amount.
  • Another aspect of the present invention is to provide a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to the present invention and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • Still another aspect of the present invention relates to a compound according to the present invention for use as a medicament.
  • Still another aspect of the present invention relates to the use of a compound according to the present invention for the manufacture of a medicament useful for the treatment, prevention, or suppression of diseases caused by LCE in a subject in need thereof.
  • Yet another aspect of the invention is the metabolic syndrome, hyperlipidemia, dyslipidemia, non-alcoholic fatty liver, obesity, diabetes, bulimia, malignant neoplasm or infection of the subject in need thereof It relates to the use of a compound according to the invention for the manufacture of a medicament useful for the treatment or prevention of sexually transmitted diseases.
  • Still another aspect of the present invention relates to the use of a compound according to the present invention for the manufacture of a medicament useful for the treatment or prevention of obesity in a subject in need thereof.
  • Still another aspect of the present invention relates to the use of a compound according to the present invention for the manufacture of a medicament useful for the treatment or prevention of diabetes in a subject in need thereof.
  • Yet another aspect of the present invention relates to the use of a compound according to the present invention for the manufacture of a medicament useful for the treatment or prevention of hyperlipidemia or dyslipidemia in a subject in need thereof.
  • a therapeutically effective amount of a compound according to the present invention an insulin sensitizer, an insulin analog, a sulfonylurea, an ⁇ -glucosidase inhibitor, dipeptidyl peptidase 4 (DPP- 4 or DP-IV) inhibitor, glucagon-like peptide 1 (GLP-1) agonist, HMG-CoA reductase inhibitor, serotonin-like substance, ⁇ 3-adrenergic receptor agonist, neuropeptide Y1 antagonist, neuropeptide Y2 Agonist, neuropeptide Y5 antagonist, pancreatic lipase inhibitor, cannabinoid CB1 receptor antagonist or inverse agonist, melanin-concentrating hormone receptor agonist, melanocortin 4 receptor agonist, bombesin receptor subtype 3 agonist, ghrelin consisting antagonist, PYY, PYY 3-36 and NK-1 antagonist
  • a therapeutically effective amount of a more selected an insulin sensitizer, an insulin analog, a
  • a therapeutically effective amount of a compound according to the present invention an insulin sensitizer, an insulin analog, a sulfonylurea, an ⁇ -glucosidase inhibitor, dipeptidyl peptidase 4 (DPP- 4 or DP-IV) inhibitor, glucagon-like peptide 1 (GLP-1) agonist, HMG-CoA reductase inhibitor, serotonin-like substance, ⁇ 3-adrenergic receptor agonist, neuropeptide Y1 antagonist, neuropeptide Y2 Agonist, neuropeptide Y5 antagonist, pancreatic lipase inhibitor, cannabinoid CB1 receptor antagonist or inverse agonist, melanin-concentrating hormone receptor agonist, melanocortin 4 receptor agonist, bombesin receptor subtype 3 agonist, ghrelin consisting antagonist, PYY, PYY 3-36 and NK-1 antagonist
  • a therapeutically effective amount of a more selected an insulin sensitizer, an insulin analog, a
  • a therapeutically effective amount of a compound according to the present invention an insulin sensitizer, an insulin analog, a sulfonylurea, an ⁇ -glucosidase inhibitor, dipeptidyl peptidase 4 (DPP- 4 or DP-IV) inhibitor, glucagon-like peptide 1 (GLP-1) agonist, HMG-CoA reductase inhibitor, serotonin-like substance, ⁇ 3-adrenergic receptor agonist, neuropeptide Y1 antagonist, neuropeptide Y2 Agonist, neuropeptide Y5 antagonist, pancreatic lipase inhibitor, cannabinoid CB1 receptor antagonist or inverse agonist, melanin-concentrating hormone receptor agonist, melanocortin 4 receptor agonist, bombesin receptor subtype 3 agonist, ghrelin consisting antagonist, PYY, PYY 3-36 and NK-1 antagonist Combination for simultaneous, separate or sequential use of obesity, diabetes
  • Yet another aspect of the present invention comprises a therapeutically effective amount of a compound according to the present invention and simvastatin, mevastatin, ezetimibe, atorvastatin, sitagliptin, metformin, sibutramine, orlistat, Qnexa (trade name) and phentermine.
  • a therapeutically effective amount of an agent selected from the group or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the treatment of obesity, diabetes, diabetes-related diseases or obesity-related diseases in a subject in need thereof; The above use for the manufacture of a medicament useful for management or prevention.
  • a pharmaceutically acceptable additive in accordance with its administration form and administer it after various preparations.
  • various additives that are usually used in the pharmaceutical field can be used.
  • dosage forms formulated as a mixture with these additives include solid preparations such as tablets, capsules, granules, powders or suppositories; or liquid preparations such as syrups, elixirs or injections, etc. These can be prepared according to conventional methods in the pharmaceutical field.
  • a liquid preparation it may be dissolved or suspended in water or other appropriate medium at the time of use.
  • injections they may be dissolved or suspended in physiological saline or glucose solution as necessary, and buffering agents and preservatives may be added.
  • the compound according to the present invention is effective for animals and plants including humans or other mammals that require treatment with the compound.
  • the mammal is preferably a human and may be male or female.
  • mammals other than humans include pets such as dogs and cats.
  • the compound according to the present invention is also effective against obesity such as dogs and cats or diseases related to obesity. Whether or not treatment with the compound is required can be readily determined by a regular physician, veterinarian or clinician.
  • the dose and the number of administrations vary depending on the sex, age, weight, degree of symptoms of the patient, and the type and range of the intended treatment effect.
  • 0.01 to 100 mg / kg, preferably 0.03 to 1 mg / kg per day for an adult is divided into 1 to several times, and in the case of parenteral administration, 0.001 to 10 mg / kg.
  • 1.0-1000 mg of active ingredient especially 1.0, 5.0, 10.0, 15.0, 20 to adjust the dosage to the condition of the patient being treated.
  • 0.0, 25.0, 50.0, 75.0, 100.0, 150.0, 200.0, 250.0, 300.0, 400.0, 500.0, 600.0, 750.0 800.0, 900.0 and 1000.0 mg tablets containing 1000.0 mg of the active ingredient are preferred.
  • the compounds can be administered on a regimen of 1 to 4 times per day, preferably once or twice per day.
  • the compounds according to the invention are applied for the treatment or prevention of obesity and / or diabetes and / or hyperlipidemia and / or dyslipidemia and / or non-alcoholic fatty liver, or other diseases
  • the daily dose of the compound of the present invention is about 0.1 mg to about 100 mg per kg body weight of the animal, it is more preferable to administer a single dose or divided dose of 2 to 6 times per day, or gradually. Satisfactory results can generally be obtained when using a releasable formulation.
  • the total daily dose is from about 1.0 mg to about 1000 mg, preferably from about 1 mg to about 50 mg.
  • the total daily dose will usually be from about 7 mg to about 350 mg.
  • This dosage regimen can be adjusted to provide the best therapeutic effect. Ordinary physicians, veterinarians or clinicians can easily determine and handle the effective amount of drug needed to treat, prevent, prevent, inhibit or stop disease progression.
  • These preparations can contain the compound according to the present invention in a ratio of 1.0 to 100% by weight, preferably 1.0 to 60% by weight of the total drug. These formulations may also contain other therapeutically effective compounds.
  • cardiovascular diseases such as hypertension, angina pectoris, heart failure, myocardial infarction, stroke, lameness, diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, vision loss, electrolyte abnormalities, arteriosclerosis, such as bulimia
  • Central nervous system diseases such as diabetic neuropathy, eg metabolic syndrome, obesity, diabetes, insulin resistance, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, dyslipidemia, nonalcoholic fat Metabolic diseases such as liver, hormonal secretion abnormalities, gout, fatty liver, reproductive system diseases such as menstrual disorders, sexual dysfunction, liver dysfunction, pancreatitis, cholecystitis, gastrointestinal diseases such as gastroesophageal reflux, low obesity
  • respiratory diseases such as ventilation syndrome (Pickwick syndrome), sleep apnea syndrome, infectious diseases caused by bacteria, fungi, and parasites, malignant neoplasms, arthritis, inflammatory diseases such as skin ulcers, etc.
  • the present invention should be construed to include all simultaneous or timed administrations, and administration in the present invention should be construed as such.
  • the range of combinations of the compounds of the present invention with other agents useful for the treatment of the above-mentioned diseases includes, in principle, combinations with any pharmaceutical preparations useful for the treatment of the above-mentioned diseases.
  • the combination includes not only one other active substance but also two or more other active substances in combination with the composition of the present invention.
  • combinations of the composition of the present invention with one, two or more activators selected from the above therapeutic agents For example, for the purpose of treatment / management / prevention of metabolic syndrome, one, two or more activators selected from the composition of the present invention and a hyperlipidemic agent, a lipid-reducing agent and an anti-diabetic agent The combination with is beneficial.
  • compositions comprising anti-obesity agents and anti-hypertensive agents have a synergistic effect on the treatment, management or prevention of metabolic syndrome To do.
  • drugs combined with this drug include ACAT inhibitor, ⁇ -procker, aldose reductase inhibitor, ⁇ -amylase inhibitor, angiotensin converting enzyme inhibitor, angiotensin receptor antagonist, anion exchange resin, appetite suppressant, antioxidant Agent, antiplatelet agent, beta blocker, biguanide agent, calcium antagonist, CB1 receptor inverse agonist / antagonist, CETP inhibitor, cholesterol absorption inhibitor, DGAT inhibitor, DP-IV inhibitor, diuretic, eicosapentaenoic acid , Endothelin antagonist, FLAP inhibitor, FXR modulator, ghrelin antagonist, GLP-1 agonist, GLP-1 secretion agent, glucagon antagonist, glucokinase activator, glucocorticoid receptor ligand, ⁇ -glycosidase inhibitor, GPAT inhibition Agent, histami H3 receptor ligand, HMG-CoA reductase inhibitor, HSD inhibitor, insulin and its similar drugs, kinase
  • the compound according to the present invention has an excellent LCE inhibitory action, and various diseases involving LCE such as cardiovascular disease, nervous system disease, metabolic disease, reproductive system disease, gastrointestinal disease, neoplasm, infection It is useful as a therapeutic agent for diseases, etc., or as a herbicide.
  • Thin-layer chromatography used Silica gel 60 F 254 (Merck) as a plate and a UV detector as a detection method.
  • column silica gel Wakogel TM C-300 or C-200 (Wako Pure Chemical Industries), FLASH + cartridge (Biotage), or Chromatorex (FUJI SILYSIA CHEMICAL) was used.
  • MS spectra were measured using ZQ2000 (Waters).
  • the NMR spectrum is obtained by using dimethyl sulfoxide as an internal standard when measuring with a heavy dimethyl sulfoxide solution. The total ⁇ value was expressed in ppm.
  • (1R *, 4S *, 6R *) is a 1: 1 mixture of (1R, 4S, 6R) and (1S, 4R, 6S), and (1R *, 2R *, 5R *) is (1R , 2R, 5R) and (1S, 2S, 5S).
  • (1R **, 4S **, 6R **) and (1S **, 4R **, 6S **) are either (1R, 4S, 6R) or (1S, 4R, 6S), respectively.
  • One enantiomer shall be meant.
  • Example 7 Synthesis of (1R *, 4S *, 6R *)-2- (butylsulfonyl) -N- (4-isopropylphenyl) -2-azabicyclo [2.2.2] octane-6-carboxamide
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 1 (2) using 4-isopropylaniline as a starting material.
  • Example 8 Synthesis of (1R *, 4S *, 6R *)-N- [4- (benzyloxy) phenyl] -2- (butylsulfonyl) -2-azabicyclo [2.2.2] octane-6-carboxamide Production Example 1
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 1 (2) using the title compound and 4-benzyloxyaniline as raw materials.
  • Example 12 Synthesis of (1R *, 4S *, 6R *)-2- (butylsulfonyl) -N- (2-methoxyphenyl) -2-azabicyclo [2.2.2] octane-6-carboxamide
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 1 (2) using 2-methoxyaniline as a starting material.
  • Example 13 (1R *, 4S *, 6R *)-2-[(2,5-difluorophenyl) sulfonyl] -N- (4-isopropoxyphenyl) -2-azabicyclo [2.2.2] octane-6-carboxamide Synthesis of the title compound of Preparation Example 2 (30 mg, 0.092 mmol) in chloroform (1 mL) in triethylamine (0.051 mL, 0.368 mmol), 2,5-difluorobenzenesulfonyl chloride (0.0162 mL, 0.12 mmol) ) And stirred at room temperature for 19 hours.
  • reaction solution was washed once with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound (27 mg, 63%).
  • Example 14 Synthesis of (1R *, 4S *, 6R *)-N- (4-isopropoxyphenyl) -2- (methylsulfonyl) -2-azabicyclo [2.2.2] octane-6-carboxamide
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Example 13 using the compound and methanesulfonyl chloride as raw materials.
  • Example 15 Synthesis of (1R *, 4S *, 6R *)-2- (ethylsulfonyl) -N- (4-isopropoxyphenyl) -2-azabicyclo [2.2.2] octane-6-carboxamide
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Example 13 using the compound and ethanesulfonyl chloride as raw materials.
  • Example 16 Synthesis of (1R *, 4S *, 6R *)-N- (4-isopropoxyphenyl) -2- (phenylsulfonyl) -2-azabicyclo [2.2.2] octane-6-carboxamide
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Example 13 using the compound and benzenesulfonyl chloride as raw materials.
  • Example 17 Synthesis of (1R *, 4S *, 6R *)-N- (4-isopropoxyphenyl) -2-[(4-methoxyphenyl) sulfonyl] -2-azabicyclo [2.2.2] octane-6-carboxamide
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Example 13 using the title compound of Production Example 2 and 4-methoxybenzenesulfonyl chloride as raw materials.
  • Example 18 (1R *, 4S *, 6R *)-N- (4-isopropoxyphenyl) -2- ⁇ [4- (trifluoromethyl) phenyl] sulfonyl ⁇ -2-azabicyclo [2.2.2] octane-6 —Synthesis of Carboxamide
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Example 13 using the title compound of Production Example 2 and 4-trifluoromethylbenzenesulfonyl chloride as raw materials.
  • Example 19 (1R *, 4S *, 6R *)-2-[(4-tert-butylphenyl) sulfonyl] -N- (4-isopropoxyphenyl) -2-azabicyclo [2.2.2] octane-6-carboxamide
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Example 13 using the title compound of Production Example 2 and 4-tertbutylbenzenesulfonyl chloride as raw materials.
  • Example 20 Synthesis of (1R *, 4S *, 6R *)-2-[(3-fluorophenyl) sulfonyl] -N- (4-isopropoxyphenyl) -2-azabicyclo [2.2.2] octane-6-carboxamide
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Example 13 using the title compound of Production Example 2 and 3-fluorobenzenesulfonyl chloride as raw materials.
  • Example 21 Synthesis of (1R *, 4S *, 6R *)-2-[(4-fluorophenyl) sulfonyl] -N- (4-isopropoxyphenyl) -2-azabicyclo [2.2.2] octane-6-carboxamide
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Example 13 using the title compound of Production Example 2 and 4-fluorobenzenesulfonyl chloride as raw materials.
  • Example 22 Synthesis of (1R *, 4S *, 6R *)-2-[(2-fluorophenyl) sulfonyl] -N- (4-isopropoxyphenyl) -2-azabicyclo [2.2.2] octane-6-carboxamide
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Example 13 using the title compound of Production Example 2 and 2-fluorobenzenesulfonyl chloride as raw materials.
  • Example 23 Synthesis of (1R *, 4S *, 6R *)-N- (4-isopropoxyphenyl) -2-[(3-methoxyphenyl) sulfonyl] -2-azabicyclo [2.2.2] octane-6-carboxamide
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Example 13 using the title compound of Production Example 2 and 3-methoxybenzenesulfonyl chloride as raw materials.
  • Example 24 Synthesis of (1R *, 4S *, 6R *)-N- (4-isopropoxyphenyl) -2- (pyridin-3-ylsulfonyl) -2-azabicyclo [2.2.2] octane-6-carboxamide
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Example 13 using the title compound of Example 2 and 3-pyridinesulfonyl chloride as raw materials.
  • Example 25 (1R *, 4S *, 6R *)-2-[(2,5-dichloro-3-thienyl) sulfonyl] -N- (4-isopropoxyphenyl) -2-azabicyclo [2.2.2] octane- Synthesis of 6-carboxamide
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Example 13 using the title compound of Production Example 2 and 2,5-dichlorothiophene-3-sulfonyl chloride as raw materials.
  • Example 26 (1R *, 4S *, 6R *)-N- (4-Isopropoxyphenyl) -2-[(1-methyl-1H-imidazol-4-yl) sulfonyl] -2-azabicyclo [2.2.2] Synthesis of Octane-6-carboxamide
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Example 13 using the title compound of Production Example 2 and 1-methylimidazole-4-sulfonyl chloride as raw materials.
  • Example 27 (1R *, 4S *, 6R *)-2-[(1,2-Dimethyl-1H-imidazol-4-yl) sulfonyl] -N- (4-isopropoxyphenyl) -2-azabicyclo [2.2. 2] Synthesis of Octane-6-carboxamide The title compound was synthesized in the same manner as in Example 13 using the title compound of Production Example 2 and 1,2-dimethylimidazole-4-sulfonyl chloride as raw materials.
  • Example 28 (1R *, 4S *, 6R *)-2- ⁇ [2- (acetylamino) -4-methyl-1,3-thiazol-5-yl] sulfonyl ⁇ -N- (4-isopropoxyphenyl) -2 Synthesis of azabicyclo [2.2.2] octane-6-carboxamide
  • the title compound was prepared in the same manner as in Example 13 using the title compound of Production Example 2 and 2-acetamido-4-methyl-5-thiazolesulfonyl chloride as starting materials. Was synthesized.
  • Example 29 Synthesis of (1R *, 4S *, 6R *)-N- (4-isopropoxyphenyl) -2- (2-thienylsulfonyl) -2-azabicyclo [2.2.2] octane-6-carboxamide Production Example 2
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Example 13 using the above title compound and thiophene-2-sulfonyl chloride as raw materials.
  • Example 30 Synthesis of (1R *, 4S *, 6R *)-N- (4-Isopropoxyphenyl) -2- (3-thienylsulfonyl) -2-azabicyclo [2.2.2] octane-6-carboxamide
  • Triethylamine (0.065 mL, 0.42 mmol) and 20% palladium hydroxide on carbon catalyst (8 mg) were added to a solution of the compound synthesized in (35 mg, 0.0695 mmol) in methanol (2 mL), and hydrogen (4 atm) atmosphere was added. Stir for 5 hours. The reaction solution was filtered through celite, and the filtrate was concentrated.
  • Example 31 Synthesis of (1R *, 4S *, 6R *)-N- (4-Isopropoxyphenyl) -2- (propylsulfonyl) -2-azabicyclo [2.2.2] octane-6-carboxamide
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Example 13 using the compound and 1-propanesulfonyl chloride as raw materials.
  • Example 32 Synthesis of (1R *, 4S *, 6R *)-N- (4-Isopropoxyphenyl) -2- (isopropylsulfonyl) -2-azabicyclo [2.2.2] octane-6-carboxamide
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Example 13 using the compound and isopropylsulfonyl chloride as raw materials.
  • Example 33 Synthesis of (1R *, 4S *, 6R *)-2- (cyclopropylsulfonyl) -N- (4-isopropoxyphenyl) -2-azabicyclo [2.2.2] octane-6-carboxamide Production Example 2
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Example 13 using the title compound and cyclopropylsulfonyl chloride as raw materials.
  • Example 34 (1R *, 4S *, 6R *)-N- (4-Isopropoxyphenyl) -2-[(1-methyl-1H-imidazol-4-yl) sulfonyl] -2-azabicyclo [2.2.2]
  • Example 35 Synthesis of (1R *, 2R *, 5R *)-8- (butylsulfonyl) -N- (4-isopropoxyphenyl) -8-azabicyclo [3.2.1] octane-2-carboxamide
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Example 13 using the compound and 1-butanesulfonyl chloride as raw materials.
  • Example 36 Synthesis of (1R *, 2R *, 5R *)-N- (4-Isopropoxyphenyl) -8- (phenylsulfonyl) -8-azabicyclo [3.2.1] octane-2-carboxamide
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Example 13 using the compound and benzenesulfonyl chloride as raw materials.
  • Example 37 (1R *, 2R *, 5R *)-N- (4-Isopropoxyphenyl) -8-[(1-methyl-1H-imidazol-4-yl) sulfonyl] -8-azabicyclo [3.2.1] Synthesis of Octane-2-carboxamide
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Example 13 using the title compound of Production Example 3 and 1-methylimidazole-4-sulfonyl chloride as raw materials.
  • Example 38 Synthesis of (1R *, 4S *, 6R *)-N- (4-isopropoxyphenyl) -2- (pyridin-2-ylsulfonyl) -2-azabicyclo [2.2.2] octane-6-carboxamide
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Example 13 using the title compound of Example 2 and pyridine-2-sulfonyl chloride as raw materials.
  • Example 39 Synthesis of (1R *, 2R *, 5R *)-N- (4-isopropoxyphenyl) -8- (pyridin-2-ylsulfonyl) -8-azabicyclo [3.2.1] octane-2-carboxamide
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Example 13 using the title compound of Example 3 and pyridine-2-sulfonyl chloride as raw materials.
  • Example 40 Synthesis of (1R *, 2R *, 5R *)-N- (4-isopropoxyphenyl) -8- (pyridin-3-ylsulfonyl) -8-azabicyclo [3.2.1] octane-2-carboxamide
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Example 13 using the title compound of Example 3 and pyridine-3-sulfonyl chloride as raw materials.
  • Example 41 Synthesis of (1R *, 4S *, 6R *)-2- (butylsulfonyl) -N- (3-methoxypyridin-2-yl) -2-azabicyclo [2.2.2] octane-6-carboxamide Production Example
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 1 (2) using 1 of the title compound and 2-amino-3-methoxypyridine as raw materials.
  • Example 42 (1R *, 4S *, 6R *)-2- (Butylsulfonyl) -N- (3-cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl) -2-azabicyclo [2.2.2] octane-6-carboxamide
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 1 (2) using the title compound of Production Example 1 and 5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-amine as raw materials.
  • Example 43 Synthesis of (1R *, 4S *, 6R *)-N- (3-methoxypyridin-2-yl) -2- (phenylsulfonyl) -2-azabicyclo [2.2.2] octane-6-carboxamide Production Example The title compound was synthesized in the same manner as in Example 13 using 19 title compounds and benzenesulfonyl chloride as raw materials.
  • reaction solution was diluted with ethyl acetate and washed twice with saturated aqueous sodium bicarbonate.
  • organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound (18.7 mg, 43%).
  • Example 45 Synthesis of (1R *, 4S *, 6R *)-N- (3-isopropoxyphenyl) -2- (phenylsulfonyl) -2-azabicyclo [2.2.2] octane-6-carboxamide
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Example 44 using the compound and 3-isopropoxyaniline as raw materials.
  • Example 46 (1R *, 4S *, 6R *)-N- (3-methoxypyridin-2-yl) -2- (pyridin-2-ylsulfonyl) -2-azabicyclo [2.2.2] octane-6-carboxamide
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Example 13 using the title compound of Production Example 19 and pyridine-2-sulfonyl chloride as raw materials.
  • Example 47 (1R *, 4S *, 6R *)-N- (5-isopropoxypyridin-2-yl) -2- (pyridin-2-ylsulfonyl) -2-azabicyclo [2.2.2] octane-6- Synthesis of carboxamide
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Example 44 using the title compound of Production Example 5 and the title compound of Production Example 20 as raw materials.
  • Example 51 (1R *, 4S *, 6R *)-N- (4-isopropoxyphenyl) -2-[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) sulfonyl] -2-azabicyclo [2. 2.2] Synthesis of octane-6-carboxamide The title compound was synthesized in the same manner as in Example 13 using the title compound of Production Example 2 and 5-methyl-1,3,4-thiadiazole-2-sulfonyl chloride as raw materials. did.
  • Example 52 Synthesis of (1R *, 4S *, 6R *)-N- (2-isopropoxyphenyl) -2- (phenylsulfonyl) -2-azabicyclo [2.2.2] octane-6-carboxamide
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Example 44 using the compound and 2-isopropoxyaniline as raw materials.
  • Example 54 (1R *, 4S *, 6R *)-N- (3-isopropyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl) -2- (phenylsulfonyl) -2-azabicyclo [2.2.2] octane- Synthesis of 6-carboxamide
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Example 44 using the title compound of Production Example 4 and 3-isopropyl-1,2,4-thiadiazol-5-amine as raw materials.
  • Example 55 (1R *, 4S *, 6R *)-2- (Phenylsulfonyl) -N- [5- (trifluoromethyl) -1,3,4-thiadiazol-2-yl] -2-azabicyclo [2.2. 2] Synthesis of octane-6-carboxamide Using the title compound of Production Example 4 and 5- (trifluoromethyl) -1,3,4-thiadiazol-2-amine as raw materials, the title compound was synthesized in the same manner as in Example 44. Synthesized.
  • Example 56 (1R *, 4S *, 6R *)-N- (6-Isopropoxypyridin-3-yl) -2- (pyridin-2-ylsulfonyl) -2-azabicyclo [2.2.2] octane-6- Synthesis of carboxamide
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 1 (2) using the title compound of Production Example 5 and 6-isopropoxypyridin-3-amine as raw materials.
  • Example 58 Synthesis of N- ⁇ [1- (ethylsulfonyl) -3-phenylpiperidin-3-yl] methyl ⁇ -2-methoxybenzamide
  • Example 59 Synthesis of 2-methoxy-N- ⁇ [3-phenyl-1- (propylsulfonyl) piperidin-3-yl] methyl ⁇ benzamide Similar to Example 13 using the title compound of Production Example 8 and 1-propanesulfonyl chloride as raw materials The title compound was synthesized by the method described above.
  • Example 60 Synthesis of 2-methoxy-N- ⁇ [1- (methylsulfonyl) -3-phenylpiperidin-3-yl] methyl ⁇ benzamide
  • Example 61 Synthesis of N- ⁇ [1- (butylsulfonyl) -3-phenylpiperidin-3-yl] methyl ⁇ -2-methoxybenzamide Same as Example 13 using the title compound of Production Example 8 and 1-butanesulfonyl chloride as raw materials The title compound was synthesized by the method described above.
  • Example 62 Synthesis of 2-methoxy-N- ⁇ [3-phenyl-1- (phenylsulfonyl) piperidin-3-yl] methyl ⁇ benzamide
  • Example 63 Synthesis of 2-methoxy-N-( ⁇ 1-[(2-methylphenyl) sulfonyl] -3-phenylpiperidin-3-yl ⁇ methyl) benzamide Using the title compound of Production Example 8 and 2-methylbenzenesulfonyl chloride as raw materials The title compound was synthesized in the same manner as in Example 13.
  • Example 64 Synthesis of 2-methoxy-N- ⁇ [3-phenyl-1- (pyridin-2-ylsulfonyl) piperidin-3-yl] methyl ⁇ benzamide Using the title compound of Production Example 8 and pyridine-2-sulfonyl chloride as raw materials, The title compound was synthesized in the same manner as in Example 13. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3, ⁇ ): 1.53-1.66 (1H, m), 1.68-1.85 (2H, m), 2.09-2.17 (1H, m), 3.03-3.14 (1H, m), 3.18-3.25 (1H, m), 3.47-3.56 (1H, m), 3.59 (3H, s), 3.
  • Example 65 Synthesis of 2-methoxy-N-( ⁇ 1-[(1-methyl-1H-imidazol-4-yl) sulfonyl] -3-phenylpiperidin-3-yl ⁇ methyl) benzamide
  • the title compound of Preparation Example 8 and 1- The title compound was synthesized in the same manner as in Example 13 using methyl-1H-imidazole-4-sulfonyl chloride as a starting material.
  • Example 66 Synthesis of N-( ⁇ 1-[(2-chlorophenyl) sulfonyl] -3-phenylpiperidin-3-yl ⁇ methyl) -2-methoxybenzamide Carried out using the title compound of Production Example 8 and 2-chlorobenzenesulfonyl chloride as raw materials The title compound was synthesized in the same manner as in Example 13.
  • Example 68 Synthesis of N-( ⁇ 1-[(4-chlorophenyl) sulfonyl] -3-phenylpiperidin-3-yl ⁇ methyl) -2-methoxybenzamide Conducted using the title compound of Production Example 8 and 4-chlorobenzenesulfonyl chloride as raw materials The title compound was synthesized in the same manner as in Example 13.
  • Example 69 Synthesis of 2-methoxy-N-( ⁇ 1-[(3-methoxyphenyl) sulfonyl] -3-phenylpiperidin-3-yl ⁇ methyl) benzamide Using the title compound of Production Example 8 and 3-methoxybenzenesulfonyl chloride as raw materials The title compound was synthesized in the same manner as in Example 13.
  • 1H-NMR 400 MHz, CDCl3, ⁇ ): 1.49-1.67 (2H, m), 1.71-1.79 (1H, m), 2.04-2.14 (1H, m), 2.57-2.67 (1H, m), 2.74-2.83 (1H, m), 3.28-3.39 (1H, m), 3.59 (3H, s), 3.
  • Example 70 Synthesis of 2-methoxy-N-( ⁇ 1-[(4-methoxyphenyl) sulfonyl] -3-phenylpiperidin-3-yl ⁇ methyl) benzamide Using the title compound of Production Example 8 and 4-methoxybenzenesulfonyl chloride as raw materials The title compound was synthesized in the same manner as in Example 13.
  • 1H-NMR 400 MHz, CDCl3, ⁇ ): 1.48-1.65 (2H, m), 1.68-1.81 (1H, m), 2.01-2.13 (1H, m), 2.54-2.65 (1H, m), 2.71-2.81 (1H, m), 3.26-3.36 (1H, m), 3.59 (3H, s), 3.
  • Example 71 Synthesis of 4-isopropoxy-N- ⁇ [3-phenyl-1- (propylsulfonyl) piperidin-3-yl] methyl ⁇ benzamide
  • Example 13 using the title compound of Production Example 9 and 1-propanesulfonyl chloride as raw materials The title compound was synthesized by the same method.
  • Example 72 Synthesis of 4-isopropoxy-N- ⁇ [3-phenyl-1- (phenylsulfonyl) piperidin-3-yl] methyl ⁇ benzamide Similar to Example 13 using the title compound of Production Example 9 and benzenesulfonyl chloride as raw materials The title compound was synthesized by the method.
  • Example 73 Synthesis of 4-isopropoxy-N- ⁇ [3-phenyl-1- (pyridin-2-ylsulfonyl) piperidin-3-yl] methyl ⁇ benzamide Using the title compound of Production Example 9 and pyridine-2-sulfonyl chloride as raw materials The title compound was synthesized in the same manner as in Example 13.
  • Example 74 Synthesis of 4-isopropoxy-N-( ⁇ 1-[(1-methyl-1H-imidazol-4-yl) sulfonyl] -3-phenylpiperidin-3-yl ⁇ methyl) benzamide
  • the title compound of Preparation Example 9 and 1 The title compound was synthesized in the same manner as in Example 13 using -methyl-1H-imidazole-4-sulfonyl chloride as a starting material.
  • Example 75 N- (2-methoxyphenyl) -N ′- ⁇ [3-phenyl-1- (phenylsulfonyl) piperidin-3-yl] methyl ⁇ urea
  • Example 13 using the title compound of Production Example 18 and benzenesulfonyl chloride as raw materials The title compound was synthesized in the same manner as described above.
  • Example 78 Synthesis of 5-isopropoxy-N- ⁇ [3-phenyl-1- (pyridin-2-ylsulfonyl) piperidin-3-yl] methyl ⁇ pyridine-2-carboxamide
  • the title compound of Preparation Example 10 and pyridine-2-sulfonyl The title compound was synthesized in the same manner as in Example 13 using chloride as a starting material.
  • Example 79 Synthesis of 5-isopropoxy-N-( ⁇ 1-[(1-methyl-1H-imidazol-4-yl) sulfonyl] -3-phenylpiperidin-3-yl ⁇ methyl) pyridine-2-carboxamide Preparation Example 10
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Example 13 using the title compound and 1-methyl-1H-imidazole-4-sulfonyl chloride as raw materials.
  • Example 80 Synthesis of 4-isopropoxy-N- ⁇ [3-methyl-1- (propylsulfonyl) piperidin-3-yl] methyl ⁇ benzamide
  • Example 13 using the title compound of Production Example 11 and 1-propanesulfonyl chloride as raw materials The title compound was synthesized by the same method.
  • Example 81 Synthesis of 4-isopropoxy-N- ⁇ [3-methyl-1- (phenylsulfonyl) piperidin-3-yl] methyl ⁇ benzamide Similar to Example 13 using the title compound of Production Example 11 and benzenesulfonyl chloride as raw materials The title compound was synthesized by the method.
  • Example 83 Synthesis of 4-isopropoxy-N-( ⁇ 3-methyl-1-[(1-methyl-1H-imidazol-4-yl) sulfonyl] piperidin-3-yl ⁇ methyl) benzamide
  • the title compound of Preparation Example 11 and 1 The title compound was synthesized in the same manner as in Example 13 using -methyl-1H-imidazole-4-sulfonyl chloride as a starting material.
  • Example 84 Synthesis of N- ⁇ [3-ethyl-1- (propylsulfonyl) piperidin-3-yl] methyl ⁇ -4-isopropoxybenzamide
  • Example 13 using the title compound of Production Example 12 and 1-propanesulfonyl chloride as raw materials The title compound was synthesized by the same method.
  • Example 85 Synthesis of N- ⁇ [3-ethyl-1- (pyridin-2-ylsulfonyl) piperidin-3-yl] methyl ⁇ -4-isopropoxybenzamide Using the title compound of Production Example 12 and pyridine-2-sulfonyl chloride as raw materials The title compound was synthesized in the same manner as in Example 13.
  • Example 86 Synthesis of N-( ⁇ 3-ethyl-1-[(1-methyl-1H-imidazol-4-yl) sulfonyl] piperidin-3-yl ⁇ methyl) -4-isopropoxybenzamide
  • the title compound of Preparation Example 12 and 1 The title compound was synthesized in the same manner as in Example 13 using -methyl-1H-imidazole-4-sulfonyl chloride as a starting material.
  • Example 87 Synthesis of 4-isopropoxy-N- ⁇ [3-isopropyl-1- (propylsulfonyl) piperidin-3-yl] methyl ⁇ benzamide
  • Example 13 using the title compound of Production Example 13 and 1-propanesulfonyl chloride as raw materials The title compound was synthesized by the same method.
  • Example 89 Synthesis of 4-isopropoxy-N-( ⁇ 3-isopropyl-1-[(1-methyl-1H-imidazol-4-yl) sulfonyl] piperidin-3-yl ⁇ methyl) benzamide
  • the title compound of Preparation Example 13 and 1 The title compound was synthesized in the same manner as in Example 13 using -methyl-1H-imidazole-4-sulfonyl chloride as a starting material.
  • Example 90 Synthesis of N- ⁇ [3-benzyl-1- (propylsulfonyl) piperidin-3-yl] methyl ⁇ -4-isopropoxybenzamide
  • Example 13 using the title compound of Production Example 14 and 1-propanesulfonyl chloride as raw materials The title compound was synthesized by the same method.
  • Example 91 Synthesis of N- ⁇ [3-benzyl-1- (pyridin-2-ylsulfonyl) piperidin-3-yl] methyl ⁇ -4-isopropoxybenzamide Using the title compound of Production Example 14 and pyridine-2-sulfonyl chloride as raw materials The title compound was synthesized in the same manner as in Example 13.
  • Example 92 Synthesis of N-( ⁇ 3-benzyl-1-[(1-methyl-1H-imidazol-4-yl) sulfonyl] piperidin-3-yl ⁇ methyl) -4-isopropoxybenzamide title compound of Preparation Example 14
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Example 13 using 1-methyl-1H-imidazole-4-sulfonyl chloride as a starting material.
  • the reaction solution was diluted with ethyl acetate and washed twice with distilled water and once with saturated brine.
  • the organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound (12 mg, 36%).
  • Example 94 Synthesis of 3-ethyl-N-( ⁇ 1-[(1-methyl-1H-imidazol-4-yl) sulfonyl] -3-phenylpiperidin-3-yl ⁇ methyl) -1H-pyrazole-5-carboxamide Production Example The title compound was synthesized in the same manner as in Example 93 using 15 title compounds and 3-ethyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid as raw materials.
  • Example 95 Synthesis of 3-isopropyl-N-( ⁇ 1-[(1-methyl-1H-imidazol-4-yl) sulfonyl] -3-phenylpiperidin-3-yl ⁇ methyl) -1H-pyrazole-5-carboxamide Production Example The title compound was synthesized in the same manner as in Example 93 using 15 title compounds and 3-isopropyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid as starting materials.
  • Example 96 Synthesis of 3-cyclopropyl-N-( ⁇ 1-[(1-methyl-1H-imidazol-4-yl) sulfonyl] -3-phenylpiperidin-3-yl ⁇ methyl) -1H-pyrazole-5-carboxamide
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Example 93 using the title compound of Example 15 and 3-cyclopropyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid as raw materials.
  • Example 97 N-( ⁇ 1-[(1-Methyl-1H-imidazol-4-yl) sulfonyl] -3-phenylpiperidin-3-yl ⁇ methyl) -3- (trifluoromethyl) -1H-pyrazole-5-carboxamide
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Example 93 using the title compound of Production Example 15 and 3-trifluoromethyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid as raw materials.
  • Example 98 Synthesis of 3-isobutyl-N-( ⁇ 1-[(1-methyl-1H-imidazol-4-yl) sulfonyl] -3-phenylpiperidin-3-yl ⁇ methyl) -1H-pyrazole-5-carboxamide Production Example The title compound was synthesized in the same manner as in Example 93 using 15 title compounds and 3-isobutyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid as raw materials.
  • Example 99 Synthesis of N-( ⁇ 1-[(1-methyl-1H-imidazol-4-yl) sulfonyl] -3-phenylpiperidin-3-yl ⁇ methyl) -3-phenyl-1H-pyrazole-5-carboxamide Production Example The title compound was synthesized in the same manner as in Example 93 using 15 title compounds and 3-phenyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid as raw materials.
  • Example 100 3- (2-Furyl) -N-( ⁇ 1-[(1-methyl-1H-imidazol-4-yl) sulfonyl] -3-phenylpiperidin-3-yl ⁇ methyl) -1H-pyrazole-5-carboxamide
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Example 93 using the title compound of Production Example 15 and 3- (2-furyl) -1H-pyrazole-5-carboxylic acid as raw materials.
  • Example 101 Synthesis of 3-tert-butyl-N-( ⁇ 1-[(1-methyl-1H-imidazol-4-yl) sulfonyl] -3-phenylpiperidin-3-yl ⁇ methyl) -1H-pyrazole-5-carboxamide
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Example 93 using the title compound of Production Example 15 and 3-tert-butyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid as raw materials.
  • Example 102 Synthesis of N-( ⁇ 1-[(1-methyl-1H-imidazol-4-yl) sulfonyl] -3-phenylpiperidin-3-yl ⁇ methyl) -3-propyl-1H-pyrazole-5-carboxamide Production Example The title compound was synthesized in the same manner as in Example 93 using 15 title compounds and 3-propyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid as raw materials.
  • Example 103 Synthesis of 3-ethyl-N- (5-isopropoxypyridin-2-yl) -1-[(1-methyl-1H-imidazol-4-yl) sulfonyl] piperidine-3-carboxamide with the title compound of Preparation Example 16
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Example 44 using the title compound of Production Example 20 as a starting material.
  • Example 104 Synthesis of 3-ethyl-N- (5-isopropoxy-1H-pyrazol-3-yl) -1-[(1-methyl-1H-imidazol-4-yl) sulfonyl] piperidine-3-carboxamide (1) 3 -Ethyl-N- (5-isopropoxy-1- ⁇ [2- (trimethylsilyl) ethoxy] methyl ⁇ -1H-pyrazol-3-yl) -1-[(1-methyl-1H-imidazol-4-yl) Synthesis of Sulfonyl] piperidine-3-carboxamide The title compound of Production Example 16 and the title compound of Production Example 21 were used as starting materials to synthesize the target product in the same manner as in Example 44.
  • Example 105 (1R *, 4S *, 6R *)-N- (5-isopropoxy-1H-pyrazol-3-yl) -2-[(1-methyl-1H-imidazol-4-yl) sulfonyl] -2-azabicyclo [2.2.2] Synthesis of octane-6-carboxamide The title compound was synthesized in the same manner as in Example 104 using the title compound of Production Example 6 and the title compound of Production Example 21 as raw materials.
  • Example 106 Synthesis of 3-isopropyl-N- ⁇ 1-[(1-methyl-1H-imidazol-4-yl) sulfonyl] -3-phenylpiperidin-3-yl ⁇ -1H-pyrazole-5-carboxamide
  • Title of Production Example 17 The title compound was synthesized in the same manner as in Example 93 using the compound and 3-isopropyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid as raw materials.
  • Example 107 Synthesis of 3-cyclopropyl-N- ⁇ 1-[(1-methyl-1H-imidazol-4-yl) sulfonyl] -3-phenylpiperidin-3-yl ⁇ -1H-pyrazole-5-carboxamide
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Example 93 using the title compound and 3-cyclopropyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid as raw materials.
  • Example 108 Synthesis of 4-isopropoxy-N- ⁇ 1-[(1-methyl-1H-imidazol-4-yl) sulfonyl] -3-phenylpiperidin-3-yl ⁇ benzamide
  • the title compound of Preparation Example 17 and 4-isopropoxy The title compound was synthesized in the same manner as in Example 93 using benzoic acid as a starting material.
  • Production Example 8 Synthesis of 2-methoxy-N-[(3-phenylpiperidin-3-yl) methyl] benzamide hydrochloride (1) Synthesis of tert-butyl 3- (aminomethyl) -3-phenylpiperidine-1-carboxylate Article Using tert-butyl 3- (hydroxymethyl) -3-phenylpiperidine-1-carboxylate synthesized by the method described in WO9410165) as a raw material, the same method as in Production Example 7 (1) (2) The target product was synthesized. (2) Synthesis of title compound The title compound was synthesized in the same manner as in Production Example 7 (3) and (4) using the compound synthesized in (1) above as a raw material.
  • Production Example 9 Synthesis of 4-isopropoxy-N-[(3-phenylpiperidin-3-yl) methyl] benzamide hydrochloride tert-butyl 3- (hydroxymethyl) -3- synthesized by the method described in the literature (WO9410165) The title compound was synthesized in the same manner as in Production Example 7 using phenylpiperidine-1-carboxylate and 4-isopropoxybenzoic acid as raw materials.
  • Production Example 10 Synthesis of 5-isopropoxy-N-[(3-phenylpiperidin-3-yl) methyl] pyridine-2-carboxamide hydrochloride tert-butyl 3- (hydroxymethyl) synthesized by the method described in the literature (WO9410165) )
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Production Example 7, using 3-phenylpiperidine-1-carboxylate and 5-isopropoxypyridine-2-carboxylic acid synthesized by the method described in the literature (JP2000344666A). did.
  • the temperature of the reaction solution was lowered again to ⁇ 78 ° C., and methyl iodide (1.21 mL, 19.43 mmol) was added dropwise at ⁇ 78 ° C. over 5 minutes.
  • the reaction solution was warmed to room temperature and stirred for 5 hours.
  • the reaction solution was added to a saturated aqueous ammonium chloride solution, stirred for a while, and extracted with diethyl ether.
  • the organic layer was collected, washed once with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the desired product (698 mg, 66%).
  • Production Example 16 Synthesis of 3-ethyl-1-[(1-methyl-1H-imidazol-4-yl) sulfonyl] piperidine-3-carboxylic acid (1) Synthesis of ethyl 3-ethylpiperidine-3-carboxylate hydrochloride Production Example 12 The target product was synthesized in the same manner as in Production Example 2 (4) using the compound synthesized in (1) as a raw material. (2) Synthesis of title compound The title compound was synthesized in the same manner as in Production Example 1 using the compound synthesized in (1) above and 1-methyl-1H-imidazole-4-sulfonyl chloride as raw materials.
  • Production Example 17 Synthesis of 1-[(1-methyl-1H-imidazol-4-yl) sulfonyl] -3-phenylpiperidin-3-amine hydrochloride (1)
  • 1-[(1-methyl-1H-imidazol-4-yl) Synthesis of [sulfonyl] -3-phenylpiperidine-3-carboxylic acid Using the compound synthesized in Production Example 15 (1) as a starting material, the target product was obtained in the same manner as in Production Example 1 (2).
  • the compound according to the present invention has an excellent LCE inhibitory action and is a therapeutic agent for various diseases involving LCE, such as cardiovascular diseases, nervous system diseases, metabolic diseases, reproductive system diseases, gastrointestinal diseases, or Useful as a herbicide.

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Abstract

【課題】　循環器系疾患、神経系疾患、代謝性疾患、生殖系疾患、消化管系疾患の予防剤又は治療剤として有用な化合物を提供する。 【解決手段】　式（Ｉ） ［式中、Ｚは、以下の式（ＩＩ－１）（ＩＩ－２）又は（ＩＩ－３）を表し、ｎ１、ｎ２及びｎ３は、それぞれ０、１又は２であり、Ｒ１は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル等を表し、Ｒ２は、アリール又はヘテロアリールを表し、Ｒ３は、水素原子、Ｃ１－６アルキル等を表し、Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３及びＭ４は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１－６アルキル等を表すか、Ｍ１が、Ｍ２、Ｍ３又はＭ４と一緒になって、－ＣＨ２－等を形成する］で表される化合物又は薬学的に許容されるその塩。

Description

３位置換スルホニルピペリジン誘導体
　本発明は医薬の分野において有用である。更に詳しくは、本発明の３位置換スルホニルピペリジン誘導体は、長鎖脂肪酸伸張酵素（Ｌｏｎｇ　ｃｈａｉｎ　ｆａｔｔｙ　ａｃｙｌ　ｅｌｏｎｇａｓｅ；以下、ＬＣＥと略記する場合がある）阻害剤として、各種の循環器系疾患、神経系疾患、代謝性疾患、生殖系疾患、消化管系疾患、新生物、感染症等の治療剤、又は除草剤として有用である。
　肥満は、消費エネルギーに比較して摂取エネルギーが過剰な状態が持続することにより、脂肪細胞において中性脂肪が蓄積し、その結果として体重が標準体重に比較して著しく増加した状態である（板垣英二、「ＳＴＥＰ代謝・内分泌」、海馬書房、第１版、１９９８年、ｐ．１０５）。過剰に蓄積された脂肪は、例えばインスリン抵抗性、糖尿病、高血圧、高脂血症等を引き起こし、これらの因子が複数組み合わさることで、動脈硬化症発症の危険性が非常に高まることが知られており、このような症状はメタボリックシンドロームと称されている。更には高中性脂肪血症又は肥満は、例えば膵炎、肝機能障害、乳癌・子宮癌・卵巣癌・大腸癌・前立腺癌等の癌、月経異常、関節炎、痛風、胆のう炎、胃食道逆流、肥満低換気症候群（ピックウィック症候群）、睡眠時無呼吸症候群等のリスクを高めることが知られている。また、糖尿病により、例えば狭心症、心不全、脳卒中、跛行、網膜症、視力低下、腎不全、神経障害、皮膚潰瘍、感染症等が起きやすくなることは広く知られている［ザ・メルク・マニュアル・オブ・メディカル・インフォメーション、家庭第２版、Ｍｅｒｃｋ　＆　Ｃｏ、２００３年］。
　ＬＣＥは、細胞内の小胞体に存在する酵素であり、炭素鎖が１２以上の脂肪酸の炭素鎖伸張反応を触媒する酵素群において律速縮合段階を触媒する酵素である。哺乳類では、生体内で新規合成される脂肪酸の多くは１６－１８炭素の鎖長を有している。これら長鎖脂肪酸は、細胞内に存在する全脂肪酸の９０％を超える。それらは細胞膜の重要構成物であり、動物における最大のエネルギー保存器官である脂肪組織の主要成分である。新規脂肪酸合成が起こる率が最も高いのは肝臓であり、この合成により体内の過剰なグルコースが脂肪酸に転換される。解糖によりグルコースはピルビン酸塩に転換され、ピルビン酸塩はミトコンドリアでクエン酸塩に転換され、シトゾルに搬送される。シトゾルのＡＴＰクエン酸リアーゼは、脂肪酸及びコレステロールの前駆体であるアセチルＣｏＡを生成する。アセチルＣｏＡはアセチルＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）によりカルボキシル化され、マロニルＣｏＡを形成する。多機能酵素脂肪酸シンターゼ（ＦＡＳ）はマロニルＣｏＡ、アセチルＣｏＡ、及びＮＡＤＰＨを使用して脂肪酸を２炭素分、伸長させる。げっ歯類におけるＦＡＳの主要な最終産物は炭素鎖が１６のパルミトイルＣｏＡであり、このパルミトイルＣｏＡはＬＣＥによって炭素鎖が更に２炭素分伸張される［ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．），２７６（４８），４５３５８－４５３６６，（２００１）］。生体内において過剰な脂肪酸合成の亢進は中性脂肪等の増加を引き起こし、ひいては脂肪の蓄積の原因となることが知られている。例えば、ＷＯ２００５／００５６６５号公報（特許文献１）には、ＬＣＥと肥満との直接的な関連性が示されている。また、摂食によりマウスＦＡＣＥ（ＬＣＥ）の発現量が変化する旨の報告もある（Ｍａｔｓｕｚａｋａ　Ｔ．　ｅｔ　ａｌ．，Ｊ．Ｌｉｐｉｄ　Ｒｅｓ．，４３（６）：９１１－９２０（２００２）；非特許文献１）。
　ＬＣＥは原虫、線虫にも存在し、細胞の増殖に関与することが知られている。例えば、アフリカトリパノソーマ症（俗称：アフリカ睡眠病）の原因であるトリパノソーマ原虫では、ＬＣＥを含む脂肪酸伸張経路によって長鎖脂肪酸が合成されており、細胞内の脂肪酸伸張反応の阻害がトリパノソーマ原虫の増殖に影響を及ぼすことが記載されている（Ｌｅｅ　Ｓ．Ｈ．　ｅｔ　ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１２６：６９１－６９９（２００６）；非特許文献２）。
　ＬＣＥ阻害作用を有する化合物は、従来全く知られていない。一方、本発明化合物は、３位にアミド結合を介してフェニル又はヘテロアリールを有する３位置換スルホニルピペリジン誘導体であるが、３位にアリールアミド又はヘテロアリールアミド等の特定の置換基を有する化合物、又はピペリジン環がアザビシクロ環になり、更に３位にアリールアミド又はヘテロアリールアミド等の特定の置換基を有する化合物は従来知られていない。
国際公開２００５／００５６６５号パンフレット Ｊ．Ｌｉｐｉｄ　Ｒｅｓ．，４３（６），９１１－９２０頁（２００２年） Ｃｅｌｌ，１２６：６９１－６９９頁（２００６年）
　本発明の目的は、ＬＣＥ阻害作用を有する新規な化合物を提供することにある。
　本発明者らは、鋭意研究の結果、ピペリジン骨核の３位に特定の置換基を有するスルホニルピペリジン誘導体が優れたＬＣＥ阻害作用を有することを見出し、本発明を完成した。
　すなわち、本発明は、
（１）　式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
 ［式中、
　　Ｚは、下記の式（ＩＩ－１）、（ＩＩ－２）及び（ＩＩ－３）からなる群から選択され、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 　　ｎ１、ｎ２及びｎ３は、それぞれ０、１又は２であり、
　　Ｒ１は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し、該アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、スルホ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、ハロＣ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、ハロＣ１－６アルコキシ、アミノ（該アミノは、Ｃ１－６アルキル、アリール若しくはヘテロアリールで１乃至２置換されていてもよい）、カルバモイル（該カルバモイルは、Ｃ１－６アルキル、アリール若しくはヘテロアリールで１乃至２置換されていてもよい）、スルファニル（該スルファニルは、Ｃ１－６アルキル、アリール若しくはヘテロアリールで１置換されていてもよい）、Ｃ１－６アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、スルファモイル（該スルファモイルは、Ｃ１－６アルキル、アリール若しくはヘテロアリールで１乃至２置換されていてもよい）、Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、Ｃ１－６アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、カルバモイルアミノ（該カルバモイルアミノは、Ｃ１－６アルキル、アリール若しくはヘテロアリールで１乃至２置換されていてもよい）、Ｃ１－６アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシカルボニルアミノ、Ｃ１－６アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アラルキルオキシ及びヘテロアラルキルオキシからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、
　　Ｒ２は、フェニル又はヘテロアリールを表し、該フェニル又はヘテロアリールは、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、スルホ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、ハロＣ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、ハロＣ１－６アルコキシ、アミノ（該アミノは、Ｃ１－６アルキル、アリール若しくはヘテロアリールで１乃至２置換されていてもよい）、カルバモイル（該カルバモイルは、Ｃ１－６アルキル、アリール若しくはヘテロアリールで１乃至２置換されていてもよい）、スルファニル（該スルファニルは、Ｃ１－６アルキル、アリール若しくはヘテロアリールで１置換されていてもよい）、Ｃ１－６アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、スルファモイル（該スルファモイルは、Ｃ１－６アルキル、アリール若しくはヘテロアリールで１乃至２置換されていてもよい）、Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、Ｃ１－６アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、カルバモイルアミノ（該カルバモイルアミノは、Ｃ１－６アルキル、アリール若しくはヘテロアリールで１乃至２置換されていてもよい）、Ｃ１－６アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシカルボニルアミノ、Ｃ１－６アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、Ｃ１－６アルコキシで置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキル、ヘテロアラルキル、アラルキルオキシ及びヘテロアラルキルオキシからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、
　　Ｒ３は、水素原子、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール又はヘテロアリールを表し、該アルキル、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、ハロＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ及びハロＣ１－６アルコキシからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、
　　Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３及びＭ４は、それぞれ独立して、水素原子若しくはハロゲンで置換されていてもよいＣ１－６アルキルを表すか、或いはＭ１が、Ｍ２、Ｍ３又はＭ４と一緒になって、－ＣＨ２－若しくは－ＣＨ２－ＣＨ２－を形成するか、又はＭ４が、Ｍ２と一緒になって、－ＣＨ２－若しくは－ＣＨ２－ＣＨ２－を形成し、但し、Ｒ３が水素原子となる場合は、Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３及びＭ４のうち、いずれか２つが一緒になって、－ＣＨ２－若しくは－ＣＨ２－ＣＨ２－を形成するものとする］で表される化合物又は薬学的に許容されるその塩（以下、「本発明の化合物」という）を提供する。
　更に本発明は、
　（２）　式（Ｉ）で表される化合物又は薬学的に許容されるその塩を有効成分とする長鎖脂肪酸伸長酵素（ＬＣＥ）阻害剤、
　（３）　式（Ｉ）で表される化合物又は薬学的に許容されるその塩を含有する医薬組成物、
　（４）　式（Ｉ）で表される化合物又は薬学的に許容されるその塩を有効成分とする、糖尿病、肥満症又は非アルコール性脂肪肝の予防剤又は治療剤、をも提供する。
　更に、本発明の化合物は、ＬＣＥ阻害作用を有するので、ＬＣＥが関与する各種の疾患、例えば高血圧、狭心症、心不全、心筋梗塞、脳卒中、跛行、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、視力低下、電解質異常、動脈硬化症等の循環器系疾患、例えば過食症、糖尿病性神経障害等の中枢神経系疾患、例えばメタボリックシンドローム、肥満症、糖尿病、インスリン抵抗性、高脂血症、高コレステロール血症、高中性脂肪血症、異常脂質血症、非アルコール性脂肪肝、ホルモン分泌異常、痛風、脂肪肝等の代謝性疾患、例えば月経障害、性機能障害等の生殖系疾患、肝機能障害、膵炎、胆のう炎、胃食道逆流等の消化管系疾患、肥満低換気症候群（ピックウィック症候群）、睡眠時無呼吸症候群等の呼吸器系疾患、細菌・真菌・寄生虫による感染性疾患、悪性新生物、関節炎、皮膚潰瘍等の炎症性疾患等の予防剤、治療剤として有用であり、更には除草剤として有用である。
　特に、本発明の化合物は、例えば糖尿病、肥満症又は非アルコール性脂肪肝等の治療剤又は除草剤として有用である。
　以下に、本明細書において用いられる用語の意味を記載し、本発明について更に詳細に説明する。
　「ハロゲン」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。
　「Ｃ１－６アルキル」とは、炭素数１ないし６の直鎖状又は分岐状のアルキルを意味し、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル等が挙げられる。
　「ハロＣ１－６アルキル」とは、置換可能な任意の位置が１又は２以上、好ましくは１ないし３の同一又は異なる前記ハロゲン原子で置換された前記Ｃ１－６アルキルを意味し、例えばフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２－フルオロエチル、１，２－ジフルオロエチル、クロロメチル、２－クロロエチル、１，２－ジクロロエチル、ブロモメチル、ヨードメチル等が挙げられる。
　「Ｃ３－８シクロアルキル」とは、炭素数３ないし８のシクロアルキルを意味し、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられる。
　「Ｃ１－６アルコキシ」とは、炭素数１ないし６の直鎖状又は分岐状のアルコキシを意味し、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ等が挙げられる。
　「ハロＣ１－６アルコキシ」とは、置換可能な任意の位置が１又は２以上、好ましくは１ないし３の同一又は異なる前記ハロゲン原子で置換された前記Ｃ１－６アルコキシを意味し、例えばフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２－フルオロエトキシ、１，２－ジフルオロエトキシ、クロロメトキシ、２－クロロエトキシ、１，２－ジクロロエトキシ、ブロモメトキシ、ヨードメトキシ等が挙げられる。
　「Ｃ１－６アルコキシカルボニル」とは、カルボニルに前記Ｃ１－６アルコキシが結合した基であり、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ－プロピルオキシカルボニル等が挙げられる。
　「Ｃ１－６アルコキシカルボニルアミノ」とは、アミノ基（－ＮＨ２）の水素原子の１つが前記Ｃ１－６アルコキシカルボニルと置換した基であり、例えば、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｎ－プロピルオキシカルボニルアミノ等が挙げられる。
　「Ｃ１－６アルキルカルボニル」とは、カルボニルに前記Ｃ１－６アルキルが結合した基であり、例えば、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル等が挙げられる。
　「Ｃ１－６アルキルカルボニルアミノ」とは、アミノ基の水素原子の１つが前記Ｃ１－６アルキルカルボニルと置換した基であり、例えば、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、イソブチリルアミノ、バレリルアミノ、イソバレリルアミノ、ピバロイルアミノ等が挙げられる。
　「Ｃ１－６アルキルスルホニル」とは、スルホニル基に前記Ｃ１－６アルキルが結合した基であり、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ－プロピルスルホニル等が挙げられる。
　「Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ」とは、アミノ基の水素原子の１つが前記Ｃ１－６アルキルスルホニルと置換した基であり、例えば、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、ｎ－プロピルスルホニルアミノ等が挙げられる。
　「Ｃ１－６アルキルスルフィニル」とは、スルフィニル基に前記Ｃ１－６アルキルが結合した基であり、例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ｎ－プロピルスルフィニル等が挙げられる。
　「アリール」としては、例えばフェニル、ナフチル等が挙げられる。
　「ヘテロアリール」とは、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群より、同一若しくは異なって選ばれる１若しくは２以上、好ましくは１ないし３の複素原子を含有する５員若しくは６員の単環式ヘテロアリール又は該単環式ヘテロアリールと前記アリールが縮合した、若しくは同一若しくは異なる該単環式ヘテロアリールが互いに縮合した縮合環式ヘテロアリールを意味し、例えばピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、１，２，３－チアジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，２，４－トリアジニル、１，３，５－トリアジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、インダゾリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、ピリド［３，２－ｂ］ピリジル等が挙げられる。
　前記「アリール」又は「ヘテロアリール」は、例えば、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、ハロＣ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、ハロＣ１－６アルコキシ、Ｃ３－８シクロアルコキシ、アミノ、Ｃ１－６アルキルアミノ、ジＣ１－６アルキルアミノ、ハロＣ１－６アルキルアミノ、ジハロＣ１－６アルキルアミノ、Ｃ３－８シクロアルキルアミノ、ジＣ３－８シクロアルキルアミノ、カルバモイル、Ｃ１－６アルキルカルバモイル、ジＣ１－６アルキルカルバモイル、ハロＣ１－６アルキルカルバモイル、ジハロＣ１－６アルキルカルバモイル、Ｃ３－８シクロアルキルカルバモイル、ジＣ３－８シクロアルキルカルバモイル、チオール、Ｃ１－６アルキルチオ、ハロＣ１－６アルキルチオ、Ｃ３－８シクロアルキルチオ、Ｃ１－６アルキルスルフィニル、ハロＣ１－６アルキルスルフィニル、Ｃ３－８シクロアルキルスルフィニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、ハロＣ１－６アルキルスルホニル、Ｃ３－８シクロアルキルスルホニル、Ｃ１－６アルキルカルボニル、ハロＣ１－６アルキルカルボニル、Ｃ３－８シクロアルキルカルボニル、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、ハロＣ１－６アルコキシカルボニル、Ｃ３－８シクロアルコキシカルボニル、Ｃ１－６アルコキシカルボニルアミノ、ハロＣ１－６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ３－８シクロアルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１－６アルキルカルボニルアミノ、ハロＣ１－６アルキルカルボニルアミノ及びＣ３－８シクロアルキルカルボニルアミノからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい。
　「アリールカルボニル」とは、カルボニルに前記アリールが結合した基である。
　「ヘテロアリールカルボニル」とは、カルボニルに前記ヘテロアリールが結合した基である。
　「アリールカルボニルアミノ」とは、アミノ基の水素原子の１つが前記アリールカルボニルと置換した基である。
　「ヘテロアリールカルボニルアミノ」とは、アミノ基の水素原子の１つが前記ヘテロアリールカルボニルと置換した基である。
　「アリールオキシ」とは、酸素原子に前記アリールが結合した基である。
　「ヘテロアリールオキシ」とは、酸素原子に前記ヘテロアリールが結合した基である。
　「アリールオキシカルボニル」とは、カルボニルに前記アリールオキシが結合した基である。
　「ヘテロアリールオキシカルボニル」とは、カルボニルに前記ヘテロアリールオキシが結合した基である。
　「アリールオキシカルボニルアミノ」とは、アミノ基の水素原子の１つが前記アリールオキシカルボニルと置換した基である。
　「ヘテロアリールオキシカルボニルアミノ」とは、アミノ基の水素原子の１つが前記ヘテロアリールオキシカルボニルと置換した基である。
　「アリールスルフィニル」とは、スルフィニル基に前記アリールが結合した基である。
　「ヘテロアリールスルフィニル」とは、スルフィニル基に前記ヘテロアリールが結合した基である。
　「アリールスルホニル」とは、スルホニル基に前記アリールが結合した基である。
　「ヘテロアリールスルホニル」とは、スルホニル基に前記ヘテロアリールが結合した基である。
　「アリールスルホニルアミノ」とは、アミノ基の水素原子の１つが前記アリールスルホニルと置換した基である。
　「ヘテロアリールスルホニルアミノ」とは、アミノ基の水素原子の１つが前記ヘテロアリールスルホニルと置換した基である。
　「アラルキル」とは、前記アリールと前記Ｃ１－６アルキルが結合した基を意味し、ベンジル、１－フェニルエチル、２－フェニルエチル、１－ナフチルメチル、２－ナフチルメチル等が挙げられる。
　「ヘテロアラルキル」とは、前記ヘテロアリールと前記Ｃ１－６アルキルが結合した基を意味する。
　「アラルキルオキシ」とは、酸素原子に前記アラルキルが結合した基を意味する。
　「ヘテロアラルキルオキシ」とは、酸素原子に前記ヘテロアラルキルが結合した基を意味する。
　「ヘテロシクリル」とは、飽和、部分的に飽和、又は不飽和の、窒素、酸素及び硫黄から選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む４～１０個の原子を含む単環式或いは二環式の環であって、環窒素原子がＣ１－６アルキル、アミノ－Ｃ１－６アルキル、アリール、アリール－Ｃ１－６アルキル及びアシルから選択される基によって置換されていてもよく、環炭素原子がＣ１－６アルキル、アミノ－Ｃ１－６アルキル、アリール、アリール－Ｃ１－６アルキル、ヘテロアリール、Ｃ１－６アルコキシ、ヒドロキシ又はオキソによって置換され得る環を示し、例えば、ピロリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ジオキソラニル及びテトラヒドロピラニルが例示される。
　本発明の化合物の「塩」とは、医薬として許容されうる慣用的なものを意味し、例えばカルボキシル基を有する場合の当該カルボキシル基における塩基付加塩又はアミノ基若しくは塩基性の複素環基を有する場合の当該塩基性複素環基における酸付加塩の塩類を挙げることができる。
　該塩基付加塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；例えばアンモニウム塩；例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、プロカイン塩、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機アミン塩等が挙げられる。
　該酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、りん酸塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；例えばマレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、くえん酸塩、アスコルビン酸塩、トリフルオロ酢酸塩等の有機酸塩；例えばメタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩等が挙げられる。
　本発明の化合物を更に具体的に開示するため、式（Ｉ）において用いられる各種記号につき、その好適な具体例を挙げて更に詳細に説明する。
　「置換可能な任意の位置」とは、炭素原子、窒素原子、酸素原子及び／又は硫黄原子上の化学的に置換が許容される水素原子を有し、当該置換の結果、化学的に安定な化合物を与える位置を表す。
　本発明の化合物は、その置換基の態様又は塩型によって、光学異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体等の立体異性体又は互変異性体が存在する場合があるが、本発明に係る化合物はこれら全ての立体異性体、互変異性体及びそれらの混合物をも包含する。
　本発明は、本発明に係る化合物の種々の結晶、アモルファス、塩、水和物及び溶媒和物を含む。
　更に本発明の化合物のプロドラッグもまた本発明の範囲に属する。一般的に、そのようなプロドラッグは、生体内で必要とされる化合物に容易に変換されうる本発明に係る化合物の機能的誘導体である。したがって、本発明に係る各種疾患の処置方法においては、「投与」という言葉は、特定した化合物の投与のみならず、患者に投与した後、生体内で当該特定した化合物に変換される化合物の投与を含む。適当なプロドラッグ誘導体の選択及び製造のための常套手段は、例えば“Ｄｅｓｉｇｎ　ｏｆ　Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”　ｅｄ．　Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，　Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５等に記載され、ここに引用してその記載全体を本願明細書の一部となす。これらの化合物の代謝物は、本発明に係る化合物を生物学的環境に置くことによって産生される活性化合物を含み、本発明の範囲に属する。
　Ｒ１は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し、該アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、スルホ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、ハロＣ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、ハロＣ１－６アルコキシ、アミノ（該アミノは、Ｃ１－６アルキル、アリール若しくはヘテロアリールで１乃至２置換されていてもよい）、カルバモイル（該カルバモイルは、Ｃ１－６アルキル、アリール若しくはヘテロアリールで１乃至２置換されていてもよい）、スルファニル（該スルファニルは、Ｃ１－６アルキル、アリール若しくはヘテロアリールで１置換されていてもよい）、Ｃ１－６アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、スルファモイル（該スルファモイルは、Ｃ１－６アルキル、アリール若しくはヘテロアリールで１乃至２置換されていてもよい）、Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、Ｃ１－６アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、カルバモイルアミノ（該カルバモイルアミノは、Ｃ１－６アルキル、アリール若しくはヘテロアリールで１乃至２置換されていてもよい）、Ｃ１－６アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシカルボニルアミノ、Ｃ１－６アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アラルキルオキシ及びヘテロアラルキルオキシからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい。
　Ｒ１として好ましくは、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、前記基は、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル及びＣ１－６アルコキシからなる群から選択される置換基で置換されていてもよいものが例示される。
　具体的なＲ１としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、２－クロロフェニル、３－クロロフェニル、４－クロロフェニル、２－フルオロフェニル、３－フルオロフェニル、４－フルオロフェニル、２，３－ジフルオロフェニル、２，４－ジフルオロフェニル、２－トリフルオロメチルフェニル、３－トリフルオロメチルフェニル、４－トリフルオロメチルフェニル、２－メトキシフェニル、３－メトキシフェニル、４－メトキシフェニル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、ピリミジン－２－イル、ピラジン－２－イル、ピリダジン－３－イル、２－チエニル、３－チエニル、１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル、５－メチル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル、１，３－チアゾール－２－イル、１，３－オキサゾール－２－イル、１，３，４－チアジアゾール－２－イル等が例示され、好ましくはプロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、フェニル、２－クロロフェニル、３－クロロフェニル、４－クロロフェニル、２－フルオロフェニル、３－フルオロフェニル、４－フルオロフェニル、２－トリフルオロメチルフェニル、３－トリフルオロメチルフェニル、４－トリフルオロメチルフェニル、２－メトキシフェニル、３－メトキシフェニル、４－メトキシフェニル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、ピリミジン－２－イル、ピラジン－２－イル、ピリダジン－３－イル、２－チエニル、３－チエニル、１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル、５－メチル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル、１，３－チアゾール－２－イル、１，３－オキサゾール－２－イル、１，３，４－チアジアゾール－２－イルが推奨される。
　Ｒ２は、フェニル又はヘテロアリールを表し、該フェニル又はヘテロアリールは、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、スルホ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、ハロＣ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、ハロＣ１－６アルコキシ、アミノ（該アミノは、Ｃ１－６アルキル、アリール若しくはヘテロアリールで１乃至２置換されていてもよい）、カルバモイル（該カルバモイルは、Ｃ１－６アルキル、アリール若しくはヘテロアリールで１乃至２置換されていてもよい）、スルファニル（該スルファニルは、Ｃ１－６アルキル、アリール若しくはヘテロアリールで１置換されていてもよい）、Ｃ１－６アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、スルファモイル（該スルファモイルは、Ｃ１－６アルキル、アリール若しくはヘテロアリールで１乃至２置換されていてもよい）、Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、Ｃ１－６アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、カルバモイルアミノ（該カルバモイルアミノは、Ｃ１－６アルキル、アリール若しくはヘテロアリールで１乃至２置換されていてもよい）、Ｃ１－６アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシカルボニルアミノ、Ｃ１－６アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、Ｃ１－６アルコキシで置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキル、ヘテロアラルキル、アラルキルオキシ及びヘテロアラルキルオキシからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい。
　Ｒ２として好ましくは、フェニル又はヘテロアリールであり、前記基が、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、ハロＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシで置換されていてもよいアリール、アラルキル及びアラルキルオキシからなる群から選択される置換基で置換されていてもよいものが例示される。
　具体的なＲ２としては、フェニル、２－メトキシフェニル、３－メトキシフェニル、４－メトキシフェニル、２－エトキシフェニル、３－エトキシフェニル、４－エトキシフェニル、２－イソプロポキシフェニル、３－イソプロポキシフェニル、４－イソプロポキシフェニル、２－イソブチロキシフェニル、３－イソブチロキシフェニル、４－イソブチロキシフェニル、２－シクロプロピルオキシフェニル、３－シクロプロピルオキシフェニル、４－シクロプロピルオキシフェニル、２－フルオロフェニル、３－フルオロフェニル、４－フルオロフェニル、２－クロロフェニル、３－クロロフェニル、４－クロロフェニル、２－トリフルオロメチルフェニル、３－トリフルオロメチルフェニル、４－トリフルオロメチルフェニル、２－フェノキシフェニル、３－フェノキシフェニル、４－フェノキシフェニル、２－ベンジルオキシフェニル、３－ベンジルオキシフェニル、４－ベンジルオキシフェニル、２－ベンジルフェニル、３－ベンジルフェニル、４－ベンジルフェニル、２－メチルフェニル、３－メチルフェニル、４－メチルフェニル、２－イソプロピルフェニル、３－イソプロピルフェニル、４－イソプロピルフェニル、５－イソプロポキシフェニルピリジン－２－イル、６－イソプロポキシフェニルピリジン－３－イル、５－イソプロポキシピリミジン－２－イル、３－メトキシピリジン－２－イル、３－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル、５－イソプロポキシ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル等が例示され、より好ましくは、
フェニル、２－フルオロフェニル、３－フルオロフェニル、４－フルオロフェニル、２－クロロフェニル、３－クロロフェニル、４－クロロフェニル、２－メトキシフェニル、３－メトキシフェニル、４－メトキシフェニル、２－メチルフェニル、３－メチルフェニル、４－メチルフェニル、２－イソプロピルフェニル、３－イソプロピルフェニル、４－イソプロピルフェニル、２－イソプロポキシフェニル、３－イソプロポキシフェニル、４－イソプロポキシフェニル、２－ベンジルフェニル、３－ベンジルフェニル、４－ベンジルフェニル、２－ベンジロキシフェニル、３－ベンジロキシフェニル、４－ベンジロキシフェニル、５－イソプロポキシフェニルピリジン－２－イル、６－イソプロポキシフェニルピリジン－３－イル、５－イソプロポキシピリミジン－２－イル、３－メトキシピリジン－２－イル、３－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル又は５－イソプロポキシ－１Ｈ－ピラゾール－３－イルが推奨される。
　Ｒ３は、水素原子、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール又はヘテロアリールを表し、前記アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、ハロＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ及びハロＣ１－６アルコキシからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい。
　具体的なＲ３としては、水素原子、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル、フェニル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、ピリミジン－２－イル、ベンジル等が例示され、好ましくは水素原子、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、ベンジルが例示され、特に水素原子が推奨される。
　Ｚは、下記の式（ＩＩ－１）、（ＩＩ－２）及び（ＩＩ－３）からなる群から選択される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 ［式中、ｎ１、ｎ２及びｎ３は、それぞれ、０、１又は２である。］
　上記Ｚのなかでも式（ＩＩ－１）又は式（ＩＩ－２）が好ましく、特に式（ＩＩ－１）の場合は、ｎ１＝０であるもの、式（ＩＩ－２）の場合はｎ２＝１であるものが推奨される。
　Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３及びＭ４は、それぞれ独立して、水素原子若しくは場合によりハロゲンで置換されていてもよいＣ１－６アルキルを表すか、或いはＭ１が、Ｍ２、Ｍ３又はＭ４と一緒になって、－ＣＨ２－若しくは－ＣＨ２－ＣＨ２－を形成するか、又はＭ４が、Ｍ２と一緒になって、－ＣＨ２－若しくは－ＣＨ２－ＣＨ２－を形成し、但し、Ｒ３が水素原子となる場合は、Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３及びＭ４のうち、いずれか２つが一緒になって、－ＣＨ２－若しくは－ＣＨ２－ＣＨ２－を形成するものとする。
　Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３及びＭ４として具体的には、水素原子、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、クロロメチル、フルオロメチル、トリフルオロメチル等が例示され、或いはＭ１が、Ｍ２、Ｍ３又はＭ４と一緒になって、－ＣＨ２－若しくは－ＣＨ２－ＣＨ２－を形成するか、又はＭ４がＭ２と一緒になって、－ＣＨ２－若しくは－ＣＨ２－ＣＨ２－を形成する。
　Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３及びＭ４の具体的な組み合わせとしては、
1)　Ｍ１が、Ｍ２と一緒になって、－ＣＨ２－又は－ＣＨ２－ＣＨ２－を形成し、そしてＭ３及びＭ４は、それぞれ独立して、水素原子又は場合によりハロゲンで置換されていてもよいＣ１－６アルキルであるもの、
2)　Ｍ１が、Ｍ３と一緒になって、－ＣＨ２－又は－ＣＨ２－ＣＨ２－を形成し、そしてＭ２及びＭ４は、それぞれ独立して、水素原子又は場合によりハロゲンで置換されていてもよいＣ１－６アルキルであるもの、
3)　Ｍ１が、Ｍ４と一緒になって、－ＣＨ２－又は－ＣＨ２－ＣＨ２－を形成し、そしてＭ１及びＭ２は、それぞれ独立して、水素原子又は場合によりハロゲンで置換されていてもよいＣ１－６アルキルであるもの、
4)　Ｍ４が、Ｍ２と一緒になって、－ＣＨ２－又は－ＣＨ２－ＣＨ２－を形成し、そしてＭ１及びＭ３は、それぞれ独立して、水素原子又は場合によりハロゲンで置換されていてもよいＣ１－６アルキルであるもの、
5)　Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３及びＭ４のいずれも水素原子であるもの、が例示される。
　Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３及びＭ４の組み合わせとして好ましくは、
　Ｍ１が、Ｍ３と一緒になって、－ＣＨ２－又は－ＣＨ２－ＣＨ２－を形成し、そしてＭ２及びＭ４は、それぞれ独立して、水素原子又は場合によりハロゲンで置換されていてもよいＣ１－６アルキルであるもの、
　Ｍ１が、Ｍ２と一緒になって、－ＣＨ２－又は－ＣＨ２－ＣＨ２－を形成し、そしてＭ３及びＭ４は、それぞれ独立して、水素原子又は場合によりハロゲンで置換されていてもよいＣ１－６アルキルであるもの、
Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３及びＭ４のいずれも水素原子であるものが例示され、特に、
Ｍ１が、Ｍ２と一緒になって、－ＣＨ２－ＣＨ２－を形成し、そしてＭ３及びＭ４は、それぞれ水素原子であるもの、
Ｍ１が、Ｍ３と一緒になって、－ＣＨ２－ＣＨ２－を形成し、そしてＭ２及びＭ４は、それぞれ水素原子であるもの、
Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３及びＭ４のいずれも水素原子であるもの、が推奨される。
　　本発明の化合物は、１個以上の不斉中心を含んでいてもよく、従って、ラセミ体及びラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして発生し得る。このような不斉中心は、独立して２つの光学異性体を生じさせることとなり、可能な光学異性体及びジアステレオマーの全てが、混合物で、及び純粋な化合物又は部分的に精製された化合物として本発明の範囲に包含されるものとする。
　式（Ｉ）で表される化合物として好ましくは、
（１Ｒ＊＊，４Ｓ＊＊，６Ｒ＊＊）－Ｎ－（４－イソプロポキシフェニル）－２－［（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）スルホニル］－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－６－カルボキサミド、
（１Ｓ＊＊，４Ｒ＊＊，６Ｓ＊＊）－Ｎ－（４－イソプロポキシフェニル）－２－［（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）スルホニル］－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－６－カルボキサミド、
（１Ｒ＊，４Ｓ＊，６Ｒ＊）－２－（ブチルスルホニル）－Ｎ－（３－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－６－カルボキサミド、
（１Ｒ＊，４Ｓ＊，６Ｒ＊）－Ｎ－（５－イソプロポキシピリジン－２－イル）－２－（ピリジン－２－イルスルホニル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－６－カルボキサミド、
（１Ｒ＊＊，４Ｓ＊＊，６Ｒ＊＊）－Ｎ－（５－イソプロポキシピリジン－２－イル）－２－［（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）スルホニル］－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－６－カルボキサミド、
（１Ｓ＊＊，４Ｒ＊＊，６Ｓ＊＊）－Ｎ－（５－イソプロポキシピリジン－２－イル）－２－［（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）スルホニル］－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－６－カルボキサミド、
２－メトキシ－Ｎ－｛［３－フェニル－１－（ピリジン－２－イルスルホニル）ピペリジン－３－イル］メチル｝ベンズアミド、
４－イソプロポキシ－Ｎ－｛［３－フェニル－１－（ピリジン－２－イルスルホニル）ピペリジン－３－イル］メチル｝ベンズアミド、
４－イソプロポキシ－Ｎ－（｛１－［（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）スルホニル］－３－フェニルピペリジン－３－イル｝メチル）ベンズアミド、５－イソプロポキシ－Ｎ－｛［３－フェニル－１－（プロピルスルホニル）ピペリジン－３－イル］メチル｝ピリジン－２－カルボキサミド、
５－イソプロポキシ－Ｎ－｛［３－フェニル－１－（ピリジン－２－イルスルホニル）ピペリジン－３－イル］メチル｝ピリジン－２－カルボキサミド、
５－イソプロポキシ－Ｎ－（｛１－［（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）スルホニル］－３－フェニルピペリジン－３－イル｝メチル）ピリジン－２－カルボキサミド、
４－イソプロポキシ－Ｎ－｛［３－メチル－１－（フェニルスルホニル）ピペリジン－３－イル］メチル｝ベンズアミド、４－イソプロポキシ－Ｎ－｛［３－メチル－１－（ピリジン－２－イルスルホニル）ピペリジン－３－イル］メチル｝ベンズアミド、
Ｎ－｛［３－エチル－１－（ピリジン－２－イルスルホニル）ピペリジン－３－イル］メチル｝－４－イソプロポキシベンズアミド、
Ｎ－（｛３－エチル－１－［（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）スルホニル］ピペリジン－３－イル｝メチル）－４－イソプロポキシベンズアミド、
３－イソブチル－Ｎ－（｛１－［（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）スルホニル］－３－フェニルピペリジン－３－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド、
３－エチル－Ｎ－（５－イソプロポキシピリジン－２－イル）－１－［（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）スルホニル］ピペリジン－３－カルボキサミド、
３－エチル－Ｎ－（５－イソプロポキシ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１－［（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）スルホニル］ピペリジン－３－カルボキサミド、又は
（１Ｒ＊，４Ｓ＊，６Ｒ＊）－Ｎ－（５－イソプロポキシ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－［（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）スルホニル］－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－６－カルボキサミドが推奨される。
式（I）で表される化合物の製造方法
　本発明に係る化合物は、例えば下記の製造方法又は実施例に示す方法により製造することができる。ただし、本発明に係る化合物の製造方法はこれらの例に限定されるものではない。
製造方法１
　式（Ｉ）において、Ｚが式（ＩＩ－１）である化合物、即ち、式（Ｉ－１）で表される化合物は、以下の方法で調製可能である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 ［式中、各記号は前記に同じである］
工程１
　化合物１を有機溶媒中、塩基の存在下で化合物２と反応を行い、化合物３を得る。
　化合物２の使用量としては、１モルの化合物１に対して１～５モルが例示され、好ましくは１～３モルが推奨される。
　塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等が例示され、塩基の使用量としては、１モルの化合物１に対して１～１０モルが例示され、好ましくは１～３モルが推奨される。
　有機溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルム、トルエン、テトラヒドロフラン（以下、「ＴＨＦ」という）、１，４－ジオキサン、ジメチルスルホキシド（以下、「ＤＭＳＯ」という）、酢酸エチル、アセトニトリル等が例示される。
　反応温度としては、０～６０℃が例示され、好ましくは０～３０℃が推奨され、通常１～２４時間で反応が完結する。
　上記の方法で得られた化合物３は、通常の分離手段により容易に単離精製できる。係る手段としては、例えば溶媒抽出、再結晶、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー等が例示される（以下の方法において同じである）。
　ここで、化合物１としては、エチル　３－エチルピペリジン－３－カルボキシレート、エチル　ピペリジン－３－カルボキシレート、メチル　２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－６－カルボキシレート等が例示され、化合物２としては、メタンスルホニルクロライド、エタンスルホニルクロライド、プロパンスルホニルクロライド、ブタンスルホニルクロライド、ベンゼンスルホニルクロライド等が例示される。
工程２
　化合物３を公知の方法により加水分解を行い、化合物４とする。
　加水分解の方法は特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール等の有機溶媒中、水酸化ナトリウム溶液又は水酸化カリウム溶液等を用いて室温から溶媒の沸点までの温度で行うことができる。
工程３
　化合物４と化合物５とを、アミド化反応を行い、式（Ｉ－１）で表される化合物を得る。
　アミド化の方法は、従来公知の方法によって行うことが可能であり、化合物４と化合物５とを縮合剤の存在下で反応させる方法、又は化合物４のカルボン酸部分を従来公知の方法により活性化させ反応性誘導体とし、次いで該誘導体と化合物５とをアミド化する方法、が例示される（いずれの方法も、「ペプチド合成の基礎と実験」（泉屋信夫他、丸善株式会社、１９８３年）を参照のこと）。
　例えば縮合剤を用いる反応としては以下の方法が例示される。
　即ち、化合物４と化合物５とを反応溶媒中、縮合剤を用いて縮合し、式（Ｉ－１）で表される化合物を得る。
　化合物５の使用量としては、１モルの化合物４につき１～３モルが例示される。
　縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）－カルボジイミド、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラ－メチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（以下、「ＨＡＴＵ」という）等が例示され、その使用量としては、１モルの化合物４につき１～３モルが例示される。
　又、反応を促進する目的でヒドロキシベンゾトリアゾール（以下、「ＨＯＢＴ」という）等を反応系に添加してもよい。ＨＯＢＴの使用量としては、１モルの化合物４につき１～３モルが例示される。
　反応溶媒としては、ＴＨＦ、１，４－ジオキサン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（以下、「ＤＭＦ」という）、ＤＭＳＯ、ジクロロメタン、クロロホルム、ピリジン又はその混合溶媒が例示される。
　反応温度としては、２０～１００℃が例示され、好ましくは２０～５０℃が推奨され、通常、１～２４時間で反応が完結する。
　化合物５としては、アニリン、２-メトキシアニリン、３－メトキシアニリン、４－メトキシアニリン、３－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン等が例示される。
製造方法２
　製造方法２は、化合物１を原料とした、式（Ｉ－１）で表される化合物の別途合成方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 ［式中、Ｐは保護基を表し、他の記号は前記に同じである］
工程４
　化合物１のアミノ基に保護基を導入し、化合物６とする。保護基の導入は、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｔ．Ｗ．グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ社（１９８１年））に記載の方法又はそれに準じる方法により行うことができる。例えば、保護基として、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ－メトキシベンジルオキシカルボニル等が例示される。
工程５
　化合物６のエステルを加水分解して化合物７とする。加水分解の方法は特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール等の有機溶媒中、水酸化ナトリウム溶液又は水酸化カリウム溶液等を用いて室温から溶媒の沸点までの温度で行うことができる。
工程６、工程７
　続いて化合物７と化合物５とを製造方法１工程３に準じて反応を行い、化合物８としたのち、保護基を除去し、化合物９を得る。
　化合物９の保護基の除去の方法としては、前記プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシスに記載の方法が例示される。
工程８
　化合物９を製造方法１工程１に準じて化合物２と縮合し、式（Ｉ－１）で表される化合物を得る。
製造方法３
　製造方法３は、式（Ｉ）において、Ｚが式（ＩＩ－２）である化合物、即ち、式（Ｉ－２）で表される化合物の製造方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 ［式中、各記号は前記に同じである］
工程９
　化合物６’（化合物６におけるＲ３＝Ｈ、従って、ここでのＲ３は、Ｈ以外である）を反応溶媒中、塩基で処理したのち、化合物１０を加えて反応を行い、化合物６を得る。
　塩基としては、リチウムジイソプロピルアミド（以下、「ＬＤＡ」という）が例示され、その使用量としては、１モルの化合物６’に対して１～２モルが例示される。
　反応溶媒としては、ＴＨＦが例示される。
　処理温度としては、－７８～２０℃が例示され、通常、１～２時間処理を行う。続いて、その反応液に、化合物１０を加えて置換反応を行う。
　化合物１０の使用量としては、１モルの化合物６’に対して１～１０モルが例示され、好ましくは１～３モルが推奨される。
　反応温度としては、－７８～２０℃が例示され、通常１～３時間で反応が完結する。
　尚、化合物１０としては、メチルヨージド、エチルヨージド、イソプロピルブロマイド、ベンジルブロマイド等が例示される。
工程１０
　化合物６を水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を用いて従来公知の方法でエステル部分の還元を行い、化合物１１を得る。
工程１１
　化合物１１とフタルイミドとを、光延反応により縮合し化合物１２を得る。
　すなわち、反応溶媒中、ジアルキルアゾジカルボキシレート若しくは１，１’－（アゾジカルボニル）ジアミド等のアゾ化合物及びトリアリールホスフィン若しくはトリアルキルホスフィン等の有機リン化合物の存在下で、化合物１１とフタルイミドとを縮合することにより、化合物１２を得る。
　アゾ化合物としては、ジメチルアゾジカルボキシレート、ジエチルアゾジカルボキシレート（以下、「ＤＥＡＤ」という）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（以下、「ＤＩＡＤ」という）、１，１’－（アゾジカルボニル）ジピペリジド（以下、「ＤＰＰＡ」という）等が例示され、トリアリールホスフィンとしては、トリフェニルホスフィン、トリトリルホスフィン等が例示され、トリアルキルホスフィンとしては、トリエチルホスフィン、トリブチルホスフィン等が例示される。中でも、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート及びトリフェニルホスフィンの組み合わせ、又は１，１’－（アゾジカルボニル）ジピペリジドとトリブチルホスフィンとの組み合わせが推奨される。
　フタルイミドの使用量としては、化合物１１　１モルに対し１モル乃至１０モルが例示され、好ましくは１モル乃至１．５モルが推奨される。
　又、アゾ化合物、及び有機リン化合物の使用量としては化合物１１　１モルに対しアゾ化合物１モル乃至３モルが例示され、好ましくは１モル乃至１．５モルが推奨され、又、フタルイミド１モルに対し有機リン化合物１モル乃至３モルが例示され、好ましくは１モル乃至１．５モルが推奨される。
　反応溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭素類；ｎ－ヘプタン、ｎ－ヘキサン等の脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４－ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類；酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類；アセトニトリル、Ｎ－メチルピロリドン（以下、「ＮＭＰ」という）、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等又はこれらの混合溶媒等が例示される。
　反応温度としては、０℃乃至１００℃が例示され、好ましくは０℃乃至５０℃が推奨され、通常、２時間～２４時間で反応が終了する。
工程１２
　化合物１２を、反応溶媒中、ヒドラジン処理を行い化合物１３とする。
　ヒドラジンの使用量としては、１モルの化合物１２に対して１～１０モルが例示され、好ましくは１～５モルが推奨される。
　反応溶媒としてはメタノール、エタノール等が例示される。
　反応温度としては、０～６０℃、好ましくは０～３０℃が例示され、通常、１～２４時間で反応が完了する。
工程１３から工程１５
　上記方法で得られた化合物１３は、工程３に準じた方法により化合物１４と縮合反応を行い、化合物１５を得た後、化合物１５の保護基を工程７に準じて除去し化合物１６とし、続いて化合物１６を工程１に準じて化合物２と反応を行うことにより式（Ｉ－２）で表される化合物を得る。
　化合物１４としては、２－メトキシ安息香酸、３－メトキシ安息香酸、４－メトキシ安息香酸、４－イソプロポキシ安息香酸等が例示される。
製造方法４
　製造方法４は、化合物３を原料とする、式（Ｉ－２）で表される化合物の製造方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 ［式中、各記号は前記に同じである］
工程１６
　化合物３を還元剤を用いて還元を行い、化合物１７を得る。還元の方法は、工程１０に準じる。
工程１７及び工程１８
　化合物１７を工程１１に準じてフタルイミドと反応を行い、化合物１８を得た後、化合物１８を工程１２に準じてヒドラジン処理を行い、化合物１９を得る。
工程１９
　化合物１９を工程３に準じて化合物１４と縮合を行い、式（Ｉ－２）で表される化合物を得る。
　製造方法５は、式（Ｉ－２’）で表される化合物の製造方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 ［式中、各記号は前記に同じである］
工程２０－１
　化合物４をクルチウス転位反応により化合物２０’を得る。
すなわち反応溶媒中、塩基の存在下、化合物４とジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）とを反応を行い、化合物２０’を得る（Ｓｈｉｏｉｒｉ，Ｔ．；Ｎｉｎｏｍｉｙａ，Ｋ．；Ｙａｍａｄａ，Ｓ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９７２年、９４巻、６２０３－６２０５頁参照）。
　塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンが例示され、塩基の使用量としては、１モルの化合物４に対して１～４モルが例示され、好ましくは１～２モルが推奨される。
　ＤＰＰＡの使用量としては、１モルの化合物４に対して１～４モルが例示され、好ましくは１～２モルが推奨される。
反応溶媒としては、ＴＨＦ，１，４－ジオキサン、ｔｅｒｔ－ブタノール等が例示される。
　反応温度としては、２０～１００℃、好ましくは２０～８０℃が例示され、通常、１～２４時間で反応が完了する。
工程２０－２
　化合物２０’を過剰量の塩酸の１,４－ジオキサン溶液により酸処理を行い、化合物２０を得る。
　反応温度としては、２０～１２０℃、好ましくは２０～８０℃が例示され、通常、１～２４時間で反応が完了する。
工程２１
　続いて化合物２０を工程３に準じて化合物１４と縮合を行い、式（Ｉ－２’）で表される化合物を得る。
製造方法６
　製造方法６は、式（Ｉ）において、Ｚが式（ＩＩ－３）である化合物、即ち、式（Ｉ－３）で表される化合物の製造方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 ［式中、各記号は前記に同じである］
工程２２
　化合物１３を反応溶媒中、塩基の存在下、化合物２１と反応を行い、化合物２２を得る。
　化合物２１としては、フェニルイソシアネート、４－メトキシフェニルイソシアネートが例示され、その使用量としては、１モルの化合物１３に対して１～４モルが例示され、好ましくは１～２モルが推奨される。
　塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等が例示され、塩基の使用量としては、１モルの化合物１３に対して１～５モルが例示され、好ましくは１～３モルが推奨される。
　反応溶媒としては、ピリジン、ＴＨＦ、１，４－ジオキサン、塩化メチレン、クロロホルム、ＤＭＳＯが例示される。
　反応温度としては、０～１００℃が例示され、好ましくは０～５０℃が例示され、通常、１～２４時間で反応が完了する。
工程２３及び工程２４
　続いて化合物２２の保護基を工程４に準じて脱保護を行い、化合物２３を得た後、化合物２３を工程２に準じて化合物２と縮合を行い、式（Ｉ－３）で表される化合物を得る。
　上記の製造方法１から６の反応において、反応物質中に反応に関与しないアミノ、ヒドロキシ、カルボキシル等が存在する場合、当該アミノ、ヒドロキシ又はカルボキシルは、適宜、保護基で保護した後に反応を行い、反応後に当該保護基を除去することができる。
　「アミノの保護基」としては、例えばベンジル、ｐ－メトキシベンジル、３，４－ジメトキシベンジル、ｏ－ニトロベンジル、ｐ－ニトロベンジル、ベンズヒドリル、トリチル等のアラルキル；例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ピバロイル等のＣ１－６アルカノイル；例えばベンゾイル；例えばフェニルアセチル、フェノキシアセチル等のアリールアルカノイル；例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロピルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル等のＣ１－６アルコキシカルボニル；例えばベンジルオキシカルボニル、ｐ－ニトロベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル等のアラルキルオキシカルボニル；例えばトリメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル等のＣ１－６アルキルシリル等が挙げられ、特にアセチル、ピバロイル、ベンゾイル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル等が好ましい。
　「ヒドロキシの保護基」としては、例えばトリメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル等の置換シリル、メトキシメチル、２－メトキシエトキシメチル等の低級アルコキシメチル、テトラヒドロピラニル、ベンジル、ｐ－メトキシベンジル等のアラルキル、ホルミル、アセチル等のアシル、ベンゾイル等が挙げられる。
　「カルボキシルの保護基」としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル等のＣ１－６アルキル；例えば２，２，２－トリクロロエチル等のＣ１－６ハロアルキル；例えば２－プロペニル等のＣ１－６アルケニル；例えばベンジル、ｐ－メトキシベンジル、ｐ－ニトロベンジル、ベンズヒドリル、トリチル等のアラルキル等が挙げられ、特にメチル、エチル、ｔｅｒｔ－ブチル、２－プロペニル、ベンジル、ｐ－メトキシベンジル、ベンズヒドリル等が好ましい。
　保護基の導入及び除去は、前記文献記載の方法［プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス］又はそれに準じる方法に従って行うことができる。
　かくして得られる式（Ｉ－１）、式（Ｉ－２）又は式（Ｉ－３）で表される化合物は、通常の分離手段により容易に単離精製できる。係る手段としては、例えば溶媒抽出、再結晶、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー等が例示される。
　これらの化合物は、常法により医薬として許容されうる塩とすることができ、また逆に塩から遊離化合物への変換も常法に従って行うことができる。
　本発明に係る化合物の医薬としての有用性は、例えば下記の薬理試験例により証明される。
薬理試験例１（ＬＣＥ酵素活性阻害試験）
　被検化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に１０ｍＭとなるように溶解し、更にＤＭＳＯで希釈し、評価濃度の１０００倍濃縮溶液を作製した。ＬＣＥ酵素活性阻害試験はＭｏｏｎ（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７６巻，４５３５８－４５３６６頁（２００１年））らの方法を改良して行った。すなわち、希釈した被検化合物を９６ウェルアッセイプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、９６ウェルアッセイブロック）へ１ウェルあたり１．０μＬ添加した後、５０μＬのリン酸緩衝溶液（１００ｍＭ　リン酸カリウム緩衝溶液（ｐＨ６．５））、２５μＬの基質溶液（１００ｍＭ　リン酸カリウム緩衝溶液（ｐＨ６．５）、４．０μＭ　ｒｏｔｅｎｏｎｅ、８０μＭ　脂肪酸不含ウシ血清アルブミン、１６０μＭ　パルミトイルＣｏＡ、８０μＭ　マロニルＣｏＡ、３．５μＭ［１４Ｃ］－マロニルＣｏＡ（１．９２ＧＢｑ／ｍｍｏｌ、Ａｍｅｒｓｈａｍ製））を各ウェルに加え、更に２５μＬの酵素溶液（１００ｍＭ　リン酸カリウム緩衝溶液（ｐＨ６．５）、１００μｇ／ｍＬ　ヒトＬＣＥ）を添加してプレート上部をシールで密閉し、３７℃で９０分間穏やかに振盪攪拌しながらインキュベーションした。その後、各ウェルに１００μＬの５Ｎ　ＨＣｌを添加して室温で５分間アッセイプレートを攪拌して酵素反応を停止させるとともにアシルＣｏＡを加水分解した。その後、各ウェルの酵素反応溶液をあらかじめ水を通液させておいた９６ウェルＧＦ／Ｃフィルタープレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ　ユニフィルター９６ＧＦ／Ｃ）の各ウェルに吸着させ、各ウェルを水で洗浄し非吸着のマロニルＣｏＡを除去した後、５０℃で６０分間ＧＦ／Ｃフィルタープレートを乾燥させた。その後、各ウェルに３０μＬのシンチレーター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ　マイクロシンチ０）を加えてプレート上部をシールし、固定された［１４Ｃ］の放射活性をマイクロプレートシンチレーションカウンター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ　トップカウント）で測定し酵素活性とした。被検化合物によるヒトＬＣＥの酵素阻害活性は、被検化合物を含まないＤＭＳＯ添加のウェルにおける放射活性をコントロールとして算出した。本発明化合物の活性を本アッセイを用いて調べたところ、それらの化合物はヒトＬＣＥの活性を阻害した。結果を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
　本発明に係る化合物は、経口又は非経口的に投与することができ、そしてそのような投与に適する形態に製剤化することにより、例えば高血圧、狭心症、心不全、心筋梗塞、脳卒中、跛行、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、視力低下、電解質異常、動脈硬化症等の循環器系疾患、例えば過食症、糖尿病性神経障害等の中枢神経系疾患、例えばメタボリックシンドローム、肥満症、糖尿病、インスリン抵抗性、高脂血症、高コレステロール血症、高中性脂肪血症、異常脂質血症、非アルコール性脂肪肝、ホルモン分泌異常、痛風、脂肪肝等の代謝性疾患、例えば月経障害、性機能障害等の生殖系疾患、肝機能障害、膵炎、胆のう炎、胃食道逆流等の消化管系疾患、肥満低換気症候群（ピックウィック症候群）、睡眠時無呼吸症候群等の呼吸器系疾患、細菌・真菌・寄生虫による感染性疾患、悪性新生物、関節炎、皮膚潰瘍等の炎症性疾患等の予防剤又は治療剤として供することができる。
　本発明の１つの側面としては、治療的又は予防的に有効量の本発明に係る化合物を、それらを必要とする対象に投与することからなる、ＬＣＥの変調に起因する疾患、病気又は状態の治療法又は予防法を提供することである。
　本発明のもう1つの側面としては、治療的又は予防的に有効量の本発明に係る化合物を、それらを必要とする対象に投与することからなる、メタボリックシンドローム、脂肪肝、高脂血症、異常脂質血症、非アルコール性脂肪肝、肥満症、糖尿病、過食症、悪性新生物又は感染性疾患の治療法又は予防法を提供することである。
　本発明のもう1つの側面としては、治療的又は予防的に有効量の本発明に係る化合物を、それらを必要とする対象に投与することからなる、糖尿病の治療法又は予防法を提供することである。
　本発明のもう1つの側面としては、治療的又は予防的に有効量の本発明に係る化合物を、それらを必要とする対象に投与することからなる、肥満症の治療法又は予防法を提供することである。
　本発明のもう1つの側面としては、治療的又は予防的に有効量の本発明に係る化合物を、それらを必要とする対象に投与することからなる、食べ過ぎ、過食症、高血圧、血漿インスリン濃度の上昇、インスリン抵抗性、高脂血症、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌、大腸癌、腎癌、変形性関節症、閉塞型睡眠時無呼吸症、心臓病、異常心拍リズム、不整脈、心筋梗塞、うっ血性心不全、冠状動脈性心臓病、突然死、脳卒中、多嚢胞卵巣、頭蓋咽頭腫、メタボリックシンドローム、インスリン抵抗性症候群、性機能及び生殖機能障害、不妊症、性腺機能低下症、多毛症、肥満関連の胃食道逆流、肥満低換気症候群（ピックウィック症候群）、炎症、全身性脈管炎、動脈硬化症、高コレステロール血症、高尿酸血症、腰痛、炎症、全身性脈管炎、動脈硬化症、高コレステロール血症、高尿酸血症、腰痛、胆嚢疾患、痛風、便秘、過敏性腸症候群、炎症性腸症候群、心臓肥大及び左心室肥大からなる群より選択される肥満関連疾患の治療法又は予防法を提供することである。
　本発明のもう1つの側面としては、治療的又は予防的に有効量の本発明に係る化合物を、それらを必要とする対象に投与することからなる、高脂血症又は異常脂質血症の治療法又は予防法を提供することである。
　本発明のもう1つの側面としては、治療的又は予防的に有効量の本発明に係る化合物を、それらを必要とする対象に投与することからなる、カロリー摂取の方法を提供することである。
　本発明のもう1つの側面としては、治療的又は予防的に有効量の本発明に係る化合物を、それらを必要とする対象に投与することからなる、摂食量の低減方法を提供することである。
　本発明のもう1つの側面としては、治療的又は予防的に有効量の本発明に係る化合物を、それらを必要とする対象に投与することからなる、満腹感の増加方法を提供することである。
　本発明のもう1つの側面としては、治療的又は予防的に有効量の本発明に係る化合物を、それらを必要とする対象に投与することからなる、食欲の低減方法を提供することである。
　また本発明は本発明に係る化合物を、その状態の治療又は予防に有用であるとして知られた他の薬剤の治療的又は予防的に有効な量と組み合わせて投与することからなる肥満症の治療法又は予防法に関する。
　また本発明は本発明に係る化合物を、その状態の治療又は予防に有用であるとして知られた他の薬剤の治療的又は予防的に有効な量と組み合わせて投与することからなる糖尿病の治療法又は予防法に関する。
　また本発明は本発明に係る化合物（Ｉ）又はそれらの薬学的に許容されうる塩を、その状態の治療又は予防に有用であるとして知られた他の薬剤の治療的又は予防的に有効な量と組み合わせて投与することからなる高脂血症又は異常脂質血症の治療法又は予防法に関する。
　本発明のもう１つの側面としては、本発明に係る化合物と、薬学的に許容されうる担体からなる医薬組成物を提供することである。
　本発明の更にもう１つの側面としては、医薬として使用するための本発明に係る化合物に関する。
　本発明の更にもう１つの側面としては、それらを必要とする対象のＬＣＥに起因する疾患の治療、予防、抑制に有用な医薬の製造のための本発明に係る化合物の使用に関する。
　本発明の更にもう１つの側面としては、それらを必要とする対象のメタボリックシンドローム、高脂血症、異常脂質血症、非アルコール性脂肪肝、肥満症、糖尿病、過食症、悪性新生物又は感染性疾患の治療又は予防に有用な医薬の製造のための本発明に係る化合物の使用に関する。
　本発明の更にもう１つの側面としては、それらを必要とする対象の肥満症の治療又は予防に有用な医薬の製造のための本発明に係る化合物の使用に関する。
　本発明の更にもう１つの側面としては、それらを必要とする対象の糖尿病の治療又は予防に有用な医薬の製造のための本発明に係る化合物の使用に関する。
　本発明の更にもう１つの側面としては、それらを必要とする対象の高脂血症又は異常脂質血症の治療又は予防に有用な医薬の製造のための本発明に係る化合物の使用に関する。
　本発明の更にもう１つの側面としては、本発明に係る化合物の治療的に有効量と、インスリン抵抗性改善薬、インスリン類似薬、スルホニルウレア類、α－グルコシダーゼ阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼ４（ＤＰＰ－４又はＤＰ－ＩＶ）阻害剤、グルカゴン様ペプチド1（ＧＬＰ－１）作動薬、ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤、セロトニン様物質、β３－アドレナリン受容体作動薬、神経ペプチドＹ１拮抗薬、神経ペプチドＹ２作動薬、神経ペプチドＹ５拮抗薬、膵リパーゼ阻害剤、カンナビノイドＣＢ１受容体拮抗薬若しくはインバースアゴニスト、メラニン濃縮ホルモン受容体作動薬、メラノコルチン４受容体作動薬、ボムベシンレセプターサブタイプ３作動薬、グレリン拮抗剤、ＰＹＹ、ＰＹＹ３－３６及びＮＫ－１拮抗剤からなる群より選択される薬剤又はそれらの薬学的に許容されうる塩の治療的に有効量の使用であって、それらを必要とする対象の肥満症、糖尿病、糖尿病関連疾患又は肥満関連疾患の治療、管理又は予防に有用な医薬の製造のための上記使用に関する。
　本発明の更にもう１つの側面としては、本発明に係る化合物の治療的に有効量と、インスリン抵抗性改善薬、インスリン類似薬、スルホニルウレア類、α－グルコシダーゼ阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼ４（ＤＰＰ－４又はＤＰ－ＩＶ）阻害剤、グルカゴン様ペプチド1（ＧＬＰ－１）作動薬、ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤、セロトニン様物質、β３－アドレナリン受容体作動薬、神経ペプチドＹ１拮抗薬、神経ペプチドＹ２作動薬、神経ペプチドＹ５拮抗薬、膵リパーゼ阻害剤、カンナビノイドＣＢ１受容体拮抗薬若しくはインバースアゴニスト、メラニン濃縮ホルモン受容体作動薬、メラノコルチン４受容体作動薬、ボムベシンレセプターサブタイプ３作動薬、グレリン拮抗剤、ＰＹＹ、ＰＹＹ３－３６及びＮＫ－１拮抗剤からなる群より選択される薬剤又はそれらの薬学的に許容されうる塩の治療的に有効量の肥満症、糖尿病、糖尿病関連疾患又は肥満関連疾患の治療又は予防に用いる医薬の製造のための使用であって、本発明に係る化合物の有効量と、上記薬剤の有効量の同時又は別々の使用に関する。
　本発明の更にもう１つの側面としては、本発明に係る化合物の治療的に有効量と、インスリン抵抗性改善薬、インスリン類似薬、スルホニルウレア類、α－グルコシダーゼ阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼ４（ＤＰＰ－４又はＤＰ－ＩＶ）阻害剤、グルカゴン様ペプチド1（ＧＬＰ－１）作動薬、ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤、セロトニン様物質、β３－アドレナリン受容体作動薬、神経ペプチドＹ１拮抗薬、神経ペプチドＹ２作動薬、神経ペプチドＹ５拮抗薬、膵リパーゼ阻害剤、カンナビノイドＣＢ１受容体拮抗薬若しくはインバースアゴニスト、メラニン濃縮ホルモン受容体作動薬、メラノコルチン４受容体作動薬、ボムベシンレセプターサブタイプ３作動薬、グレリン拮抗剤、ＰＹＹ、ＰＹＹ３－３６及びＮＫ－１拮抗剤からなる群より選択される薬剤又はそれらの薬学的に許容されうる塩の治療的に有効量からなる、肥満症、糖尿病、糖尿病関連疾患又は肥満関連疾患の同時、別々若しくは連続的な使用のための合剤としての製品に関する。
　本発明の更にもう１つの側面としては、本発明に係る化合物の治療的に有効量と、シンバスタチン、メバスタチン、エゼチミベ、アトルバスタチン、シタグリプチン、メトホルミン、シブトラミン、オルリスタット、Ｑｎｅｘａ（商品名）及びフェンテルミンからなる群より選択される薬剤又はそれらの薬学的に許容されうる塩の治療的に有効量の使用であって、それらを必要とする対象の肥満症、糖尿病、糖尿病関連疾患又は肥満関連疾患の治療、管理又は予防に有用な医薬の製造のための上記使用に関する。
　本発明に係る化合物を臨床的に用いるにあたり、その投与形態に合わせ、薬学的に許容される添加剤を加えて各種製剤化の後投与することも可能である。その際の添加剤としては、製剤分野において通常用いられる各種の添加剤が使用可能であり、例えばゼラチン、乳糖、白糖、酸化チタン、デンプン、結晶セルロース、メチル化セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、トウモロコシデンプン、マイクロクリスタリンワックス、白色ワセリン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水りん酸カルシウム、クエン酸、クエン酸三ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ソルビトール、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリソルベート、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、硬化ヒマシ油、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸マグネシウム、パルミトオレイン酸、軽質無水ケイ酸、タルク、植物油、ベンジルアルコール、アラビアゴム、プロピレングリコール、ポリアルキレングリコール、シクロデキストリン又はヒドロキシプロピルシクロデキストリン等が挙げられる。
　これらの添加剤との混合物として製剤化される剤形としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくは坐剤等の固形製剤；又は例えばシロップ剤、エリキシル剤若しくは注射剤等の液体製剤等が挙げられ、これらは、製剤分野における通常の方法に従って調製することができる。なお、液体製剤にあっては、用時に水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁させる形であってもよい。また、特に注射剤の場合、必要に応じて生理食塩水又はブドウ糖液に溶解又は懸濁させてもよく、更に緩衝剤や保存剤を添加してもよい。
　本発明に係る化合物はヒト又はそれ以外の哺乳動物を含む動植物であって、当該化合物による処置を必要とするものに対して有効である。当該哺乳動物としてはヒトが好ましく、男性であっても女性であってもよい。ヒト以外の哺乳動物としては、例えばイヌ、ネコ等の愛玩動物等が挙げられる。本発明に係る化合物は、これらイヌ、ネコ等の肥満又は肥満に関係する疾患に対しても有効である。当該化合物による処置を必要とするか否かは、通常の内科医、獣医又は臨床医によって、容易に決定することができる。
　本発明に係る化合物を例えば臨床の場で使用する場合、その投与量及び投与回数は、患者の性別、年齢、体重、症状の程度及び目的とする処置効果の種類と範囲等により異なるが、一般に経口投与の場合、成人１日あたり、０．０１～１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０３～１ｍｇ／ｋｇを１～数回に分けて、また非経口投与の場合は、０．００１～１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．００１～０．１ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは０．０１～０．１ｍｇ／ｋｇを１～数回に分けて投与するのが好ましい。
　経口投与のためには、１．０～１０００ｍｇの有効成分、特に治療される患者の症状に合わせて薬用量を調整するために１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０及び１０００．０ｍｇの有効成分を含む錠剤が好ましい。当該化合物は一日当たり、１～４回、好ましくは一日当たり、１回又は２回の処方により投与することができる。
　本発明に係る化合物が、肥満症及び／又は糖尿病及び／又は高脂血症及び／又は異常脂質血症及び／又は非アルコール性脂肪肝、又は他の疾患の治療又は予防に対して適用される場合、本発明に係る化合物の一日当たりの薬用量が動物の体重１ｋｇに対し約０．１ｍｇ～約１００ｍｇであるとき、より好ましくは一日当たり単回若しくは２回～６回の分割投与、又は徐放性製剤によるとき、一般に十分な結果を得ることができる。多くの大型哺乳動物にとって、一日当たりの全薬用量は約１．０ｍｇ～約１０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ～約５０ｍｇである。７０ｋｇの大人の場合、一日当たりの全薬用量は、通常、約７ｍｇ～約３５０ｍｇであろう。この薬用量の処方は最高の治療効果を得るため調整することができる。
　通常の内科医、獣医又は臨床医は病状進行を治療し、予防し、阻止し、抑制し又は停止させるに必要な効果的薬物量を容易に決定し処理することができる。
　これらの製剤は、本発明に係る化合物を全薬剤１．０～１００重量％、好ましくは１．０～６０重量％の割合で含有することができる。これらの製剤は、また、治療上有効な他の化合物を含んでいてもよい。
　本発明に係る化合物は高血圧、狭心症、心不全、心筋梗塞、脳卒中、跛行、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、視力低下、電解質異常、動脈硬化症等の循環器系疾患、例えば過食症、糖尿病性神経障害等の中枢神経系疾患、例えばメタボリックシンドローム、肥満症、糖尿病、インスリン抵抗性、高脂血症、高コレステロール血症、高中性脂肪血症、異常脂質血症、非アルコール性脂肪肝、ホルモン分泌異常、痛風、脂肪肝等の代謝性疾患、例えば月経障害、性機能障害等の生殖系疾患、肝機能障害、膵炎、胆のう炎、胃食道逆流等の消化管系疾患、肥満低換気症候群（ピックウィック症候群）、睡眠時無呼吸症候群等の呼吸器系疾患、細菌・真菌・寄生虫による感染性疾患、悪性新生物、関節炎、皮膚潰瘍等の炎症性疾患等の疾病の処置に有用な他剤と組み合わせて使用することができる。そのような組み合わせの個々の成分は、処置期間中、別々の異なる時に又は同時に、分割された又は単一の製剤で投与することができる。したがって、本発明は同時の又は時間が異なる投与の全てを含むと解釈すべきであり、本発明における投与はそのように解釈すべきである。本発明に係る化合物と上記の疾患の処置に有用な他剤との組み合わせの範囲には、原則として上記疾患の処置に有用ないかなる医薬製剤との組み合わせも包含される。
　上記組み合わせは、本発明の組成物に一つの他の活性物質のみならず、２又はそれ以上の他の活性物質を組み合わせたものを包含する。本発明の組成物と、上記疾患の治療薬から選ばれた１、２又はそれ以上の活性化物質との組み合わせには多くの例が存在する。例えば、メタボリックシンドロームの治療・管理、予防を目的とする場合、本発明の組成物と高脂血症治療剤、脂質低減薬剤及び抗糖尿病薬剤から選ばれた１、２又はそれ以上の活性化物質との組み合わせが有益である。特に、抗糖尿病薬剤及び／又は高脂血症治療剤又は脂質低減剤に加えて、抗肥満薬剤、抗高血圧薬剤を包含する組成物はメタボリックシンドロームの治療、管理又は予防に相乗的な効果を発揮する。
　本剤と組み合わせる薬剤としては、例えば、ＡＣＡＴ阻害剤、αプロッカー、アルドースリダクターゼ阻害剤、αアミラーゼ阻害剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシン受容体拮抗剤、陰イオン交換樹脂、食欲抑制剤、抗酸化剤、抗血小板剤、βブロッカー、ビグアニド剤、カルシウム拮抗剤、ＣＢ１受容体インバースアゴニスト／拮抗剤、ＣＥＴＰ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、ＤＧＡＴ阻害剤、ＤＰ－ＩＶ阻害剤、利尿剤、エイコサペンタエン酸、エンドセリン拮抗剤、ＦＬＡＰ阻害剤、ＦＸＲモジュレーター、グレリン拮抗剤、ＧＬＰ－１アゴニスト、ＧＬＰ－１分泌剤、グルカゴン拮抗剤、グルコキナーゼ活性化剤、グルココルチコイド受容体リガンド、αグリコシダーゼ阻害剤、ＧＰＡＴ阻害剤、ヒスタミンＨ３受容体リガンド、ＨＭＧ－ＣｏＡリダクターゼ阻害剤、ＨＳＤ阻害剤、インスリンとその類似薬、ＶＥＧＦ阻害剤・ＰＤＧＦ阻害剤等のキナーゼ阻害剤、レプチン、リパーゼ阻害剤、５-ＬＯ阻害剤、ＬＸＲリガンド、メラノコルチンアゴニスト、ＭＣＨ拮抗剤、ＭＴＴＰ阻害剤、オレキシン拮抗剤、オピオイド拮抗剤、ニューロペプチドＹ拮抗剤、ニコチン酸アゴニスト、ＰＰＡＲリガンド、ＰＴＰ-１Ｂ阻害剤、ＳＣＤ－１阻害剤、セロトニン輸送体阻害剤、ＳＧＬＴ阻害剤、ＳＵＲリガンド、甲状腺ホルモンアゴニスト、ＵＣＰ活性化剤、ＶＰＡＣ受容体アゴニスト等を挙げることができる。
　本発明に係る化合物は、優れたＬＣＥ阻害作用を有し、ＬＣＥが関与する各種疾患、例えば循環器系疾患、神経系疾患、代謝性疾患、生殖系疾患、消化管系疾患、新生物、感染症等の治療剤、又は除草剤として有用である。
　以下に製造例及び実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
　薄層クロマトグラフィーは、プレートとしてＳｉｌｉｃａ　ｇｅｌ６０Ｆ２５４（Ｍｅｒｃｋ）を、検出法としてＵＶ検出器を用いた。カラム用シリカゲルとしては、ＷａｋｏｇｅｌＴＭＣ－３００又はＣ－２００（和光純薬）、ＦＬＡＳＨ＋カートリッジ（Ｂｉｏｔａｇｅ）又はＣｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ（ＦＵＪＩ　ＳＩＬＹＳＩＡ　ＣＨＥＭＩＣＡＬ）を用いた。ＭＳスペクトルは、ＺＱ２０００（Ｗａｔｅｒｓ）を用いて測定した。ＮＭＲスペクトルは、重ジメチルスルホキシド溶液で測定する場合には内部基準としてジメチルスルホキシドを用い、ＪＮＭ－ＡＬ４００（日本電子（ＪＥＯＬ））、Ｍｅｒｃｕｒｙ４００（４００ＭＨｚ；Ｖａｒｉａｎ）、又はＩｎｏｖａ４００（４００ＭＨｚ；Ｖａｒｉａｎ）型スペクトロメータを用いて測定し、全δ値をｐｐｍで示した。
　ＮＭＲ測定における略号の意味を以下に示す。
　　ｓ：シングレット
　　ｄ：ダブレット
　　ｄｄ：ダブル　ダブレット
　　ｔ：トリプレット
　　ｄｔ：ダブル　トリプレット
　　ｑ：クァルテット
　　ｍ：マルチプレット
　　ｂｒ：ブロード
　　Ｊ：カップリング定数
　　Ｈｚ：ヘルツ
　　ＤＭＳＯ－ｄ６：重ジメチルスルホキシド
　以下、（１Ｒ＊，４Ｓ＊，６Ｒ＊）とは（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）と（１Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）の１：１混合物を、（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｒ＊）とは（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）と（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）の１：１混合物を意味するものとする。また、（１Ｒ＊＊，４Ｓ＊＊，６Ｒ＊＊）及び（１Ｓ＊＊，４Ｒ＊＊，６Ｓ＊＊）は、それぞれ（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）又は（１Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）のいずれか一方のエナンチオマーを意味するものとする。
参考例１
１－（ブチルスルホニル）－Ｎ－（４－イソプロポキシフェニル）ピペリジン－３－カルボキサミドの合成
（１）１－（ブチルスルホニル）ピペリジン－３－カルボン酸の合成
　ニペコチン酸（５００ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）に１規定水酸化ナトリウム水溶液（４．１ｍＬ）を加え、氷冷下、更にブタンスルホニルクロリド（０．９８ｍＬ、７．７４ｍｍｏｌ）を滴下した。室温まで昇温し、１５時間攪拌した。反応溶液をクロロホルムにて抽出した。有機層を集め、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、目的物（３５４ｍｇ、３７％）を得た。
（２）表題化合物の合成
　上記（１）で合成した化合物（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）と４－イソプロポキシアニリン（０．０６１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍＬ）溶液に１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（５７．５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、酢酸エチルを加え、１規定水酸化ナトリウム溶液にて１度、飽和食塩水にて１度洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物（３３ｍｇ、４３％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．４０－１．５１（２Ｈ，ｍ），１．６５－２．０２（６Ｈ，ｍ），２．５４－２．６３（１Ｈ，ｍ），２．９０－２．９８（２Ｈ，ｍ），２．９９－３．０８（１Ｈ，ｍ），３．２１－３．３３（１Ｈ，ｍ），３．５３－３．６４（１Ｈ，ｍ），３．７２－３．７９（１Ｈ，ｍ），４．４４－４．５４（１Ｈ，ｍ），６．８１－６．８７（２Ｈ，ｍ），７．３９－７．４５（２Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例２
Ｎ－（４－イソプロポキシフェニル）－１－（フェニルスルホニル）ピペリジン－３－カルボキサミドの合成
　ベンゼンスルホニルクロリドを原料として、参考例１と同様の方法により表題化合物を合成した。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．３１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．６８－１．９１（４Ｈ，ｍ），２．５８－２．７１（２Ｈ，ｍ），２．８３－２．９３（１Ｈ，ｍ），３．４１－３．５１（１Ｈ，ｍ），３．５６－３．６６（１Ｈ，ｍ），４．４５－４．５５（１Ｈ，ｍ），６．８２－６．８７（２Ｈ，ｍ），７．４１－７．４６（２Ｈ，ｍ），７．５３－７．５８（２Ｈ，ｍ），７．６０－７．６５（１Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．７５－７．８０（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
　参考例３
２－メトキシ－Ｎ－｛［１－（フェニルスルホニル）ピペリジン－３－イル］メチル｝ベンズアミドの合成
　製造例７の表題化合物とベンゼンスルホニルクロリドを原料として、実施例１３と同様の方法により表題化合物を合成した。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．１１－１．２３（１Ｈ，ｍ），１．５８－１．６９（１Ｈ，ｍ），１．７０－１．８４（２Ｈ，ｍ），１．９６－２．１０（１Ｈ，ｍ），２．４５－２．５３（１Ｈ，ｍ），２．５９－２．６７（１Ｈ，ｍ），３．３１－３．４３（２Ｈ，ｍ），３．４６－３．５４（２Ｈ，ｍ），４．０２（３Ｈ，ｓ），６．９７－７．０３（１Ｈ，ｍ），７．０５－７．１２（１Ｈ，ｍ），７．４２－７．６３（４Ｈ，ｍ），７．７２－７．７７（２Ｈ，ｍ），７．９６－８．０５（１Ｈ，ｍ），８．１６－８．２２（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８９．０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１
（１Ｒ＊，４Ｓ＊，６Ｒ＊）－２－（ブチルスルホニル）－Ｎ－（４－イソプロポキシフェニル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－６－カルボキサミドの合成
　製造例１の表題化合物と４－イソプロポキシアニリンを原料として、参考例１（２）と同様の方法により表題化合物を合成した。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．４０－１．５３（２Ｈ，ｍ），１．５８－１．８８（６Ｈ，ｍ），１．９３－２．０４（１Ｈ，ｍ），２．０７－２．１６（１Ｈ，ｍ），２．２７－２．３９（１Ｈ，ｍ），２．８９－３．１３（３Ｈ，ｍ），３．２２－３．３１（１Ｈ，ｍ），３．５１－３．６２（１Ｈ，ｍ），３．９２－３．９９（１Ｈ，ｍ），４．４４－４．５６（１Ｈ，ｍ），６．８１－６．８７（２Ｈ，ｍ），７．３６－７．４３（２Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２
（１Ｒ＊，４Ｓ＊，６Ｒ＊）－２－（ブチルスルホニル）－Ｎ－フェニル－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－６－カルボキサミドの合成
　製造例１の表題化合物とアニリンを原料として、参考例１（２）と同様の方法により表題化合物を合成した。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．８８－１．０１（３Ｈ，ｍ），１．４０－１．５２（２Ｈ，ｍ），１．５５－１．６６（１Ｈ，ｍ），１．７４－１．８９（４Ｈ，ｍ），１．９３－２．１５（３Ｈ，ｍ），２．２８－２．３７（１Ｈ，ｍ），２．９０－３．１７（３Ｈ，ｍ），３．２２－３．３０（１Ｈ，ｍ），３．５３－３．６１（１Ｈ，ｍ），３．９４－４．０１（１Ｈ，ｍ），７．０６－７．１４（１Ｈ，ｍ），７．２８－７．３６（２Ｈ，ｍ），７．５１－７．５７（２Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３
（１Ｒ＊，４Ｓ＊，６Ｒ＊）－２－（ブチルスルホニル）－Ｎ－（４－メトキシフェニル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－６－カルボキサミドの合成
　製造例１の表題化合物と４－メトキシアニリンを原料として、参考例１（２）と同様の方法により表題化合物を合成した。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３８－１．５２（２Ｈ，ｍ），１．５６－１．６７（１Ｈ，ｍ），１．７２－２．０３（６Ｈ，ｍ），２．０７－２．１６（１Ｈ，ｍ），２．２７－２．３６（１Ｈ，ｍ），２．９２－３．１３（３Ｈ，ｍ），３．２３－３．３１（１Ｈ，ｍ），３．５１－３．５９（１Ｈ，ｍ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．９３－３．９８（１Ｈ，ｍ），６．８１－６．８９（２Ｈ，ｍ），７．３９－７．４７（２Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４
（１Ｒ＊，４Ｓ＊，６Ｒ＊）－２－（ブチルスルホニル）－Ｎ－（４－フルオロフェニル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－６－カルボキサミドの合成
　製造例１の表題化合物と４－フルオロアニリンを原料として、参考例１（２）と同様の方法により表題化合物を合成した。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３８－１．５２（２Ｈ，ｍ），１．５５－１．６８（１Ｈ，ｍ），１．７３－１．９０（４Ｈ，ｍ），１．９２－２．１５（３Ｈ，ｍ），２．２７－２．３７（１Ｈ，ｍ），２．８７－３．１６（３Ｈ，ｍ），３．２１－３．３０（１Ｈ，ｍ），３．５０－３．５９（１Ｈ，ｍ），３．８９－４．００（１Ｈ，ｍ），６．９５－７．０６（２Ｈ，ｍ），７．４５－７．５４（２Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５
（１Ｒ＊，４Ｓ＊，６Ｒ＊）－２－（ブチルスルホニル）－Ｎ－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－６－カルボキサミドの合成
　製造例１の表題化合物と４－トリフルオロメチルアニリンを原料として、参考例１（２）と同様の方法により表題化合物を合成した。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４０－１．５２（２Ｈ，ｍ），１．５８－２．００（７Ｈ，ｍ），２．１１－２．１７（１Ｈ，ｍ），２．２７－２．３７（１Ｈ，ｍ），２．９２－３．０８（２Ｈ，ｍ），３．１１－３．１８（１Ｈ，ｍ），３．２２－３．３０（１Ｈ，ｍ），３．５５－３．６４（１Ｈ，ｍ），３．９４－４．００（１Ｈ，ｍ），７．５３－７．６１（２Ｈ，ｍ），７．６５－７．７３（２Ｈ，ｍ），８．０９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６
（１Ｒ＊，４Ｓ＊，６Ｒ＊）－２－（ブチルスルホニル）－Ｎ－（４－メチルフェニル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－６－カルボキサミドの合成
　製造例１の表題化合物と４－メチルアニリンを原料として、参考例１（２）と同様の方法により表題化合物を合成した。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４１－１．５３（２Ｈ，ｍ），１．７５－１．８８（６Ｈ，ｍ），１．９２－２．０２（１Ｈ，ｍ），２．０９－２．１５（１Ｈ，ｍ），２．２８－２．３６（４Ｈ，ｍ），２．９１－３．１２（３Ｈ，ｍ），３．２４－３．２９（１Ｈ，ｍ），３．５４－３．６０（１Ｈ，ｍ），３．９３－３．９７（１Ｈ，ｍ），７．０９－７．１５（２Ｈ，ｍ），７．３８－７．４３（２Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６５．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７
（１Ｒ＊，４Ｓ＊，６Ｒ＊）－２－（ブチルスルホニル）－Ｎ－（４－イソプロピルフェニル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－６－カルボキサミドの合成
　製造例１の表題化合物と４－イソプロピルアニリンを原料として、参考例１（２）と同様の方法により表題化合物を合成した。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４０－１．５２（２Ｈ，ｍ），１．７５－１．８９（５Ｈ，ｍ），１．９３－２．０２（１Ｈ，ｍ），２．０８－２．１５（１Ｈ，ｍ），２．２５－２．４０（１Ｈ，ｍ），２．７７－３．１３（４Ｈ，ｍ），３．２２－３．３２（１Ｈ，ｍ），３．５２－３．６１（１Ｈ，ｍ），３．９１－３．９９（１Ｈ，ｍ），７．１３－７．２０（２Ｈ，ｍ），７．４０－７．４８（２Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９３．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８
（１Ｒ＊，４Ｓ＊，６Ｒ＊）－Ｎ－［４－（ベンジロキシ）フェニル］－２－（ブチルスルホニル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－６－カルボキサミドの合成
　製造例１の表題化合物と４－ベンジルオキシアニリンを原料として、参考例１（２）と同様の方法により表題化合物を合成した。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４１－１．５０（２Ｈ，ｍ），１．７４－１．８８（６Ｈ，ｍ），１．９３－２．０１（１Ｈ，ｍ），２．０８－２．１５（１Ｈ，ｍ），２．２６－２．３７（１Ｈ，ｍ），２．９１－３．０４（２Ｈ，ｍ），３．０５－３．１１（１Ｈ，ｍ），３．２４－３．３０（１Ｈ，ｍ），３．５４－３．６０（１Ｈ，ｍ），３．９３－３．９７（１Ｈ，ｍ），５．０５（２Ｈ，ｓ），６．９０－６．９５（２Ｈ，ｍ），７．３０－７．４６（７Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例９
（１Ｒ＊，４Ｓ＊，６Ｒ＊）－Ｎ－（４－ベンジルフェニル）－２－（ブチルスルホニル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－６－カルボキサミドの合成
　製造例１の表題化合物と４－ベンジルアニリンを原料として、参考例１（２）と同様の方法により表題化合物を合成した。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．４０－１．５０（２Ｈ，ｍ），１．５５－２．０２（８Ｈ，ｍ），２．０９－２．１４（１Ｈ，ｍ），２．２６－２．３５（１Ｈ，ｍ），２．９０－３．１３（３Ｈ，ｍ），３．２３－３．３０（１Ｈ，ｍ），３．５４－３．６１（１Ｈ，ｍ），３．９４（２Ｈ，ｓ），７．１０－７．２２（６Ｈ，ｍ），７．４１－７．４８（２Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１０
（１Ｒ＊，４Ｓ＊，６Ｒ＊）－２－（ブチルスルホニル）－Ｎ－（４－フェノキシフェニル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－６－カルボキサミドの合成
　製造例１の表題化合物と４－フェノキシアニリンを原料として、参考例１（２）と同様の方法により表題化合物を合成した。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．９７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．２１－１．２９（１Ｈ，ｍ），１．４０－１．５１（２Ｈ，ｍ），１．５９－１．８９（５Ｈ，ｍ），１．９２－２．０４（１Ｈ，ｍ），２．０９－２．１６（１Ｈ，ｍ），２．２５－２．３８（１Ｈ，ｍ），２．９０－３．１５（３Ｈ，ｍ），３．２２－３．３２（１Ｈ，ｍ），３．５５－３．６１（１Ｈ，ｍ），３．９４－３．９９（１Ｈ，ｍ），６．９４－７．０２（４Ｈ，ｍ），７．０５－７．１１（１Ｈ，ｍ），７．３０－７．３５（２Ｈ，ｍ），７．４７－７．５４（２Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１１
（１Ｒ＊，４Ｓ＊，６Ｒ＊）－２－（ブチルスルホニル）－Ｎ－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－６－カルボキサミドの合成
　製造例１の表題化合物と４－トリフルオロメトキシアニリンを原料として、参考例１（２）と同様の方法により表題化合物を合成した
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３８－１．５２（２Ｈ，ｍ），１．５７－１．６９（１Ｈ，ｍ），１．７３－１．８８（５Ｈ，ｍ），１．９１－１．９９（１Ｈ，ｍ），２．０９－２．１７（１Ｈ，ｍ），２．２８－２．３７（１Ｈ，ｍ），２．９０－３．１５（３Ｈ，ｍ），３．２３－３．３１（１Ｈ，ｍ），３．５６－３．６１（１Ｈ，ｍ），３．９３－３．９７（１Ｈ，ｍ），７．１４－７．２０（２Ｈ，ｍ），７．５５－７．６１（２Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１２
（１Ｒ＊，４Ｓ＊，６Ｒ＊）－２－（ブチルスルホニル）－Ｎ－（２－メトキシフェニル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－６－カルボキサミドの合成
　製造例１の表題化合物と２－メトキシアニリンを原料として、参考例１（２）と同様の方法により表題化合物を合成した。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．９７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４２－１．５１（２Ｈ，ｍ），１．５５－１．６５（１Ｈ，ｍ），１．７５－１．９１（５Ｈ，ｍ），１．９７－２．０７（１Ｈ，ｍ），２．０９－２．１５（１Ｈ，ｍ），２．２１－２．３４（１Ｈ，ｍ），２．８７－３．０５（２Ｈ，ｍ），３．１１－３．２０（１Ｈ，ｍ），３．２６－３．３５（１Ｈ，ｍ），３．５１－３．５９（１Ｈ，ｍ），３．８９（３Ｈ，ｓ），３．９７－４．０５（１Ｈ，ｍ），６．８６－６．９０（１Ｈ，ｍ），６．９２－６．９８（１Ｈ，ｍ），７．０２－７．１０（１Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｂｒｓ），８．２６－８．３５（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１３
（１Ｒ＊，４Ｓ＊，６Ｒ＊）－２－［（２，５－ジフルオロフェニル）スルホニル］－Ｎ－（４－イソプロポキシフェニル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－６－カルボキサミドの合成
　製造例２の表題化合物（３０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１ｍＬ）溶液中にトリエチルアミン（０．０５１ｍＬ、０．３６８ｍｍｏｌ）、２，５－ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド（０．０１６２ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１９時間攪拌した。反応溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液にて１度洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物（２７ｍｇ、６３％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．３２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．４６－１．５６（１Ｈ，ｍ），１．６１－１．７０（１Ｈ，ｍ），１．７３－１．９１（３Ｈ，ｍ），２．０９－２．１４（１Ｈ，ｍ），２．２６－２．３５（１Ｈ，ｍ），２．９５－３．０２（１Ｈ，ｍ），３．３６－３．４２（１Ｈ，ｍ），３．４４－３．５０（１Ｈ，ｍ），４．１２－４．１７（１Ｈ，ｍ），４．４５－４．５５（１Ｈ，ｍ），６．８１－６．８８（２Ｈ，ｍ），７．１８－７．３１（２Ｈ，ｍ），７．３６－７．４３（３Ｈ，ｍ），７．６１－７．６７（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１４
（１Ｒ＊，４Ｓ＊，６Ｒ＊）－Ｎ－（４－イソプロポキシフェニル）－２－（メチルスルホニル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－６－カルボキサミドの合成
　製造例２の表題化合物とメタンスルホニルクロリドを原料として、実施例１３と同様の方法により表題化合物を合成した。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．３１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．５５－１．６６（１Ｈ，ｍ），１．７７－１．９０（３Ｈ，ｍ），１．９３－２．０３（１Ｈ，ｍ），２．１０－２．１６（１Ｈ，ｍ），２．２９－２．３８（１Ｈ，ｍ），２．９１（３Ｈ，ｓ），３．０２－３．１０（１Ｈ，ｍ），３．２７－３．３２（１Ｈ，ｍ），３．４８－３．５４（１Ｈ，ｍ），３．９９－４．０３（１Ｈ，ｍ），４．４４－４．５４（１Ｈ，ｍ），６．８１－６．８７（２Ｈ，ｍ），７．３７－７．４３（２Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１５
（１Ｒ＊，４Ｓ＊，６Ｒ＊）－２－（エチルスルホニル）－Ｎ－（４－イソプロポキシフェニル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－６－カルボキサミドの合成
　製造例２の表題化合物とエタンスルホニルクロリドを原料として、実施例１３と同様の方法により表題化合物を合成した。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．３１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．３７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．５５－１．６６（１Ｈ，ｍ），１．７５－１．８９（３Ｈ，ｍ），１．９４－２．０５（１Ｈ，ｍ），２．０８－２．１４（１Ｈ，ｍ），２．２７－２．３６（１Ｈ，ｍ），２．９４－３．１１（３Ｈ，ｍ），３．２４－３．３０（１Ｈ，ｍ），３．５４－３．６０（１Ｈ，ｍ），３．９２－３．９７（１Ｈ，ｍ），４．４４－４．５５（１Ｈ，ｍ），６．８０－６．８８（２Ｈ，ｍ），７．３８－７．４５（２Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１６
（１Ｒ＊，４Ｓ＊，６Ｒ＊）－Ｎ－（４－イソプロポキシフェニル）－２－（フェニルスルホニル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－６－カルボキサミドの合成
　製造例２の表題化合物とベンゼンスルホニルクロリドを原料として、実施例１３と同様の方法により表題化合物を合成した。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．２８－１．３８（７Ｈ，ｍ），１．４２－１．５２（１Ｈ，ｍ），１．６２－１．８２（３Ｈ，ｍ），２．０２－２．０８（１Ｈ，ｍ），２．１７－２．２７（１Ｈ，ｍ），２．８２－２．９１（１Ｈ，ｍ），３．２３－３．２８（１Ｈ，ｍ），３．４４－３．５０（１Ｈ，ｍ），４．０３－４．０８（１Ｈ，ｍ），４．４６－４．５３（１Ｈ，ｍ），６．８２－６．８８（２Ｈ，ｍ），７．３４－７．４２（３Ｈ，ｍ），７．５２－７．５７（２Ｈ，ｍ），７．５９－７．６４（１Ｈ，ｍ），７．８６－７．９２（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１７
（１Ｒ＊，４Ｓ＊，６Ｒ＊）－Ｎ－（４－イソプロポキシフェニル）－２－［（４－メトキシフェニル）スルホニル］－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－６－カルボキサミドの合成
　製造例２の表題化合物と４－メトキシベンゼンスルホニルクロリドを原料として、実施例１３と同様の方法により表題化合物を合成した。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．２５－１．４０（７Ｈ，ｍ），１．４３－１．５３（１Ｈ，ｍ），１．６３－１．８２（３Ｈ，ｍ），１．９９－２．０６（１Ｈ，ｍ），２．１７－２．２７（１Ｈ，ｍ），２．８４－２．９３（１Ｈ，ｍ），３．１７－３．２７（１Ｈ，ｍ），３．３９－３．４７（１Ｈ，ｍ），３．８８（３Ｈ，ｓ），３．９９－４．０５（１Ｈ，ｍ），４．４４－４．５５（０Ｈ，ｍ），６．８１－６．８８（２Ｈ，ｍ），６．９７－７．０３（２Ｈ，ｍ），７．３６－７．４２（３Ｈ，ｍ），７．７６－７．８５（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１８
（１Ｒ＊，４Ｓ＊，６Ｒ＊）－Ｎ－（４－イソプロポキシフェニル）－２－｛［４－（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－６－カルボキサミドの合成
　製造例２の表題化合物と４－トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリドを原料として、実施例１３と同様の方法により表題化合物を合成した。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．２４－１．３７（７Ｈ，ｍ），１．３８－１．４９（１Ｈ，ｍ），１．６３－１．８８（３Ｈ，ｍ），２．０４－２．１１（１Ｈ，ｍ），２．２０－２．２９（１Ｈ，ｍ），２．９３－３．０１（１Ｈ，ｍ），３．１９－３．２４（１Ｈ，ｍ），３．４９－３．５５（１Ｈ，ｍ），４．０８－４．１６（１Ｈ，ｍ），４．４５－４．５６（１Ｈ，ｍ），６．８２－６．９０（２Ｈ，ｍ），７．３５－７．４４（３Ｈ，ｍ），７．７６－７．８４（２Ｈ，ｍ），７．９６－８．０３（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１９
（１Ｒ＊，４Ｓ＊，６Ｒ＊）－２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）スルホニル］－Ｎ－（４－イソプロポキシフェニル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－６－カルボキサミドの合成
　製造例２の表題化合物と４－ｔｅｒｔブチルベンゼンスルホニルクロリドを原料として、実施例１３と同様の方法により表題化合物を合成した。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．３１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．３４（９Ｈ，ｓ），１．４４－１．５５（１Ｈ，ｍ），１．６２－１．８３（３Ｈ，ｍ），１．９４－２．０５（２Ｈ，ｍ），２．１７－２．２７（１Ｈ，ｍ），２．８６－２．９４（１Ｈ，ｍ），３．２２－３．２８（１Ｈ，ｍ），３．４２－３．４８（１Ｈ，ｍ），４．０５－４．０９（１Ｈ，ｍ），４．４４－４．５４（１Ｈ，ｍ），６．７８－６．８６（２Ｈ，ｍ），７．３６－７．４２（２Ｈ，ｍ），７．５１－７．５６（３Ｈ，ｍ），７．７６－７．８３（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２０
（１Ｒ＊，４Ｓ＊，６Ｒ＊）－２－［（３－フルオロフェニル）スルホニル］－Ｎ－（４－イソプロポキシフェニル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－６－カルボキサミドの合成
　製造例２の表題化合物と３－フルオロベンゼンスルホニルクロリドを原料として、実施例１３と同様の方法により表題化合物を合成した。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．２６－１．３９（７Ｈ，ｍ），１．４１－１．５２（１Ｈ，ｍ），１．６３－１．８５（３Ｈ，ｍ），２．０３－２．１０（１Ｈ，ｍ），２．２０－２．２９（１Ｈ，ｍ），２．８７－２．９７（１Ｈ，ｍ），３．２１－３．２８（１Ｈ，ｍ），３．４５－３．５３（１Ｈ，ｍ），４．０４－４．１０（１Ｈ，ｍ），４．４５－４．５５（１Ｈ，ｍ），６．８２－６．８９（２Ｈ，ｍ），７．２８－７．３４（１Ｈ，ｍ），７．３６－７．４３（３Ｈ，ｍ），７．５０－７．６０（２Ｈ，ｍ），７．６４－７．７０（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２１
（１Ｒ＊，４Ｓ＊，６Ｒ＊）－２－［（４－フルオロフェニル）スルホニル］－Ｎ－（４－イソプロポキシフェニル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－６－カルボキサミドの合成
　製造例２の表題化合物と４－フルオロベンゼンスルホニルクロリドを原料として、実施例１３と同様の方法により表題化合物を合成した。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．２３－１．３８（７Ｈ，ｍ），１．３９－１．４９（１Ｈ，ｍ），１．６３－１．８５（３Ｈ，ｍ），２．０２－２．０９（１Ｈ，ｍ），２．１９－２．２８（１Ｈ，ｍ），２．９０－２．９９（１Ｈ，ｍ），３．１７－３．２４（１Ｈ，ｍ），３．４４－３．５１（１Ｈ，ｍ），４．０３－４．１０（１Ｈ，ｍ），４．４４－４．５７（１Ｈ，ｍ），６．８２－６．８８（２Ｈ，ｍ），７．１８－７．２４（２Ｈ，ｍ），７．３７－７．４５（３Ｈ，ｍ），７．８５－７．９２（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２２
（１Ｒ＊，４Ｓ＊，６Ｒ＊）－２－［（２－フルオロフェニル）スルホニル］－Ｎ－（４－イソプロポキシフェニル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－６－カルボキサミドの合成
　製造例２の表題化合物と２－フルオロベンゼンスルホニルクロリドを原料として、実施例１３と同様の方法により表題化合物を合成した。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．３２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．４６－１．５６（１Ｈ，ｍ），１．６２－１．８８（４Ｈ，ｍ），２．０５－２．１２（１Ｈ，ｍ），２．２４－２．３４（１Ｈ，ｍ），２．９２－３．０１（１Ｈ，ｍ），３．３６－３．４７（２Ｈ，ｍ），４．１２－４．１６（１Ｈ，ｍ），４．４４－４．５５（１Ｈ，ｍ），６．８０－６．９０（２Ｈ，ｍ），７．２１－７．３２（２Ｈ，ｍ），７．３６－７．４４（３Ｈ，ｍ），７．５３－７．６２（１Ｈ，ｍ），７．８９－７．９７（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２３
（１Ｒ＊，４Ｓ＊，６Ｒ＊）－Ｎ－（４－イソプロポキシフェニル）－２－［（３－メトキシフェニル）スルホニル］－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－６－カルボキサミドの合成
　製造例２の表題化合物と３－メトキシベンゼンスルホニルクロリドを原料として、実施例１３と同様の方法により表題化合物を合成した。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．２６－１．４３（７Ｈ，ｍ），１．４６－１．６０（１Ｈ，ｍ），１．６５－１．８４（３Ｈ，ｍ），２．０１－２．０８（１Ｈ，ｍ），２．１７－２．２６（１Ｈ，ｍ），２．７５－２．８３（１Ｈ，ｍ），３．２６－３．３３（１Ｈ，ｍ），３．４１－３．４８（１Ｈ，ｍ），３．８７（３Ｈ，ｓ），４．０２－４．０７（１Ｈ，ｍ），４．４４－４．５５（１Ｈ，ｍ），６．８２－６．８８（２Ｈ，ｍ），７．１１－７．１７（１Ｈ，ｍ），７．３０－７．３４（１Ｈ，ｍ），７．３７－７．４２（３Ｈ，ｍ），７．４４－７．４９（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２４
（１Ｒ＊，４Ｓ＊，６Ｒ＊）－Ｎ－（４－イソプロポキシフェニル）－２－（ピリジン－３－イルスルホニル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－６－カルボキサミドの合成
　製造例２の表題化合物と３－ピリジンスルホニルクロリドを原料として、実施例１３と同様の方法により表題化合物を合成した。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．２６－１．３９（７Ｈ，ｍ），１．４１－１．５１（１Ｈ，ｍ），１．６６－１．９０（３Ｈ，ｍ），２．０４－２．１１（１Ｈ，ｍ），２．２１－２．２８（１Ｈ，ｍ），２．８９－２．９７（１Ｈ，ｍ），３．２０－３．２７（１Ｈ，ｍ），３．４７－３．５２（１Ｈ，ｍ），４．０９－４．１６（１Ｈ，ｍ），４．４４－４．５５（１Ｈ，ｍ），６．８０－６．８８（２Ｈ，ｍ），７．３７－７．４３（２Ｈ，ｍ），７．４５－７．５３（２Ｈ，ｍ），８．１２－８．１８（１Ｈ，ｍ），８．８０－８．８７（１Ｈ，ｍ），９．０７－９．１２（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２５
（１Ｒ＊，４Ｓ＊，６Ｒ＊）－２－［（２，５－ジクロロ－３－チエニル）スルホニル］－Ｎ－（４－イソプロポキシフェニル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－６－カルボキサミドの合成
　製造例２の表題化合物と２，５－ジクロロチオフェン－３－スルホニルクロリドを原料として、実施例１３と同様の方法により表題化合物を合成した。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．３２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．４９－１．８５（３Ｈ，ｍ），１．８７－１．９７（１Ｈ，ｍ），２．０９－２．１４（１Ｈ，ｍ），２．２３－２．３２（１Ｈ，ｍ），２．９１－３．０１（１Ｈ，ｍ），３．３６－３．４２（１Ｈ，ｍ），３．４８－３．５４（１Ｈ，ｍ），４．０６－４．１１（１Ｈ，ｍ），４．４５－４．５５（１Ｈ，ｍ），６．８２－６．８９（２Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｓ），７．３６－７．４２（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｅ）：５０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２６
（１Ｒ＊，４Ｓ＊，６Ｒ＊）－Ｎ－（４－イソプロポキシフェニル）－２－［（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）スルホニル］－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－６－カルボキサミドの合成
　製造例２の表題化合物と１－メチルイミダゾール－４－スルホニルクロリドを原料として、実施例１３と同様の方法により表題化合物を合成した。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．３２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．４１－１．５２（１Ｈ，ｍ），１．５６－１．６６（１Ｈ，ｍ），１．７０－１．９８（３Ｈ，ｍ），２．００－２．０５（１Ｈ，ｍ），２．１５－２．２４（１Ｈ，ｍ），２．９４－３．０２（２Ｈ，ｍ），３．４３－３．４８（１Ｈ，ｍ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．２８－４．３１（１Ｈ，ｍ），４．４６－４．５４（１Ｈ，ｍ），６．８２－６．８８（２Ｈ，ｍ），７．４６－７．５２（３Ｈ，ｍ），７．５９－７．６３（１Ｈ，ｍ），８．６２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３３．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２７
（１Ｒ＊，４Ｓ＊，６Ｒ＊）－２－［（１，２－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）スルホニル］－Ｎ－（４－イソプロポキシフェニル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－６－カルボキサミドの合成
　製造例２の表題化合物と１，２－ジメチルイミダゾール－４－スルホニルクロリドを原料として、実施例１３と同様の方法により表題化合物を合成した。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．３２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．４１－１．５１（１Ｈ，ｍ），１．５７－１．６７（１Ｈ，ｍ），１．７０－１．９８（３Ｈ，ｍ），２．００－２．０５（１Ｈ，ｍ），２．１６－２．２４（１Ｈ，ｍ），２．４１（３Ｈ，ｓ），２．９２－３．０３（２Ｈ，ｍ），３．４０－３．４７（１Ｈ，ｍ），３．６６（３Ｈ，ｓ），４．２６－４．３１（１Ｈ，ｍ），４．４５－４．５５（１Ｈ，ｍ），６．８２－６．８８（２Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｓ），７．４８－７．５４（２Ｈ，ｍ），８．８３（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４７．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２８
（１Ｒ＊，４Ｓ＊，６Ｒ＊）－２－｛［２－（アセチルアミノ）－４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル］スルホニル｝－Ｎ－（４－イソプロポキシフェニル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－６－カルボキサミドの合成
　製造例２の表題化合物と２－アセタミド－４－メチル－５－チアゾールスルホニルクロリドを原料として、実施例１３と同様の方法により表題化合物を合成した。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．３２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．４６－１．５７（１Ｈ，ｍ），１．６４－１．９５（４Ｈ，ｍ），２．０６－２．１４（１Ｈ，ｍ），２．２１－２．３１（４Ｈ，ｍ），２．５８（３Ｈ，ｓ），２．８９－２．９７（１Ｈ，ｍ），３．３５－３．４６（２Ｈ，ｍ），４．０４－４．１０（１Ｈ，ｍ），４．４５－４．５５（１Ｈ，ｍ），６．８２－６．８７（２Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３９－７．４５（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｅ）：５０７．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２９
（１Ｒ＊，４Ｓ＊，６Ｒ＊）－Ｎ－（４－イソプロポキシフェニル）－２－（２－チエニルスルホニル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－６－カルボキサミドの合成
　製造例２の表題化合物とチオフェン－２－スルホニルクロリドを原料として、実施例１３と同様の方法により表題化合物を合成した。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．３２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．３９－１．４７（１Ｈ，ｍ），１．５１－１．８４（４Ｈ，ｍ），２．０５－２．１１（１Ｈ，ｍ），２．１９－２．２７（１Ｈ，ｍ），２．７５－２．８３（１Ｈ，ｍ），３．３４－３．４８（２Ｈ，ｍ），４．０４－４．０９（１Ｈ，ｍ），４．４５－４．５６（１Ｈ，ｍ），６．８２－６．８８（２Ｈ，ｍ），７．１３－７．１６（１Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３５－７．４２（２Ｈ，ｍ），７．５９－７．６５（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３５．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３０
（１Ｒ＊，４Ｓ＊，６Ｒ＊）－Ｎ－（４－イソプロポキシフェニル）－２－（３－チエニルスルホニル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－６－カルボキサミドの合成
　実施例２５で合成した化合物（３５ｍｇ、０．０６９５ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．０６５ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）と２０％水酸化パラジウム炭素触媒（８ｍｇ）を加え、水素（４気圧）雰囲気下、５時間攪拌した。反応溶液をセライトろ過した後、ろ液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、目的物（９．９ｍｇ、３３％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．２５－１．４２（７Ｈ，ｍ），１．４６－１．５８（１Ｈ，ｍ），１．６６－１．８５（３Ｈ，ｍ），２．０４－２．１０（１Ｈ，ｍ），２．１９－２．２７（１Ｈ，ｍ），２．８３－２．９１（１Ｈ，ｍ），３．２５－３．３２（１Ｈ，ｍ），３．４２－３．４９（１Ｈ，ｍ），４．０４－４．０９（１Ｈ，ｍ），４．４４－４．５５（１Ｈ，ｍ），６．８２－６．８８（２Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３５－７．４３（３Ｈ，ｍ），７．４４－７．４８（１Ｈ，ｍ），７．９６－７．９９（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３１
（１Ｒ＊，４Ｓ＊，６Ｒ＊）－Ｎ－（４－イソプロポキシフェニル）－２－（プロピルスルホニル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－６－カルボキサミドの合成
　製造例２の表題化合物と１－プロパンスルホニルクロリドを原料として、実施例１３と同様の方法により表題化合物を合成した。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．０７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．３１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．５２－１．６６（１Ｈ，ｍ），１．７５－１．９１（５Ｈ，ｍ），１．９４－２．０４（１Ｈ，ｍ），２．０８－２．１４（１Ｈ，ｍ），２．２７－２．３６（１Ｈ，ｍ），２．８８－３．０２（２Ｈ，ｍ），３．０４－３．１１（１Ｈ，ｍ），３．２４－３．３０（１Ｈ，ｍ），３．５３－３．６０（１Ｈ，ｍ），３．９２－３．９８（１Ｈ，ｍ），４．４５－４．５５（１Ｈ，ｍ），６．８０－６．８７（２Ｈ，ｍ），７．３７－７．４３（２Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３２
（１Ｒ＊，４Ｓ＊，６Ｒ＊）－Ｎ－（４－イソプロポキシフェニル）－２－（イソプロピルスルホニル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－６－カルボキサミドの合成
　製造例２の表題化合物とイソプロピルスルホニルクロリドを原料として、実施例１３と同様の方法により表題化合物を合成した。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．３１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．３５－１．４１（６Ｈ，ｍ），１．５７－１．６６（１Ｈ，ｍ），１．７７－１．９１（３Ｈ，ｍ），１．９４－２．０４（１Ｈ，ｍ），２．０７－２．１３（１Ｈ，ｍ），２．２５－２．３５（１Ｈ，ｍ），３．０５－３．１２（１Ｈ，ｍ），３．１４－３．２２（１Ｈ，ｍ），３．２３－３．２９（１Ｈ，ｍ），３．６４－３．７１（１Ｈ，ｍ），３．８６－３．９２（１Ｈ，ｍ），４．４５－４．５３（１Ｈ，ｍ），６．８０－６．８７（２Ｈ，ｍ），７．３７－７．４６（３Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３３
（１Ｒ＊，４Ｓ＊，６Ｒ＊）－２－（シクロプロピルスルホニル）－Ｎ－（４－イソプロポキシフェニル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－６－カルボキサミドの合成
　製造例２の表題化合物とシクロプロピルスルホニルクロリドを原料として、実施例１３と同様の方法により表題化合物を合成した。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．９２－１．０７（２Ｈ，ｍ），１．１２－１．２７（２Ｈ，ｍ），１．５６－１．６８（１Ｈ，ｍ），１．７６－２．０１（４Ｈ，ｍ），２．０６－２．１４（１Ｈ，ｍ），２．２７－２．４４（２Ｈ，ｍ），３．０５－３．１３（１Ｈ，ｍ），３．３５－３．４２（１Ｈ，ｍ），３．４８－３．５４（１Ｈ，ｍ），３．９４－４．０１（１Ｈ，ｍ），４．４３－４．５６（１Ｈ，ｍ），６．７９－６．８８（２Ｈ，ｍ），７．３８－７．４５（２Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３４
（１Ｒ＊，４Ｓ＊，６Ｒ＊）－Ｎ－（４－イソプロポキシフェニル）－２－［（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）スルホニル］－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－６－カルボキサミドの光学分割
　実施例２６で合成した化合物（６０ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）を順相キラルＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＡＤ　２ｃｍφ×２５ｃｍＬ（ダイセル化学工業社製）、移動相：ヘキサン：イソプロピルアルコール＝６０：４０、流速：１０ｍｌ／ｍｉｎ、イソグラジェント）により光学分割し、（１Ｒ＊＊，４Ｓ＊＊，６Ｒ＊＊）－Ｎ－（４－イソプロポキシフェニル）－２－［（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）スルホニル］－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－６－カルボキサミド（保持時間：１４．２ｍｉｎ）（２６．６ｍｇ）、（１Ｓ＊＊，４Ｒ＊＊，６Ｓ＊＊）－Ｎ－（４－イソプロポキシフェニル）－２－［（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）スルホニル］－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－６－カルボキサミド（保持時間：３０．７ｍｉｎ）（２９．４ｍｇ）をそれぞれ得た。
実施例３５
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｒ＊）－８－（ブチルスルホニル）－Ｎ－（４－イソプロポキシフェニル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミドの合成
　製造例３の表題化合物と１－ブタンスルホニルクロリドを原料として、実施例１３と同様の方法により表題化合物を合成した。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．４０－１．５２（２Ｈ，ｍ），１．６０－１．７０（１Ｈ，ｍ），１．７２－１．８５（５Ｈ，ｍ），１．８７－２．１４（４Ｈ，ｍ），２．２０－２．３１（１Ｈ，ｍ），２．７７－２．８７（１Ｈ，ｍ），２．９３－３．０１（２Ｈ，ｍ），４．１３－４．２０（１Ｈ，ｍ），４．３１－４．３９（１Ｈ，ｍ），４．４５－４．５５（１Ｈ，ｍ），６．８０－６．８８（２Ｈ，ｍ），７．３５－７．４３（３Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３６
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｒ＊）－Ｎ－（４－イソプロポキシフェニル）－８－（フェニルスルホニル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミドの合成
　製造例３の表題化合物とベンゼンスルホニルクロリドを原料として、実施例１３と同様の方法により表題化合物を合成した。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．２３－１．５５（８Ｈ，ｍ），１．５８－１．６８（１Ｈ，ｍ），１．７３－２．０９（５Ｈ，ｍ），２．８１－２．９０（１Ｈ，ｍ），４．２１－４．２９（１Ｈ，ｍ），４．３８－４．４４（１Ｈ，ｍ），４．４６－４．５４（１Ｈ，ｍ），６．７８－６．８７（２Ｈ，ｍ），７．３７－７．４５（２Ｈ，ｍ），７．４６－７．５３（２Ｈ，ｍ），７．５６－７．６２（２Ｈ，ｍ），７．８４－７．９１（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３７
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｒ＊）－Ｎ－（４－イソプロポキシフェニル）－８－［（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）スルホニル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミドの合成
　製造例３の表題化合物と１－メチルイミダゾール－４－スルホニルクロリドを原料として、実施例１３と同様の方法により表題化合物を合成した。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．３１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．５０－１．６４（２Ｈ，ｍ），１．６９－１．８９（３Ｈ，ｍ），１．９４－２．１２（２Ｈ，ｍ），２．２３－２．３７（１Ｈ，ｍ），２．８４－２．９７（１Ｈ，ｍ），３．７５（３Ｈ，ｓ），４．２６－４．３５（１Ｈ，ｍ），４．４１－４．５４（２Ｈ，ｍ），６．７８－６．８６（２Ｈ，ｍ），７．３８－７．４６（３Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｓ），７．８７（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３８
（１Ｒ＊，４Ｓ＊，６Ｒ＊）－Ｎ－（４－イソプロポキシフェニル）－２－（ピリジン－２－イルスルホニル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－６－カルボキサミドの合成
　製造例２の表題化合物とピリジン－２－スルホニルクロリドを原料として、実施例１３と同様の方法により表題化合物を合成した。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．３２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．４７－１．６４（２Ｈ，ｍ），１．６９－１．８５（３Ｈ，ｍ），２．０１－２．０８（１Ｈ，ｍ），２．２４－２．３３（１Ｈ，ｍ），３．０３－３．１２（１Ｈ，ｍ），３．２５－３．３２（１Ｈ，ｍ），３．４６－３．５３（１Ｈ，ｍ），４．２８－４．３２（１Ｈ，ｍ），４．４６－４．５４（１Ｈ，ｍ），６．８２－６．８９（２Ｈ，ｍ），７．３８－７．４７（２Ｈ，ｍ），７．５２－７．５７（１Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．９１－７．９９（１Ｈ，ｍ），８．０２－８．０７（１Ｈ，ｍ），８．７０－８．７８（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３０．０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３９
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｒ＊）－Ｎ－（４－イソプロポキシフェニル）－８－（ピリジン－２－イルスルホニル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミドの合成
　製造例３の表題化合物とピリジン－２－スルホニルクロリドを原料として、実施例１３と同様の方法により表題化合物を合成した。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．３１（６Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，２．４Ｈｚ），１．４３－１．８１（５Ｈ，ｍ），１．８５－１．９６（１Ｈ，ｍ），１．９９－２．１３（２Ｈ，ｍ），２．８２－２．９８（１Ｈ，ｍ），４．３４－４．３９（１Ｈ，ｍ），４．４４－４．５７（２Ｈ，ｍ），６．８０－６．８９（２Ｈ，ｍ），７．３６－７．４２（２Ｈ，ｍ），７．４６－７．５４（２Ｈ，ｍ），７．８６－７．９４（１Ｈ，ｍ），７．９８－８．０４（１Ｈ，ｍ），８．６６－８．７４（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４０
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｒ＊）－Ｎ－（４－イソプロポキシフェニル）－８－（ピリジン－３－イルスルホニル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミドの合成
　製造例３の表題化合物とピリジン－３－スルホニルクロリドを原料として、実施例１３と同様の方法により表題化合物を合成した。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．３１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．３４－１．５４（１Ｈ，ｍ），１．５６－１．６９（２Ｈ，ｍ），１．７５－１．８４（１Ｈ，ｍ），１．８８－２．０６（３Ｈ，ｍ），２．１０－２．１８（１Ｈ，ｍ），２．８１－２．８７（１Ｈ，ｍ），４．２３－４．３０（１Ｈ，ｍ），４．４０－４．５６（２Ｈ，ｍ），６．７９－６．８８（２Ｈ，ｍ），７．３６－７．５６（４Ｈ，ｍ），８．１２－８．２０（１Ｈ，ｍ），８．７９－８．８５（１Ｈ，ｍ），９．０７－９．１２（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４１
（１Ｒ＊，４Ｓ＊，６Ｒ＊）－２－（ブチルスルホニル）－Ｎ－（３－メトキシピリジン－２－イル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－６－カルボキサミドの合成
　製造例１の表題化合物と２－アミノ－３－メトキシピリジンを原料として参考例１（２）と同様の方法により表題化合物を合成した。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．９７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４１－１．５３（２Ｈ，ｍ），１．５８－１．６８（１Ｈ，ｍ），１．７５－１．９０（６Ｈ，ｍ），１．９５－２．０７（１Ｈ，ｍ），２．０８－２．１４（１Ｈ，ｍ），２．３３－２．４２（１Ｈ，ｍ），２．９６－３．１２（２Ｈ，ｍ），３．３４－３．４１（１Ｈ，ｍ），３．４４－３．５１（１Ｈ，ｍ），３．８９（３Ｈ，ｓ），４．０７－４．１６（１Ｈ，ｍ），６．９７－７．０７（１Ｈ，ｍ），７．１０－７．１６（１Ｈ，ｍ），７．９２－８．０９（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８２．４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４２
（１Ｒ＊，４Ｓ＊，６Ｒ＊）－２－（ブチルスルホニル）－Ｎ－（３－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－６－カルボキサミドの合成
　製造例１の表題化合物と５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－アミンを原料として参考例１（２）と同様の方法により表題化合物を合成した。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．７６－０．８３（２Ｈ，ｍ），０．９３－１．０１（５Ｈ，ｍ），１．４２－１．５３（２Ｈ，ｍ），１．５７－１．６６（１Ｈ，ｍ），１．６９－１．９９（６Ｈ，ｍ），２．０３－２．１４（２Ｈ，ｍ），２．２６－２．３６（１Ｈ，ｍ），２．９０－３．１１（３Ｈ，ｍ），３．２３－３．２９（１Ｈ，ｍ），３．５３－３．５９（１Ｈ，ｍ），４．０２－４．０６（１Ｈ，ｍ），６．３７（１Ｈ，ｓ），１１．４６（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８１．４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４３
（１Ｒ＊，４Ｓ＊，６Ｒ＊）－Ｎ－（３－メトキシピリジン－２－イル）－２－（フェニルスルホニル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－６－カルボキサミドの合成
　製造例１９の表題化合物とベンゼンスルホニルクロリドを原料として実施例１３と同様の方法により表題化合物を合成した。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．１９－１．４３（１Ｈ，ｍ），１．４８－１．６１（１Ｈ，ｍ），１．６６－１．９４（４Ｈ，ｍ），２．００－２．１０（１Ｈ，ｍ），２．１６－２．２７（１Ｈ，ｍ），３．２７－３．４４（２Ｈ，ｍ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．２０－４．２８（１Ｈ，ｍ），６．９９－７．０７（１Ｈ，ｍ），７．１３－７．１９（１Ｈ，ｍ），７．４７－７．６３（３Ｈ，ｍ），７．８５－７．９６（３Ｈ，ｍ），８．０１－８．０５（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４４
（１Ｒ＊，４Ｓ＊，６Ｒ＊）－Ｎ－（５－イソプロポキシピリジン－２－イル）－２－（フェニルスルホニル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－６－カルボキサミドの合成
　製造例４の表題化合物（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）と製造例２０の表題化合物（２１．１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液にジイソプロピルエチルアミン（０．０７１ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ（４２．７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１４時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルにて希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液にて２度洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物（１８．７ｍｇ、４３％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．３１－１．４４（７Ｈ，ｍ），１．４９－１．６０（１Ｈ，ｍ），１．６２－１．８０（３Ｈ，ｍ），２．０１－２．０９（１Ｈ，ｍ），２．１３－２．２３（１Ｈ，ｍ），２．７７－２．８５（１Ｈ，ｍ），３．２９－３．３５（１Ｈ，ｍ），３．３８－３．４５（１Ｈ，ｍ），４．０５－４．１７（１Ｈ，ｍ），４．４７－４．５７（１Ｈ，ｍ），７．２０－７．２５（１Ｈ，ｍ），７．５３－７．６４（３Ｈ，ｍ），７．８６－７．９８（３Ｈ，ｍ），８．００－８．１０（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４５
（１Ｒ＊，４Ｓ＊，６Ｒ＊）－Ｎ－（３－イソプロポキシフェニル）－２－（フェニルスルホニル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－６－カルボキサミドの合成
　製造例４の表題化合物と３－イソプロポキシアニリンを原料として、実施例４４と同様の方法により表題化合物を合成した。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．３３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．４１－１．５０（１Ｈ，ｍ），１．６３－１．９６（４Ｈ，ｍ），２．０２－２．０９（１Ｈ，ｍ），２．１７－２．２８（１Ｈ，ｍ），２．８６－２．９５（１Ｈ，ｍ），３．２２－３．２９（１Ｈ，ｍ），３．４４－３．５２（１Ｈ，ｍ），４．０２－４．０９（１Ｈ，ｍ），４．５１－４．６０（１Ｈ，ｍ），６．６０－６．６８（１Ｈ，ｍ），６．９２－７．０１（１Ｈ，ｍ），７．１５－７．２２（１Ｈ，ｍ），７．５０－７．６７（４Ｈ，ｍ），７．８３－７．９３（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４６
（１Ｒ＊，４Ｓ＊，６Ｒ＊）－Ｎ－（３－メトキシピリジン－２－イル）－２－（ピリジン－２－イルスルホニル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－６－カルボキサミドの合成
　製造例１９の表題化合物とピリジン－２－スルホニルクロリドを原料として実施例１３と同様の方法により表題化合物を合成した。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．４４－１．５５（１Ｈ，ｍ），１．６３－１．８２（４Ｈ，ｍ），１．８６－１．９５（１Ｈ，ｍ），２．０１－２．０８（１Ｈ，ｍ），２．２４－２．３６（１Ｈ，ｍ），３．３４－３．４１（１Ｈ，ｍ），３．４９－３．５６（１Ｈ，ｍ），３．９０（３Ｈ，ｓ），４．３６－４．４１（１Ｈ，ｍ），６．９８－７．０６（１Ｈ，ｍ），７．１１－７．１７（１Ｈ，ｍ），７．４７－７．５４（１Ｈ，ｍ），７．８９－７．９６（１Ｈ，ｍ），７．９９－８．０５（２Ｈ，ｍ），８．１３（１Ｈ，ｂｒｓ），８．７０－８．８０（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４７
（１Ｒ＊，４Ｓ＊，６Ｒ＊）－Ｎ－（５－イソプロポキシピリジン－２－イル）－２－（ピリジン－２－イルスルホニル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－６－カルボキサミドの合成
　製造例５の表題化合物と製造例２０の表題化合物を原料として、実施例４４と同様の方法により表題化合物を合成した。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．３４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．５２－１．９６（５Ｈ，ｍ），２．０２－２．１０（１Ｈ，ｍ），２．１６－２．２９（１Ｈ，ｍ），３．０５－３．１５（１Ｈ，ｍ），３．２６－３．３４（１Ｈ，ｍ），３．５２－３．６０（１Ｈ，ｍ），４．３２－４．３８（１Ｈ，ｍ），４．４７－４．５７（１Ｈ，ｍ），７．２１－７．２６（１Ｈ，ｍ），７．５０－７．５８（１Ｈ，ｍ），７．９０－７．９９（２Ｈ，ｍ），８．０１－８．１１（２Ｈ，ｍ），８．３３（１Ｈ，ｂｒｓ），８．８２－８．８８（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４８
（１Ｒ＊，４Ｓ＊，６Ｒ＊）－Ｎ－（５－イソプロポキシピリジン－２－イル）－２－［（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）スルホニル］－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－６－カルボキサミドの合成
　製造例６の表題化合物と製造例２０の表題化合物を原料として、参考例１（２）と同様の方法により表題化合物を合成した。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．３３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．５１－１．６５（２Ｈ，ｍ），１．６９－１．８５（２Ｈ，ｍ），１．８９－２．０９（２Ｈ，ｍ），２．１３－２．２２（１Ｈ，ｍ），３．０２－３．１４（２Ｈ，ｍ），３．４３－３．５１（１Ｈ，ｍ），３．７９（３Ｈ，ｓ），４．２８－４．３３（１Ｈ，ｍ），４．４５－４．５５（１Ｈ，ｍ），７．２０－７．２５（１Ｈ，ｍ），７．４７－７．５０（１Ｈ，ｍ），７．６４－７．６８（１Ｈ，ｍ），７．９２－７．９８（１Ｈ，ｍ），８．０２－８．０９（１Ｈ，ｍ），９．０２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３４．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４９
（１Ｒ＊，４Ｓ＊，６Ｒ＊）－Ｎ－（３－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２－（ピリジン－２－イルスルホニル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－６－カルボキサミドの合成
　製造例５の表題化合物と５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－アミンを原料として、参考例１（２）と同様の方法により表題化合物を合成した。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．７２－０．７９（２Ｈ，ｍ），０．８４－０．９５（２Ｈ，ｍ），１．３６－１．５２（２Ｈ，ｍ），１．５６－１．６５（１Ｈ，ｍ），１．７４－１．９０（３Ｈ，ｍ），２．００－２．０８（１Ｈ，ｍ），２．３０－２．４０（１Ｈ，ｍ），３．２０－３．３０（１Ｈ，ｍ），３．４４－３．５４（２Ｈ，ｍ），４．２６－４．３３（１Ｈ，ｍ），６．３７（１Ｈ，ｓ），７．４９－７．５７（１Ｈ，ｍ），７．９０－７．９６（１Ｈ，ｍ），７．９９－８．０４（１Ｈ，ｍ），８．６６－８．７５（１Ｈ，ｍ），１１．５１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０２．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５０
（１Ｒ＊，４Ｓ＊，６Ｒ＊）－Ｎ－（５－イソプロポキシピリジン－２－イル）－２－［（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）スルホニル］－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－６－カルボキサミドの光学分割
　実施例４８で合成した化合物（５６１ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を順相キラルＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＯＤ　２ｃｍφ×２５ｃｍＬ（ダイセル化学工業社製）、移動相：ヘキサン：エタノール＝７０：３０、流速：１０ｍｌ／ｍｉｎ、イソグラジェント）により光学分割し、（１Ｒ＊＊，４Ｓ＊＊，６Ｒ＊＊）－Ｎ－（５－イソプロポキシピリジン－２－イル）－２－［（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）スルホニル］－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－６－カルボキサミド（保持時間：２２ｍｉｎ）（１０９ｍｇ）、（１Ｓ＊＊，４Ｒ＊＊，６Ｓ＊＊）－Ｎ－（５－イソプロポキシピリジン－２－イル）－２－［（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）スルホニル］－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－６－カルボキサミド（保持時間：４８．５ｍｉｎ）（１１５ｍｇ）をそれぞれ得た。
実施例５１
（１Ｒ＊，４Ｓ＊，６Ｒ＊）－Ｎ－（４－イソプロポキシフェニル）－２－［（５－メチル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）スルホニル］－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－６－カルボキサミドの合成
　製造例２の表題化合物と５－メチル－１，３，４－チアジアゾール－２－スルホニルクロリドを原料として、実施例１３と同様の方法により表題化合物を合成した。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．３１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．５５－１．７６（２Ｈ，ｍ），１．７８－１．９７（３Ｈ，ｍ），２．１１－２．１６（１Ｈ，ｍ），２．２３－２．３１（１Ｈ，ｍ），２．８８（３Ｈ，ｓ），３．０６－３．１４（１Ｈ，ｍ），３．３３－３．４０（１Ｈ，ｍ），３．５７－３．６５（１Ｈ，ｍ），４．２６－４．３４（１Ｈ，ｍ），４．４４－４．５６（１Ｈ，ｍ），６．８２－６．８８（２Ｈ，ｍ），７．４２－７．４７（２Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５２
（１Ｒ＊，４Ｓ＊，６Ｒ＊）－Ｎ－（２－イソプロポキシフェニル）－２－（フェニルスルホニル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－６－カルボキサミドの合成
　製造例４の表題化合物と２－イソプロポキシアニリンを原料として、実施例４４と同様の方法により表題化合物を合成した。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．４４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．５４－１．８３（４Ｈ，ｍ），２．０２－２．０８（１Ｈ，ｍ），２．１４－２．２２（１Ｈ，ｍ），２．８０－２．８８（１Ｈ，ｍ），３．３０－３．４６（２Ｈ，ｍ），４．０７－４．１５（１Ｈ，ｍ），４．５５－４．６８（１Ｈ，ｍ），６．８７－６．９６（２Ｈ，ｍ），６．９９－７．０７（１Ｈ，ｍ），７．５０－７．６３（３Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．８６－７．９４（２Ｈ，ｍ），８．２３－８．３２（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２９．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５３
（１Ｒ＊，４Ｓ＊，６Ｒ＊）－Ｎ－（５－ｔｅｒｔ－ブチル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（フェニルスルホニル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－６－カルボキサミドの合成
　製造例４の表題化合物と５－ｔｅｒｔ－ブチル－１，３，４－チアジアゾール－２－アミンを原料として、実施例４４と同様の方法により表題化合物を合成した。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．４８（９Ｈ，ｓ），１．５５－１．６９（２Ｈ，ｍ），１．８３－２．００（３Ｈ，ｍ），２．０３－２．１０（１Ｈ，ｍ），２．２０－２．３１（１Ｈ，ｍ），３．３２－３．４２（２Ｈ，ｍ），３．４６－３．５３（１Ｈ，ｍ），４．１５－４．１９（１Ｈ，ｍ），７．４４－７．５８（３Ｈ，ｍ），７．８３－７．８９（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３５．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５４
（１Ｒ＊，４Ｓ＊，６Ｒ＊）－Ｎ－（３－イソプロピル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－２－（フェニルスルホニル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－６－カルボキサミドの合成
　製造例４の表題化合物と３－イソプロピル－１，２，４－チアジアゾール－５－アミンを原料として、実施例４４と同様の方法により表題化合物を合成した。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．２９－１．４４（７Ｈ，ｍ），１．４７－１．７１（２Ｈ，ｍ），１．７８－１．８７（１Ｈ，ｍ），２．０６－２．１３（１Ｈ，ｍ），２．１８－２．２８（１Ｈ，ｍ），３．０９－３．２２（２Ｈ，ｍ），３．２５－３．３１（１Ｈ，ｍ），３．４７－３．５３（１Ｈ，ｍ），４．１２－４．１８（１Ｈ，ｍ），７．５１－７．５７（２Ｈ，ｍ），７．５８－７．６４（１Ｈ，ｍ），７．８７－７．９２（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５５
（１Ｒ＊，４Ｓ＊，６Ｒ＊）－２－（フェニルスルホニル）－Ｎ－［５－（トリフルオロメチル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－６－カルボキサミドの合成
　製造例４の表題化合物と５－（トリフルオロメチル）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミンを原料として、実施例４４と同様の方法により表題化合物を合成した。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．３２－１．４５（１Ｈ，ｍ），１．５１－１．７７（３Ｈ，ｍ），１．９７－２．１６（３Ｈ，ｍ），３．２７－３．３８（２Ｈ，ｍ），３．４５－３．５２（１Ｈ，ｍ），４．１８－４．２８（１Ｈ，ｍ），７．４６－７．６０（３Ｈ，ｍ），７．８４－７．９０（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５６
（１Ｒ＊，４Ｓ＊，６Ｒ＊）－Ｎ－（６－イソプロポキシピリジン－３－イル）－２－（ピリジン－２－イルスルホニル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－６－カルボキサミドの合成
　製造例５の表題化合物と６－イソプロポキシピリジン－３－アミンを原料として、参考例１（２）と同様の方法により表題化合物を合成した。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．３３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．４６－１．５５（１Ｈ，ｍ），１．５７－１．６６（１Ｈ，ｍ），１．６９－１．８５（２Ｈ，ｍ），２．０２－２．０８（１Ｈ，ｍ），２．１９－２．２２（１Ｈ，ｍ），２．２３－２．３０（１Ｈ，ｍ），３．０５－３．１８（１Ｈ，ｍ），３．２５－３．３５（１Ｈ，ｍ），３．４５－３．５６（１Ｈ，ｍ），４．２７－４．３４（１Ｈ，ｍ），５．１９－５．３０（１Ｈ，ｍ），６．６２－６．６９（１Ｈ，ｍ），７．５１－７．５６（１Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．８４－７．８９（１Ｈ，ｍ），７．９２－７．９８（１Ｈ，ｍ），８．０２－８．０６（１Ｈ，ｍ），８．１６－８．２２（１Ｈ，ｍ），８．６８－８．７７（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５７
（１Ｒ＊，４Ｓ＊，６Ｒ＊）－Ｎ－（６－イソプロポキシピリジン－３－イル）－２－［（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）スルホニル］－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－６－カルボキサミドの合成
　製造例６の表題化合物と６－イソプロポキシピリジン－３－アミンを原料として、参考例１（２）と同様の方法により表題化合物を合成した。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．３３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．４５－１．５２（１Ｈ，ｍ），１．５５－１．６７（１Ｈ，ｍ），１．７２－１．８３（２Ｈ，ｍ），１．９０－２．０７（２Ｈ，ｍ），２．１４－２．２２（１Ｈ，ｍ），２．９３－３．０８（２Ｈ，ｍ），３．３７－３．５０（１Ｈ，ｍ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．２７－４．３３（１Ｈ，ｍ），５．１６－５．２９（１Ｈ，ｍ），６．６３－６．６８（１Ｈ，ｍ），７．４９－７．５２（１Ｈ，ｍ），７．５８－７．６１（１Ｈ，ｍ），７．８９－７．９６（１Ｈ，ｍ），８．２０－８．２８（１Ｈ，ｍ），８．７３（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３４．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５８
Ｎ－｛［１－（エチルスルホニル）－３－フェニルピペリジン－３－イル］メチル｝－２－メトキシベンズアミドの合成
　製造例８の表題化合物とエタンスルホニルクロリドを原料として、実施例１３と同様の方法により表題化合物を合成した。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．５６－１．６４（１Ｈ，ｍ），１．７７－１．８７（２Ｈ，ｍ），２．１１－２．２０（１Ｈ，ｍ），２．８８－２．９９（２Ｈ，ｍ），３．０８－３．１６（１Ｈ，ｍ），３．２５－３．３０（１Ｈ，ｍ），３．３７－３．４５（１Ｈ，ｍ），３．５６（３Ｈ，ｓ），３．７３－３．８４（２Ｈ，ｍ），３．９２－３．９９（１Ｈ，ｍ），６．８２－６．８７（１Ｈ，ｍ），６．９９－７．０６（１Ｈ，ｍ），７．２７－７．３３（１Ｈ，ｍ），７．３６－７．４６（３Ｈ，ｍ），７．４９－７．５９（３Ｈ，ｍ），８．１０－８．１５（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１７．０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５９
２－メトキシ－Ｎ－｛［３－フェニル－１－（プロピルスルホニル）ピペリジン－３－イル］メチル｝ベンズアミドの合成
　製造例８の表題化合物と１－プロパンスルホニルクロリドを原料として、実施例１３と同様の方法により表題化合物を合成した。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．０３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．５４－１．６５（１Ｈ，ｍ），１．７６－１．８９（４Ｈ，ｍ），２．１１－２．２１（１Ｈ，ｍ），２．７７－２．９３（２Ｈ，ｍ），３．０３－３．１２（１Ｈ，ｍ），３．１８－３．２５（１Ｈ，ｍ），３．３７－３．４６（１Ｈ，ｍ），３．５６（３Ｈ，ｓ），３．７０－３．８６（２Ｈ，ｍ），３．９４－４．０１（１Ｈ，ｍ），６．８１－６．８７（１Ｈ，ｍ），７．００－７．０５（１Ｈ，ｍ），７．２７－７．３３（１Ｈ，ｍ），７．３６－７．４６（３Ｈ，ｍ），７．５０－７．５８（３Ｈ，ｍ），８．１０－８．１５（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３１．０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６０
２－メトキシ－Ｎ－｛［１－（メチルスルホニル）－３－フェニルピペリジン－３－イル］メチル｝ベンズアミドの合成
　製造例８の表題化合物とメタンスルホニルクロリドを原料として、実施例１３と同様の方法により表題化合物を合成した。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．５４－１．６４（１Ｈ，ｍ），１．７３－１．８６（２Ｈ，ｍ），２．１５－２．２４（１Ｈ，ｍ），２．７６（３Ｈ，ｓ），２．９２－３．０３（１Ｈ，ｍ），３．０８－３．１５（１Ｈ，ｍ），３．４０－３．４７（１Ｈ，ｍ），３．５６（３Ｈ，ｓ），３．６６－３．７３（１Ｈ，ｍ），３．８２－３．８９（１Ｈ，ｍ），３．９８－４．０４（１Ｈ，ｍ），６．８２－６．８７（１Ｈ，ｍ），６．９９－７．０６（１Ｈ，ｍ），７．２８－７．３３（１Ｈ，ｍ），７．３６－７．４６（３Ｈ，ｍ），７．５０－７．５９（３Ｈ，ｍ），８．１０－８．１５（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６１
Ｎ－｛［１－（ブチルスルホニル）－３－フェニルピペリジン－３－イル］メチル｝－２－メトキシベンズアミドの合成
　製造例８の表題化合物と１－ブタンスルホニルクロリドを原料として、実施例１３と同様の方法により表題化合物を合成した。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３６－１．４８（２Ｈ，ｍ），１．５５－１．６４（１Ｈ，ｍ），１．７２－１．８５（４Ｈ，ｍ），２．１２－２．２１（１Ｈ，ｍ），２．８０－２．９４（２Ｈ，ｍ），３．０４－３．１３（１Ｈ，ｍ），３．１９－３．２５（１Ｈ，ｍ），３．３７－３．４６（１Ｈ，ｍ），３．５６（３Ｈ，ｓ），３．７１－３．８５（２Ｈ，ｍ），３．９５－４．０２（１Ｈ，ｍ），６．８２－６．８７（１Ｈ，ｍ），６．９９－７．０６（１Ｈ，ｍ），７．２７－７．３３（３Ｈ，ｍ），７．３６－７．４６（３Ｈ，ｍ），７．４９－７．５９（３Ｈ，ｍ），８．０９－８．１６（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６２
２－メトキシ－Ｎ－｛［３－フェニル－１－（フェニルスルホニル）ピペリジン－３－イル］メチル｝ベンズアミドの合成
　製造例８の表題化合物とベンゼンスルホニルクロリドを原料として、実施例１３と同様の方法により表題化合物を合成した。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．５０－１．６５（２Ｈ，ｍ），１．６９－１．８１（１Ｈ，ｍ），２．０１－２．１２（１Ｈ，ｍ），２．５７－２．６９（１Ｈ，ｍ），２．７５－２．８４（１Ｈ，ｍ），３．２５－３．３７（１Ｈ，ｍ），３．５９（３Ｈ，ｓ），３．６４－３．７８（２Ｈ，ｍ），３．８６－３．９９（１Ｈ，ｍ），６．８３－６．８９（１Ｈ，ｍ），７．００－７．０７（１Ｈ，ｍ），７．２８－７．３４（１Ｈ，ｍ），７．３７－７．４７（３Ｈ，ｍ），７．４８－７．６３（６Ｈ，ｍ），７．７３－７．７８（２Ｈ，ｍ），８．１２－８．１６（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６５．０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６３
２－メトキシ－Ｎ－（｛１－［（２－メチルフェニル）スルホニル］－３－フェニルピペリジン－３－イル｝メチル）ベンズアミドの合成
　製造例８の表題化合物と２－メチルベンゼンスルホニルクロリドを原料として、実施例１３と同様の方法により表題化合物を合成した。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．５５－１．６７（２Ｈ，ｍ），１．７２－１．８７（２Ｈ，ｍ），２．０４－２．１５（１Ｈ，ｍ），２．５２－２．５６（３Ｈ，ｍ），２．９３－３．０２（１Ｈ，ｍ），３．０９－３．１５（１Ｈ，ｍ），３．２９－３．３６（１Ｈ，ｍ），３．５５－３．５８（３Ｈ，ｍ），３．７０－３．９２（２Ｈ，ｍ），６．８２－６．８９（１Ｈ，ｍ），７．０１－７．０７（１Ｈ，ｍ），７．２３－７．５２（９Ｈ，ｍ），７．５４－７．６６（１Ｈ，ｍ），７．８５－７．９１（１Ｈ，ｍ），８．１１－８．１８（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６４
２－メトキシ－Ｎ－｛［３－フェニル－１－（ピリジン－２－イルスルホニル）ピペリジン－３－イル］メチル｝ベンズアミドの合成
　製造例８の表題化合物とピリジン－２－スルホニルクロリドを原料として、実施例１３と同様の方法により表題化合物を合成した。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．５３－１．６６（１Ｈ，ｍ），１．６８－１．８５（２Ｈ，ｍ），２．０９－２．１７（１Ｈ，ｍ），３．０３－３．１４（１Ｈ，ｍ），３．１８－３．２５（１Ｈ，ｍ），３．４７－３．５６（１Ｈ，ｍ），３．５９（３Ｈ，ｓ），３．６３－３．７１（１Ｈ，ｍ），３．７７－３．８７（１Ｈ，ｍ），４．０５－４．１４（１Ｈ，ｍ），６．８２－６．８８（１Ｈ，ｍ），６．９８－７．０６（１Ｈ，ｍ），７．２８－７．３３（１Ｈ，ｍ），７．３６－７．５１（４Ｈ，ｍ），７．５２－７．６０（３Ｈ，ｍ），７．８７－７．９５（２Ｈ，ｍ），８．０９－８．１４（１Ｈ，ｍ），８．７０－８．７３（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６６．０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６５
２－メトキシ－Ｎ－（｛１－［（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）スルホニル］－３－フェニルピペリジン－３－イル｝メチル）ベンズアミドの合成
　製造例８の表題化合物と１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－スルホニルクロリドを原料として、実施例１３と同様の方法により表題化合物を合成した。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．５０－１．６０（１Ｈ，ｍ），１．６３－１．８１（２Ｈ，ｍ），２．０８－２．１６（１Ｈ，ｍ），２．９０－３．０２（２Ｈ，ｍ），３．４６－３．５５（１Ｈ，ｍ），３．５８（３Ｈ，ｓ），３．６６－３．８１（５Ｈ，ｍ），３．９７－４．０６（１Ｈ，ｍ），６．８３－６．８８（１Ｈ，ｍ），６．９９－７．０５（１Ｈ，ｍ），７．２８－７．３２（１Ｈ，ｍ），７．３５－７．４５（４Ｈ，ｍ），７．４６－７．５１（１Ｈ，ｍ），７．５２－７．６１（３Ｈ，ｍ），８．０８－８．１５（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６６
Ｎ－（｛１－［（２－クロロフェニル）スルホニル］－３－フェニルピペリジン－３－イル｝メチル）－２－メトキシベンズアミドの合成
　製造例８の表題化合物と２－クロロベンゼンスルホニルクロリドを原料として、実施例１３と同様の方法により表題化合物を合成した。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．６２－１．７２（１Ｈ，ｍ），１．７６－１．９４（２Ｈ，ｍ），２．０２－２．１２（１Ｈ，ｍ），３．０８－３．１８（１Ｈ，ｍ），３．２８－３．３９（２Ｈ，ｍ），３．５２－３．６２（４Ｈ，ｍ），３．８０－３．９６（２Ｈ，ｍ），６．８２－６．８８（１Ｈ，ｍ），６．９９－７．０６（１Ｈ，ｍ），７．２７－７．３２（１Ｈ，ｍ），７．３４－７．４２（４Ｈ，ｍ），７．４３－７．４８（３Ｈ，ｍ），７．４９－７．５７（２Ｈ，ｍ），７．９９－８．０４（１Ｈ，ｍ），８．１０－８．１６（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９９．０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６７
Ｎ－（｛１－［（３－クロロフェニル）スルホニル］－３－フェニルピペリジン－３－イル｝メチル）－２－メトキシベンズアミドの合成
　製造例８の表題化合物と３－クロロベンゼンスルホニルクロリドを原料として、実施例１３と同様の方法により表題化合物を合成した。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．５４－１．６９（２Ｈ，ｍ），１．７５－１．８５（１Ｈ，ｍ），２．０５－２．１５（１Ｈ，ｍ），２．６３－２．７７（１Ｈ，ｍ），２．８０－２．９０（１Ｈ，ｍ），３．２４－３．３５（１Ｈ，ｍ），３．５９（３Ｈ，ｓ），３．６４－３．７２（１Ｈ，ｍ），３．７３－３．８２（１Ｈ，ｍ），３．８４－３．９４（１Ｈ，ｍ），６．８３－６．９０（１Ｈ，ｍ），７．０１－７．０８（１Ｈ，ｍ），７．２８－７．３５（１Ｈ，ｍ），７．３６－７．６０（８Ｈ，ｍ），７．６１－７．６６（１Ｈ，ｍ），７．７２－７．７６（１Ｈ，ｍ），８．１２－８．１９（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９９．０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６８
Ｎ－（｛１－［（４－クロロフェニル）スルホニル］－３－フェニルピペリジン－３－イル｝メチル）－２－メトキシベンズアミドの合成
　製造例８の表題化合物と４－クロロベンゼンスルホニルクロリドを原料として、実施例１３と同様の方法により表題化合物を合成した。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．４９－１．６７（２Ｈ，ｍ），１．７２－１．８２（１Ｈ，ｍ），２．０４－２．１５（１Ｈ，ｍ），２．５７－２．６９（１Ｈ，ｍ），２．７５－２．８６（１Ｈ，ｍ），３．２５－３．３５（１Ｈ，ｍ），３．５８（３Ｈ，ｓ），３．６６－３．７６（２Ｈ，ｍ），３．８６－３．９５（１Ｈ，ｍ），６．８２－６．９０（１Ｈ，ｍ），７．０１－７．０８（１Ｈ，ｍ），７．２９－７．３５（１Ｈ，ｍ），７．３７－７．５８（８Ｈ，ｍ），７．６５－７．７２（２Ｈ，ｍ），８．１１－８．１７（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９９．０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６９
２－メトキシ－Ｎ－（｛１－［（３－メトキシフェニル）スルホニル］－３－フェニルピペリジン－３－イル｝メチル）ベンズアミドの合成
　製造例８の表題化合物と３－メトキシベンゼンスルホニルクロリドを原料として、実施例１３と同様の方法により表題化合物を合成した。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．４９－１．６７（２Ｈ，ｍ），１．７１－１．７９（１Ｈ，ｍ），２．０４－２．１４（１Ｈ，ｍ），２．５７－２．６７（１Ｈ，ｍ），２．７４－２．８３（１Ｈ，ｍ），３．２８－３．３９（１Ｈ，ｍ），３．５９（３Ｈ，ｓ），３．６７－３．７５（２Ｈ，ｍ），３．８５（３Ｈ，ｓ），３．９１－３．９８（１Ｈ，ｍ），６．８４－６．８９（１Ｈ，ｍ），７．００－７．０６（１Ｈ，ｍ），７．０９－７．１４（１Ｈ，ｍ），７．２２－７．２５（１Ｈ，ｍ），７．２９－７．３５（２Ｈ，ｍ），７．３７－７．４７（４Ｈ，ｍ），７．５０－７．５９（３Ｈ，ｍ），８．１０－８．１５（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９５．０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７０
２－メトキシ－Ｎ－（｛１－［（４－メトキシフェニル）スルホニル］－３－フェニルピペリジン－３－イル｝メチル）ベンズアミドの合成
　製造例８の表題化合物と４－メトキシベンゼンスルホニルクロリドを原料として、実施例１３と同様の方法により表題化合物を合成した。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．４８－１．６５（２Ｈ，ｍ），１．６８－１．８１（１Ｈ，ｍ），２．０１－２．１３（１Ｈ，ｍ），２．５４－２．６５（１Ｈ，ｍ），２．７１－２．８１（１Ｈ，ｍ），３．２６－３．３６（１Ｈ，ｍ），３．５９（３Ｈ，ｓ），３．６６－３．７７（２Ｈ，ｍ），３．８７（３Ｈ，ｓ），３．８９－３．９７（１Ｈ，ｍ），６．８３－６．８９（１Ｈ，ｍ），６．９６－７．０８（３Ｈ，ｍ），７．２８－７．３４（１Ｈ，ｍ），７．３７－７．４７（３Ｈ，ｍ），７．４８－７．５３（１Ｈ，ｍ），７．５４－７．５９（２Ｈ，ｍ），７．６６－７．７２（２Ｈ，ｍ），８．１０－８．１６（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７１
４－イソプロポキシ－Ｎ－｛［３－フェニル－１－（プロピルスルホニル）ピペリジン－３－イル］メチル｝ベンズアミドの合成
　製造例９の表題化合物と１－プロパンスルホニルクロリドを原料として、実施例１３と同様の方法により表題化合物を合成した。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．０４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．３３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．６２－１．７０（１Ｈ，ｍ），１．７７－１．９４（４Ｈ，ｍ），２．０６－２．１６（１Ｈ，ｍ），２．８１－２．９４（２Ｈ，ｍ），３．２０－３．３３（２Ｈ，ｍ），３．４０－３．４７（１Ｈ，ｍ），３．６２－３．７０（１Ｈ，ｍ），３．７３－３．８４（２Ｈ，ｍ），４．５１－４．６３（１Ｈ，ｍ），５．７７－５．８５（１Ｈ，ｍ），６．７９－６．８５（２Ｈ，ｍ），７．２５－７．３２（１Ｈ，ｍ），７．３８－７．５４（６Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７２
４－イソプロポキシ－Ｎ－｛［３－フェニル－１－（フェニルスルホニル）ピペリジン－３－イル］メチル｝ベンズアミドの合成
　製造例９の表題化合物とベンゼンスルホニルクロリドを原料として、実施例１３と同様の方法により表題化合物を合成した。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．３４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．６４－１．７２（１Ｈ，ｍ），１．７８－１．８８（１Ｈ，ｍ），１．９８－２．０８（１Ｈ，ｍ），２．７７－２．８８（１Ｈ，ｍ），２．９６－３．０６（１Ｈ，ｍ），３．１２－３．２２（１Ｈ，ｍ），３．５５－３．６３（１Ｈ，ｍ），３．６６－３．８２（２Ｈ，ｍ），４．５２－４．６４（１Ｈ，ｍ），５．６６－５．７４（１Ｈ，ｍ），６．８０－６．８７（２Ｈ，ｍ），７．２８－７．３４（１Ｈ，ｍ），７．４０－７．６４（１０Ｈ，ｍ），７．７５－７．８０（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９３．０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７３
４－イソプロポキシ－Ｎ－｛［３－フェニル－１－（ピリジン－２－イルスルホニル）ピペリジン－３－イル］メチル｝ベンズアミドの合成
　製造例９の表題化合物とピリジン－２－スルホニルクロリドを原料として、実施例１３と同様の方法により表題化合物を合成した。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．３３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．５８－１．７１（１Ｈ，ｍ），１．７８－１．９４（２Ｈ，ｍ），２．０２－２．１２（１Ｈ，ｍ），３．２３－３．４１（２Ｈ，ｍ），３．４４－３．５１（１Ｈ，ｍ），３．５３－３．６０（１Ｈ，ｍ），３．８０－３．９４（２Ｈ，ｍ），４．５１－４．６４（１Ｈ，ｍ），５．７３－５．８９（１Ｈ，ｍ），６．８０－６．８５（２Ｈ，ｍ），７．２４－７．３２（１Ｈ，ｍ），７．３７－７．４５（２Ｈ，ｍ），７．４７－７．５６（５Ｈ，ｍ），７．８９－７．９９（２Ｈ，ｍ），８．６７－８．７５（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７４
４－イソプロポキシ－Ｎ－（｛１－［（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）スルホニル］－３－フェニルピペリジン－３－イル｝メチル）ベンズアミドの合成
　製造例９の表題化合物と１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－スルホニルクロリドを原料として、実施例１３と同様の方法により表題化合物を合成した。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．３３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．５５－１．６９（１Ｈ，ｍ），１．７１－１．９０（２Ｈ，ｍ），２．０２－２．１０（１Ｈ，ｍ），３．１０－３．１８（１Ｈ，ｍ），３．２１－３．２７（１Ｈ，ｍ），３．３１－３．３８（１Ｈ，ｍ），３．５５－３．６３（１Ｈ，ｍ），３．７２－３．８３（４Ｈ，ｍ），４．５３－４．６２（１Ｈ，ｍ），５．７５－５．８４（１Ｈ，ｍ），６．７９－６．８６（２Ｈ，ｍ），７．２６－７．３１（１Ｈ，ｍ），７．３８－７．４５（３Ｈ，ｍ），７．４７－７．５４（５Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９７．０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７５
Ｎ－（２－メトキシフェニル）－Ｎ’－｛［３－フェニル－１－（フェニルスルホニル）ピペリジン－３－イル］メチル｝ウレア
　製造例１８の表題化合物とベンゼンスルホニルクロリドを原料として、実施例１３と同様の方法により表題化合物を合成した。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．７０－１．８２（１Ｈ，ｍ），１．９８－２．０６（１Ｈ，ｍ），２．６３－２．７４（１Ｈ，ｍ），２．７９－２．８７（１Ｈ，ｍ），３．１９－３．３３（１Ｈ，ｍ），３．４０－３．４８（１Ｈ，ｍ），３．５０－３．５９（１Ｈ，ｍ），３．７８－３．８８（４Ｈ，ｍ），４．２７－４．３６（１Ｈ，ｍ），６．５２－６．６０（１Ｈ，ｍ），６．８０－６．９０（２Ｈ，ｍ），６．９４－７．０３（１Ｈ，ｍ），７．２４－７．３１（１Ｈ，ｍ），７．３６－７．４３（２Ｈ，ｍ），７．４５－７．４９（２Ｈ，ｍ），７．５１－７．６４（３Ｈ，ｍ），７．７３－７．８２（３Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８０．０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７６
５－イソプロポキシ－Ｎ－｛［３－フェニル－１－（プロピルスルホニル）ピペリジン－３－イル］メチル｝ピリジン－２－カルボキサミドの合成
　製造例１０の表題化合物と１－プロパンスルホニルクロリドを原料として、実施例１３と同様の方法により表題化合物を合成した。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．０２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．５６－１．６９（１Ｈ，ｍ），１．７６－１．９０（４Ｈ，ｍ），２．１３－２．２２（１Ｈ，ｍ），２．７３－２．９２（２Ｈ，ｍ），３．０６－３．１８（１Ｈ，ｍ），３．２４－３．４０（２Ｈ，ｍ），３．６０－３．６８（１Ｈ，ｍ），３．７１－３．７９（１Ｈ，ｍ），３．８４－３．９５（１Ｈ，ｍ），４．５５－４．７０（１Ｈ，ｍ），７．１８－７．２４（１Ｈ，ｍ），７．２７－７．３２（１Ｈ，ｍ），７．３６－７．４３（２Ｈ，ｍ），７．４４－７．５０（２Ｈ，ｍ），７．５７－７．６５（１Ｈ，ｍ），８．０２－８．０８（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６０．０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７７
５－イソプロポキシ－Ｎ－｛［３－フェニル－１－（フェニルスルホニル）ピペリジン－３－イル］メチル｝ピリジン－２－カルボキサミドの合成
　製造例１０の表題化合物とベンゼンスルホニルクロリドを原料として、実施例１３と同様の方法により表題化合物を合成した。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．３６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．５３－１．７０（２Ｈ，ｍ），１．７６－１．８６（１Ｈ，ｍ），２．０１－２．１１（１Ｈ，ｍ），２．６５－２．７９（１Ｈ，ｍ），２．８８－２．９７（１Ｈ，ｍ），３．１２－３．２６（１Ｈ，ｍ），３．４７－３．５９（１Ｈ，ｍ），３．６９－３．８３（２Ｈ，ｍ），４．５６－４．６７（１Ｈ，ｍ），７．２０－７．２４（１Ｈ，ｍ），７．２７－７．３３（１Ｈ，ｍ），７．３８－７．４５（２Ｈ，ｍ），７．４６－７．６３（６Ｈ，ｍ），７．７４－７．７９（２Ｈ，ｍ），８．０２－８．０９（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９４．０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７８
５－イソプロポキシ－Ｎ－｛［３－フェニル－１－（ピリジン－２－イルスルホニル）ピペリジン－３－イル］メチル｝ピリジン－２－カルボキサミドの合成
　製造例１０の表題化合物とピリジン－２－スルホニルクロリドを原料として、実施例１３と同様の方法により表題化合物を合成した。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．３６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．５６－１．９２（３Ｈ，ｍ），２．０６－２．１６（１Ｈ，ｍ），３．０６－３．２２（１Ｈ，ｍ），３．２７－３．４６（２Ｈ，ｍ），３．４９－３．５８（１Ｈ，ｍ），３．８０－３．８８（１Ｈ，ｍ），３．９２－４．０２（１Ｈ，ｍ），４．５７－４．６８（１Ｈ，ｍ），７．１５－７．２３（１Ｈ，ｍ），７．２５－７．３２（１Ｈ，ｍ），７．３７－７．４３（２Ｈ，ｍ），７．４６－７．５３（３Ｈ，ｍ），７．５６－７．６５（１Ｈ，ｍ），７．８７－７．９６（２Ｈ，ｍ），８．０１－８．０８（２Ｈ，ｍ），８．６８－８．７３（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９５．０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７９
５－イソプロポキシ－Ｎ－（｛１－［（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）スルホニル］－３－フェニルピペリジン－３－イル｝メチル）ピリジン－２－カルボキサミドの合成
　製造例１０の表題化合物と１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－スルホニルクロリドを原料として、実施例１３と同様の方法により表題化合物を合成した。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．３６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．５３－１．６５（１Ｈ，ｍ），１．６８－１．８６（２Ｈ，ｍ），２．０６－２．１５（１Ｈ，ｍ），２．９７－３．０７（１Ｈ，ｍ），３．０９－３．１７（１Ｈ，ｍ），３．３４－３．４２（１Ｈ，ｍ），３．５０－３．５９（１Ｈ，ｍ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．７７－３．９２（２Ｈ，ｍ），４．５６－４．６７（１Ｈ，ｍ），７．１６－７．２２（１Ｈ，ｍ），７．２５－７．３１（１Ｈ，ｍ），７．３６－７．４３（３Ｈ，ｍ），７．４７－７．５２（３Ｈ，ｍ），７．５６－７．６３（１Ｈ，ｍ），８．００－８．０６（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９８．０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８０
４－イソプロポキシ－Ｎ－｛［３－メチル－１－（プロピルスルホニル）ピペリジン－３－イル］メチル｝ベンズアミドの合成
　製造例１１の表題化合物と１－プロパンスルホニルクロリドを原料として、実施例１３と同様の方法により表題化合物を合成した。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．３５－１．４６（２Ｈ，ｍ），１．５０－１．６１（１Ｈ，ｍ），１．６３－１．８４（４Ｈ，ｍ），１．８６－２．０７（３Ｈ，ｍ），２．１５－２．２６（１Ｈ，ｍ），２．８９－３．０７（２Ｈ，ｍ），３．１３－３．２６（２Ｈ，ｍ），４．４６－４．５６（１Ｈ，ｍ），７．１９－７．２５（１Ｈ，ｍ），７．９３－７．９９（１Ｈ，ｍ），８．０３－８．０９（１Ｈ，ｍ），８．３６－８．４４（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９７．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８１
４－イソプロポキシ－Ｎ－｛［３－メチル－１－（フェニルスルホニル）ピペリジン－３－イル］メチル｝ベンズアミドの合成
　製造例１１の表題化合物とベンゼンスルホニルクロリドを原料として、実施例１３と同様の方法により表題化合物を合成した。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．２０－１．３１（１Ｈ，ｍ），１．３６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．５４－１．６１（１Ｈ，ｍ），１．６４－１．７１（１Ｈ，ｍ），１．８５－１．９８（１Ｈ，ｍ），２．２２－２．３０（１Ｈ，ｍ），２．５７－２．６７（１Ｈ，ｍ），３．３２－３．４０（２Ｈ，ｍ），３．５２－３．６１（１Ｈ，ｍ），３．６９－３．７７（１Ｈ，ｍ），４．５７－４．６８（１Ｈ，ｍ），６．６２－６．７０（１Ｈ，ｍ），６．９０－６．９６（２Ｈ，ｍ），７．５１－７．６４（３Ｈ，ｍ），７．７５－７．８６（４Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８２
４－イソプロポキシ－Ｎ－｛［３－メチル－１－（ピリジン－２－イルスルホニル）ピペリジン－３－イル］メチル｝ベンズアミドの合成
　製造例１１の表題化合物とピリジン－２－スルホニルクロリドを原料として、実施例１３と同様の方法により表題化合物を合成した。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．９５（３Ｈ，ｓ），１．３５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．５８－１．７２（１Ｈ，ｍ），１．８１－１．９７（１Ｈ，ｍ），２．５６－２．６４（１Ｈ，ｍ），２．８９－２．９８（１Ｈ，ｍ），３．３１－３．４０（１Ｈ，ｍ），３．５９－３．６６（１Ｈ，ｍ），３．７１－３．８１（２Ｈ，ｍ），４．５４－４．６６（１Ｈ，ｍ），６．７６－６．８５（１Ｈ，ｍ），６．８７－６．９４（２Ｈ，ｍ），７．４６－７．５３（１Ｈ，ｍ），７．８０－７．８５（２Ｈ，ｍ），７．８８－７．９８（２Ｈ，ｍ），８．６６－８．７２（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８３
４－イソプロポキシ－Ｎ－（｛３－メチル－１－［（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）スルホニル］ピペリジン－３－イル｝メチル）ベンズアミドの合成
　製造例１１の表題化合物と１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－スルホニルクロリドを原料として、実施例１３と同様の方法により表題化合物を合成した。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．２３－１．３７（７Ｈ，ｍ），１．５３－１．６８（２Ｈ，ｍ），１．８１－１．９３（１Ｈ，ｍ），２．４６－２．５６（１Ｈ，ｍ），２．７７－２．８８（１Ｈ，ｍ），３．２８－３．３７（１Ｈ，ｍ），３．５１－３．５８（１Ｈ，ｍ），３．６０－３．７９（５Ｈ，ｍ），４．５４－４．６６（１Ｈ，ｍ），６．７５－６．８４（１Ｈ，ｍ），６．８７－６．９２（２Ｈ，ｍ），７．４１－７．５０（２Ｈ，ｍ），７．７９－７．８６（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８４
Ｎ－｛［３－エチル－１－（プロピルスルホニル）ピペリジン－３－イル］メチル｝－４－イソプロポキシベンズアミドの合成
　製造例１２の表題化合物と１－プロパンスルホニルクロリドを原料として、実施例１３と同様の方法により表題化合物を合成した。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．３４（７Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．３９－１．６４（３Ｈ，ｍ），１．７６－１．８８（１Ｈ，ｍ），１．９２－２．０７（２Ｈ，ｍ），２．１０－２．１７（１Ｈ，ｍ），２．１９－２．３７（２Ｈ，ｍ），３．５２－３．６６（１Ｈ，ｍ），４．５５－４．６６（１Ｈ，ｍ），５．６５（１Ｈ，ｓ），７．５５－７．６１（１Ｈ，ｍ），７．９４－８．０２（１Ｈ，ｍ），８．０８－８．１４（１Ｈ，ｍ），８．４１（１Ｈ，ｂｒｓ），８．７４－８．８０（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８５
Ｎ－｛［３－エチル－１－（ピリジン－２－イルスルホニル）ピペリジン－３－イル］メチル｝－４－イソプロポキシベンズアミドの合成
　製造例１２の表題化合物とピリジン－２－スルホニルクロリドを原料として、実施例１３と同様の方法により表題化合物を合成した。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．０８－１．２０（１Ｈ，ｍ），１．２７－１．４７（７Ｈ，ｍ），１．６３－１．７３（１Ｈ，ｍ），１．８２－１．９６（１Ｈ，ｍ），２．５６－２．６５（１Ｈ，ｍ），２．８５－２．９７（１Ｈ，ｍ），３．２６－３．３５（１Ｈ，ｍ），３．５９－３．６７（１Ｈ，ｍ），３．７５－３．９３（２Ｈ，ｍ），４．５４－４．６８（１Ｈ，ｍ），６．７９－６．８６（１Ｈ，ｍ），６．８８－６．９３（２Ｈ，ｍ），７．４５－７．５３（１Ｈ，ｍ），７．８０－７．８８（２Ｈ，ｍ），７．８９－８．００（２Ｈ，ｍ），８．６７－８．７３（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８６
Ｎ－（｛３－エチル－１－［（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）スルホニル］ピペリジン－３－イル｝メチル）－４－イソプロポキシベンズアミドの合成
　製造例１２の表題化合物と１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－スルホニルクロリドを原料として、実施例１３と同様の方法により表題化合物を合成した。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．０９－１．２１（１Ｈ，ｍ），１．３０－１．３７（６Ｈ，ｍ），１．３８－１．４６（１Ｈ，ｍ），１．５４－１．７１（１Ｈ，ｍ），１．７９－１．９４（１Ｈ，ｍ），２．４５－２．５４（１Ｈ，ｍ），２．７４－２．８４（１Ｈ，ｍ），３．２４－３．３３（１Ｈ，ｍ），３．５３－３．６０（１Ｈ，ｍ），３．６７－３．７７（４Ｈ，ｍ），３．８０－３．８９（１Ｈ，ｍ），４．５４－４．６５（１Ｈ，ｍ），６．７６－６．８４（１Ｈ，ｍ），６．８７－６．９２（２Ｈ，ｍ），７．４３－７．４９（２Ｈ，ｍ），７．８０－７．８７（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８７
４－イソプロポキシ－Ｎ－｛［３－イソプロピル－１－（プロピルスルホニル）ピペリジン－３－イル］メチル｝ベンズアミドの合成
　製造例１３の表題化合物と１－プロパンスルホニルクロリドを原料として、実施例１３と同様の方法により表題化合物を合成した。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．００（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．０８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２６－１．４４（７Ｈ，ｍ），１．５５－１．７３（２Ｈ，ｍ），１．８１－１．９６（２Ｈ，ｍ），２．６６－２．８１（２Ｈ，ｍ），２．８９－２．９８（２Ｈ，ｍ），３．２２－３．３２（１Ｈ，ｍ），３．５６－３．６６（１Ｈ，ｍ），３．７７－３．８６（１Ｈ，ｍ），３．９７－４．０８（１Ｈ，ｍ），４．５５－４．６５（１Ｈ，ｍ），６．８７－６．９２（２Ｈ，ｍ），６．９４－７．０１（１Ｈ，ｍ），７．７８－７．８５（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８８
４－イソプロポキシ－Ｎ－｛［３－イソプロピル－１－（ピリジン－２－イルスルホニル）ピペリジン－３－イル］メチル｝ベンズアミドの合成
　製造例１３の表題化合物とピリジン－２－スルホニルクロリドを原料として、実施例１３と同様の方法により表題化合物を合成した。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．８６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．９９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２９－１．４１（７Ｈ，ｍ），１．５３－１．７３（５Ｈ，ｍ），１．８６－２．００（１Ｈ，ｍ），２．６７－２．７４（１Ｈ，ｍ），２．７６－２．８６（１Ｈ，ｍ），３．２９－３．３８（１Ｈ，ｍ），３．７３－３．８０（１Ｈ，ｍ），３．８６－３．９４（１Ｈ，ｍ），４．００－４．１１（１Ｈ，ｍ），４．５５－４．６５（１Ｈ，ｍ），６．８８－６．９３（２Ｈ，ｍ），６．９６－７．０３（１Ｈ，ｍ），７．４９－７．５４（１Ｈ，ｍ），７．８５－７．９０（２Ｈ，ｍ），７．９１－８．００（２Ｈ，ｍ），８．６７－８．７５（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８９
４－イソプロポキシ－Ｎ－（｛３－イソプロピル－１－［（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）スルホニル］ピペリジン－３－イル｝メチル）ベンズアミドの合成
　製造例１３の表題化合物と１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－スルホニルクロリドを原料として、実施例１３と同様の方法により表題化合物を合成した。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．８６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．９８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２５－１．３８（７Ｈ，ｍ），１．４９－１．５８（１Ｈ，ｍ），１．６１－１．７２（２Ｈ，ｍ），１．８５－１．９９（１Ｈ，ｍ），２．５４－２．６１（１Ｈ，ｍ），２．６３－２．７２（１Ｈ，ｍ），３．２５－３．３７（１Ｈ，ｍ），３．６６－３．８６（５Ｈ，ｍ），３．９５－４．０７（１Ｈ，ｍ），４．５４－４．６５（１Ｈ，ｍ），６．８５－６．９９（３Ｈ，ｍ），７．４４－７．５１（２Ｈ，ｍ），７．８３－７．９０（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６３．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例９０
Ｎ－｛［３－ベンジル－１－（プロピルスルホニル）ピペリジン－３－イル］メチル｝－４－イソプロポキシベンズアミドの合成
　製造例１４の表題化合物と１－プロパンスルホニルクロリドを原料として、実施例１３と同様の方法により表題化合物を合成した。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．０６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．３６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．４１－１．５４（２Ｈ，ｍ），１．６３－１．７３（１Ｈ，ｍ），１．７８－１．９２（３Ｈ，ｍ），２．５２－２．６３（１Ｈ，ｍ），２．７２－２．９７（５Ｈ，ｍ），３．３４－３．５１（２Ｈ，ｍ），３．５２－３．６０（１Ｈ，ｍ），３．７８－３．８７（１Ｈ，ｍ），４．５５－４．６７（１Ｈ，ｍ），６．５７－６．６８（１Ｈ，ｍ），６．８５－６．９２（２Ｈ，ｍ），７．２３－７．３６（５Ｈ，ｍ），７．６５－７．７１（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例９１
Ｎ－｛［３－ベンジル－１－（ピリジン－２－イルスルホニル）ピペリジン－３－イル］メチル｝－４－イソプロポキシベンズアミドの合成
　製造例１４の表題化合物とピリジン－２－スルホニルクロリドを原料として、実施例１３と同様の方法により表題化合物を合成した。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．３５（７Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．３８－１．５２（２Ｈ，ｍ），１．６５－１．７４（１Ｈ，ｍ），１．７９－１．９２（１Ｈ，ｍ），２．５２－２．６０（１Ｈ，ｍ），２．７８－２．８８（２Ｈ，ｍ），２．９０－３．００（１Ｈ，ｍ），３．３３－３．４１（１Ｈ，ｍ），３．５６－３．６９（２Ｈ，ｍ），３．８５－３．９４（１Ｈ，ｍ），４．５５－４．６７（１Ｈ，ｍ），６．５８－６．７０（１Ｈ，ｍ），６．８５－６．９３（２Ｈ，ｍ），７．２０－７．３４（５Ｈ，ｍ），７．４６－７．５４（１Ｈ，ｍ），７．６９－７．７６（２Ｈ，ｍ），７．８８－８．００（２Ｈ，ｍ），８．６４－８．７２（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｅ）：５０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例９２
Ｎ－（｛３－ベンジル－１－［（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）スルホニル］ピペリジン－３－イル｝メチル）－４－イソプロポキシベンズアミドの合成の合成
　製造例１４の表題化合物と１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－スルホニルクロリドを原料として、実施例１３と同様の方法により表題化合物を合成した。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．３１－１．３８（７Ｈ，ｍ），１．４０－１．４９（１Ｈ，ｍ），１．６５－１．８９（２Ｈ，ｍ），２．５０－２．５７（１Ｈ，ｍ），２．７１－２．７９（１Ｈ，ｍ），２．８２－２．９４（２Ｈ，ｍ），３．３０－３．３７（１Ｈ，ｍ），３．４４－３．５６（２Ｈ，ｍ），３．７５（３Ｈ，ｓ），３．７９－３．８８（１Ｈ，ｍ），４．５７－４．６６（１Ｈ，ｍ），６．５１－６．６１（１Ｈ，ｍ），６．８４－６．９１（２Ｈ，ｍ），７．２１－７．２７（１Ｈ，ｍ），７．２８－７．３５（４Ｈ，ｍ），７．４１－７．４９（２Ｈ，ｍ），７．６７－７．７３（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｅ）：５１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例９３
３－メチル－Ｎ－（｛１－［（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）スルホニル］－３－フェニルピペリジン－３－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミドの合成
　製造例１５の表題化合物（２５ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）と３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（１０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液にジイソプロピルエチルアミン（０．０２ｍＬ、０．１１２ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ（３７ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルにて希釈し、蒸留水にて２度、飽和食塩水にて１度洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物（１２ｍｇ、３６％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．５１－１．６３（１Ｈ，ｍ），１．６９－１．８８（２Ｈ，ｍ），２．０７－２．１９（１Ｈ，ｍ），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．８９－２．９６（１Ｈ，ｍ），３．０１－３．０８（１Ｈ，ｍ），３．４９－３．５６（１Ｈ，ｍ），３．６８－３．７４（１Ｈ，ｍ），３．７８－３．８５（４Ｈ，ｍ），６．４２（１Ｈ，ｓ），７．２５－７．３１（１Ｈ，ｍ），７．３７－７．４４（２Ｈ，ｍ），７．５２－７．５７（２Ｈ，ｍ），７．７２－７．７５（１Ｈ，ｍ），７．７７－７．８０（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例９４
３－エチル－Ｎ－（｛１－［（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）スルホニル］－３－フェニルピペリジン－３－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミドの合成
　製造例１５の表題化合物と３－エチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸を原料として、実施例９３と同様の方法により表題化合物を合成した。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．５０－１．６３（１Ｈ，ｍ），１．６８－１．８７（２Ｈ，ｍ），２．０７－２．１８（１Ｈ，ｍ），２．７０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．８６－２．９７（１Ｈ，ｍ），３．００－３．０８（１Ｈ，ｍ），３．４８－３．５７（１Ｈ，ｍ），３．６８－３．７４（１Ｈ，ｍ），３．７７－３．８６（４Ｈ，ｍ），６．４５（１Ｈ，ｓ），７．２５－７．３１（１Ｈ，ｍ），７．３７－７．４３（２Ｈ，ｍ），７．５２－７．５７（２Ｈ，ｍ），７．７３－７．７５（１Ｈ，ｍ），７．７７－７．７９（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例９５
３－イソプロピル－Ｎ－（｛１－［（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）スルホニル］－３－フェニルピペリジン－３－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミドの合成
　製造例１５の表題化合物と３－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸を原料として、実施例９３と同様の方法により表題化合物を合成した。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．２６（６Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．０Ｈｚ），１．５０－１．６２（１Ｈ，ｍ），１．６６－１．８５（２Ｈ，ｍ），２．０２－２．１４（１Ｈ，ｍ），２．９３－３．０５（２Ｈ，ｍ），３．０８－３．１６（１Ｈ，ｍ），３．３２－３．４０（１Ｈ，ｍ），３．５０－３．５９（１Ｈ，ｍ），３．６２－３．７０（１Ｈ，ｍ），３．７５（３Ｈ，ｓ），３．７９－３．８６（１Ｈ，ｍ），６．４９（１Ｈ，ｓ），６．６２－６．７１（１Ｈ，ｍ），７．２１－７．２８（１Ｈ，ｍ），７．３４－７．４０（２Ｈ，ｍ），７．４５－７．５３（３Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例９６
３－シクロプロピル－Ｎ－（｛１－［（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）スルホニル］－３－フェニルピペリジン－３－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミドの合成
　製造例１５の表題化合物と３－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸を原料として、実施例９３と同様の方法により表題化合物を合成した。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．６６－０．７２（２Ｈ，ｍ），０．９２－０．９９（２Ｈ，ｍ），１．５１－１．６３（１Ｈ，ｍ），１．６６－１．９０（３Ｈ，ｍ），２．０２－２．１３（１Ｈ，ｍ），２．９５－３．０４（１Ｈ，ｍ），３．１０－３．１８（１Ｈ，ｍ），３．３１－３．３９（１Ｈ，ｍ），３．５０－３．５８（１Ｈ，ｍ），３．６２－３．７０（１Ｈ，ｍ），３．７５（３Ｈ，ｓ），３．７７－３．８４（１Ｈ，ｍ），６．３１（１Ｈ，ｓ），６．６１－６．７０（１Ｈ，ｍ），７．２１－７．２９（１Ｈ，ｍ），７．３３－７．４０（２Ｈ，ｍ），７．４１－７．５２（４Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例９７
Ｎ－（｛１－［（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）スルホニル］－３－フェニルピペリジン－３－イル｝メチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミドの合成
　製造例１５の表題化合物と３－トリフルオロメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸を原料として、実施例９３と同様の方法により表題化合物を合成した。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．５９－１．７３（１Ｈ，ｍ），１．８２－１．９８（３Ｈ，ｍ），３．０５－３．１７（１Ｈ，ｍ），３．２９－３．３９（１Ｈ，ｍ），３．４６－３．５４（１Ｈ，ｍ），３．５９－３．６９（２Ｈ，ｍ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．８５－３．９４（１Ｈ，ｍ），６．５９－６．６６（１Ｈ，ｍ），６．７３－６．８０（１Ｈ，ｍ），７．２１－７．３０（１Ｈ，ｍ），７．３２－７．３８（２Ｈ，ｍ），７．３９－７．４４（２Ｈ，ｍ），７．４６－７．４９（１Ｈ，ｍ），７．５１－７．５４（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例９８
３－イソブチル－Ｎ－（｛１－［（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）スルホニル］－３－フェニルピペリジン－３－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミドの合成
　製造例１５の表題化合物と３－イソブチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸を原料として、実施例９３と同様の方法により表題化合物を合成した。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．９１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．５１－１．６３（１Ｈ，ｍ），１．６５－１．８３（２Ｈ，ｍ），１．８５－１．９４（１Ｈ，ｍ），２．０５－２．１３（１Ｈ，ｍ），２．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．９３－３．０３（１Ｈ，ｍ），３．０８－３．１５（１Ｈ，ｍ），３．３３－３．４０（１Ｈ，ｍ），３．５１－３．５８（１Ｈ，ｍ），３．６０－３．６９（１Ｈ，ｍ），３．７５（３Ｈ，ｓ），３．８０－３．８６（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例９９
Ｎ－（｛１－［（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）スルホニル］－３－フェニルピペリジン－３－イル｝メチル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミドの合成
　製造例１５の表題化合物と３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸を原料として、実施例９３と同様の方法により表題化合物を合成した。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．３６－１．４６（１Ｈ，ｍ），１．６０－１．７６（２Ｈ，ｍ），２．０９－２．２０（１Ｈ，ｍ），２．６７－２．８３（１Ｈ，ｍ），２．９１－３．０１（１Ｈ，ｍ），３．４３－３．５１（１Ｈ，ｍ），３．５４－３．６３（１Ｈ，ｍ），３．７５（３Ｈ，ｓ），３．７９－３．８５（１Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｓ），７．２０－７．５６（１０Ｈ，ｍ），７．７７－７．８２（１Ｈ，ｍ），７．８３－７．８６（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｅ）：５０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１００
３－（２－フリル）－Ｎ－（｛１－［（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）スルホニル］－３－フェニルピペリジン－３－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミドの合成
　製造例１５の表題化合物と３－（２－フリル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸を原料として、実施例９３と同様の方法により表題化合物を合成した。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．５０－１．６４（１Ｈ，ｍ），１．６９－１．８７（２Ｈ，ｍ），２．０９－２．２１（１Ｈ，ｍ），２．８６－２．９７（１Ｈ，ｍ），３．０１－３．１０（１Ｈ，ｍ），３．４８－３．５８（１Ｈ，ｍ），３．７０－３．７６（１Ｈ，ｍ），３．７９－３．８８（４Ｈ，ｍ），６．５１－６．６０（１Ｈ，ｍ），６．７２－６．８０（１Ｈ，ｍ），６．８４－６．９２（１Ｈ，ｍ），７．２５－７．３２（１Ｈ，ｍ），７．３７－７．４５（２Ｈ，ｍ），７．５３－７．５９（２Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｓ），７．７２－７．８１（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１０１
３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－（｛１－［（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）スルホニル］－３－フェニルピペリジン－３－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミドの合成
　製造例１５の表題化合物と３－ｔｅｒｔ－ブチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸を原料として、実施例９３と同様の方法により表題化合物を合成した。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．３０（９Ｈ，ｓ），１．５１－１．８６（３Ｈ，ｍ），２．０２－２．１２（１Ｈ，ｍ），２．９８－３．０８（１Ｈ，ｍ），３．１０－３．１８（１Ｈ，ｍ），３．３１－３．４０（１Ｈ，ｍ），３．４９－３．５７（１Ｈ，ｍ），３．７０－３．８７（５Ｈ，ｍ），６．４８－６．５２（１Ｈ，ｍ），６．５６－６．６４（１Ｈ，ｍ），７．２１－７．２８（１Ｈ，ｍ），７．３３－７．４０（２Ｈ，ｍ），７．４２－７．４５（１Ｈ，ｍ），７．４６－７．５１（３Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１０２
Ｎ－（｛１－［（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）スルホニル］－３－フェニルピペリジン－３－イル｝メチル）－３－プロピル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミドの合成
　製造例１５の表題化合物と３－プロピル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸を原料として、実施例９３と同様の方法により表題化合物を合成した。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４７－１．８４（５Ｈ，ｍ），２．０４－２．１４（１Ｈ，ｍ），２．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．９０－３．００（１Ｈ，ｍ），３．０６－３．１６（１Ｈ，ｍ），３．３１－３．４２（１Ｈ，ｍ），３．５２－３．６２（２Ｈ，ｍ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．７９－３．８８（１Ｈ，ｍ），６．４９（１Ｈ，ｓ），６．７１－６．８２（１Ｈ，ｍ），７．２０－７．２８（１Ｈ，ｍ），７．３３－７．３９（２Ｈ，ｍ），７．４１－７．５３（４Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１０３
３－エチル－Ｎ－（５－イソプロポキシピリジン－２－イル）－１－［（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）スルホニル］ピペリジン－３－カルボキサミドの合成
　製造例１６の表題化合物と製造例２０の表題化合物を原料として、実施例４４と同様の方法により表題化合物を合成した。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．３３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．５０－１．６３（１Ｈ，ｍ），１．６８－１．８８（４Ｈ，ｍ），２．１４－２．２３（１Ｈ，ｍ），２．８４－２．９０（１Ｈ，ｍ），２．９４－３．０３（１Ｈ，ｍ），３．５６－３．６４（１Ｈ，ｍ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．８０－３．８７（１Ｈ，ｍ），４．４５－４．５５（１Ｈ，ｍ），７．２０－７．２５（１Ｈ，ｍ），７．４８－７．５２（２Ｈ，ｍ），７．９８－８．０１（１Ｈ，ｍ），８．１１－８．１５（１Ｈ，ｍ），８．５１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１０４
３－エチル－Ｎ－（５－イソプロポキシ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１－［（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）スルホニル］ピペリジン－３－カルボキサミドの合成
（１）３－エチル－Ｎ－（５－イソプロポキシ－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１－［（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）スルホニル］ピペリジン－３－カルボキサミドの合成
　製造例１６の表題化合物と製造例２１の表題化合物を原料として、実施例４４と同様の方法により目的物を合成した。
（２）表題化合物の合成
　上記（１）で合成した化合物（８３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（０．９ｍＬ）及び蒸留水（０．１ｍＬ）を室温で２時間攪拌した。反応溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液にて希釈し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を集め、飽和食塩水にて１度洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物（３２ｍｇ、５０％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．１８－１．４４（８Ｈ，ｍ），１．５６－１．７７（２Ｈ，ｍ），１．８１－１．９２（１Ｈ，ｍ），２．２２－２．３３（１Ｈ，ｍ），２．６１－２．７７（２Ｈ，ｍ），３．７０－３．８３（４Ｈ，ｍ），３．９９－４．０８（１Ｈ，ｍ），４．６５－４．７５（１Ｈ，ｍ），５．５１（１Ｈ，ｓ），７．４７－７．５６（２Ｈ，ｍ），９．１４（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１０５
（１Ｒ＊，４Ｓ＊，６Ｒ＊）－Ｎ－（５－イソプロポキシ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－［（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）スルホニル］－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－６－カルボキサミドの合成
　製造例６の表題化合物と製造例２１の表題化合物を原料として実施例１０４と同様の方法により表題化合物を合成した。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．３４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．４１－１．５２（１Ｈ，ｍ），１．５４－１．６４（１Ｈ，ｍ），１．７０－１．８９（３Ｈ，ｍ），１．９９－２．０７（１Ｈ，ｍ），２．１８－２．２７（１Ｈ，ｍ），３．０６－３．１７（２Ｈ，ｍ），３．４１－３．４９（１Ｈ，ｍ），３．７８（３Ｈ，ｓ），４．２２－４．２７（１Ｈ，ｍ），４．５５－４．６６（１Ｈ，ｍ），５．６９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４４－７．５０（１Ｈ，ｍ），７．５６－７．６０（１Ｈ，ｍ），１０．４５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１０６
３－イソプロピル－Ｎ－｛１－［（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）スルホニル］－３－フェニルピペリジン－３－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミドの合成
　製造例１７の表題化合物と３－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸を原料として、実施例９３と同様の方法により表題化合物を合成した。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．２７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．７１－１．８２（１Ｈ，ｍ），１．８７－２．０２（２Ｈ，ｍ），２．６７－２．８１（２Ｈ，ｍ），２．９３－３．０７（２Ｈ，ｍ），３．７３（３Ｈ，ｓ），３．８４－３．９６（２Ｈ，ｍ），７．２０－７．２７（２Ｈ，ｍ），７．２９－７．３５（２Ｈ，ｍ），７．４１－７．４４（１Ｈ，ｍ），７．４６－７．５３（３Ｈ，ｍ），７．６８－７．７４（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１０７
３－シクロプロピル－Ｎ－｛１－［（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）スルホニル］－３－フェニルピペリジン－３－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミドの合成
　製造例１７の表題化合物と３－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸を原料として、実施例９３と同様の方法により表題化合物を合成した。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．６９－０．７５（２Ｈ，ｍ），０．９２－０．９９（２Ｈ，ｍ），１．６９－１．７９（１Ｈ，ｍ），１．８３－２．０２（３Ｈ，ｍ），２．６７－２．８２（２Ｈ，ｍ），２．９６－３．０６（１Ｈ，ｍ），３．７３（３Ｈ，ｓ），３．８４－３．９６（２Ｈ，ｍ），６．３７（１Ｈ，ｓ），７．２０－７．２６（１Ｈ，ｍ），７．２９－７．３５（２Ｈ，ｍ），７．４２－７．５１（４Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１０８
４－イソプロポキシ－Ｎ－｛１－［（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）スルホニル］－３－フェニルピペリジン－３－イル｝ベンズアミドの合成
　製造例１７の表題化合物と４－イソプロポキシ安息香酸を原料として、実施例９３と同様の方法により表題化合物を合成した。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．３６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），１．７３－２．０６（３Ｈ，ｍ），２．６６－２．７４（１Ｈ，ｍ），２．７６－２．８４（２Ｈ，ｍ），３．０７－３．１６（１Ｈ，ｍ），３．７１（３Ｈ，ｓ），３．８５－４．００（２Ｈ，ｍ），４．５５－４．６９（１Ｈ，ｍ），６．８９－６．９５（２Ｈ，ｍ），７．２０－７．２８（１Ｈ，ｍ），７．３０－７．５０（７Ｈ，ｍ），７．８３－７．９０（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例１
（１Ｒ＊，４Ｓ＊，６Ｒ＊）－２－（ブチルスルホニル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－６－カルボン酸の合成
（１）メチル（１Ｒ＊，４Ｓ＊，６Ｒ＊）－２－（ブチルスルホニル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－６－カルボキシレートの合成
　文献（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．５３（１）８１－８５（２００５））記載の方法により合成されたメチル２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－６－カルボキシレートヨウ化水素塩（２９８ｍｇ、０．９８９ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．５１ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）と１－ブタンスルホニルクロリド（０．２３３ｍＬ、１．８４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１３時間攪拌した。反応溶液を蒸留水にて１度、飽和重炭酸ナトリウム水溶液にて１度洗浄後、有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、目的物（１５７ｍｇ、５５％）を得た。
（２）表題化合物の合成
　上記（１）で得た化合物（１４５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に５規定水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ）を加え、室温で１７時間攪拌した。反応液を氷冷し、５規定塩酸水溶液にて中和し、反応液をクロロホルムにて抽出した。有機層を集め、硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧濃縮し、表題化合物（１３４ｍｇ、９７％）を得た。
製造例２
（１Ｒ＊，４Ｓ＊，６Ｒ＊）－Ｎ－（４－イソプロポキシフェニル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－６－カルボキサミド塩酸塩の合成
（１）２－ｔｅｒｔ－ブチル６－メチル（１Ｒ＊，４Ｓ＊，６Ｒ＊）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－２，６－ジカルボキシレートの合成
　文献（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．５３（１）８１－８５（２００５））記載の方法により合成されたメチル２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－６－カルボキシレートヨウ化水素塩（２．３６ｇ、７．９４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（４．４ｍＬ、３１．８ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（３．４７ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジメチル－４－アミノピリジン（９７ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２４時間攪拌した。反応溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液にて２度洗浄後、有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、目的物（２．０５ｇ、９６％）を得た。
（２）（１Ｒ＊，４Ｓ＊，６Ｒ＊）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－６－カルボン酸の合成
　上記（１）で得た化合物を用いて製造例１（２）と同様の方法により、目的物を得た。
（３）ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ＊，４Ｓ＊，６Ｒ＊）－６－｛［（４－イソプロポキシフェニル）アミノ］カルボニル｝－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－２－カルボキシレートの合成
　上記（２）で合成した化合物（１．６８ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）のピリジン（２０ｍＬ）溶液に４－イソプロポキシアニリン（１．４９ｇ、９．８７ｍｍｏｌ）、及び１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（以下、ＷＳＣと略する）（１．８９ｇ、９．８７ｍｍｏｌ）を加え室温で１４時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮後、酢酸エチルを加え、蒸留水にて１度、１規定塩酸水溶液にて１度、１規定水酸化ナトリウム水溶液にて１度洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、目的物（１．２６ｇ、４９％）を得た。
（４）表題化合物の合成
　上記（３）で合成した化合物（１．２６ｇ，３．２４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０ｍＬ）溶液に４規定塩酸－酢酸エチル溶液（８．１ｍＬ）を加え、室温にて１３時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、表題化合物（１．１５ｇ、１００％）を得た。
製造例３
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｒ＊）－Ｎ－（４－イソプロポキシフェニル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミド塩酸塩の合成
（１）（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｒ＊）－８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボン酸の合成
　文献（ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｅｓ，Ｖｏｌ．３８，Ｎｏ．１８，３２４７－３２４８，１９９７）記載の方法により合成された８－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｒ＊）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－２，８－ジカルボキシレートを用いて、製造例１（２）と同様の方法により、目的物を得た。
（２）ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｒ＊）－２－｛［（４－イソプロポキシフェニル）アミノ］カルボニル｝－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートの合成
　上記（１）で合成した化合物と４－イソプロポキシアニリンを用いて製造例２（３）と同様の方法により目的物を合成した。
（３）表題化合物の合成
　上記（２）で合成した化合物を用いて、製造例２（４）と同様の方法により表題化合物を得た。
製造例４
（１Ｒ＊，４Ｓ＊，６Ｒ＊）－２－（フェニルスルホニル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－６－カルボン酸の合成
　メチル２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－６－カルボキシレートヨウ化水素塩とベンゼンスルホニルクロリドを原料として、製造例１と同様の方法により表題化合物を合成した。
製造例５
（１Ｒ＊，４Ｓ＊，６Ｒ＊）－２－（ピリジン－２－イルスルホニル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－６－カルボン酸の合成
　メチル２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－６－カルボキシレートヨウ化水素塩とピリジン－２－スルホニルクロリドを原料として、製造例１と同様の方法により表題化合物を合成した。
製造例６
（１Ｒ＊，４Ｓ＊，６Ｒ＊）－２－［（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）スルホニル］－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－６－カルボン酸の合成
　メチル２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－６－カルボキシレートヨウ化水素塩と１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－スルホニルクロリドを原料として、製造例１と同様の方法により表題化合物を合成した。
製造例７
２－メトキシ－Ｎ－（ピペリジン－３－イルメチル）ベンズアミド塩酸塩の合成
（１）ｔｅｒｔ－ブチル３－［（１，３－ジオキソ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル）メチル］ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
　ｔｅｒｔ－ブチル３－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）、フタルイミド（８８８ｍｇ、６．０４ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（１．５８ｇ，６．０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液にジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１．１７ｍＬ、６．０４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、目的物（１．４５ｇ、９０％）を得た。
（２）ｔｅｒｔ－ブチル３－（アミノメチル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
　上記（１）で合成した化合物（１．４５ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液にヒドラジン一水和物（１ｍＬ，２０．５８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。再度エタノールに懸濁させ、氷冷で静置後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、目的物（８２３ｍｇ、９１％）を得た。
（３）ｔｅｒｔ－ブチル３－｛［（２－メトキシベンゾイル）アミノ］メチル｝ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
　上記（２）で合成した化合物（１５０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、２－メトキシ安息香酸（１１７ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（０．２７ｍＬ，１．５４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（２９３ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、蒸留水にて２度、飽和食塩水にて１度洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、目的物（２４４ｍｇ、１００％）を得た。
（４）表題化合物の合成
　上記（３）で得られた化合物を用いて製造例２（４）と同様の方法で表題化合物を得た。
製造例８
２－メトキシ－Ｎ－［（３－フェニルピペリジン－３－イル）メチル］ベンズアミド塩酸塩の合成
（１）ｔｅｒｔ－ブチル３－（アミノメチル）－３－フェニルピペリジン－１－カルボキシレートの合成
　文献（ＷＯ９４１０１６５）に記載された方法により合成されたｔｅｒｔ－ブチル３－（ヒドロキシメチル）－３－フェニルピペリジン－１－カルボキシレートを原料として用いて、製造例７（１）（２）と同様の方法により目的物を合成した。
（２）表題化合物の合成
　上記（１）で合成した化合物を原料として、製造例７（３）（４）と同様の方法により表題化合物を合成した。
製造例９
４－イソプロポキシ－Ｎ－［（３－フェニルピペリジン－３－イル）メチル］ベンズアミド塩酸塩の合成
　文献（ＷＯ９４１０１６５）に記載された方法により合成されたｔｅｒｔ－ブチル３－（ヒドロキシメチル）－３－フェニルピペリジン－１－カルボキシレート及び４－イソプロポキシ安息香酸を原料として用いて、製造例７と同様の方法で表題化合物を合成した。
製造例１０
５－イソプロポキシ－Ｎ－［（３－フェニルピペリジン－３－イル）メチル］ピリジン－２－カルボキサミド塩酸塩の合成
　文献（ＷＯ９４１０１６５）に記載された方法により合成されたｔｅｒｔ－ブチル３－（ヒドロキシメチル）－３－フェニルピペリジン－１－カルボキシレート及び文献（ＪＰ２０００３４４６６６Ａ）に記載された方法により合成された５－イソプロポキシピリジン－２－カルボン酸を原料として製造例７と同様の方法で表題化合物を合成した。
製造例１１
４－イソプロポキシ－Ｎ－［（３－メチルピペリジン－３－イル）メチル］ベンズアミド塩酸塩の合成
（１）１－ｔｅｒｔ－ブチル３－エチル３－メチルピペリジン－１，３－ジカルボキシレートの合成
　１－ｔｅｒｔ－ブチル３－エチルピペリジン－１，３－ジカルボキシレート（１ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下－７８度でリチウムジイソプロピルアミド（５．８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に５分かけて滴下した。その後、室温まで昇温し、５０分攪拌した。再び－７８度まで反応溶液の温度を下げ、ヨウ化メチル（１．２１ｍＬ、１９．４３ｍｍｏｌ）を－７８度で５分かけて滴下した。反応溶液を室温まで昇温させ、５時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液に反応溶液を加え、しばらく攪拌後、ジエチルエーテルを用いて抽出した。有機層を集め、飽和食塩水にて１度洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、目的物（６９８ｍｇ、６６％）を得た。
（２）ｔｅｒｔ－ブチル３－（ヒドロキシメチル）－３－メチルピペリジン－１－カルボキシレートの合成
　窒素雰囲気下、水素化リチウムアルミニウム（９７ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）にＴＨＦ（５ｍＬ）を０度で滴下し、しばらく攪拌した。その後、上記（１）で得た化合物（６９３ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を０度で滴下した。反応溶液を室温まで昇温させ、さらに２時間攪拌した。反応溶液に硫酸ナトリウム十水和物を加え、２４時間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、目的物（４１８ｍｇ、７１％）を得た。
（３）表題化合物の合成
　上記（２）で合成した化合物と４－イソプロポキシ安息香酸を用いて、製造例７と同様の方法により表題化合物を合成した。
製造例１２
Ｎ－［（３－エチルピペリジン－３－イル）メチル］－４－イソプロポキシベンズアミド塩酸塩の合成
（１）１－ｔｅｒｔ－ブチル３－エチル３－エチルピペリジン－１，３－ジカルボキシレートの合成
　１－ｔｅｒｔ－ブチル３－エチルピペリジン－１，３－ジカルボキシレートとヨウ化エチルを原料として用いて、製造例１１（１）と同様の方法により目的物を合成した。
（２）表題化合物の合成
　上記（１）で合成した化合物を用いて、製造例１１（２）（３）と同様の方法により表題化合物を合成した。
製造例１３
４－イソプロポキシ－Ｎ－［（３－イソプロピルピペリジン－３－イル）メチル］ベンズアミド塩酸塩の合成
　１－ｔｅｒｔ－ブチル３－エチルピペリジン－１，３－ジカルボキシレートと２－ブロモプロパンを原料として、製造例１１と同様の方法により表題化合物を合成した。
製造例１４
Ｎ－［（３－ベンジルピペリジン－３－イル）メチル］－４－イソプロポキシベンズアミド塩酸塩の合成
　１－ｔｅｒｔ－ブチル３－エチルピペリジン－１，３－ジカルボキシレートとベンジルブロミドを原料として、製造例１１と同様の方法により表題化合物を合成した。
製造例１５
１－｛１－［（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）スルホニル］－３－フェニルピペリジン－３－イル｝メタンアミンの合成
（１）メチル１－［（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）スルホニル］－３－フェニルピペリジン－３－カルボキシレートの合成
　文献（ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ４２（２００１）１６４５－１６４６）記載の化合物であるメチル３－フェニルピペリジン－３－カルボキシレートと１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－スルホニルクロリドを原料として、製造例１（１）と同様の方法により目的物を合成した。
（２）｛１－［（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）スルホニル］－３－フェニルピペリジン－３－イル｝メタノールの合成
　上記（１）で得られた化合物を原料として、製造例１１（２）と同様の方法により目的物を合成した。
（３）表題化合物の合成
　上記（２）で合成した化合物を原料として製造例７（１）（２）と同様の方法により、表題化合物を得た。
製造例１６
３－エチル－１－［（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）スルホニル］ピペリジン－３－カルボン酸の合成
（１）エチル３－エチルピペリジン－３－カルボキシレート塩酸塩の合成
　製造例１２（１）で合成した化合物を原料として製造例２（４）と同様の方法により目的物を合成した。
（２）表題化合物の合成
　上記（１）で合成した化合物と１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－スルホニルクロリドを原料として、製造例１と同様の方法により表題化合物を合成した。
製造例１７
１－［（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）スルホニル］－３－フェニルピペリジン－３－アミン塩酸塩の合成
（１）１－［（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）スルホニル］－３－フェニルピペリジン－３－カルボン酸の合成
　製造例１５（１）で合成した化合物を原料として、製造例１（２）と同様の方法により目的物を得た。
（２）３－イソシアナト－１－［（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）スルホニル］－３－フェニルピペリジンの合成
　上記（１）で合成した化合物（５００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ－ブタノール（５ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．３ｍＬ、２．１５ｍｍｏｌ）とＤＰＰＡ（０．４６３ｍＬ、２．１５ｍｍｏｌ）を加え、２時間加熱還流した。溶液温度を室温に戻し、反応溶液を減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解させ、１規定水酸化ナトリウム水溶液にて１度洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルにて洗浄後濾取を行い、減圧下乾燥させることで、目的物（３９３ｍｇ、７９％）を得た。
（３）表題化合物の合成
　上記（２）で合成した化合物（３８３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を４規定塩酸－１，４－ジオキサン溶液（２．７６ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ）に溶解し、８０度にて２４時間攪拌した。溶液温度を室温に戻し、反応溶液を減圧濃縮し、表題化合物（４０１ｍｇ、１００％）を得た。
製造例１８
Ｎ－（２－メトキシフェニル）－Ｎ’－［（３－フェニルピペリジン－３－イル）メチル］ウレア塩酸塩の合成
（１）ｔｅｒｔ－ブチル３－［（｛［（２－メトキシフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）メチル］－３－フェニルピペリジン－１－カルボキシレートの合成
　製造例８（１）で合成した化合物（５０ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．０３６ｍＬ、０．２５８ｍｍｏｌ）、及び２－メトキシフェニルイソシアネート（２８．２ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間攪拌した。反応溶液を蒸留水にて１度、飽和重炭酸ナトリウム水溶液にて１度洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、目的物（７６ｍｇ、１００％）を得た。
（２）表題化合物の合成
　上記（１）で合成した化合物を原料として、製造例２（４）と同様の方法により表題化合物を得た。
製造例１９
（１Ｒ＊，４Ｓ＊，６Ｒ＊）－Ｎ－（３－メトキシピリジン－２－イル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－６－カルボキサミド塩酸塩の合成
　メチル２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－６－カルボキシレートヨウ化水素塩と２－アミノ－３－メトキシピリジンを原料として用いて、製造例２と同様の方法により表題化合物を合成した。
製造例２０
５－イソプロポキシピリジン－２－アミン塩酸塩の合成
（１）２－ブロモ－５－イソプロポキシピリジンの合成
　６－ブロモピリジン－３－オール（１ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に２－ブロモプロパン（１．１３ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．４３ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を順次加え、８０度で２時間攪拌した。溶液の温度を室温に戻し、酢酸エチルにて希釈後、蒸留水にて２度、飽和食塩水にて１度洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮して、目的物（１．２８ｇ、１００％）を得た。
（２）エチル５－イソプロポキシピリジン－２－カルボン酸の合成
　上記（１）で得た化合物（６００ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）のエタノール（６ｍＬ）及びＤＭＦ（３ｍＬ）の混合溶液中に酢酸パラジウム（３１．２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（７７．１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、一酸化炭素存在下、５０度で２２時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルにて希釈後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液にて２度、飽和食塩水にて１度洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、目的物（３８６ｍｇ、６６％）を得た。
（３）５－イソプロポキシピリジン－２－カルボン酸の合成
　上記（２）で得られた化合物（３８６ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）溶液に５規定水酸化ナトリウム水溶液（１．８ｍＬ）を加え、５０度で３時間攪拌した。反応液を氷冷し、５規定塩酸水溶液にて中和し、反応液をクロロホルムにて抽出した。有機層を集め、硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧濃縮し、目的物（２５８ｍｇ、７８％）を得た。
（４）ｔｅｒｔ－ブチル（５－イソプロポキシピリジン－２－イル）カーバメートの合成
　上記（３）で得られた化合物（２５５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ－ブタノール（５ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．５８５ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）及びジフェニルリン酸アジド（０．４５３ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を順次加え、１００度にて５時間攪拌した。反応液を室温に戻し、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解させ、１規定水酸化ナトリウム水溶液にて２度、飽和食塩水にて１度洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、目的物（１３７ｍｇ、３９％）を得た。
（５）表題化合物の合成
　上記（４）で得られた化合物（１３７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５ｍＬ）溶液に４規定塩酸－酢酸エチル溶液（４．５ｍＬ）を加え、室温にて１８時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、表題化合物（１０２ｍｇ、１００％）を得た。
製造例２１
５－イソプロポキシ－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－３－アミンの合成
　５－イソプロポキシ－１Ｈ－ピラゾール－３－アミン（１．５ｇ、１０．６３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（６０％、４２５ｍｇ、１０．６３ｍｍｏｌ）を－１８度で加え、３０分攪拌した。その後、２－（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（１．８９ｍＬ、１０．６３ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で２４時間攪拌した。酢酸エチルで希釈後、蒸留水にて１度、飽和食塩水にて１度洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物（４６２ｍｇ、１６％）を得た。
　本発明に係る化合物は、優れたＬＣＥ阻害作用を有し、ＬＣＥが関与する各種疾患、例えば循環器系疾患、神経系疾患、代謝性疾患、生殖系疾患、消化管系疾患の治療剤、又は除草剤として有用である。

Claims (17)

  1. 式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式中、
    　　Ｚは、下記の式（ＩＩ－１）、（ＩＩ－２）及び（ＩＩ－３）からなる群から選択され、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     　　ｎ１、ｎ２及びｎ３は、それぞれ０、１又は２であり、
    　　Ｒ１は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し、該アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、スルホ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、ハロＣ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、ハロＣ１－６アルコキシ、アミノ（該アミノは、Ｃ１－６アルキル、アリール若しくはヘテロアリールで１乃至２置換されていてもよい）、カルバモイル（該カルバモイルは、Ｃ１－６アルキル、アリール若しくはヘテロアリールで１乃至２置換されていてもよい）、スルファニル（該スルファニルは、Ｃ１－６アルキル、アリール若しくはヘテロアリールで１置換されていてもよい）、Ｃ１－６アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、スルファモイル（該スルファモイルは、Ｃ１－６アルキル、アリール若しくはヘテロアリールで１乃至２置換されていてもよい）、Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、Ｃ１－６アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、カルバモイルアミノ（該カルバモイルアミノは、Ｃ１－６アルキル、アリール若しくはヘテロアリールで１乃至２置換されていてもよい）、Ｃ１－６アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシカルボニルアミノ、Ｃ１－６アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アラルキルオキシ及びヘテロアラルキルオキシからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、
    　　Ｒ２は、フェニル又はヘテロアリールを表し、該フェニル又はヘテロアリールは、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、スルホ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、ハロＣ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、ハロＣ１－６アルコキシ、アミノ（該アミノは、Ｃ１－６アルキル、アリール若しくはヘテロアリールで１乃至２置換されていてもよい）、カルバモイル（該カルバモイルは、Ｃ１－６アルキル、アリール若しくはヘテロアリールで１乃至２置換されていてもよい）、スルファニル（該スルファニルは、Ｃ１－６アルキル、アリール若しくはヘテロアリールで１置換されていてもよい）、Ｃ１－６アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、スルファモイル（該スルファモイルは、Ｃ１－６アルキル、アリール若しくはヘテロアリールで１乃至２置換されていてもよい）、Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、Ｃ１－６アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、カルバモイルアミノ（該カルバモイルアミノは、Ｃ１－６アルキル、アリール若しくはヘテロアリールで１乃至２置換されていてもよい）、Ｃ１－６アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシカルボニルアミノ、Ｃ１－６アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、Ｃ１－６アルコキシで置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキル、ヘテロアラルキル、アラルキルオキシ及びヘテロアラルキルオキシからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、
    　　Ｒ３は、水素原子、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール又はヘテロアリールを表し、該アルキル、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、ハロＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ及びハロＣ１－６アルコキシからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、
    　　Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３及びＭ４は、それぞれ独立して、水素原子若しくはハロゲンで置換されていてもよいＣ１－６アルキルを表すか、或いはＭ１が、Ｍ２、Ｍ３又はＭ４と一緒になって、－ＣＨ２－若しくは－ＣＨ２－ＣＨ２－を形成するか、又はＭ４が、Ｍ２と一緒になって、－ＣＨ２－若しくは－ＣＨ２－ＣＨ２－を形成し、但し、Ｒ３が水素原子となる場合は、Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３及びＭ４のうち、いずれか２つが一緒になって、－ＣＨ２－若しくは－ＣＨ２－ＣＨ２－を形成するものとする］で表される化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  2. Ｒ１が、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、前記基がハロゲン、Ｃ１－６アルキル及びＣ１－６アルコキシからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  3. Ｒ１がプロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、フェニル、２－クロロフェニル、３－クロロフェニル、４－クロロフェニル、２－フルオロフェニル、３－フルオロフェニル、４－フルオロフェニル、２－トリフルオロメチルフェニル、３－トリフルオロメチルフェニル、４－トリフルオロメチルフェニル、２－メトキシフェニル、３－メトキシフェニル、４－メトキシフェニル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、ピリミジン－２－イル、ピラジン－２－イル、ピリダジン－３－イル、２－チエニル、３－チエニル、１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル、５－メチル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル、１，３－チアゾール－２－イル、１，３－オキサゾール－２－イル又は１，３，４－チアジアゾール－２－イルである請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  4. Ｒ２がフェニル又はヘテロアリールであり、前記基が、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、ハロＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、アリール、アラルキル及びアラルキルオキシからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい、請求項１～３のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  5. Ｒ２が、フェニル、２－フルオロフェニル、３－フルオロフェニル、４－フルオロフェニル、２－クロロフェニル、３－クロロフェニル、４－クロロフェニル、２－メトキシフェニル、３－メトキシフェニル、４－メトキシフェニル、２－メチルフェニル、３－メチルフェニル、４－メチルフェニル、２－イソプロピルフェニル、３－イソプロピルフェニル、４－イソプロピルフェニル、２－イソプロポキシフェニル、３－イソプロポキシフェニル、４－イソプロポキシフェニル、２－ベンジルフェニル、３－ベンジルフェニル、４－ベンジルフェニル、２－ベンジロキシフェニル、３－ベンジロキシフェニル、４－ベンジロキシフェニル、５－イソプロポキシフェニルピリジン－２－イル、６－イソプロポキシフェニルピリジン－３－イル、５－イソプロポキシピリミジン－２－イル、３－メトキシピリジン－２－イル、３－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル又は５－イソプロポキシ－１Ｈ－ピラゾール－３－イルである請求項１～３のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  6. Ｚが、式（ＩＩ－１）で表され、ｎ１が０である、請求項１～５のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  7. Ｚが、式（ＩＩ－２）で表され、ｎ２が１である、請求項１～５のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  8. Ｒ３が、水素原子である、請求項１～７のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  9. Ｍ１が、Ｍ３と一緒になって、－ＣＨ２－又は－ＣＨ２－ＣＨ２－を形成し、そしてＭ２及びＭ４は、それぞれ独立して、水素原子又は場合によりハロゲンで置換されていてもよいＣ１－６アルキルである、請求項１～８のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  10. Ｍ１が、Ｍ３と一緒になって、－ＣＨ２－ＣＨ２－を形成し、そしてＭ２及びＭ４は、それぞれ水素原子である、請求項９に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  11. Ｍ１が、Ｍ２と一緒になって、－ＣＨ２－又は－ＣＨ２－ＣＨ２－を形成し、そしてＭ３及びＭ４は、それぞれ独立して、水素原子又は場合によりハロゲンで置換されていてもよいＣ１－６アルキルである、請求項１～８のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  12. Ｍ１が、Ｍ２と一緒になって、－ＣＨ２－ＣＨ２－を形成し、そしてＭ３及びＭ４は、それぞれ水素原子である、請求項１１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  13. Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３及びＭ４がいずれも水素原子である、請求項１～７のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  14. 式（Ｉ）で表される化合物が、
    （１Ｒ＊＊，４Ｓ＊＊，６Ｒ＊＊）－Ｎ－（４－イソプロポキシフェニル）－２－［（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）スルホニル］－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－６－カルボキサミド、
    （１Ｓ＊＊，４Ｒ＊＊，６Ｓ＊＊）－Ｎ－（４－イソプロポキシフェニル）－２－［（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）スルホニル］－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－６－カルボキサミド、
    （１Ｒ＊，４Ｓ＊，６Ｒ＊）－２－（ブチルスルホニル）－Ｎ－（３－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－６－カルボキサミド、
    （１Ｒ＊，４Ｓ＊，６Ｒ＊）－Ｎ－（５－イソプロポキシピリジン－２－イル）－２－（ピリジン－２－イルスルホニル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－６－カルボキサミド、
    （１Ｒ＊＊，４Ｓ＊＊，６Ｒ＊＊）－Ｎ－（５－イソプロポキシピリジン－２－イル）－２－［（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）スルホニル］－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－６－カルボキサミド、
    （１Ｓ＊＊，４Ｒ＊＊，６Ｓ＊＊）－Ｎ－（５－イソプロポキシピリジン－２－イル）－２－［（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）スルホニル］－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－６－カルボキサミド、
    ２－メトキシ－Ｎ－｛［３－フェニル－１－（ピリジン－２－イルスルホニル）ピペリジン－３－イル］メチル｝ベンズアミド、
    ４－イソプロポキシ－Ｎ－｛［３－フェニル－１－（ピリジン－２－イルスルホニル）ピペリジン－３－イル］メチル｝ベンズアミド、
    ４－イソプロポキシ－Ｎ－（｛１－［（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）スルホニル］－３－フェニルピペリジン－３－イル｝メチル）ベンズアミド、
    ５－イソプロポキシ－Ｎ－｛［３－フェニル－１－（プロピルスルホニル）ピペリジン－３－イル］メチル｝ピリジン－２－カルボキサミド、
    ５－イソプロポキシ－Ｎ－｛［３－フェニル－１－（ピリジン－２－イルスルホニル）ピペリジン－３－イル］メチル｝ピリジン－２－カルボキサミド、
    ５－イソプロポキシ－Ｎ－（｛１－［（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）スルホニル］－３－フェニルピペリジン－３－イル｝メチル）ピリジン－２－カルボキサミド、
    ４－イソプロポキシ－Ｎ－｛［３－メチル－１－（フェニルスルホニル）ピペリジン－３－イル］メチル｝ベンズアミド、
    ４－イソプロポキシ－Ｎ－｛［３－メチル－１－（ピリジン－２－イルスルホニル）ピペリジン－３－イル］メチル｝ベンズアミド、
    Ｎ－｛［３－エチル－１－（ピリジン－２－イルスルホニル）ピペリジン－３－イル］メチル｝－４－イソプロポキシベンズアミド、
    Ｎ－（｛３－エチル－１－［（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）スルホニル］ピペリジン－３－イル｝メチル）－４－イソプロポキシベンズアミド、
    ３－イソブチル－Ｎ－（｛１－［（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）スルホニル］－３－フェニルピペリジン－３－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド、
    ３－エチル－Ｎ－（５－イソプロポキシピリジン－２－イル）－１－［（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）スルホニル］ピペリジン－３－カルボキサミド、
    ３－エチル－Ｎ－（５－イソプロポキシ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１－［（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）スルホニル］ピペリジン－３－カルボキサミド、及び
    （１Ｒ＊，４Ｓ＊，６Ｒ＊）－Ｎ－（５－イソプロポキシ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－［（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）スルホニル］－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－６－カルボキサミドからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  15. 請求項１～１４のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を有効成分とする長鎖脂肪酸伸長酵素（ＬＣＥ）阻害剤。
  16. 請求項１～１４のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含有する医薬組成物。
  17. 請求項１～１４のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を有効成分とする、糖尿病、肥満症又は非アルコール性脂肪肝の予防剤又は治療剤。
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Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011059042A1 (ja) * 2009-11-12 2011-05-19 武田薬品工業株式会社 芳香環化合物
US8124807B2 (en) 2007-12-26 2012-02-28 Msd K.K. Sulfonyl-substituted 6-membered ring derivative
US8163898B2 (en) 2007-09-21 2012-04-24 Msd K. K. 4-sulfonylpiperidine derivatives
US8314094B2 (en) 2007-10-05 2012-11-20 Msd K.K Benzoxazinone derivative
WO2018167631A1 (en) 2017-03-13 2018-09-20 Richter Gedeon Nyrt. Process for the separation of optical isomers of racemic 3-alkylpiperidine-carboxylic acid ethyl esters
WO2020084075A1 (en) 2018-10-24 2020-04-30 Syngenta Crop Protection Ag Pesticidally active heterocyclic derivatives with sulfoximine containing substituents
WO2021219810A1 (en) 2020-04-30 2021-11-04 Syngenta Crop Protection Ag Pesticidally active heterocyclic derivatives with sulfur containing substituents

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG10201900536TA (en) * 2014-03-06 2019-02-27 Shanghai Haiyan Pharmaceutical Tech Co Ltd Piperidine derivatives as orexin receptor antagonist

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994010165A1 (en) 1992-10-28 1994-05-11 Merck Sharp & Dohme Limited 4-arylmethyloxymethyl piperidines as tachykinin antagonists
JP2000344666A (ja) 1999-04-01 2000-12-12 Sankyo Co Ltd 糖及び脂質代謝改善剤
WO2003028459A1 (de) * 2001-09-29 2003-04-10 Bayer Cropscience Gmbh Nicotinsäure-heterocyclyl-amide und analogue pyrimidin-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel
WO2005005665A1 (ja) 2003-07-11 2005-01-20 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Lceによる肥満治療に有効な化合物の評価方法
US20050043347A1 (en) * 2003-07-24 2005-02-24 Patrick Betschmann Thienopyridine and furopyridine kinase inhibitors
WO2006020598A2 (en) * 2004-08-10 2006-02-23 Incyte Corporation Amido compounds and their use as pharmaceuticals
WO2007041634A1 (en) * 2005-10-04 2007-04-12 Aventis Pharmaceuticals Inc. Pyrimidine amide compounds as pgds inhibitors

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6262096B1 (en) * 1997-11-12 2001-07-17 Bristol-Myers Squibb Company Aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases
US20050041625A1 (en) 2003-08-22 2005-02-24 Brewer Beth Ann Method and apparatus for providing media communication setup strategy in a communication network
MX2007010532A (es) * 2005-03-03 2007-10-12 Hoffmann La Roche Derivados de amida de acido 1-sulfonil-piperidina-3-carboxilico como inhibidores de 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa para el tratamiento de diabetes mellitus tipo ii.

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994010165A1 (en) 1992-10-28 1994-05-11 Merck Sharp & Dohme Limited 4-arylmethyloxymethyl piperidines as tachykinin antagonists
JP2000344666A (ja) 1999-04-01 2000-12-12 Sankyo Co Ltd 糖及び脂質代謝改善剤
WO2003028459A1 (de) * 2001-09-29 2003-04-10 Bayer Cropscience Gmbh Nicotinsäure-heterocyclyl-amide und analogue pyrimidin-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel
WO2005005665A1 (ja) 2003-07-11 2005-01-20 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Lceによる肥満治療に有効な化合物の評価方法
US20050043347A1 (en) * 2003-07-24 2005-02-24 Patrick Betschmann Thienopyridine and furopyridine kinase inhibitors
WO2006020598A2 (en) * 2004-08-10 2006-02-23 Incyte Corporation Amido compounds and their use as pharmaceuticals
WO2007041634A1 (en) * 2005-10-04 2007-04-12 Aventis Pharmaceuticals Inc. Pyrimidine amide compounds as pgds inhibitors

Non-Patent Citations (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CELL, vol. 126, 2006, pages 691 - 699
CHEM. PHARM. BULL., vol. 53, no. 1, 2005, pages 81 - 85
J. BIOL. CHEM., vol. 276, 2001, pages 45358 - 45366
J. LIPID RES., vol. 43, no. 6, 2002, pages 911 - 920
KULKARNI, S.S. ET AL.: "Design and synthesis of noncompetitive metabotropic glutamate receptor subtype 5 antagonists", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 16, no. 13, 2006, pages 3371 - 3375 *
LEE S.H. ET AL., CELL, vol. 126, 2006, pages 691 - 699
MATSUZAKA T. ET AL., J. LIPID RES., vol. 43, no. 6, 2002, pages 911 - 920
MATSUZAKA,T. ET AL.: "Crucial role of a long-chain fatty acid elongase, Elovl6, in obesity-induced insulin resistance", NATURE MEDICINE(NEW YORK, NY, UNITED STATES), vol. 13, no. 10, 2007, pages 1193 - 1202 *
MOON,Y. ET AL.: "Identification of a mammalian long chain fatty acyl elongase regulated by sterol regulatory element-binding proteins", JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY, vol. 276, no. 48, 2001, pages 45358 - 45366, XP002963525 *
See also references of EP2261210A4
SHIOIRI, T.; NINOMIYA, K.; YAMADA, S, J. AM. CHEM. SOC., vol. 94, 1972, pages 6203 - 6205
SOLOV'EV, M.Y. ET AL.: "Synthesis, structure, and properties of a number of 3-sulfanilamidic derivatives of pyridine, Izvestiya Vysshikh Uchebnykh Zavedenii", KHIMIYA I KHIMICHESKAYA TEKHNOLOGIYA, vol. 47, no. 2, 2004, pages 28 - 36 *
TETRAHEDRON LETTERES, vol. 38, no. 18, 1997, pages 3247 - 3248
TETRAHEDRON LETTERS, vol. 42, 2001, pages 1645 - 1646
THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY, vol. 276, no. 48, 2001, pages 45358 - 45366

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8163898B2 (en) 2007-09-21 2012-04-24 Msd K. K. 4-sulfonylpiperidine derivatives
US8314094B2 (en) 2007-10-05 2012-11-20 Msd K.K Benzoxazinone derivative
US8124807B2 (en) 2007-12-26 2012-02-28 Msd K.K. Sulfonyl-substituted 6-membered ring derivative
WO2011059042A1 (ja) * 2009-11-12 2011-05-19 武田薬品工業株式会社 芳香環化合物
WO2018167631A1 (en) 2017-03-13 2018-09-20 Richter Gedeon Nyrt. Process for the separation of optical isomers of racemic 3-alkylpiperidine-carboxylic acid ethyl esters
US11091436B2 (en) 2017-03-13 2021-08-17 Richter Gedeon Nyrt. Process for the separation of optical isomers of racemic 3-alkylpiperidine-carboxylic acid ethyl esters
WO2020084075A1 (en) 2018-10-24 2020-04-30 Syngenta Crop Protection Ag Pesticidally active heterocyclic derivatives with sulfoximine containing substituents
WO2021219810A1 (en) 2020-04-30 2021-11-04 Syngenta Crop Protection Ag Pesticidally active heterocyclic derivatives with sulfur containing substituents

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