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WO2001014347A1 - Benzoxazin- und benzothiazin-derivate und deren verwendung in arzneimitteln - Google Patents

Benzoxazin- und benzothiazin-derivate und deren verwendung in arzneimitteln Download PDF

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Publication number
WO2001014347A1
WO2001014347A1 PCT/EP2000/008240 EP0008240W WO0114347A1 WO 2001014347 A1 WO2001014347 A1 WO 2001014347A1 EP 0008240 W EP0008240 W EP 0008240W WO 0114347 A1 WO0114347 A1 WO 0114347A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
alkyl
substituted
methyl
halogen
amino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/EP2000/008240
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Peter Hölscher
Hartmut Rehwinkel
Stefan Jaroch
Detlev Sülzle
Margrit Hillmann
Gerardine Anne Burton
Fiona Mcdougall Mcdonald
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering AG filed Critical Schering AG
Priority to EP00962367A priority Critical patent/EP1206458A1/de
Priority to US10/069,284 priority patent/US7141566B1/en
Priority to AU74125/00A priority patent/AU7412500A/en
Priority to JP2001518435A priority patent/JP2003507460A/ja
Publication of WO2001014347A1 publication Critical patent/WO2001014347A1/de
Priority to NO20020883A priority patent/NO20020883L/no
Anticipated expiration legal-status Critical
Priority to US11/588,079 priority patent/US20070049583A1/en
Ceased legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
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    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring

Definitions

  • the invention relates to benzoxazine and benzothiazine derivatives, the process for their preparation and their use in medicaments.
  • NOS nitric oxide synthases
  • ncNOS or NOS 1 constitutive NO synthases
  • ecNOS or NOS 3 endothelium
  • iNOS ode r NOS 2 is a virtually Ca ++ independent enzyme and is induced by endotoxin or other substances, after activation of different cells.
  • NOS inhibitors and in particular selective inhibitors of NOS 1, NOS 2 or NOS 3 are therefore suitable for the therapy of various diseases which are caused or exacerbated by pathological concentrations of NO in cells.
  • a number of reviews provide information on the effects and inhibitors of NO synthases. Examples include: Drugs 1998, ⁇ , 321 or Current Pharmac. Design 1997, 3, 447.
  • NOS inhibitors Different compounds are known as NOS inhibitors. For example, arginine derivatives, aminopyridines, cydic amidine derivatives, phenylimidazoles and others are described. From WO 98/50372 it is known that 3-amino-2H-1, 4-benzoxazines or -benzothiazines potent and selectively inhibit nitric oxide synthases.
  • the invention relates to the compounds of formula I, their tautomeric and isomeric forms and salts
  • R is hydrogen or
  • R 4 is hydrogen or acyl
  • R 5 and R 6 are independently hydrogen, C 3 . 7- cycloalkyl, phenyl, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl or C 2-6 alkynyl radicals, which can each be substituted with halogen, OH, 0-de-alkyl, SH, SC 1-6 Alkyl, NR 15 R 16 , 5- or 6-membered hereroaryl with 1 - 3 N, O or S atoms, phenyl or C 3-7 cycloalkyl,
  • R 7 is hydrogen, d- 6 alkyl, which may be substituted with phenyl, COOC ⁇ -6 alkyl or COC ⁇ . 6 alkyl,
  • R 8 is hydrogen
  • D is hydrogen or - (CH 2 ) P -U
  • U is hydrogen, optionally substituted with halogen -6- alkyl, C 3-7 cycloalkyl, indanyl, C 7-1 o-bicycloalkyl, C ⁇ -io-aryl or 5- or ⁇ giiederiges heteroaryl with 1-3 N-, O- or S atoms, which can be fused with benzene, where the aryl and heteroaryl radicals can be substituted with halogen, C 1-4 alkyl, C 1- alkoxy, CF 3 , NO 2 , NH 2 , N (C 1-4 alkyl) ) 2 , cyano, CONH 2 , -O-CH 2 -O-, -O- (CH 2 ) 2 -O-, SO 2 NH 2 , OH, phenoxy or COOC ⁇ alkyl,
  • R 8 and B together with the nitrogen atom form a 5-7-membered saturated heterocycle which contains a carbonyl or thiocarbonyl group and may optionally contain a further oxygen, nitrogen or sulfur atom and with or a phenyl, benzyl or benzoyl radical which may be substituted by halogen or may be substituted
  • R 7 and A together with the nitrogen atom form a 5-7-membered saturated heterocycle which can contain a further oxygen, nitrogen or sulfur atom or form an unsaturated ⁇ -membered heterocycle which can contain 1-3 N atoms,
  • R and R are hydrogen or C ⁇ _g-alkyl
  • R 11 C- ⁇ e-alkyl, -NH2, -NH-CH3, -NH-CN, optionally substituted with halogen, C ⁇ _4-alkyl or CF3 Cg-ioryl or optionally substituted with halogen, C-j_4-alkyl or CF3 5 - or ⁇ -membered heteroaryl with 1 to 4 nitrogen, sulfur or oxygen atoms,
  • R and R are hydrogen, C-
  • R is hydrogen, hydroxy, -6 alkoxy, phenyl, optionally with CÜ2H, CO2C1.6- alkyl, hydroxy, C-
  • R 15 and R 16 are hydrogen, C ⁇ . 6 alkyl, optionally with halogen or substituted phenyl or optionally substituted with halogen or d- alkyl
  • Benzyl or R 15 , R 16 together with the nitrogen atom form a saturated 5-, 6- or 7-membered ring which can contain a further nitrogen, oxygen or sulfur atom and can be substituted by C -] _ 4-alkyl or an optionally substituted by halogen Phenyl, benzyl or Be ⁇ zoylrest
  • the compounds of formula I can exist as tautomers, stereoisomers or geometric isomers.
  • the invention also encompasses all possible isomers, such as E and Z isomers, S and R enantiomers, diastereomers, racemates and mixtures thereof, including the tautomeric compounds of the formulas Ia and Ib
  • the physiologically acceptable salts can be formed with inorganic and organic acids such as oxalic acid, lactic acid, citric acid, fumaric acid, acetic acid, maleic acid, tartaric acid, phosphoric acid, HCl, HBr, sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid and others.
  • inorganic and organic acids such as oxalic acid, lactic acid, citric acid, fumaric acid, acetic acid, maleic acid, tartaric acid, phosphoric acid, HCl, HBr, sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid and others.
  • the inorganic or organic bases which are known for the formation of physiologically compatible salts, such as, for example, alkali metal hydroxides, such as sodium and potassium hydroxide, alkaline earth metal hydroxides such as calcium hydroxide, ammonia, amines such as ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, N-methylglucamine, Tris, are also suitable for salt formation of acid groups - (hydroxymethyl) methylamine etc.
  • physiologically compatible salts such as, for example, alkali metal hydroxides, such as sodium and potassium hydroxide, alkaline earth metal hydroxides such as calcium hydroxide, ammonia, amines such as ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, N-methylglucamine, Tris, are also suitable for salt formation of acid groups - (hydroxymethyl) methylamine etc.
  • Alkyl means in each case a straight-chain or branched alkyl group such as e.g. Methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, sec. Butyl, tert. Butyl, n-pentyl, sec. Pentyl, tert. Pentyl, neopentyl, n-hexyl., Sec. Hexyl, heptyl, octyl.
  • alkyl means in each case a straight-chain or branched alkyl group such as e.g. Methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, sec. Butyl, tert. Butyl, n-pentyl, sec. Pentyl, tert. Pentyl, neopentyl, n-hexyl., Sec. Hexyl, heptyl
  • alkyl radical U is substituted by halogen, it can be halogenated one to more times, in particular perhalogenated such as CF 3 , C 2 F 5 , CH 2 F, 2-fluoroethyl.
  • Alkenyl and alkynyl substituents are each straight or branched.
  • the following radicals may be mentioned: vinyl, 2-propenyl, 1-propenyl, 2-butenyl, 1-butenyl, 3-butenyl, 2-methyl-2-propenyl, ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl , 2-butynyl, 2-pentenyl, 4-hexenyl.
  • Cycloalkyl is understood to mean cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl.
  • Bicycloheptane and bicyclooctane are examples of bicycles.
  • Halogen means fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • Aryl is to be understood in each case as naphthyl or phenyl, which can be substituted one to three times in the same or different ways.
  • heteroaryl radicals which can be bonded via the hetero atom or a carbon atom:
  • 2-C 1 is also a heteroaryl radical. 6- alkyl-3-amino-2H-1, 4-benzoxazine and 2-d -6- alkyl-3-keto-2H-1, 4-benzoxazine are suitable.
  • heteroaryl radical If the heteroaryl radical is substituted, it can be substituted one to three times in the same or different manner.
  • Thienyl is to be considered as a preferred embodiment for R in the meaning heteroaryl.
  • Saturated heterocycles are to be understood in each case, for example, piperidine, pyrrolidine, morpholine, thiomorpholine, hexahydroazepine and piperazine.
  • the heterocycle can be substituted 1-3 times, identically or differently, with C 1-4 alkyl or a phenyl, benzyl or benzoyl radical optionally substituted with halogen. Examples include: N-methylpiperazine, 2,6-dimethylmorpholine, pyrrolidine, phenylpiperazine or 4- (4-fluorobenzoyl) piperidine. If -NR 7 A- forms an unsaturated heterocycle together with the nitrogen atom, for example imidazole, pyrrole, pyrazole and triazole may be mentioned.
  • the substituent Q can be linked at any point via a carbon atom or, if appropriate, via an nitrogen atom.
  • R and R form a ring together with two adjacent carbon atoms, this ring can be in position 5, 6 or 7, 8 or in particular 6, 7 of the benzoxazine or benzothiazine and has the formula
  • the substituent r is in particular zero.
  • two adjacent carbon atoms of the aromatic are linked with C 3-6 alkylene, in particular Cs ⁇ alkylene, to form a 5-8-membered ring E, in particular to form a 5-6-membered ring.
  • the acyl radical R is derived from straight-chain or branched aliphatic C 1-6 carboxylic acids, such as, for example, formic acid, acetic acid, propionic acid, butyric acid, trimethyl acetic acid or caproic acid or from known benzenesulfonic acids, which can be substituted by halogen or C 1-4 alkyl, and C-
  • _4-alkanesulfonic acids such as methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid.
  • the substituent n is preferably 1-6, in particular 1.
  • Preferred embodiments for X are S and in particular O.
  • R 3 , R 4 , R 7 and R 9 are each hydrogen.
  • the substituent R 1 is preferably in the 6-position.
  • the ring E is preferably monosubstituted, the substituent being in the 6-position.
  • a preferred embodiment of A is straight or branched If R 8 and B form a saturated heterocycle together with the nitrogen atom, pyrrolidin-2-thione is particularly meant.
  • Preferred embodiments for D are hydrogen and - (CH 2 ) P -U in the meaning of optionally with halogen, -C 4 alkoxy, CF 3 or substituted benzyl radical.
  • P and q preferably do not mean 0 at the same time, but either p or q is an alkylene radical having 1-6 carbon atoms.
  • the invention also relates to the use of the compounds according to the invention for the manufacture of a medicament for the treatment of diseases which are caused by the action of nitrogen monoxide in pathological concentrations.
  • diseases which are caused by the action of nitrogen monoxide in pathological concentrations.
  • diseases which are caused by the action of nitrogen monoxide in pathological concentrations.
  • diseases which are caused by the action of nitrogen monoxide in pathological concentrations.
  • diseases which are caused by the action of nitrogen monoxide in pathological concentrations.
  • diseases which are caused by the action of nitrogen monoxide in pathological concentrations.
  • diseases which are caused by the action of nitrogen monoxide in pathological concentrations.
  • diseases which are caused by the action of nitrogen monoxide in pathological concentrations.
  • diseases which are caused by the action of nitrogen monoxide in pathological concentrations.
  • diseases which are caused by the action of nitrogen monoxide in pathological concentrations.
  • diseases which are caused by the action of nitrogen monoxide in pathological concentrations.
  • diseases which are caused by the action of
  • Examples include:
  • Cerebral ischemia hypoxia and other neurodegenerative diseases that are associated with inflammation such as multiple sclerosis, amyotrophic lateral sclerosis and comparable skierotic diseases, Parkinson's disease, Huntington's disease, Korksakoff's disease, epilepsy, vomiting, sleep disorders, schizophrenia, depression, stress, pain, Migraines, hypoglycemia, dementia such as Alzheimer's disease, HIV dementia and presenile dementia.
  • the compounds according to the invention are very suitable for inhibiting the neuronal NOS.
  • the compounds according to the invention are brought into the form of a pharmaceutical preparation which, in addition to the active substance for enteral or parenteral administration, contains suitable carriers, auxiliaries and / or additives.
  • the application can be administered orally or sublingually as a solid in the form of capsules or tablets or as a liquid in the form of solutions, suspensions, elixirs, aerosols or emulsions or rectally in the form of suppositories or in the form of injection solutions which can optionally be used subcutaneously or topically or intramuscularly take place intrathecally.
  • the inert organic and inorganic carrier materials known to the person skilled in the art are suitable as auxiliaries for the desired pharmaceutical formulation, e.g. Water, gelatin, gum arabic, milk sugar, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, polyalkylene glycols etc. If necessary, you can also use
  • Preservatives, stabilizers, wetting agents, emulsifiers or salts for changing the osmotic pressure or buffers may be included.
  • Injection solutions or suspensions in particular aqueous solutions of the active compounds in polyhydroxyethoxylated castor oil, are particularly suitable for parenteral use.
  • Surfactant auxiliaries such as salts of bile acids or animal or vegetable phospholipids, but also mixtures thereof and liposomes or their components can also be used as carrier systems.
  • Tablets, coated tablets or capsules with talc and / or hydrocarbon carriers or binders, such as lactose, corn or potato starch, are particularly suitable for oral use. It can also be used in liquid form, for example as juice, to which a sweetener may be added.
  • the dosage of the active ingredients can vary depending on the route of administration, age and weight of the patient, type and severity of the disease to be treated and similar factors.
  • the daily dose is 1 - 2000 mg, preferably 20 - 500 mg, whereby the dose can be given as a single dose to be administered once or divided into two or more daily doses.
  • NOS inhibitory activity of the compounds of the formula I and their physiologically tolerable salts can be determined by the methods of Bredt and Snyder in Proc. Natl. Acad. Be. USA (1989) 86, 9030-9033.
  • the compounds of the invention are prepared by adding a compound of the formula II or its salt
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 5 , R 6 and X have the above meaning, Z is oxygen or sulfur and R C-
  • _5-alkyl means reacted with ammonia or primary amines, amino groups present being optionally protected as intermediates, and if desired subsequently acylated, the isomers separated or the salts formed.
  • reaction with ammonia is possible under pressure in autoclaves with excess ammonia at low temperatures (-78 ° C.) or by stirring in methanol saturated with ammonia at room temperature.
  • Thiolactams are preferably reacted.
  • the imine ether or iminothioether is first prepared from the lactam or thiolactam as an intermediate compound (e.g. with methyl iodide or methyl sulfate) and is reacted with or without isolation of the intermediate compound with the corresponding amines or their salts.
  • amino protecting groups are carbamates such as tert. Butoxy-carbonyl, Benzyloxycarbonyi or acetyl suitable.
  • sulfides are oxidized on the precursors, saponified esters, esters esterified, hydroxyl groups etherified or acylated, amines acylated, alkylated, diazotized, halogenated, NO2 introduced or reduced, reacted with isocyanates or isothiocyanates, the isomers separated or the salts formed.
  • the saponification of an ester group can be carried out basic or acidic by at room temperature or elevated temperature up to the boiling point of the reaction mixture in the presence of alkali metal hydroxides in ethanol or other alcohols or by means of acids such as e.g. Hydrolysed hydrochloric acid and optionally further processed salts of the aminobenzoxazines or thiazines.
  • the carboxylic acid is esterified in a manner known per se
  • Diazomethane or the corresponding alcohol in acid or in the presence of an activated acid derivative examples include acid chloride, imidazolide or anhydride.
  • suitable acid derivatives are acid chloride, imidazolide or anhydride.
  • the reduction of an ester group to alcohol is carried out in a manner known per se using DiBAH in a suitable solvent at low temperatures.
  • the reductive amination of a ketone or a benzaldehyde with amine with the addition of a borohydride gives benzylic amines. With appropriately chosen diamines, symmetrical or asymmetrical amino compounds are obtained after addition of the same or different aldehydes or ketones.
  • a nitro group or halogen, especially bromine can be introduced by electrophilic aromatic substitution.
  • the resulting mixtures can be separated in the usual way, also by means of HPLC. If a nitrile is present, it can be saponified by known processes or converted into the corresponding amine, tetrazole or amidoxime or it becomes a substituted amidine by attacking substituted anilines or amines.
  • Friedel-Crafts acylation is successfully used for type Ila lactams, and then the lactam can be selectively converted to the thiolactam or the acylation product reductively aminated.
  • Suitable catalysts are metals such as Raney nickel or noble metal catalysts such as palladium or platinum, optionally in the presence of barium sulfate or on supports.
  • metals such as Raney nickel or noble metal catalysts such as palladium or platinum, optionally in the presence of barium sulfate or on supports.
  • ammonium formate or formic acid can also be used in a known manner.
  • Reducing agents such as tin-II-chloride can be used as well as complex metal hydrides possibly in the presence of heavy metal salts. It may be advantageous to introduce the ester group as in formula V before the reduction.
  • the reduction with zinc or iron in acetic acid has proven effective for nitro groups.
  • alkylation can be carried out using alkyl halides, for example, using conventional methods. If necessary, protection of the lactam group as an anion by a second equivalent base or by a suitable protective group is required.
  • the amino group is acylated in a customary manner, for example using an acid halide or acid anhydride, if appropriate in the presence of a base.
  • the introduction of the halogens chlorine, bromine or iodine via the amino group can also take place, for example, according to Sandmeyer by reacting the diazonium salts formed intermediately with nitrites with Cu (l) chloride or Cu (l) bromide in the presence of the corresponding acid such as hydrochloric acid or hydrobromic acid implemented with kaiium iodide.
  • benzyl alcohols can be converted into the corresponding benzyl halides using methanesulfonyl chloride.
  • N ⁇ 2 group succeeds through a number of known nitration methods.
  • nitrates or nitronium tetrafluoroborate can be nitrated in inert solvents such as halogenated hydrocarbons or in sulfolane or glacial acetic acid. It is also possible to introduce e.g. by nitrating acid in water or conc. Sulfuric acid as a solvent at temperatures between -10 ° C and 30 ° C.
  • the isomer mixtures can be separated into the enantiomers or E / Z isomers by customary methods such as, for example, crystallization, chromatography or salt formation.
  • the enantiomers or enantiomerically pure diastereomers can also be obtained by chromatography on chiral phases and by stereoselective synthesis.
  • the salts are prepared in a customary manner by adding a solution of the compound of the formula I - optionally also with protected amino groups - with the equivalent amount or an excess of an acid, which is optionally in solution, and separating off the precipitate or in a conventional manner worked up the solution.
  • benzylamines provide nucleophilic substitution of benzyl halides with secondary amines.
  • Meerwein reagent trimethyloxonium tetrafluoroborate
  • the compounds of the formula IIIa can be prepared, for example, by adding a compound of the formula III
  • R ⁇ and R ⁇ have the above meaning and Y is a reactive carboxyl group such as acid halide, nitrile, carboxylic acid ester and optionally reductively cyclized or by reacting a compound of formula V.
  • Aromatic thiols of type III are obtained, among other things, as described in Chem. Pharm. Bull. 1991, 39, 2888 and the literature mentioned there, by rearrangement of the corresponding dimethylaminothiocarbamates.
  • the substituents R 1 to R 3 can be introduced at the stage of the compounds of the formula III or II.
  • the aldehyde or the ketone of the corresponding 1,4-benzoxazin-3-one or 1,4-benzothiazin-3 (4H) -one can be reductively aminated. This is also possible twice with diamonds chosen appropriately.
  • Diamines can also be reacted with the aldehyde of 1,4-benzoxazin-3-one and, at the same time, with other aldehydes chosen appropriately.
  • the introduction of a heteroaryl radical Q is desired, the corresponding haiogen derivative can be nucleophilically substituted with amine.
  • a primary or secondary amino group it may be advantageous to protect it intermediately, for example by introducing a tert-butoxycarbonyl group which is split off in a conventional manner after the amidine formation.
  • monoacylated diamines can also be obtained by reacting benzamides with diamine with the release of ammonia.
  • New compounds were characterized by one or more of the following methods: melting point, mass spectroscopy, NMR.
  • NMR spectra were measured with a Bruker 300 MHz device, the (deuterated) solvents are abbreviated as follows: CDCI3 (chloroform), DMSO (dimethyl sulfoxide). Shifts are given in delta and ppm. They mean: m (multiplet, multiple signals), s (singlet), d (doublet), dd (double doublet, etc.), tr (triplet), q (quartet), H (hydrogen protons), J (coupling constant).
  • Trifluoroacetamide and 1,4-butanediamine are used as in the literature (Synthesis 11; 1988;
  • 6-formyl-2-methyl-2H-1,4-benzoxazin-3 (4H) -one is described in DE-198 26 232.9, as is that of 6-formyl-2-ethyl-2H-1,4 -benzoxazin- 3 (4H) -one and 6-formyl-2-propyl-2H-1, 4-benzoxazin-3 (4H) -one.
  • the product also contains N r2-methyl-2H-1.4-benzoxazin-3 (4H) -onl-6-yl -methyl-
  • 6-frN- (4-chlorobenzyl) pentanecarboxamide-6-v ⁇ - (tert-butyloxycarbonyl) aminomethyl) -2-methyl-2H-1.4-benzoxazin-3 (4H) -one 129 mg 6 - ⁇ [N- (4-chlorobenzyl) pentanecarboxamide-6-yl] aminomethyl ⁇ -2-methyl-2H-1,4-benzoxazin-3 (4H) -one in 8 ml dichloromethane with the addition of 0.127 ml triethylamine and 163 mg di-tert Stir in butyl dicarbonate.
  • Nr (3-amino-2-methyl-2H-1.4-benzoxazin-6-v ⁇ -methyl- (tert.-butyloxycarbonyl) aminol-n-butvI-N'-phenvIurstoff 6- (rN- (pyrrolidin-2-thione ) -prop-3-yll- (tert-butyloxycarbonyl) aminomethyl> -3-amino-2-methyl-2H-1.4-benzoxazine

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Abstract

Es werden Verbindungen der Formel (I), deren tautomere und isomere Formen und Salze, sowie das Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung in Arzneimitteln beschrieben.

Description

BENZOXAZIN- UND BENZOTfflAZIN-DERIVATE UND DEREN VERWENDUNG IN ARZNEIMITTELN
Die Erfindung betrifft Benzoxazin- und Benzothiazin-Derivate, das Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung in Arzneimitteln.
In menschlichen Zellen existieren mindestens 3 Formen von Stickstoffmonoxid- Synthasen, die Arginin in Stickstoffmonoxid (NO) und Citrullin überführen. Es wurden zwei konstitutive NO-Synthasen (NOS) identifiziert, die als Calzium / Calmodulin abhängige Enzyme im Gehirn (ncNOS oder NOS 1 ) bzw. im Endothel (ecNOS oder NOS 3) vorhanden sind. Eine weitere Isoform ist die induzierbare NOS (iNOS oder NOS 2), die ein praktisch Ca++ unabhängiges Enzym ist und nach Aktivierung unterschiedlicher Zellen durch Endotoxin oder andere Stoffe induziert wird.
NOS-lnhibitoren und insbesondere selektive Inhibitoren der NOS 1 , NOS 2 oder NOS 3 sind daher zur Therapie unterschiedlicher Erkrankungen geeignet, die durch pathologische Konzentrationen von NO in Zellen hervorgerufen oder verschlimmert werden. Eine Reihe von Reviews informiert über Wirkung und Inhibitoren von NO-Synthasen. Genannt seien beispielsweise: Drugs 1998, λ , 321 oder Current Pharmac. Design 1997, 3, 447.
Als NOS-lnhibitoren sind unterschiedliche Verbindungen bekannt. Beispielsweise werden Argininderivate, Aminopyridine, cydische Amidinderivate, Phenylimidazole und andere beschrieben. Aus WO 98/50372 ist bekannt, daß 3-Amino-2H-1 ,4-benzoxazine oder -benzothiazine potent und selektiv Stickstoffmonoxid Synthasen hemmen.
Es wurde nun gefunden, daß die erfindungsgemäß substituierten Heterocyclen gegenüber bekannten Verbindungen Vorteile besitzen und besser als Arzneimittel eingesetzt werden können.
Die Erfindung betrifft die Verbindungen der Formel I, deren tautomere und isomere Formen und Salze
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worin
X O, SO m
R1 -(CHR9)π-NR7-A-NR8-B, -(CHR9)n-NR7-(CH2)p-C=R-(CH2)q-NR8-D oder -(CHR9)n-NR7-B,
R Wasserstoff oder
R1 und R2 gemeinsam mit zwei benachbarten Kohlenstoffatomen einen 5-, 6-, 7- oder δgliedrigen Ring bilden, der monocyclisch oder bicyclisch, gesättigt oder ungesättigt ist und bei dem 1 oder 2 CH2-Gruppen durch Sauerstoff oder Carbonyl ersetzt sein können und der mit -(CHR9)r-NR7-A-NR8-B, -(CHR9)r-NR7-(CH2)p-C=R-(CH2)q-NR8-D oder -(CHR9)r-NR7-B substituiert ist und mit
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substituiert sein kann,
R3 Wasserstoff, Halogen, NO2, Cyano, CF3, -OCF3, -S-R9, -O-R9, C3-7-Cycloalkyl, -NR9-C(=NR10)-R11, -NH-CS-NR12R13, NH-CO-NR12R13, -SO2NR12R13,
-CO-NR 2R13, -CO-R14, NR15R16, C6-10Aryl, das gegebenenfalls mit Halogen, Cyano, C^-Alkyl, -S-R9 oder -O-R9 substituiert ist,
5- oder βgliedriges Heteroaryl mit 1 - 4 Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatomen
Cι_6-Alkyl, das gegebenenfalls mit Halogen, -OR9, -SR9, -NR12R13, =NR12, =NOC-|_6-Alkyl, =N-NHAryl, Phenyl, C3_7-Cycloalkyl oder 5- oder 6gliedrigem Heteroaryl substituiert ist,
C2-6-A|kerιyl, das gegebenenfalls mit Halogen, CONH2, C≡N oder Phenyl substituiert ist, C2-6-Alkinyl, das gegebenenfalls mit Halogen, CONH2, C≡N oder Phenyl substituiert ist,
R4 Wasserstoff oder Acyl,
R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, C3.7-Cycloalkyl, Phenyl, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl- oder C2-6-Alkynylreste, die jeweils substituiert sein können mit Halogen, OH, 0-d.e-Alkyl, SH, S-C1-6-Alkyl, NR15R16, 5- oder 6-gliedriges Hereroaryl mit 1 - 3 N-, O- oder S-Atomen, Phenyl oder C3-7-Cycloalkyl,
R7 Wasserstoff, d-6-Alkyl, das mit Phenyl substituiert sein kann, COOCι-6-Alkyl oder COCι.6-Alkyl,
R8 Wasserstoff,
A geradkettiges oder verzweigtes -Cι-6-Alkylen, geradkettiges oder verzweigtes -C2-6-Alkenylen oder -(CH2)p-Q-(CH2)q-,
B -C=R-( CH2)P-U, -C=R-NR15R16, -SOR 2, -SO2R12, -C=O-O-Aryl oder -C=O-O-Benzyl,
D Wasserstoff oder -(CH2)P-U,
R Sauerstoff oder Schwefel,
Q C3-7-Cycloalkyl, Indanyl, 5-, 6- oder 7gliedriges gesättigtes Heterocycloalkyl mit 1 - 2 N-, O- oder S-Atomen, Cβ-io-Aryl oder 5- oder βgliedriges Heteroaryl mit 1 - 3 N-, O- oder S-Atomen, das mit Benzol anelliert sein kann,
U Wasserstoff, gegebenenfalls mit Halogen substituiertes Cι-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, Indanyl, C7-1o-Bicycloalkyl, Cβ-io-Aryl oder 5- oder θgiiedriges Heteroaryl mit 1 - 3 N-, O- oder S-Atomen, das mit Benzol anelliert sein kann, wobei der Aryl- und Heteroarylrest substituiert sein kann mit Halogen, C^-Alkyl, C1- -Alkoxy, CF3, NO2, NH2, N(C^-Alkyl)2, Cyano, CONH2, -O-CH2-O-, -O-(CH2)2-O-, SO2NH2, OH, Phenoxy oder COOC^-Alkyl,
oder R8 und B gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5 - 7gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der eine Carbonyl- oder Thiocarbonylgruppe enthält und gegebenenfalls ein weiteres Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatom enthalten kann und mit
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oder einem gegebenenfalls mit Halogen substituierten Phenyl-, Benzyl- oder Benzoylrest substituiert sein kann oder
R7 und A gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5 - 7gliedrigen gesättigten Heterocyclus bildet, der ein weiteres Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatom enthalten kann oder einen ungesättigten δgliedrigen Heterocyclus bildet, der 1 - 3 N-Atome enthalten kann,
m 0, 1 oder 2,
n und r 0, 1 bis 6,
p und q 0 bis 6 ,
9 10
R und R Wasserstoff oder Cι_g-Alkyl,
R11 C-μe-Alkyl, -NH2, -NH-CH3, -NH-CN, gegebenenfalls mit Halogen, Cι_4-Alkyl oder CF3 substituiertes Cg-io- ryl oder gegebenenfalls mit Halogen, C-j_4-Alkyl oder CF3 substituiertes 5- oder θgliedriges Heteroaryl mit 1 bis 4 Stickstoff-, Schwefel- oder Sauerstoffatomen,
12 13 R und R Wasserstoff, C-|_6-Alkyl, gegebenenfalls mit Halogen oder C-|_4-Alkyl substituiertes Phenyl, gegebenenfalls mit Halogen oder C-j^-Alkyl substituiertes Benzyl oder C3_7-Cycloalkyl,
1
R Wasserstoff, Hydroxy, Cι-6-Alkoxy, Phenyl, gegebenenfalls mit CÜ2H, CO2C1.6- Alkyl, Hydroxy, C-|_4-Alkoxy, Halogen, NR15R16, CONR12R1 3 oder Phenyl substituiertes Cι_ß-Alkyl oder gegebenenfalls mit Phenyl, Cyano, CONR^RI S 0<jer Cθ2C-|_4-Alkyl substituiertes C2-6-Alkenyl,
R15 und R16 Wasserstoff, Cι.6-Alkyl, gegebenenfalls mit Halogen oder
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substituiertes Phenyl oder gegebenenfalls mit Halogen oder d- -Alkyl substituiertes
Benzyl oder R15, R16 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen gesättigten 5-, 6- oder 7gliedrigen Ring bilden, der ein weiteres Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom enthalten und substituiert sein kann mit C-]_4-Alkyl- oder einem gegebenenfalls mit Halogen substituierten Phenyl-, Benzyl- oder Beπzoylrest
bedeuten.
Die Verbindungen der Formel I können als Tautomere, Stereoisomere oder geometrische Isomere vorliegen. Die Erfindung umfaßt auch alle möglichen Isomeren wie E- und Z-Isomere, S- und R-Enantiomere, Diastereomere, Razemate und Gemische derselben einschließlich der tautomeren Verbindungen der Formel la und Ib
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la Ib
Die physiologisch verträglichen Salze können mit anorganischen und organischen Säuren gebildet werden wie beispielsweise Oxalsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Essigsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Phosphorsäure, HCI, HBr, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure u.a.
Zur Salzbildung von Säuregruppen sind auch die anorganischen oder organischen Basen geeignet, die zur Bildung physiologisch verträglicher Salze bekannt sind wie beispielsweise Alkalihydroxide, wie Natrium- und Kaliumhydroxid, Erdalkalihydroxide wie Calciumhydroxid, Ammoniak, Amine wie Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, N-Methylglucamin, Tris-(hydroxymethyl)-methylamin usw.
Alkyl bedeutet jeweils eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe wie z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek. Butyl, tert. Butyl, n-Pentyl, sek. Pentyl, tert. Pentyl, Neopentyl, n-Hexyl., sek. Hexyl, Heptyl, Octyl.
Ist der Alkylrest U mit Halogen substituiert, so kann er ein- bis mehrfach halogeniert sein, insbesondere perhalogeniert wie CF3, C2F5, CH2F, 2-Fluorethyl. Alkenyl- und Alkynyl-Substituenten sind jeweils geradkettig oder verzweigt. Beispielsweise seien die folgenden Reste genannt: Vinyl, 2-Propenyl, 1-Propenyl, 2-Butenyl, 1-Butenyl, 3-Butenyl, 2-Methyl-2-propenyl, Ethinyl, 1-Propinyl, 2-Propinyl, 1-Butinyl, 2-Butinyl, 2-Pentenyl, 4-Hexenyl.
Unter Cycloalkyl ist jeweils Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl zu verstehen. Als Bicyclus seien beispielsweise Bicycloheptan und Bicyclooctan genannt.
Halogen bedeutet jeweils Fluor, Chlor, Brom oder Jod.
Unter Aryl ist jeweils Naphthyl oder Phenyl zu verstehen, das ein- bis dreifach gleich oder verschieden substituiert sein kann.
Als Heteroarylreste, die über das Heteroatom oder ein Kohlenstoffatom gebunden sein können, seien beispielsweise die folgenden 5- und 6-Ringheteroaromaten genannt:
Imidazol, Indol, Isooxazol, Isothiazol, Furan, Oxadiazol, Oxazol, Pyrazin, Pyridazin, Pyrimidin, Pyridin, Pyrazol, Pyrrol, Tetrazol, Thiazol, Triazol, Thiophen, Thiadiazol, Benzimidazol, Benzofuran, Benzoxazol, Isochinolin, Chinolin. Als Heteroarylrest ist auch 2-C1.6-Alkyl-3-amino-2H-1 ,4-benzoxazin und 2-d-6-Alkyl-3-keto-2H-1 ,4- benzoxazin geeignet.
Im Falle einer Substitution des Heteroarylrestes kann dieser ein- bis dreifch gleich oder verschieden substituiert sein.
Als bevorzugte Ausführungsform für R in der Bedeutung Heteroaryl ist Thienyl zu betrachten.
Als gesättigte Heterocyclen sind jeweils beispielsweise Piperidin, Pyrrolidin, Morpholin, Thiomorpholin, Hexahydroazepin und Piperazin zu verstehen. Der Heterocyclus kann 1 - 3fach gleich oder verschieden substituiert sein mit C-|_4-Alkyl oder einem gegebenenfalls mit Halogen substituierten Phenyl-, Benzyl- oder Benzoylrest. Beispielsweise seien genannt: N-Methyl-piperazin, 2,6-Dimethylmorpholin, Pyrrolidin, Phenylpiperazin oder 4-(4-Fluorbenzoyl)-piperidin. Bildet -NR7A- gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen ungesättigten Heterocyclus, so seien beispielsweise Imidazol, Pyrrol, Pyrazol und Triazol genannt.
5 6
Für die Substituenten R und R in Position 2 des Oxazins oder Thiazins ist einfache Substitution bevorzugt, wobei der Substituent R5 insbesondere C1-6-Alkyl bedeutet und R6 Wasserstoff ist.
Der Substituent Q kann an beliebiger Stelle über ein C-Atom oder gegebenenfalls über ein N-Atom verknüpft sein.
1 2
Bilden R und R gemeinsam mit zwei benachbarten Kohlenstoffatomen einen Ring, so kann dieser in Position 5, 6 oder 7, 8 oder insbesondere 6, 7 des Benzoxazins bzw. Benzothiazins stehen und hat die Formel
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worin
E einen gesättigten oder ungesättigten C3_8-Alkylenrest bedeutet, der 1 - 2fach mit (CHR9)r-NR7-A-NR8-B, -(CHR9)r-NR7-(CH2)p-C=R-(CH2)q-NR8-D oder -(CHR9)r-NR7-B substituiert ist und gegebenenfalls 1 - 2fach mit C-|_4-Alkyl substituiert ist und bei dem 1 oder 2 CH2-Gruppen durch Sauerstoff, Carbonyl oder dessen Derivat ersetzt sein können und wobei der Alkylenrest einen ankondensierten Benzolrest enthalten kann wie beispielsweise Indan oder als Bicyclus vorliegen kann wie beispielsweise Bicycloheptan. Der Substituent r steht insbesondere für null.
Als Strukturen von E seien beispielsweise genannt:
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Als Carbonylderivate sind beispielsweise =NOH, =N-OC-|_6-Alkyl, =NH-NH2, =N-NH- Phenyl geeignet.
Vorzugsweise sind zwei benachbarte Kohlenstoffatome des Aromaten mit C3-6-Alkylen insbesondere Cs^-Alkylen zu einem 5-8-gliedrigem Ring E verknüpft insbesondere zu einem 5-6-gliedrigem Ring.
4
Der Acylrest R leitet sich von geradkettigen oder verzweigten aliphatischen C1-6- Carbonsäuren ab wie beispielsweise Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Trimethylessigsäure oder Capronsäure oder von bekannten Benzolsulfonsäuren, die mit Halogen oder C-|_4-Alkyl substituiert sein können, sowie C-|_4-Alkansulfonsäuren wie beispielsweise Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure.
Der Substituent n steht vorzugsweise für 1 - 6 insbesondere für 1.
Bevorzugte Ausführungsformen für X sind S und insbesondere O.
Bevorzugte Ausführungsformen von R3, R4, R7 und R9 sind jeweils Wasserstoff.
Der Substituente R1 steht vorzugsweise in 6-Position.
Der Ring E ist vorzugsweise einfach substituiert, wobei der Substituent in 6-Position steht.
Eine bevorzugte Ausführungsform von A ist geradkettig oder verzweigtes Bilden R8 und B gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen gesättigten Heterocyclus so ist inbesondere Pyrrolidin-2-thion gemeint.
Bevorzugte Ausführungsformen für B sind -C=R-(CH2)P-U, -C=R-N R 5R16 und - SO2R12, worin R12 insbesondere C1-6-Alkyl, R15 und R16 insbesondere Wasserstoff, C1-6- Alkyl oder Phenyl bedeuten, und -(CH2)P-U insbesondere Wasserstoff, gegebenenfalls mit Halogen substituiertes d-6-Alkyl oder gegebenenfalls mit Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4- Alkoxy oder CF3 substituiertes Phenyl bedeuten.
Bevorzugte Ausführungsformen für D sind Wasserstoff und -(CH2)P-U in der Bedeutung eines gegebenenfalls mit Halogen, Cι-4-Alkoxy, CF3 oder
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substituierten Benzylrestes.
Vorzugsweise bedeuten p und q nicht gleichzeitig 0 sondern entweder p oder q einen Alkylenrest mit 1-6 Kohienstoffatomen.
Die Erfindung betrifft auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Erkrankungen, die durch die Wirkung von Stickstoffmonoxid in pathologischen Konzentrationen hervorgerufen werden. Dazu zählen neurodegenerative Erkrankungen, inflammatorische Erkrankungen, Autoimmunerkrankungen, Herz-Kreislauf-Erkrankungen.
Beispielsweise seien genannt:
Cerebrale Ischaemie, Hypoxie und andere neurodegenerative Erkrankungen, die mit Entzündungen in Verbindung gebracht werden wie Multiple Sklerose, Amyotrophe Lateralsklerose und vergleichbare skierotische Erkrankungen, Morbus Parkinson, Huntington's Disease, Korksakoffs Disease, Epilepsie, Erbrechen, Schlafstörungen, Schizophrenie, Depression, Stress, Schmerz, Migräne, Hypoglykämie, Demenz wie z.B. Alzheimersche Krankheit, HIV-Demenz und Presenile Demenz.
Ferner eignen sie sich zur Behandlung von Krankheiten des Herz-Kreislauf-Systems und zur Behandlung autoimmuner und/oder inflammatorischer Erkrankungen wie Hypotension, ARDS (adult respiratory distress syndrome), Sepsis oder Septischer
Schock, Rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis, von insuiinabhängiger Diabetes Mellitus (IDDM), entzündlicher Erkrankung des Beckens/Darms (bowel disease), von Meningitis, Glomerulonephritis, akute und chronische Lebererkrankungen, Erkrankungen durch Abstoßung (beispielsweise allogene Herz-,Nieren- oder Lebertransplantationen) oder entzündlichen Hautkrankheiten wie Psoriasis und andere. Auf Grund ihres Wirkprofils eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen sehr gut zur Inhibition der neuronalen NOS.
Zur Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Arzneimittel werden diese in die Form eines pharmazeutischen Präparats gebracht, das neben dem Wirkstoff für die enterale oder parenterale Applikation geeignete Träger-, Hilfs- und/oder Zusatzstoffe enthält. Die Applikation kann oral oder sublingual als Feststoff in Form von Kapseln oder Tabletten oder als Flüssigkeit in Form von Lösungen, Suspensionen, Elixieren, Aerosolen oder Emulsionen oder rektal in Form von Suppositorien oder in Form von gegebenenfalls auch subcutan intramuskulär oder intravenös anwendbaren Injektionslösungen oder topisch oder intrathekal erfolgen. Als Hilfsstoffe für die gewünschte Arzneimittelformulierung sind die dem Fachmann bekannten inerten organischen und anorganischen Trägermaterialien geeignet wie z.B. Wasser, Gelantine, Gummmi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole usw. Gegebenenfalls können darüber hinaus
Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel, Emulgatoren oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer enthalten sein.
Für die parenterale Anwendung sind insbesondere Injektionslösungen oder Suspensionen, insbesondere wäßrige Lösungen der aktiven Verbindungen in polyhydroxyethoxyliertem Rizinusöl, geeignet.
Als Trägersysteme können auch grenzflächenaktive Hilfsstoffe wie Salze der Gallensäuren oder tierische oder pflanzliche Phospholipide, aber auch Mischungen davon sowie Liposome oder deren Bestandteile verwendet werden.
Für die orale Anwendung sind insbesondere Tabletten, Dragees oder Kapseln mit Talkum und/oder Kohlenwasserstoffträger oder -binder, wie zum Beispiel Lactose, Mais- oder Kartoffelstärke, geeignet. Die Anwendung kann auch in flüssiger Form erfolgen, wie zum Beispiel als Saft, dem gegebenenfalls ein Süßstoff beigefügt ist.
Die Dosierung der Wirkstoffe kann je nach Verabfolgungsweg, Alter und Gewicht des Patienten, Art und Schwere der zu behandelnden Erkrankung und ähnlichen Faktoren variieren. Die tägliche Dosis beträgt 1 - 2000 mg, vorzugsweise 20 - 500 mg, wobei die Dosis als einmal zu verabreichende Einzeldosis oder unterteilt in zwei oder mehreren Tagesdosen gegeben werden kann.
Die NOS-inhibitorische Wirksamkeit der Verbindungen der Formel I und deren physiologisch verträglicher Salze kann nach den Methoden von Bredt und Snyder in Proc. Natl. Acad. Sei. USA (1989) 86, 9030-9033 bestimmt werden.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt dadurch, daß man eine Verbindung der Formel II oder deren Salz
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lla oder
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Mb worin
R1 , R2, R3, R5, R6 und X die obige Bedeutung haben, Z Sauerstoff oder Schwefel ist und R C-|_5-Alkyl bedeutet, mit Ammoniak oder primären Aminen umsetzt, wobei vorhandene Aminogruppen gegebenenfalls intermediär geschützt sind, und gewünschtenfalls anschließend acyliert, die Isomeren trennt oder die Salze bildet.
Die Umsetzung mit Ammoniak gelingt unter Druck in Autoklaven bei Ammoniaküberschuß bei tiefen Temperaturen (-78 °C) oder durch Rühren in mit Ammoniak gesättigten Methanol bei Raumtemperatur. Bevorzugt werden Thiolactame umgesetzt. Wird mit Aminen umgesetzt, so stellt man aus dem Lactam oder Thiolactam zunächst den iminether oder Iminothioether als Zwischenverbindung dar (z.B. mit Methyliodid oder Methylsulfat) und setzt diesen mit oder ohne Isolierung der Zwischenverbindung mit den entsprechenden Aminen oder deren Salzen um.
Als Aminoschutzgruppen sind beispielsweise Carbamate wie tert. Butoxy-carbonyl, Benzyloxycarbonyi oder Acetyl geeignet.
An den Vorstufen werden gewünschtenfalls Sulfide oxidiert, Ester verseift, Säuren verestert, Hydroxygruppen verethert oder acyliert, Amine acyliert, alkyliert, diazotiert, halogeniert, NO2 eingeführt oder reduziert, mit Isocyanaten oder Isothiocyanaten umgesetzt, die Isomeren getrennt oder die Salze gebildet.
Die Verseifung einer Estergruppe kann basisch oder sauer erfolgen, indem man bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches in Gegenwart von Alkalihydroxiden in Ethanol oder anderen Alkoholen oder mittels Säuren wie z.B. Salzsäure hydrolysiert und ggf. Salze der Aminobenzoxazine oder -thiazine weiterverarbeitet.
Die Veresterung der Carbonsäure geschieht in an sich bekannter Weise mit
Diazomethan oder dem entsprechenden Alkohol in Säure oder in Gegenwart eines aktivierten Säurederivats. Als aktivierte Säurederivate kommen zum Beispiel Säurechlorid, -imidazolid oder -anhydrid in Frage. Die Reduktion einer Estergruppe zum Alkohol erfolgt in an sich bekannter Weise mit DiBAH in geeignetem Lösungsmittel bei tiefen Temperaturen. Die reduktive Aminierung eines Ketons oder eines Benzaldehyds mit Amin unter Zugabe eines Borhydrides gibt benzylische Amine. Mit passend gewählten Diaminen erhält man nach Zugabe von gleichen oder verschiedenen Aldehyden bzw. Ketonen symmetrische oder unsymmetrische Aminoverbindungen.
Zusätzlich kann durch elektrophile aromatische Substitution eine Nitrogruppe oder Halogen, insbesondere Brom, eingeführt werden. Dabei entstehende Gemische können in üblicher Weise, auch mittels HPLC, getrennt werden. Wenn ein Nitril vorliegt, kann dieses nach bekannten Verfahren verseift werden oder in das entsprechende Amin, Tetrazol oder Amidoxim überführt werden oder es wird durch Angriff von substituierten Anilinen oder Aminen zu einem substituierten Amidin.
Die Friedel-Crafts Acylierung wird bei Lactamen vom Typ lla erfolgreich angewandt, und anschließend kann selektiv das Lactam in das Thiolactam überführt oder das Acylierungsprodukt reduktiv aminiert werden.
Die Reduktion der Nitrogruppe oder ggf. der Cyanogruppe zur Aminogruppe erfolgt katalytisch in polaren Lösungsmitteln bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur unter Wasserstoffdruck. Als Katalysatoren sind Metalle wie Raney-Nickel oder Edelmetallkatalysatoren wie Palladium oder Platin gegebenenfalls in Gegenwart von Bariumsulfat oder auf Trägern geeignet. Statt Wasserstoff kann auch Ammonium- formiat oder Ameisensäure in bekannter Weise benutzt werden. Reduktionsmittel wie Zinn-ll-chlorid können ebenso verwendet werden wie komplexe Metallhydride eventuell in Gegenwart von Schwermetallsalzen. Es kann vorteilhaft sein, vor der Reduktion die Estergruppe wie in Formel V einzuführen. Für Nitrogruppen bewährt hat sich die Reduktion mit Zink oder Eisen in Essigsäure.
Wird eine einfache oder mehrfache Alkylierung einer Aminogruppe oder einer CH- aciden Kohlenstoffposition gewünscht, so kann nach üblichen Methoden beispielsweise mit Alkylhalogeniden alkyliert werden.Gegebenenfalls ist Schutz der Lactamgruppe als Anion durch ein 2. Equivalent Base oder durch eine passende Schutzgruppe erforderlich.
Die Acylierung der Aminogruppe erfolgt in üblicher Weise beispielsweise mit einem Säurehalogenid oder Säureanhydrid gegebenenfalls in Gegenwart einer Base. Die Einführung der Halogene Chlor, Brom oder Jod über die Aminogruppe kann beispielsweise auch nach Sandmeyer erfolgen, indem man die mit Nitriten intermediär gebildete Diazoniumsalze mit Cu(l)chlorid oder Cu(l)bromid in Gegenwart der entsprechenden Säure wie Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure umsetzt oder mit Kaiiumjodid umsetzt.
Benzylalkohole lassen sich wie üblich mit Methansulfonyichlorid in die entsprechenden Benzylhalogenide überführen.
Die Einführung einer Nθ2-Gruppe gelingt durch eine Reihe von bekannten Nitrierungs- methoden. Beispielsweise kann mit Nitraten oder mit Nitroniumtetrafluoroborat in inerten Lösungsmitteln wie halogenierten Kohlenwasserstoffen oder in Sulfolan oder Eisessig nitriert werden. Möglich ist auch die Einführung z.B. durch Nitriersäure in Wasser oder konz. Schwefelsäure als Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen -10 °C und 30 °C.
Die Isomerengemische können nach üblichen Methoden wie beispielsweise Kristallisation, Chromatographie oder Salzbildung in die Enantiomeren bzw. E/Z-Isomeren aufgetrennt werden. Die Enantiomeren bzw. enantiomerenreine Diastereomeren können auch durch Chromatographie an chiralen Phasen sowie durch stereoselektive Synthese erhalten werden.
Die Herstellung der Salze erfolgt in üblicher Weise, indem man eine Lösung der Verbindung der Formel I - gegebenenfalls auch mit geschützten Aminogruppen - mit der äquivalenten Menge oder einem Überschuß einer Säure, die gegebenenfalls in Lösung ist, versetzt und den Niederschlag abtrennt oder in üblicher Weise die Lösung aufarbeitet.
Nucleophile Substitution von Benzylhalogeniden mit sekundären Aminen liefert die korrespondierenden Benzylamine.
Thiolactame der Formel lla (Z = S) erhält man beispielsweise aus Lactamen mit Phosphorpentasulfid (P4S10) oder Lawessons Reagenz (2,4-Bis(4-methoxphenyl)- 1 ,3,2,4-dithiaphosphetan-2,4-disulfid) in geeigneten Lösungsmitteln und Verbindungen der Formell llb können beispielsweise durch Umsetzung mit Meerwein-Reagenz (Trimethyloxoniumtetrafluoroborat) erhalten werden. Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt und käuflich oder analog zu bekannten Verbindungen oder nach hier beschriebenen Verfahren herstellbar.
Die Herstellung der Verbindungen der Forml lla kann beispielsweise dadurch erfolgen, daß man eine Verbindung der Formel III
worin R^ bis R3 die obige Bedeutung haben mit einer Verbindung der Formel IV
Halog
Figure imgf000016_0002
worin R^ und R^ die obige Bedeutung haben und Y eine reaktive Carboxylgruppe ist wie Säurehalogenid, Nitril, Carbonsäureester umsetzt und gegebenenfalls reduktiv cyclisiert oder dadurch, daß man eine Verbindung der Formel V
Figure imgf000016_0003
reduktiv cyclisiert.
Aromatische Thiole vom Typ III erhält man unter anderem wie in Chem. Pharm. Bull. 1991 , 39, 2888 und der dort genannten Literatur beschrieben durch Umlagerung der entsprechenden Dimethylaminothiocarbamate.
Die Einführung der Substituenten R1 bis R3 kann auf der Stufe der Verbindungen der Formel III oder II erfolgen. Zur Herstellung von Verbindungen der Formel II kann der Aldehyd oder das Keton des ensprechenden 1 ,4-Benzoxazin-3-ons bzw. 1 ,4-Benzothiazin-3(4H)-ons reduktiv aminiert werden. Dies gelingt auch zweifach mit passend gewählten Diaminen. Diamine lassen sich auch umsetzen mit dem Aldehyd des 1 ,4-Benzoxazin-3-ons sowie gleichzeitig mit passend gewählten anderen Aldehyden. Wird die Einführung eines Heteroarylrestes Q gewünscht, so kann das entsprechende Haiogenderivat nucleophil mit Amin substituiert werden. Ist eine primäre oder sekundäre Aminogruppe vorhanden, so kann es vorteilhaft sein, diese intermediär zu schützen, beispielsweise durch Einführung einer tert.-Butoxycarbonylgruppe, die nach der Amidin-Bildung in üblicher Weise abgespalten wird.
Monoacylierte Diamine erhält man, wie in der Literatur (Synthesis 11 ; 1988; 917 l8 ) beschrieben, auch durch Umsetzung von Benzamiden mit Diamin unter Freisetzung von Ammoniak.
Neue Verbindungen wurden durch eine oder mehrere der folgenden Methoden charakterisiert: Schmelzpunkt, Massenspektroskopie, NMR. NMR Spektren wurden mit einem Bruker 300 MHz Gerät gemessen, die (deuterierten) Lösemittel sind wie folgt abgekürzt: CDCI3 (Chloroform), DMSO (Dimethylsulfoxid). Verschiebungen sind in delta und ppm angegeben. Es bedeuten: m (Multiplett, mehrere Signale), s (Singulett), d (Dublett), dd (Doppeldublett usw.), tr (Triplett), q (Quartett), H (Wasserstoffprotonen), J (Kopplungskonstante). Ferner bedeuten: THF (Tetrahydrofuran), DMF (N,N-Dimethyl- formamid), MeOH (Methanol), EE (Ethylacetat) ml (Milliliter), RT (Raumtemperatur). Alle Lösemittel sind p.A.Qualität, wenn nicht anders vermerkt. Alle Reaktionen werden unter Schutzgas ausgeführt, es sei denn, es handelt sich um wässrige Lösungen.
Nachfolgend wird die Darstellung einiger Vorstufen, Zwischenprodukte und Produkte exemplarisch beschrieben. Ausgangsverbindungen
A
mono-N-Trifluoracetyl-1 ,4-butandiamin
Trifluoracetamid und 1 ,4-Butandiamin werden wie in der Literatur (Synthesis 11 ; 1988;
917-918 ) beschrieben umgesetzt.
Auf die gleiche Weise werden unter anderen hergestellt:
mono-N-p-Chlorbenzoyl-1 ,4-butandiamin mono-N-Benzoyl-1 ,4-butandiamin mono-N-Trifluoracetyl-1 ,5-pentandiamin mono-N-p-Chlorbenzoyl-1 ,5-pentandiamin mono-N-Methansulfonyl-1 ,5-pentandiamin
Die Synthese von 6-Formyl-2-methyl-2H-1 ,4-benzoxazin-3(4H)-on wird in DE-198 26 232.9 beschrieben, ebenso die von 6-Formyl-2-ethyl-2H-1 ,4-benzoxazin- 3(4H)-on und 6-Formyl-2-propyl-2H-1 ,4-benzoxazin-3(4H)-on.
6-(fN-(4-Chlorbenzvπ-pentancarbonsäureamid-6-yll-aminomethyl>-2-methyl-2H-1.4- benzoxazin-3(4H)-on
In 4 ml Methanol werden 100 mg epsilon-Amino-pentancarbonsäure-para-chlor- benzylamid Hydrochiorid (ε-Aminocaproyl-para-chlorbenzylamid Hydrochlorid,
Kaufware ) mit 0,07 ml Triethylamin versetzt. Dazu gibt man 61 mg 6-Formyl-2-methyl- 2H-1 ,4-benzoxazin-3(4H)-on. Man rührt 60 Minuten bei RT und gibt dann 16 mg Kaliumborhydrid hinzu. Nach 2 Stunden bei RT wird auf Wasser gegossen, dreimal extrahiert mit Ethylacetat und die organische Phase mit Sole gewaschen. Man trocknet mit Magnesiumsulfat und engt ein, 129 mg Rohprodukt.
Auf die gleiche Weise werden aus monoacylierten Diaminen hergestellt: 6-(rN-(Trifluoracetvπ-aminobut-4-vn-aminomethyl)-2-methyl-2H-1 ,4-benzoxazin-3(4H)- on 6-ffN-(4-Chlorbenzoyl)-aminobut-4-vn-aminomethyl -2-methyl-2H-1.4-benzoxazin- 3(4H)-on 6-(fN-Benzoyl-aminobut-4-yl 1-aminomethyl)-2-methyl-2H-1 ,4-benzoxazin-3(4H)-on 6-(fN-(Trifluoracetvπ-aminopent-5-yl1-aminomethyl>-2-methyl-2H-1 ,4-benzoxazin-3(4H)- on
6-frN-(^-Chlorbenzovπ-aminopent-5-vn-aminomethyl>-2-methyl-2H-1.4-benzoxazin- 3(4H)-on
Aus 3-(N-Pyrrolidin-2-on)-propylamin 6-(rN-(Pyrrolidin-2-onl-prop-3-yll-aminomethyl -2-methyl-2H-1.4-benzoxazin-3(4H)-on
Aus 6-Keto-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-2H-naphth[2,3-b]-1 ,4-oxazin-3(4H)-on
6-(rN-(Trifluoracetvπ-aminobut-4-vπ-amino)-6.7,8.9-tetrahvdro-2-methyl-2H-naphthf2.3- bl-1.4-oxazin-3(4H)-on
6-(rN-Methansulfonylamino-pent-5-vn-aminomethyl)-2-methyl-2H-1.4-benzoxazin-3(4H)- on
B
N-(r2-methyl-2H-1 ,4-benzoxazin-3(4H)-on1-6-yl -methyl-amino-n-butyl-N'- phenylhamstoff
Zu 80 mg 6-(omega-Amino-n-butyl-aminomethyl)-2-methyl-2H-1 ,4-benzoxazin-3(4H)-on
Dihydrochlorid in 3 ml THF und 2 ml DMF werden 0,07 ml Triethylamin hinzugefügt, danach gibt man 27 Mikroliter Phenylisocyanat hinzu und rührt 24 h bei RT. Es wird auf wenig Wasser gegossen, extrahiert mit Ethylacetat und die organische Phase mit
Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Rohprodukt 95 mg.
Das Produkt enthält auch N r2-methyl-2H-1.4-benzoxazin-3(4H)-onl-6-yl -methyl-
(phenylaminocarbonyl)-amino-n-butyl-N'-phenylharnstoff.
6-frN-(4-Chlorbenzyl)-pentancarbonsäureamid-6-vπ-(tert.-butyloxycarbonyl)- aminomethyl)-2-methyl-2H-1.4-benzoxazin-3(4H)-on 129 mg 6-{[N-(4-Chlorbenzyl)-pentancarbonsäureamid-6-yl]-aminomethyl}-2-methyl-2H- 1 ,4-benzoxazin-3(4H)-on in 8 ml Dichlormethan unter Zugabe von 0,127 ml Triethylamin und 163 mg Di-tert.-butyldicarbonat rühren. Nach 12 Stunden bei RT wird verdünnt mit Dichlormethan, gewaschen mit Natriumhydrogencarbonat und danach mit Sole. Man trocknet die org. Phase und engt ein. Nach Säulenchromatographie mit Hexan und Ethylacetat resultieren 98 mg Produkt.
Auf die gleiche Weise werden hergestellt: 6-(fN-(Trifluoracetvπ-aminobut-4-vn-(tert.-butyloxycarbonyl)-aminomethyl)-2-methyl-2H-
1 ,4-benzoxazin-3(4H)-on
6-ffN-(4-Chlorbenzovπ-aminobut-4-yll-(tert.-butyloxycarbonvπ-aminomethyl}-2-methyl-
2H-1.4-benzoxazin-3(4HVon
6-(rN-Benzoyl-aminobut-4-yl l-(tert.-butyloxycarbonyl)-aminomethyl)-2-methyl-2H-1.4- benzoxazin-3(4H)-on
6-(rN-π"rifluoracetyl)-aminopent-5-vπ-ftert.-butyloxycarbonyl)-aminomethyll-2-methyl- 2H-1.4-benzoxazin-3(4HVon
6-frN-(4-Chlorbenzovπ-aminopent-5-vn-(tert.-butyloxycarbonvπ-aminomethyl>-2-methyl- 2H-1.4-benzoxazin-3(4H)-on
N-{r2-methyl-2H-1.4-benzoxazin-3(4H)-onl-6-yl)-methyl-(tert.-butyloxycarbonyl)-amino- n-butyl-N'-phenvIharnstoff
6-{rN-(Pyrrolidin-2-on)-prop-3-vπ-(tert.-butyloxycarbonyl)-aminomethyl)-2-methyl-2H- 1 ,4-benzoxazin-3(4H)-on
6-(rN-(Trifluoracetvπ-aminobut-4-vn-(tert.-butyloxycarbonyl)-amino)-6,7.8.9-tetrahvdro-
2-methyl-2H-naphthr2.3-bl-1.4-oxazin-3(4H)-on
6-frN-Methansulfonylamino-pent-5-vn-(tert.-butyloxycarbonyl)-aminomethyl)-2-methyl-
2H-1 ,4-benzoxazin-3(4H)-on
6-(fN-(4-Chlorbenzyl)-pentancarbonsäure-amid-6-vπ-(tert.-butyloxycarbonvπ- aminomethyl}-2-methyl-2H-1 ,4-benzoxazin-3(4H)-thion
Zu 95 mg 6-{[N-(4-Chlorbenzyl)-pentancarbonsäureamid-6-yl]-(tert.-butyloxycarbonyl)- aminomethyl}-2-methyl-2H-1 ,4-benzoxazin-3(4H)-on in 3 ml Dimethoxyethan gibt man bei RT 72 mg Lawessons Reagenz und rührt 8 Stunden nach. Nach einengen und Säulenchromatographie mit Hexan / Ethylacetat 2:1 resultieren 38 mg Produkt sowie 53 mg 6-(rN-(4-Chlorbenzyl)-pentancarbonsäurethioamid-6-yl1-(tert.-butyloxycarbonyl)- aminomethyl -2-methyl-2H-1.4-benzoxazin-3(4H)-thion. Auf die gleiche Weise werden hergestellt:
6-([N-(Trifluorthioacetyl)-aminobut-4-yl1-(tert.-butyloxycarbonyl)-aminomethyl)-2-methyl- 2H-1 ,4-benzoxazin-3(4H)-thion und
6-(fN-(Trifluoracetyl)-aminobut-4-vn-(tert.-butyloxycarbonvπ-aminomethyl -2-methyl-2H- 1 ,4-benzoxazin-3(4H)-thion
6-(fN-(4-Chlorbenzoyl)-aminobut-4-vn-(tert.-butyloxycarbonyl)-aminomethyl -2-methyl- 2H-1 ,4-benzoxazin-3(4H)-thion und
6-frN-(4-Chlorthiobenzoyl)-aminobut-4-vn-(tert.-butyloxycarbonyl)-aminomethyl)-2- methyl-2H-1 ,4-benzoxazin-3(4H)-thion
6-(rN-Thiobenzoyl-aminobut-4-vn-(tert.-butyloxycarbonyl)-aminomethyl -2-methyl-2H- 1 ,4-benzoxazin-3(4H)-thion
6-frN-(Trifluorthioacetyl)-aminopent-5-yll-(tert.-butyloxycarbonyl)-aminomethyll-2- methyl-2H-1.4-benzoxazin-3(4H)-thion 6-ffN-(Thio-4-chlorbenzoyl)-aminopent-5-vn-(tert.-butyloxycarbonyl)-aminomethyl)-2- methyl-2H-1 ,4-benzoxazin-3(4H)-thion
N-(r2-Methyl-2H-1 ,4-benzoxazin-3(4H -thionl-6-ylVmethyl-(tert.-butyloxycarbonvn- amino-n-butyl-N'-phenvIharnstoff
6-(rN-(Pyrrolidin-2-thion)-prop-3-vn-(tert.-butyloxycarbonyl)-aminomethyl>-2-methyl-2H- 1 ,4-benzoxazin-3(4H)-thion
6-ffN-(Trifluorthioacetvπ-aminobut-4-vn-(tert.-butyloxycarbonyl)-amino>-6.7,8.9- tetrahvdro-2-methyl-2H-naphthr2.3-bl-1.4-oxazin-3(4H)-thion und
6-(rN-(Trifluoracetyl)-aminobut-4-yll-(tert.-butyloxycarbonyl)-amino)-6,7.8,9-tetrahvdro- 2-methyl-2 H-naohth \2.3-bl- 1 ,4-oxazin-3(4H Vthion -{rN-Methansulfonylamino-pent-5-yll-(tert.-butyloxycarbonyl)-aminomethyl)-2-methyl- H-1.4-benzoxazin-3(4H)-thion
Beispiel 1
6-frN-(4-Chlorbenzyl)-pentancarbonsäurethioamid-6-vn-(tert.-butyloxycarbonvπ- aminomethyl)-3-amino-2-methyl-2H-1 ,4-benzoxazin Man rührt 50 mg 6-{[N-(4-Chlorbenzyl)-pentancarbonsäurethioamid-6-yl]-(tert.- butyloxycarbonyl)-aminomethyl}-2-methyl-2H-1 ,4-benzoxazin-3(4H)-thion in 50 ml ges. Ammoniaklösung in Methanol (kommerziell erhältlich). Nach 1 Tag bei Raumtemperatur erhält man das Rohprodukt nach Einengen. Säulenchromatografie mit Essigester reinigt das Produkt. Es resultieren 92 % Ausbeute. MS (ei): 544 (7%), 545 (3%), 546 (4%) m/z.
Auf die gleiche Weise werden hergestellt:
6-frN-(Trifluoracetyl)-aminobut-4-vn-(tert.-butyloxycarbonyl)-aminomethyl}-3-amino-2- methyl-2H-1 ,4-benzoxazin 6-frN-(Trifluorthioacetyl)-aminobut-4-yll-(tert.-butyloxycarbonyl)-aminomethyl)-3-amino- 2-methyl-2H-1.4-benzoxazin
6-frN-(4-Chlorbenzovπ-aminobut-4-vn-(tert.-butyloxycarbonyl)-aminomethyll-3-amino-2- methyl-2H-1.4-benzoxazin 6-irN-(4-Chlorthiobenzovπ-aminobut-4-vn-(tert.-butyloxycarbonyl)-aminomethyl -3- amino-2-methyl-2H-1 ,4-benzoxazin
6-frN-Benzoyl-aminobut-4-yl 1-(tert.-butyloxycarbonyl)-aminomethyl>-3-amino-2-methyl-
2H-1 ,4-benzoxazin
6-(rN-(Trifluoracetvπ-aminopent-5-vn-(tert.-butyloxycarbonyl)-aminomethylV3-amino-2- methyl-2H-1 ,4-benzoxazin
6-(fN-(4-Chlorbenzoyl)-aminopent-5-vπ-(tert.-butyloxycarbonvπ-aminomethyl)-3-amino-
2-methyl-2H-1 ,4-benzoxazin
N-r(3-Amino-2-methyl-2H-1.4-benzoxazin-6-vπ-methyl-(tert.-butyloxycarbonyl)-aminol-n- butvI-N'-phenvIhamstoff 6-(rN-(Pyrrolidin-2-thion)-prop-3-yll-(tert.-butyloxycarbonyl)-aminomethyl>-3-amino-2- methyl-2H-1.4-benzoxazin
MS (ei): 432 (27%), 433 (6%) m/z
6-{rN-(Trifluoracetvπ-aminobut-4-vn-(tert.-butyloxycarbonvπ-amino>-6,7,8,9-tetrahvdro-
3-amino-2-methyl-2H-naphth[2,3-b1-1 ,4-oxazin 6-{fN-Methansulfonylamino-pent-5-vπ-(tert.-butvioxycarbonyl)-aminomethyl>-3-amino-2- methyl-2H-1 ,4-benzoxazin
MS (ei): 454 (6%), 455 (2%) m/z Beispiel 2
6-(fN-(4-Chlorbenzyl)-pentancarbonsäurethioamid-6-yll-aminomethyl>-3-amino-2- methyl-2H-1 ,4-benzoxazin Dihvdrochlorid
45 mg 6-{[N-(4-Chlorbenzyl)-pentancarbonsäurethioamid-6-yl]-(tert.-butyloxycarbonyl)- aminomethyl}-3-amino-2-methyl-2H-1 ,4-benzoxazin werden in 1 ml THF mit 1 ml 4 n Salzsäure (Lösung in Dioxan) gerührt. Nach 12 Stunden wird zur Trockene eingeengt. Man erhält 32 mg Produkt (76 % Ausbeute). [1 H]-NMR (MeOH): 7,28 1 H, 7,22 4H, 7,21 1 H, 7,05 d 1 H, 5,16 q 1 H, 4,7 2H, 4,1 s breit 2H, 2,93 m 2H, 2,58 tr 2H, 1 ,7 m 4H, 1 ,48 d 3H, 1 ,33 m 2H.
Auf die gleiche Weise werden herge^ *'!f
6-frN-(Trifluoracetvπ-aminobut-4-vn-aminomethyl>-3-amino-2-methyl-2H-1.4-benzoxazin
Dihvdrochlorid
[1H]-NMR (DMSO):9,5, 9,2 je s breit 1H, 7,42 d 1 H J=1 Hz, 7,33 dd 1 H, 7,11 d J=8Hz
1 H, 5,32 q 1 H, 4,09 s breit 2H, 3,2-, 2,9-, 1 ,65-, 1 ,55- jeweils m 2H, 1 ,49 d 3H.
6-(fN-(Trifluorthioacetvπ-aminobut-4-vn-aminomethyl)-3-amino-2-methyl-2H-1 ,4- benzoxazin Dihvdrochlorid
6-(rN-(4-Chlorbenzoyl)-aminobut-4-vn-aminomethyl)-3-amino-2-methyl-2H-1.4- benzoxazin Dihvdrochlorid
[1 HJ-NMR (DMSO):9,5, 9,3, 8,6 je s breit 1H, 7,9 d 2H, 7,53 d 2H, 7,45 d 1 H J=1 Hz,
7,32 dd 1 H, 7,11 d 1 H, 5,35 q 1 H, 4,1 s breit 2H, 3,3-, 2,9-, 1 ,7-, 1 ,6- jeweils m 2H, 1 ,49 d 3H. MS (ei): 400, 401 m/z (als freie Base sichtbar).
6-{fN-(4-ChlorthiobenzoylVaminobut-4-yl1-aminomethyl>- 3-amino-2-methyl-2H-1.4- benzoxazin Dihvdrochlorid
6-(rN-Benzoyl-aminobut-4-vπ-aminomethylV3-amino-2-methyl-2H-1 ,4-benzoxazin
Dihvdrochlorid 6-(fN-(Trifluoracetvπ-aminopent-5-vn-aminomethyl -3-amino-2-methyl-2H-1.4- benzoxazin Dihvdrochlorid
6-{fN-(4-Chlorbenzoyl)-aminopent-5-vn-aminomethyl)-3-amino-2-methyl-2H-1 ,4- benzoxazin Dihvdrochlorid
N-(r3-Amino-2-methyl-2H-1 ,4-benzoxazin-6-yl1-methylamino)-n-butyl-N'-phenylharnstoff Dihvdrochlorid
6-{rN-(Pyrrolidin-2-thion)-prop-3-vn-aminomethyl)-3-amino-2-methyl-2H-1.4-benzoxazin
Dihvdrochlorid [1H]-NMR (DMSO):9,7, 9,5, 9,3 je breit 1H, 7,45 d 1H, 7,33 dd 1H, 7,13 d 1H, 5,35 q
1H, 4,11 s breit 2H, 3,7 m 4H, 3,4 m 2H, 2,9 m 2H, 2,0 m 4H, 1,51 d 3H.
6-frN-(Trifluoracetvh-aminobut-4-vπ-amino)-6.7.8.9-tetrahvdro-3-amino-2-methyl-2H- naphth.r2.3-b1-1.4-oxazin Dihvdrochlorid [1H]-NMR(MeOH): 7,29 s 1H, 6,85 s 1H, 5,13 q 1H, 4,4 m 1H in 6-Position, 3,22 m
2H, 3,08 tr 2H, 2,8 m 2H, 2,7 m 2H, 2,15 m 1H, 2,0 m 1H, 1,75 m 2H, 1,6 m 2H, 1,45 m
2H, 1 ,47 d 3H. MS (ei): 397 (11%), 398 (4%) m/z (Fragment freie Base).
6-([N-Methansulfonylamino-pent-5-yl]-aminomethyl-3-amino-2-methyl-2H-1.4- benzoxazin Dihvdrochlorid [1H]-NMR(MeQH): 7,31 d 1H J=1Hz, 7,23 dd 1H, 7,05 d 1H, 5,18 q 1H, 4,10 s breit
2H, 3,5 m 2H, 2,99 m 4H, 2,82 s 3H Methyl, 1 ,8 bis 1 ,4 m 4H, 1 ,48 d 3H.
MS (ei): 353 (2%), 354 (2%) m/z (Fragment freie Base).

Claims

Patentansprüche
1.) Verbindungen der Formel I, deren tautomere und isomere Formen und Salze
Figure imgf000026_0001
worin
X O, SO m
R1 -(CHR9)n-NR7-A-NR8-B, -(CHR9)π-NR7-(CH2)p-C=R-(CH2)q-NR8-D oder -(CHR9)n-NR7-B,
R2 Wasserstoff oder
R1 und R2 gemeinsam mit zwei benachbarten Kohlenstoffatomen einen 5-, 6-, 7- oder δgliedrigen Ring bilden, der monocyclisch oder bicyclisch, gesättigt oder ungesättigt ist und bei dem 1 oder 2 CH2-Gruppen durch Sauerstoff oder Carbonyl ersetzt sein können und der mit -(CHR9)r-NR7-A-NR8-B, -(CHR9)r-NR7-(CH2)p-C=R-(CH2)q-NR8-D oder -(CHR9)r-NR7-B substituiert ist und mit C1- -Alkyl substituiert sein kann,
R3 Wasserstoff, Halogen, O2, Cyano, CF3, -OCF3, -S-R9, -O-R9, C3-7-Cycloalkyl, -NR9-C(=NR10)-R11, -NH-CS-NR12R13, NH-CO-NR12R13, -SO2NR12R13, -CO-NR12R13, -CO-R14, NR15R16, C6-ιoAryl, das gegebenenfalls mit Halogen, Cyano, d^-Alkyl, -S-R9 oder -O-R9 substituiert ist,
5- oder 6gliedriges Heteroaryl mit 1 - 4 Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatomen
C-|_6-Alkyl, das gegebenenfalls mit Halogen, -OR9, -SR9, -NR12R13, =NR12, =NOC-j_6-Alkyl, =N-NHAryl, Phenyl, C3_7-Cycioalkyl oder 5- oder θgliedrigem
Heteroaryl substituiert ist, C2-6-Alkenyl, das gegebenenfalls mit Halogen, CONH2, C≡N oder Phenyl substituiert ist,
C-2-6-Alkinyl, das gegebenenfalls mit Halogen, CONH2, C≡N oder Phenyl substituiert ist,
R4 Wasserstoff oder Acyl,
R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, C3-7-Cycloalkyl, Phenyl, d-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl- oder C2-6-Alkynylreste, die jeweils substituiert sein können mit Halogen,
OH, O-d-e-Alkyl, SH, S-C1-6-Alkyl, NR15R16, 5- oder 6-gliedriges Hereroaryl mit 1 - 3 N-, O- oder S-Atomen, Phenyl oder C3-7-Cycloalkyl,
R7 Wasserstoff, d-6-Alkyl, das mit Phenyl substituiert sein kann, COOC1-6-Alkyl oder COCι-6-Alkyl,
R8 Wasserstoff,
A geradkettiges oder verzweigtes -d-6-Alkylen, geradkettiges oder verzweigtes -C2-6-Alkenylen oder -(CH2)p-Q-(CH2)q-,
B -C=R-( CH2)P-U, -C=R-NR15R16, -SOR12, -SO2R12, -C=O-O-Aryl oder -C=O-O-Benzyl,
D Wasserstoff oder -(CH2)P-U,
R Sauerstoff oder Schwefel,
Q C3.7-Cycloalkyl, Indanyl, 5-, 6- oder 7gliedriges gesättigtes Heterocycloalkyl mit 1 - 2 N-, O- oder S-Atomen, Cβ-io-Aryl oder 5- oder 6gliedriges Heteroaryl mit
1 - 3 N-, O- oder S-Atomen, das mit Benzol anelliert sein kann,
U Wasserstoff, gegebenenfalls mit Halogen substituiertes Ci-δ-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, Indanyl, C7.ιo-Bicycloalkyl, C6-ιo-Aryl oder 5- oder 6gliedriges Heteroaryl mit 1 - 3 N-, O- oder S-Atomen, das mit Benzol anelliert sein kann, wobei der Aryl- und
Heteroarylrest substituiert sein kann mit Halogen, d-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, CF3, NO2, NH2, N(C^-Alkyl)2, Cyano, CONH2, -O-CH2-O-, -O-(CH2)2-O-, SO2NH2, OH, Phenoxy oder COOd-4-Alkyl,
oder
R8 und B gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5 - 7gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der eine Carbonyl- oder Thiocarbonylgruppe enthält und gegebenenfalls ein weiteres Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatom enthalten kann und mit
Figure imgf000028_0001
oder einem gegebenenfalls mit Halogen substituierten Phenyl-, Benzyl- oder Benzoylrest substituiert sein kann oder
R7 und A gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5 - 7gliedrigen gesättigten Heterocyclus bildet, der ein weiteres Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatom enthalten kann oder einen ungesättigten δgliedrigen Heterocyclus bildet, der 1 - 3 N-Atome enthalten kann,
m 0, 1 oder 2,
n und r 0, 1 bis 6,
p und q 0 bis 6 ,
9 10
R und R Wasserstoff oder C-i.ß-Alkyl.
R11 C-|_6-Alkyl, -NH2, -NH-CH3, -NH-CN, gegebenenfalls mit Halogen, C-|_4-Alkyl oder CF3 substituiertes C6_-|rj-Aryl oder gegebenenfalls mit Halogen, C-j_4-Alkyl oder CF3 substituiertes 5- oder 6gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 4 Stickstoff-, Schwefel- oder Sauerstoffatomen,
12 13 R und R Wasserstoff, C^ß-Alkyl, gegebenenfalls mit Halogen oder C-j^-Alkyl substituiertes Phenyl, gegebenenfalls mit Halogen oder C-j^-Alkyl substituiertes
Benzyl oder C3_7-Cycloalkyl,
1
R Wasserstoff, Hydroxy, d.6-Alkoxy, Phenyl, gegebenenfalls mit CO2H, CO2C1.6- Alkyl, Hydroxy, C-|_4-Alkoxy, Halogen, NR 5R16, CONR12R13 oder Phenyl substituiertes C-μß-Alkyl oder gegebenenfalls mit Phenyl, Cyano, CONR^R^3 oder C02c1-4"Alkyl substituiertes C2-6-Alkenyl, R15 und R16 Wasserstoff, d-6-Alkyl, gegebenenfalls mit Halogen oder d^-Alkyl substituiertes Phenyl oder gegebenenfalls mit Halogen oder
Figure imgf000029_0001
substituiertes Benzyl oder
R15, R16 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen gesättigten 5-, 6- oder 7gliedrigen Ring bilden, der ein weiteres Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom enthalten und substituiert sein kann mit C-|_4-Alkyl- oder einem gegebenenfalls mit Halogen substituierten Phenyl-, Benzyl- oder Benzoylrest
bedeuten.
2.) Verbindungen gemäß Anspruch 1 , worin R6 Wasserstoff ist.
3.) Verbindungen nach Anspruch 1 bis 2, worin R5 Cι-6-Alkyl ist.
4.) Verbindungen nach Anspruch 1 bis 3, worin R4 Wasserstoff ist.
5.) Verbindungen nach Anspruch 1 bis 4, worin R3 Wasserstoff ist.
6.) Verbindungen nach Anspruch 1 , worin A geradkettiges oder verzweigtes d-β-Alkylen ist.
7.) 6-(fN-(Trifluoracetyl)-aminobut-4-vn-aminomethyl -3-amino-2-methyl-2H-1.4-benzoxazin
Dihvdrochlorid
6-(fN-(Trifluorthioacetvπ-aminobut-4-yll-aminomethyl -3-amino-2-methyl-2H-1.4- benzoxazin Dihvdrochlorid
6-(rN-(4-Chlorbenzovπ-aminobut-4-yll-aminomethyl -3-amino-2-methyl-2H-1 ,4- benzoxazin Dihvdrochlorid
6-lfN-(4-Chlorthiobenzoyl)-aminobut-4-yll-aminomethyl - 3-amino-2-methyl-2H-1.4- benzoxazin Dihvdrochlorid
6-irN-Benzoyl-aminobut-4-yl l-aminomethylV3-amino-2-methyl-2H-1.4-benzoxazin
Dihvdrochlorid 6-([N-(Trifluoracetyl)-aminopent-5-vπ-aminomethyl -3-amino-2-methyl-2H-1.4- benzoxazin Dihvdrochlorid 6-(rN-(4-Chlorbenzovπ-aminopent-5-yll-aminomethyl)-3-amino-2-methyl-2H-1 ,4- benzoxazin Dihvdrochlorid
N-(r3-Amino-2-methyl-2H-1 ,4-benzoxazin-6-vn-methylamino)-n-butyl-N'-phenylharnstoff Dihvdrochlorid 6-(fN-(Pyrrolidin-2-thion)-prop-3-yl]-aminomethyl)-3-amino-2-methyl-2H-1 ,4-benzoxazin Dihvdrochlorid
6-(rN-(Trifluoracetvπ-aminobut-4-yll-amino>-6,7,8.9-tetrahvdro-3-amino-2-methyl-2H- naphthr2.3-bl-1 ,4-oxazin Dihvdrochlorid
6 rN-Methansulfonylamino-pent-5-vn-aminomethyl>-3-amino-2-methyl-2H-1.4- benzoxazin Dihvdrochlorid gemäß Anspruch 1.
8.) Arzneimittel enthaltend eine Verbiiiujng gemäß Anspruch 1 bis 7 und einen oder mehrere pharmazeutisch übliche Träger- oder Hilfsstoffe.
9.) Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 bis 7 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Erkrankung, die durch NOS ausgelöst wird.
10.) Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II oder deren Salz
Figure imgf000030_0001
lla oder
Fehler! Es ist nicht möglich, durch die Bearbeitung von Feldfunktionen Objekte zu erstellen. woπn
R1 , R2, R3, R5, R6 und X die obige Bedeutung haben, Z Sauerstoff oder Schwefel ist und R Cι_6-Alkyl bedeutet, mit Ammoniak oder primären Aminen umsetzt, wobei vorhandene Aminogruppen gegebenenfalls intermediär geschützt sind, und gewünschtenfalls anschließend acyliert, die Isomeren trennt oder die Salze bildet.
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