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DE10162114A1 - Neue Amidin-Derivate und deren Verwendung in Arzneimitteln - Google Patents

Neue Amidin-Derivate und deren Verwendung in Arzneimitteln

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Publication number
DE10162114A1
DE10162114A1 DE10162114A DE10162114A DE10162114A1 DE 10162114 A1 DE10162114 A1 DE 10162114A1 DE 10162114 A DE10162114 A DE 10162114A DE 10162114 A DE10162114 A DE 10162114A DE 10162114 A1 DE10162114 A1 DE 10162114A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
phenyl
alkyl
thiophene
carboximidamide
aminomethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
DE10162114A
Other languages
English (en)
Inventor
Hartmut Rehwinkel
Peter Hoelscher
Stefan Jaroch
Detlev Suelzle
Margrit Hillmann
Gerardine Anne Burton
Fiona Macdougall Mcdonald
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering AG filed Critical Schering AG
Priority to DE10162114A priority Critical patent/DE10162114A1/de
Priority to JP2003554631A priority patent/JP2005513124A/ja
Priority to PCT/EP2002/014010 priority patent/WO2003053914A1/de
Priority to EP02792956A priority patent/EP1453794A1/de
Priority to US10/498,237 priority patent/US20050119481A1/en
Priority to AU2002358661A priority patent/AU2002358661A1/en
Publication of DE10162114A1 publication Critical patent/DE10162114A1/de
Ceased legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)

Abstract

Es werden Amidin-Derivate der Formel I, deren tautomere und isomere Formen und Salze DOLLAR F1 sowie das Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels beschrieben.

Description

  • Die Erfindung betrifft Amidin-Derivate, das Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Erkrankung, die durch Stickstoffmonoxid-Synthasen ausgelöst wird.
  • In menschlichen Zellen existieren mindestens 3 Formen von Stickstoffmonoxid- Synthasen, die Arginin in Stickstoffmonoxid (NO) und Citrullin überführen. Es wurden zwei konstitutive NO-Synthasen (NOS) identifiziert, die als Calcium/Calmodulin abhängige Enzyme im Gehirn (ncNOS oder NOS 1) bzw. im Endothel (ecNOS oder NOS 3) vorhanden sind. Eine weitere Isoform ist die induzierbare NOS (iNOS oder NOS 2), die ein praktisch Ca++ unabhängiges Enzym ist und nach Aktivierung unterschiedlicher Zellen durch Endotoxin oder andere Stoffe induziert wird.
  • NOS-Inhibitoren und insbesondere selektive Inhibitoren der NOS 1, NOS 2 oder NOS 3 sind daher zur Therapie unterschiedlicher Erkrankungen geeignet, die durch pathologische Konzentrationen von NO in Zellen hervorgerufen oder verschlimmert werden. Eine Reihe von Reviews informiert über Wirkung und Inhibitoren von NO-Synthasen. Genannt seien beispielsweise: Drugs 1, 321 (1998), oder Current Pharmac. Design 3, 447 (1997).
  • Als NOS-Inhibitoren werden unterschiedliche Verbindungen, wie beispielsweise Argininderivate, Aminopyridine, cyclische Amidinderivate, Phenylimidazole und 3- Amino-2H-1,4-benzoxazine und -benzothiazine beschrieben. Aus WO 95/05363 ist bekannt, dass auch offenkettige Amidine NOS-inhibitorische Wirksamkeit zeigen.
  • Es wurde nun gefunden, daß die erfindungsgemäß mit halogeniertem Alkyl substituierten Amidine gegenüber bekannten Verbindungen Vorteile besitzen und besser als Arzneimittel eingesetzt werden können.
  • Die Erfindung betrifft die Verbindungen der Formel I, deren tautomere und isomere Formen und Salze


    worin
    A -CH2-, -(CH2)2, -CH(CH3)-,
    R1 Phenyl oder 5- oder 6gliedriges Heteroaryl mit 1-3 Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatomen, wobei der Phenyl- und der Heteroarylrest mit Halogen, C1-4- Alkyl, C1-4-Alkoxy oder CF3 substituiert sein können,
    R2 Wasserstoff, C1-4-Alkyl, COOC1-4-Alkyl oder COC1-4-Alkyl, B geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit 1-8 C-Atomen, das mit Halogen substituiert ist,
    R3 Wasserstoff, Halogen, Phenyl oder 5- oder 6gliedriges Heteroaryl mit 1-3 Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatomen, wobei der Phenyl- und der Heteroarylrest mit Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy oder CF3 substituiert sein können,
    bedeuten.
  • Die Verbindungen der Formel I können in tautomerer, enantiomerer oder diastereomerer Form vorliegen. Die Erfindung umfasst alle möglichen Isomeren wie S- und R-Enantiomere, Diastereomere, Racemate und Gemische derselben einschließlich der tautomeren Verbindungen der Formel Ia und Ib


  • Die physiologisch verträglichen Salze können mit anorganischen und organischen Säuren gebildet werden, wie beispielsweise Oxalsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Essigsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Phosphorsäure, HCl, HBr, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure u. a.
  • Alkyl bedeutet jeweils eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe wie z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek. Butyl, tert. Butyl.
  • Als Heteroarylreste, die über das Heteroatom oder ein Kohlenstoffatom gebunden sein können, seien beispielsweise die folgenden 5- und 6-Ringheteroaromaten genannt: Imidazol, Indol, Isooxazol, Isothiazol, Furan, Oxadiazol, Oxazol, Pyrazin, Pyridazin, Pyrimidin, Pyridin, Pyrazol, Pyrrol, Thiazol, Triazol, Thiophen, Thiadiazol, Benzimidazol, Benzofuran, Benzoxazol, Isochinolin, Chinolin, 2-CH3-3-amino-2H-1,4-benzoxazin.
  • Bevorzugte Heteroarylgruppen für R1 und R3 sind: 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl. Besonders bevorzugt ist 2-Thienyl.
  • Phenyl und Heteroaryle können jeweils ein- bis dreifach gleich oder verschieden substituiert sein, bevorzugt ist die unsubstituierte Form.
  • Halogen bedeutet jeweils Fluor, Chlor, Brom oder Jod. Für B ist Fluor als bevorzugtes Halogen zu nennen.
  • Unter geradkettigem oder verzweigtem C1-8-Alkylen ist Methylen, Ethylen, Propylen, Butylen, Pentylen usw., 1-Methylethylen, 1-Ethylethylen, 1-Methylpropylen, 2- Methylpropylen, 1-Methylbutylen, 2-Methylbutylen, 1-Ethylbutylen, 2-Ethylbutylen, 1- Methylpentylen, 2-Methylpentylen, 3-Methylpentylen usw. zu verstehen, das ein- bis mehrfach, vorzugsweise ein- bis dreifach, mit Halogen, insbesondere mit Fluor, substituiert ist.
  • Beispielsweise genannt seien Fluormethylen, 2-Fluorethylen, 1-Fluorprop-2-ylen, 4,4,4,- Trifluorbutylen, 4,4,4-Trifluorbut-2-ylen, 2,2,3,3,3-Pentafluorpropylen, 2,2,2- Trifluorethylen, 2,2,3,3,4,4,4-Heptafluorbutylen.
  • Der Substituent R3-B-NR2-A- steht vorzugsweise in para oder meta Stellung zum Amidinsubstituenten.
  • Bedeutet R3 Halogen, so ist insbesondere Fluor gemeint.
  • Die Erfindung betrifft auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Erkrankungen, die durch die Wirkung von Stickstoffmonoxid in pathologischen Konzentrationen hervorgerufen werden. Dazu zählen neurodegenerative Erkrankungen, inflammatorische Erkrankungen, Autoimmunerkrankungen, Herz-Kreislauf-Erkrankungen.
  • Beispielsweise seien genannt:
    Cerebrale Ischaemie, Hypoxie und andere neurodegenerative Erkrankungen, die mit Entzündungen in Verbindung gebracht werden wie Multiple Sklerose, Amyotrophe Lateralsklerose und vergleichbare sklerotische Erkrankungen, Morbus Parkinson, Huntington's Disease, Korksakoff's Disease, Epilepsie, Erbrechen, Schlafstörungen, Schizophrenie, Depression, Stress, Schmerz, Migräne, Hypoglykämie, Demenz wie z. B. Alzheimersche Krankheit, HIV-Demenz und Präsenile Demenz.
  • Ferner eignen sie sich zur Behandlung von Krankheiten des Herz-Kreislauf-Systems und zur Behandlung autoimmuner und/oder inflammatorischer Erkrankungen wie Hypotension, ARDS (adult respiratory distress syndrome), Sepsis oder Septischer Schock, Rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis, von insulinabhängiger Diabetes Mellitus (IDDM), entzündlicher Erkrankung des Beckens/Darms (bowel disease), von Meningitis, Glomerulonephritis, akute und chronische Lebererkrankungen, Erkrankungen durch Abstoßung (beispielsweise allogene Herz-, Nieren- oder Lebertransplantationen) oder entzündlichen Hautkrankheiten wie Psoriasis und andere.
  • Auf Grund ihres Wirkprofils eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen sehr gut zur Inhibition der neuronalen NOS und zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von ZNS-Erkrankungen.
  • Zur Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Arzneimittel werden diese in die Form eines pharmazeutischen Präparats gebracht, das neben dem Wirkstoff für die enterale oder parenterale Applikation geeignete Träger-, Hilfs- und/oder Zusatzstoffe enthält. Die Applikation kann oral oder sublingual als Feststoff in Form von Kapseln oder Tabletten oder als Flüssigkeit in Form von Lösungen, Suspensionen, Elixieren, Aerosolen oder Emulsionen oder rektal in Form von Suppositorien oder in Form von gegebenenfalls auch subcutan intramuskulär oder intravenös anwendbaren Injektionslösungen oder topisch oder intrathekal erfolgen. Als Hilfsstoffe für die gewünschte Arzneimittelformulierung sind die dem Fachmann bekannten inerten organischen und anorganischen Trägermaterialien geeignet wie z. B. Wasser, Gelatine, Gummmi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talkum, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole usw. Gegebenenfalls können darüber hinaus Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel, Emulgatoren oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer enthalten sein.
  • Für die parenterale Anwendung sind insbesondere Injektionslösungen oder Suspensionen, insbesondere wässrige Lösungen der aktiven Verbindungen in polyhydroxyethoxyliertem Rizinusöl, geeignet.
  • Als Trägersysteme können auch grenzflächenaktive Hilfsstoffe wie Salze der Gallensäuren oder tierische oder pflanzliche Phospholipide, aber auch Mischungen davon sowie Liposome oder deren Bestandteile verwendet werden.
  • Für die orale Anwendung sind insbesondere Tabletten, Dragees oder Kapseln mit Talkum und/oder Kohlenwasserstoffträger oder -binder, wie zum Beispiel Lactose, Mais- oder Kartoffelstärke, geeignet. Die Anwendung kann auch in flüssiger Form erfolgen, wie zum Beispiel als Saft, dem gegebenenfalls ein Süßstoff beigefügt ist.
  • Die Dosierung der Wirkstoffe kann je nach Verabfolgungsweg, Alter und Gewicht des Patienten, Art und Schwere der zu behandelnden Erkrankung und ähnlichen Faktoren variieren. Die tägliche Dosis beträgt 1-2000 mg, vorzugsweise 20-500 mg, wobei die Dosis als einmal zu verabreichende Einzeldosis oder unterteilt in zwei oder mehreren Tagesdosen gegeben werden kann.
  • Die NOS-inhibitorische Wirksamkeit der Verbindungen der Formel I und deren physiologisch verträglicher Salze kann nach den Methoden von Bredt und Snyder in Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86, 9030 (1989) bestimmt werden.
  • Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt dadurch, dass man eine Verbindung der Formel II oder deren Salz


    worin
    A, B, R1, R2, und R3 die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel III


    worin R1 die obige Bedeutung hat und L eine Abgangsgruppe darstellt, umsetzt, wobei vorhandene Aminogruppen gegebenenfalls intermediär geschützt sind, und gewünschtenfalls anschließend alkyliert, acyliert, die Isomeren trennt oder die Salze bildet.
  • Die Umsetzung der Verbindungen der Formel II und der Formel III wird in geeigneten Lösungsmitteln wie Alkoholen, beispielsweise Methanol, Ethanol, Isopropanol oder tert. Butanol, durchgeführt, wobei im allgemeinen bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels die Reaktion erfolgt. Die Reaktionszeit ist abhängig von der Art des Lösungsmittels und von der Abgangsgruppe und kann zwischen einigen Stunden und mehreren Tagen variieren. Durch Zusatz eines Überschusses an tert. Alkylamin wie Triethylamin kann die Reaktionszeit beschleunigt werden. Als Abgangsgruppen sind die geläufigen Abgangsgruppen geeignet, wie beispielsweise Halogenid, Alkoholate und Thioalkoholate. Als Aminoschutzgruppen sind beispielsweise Carbamate, wie tert. Butoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl oder Acetyl, geeignet. Die Abspaltung der Schutzgruppe kann mit und ohne Isolierung der Zwischenstufe nach bekannten Verfahren erfolgen.
  • Wird eine Alkylierung einer Aminogruppe gewünscht, so kann nach üblichen Methoden, wie mit Alkylhalogeniden, alkyliert werden. Die Acylierung der Aminogruppe erfolgt in üblicher Weise, beispielsweise mit einer Acylhalogenid- oder Säureanhydrid in Gegenwart einer Base.
  • Die Isomerengemische können nach üblichen Methoden wie beispielsweise Kristallisation, Chromatographie oder Salzbildung in die Enantiomeren bzw. E/Z-Isomeren aufgetrennt werden. Die Enantiomere bzw. enantiomerenreinen Diastereomere können auch durch Chromatographie an chiralen Phasen sowie durch stereoselektive Synthese erhalten werden.
  • Die Herstellung der Salze erfolgt in üblicher Weise, indem man eine Lösung der Verbindung der Formel I - gegebenenfalls auch mit geschützten Aminogruppen - mit der äquivalenten Menge oder einem Überschuss einer Säure, die gegebenenfalls in Lösung ist, versetzt und den Niederschlag abtrennt oder in üblicher Weise die Lösung aufarbeitet.
  • Die Verbindungen der Formeln II und III sind entweder bekannt oder können nach bekannten oder hier beschriebenen Methoden hergestellt werden.
  • Beispielsweise können Verbindungen der Formel III aus den entspechenden Thiocarbonsäureamiden durch Umsetzung mit Methyliodid erhalten werden (siehe z. B.: B. Decroix et. al., Bull. Soc. Chim. Fr 1976, 621; K. Matsuda et al., Synth. Commun. 27, 2393 (1997)) oder aus den entsprechenden Nitrilen durch Umsetzung mit Alkoholen und HOI (siehe z. B.: Bercot-Vatteroni, Ann. Chim. (Paris) 7, 303 (1962); A. Couture et al., Synthesis 6, 456 (1989); R. A. Barcock et al., Tetrahedron 50, 4149 (1994); C. A. Veale et al., J. Med Chem. 38, 98 (1995)).
  • Verbindungen der Formel II erhält man beispielsweise durch Reduktion der korrespondierenden Nitro-Verbindung zum Amin (siehe z. B. für Übersichten: M. Hudlicky, Reductions in Organic Chemistry, Ellis Horwood Limited, 1984; R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Verlag, 1989). Diese Reduktion kann entweder katalytisch in polaren Lösungsmitteln bei Raumtemperatur (siehe z. B.: U. Hengartner et al., J. Org. Chem. 44, 3748 (1979)) oder bei erhöhter Temperatur unter Wasserstoffdruck durchgeführt werden. Als Katalysatoren sind Metalle wie Raney-Nickel oder Edelmetallkatalysatoren geeignet wie z. B. Palladium oder Platin gegebenenfalls in Gegenwart von Bariumsulfat. Statt Wasserstoff kann auch Ammoniumformiat oder Ameisensäure in bekannter Weise benutzt worden. Es können aber unter Umständen auch komplexe Metallhydride verwendet werden, eventuell in Gegenwart von Schwermetallsalzen. Prinzipiell auch möglich ist die Reduktion mit Zink und Ammoniumchlorid in Wasser-Ethanol-Tetrahydrofuran-Gemischen. Eine andere Methode ist die Reduktion mit Dithionit als Reduktionsmittel (Houben-Weyl, Bd. XI/1, S. 437). Eine weitere Variante besteht in der Reduktion der Nitrogruppe mit Indium in Ethanol unter Zusatz von Ammoniumchlorid (C.J. Moody, M. R. Pitts, Synlett 1998, 1028).
  • Die Zwischenverbindungen können als Enantiomere, Diastereomere, Racemate oder Mischungen derselben weiter verarbeitet werden.
  • Nachfolgend wird die Darstellung einiger Vorstufen, Zwischenprodukte und Produkte exemplarisch beschrieben:
    • Beispiel 1 N-(3-{[(1R,2R)-2-Fluor-1-methyl-2- phenylethyl]aminomethyl}phenyl)thiophen-2-carboximidamid, Dihydrochlorid a) 1-[(1R,2S)-2-Hydroxy-1-methyl-2-phenylethyl]-2,5-dimethyl-1H-pyrrol
  • 15 g (99,206 mmol) (1S, 2R)-(+)-Norephedrin werden mit 11,3 g (99,206 mmol) Hexan- 2,5-dion in 60 ml Methanol vier Stunden am Rückfluss gekocht. Nach dem Verdünnen mit Essigsäureethylester wird die organische Phase zweimal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat- und einmal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen und Einrotieren wird der Rückstand an Kieselgel (Laufmittel Essigsäureethylester/Hexan) chromatographiert. Isoliert werden 19,82 g (87%) der gewünschten Verbindung.
    MS (Cl) m/e (relative Intensität) 230 (M+, 100), 122 (10).
    • b) 1-[(1R,2R)-2-Fluor-1-methyl-2-phenylethyl]-2,5-dimethyl-1H-pyrrol
  • 19,82 g (86,433 mmol) 1-[(1R,2S)-2-Hydroxy-1-methyl-2-phenylethyl]-2,5-dimethyl-1H- pyrrol und 38,27 ml (259,30 mmol) DBU werden in 1500 ml Toluol gelöst. Nach der Zugabe von von 39,25 g (129,818 mmol) Perfluorbutansulfonsäurefluorid (Erwärmung auf 30°C) wird der Ansatz vier Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das DBU wird im Scheidetrichter abgetrennt und die organische Phase bis zur Trockene einrotiert. Nach der Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel Essigsäureethylester/Hexan) werden 5,35 g (27%) der gewünschten Verbindung erhalten.
    MS (Cl) m/e (relative Intensität) 232 (M+, 100), 212 (70,5), 122 (5,5).
    • c) (1R,2R)-1-Fluor-1-phenylpropan-2-amin
  • 5,35 g (23,13 mmol) 1-[(1R,2R)-2-Fluor-1-methyl-2-phenylethyl]-2,5-dimethyl-1H-pyrrol, 16,12 g (231,3 mmol) Hydroxylaminhydrochlorid, 8,04 g (143,458 mmol) Kaliumhydroxyd, 108 ml Ethanol und 42 ml Wasser werden über Nacht am Rückfluss gekocht. Das Ethanol wird abrotiert und der Rückstand mit 2M Salzsäure auf pH 2 gebracht. Nach viermaligem Extrahieren mit Methyl,-tert. butylether wird die wässrige Phase mit Kaliumhydroxid auf pH 9 gebracht und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten Essigsäureethylesterextrakte werden getrocknet und das Lösungsmittel abrotiert. Zurück bleiben 3,22 mg (91%) der gewünschten Verbindung.
    MS (Cl) m/e (relative Intensität) 154 (M+, 25,5), 145 (100).
    • d) [(1R,2R)-2-Fluor-1-methyl-2-phenylethyl](3-nitrobenzyl)amin
  • 1,61 g (10,51 mmol) (1R,2R)-1-Fluor-1-phenylpropan-2-amin und 1,59 g (10,51 mmol) 3-Nitrobenzaldehyd werden in 64 ml eines Gemisches aus Methanol und Tetrahydrofuran (4 : 1) gelöst. Nach dem Rühren über Nacht werden 215,33 mg (5,69 mmol) Natriumborhydrid zugegeben und eine weitere Stunde gerührt. Der Ansatz wird auf Wasser gegeben und viermal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und einrotiert. Nach der Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel Essigsäureethylester/Hexan) wird jedoch nicht die gewünschte Verbindung erhalten, sondern das entsprechende Imin (zum Teil noch verunreinigt mit 3-Nitrobenzaldehyd). Dieses Imin wird nochmals in Methanol gelöst, mit weiterem Natriumborhydrid versetzt und zwei Stunden bei 50°C gerührt. Nach nochmaliger Zugabe von Natriumborhydrid und weiterem zweistündigem Rühren bei 50°C wird der Ansatz auf Wasser gegeben und dreimal mit Essigsäurethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und das Lösungsmittel abrotiert. Nach Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel Essigsäureethylester/Hexan) werden 536,2 mg (65%) der gewünschten Verbindung erhalten.
    MS (Cl) m/e (relative Intensität) 289 (M+, 100), 179 (50).
    • e) tert-Butyl-N-[(1R,2R)-2-fluor-1-methyl-2-phenylethyl]-N-[3-nitrobenzyl]carbamat
  • 536,2 g (1,86 mmol) [(1R,2R)-2-Fluor-1-methyl-2-phenylethyl](3-nitrobenzyl)amin werden mit 405 mg (1,86 mmol) Di-tert.-Butyldicarbonat und 0,38 ml (3,72 mmol) Triethylamin in 45 ml Dichlormethan drei Tage bei 40°C gerührt. Der Ansatz wird zur Trockene einrotiert und der Rückstand an Kieselgel (Laufmittel Essigsäureethylester/Hexan) chromatographiert. Isoliert werden 620 mg (86%) der gewünschten Verbindung.
    MS (Cl) m/e (relative Intensität) 389 (M+, 8), 350 (100), 179 (70).
    • f) tert-Butyl-N-[(1R,2R)-2-fluor-1-methyl-2-phenylethyl]-N-[3-aminobenzyl]carbamat
  • 620 mg (1,596 mmol)) tert-Butyl-N-[(1R,2R)-2-fluor-1-methyl-2-phenylethyl]-N-[3- nitrobenzyl]carbamat werden in 42 ml Ethanol mit 1,42 g (12,346 mmol) Indium und 4,2 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung versetzt und fünf Stunden am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird mit Methyl,-tert-butylether verdünnt, über Glasfaserfilter filtriert und mit Wasser und anschließend gesättigter Natriumchloridlösung geschüttelt. Nach dem Trocknen wird das Lösungsmittel abrotiert und der Rückstand an Kieselgel (Laufmittel Essigsäureethylester/Hexan) chromatographiert. Es werden 321 mg (56%) der gewünschten Verbindung erhalten.
    MS (Cl) m/e (relative Intensität) 359 (M+, 39), 283 (74), 149 (100); 106 (39).
    • g) tert-Butyl-N-[(1R,2R)-2-fluor-1-methyl-2-phenethyl]-N-[3-(2- thienylcarbamimidoyl)benzyl]carbamat
  • 292 mg (0,817 mmol) tert-Butyl-N-[(1R,2R)-2-fluor-1-methyl-2-phenylethyl]-N-[3-aminobenzyl]carbamat werden mit 141 mg (0,898 mmol) Methyl-thiophen-2- carboximidothioat sieben Tage lange in 35 ml Isopropanol am Rückfluss gekocht. Das Lösungsmittel wird abrotiert und der Rückstand an Kieselgel (Laufmittel Essigsäureethylester/Hexan) chromatographiert. Isoliert werden 63,7 mg (17%) der gewünschten Verbindung.
    • h) N-(3-{[(1R,2R)-2-Fluor-1-methyl-2-phenylethyl]aminomethyl}phenyl)thiophen-2- carboximidamid, Dihydrochlorid
  • 63,7 mg (0,136 mmol) tert-Butyl-N-[(1R,2R)-2-fluor-1-methyl-2-phenethyl]-N-[3-(2- thienylcarbamimidoyl)benzyl]carbamat werden in 2 ml Dioxan gelöst und mit zwei Milliliter einer 4M Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt. Nach dem Rühren über Nacht wird der Ansatz bis zur Trockene einrotiert und der Rückstand mit einer Mischung aus Dichlormethan/Methyl-tert-butylether ausgerührt. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt: Die Ausbeute beträgt 31,7 mg (53%).
    MS (Cl) m/e (relative Intensität) 368 (M+, 60), 348 (100), 258 (24); 132 (71).
  • In analoger Weise werden unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien synthetisiert:
    N-(4-{[(1R,2R)-2-Fluor-1-methyl-2-phenylethyl]aminomethyl}phenyl)thiophen-2- carboximidamid, Dihydrochlorid
    N-(4-{[(1S,2S)-2-Fluor-1-methyl-2-phenylethyl]aminomethyl}phenyl)thiophen-2- carboximidamid, Dihydrochlorid.
    • Beispiel 2 N-(3-{[(RS)-3,3,3-Trifluor-1- methylpropyl]aminomethyl}phenyl)thiophen-2-carboximidamid, Dihydrochlorid a) [(RS)-3,3,3-Trifluor-1-methylpropyl]-(3-nitrobenzyl)amin
  • 623 mg (3,81 mmol) (RS)-3,3,3-Trifluor-1-methylpropylamin, Hydrochlorid, hergestellt nach K.-R. Gassen und W. Kirmse, Chem. Ber. 119, 2233 (1986), werden in ein Gemisch aus Methanol und Tetrahydrofuran (4 : 1) gegeben. Nach Zugabe von 0,69 ml (4,95 mmol) Triethylamin wird eine halbe Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 576 mg (3,81 mmol) 3-Nitrobenzaldehyd zugefügt, fünf Stunden bei 50°C und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 79 mg (2,09 mmol) Natriumborhydrid wird der Ansatz zwei Stunden bei Raumtemperatur, drei Stunden bei 50°C und anschließend über Nacht wieder bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz auf Wasser gegeben und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abrotiert. Nach der Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel Essigsäureethylester/Hexan) werden 372,4 mg (37%) der gewünschten Verbindung erhalten.
    MS (EI) m/e (relative Intensität) 262 (M+, 3), 179 (66), 136 (100).
    • b) tert-Butyl-N-[(RS)-3,3,3-trifluor-1-methylpropyl]-N-[3-nitrobenzyl]carbamat
  • 364 mg (1,39 mmol) [(RS)-3,3,3-Trifluor-1-methylpropyl]-(3-nitrobenzyl)amin werden mit 333,92 mg (1,53 mmol) Di-tert.-Butyldicarbonat und 281,31 mg (2,78 mmol) Triethylamin in 28 ml Dichlormethan 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird zur Trockene einrotiert und der Rückstand an Kieselgel (Laufmittel Essigsäureethylester/Hexan) gesäult. Isoliert werden 275 mg (55%) der gewünschten Verbindung.
    MS (EI) m/e (relative Intensität) 262 (M+-Boc, 3)179 (23), 134 (32), 57 (100).
    • c) tert-Butyl-N-((RS)-3,3,3-trifluor-1-methylpropyl]-N-[3-amino-benzyl]carbamat
  • 270 mg (0745 mmol) tert-Butyl-N-[(RS)-3,3,3-trifluor-1-methylpropyl]-N-[3-nitrobenzyl]carbamat werden in 20 ml Ethanol mit 663 mg (5,76 mmol) Indium und zwei Milliliter gesättigter Ammoniumchloridlösung fünf Stunden am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird mit Diethylether verdünnt, über Glasfaserfilter filtriert und mit Wasser und Sole gewaschen. Nach Trocknen und Einrotieren des Lösungsmittels wird der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel Essigsäureethylester/Hexan). Isoliert werden 104,2 mg (42%) der gewünschten Verbindung.
    MS (EI) m/e (relative Intensität) 332 (M+, 7), 276 (30), 107 (100).
    • d) 52 mg (0,12 mmol) tert-Butyl-N-[(RS)-3,3,3-trifluor-1-methylpropyl]-N-[3-(2- thienylcarbamimidoyl)benzyl]carbamat
  • 174 mg (0,523 mmol) 52 mg (0,12 mmol) tert-Butyl-N-((RS)-3,3,3-trifluor-1- methylpropyl]-N-[3-amino-benzyl]carbamat werden in 24 ml Isopropanol mit 91 mg (0,58 mmol) Methyl-thiophen-2-carboximidothioat sieben Tage am Rückfluss gekocht. Das Lösungsmittel wird abgezogen und der Rückstand an Kieselgel (Laufmittel Essigsäureethylester/Hexan) chromatographiert. Die gewünschte Verbindung wird in 23% Ausbeute erhalten (54 mg).
    MS (EI) m/e (relative Intensität) 441 (M+, 8), 110 (42), 57 (100).
    • e) N-(3-{[(RS)-3,3,3-Trifluor-1-methylpropyl]aminomethyl}phenyl)thiophen-2- carboximidamid, Dihydrochlorid
  • 52 mg (0,12 mmol) tert-Butyl-N-[(RS)-3,3,3-trifluor-1-methylpropyl]-N-[3-(2- thienylcarbamimidoyl)benzyl]carbamat werden in 1,8 ml Tetrahydrofuran vorgelegt und mit 0,8 ml einer 4M Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt. Nach dem Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wird mit zwei Milliliter Essigsäureethylester versetzt. Nach 10 Minuten wird der Feststoff abgesaugt, mit wenig kaltem Essigsäureethylester gewaschen und bei 60°C im Vakuum getrocknet. Isoliert werden 39,1 mg (80%) der gewünschten Verbindung.
    MS (EI) m/e (relative Intensität) 341 (M+, 12), 216 (100), 199 (88).
  • In analoger Weise wird unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien synthetisiert.
    N-(4-{[(RS)-3,3,3-Trifluor-1-methylpropyl]aminomethyl}phenyl)thiophen-2- carboximidamid, Dihydrochlorid.

Claims (7)

1. Amidin-Derivate der Formel I, deren tautomere und isomere Formen und Salze


worin
A -CH2-, -(CH2)2-, -CH(CH3)-,
R1 Phenyl oder 5- oder 6gliedriges Heteroaryl mit 1-3 Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatomen, wobei der Phenyl- und der Heteroarylrest mit Halogen, C1-4- Alkyl, C1-4-Alkoxy oder CF3 substituiert sein können,
R2 Wasserstoff, C1-4-Alkyl, COOC1-4-Alkyl oder COC1-4-Alkyl,
B geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit 1-8 C-Atomen, das mit Halogen substituiert ist,
R3 Wasserstoff, Halogen, Phenyl oder 5- oder 6gliedriges Heteroaryl mit 1-3 Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatomen, wobei der Phenyl- und der Heteroarylrest mit Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy oder CF3 substituiert sein können,
bedeuten.
2. Amidin-Derivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass B mit Fluor substituiertes geradkettiges oder verzweigtes C1-8-Alkylen bedeutet.
3. N-(3-{[(1R,2R)-2-Fluor-1-methyl-2-phenylethyl]aminomethyl}phenyl)thiophen-2- carboximidamid
N-(4-{[(1R,2R)-2-Fluor-1-methyl-2-phenylethyl]aminomethyl}phenyl)thiophen-2- carboximidamid
N-(4-{[(1S, 2S)-2-Fluor-1-methyl-2-phenylethyl]aminomethyl}phenyl)thiophen-2- carboximidamid
N-(3-{[(RS)-3,3,3-Trifluor-1-methylpropyl]aminomethyl}phenyl)thiophen-2- carboximidamid
N-(4-{[(RS)-3,3,3-Trifluor-1-methylpropyl]aminomethyl}phenyl)thiophen-2- carboximidamid.
4. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Erkrankung, die durch Stickstoffmonoxid- Synthase ausgelöst wird.
5. Verwendung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass eine Erkrankung des Zentralen Nervensystems behandelt wird.
6. Pharmazeutisches Mittel enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 und einen oder mehrere Trägerstoffe.
7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II oder deren Salz


worin
A, B, R1, R2, und R3 die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel III


worin R1 die obige Bedeutung hat und L eine Abgangsgruppe darstellt, umsetzt, wobei vorhandene Aminogruppen gegebenenfalls intermediär geschützt sind, und gewünschtenfalls anschließend alkyliert, acyliert, die Isomeren trennt oder die Salze bildet.
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