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WO2001068585A1 - Novel amide compounds - Google Patents

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WO2001068585A1
WO2001068585A1 PCT/JP2001/001993 JP0101993W WO0168585A1 WO 2001068585 A1 WO2001068585 A1 WO 2001068585A1 JP 0101993 W JP0101993 W JP 0101993W WO 0168585 A1 WO0168585 A1 WO 0168585A1
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WO
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group
phenyl
nmr
substituent
phenyl group
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/JP2001/001993
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English (en)
French (fr)
Inventor
Akira Yamada
Masaki Tomishima
Hisashi Hayashida
Masashi Imanishi
Glen W. Spears
Kiyotaka Ito
Fumie Takahashi
Hiroshi Miyake
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
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    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
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    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
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    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to novel amide compounds and salts thereof. More specifically, it relates to a novel amide compound having pharmacological activity such as 5-hydroxytryptoamine (5-HT) antagonism and a salt thereof.
  • a novel amide compound having pharmacological activity such as 5-hydroxytryptoamine (5-HT) antagonism and a salt thereof.
  • the compounds or their salts are useful in humans and animals, for example, in the central nervous system (eg, anxiety, depression, obsessive-compulsive disorder, migraine, anorexia, Alzheimer's disease, sleep disorders, binge eating, vanic attacks).
  • CNS central nervous system
  • CNS disorders eg, anxiety, depression, obsessive-compulsive disorder, migraine, anorexia, Alzheimer's disease, sleep disorders, binge eating, vanic attacks
  • CNS central nervous system
  • withdrawal symptoms due to substance abuse such as cocaine, ethanol, nicotine, and benzodiazepine
  • schizophrenia or diseases related to spinal cord injury and / or head injury such as hydrocephalus 5-HT antagonists for the treatment or prevention of HT, especially 5-HT 2 . It is useful as a receptor antagonist.
  • the compound of the present invention is a novel compound represented by the following general formula (I) and a salt thereof.
  • R 1 A— X— NHCO— Y— R 2 (Wherein, R 1 is a heterocyclic group which may have a substituent, or a phenyl group which may have a substituent,
  • R 2 is a condensed phenyl group which may have a substituent, a phenyl group which may have a substituent, or a phenyl group which may have a substituent,
  • A is the formula:
  • R 3 and: 4 are hydrogen, or together form an imino group
  • R 5 is hydrogen, or a lower alkyl group
  • t 0, 1 or 2
  • X is a phenylene group which may have a substituent, or a nitrogen-containing heterocyclic divalent group which may have a substituent,
  • Y is a bond, a lower alkylene group or a lower alkenylene group).
  • the target compound (I) of the present invention can be produced by the following method. Manufacturing method 1
  • R 1 , R 2 , A, X and Y are the same as above, Y 2 is a lower alkenylene group, Y 3 is a lower alkylene group, and R 6 is a lower alkyl group ).
  • the target compound (I) or a salt thereof is described, for example, in the Examples in the present specification. It can be manufactured according to the specified procedures or similar procedures.
  • the starting materials used for the production of the target compound (I) or a salt thereof can be produced, for example, according to the procedures described in the Preparation Examples herein or procedures similar thereto.
  • Compounds (1), (Ia), (lb), (Ic), (Id), (Ie), (If), (I), (Ih), (Ii), (Ij) , (Ik), (11), (Im), (11), (111), (IV), (V), (VI), (VI I), (VI II), (IX), (X Suitable salts of), (XI), (XI I), (XI II) s (XIV), and (XV) are conventional non-toxic pharmaceutically acceptable salts and include Salts or acid addition salts, for example, salts with inorganic bases, for example, alkali metal salts (eg, sodium salt, potassium salt, cesium salt, etc.), alkaline earth metal salts (eg, calcium salt, magnesium salt, etc.), ammonium Salts; salts with organic bases, for example, organic amine salts (eg, triethylamine salt, pyridine salt, picoline salt, ethanolamine salt, triethanolamine salt, dicyclohexylamine salt
  • “Lower” means 1 to 6 carbon atoms, preferably 1 to 4 carbon atoms, unless otherwise indicated.
  • lower alkyl include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isoptyl, tertiary butyl, pentyl, neopentyl, hexyl Examples thereof include linear or branched C1-C6 residues such as syl.
  • Preferred examples of the ⁇ heterocyclic group '' include a saturated or unsaturated monocyclic or polycyclic heterocyclic group having at least one heteroatom atom such as an oxygen atom, a sulfur atom, and a nitrogen atom.
  • a heteroatom atom such as an oxygen atom, a sulfur atom, and a nitrogen atom.
  • a 3- to 8-membered (preferably 5- or 6-membered) unsaturated heteromonocyclic group having 1 to 4 nitrogen atoms for example, pyrrolyl, pyrrolinyl, imidazolyl, virazolyl, pyridyl, dihydrobilidyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, bilidazinyl, Triazolyl (for example, 4H-1,2,4-triazolyl, 1H-1,2,3-triazolyl, 2H-1,2,3-triazolyl, etc.), tetrazolinolate (for example, 1H-tetrazolyl, 2H— Tetrazolyl), 3-triazolthionyl, triazinyl and the like;
  • a 3- to 8-membered (preferably 5- or 6-membered) saturated heteromonocyclic group having 1 to 4 nitrogen atoms such as pyrrolidinyl, imidazolidinyl, piperidyl, piperazinyl and the like;
  • Unsaturated condensed heterocyclic group containing 1 to 4 nitrogen atoms for example, indolyl, isoindolyl> indolinyl, indridinyl, benzimidazolyl, tetrahydrobenzimidazolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl, indazolyl, benzotriazolyl , Quinazolinyl, quinoxalinyl, phthalazinyl, 3 H-pyro [1,2-c] [1,4] oxazinyl, etc .;
  • An unsaturated heterocyclic group containing 1 or 2 oxygen atoms and 1 to 3 nitrogen atoms for example, benzothiazolyl, benzothiadiazolyl and the like;
  • a 3-8 membered (more preferably 5 or 6 membered) unsaturated heterocyclic group containing 1 or 2 sulfur atoms and 1 to 3 nitrogen atoms for example thiazolyl, thiadiazo Ryl (for example, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2,5-thiadiazolyl, etc.); 1 or 2 sulfur atoms and 1 to 3 nitrogen atoms
  • Unsaturated heterocyclic groups containing one or two oxygen atoms for example, chromene and the like.
  • Suitable “fused phenyl groups” include fluorenyl, naphthyl, indole, carbazolyl, 2,3-cyclopentenoindolyl, 2,3-dihydrobenzo [b] oxepinyl, 2,3-dihydrobenzo [b] Cepinil, chromene and the like.
  • Suitable "nitrogen-containing heterocyclic divalent group” includes a saturated or unsaturated mono- or polycyclic heterocyclic group having at least one nitrogen heteroatom.
  • unsaturated condensed heterocyclic groups containing 1 to 4 nitrogen atoms for example, isoindolinylene and the like.
  • lower alkenylene groups include those having 2 to 6 carbon atoms Linear or branched chain alkenylene, for example, vinylene, 1-propenylene, isopropylenylene, 1-butenylene, 2-ptenylene, 1-pentenylene, 1-hexenylene and the like. Preferred are those having 2 to 4 carbon atoms, and particularly preferred is vinylene or isopropylenylene.
  • Suitable "lower alkylene groups” include straight or branched chain alkylene having 1 to 6 carbon atoms, such as methylene, ethylene, trimethylene, propylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, dimethylmethylene and the like. Among them, preferred are those having 1 to 4 carbon atoms, and particularly preferred is methylene.
  • Suitable substituents in the “optionally substituted heterocyclic group” or the “optionally substituted phenyl group” include a lower alkyl group (for example, those exemplified above. ), Lower alkoxy groups (for example, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, t-butoxy, pentyloxy, 4-methylpentyloxy, hexyloxy, etc.), halogen groups (for example, chloro, promo, fluoro, chloro) ), A trihalo (lower) alkyl group or a dihalo (lower) alkyl group (the lower alkyl portion and the halogen portion are the same as those described above), and the heterocyclic group (the same as the above.
  • a lower alkyl group for example, those exemplified above.
  • Lower alkoxy groups for example, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, t-butoxy, pentyloxy, 4-methylpentyloxy,
  • Lower alkylamino group for example, dimethylamino, etc.
  • lower alkylsulfonylamino group eg, For example, methylsulfonylamino and the like
  • lower alkanol tombs for example, acetyl, propanoyl and the like
  • lower alkanoylamino group for example, acetylamino and the like
  • oxoxide group for example, oxo group And thioxo groups.
  • substituents in the “heterocyclic group optionally having substituent (s) there can be mentioned a lower alkyl group (for example, those exemplified above, preferably methyl).
  • a halogen group for example, those exemplified above, and preferably Represents a fluoro or cycloalkyl
  • a trihalo (lower) alkyl group the ones exemplified above, preferably trifluoromethyl
  • a lower alkoxy group the ones exemplified above
  • a lower alkyl group including those exemplified above
  • a cyano group a phenyl group, a halophenyl group, a phenyl group, a halophenyl group, a lower alkylated phenyl group (for example, 1-methyl-1-phenylmethyl and the like), a lower alkyl group And a sulfonyl group (including those exempl)
  • a lower alkyl group (as exemplified above) ), A halogen group (the one exemplified above), a lower alkoxy group (the one exemplified above), a trinodro (lower) alkyl group (the one exemplified above) ), A complex ring group (the ones exemplified above), a lower alkylsulfonylamino group (the ones exemplified above), and a cyano group can be exemplified.
  • the embodiment of compound (I) will be described below.
  • Preferred examples of the compound (I) include:
  • R 1 is imidazolyl, pyridyl, isoquinolinyl, thiophane, phenyl, benzothiazonyl, thiazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, chromene, benzimidazonyl, indolyl, isoquinolyl, piperazinyl, triazo'ylyl, pyrimidinyl, pyrimidinyl, pyrazodinyl, pyrazodinyl, pyrazodinyl, pyrimidinyl, pyrimidinyl Benzimidazolyl, benzoisoxazolyl,
  • R 2 is fluorenyl, naphthyl, indolyl, carbazolyl, 2,3-cyclopentenoindolyl, 2,3-dihydrobenzo [b] oxepinyl, 2,3-dihydro-benzo [b] cepinyl, chromene, A is the formula:
  • R 3 and R 3 are hydrogen, or together form an imino group
  • R 5 is hydrogen
  • t 0, 1 or 2
  • p, m and n are 0 or 1, respectively.
  • X is pyridinylene, phenylene, pyrimidinylene, piperazinylene, isoindolinylene, and
  • Y is a compound represented by vinylene, 1-propenylene, methylene or ethylene and a salt thereof.
  • R 1 is a phenyl group, an unsaturated heterocyclic group containing 1 to 4 nitrogen atoms having 1 to 3 lower alkyl groups,
  • R 2 is a phenyl group having a trihalo (lower) alkyl group, an indolyl having 1 to 3 lower alkyl groups, or carbazolyl;
  • A is a bond or a formula: R 3 R 4 R 5-(C) pN- (CO) n-
  • R 3 and R 4 are linked to form an imino group
  • R 5 is hydrogen
  • X is a phenylene group having 1 to 3 halogen and lower alkoxy groups
  • the target compound (I) or a salt thereof can be produced by reacting the compound (II) or a salt thereof with the compound (III) or a salt thereof and subjecting the compound to an amidation reaction.
  • This reaction is usually carried out in water, methanol, ethanol, propanol, getyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, dimethylacetamide, acetone, acetonitrile, chloroform, methylene chloride, methylene chloride.
  • the reaction is carried out in a conventional organic solvent which does not adversely influence the reaction, such as ethylene, ethyl acetate, pyridine, triethylamine, benzene or the like, or a mixture thereof.
  • Reactions include alkali metal carbonates, alkali metal bicarbonates, tri (lower) alkylamines (eg, triethylamine), pyridine, dimethylaminopyridine, N- (lower) alkylmorpholines, N, N-di (lower) alkyl
  • the reaction can be carried out in the presence of an inorganic base or an organic base such as benzylamine (the reaction can also be carried out in the presence of a condensing agent for general use.
  • condensing agent N N 3 -Dicyclohexylcarbodiimide; N-cyclohexyl-1-N, 1-morpholinoethylcarbodiimide; N-cyclohexylN, 1- (4-methylethylaminocyclohexyl) ) Carbodiimide; N, N'—Jetyl Carpoimide, ⁇ , ⁇ '—Diisopropyl Carpoimide, —Ethyl—N '-(3-Dimethylaminopropyl) Carpoimide, 1-ethyl-3— (3 —Dimethylaminoprovil) Carposimid; ⁇ , ⁇ , —Carbonylbis (2-methylimidazole); Pentamethyleneketene 1-Cyclohexylimine; Diphenylketene 1-Cyclohexylimine; Ethoxyacetylene; 1 —Alkoxy-1-cycloethylene; Trialky
  • reaction temperature is not particularly limited, it is usually carried out at room temperature or under heating.
  • the target compound (la) or a salt thereof can be produced by reacting the compound (IV) or a salt thereof with the compound (V) or a salt thereof and subjecting it to a condensation reaction.
  • This reaction is usually carried out in water, methanol, ethanol, propanol, isopropyl alcohol, getyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, N, In a conventional organic solvent which does not adversely affect the reaction such as N-dimethylformamide, acetone, acetonitrile, chloroform, methylene chloride, ethylene chloride, ethyl acetate, pyridine, triethylamine, benzene, or a mixture thereof.
  • the reaction may be performed in the presence of an organic or inorganic acid such as formic acid, acetic acid, propionic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, hydrochloric acid, hydroiodic acid, hydrobromic acid, and sulfuric acid. it can.
  • an organic or inorganic acid such as formic acid, acetic acid, propionic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, hydrochloric acid, hydroiodic acid, hydrobromic acid, and sulfuric acid. it can.
  • reaction temperature is not particularly limited, it is usually carried out at room temperature or under heating.
  • the target compound (Ib) or a salt thereof can be produced by reacting the compound (VI) or a salt thereof with the compound (VII) or a salt thereof and subjecting the compound to a condensation reaction.
  • This reaction is usually carried out in water, methanol, ethanol, propanol, getyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, acetone, acetonitrile, chloroform, methylene chloride, ethylene chloride, ethyl acetate, pyridine,
  • the reaction is carried out in a conventional organic solvent which does not adversely influence the reaction such as triethylamine, benzene and the like, or in a mixture thereof.
  • Manufacturing method 4 is usually carried out in water, methanol, ethanol, propanol, getyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, acetone, acetonitrile
  • the target compound (I) or a salt thereof can be produced by reacting the compound (II) or a salt thereof with the compound (VIII) or a salt thereof and subjecting the compound to an amidation reaction.
  • the target compound (Ic) or a salt thereof can be produced by reacting the compound (VI) or a salt thereof with the compound (IX) or a salt thereof. This method is performed by a conventional method or a method according to Example 122 described later. Manufacturing method 6
  • the target compound (Id) or a salt thereof can be produced by reacting the compound (X) or a salt thereof with the compound (XI) or a salt thereof.
  • the target compound (If) or a salt thereof can be produced by subjecting the compound (Ie) or a salt thereof to hydrogenation.
  • This method is performed by a conventional method or a method according to Example 100 described later. Manufacturing method 8
  • the target compound (Ih) or a salt thereof can be produced by subjecting the compound (Ig) or a salt thereof to hydrogenation.
  • the target compound (Ij) or a salt thereof can be produced by subjecting the compound (Ii) or a salt thereof to hydrogenation.
  • This method is performed by a conventional method or a method according to Example 194 described later. Manufacturing method 10
  • the target compound (Ik) or a salt thereof can be produced by reacting the compound (XII) or a salt thereof with the compound (XIII) or a salt thereof.
  • This method is performed by a conventional method or a method according to Example 99 described later. Manufacturing method 11
  • the target compound (II) or a salt thereof can be produced by reacting the compound (XIV) or a salt thereof with the compound (XV).
  • This method is performed by a conventional method or a method according to Example 209 described later. Manufacturing method 12
  • the target compound (Im) or a salt thereof is the compound (I1) or a salt thereof It can be produced by reacting with thorium.
  • This method is performed by a conventional method or a method according to Example 210 described later.
  • the reaction can also be carried out in the presence of an organic or inorganic acid such as formic acid, acetic acid, propionic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, hydrochloric acid, hydroiodic acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, etc. .
  • an organic or inorganic acid such as formic acid, acetic acid, propionic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, hydrochloric acid, hydroiodic acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, etc.
  • reaction temperature is not particularly limited, it is usually carried out at room temperature or under heating.
  • the reaction of this method can be carried out by a conventional method or a method according to Examples described later.
  • the target compound (I) of the present invention can be isolated and purified by a conventional method, for example, extraction, precipitation, fractional crystallization, recrystallization, column chromatography and the like.
  • the target compound (I) thus obtained can be converted to a salt thereof by a conventional method.
  • the target compound (I) and a salt thereof include a solvate [eg, an inclusion compound (eg, a hydrate)].
  • the target compound (I) of the present invention has 5-HT antagonism, particularly 5-HT 2 .
  • CNS central nervous system
  • the affinity for the 5-HT 2 c binding sites of the test compound, [3 H] in the prefrontal cortex of rats can be determined by evaluating the substitution of as one Mesuragin. This method is described by Pazos et al. A similar approach has been taken in four years.
  • Test compounds (1 0- 6 M) is 1 00Ramuda6
  • the culture was terminated by high-speed filtration using a Brandel cell harvester, and the radioactivity was measured by a scintillation counting method.
  • the compounds (I) and salts thereof of the present invention may be used in the form of organic or inorganic solid or liquid excipients suitable for oral, parenteral or topical administration. It can be used in the form of a conventional pharmaceutical preparation containing the compound as an active ingredient in admixture with a pharmaceutically acceptable carrier.
  • Pharmaceutical preparations include solids such as tablets, dragees, granules, capsules or liquids such as solutions, suspensions, syrups, emulsions, lemonades and the like.
  • the preparations may contain adjuvants, stabilizers, lubricants or other commonly used additives such as lactose, citrate, tartaric acid, stearic acid, magnesium stearate, clay, Sucrose, cornstarch, evening , Gelatin, agar, pectin, peanut oil, olive oil, cocoa butter, ethylene glycol, and the like.
  • the dosage of Compound (I) will vary with the age and condition of the patient, the type of disease, and the type of Compound (I) applied. Generally, from about 0.01 mg to about 50 Omg per day is administered to the patient. For the treatment of illness, the compound of interest (I) of the present invention is administered at an average dose of about 0.05 mg, 0.1 mg, 0.25 mg, 0.5 mg, lmg, 20 mg N 50 mg, 100 mg Used as mg.
  • the present invention will be described in more detail with reference to Production Examples and Examples. Production Example 1
  • N— (3-Nitrophenyl) phenylacetamide, iron powder, ammonium chloride A mixture of ethanol, ethanol and water was heated under reflux for 1 hour. Cooled to room temperature, filtered through celite, washed with methanol and evaporated. Dissolved in methylene chloride and dilute aqueous sodium hydroxide. Separated and extracted with methylene chloride (twice). The combined organics were dried over magnesium sulfate and the solvent was distilled off. The product was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride / methanol / ammonia) and then recrystallized from methanol to obtain N- (3-aminophenyl) phenylacetamide.
  • N- (3-dinitrophenyl) cinnamate was obtained from 3-nitroaniline and cinnamate.
  • Trifluoroacetic acid (8.0 g) was added to 2-promote 6-chloro-4-nitro-2-aline (10.0 g) in N, N-dimethylformamide (80 ml), and then sodium nitrite ( 2.88 g) in water (5 ml) and the resulting pale brown suspension was stirred at room temperature for 1 hour.
  • Triethylamine (12.1) was added to the mixture, and the mixture was further stirred for 1 hour, and the crimson mixture was partitioned between ethyl acetate (40 Om1) and water (30 Oml).
  • the separated organic layer was washed with 1 N hydrochloric acid (twice, 200 ml each), water (200 ml) and saturated saline (100 ml), dried over magnesium sulfate, and filtered.
  • the solvent in the filtrate was distilled off to obtain a crude product, which was purified by chromatography on silica gel and eluted with ethyl acetate-hexane, and 3-bromo-5-chloronitrobenzene (2.5 g) was pale yellow. Obtained as crystals.
  • the resulting reaction mixture was diluted with ethyl acetate (20 ml), cooled with 1N sodium hydroxide solution (2.1 ml) and stirred for 30 minutes.
  • the precipitate formed was filtered off and the filtrate was washed with water (3 times, 20 ml each).
  • the separated organic layer was dried over magnesium sulfate and filtered.
  • the solvent was removed from the filtrate by evaporation, and the residue was obtained.
  • the residue was triturated with ethyl acetate-hexane to give N- (3-ditrobenzyl) -1-N- (2-chloro-4-pyridyl) amine (383 mg) as crystals.
  • N- [3-[(tert-butoxycarbonyl) amino] phenyl] -12-methoxycinnamamide (0.75 g) was added 4N hydrochloric acid in ethyl acetate (10 ml).
  • ethyl acetate 100 ml
  • sodium hydroxide 50 ml
  • the organic layer is separated, washed with a dilute aqueous solution of sodium hydroxide (twice), washed with brine, dried over magnesium sulfate, filtered, and the solvent of the filtrate is distilled off. Recrystallized from ether to give N- (3-aminophenyl) -12-methoxycinnamamide (339 mg) as yellow Obtained as crystals.
  • Birazol (0.82 g), 4-fluoro-1-nitrobenzene (1.4 A mixture of 1 g), lithium carbonate (1.66 g) and N, N-dimethylformamide (20 ml) was heated at 110 ° C. for 4 hours. After cooling, it was poured into water (100 ml). One hour later, the formed precipitate was collected by filtration and washed with water to obtain 1- (4-nitrophenyl) -1H-pyrazole (2.68 g) as pale yellow crystals.
  • Phosphorosoxycyclolide (2.33 ml) was added to N, N-dimethylformamide (15 ml) at 5 ° C. The mixture was stirred at 5 ° C under a nitrogen atmosphere for 30 minutes, and 5-fluoro-2-methoxybenzamide (1.40 g) was added. The mixture was stirred at 5 ° C for 1 hour. Pour into water (100 ml), leave for 30 minutes, collect the precipitate by filtration, wash with water and air dry to give 5-fluoro-2-methoxybenzonitrile (1.45 g) as white crystals. Obtained.
  • N-chlorosuccinimide (7.) was added to a suspension of 5-nitro-12- (viridine-12-ylmethylamino) pyridine (10 g) in acetonitrile (200 ml). 54 g) was added and the mixture was stirred at 60 ° C for 5 hours and at 50 ° C for 14 hours. The mixture was cooled to room temperature, the precipitate was collected by filtration, washed with acetonitrile, and dried to give 3-chloro-5-nitro-12- (pyridine-12-ylmethylamino) pyridin (8.87 g). Was.
  • a suspension of 1,4- (3-fluoro-3-nitrophenyl) -1,4,5-dimethyl-1H-imidazole (480 mg) in methanol (2.5 ml) was prepared using carbon (10% w / w, 50% wet, (96 mg) was hydrogenated with palladium under a hydrogen atmosphere for 3 hours.
  • the catalyst was removed by filtration, and the solvent of the filtrate was distilled off under reduced pressure to obtain 5- (4,5-dimethyl-1H-imidazo-1-yl-11-yl) -12-fluoroaniline (418 mg).
  • Potassium nitrate (6.52 g) is added in small portions to N- (2-pyridylmethyl) _2-pyridineamine (3.0 g) in sulfuric acid (1 Oml), and the mixture is heated at 60 ° C for 14 hours at 70 ° C. The mixture was stirred at C for 20 hours. After cooling, the mixture was poured into cold water, and the pH was adjusted to 9.0 with a 4 N aqueous sodium hydroxide solution. The precipitate was collected by filtration and washed with water and methanol to obtain 5- (2-nitro) N- (2-pyridylmethyl) 1-2-pyrimidinylamine (1.57 g).
  • the suspension was adjusted to pH 8.0 with a 4N aqueous sodium hydroxide solution and extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was extracted, washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and brine, dried over magnesium sulfate, and evaporated.
  • the residue was triturated with methanol, collected by filtration and dried to give 3- (pyrimidine-1-yl) -14-methoxynitrobenzene (443 mg).
  • 1,8-Diazabicyclo [5.4.0] pentadecane was added to a suspension of 3-ditrophenylisothiocyanate (1.8 g) and acetylhydrazine (74 Omg) in ⁇ -butanol. 7-ene (0.36 ml) was added. The mixture was refluxed for 8 hours and evaporated. 1N Hydrochloric acid was added to the residue, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, dried over magnesium sulfate and evaporated.
  • N- (3-Nitrobenzyl) 1-4-pyridylamine (264 mg) in methanol (10 ml) suspension in methanol (10 ml) on carbon (10%, 50% wet, 5 Omg) Of palladium was added, and the resulting mixture was hydrogenated under normal pressure of hydrogen for 3 hours.
  • 1,1'—Ciocarbonildimidazole (1.87 g), imidazole (143 mg) and acetonitrile (27 ml) in a mixture of acetonitrile (7 ml) and imidazole (477 mg) in 3-nitrobenzyl
  • a suspension of min ⁇ hydrochloride (1.32 g) was added at 2-4 ° C.
  • 4-fluoro-1,2-benzenediamine (1.77 g) was added to the reaction mixture with stirring.
  • the reaction mixture was stirred at 50 ° C. for 3 hours and at room temperature for 20 hours.
  • N-formyl-1-cyano-5-nitroaniline 994 mg
  • potassium carbonate 862 mg
  • N-dimethylformamide 10 ml
  • Nonone 864 mg
  • Ammonium acetate 4.01 g
  • acetic acid (1 ml) in xylene (20 ml) was refluxed for 30 minutes.
  • N- (3-chloro-5-formylaminophenyl) formamide (1 g) in N-dimethylformamide (10 ml) was added 60% sodium hydride (20 lmg) in a mineral oil dispersion. The mixture was stirred for 30 minutes. To the mixture was added 2-bromo-3-butynone (760 mg) in N, N-dimethylformamide (5 ml), and the mixture was stirred for 2 hours. Dilute the mixture with ethyl acetate, wash with water and brine, dry over magnesium sulfate, evaporate the solvent, and remove the N- [3-chloro-1-5-formyl-1- (1-methyl-2-oxo-propyl). ) Amino] phenyl] formamide (56 Omg) was obtained.
  • the precipitate was purified by column chromatography using 50 g of silica gel and eluted with 30-50% ethyl acetate in hexane to give N-formyl-3-methoxy-5-nitroaniline (1.73 g). ).
  • N-chlorosuccinimide (2.73 g) was added to a suspension of 4-methyl-1- (3-ditrophenyl) -11H-imidazole (3.2 g) in acetonitrile (2 ml). The mixture was stirred at 70 ° C for 6 hours. The mixture was diluted with ethyl acetate and washed with a 1N aqueous sodium hydroxide solution, water, and brine. The separated organic layer was dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off.
  • N-methyl-5-two-row N- (2-pyridylmethyl) 1-2-pyridineamine (194 mg) and N-chlorosuccinimide (135 mg) in acetonitrile (2.5 ml) The mixture was stirred at 60 ° C under an atmosphere for 4 hours.
  • the mixture was diluted with methylene chloride, washed with a 1N aqueous solution of sodium hydroxide (30 ml), water and brine, dried over magnesium sulfate, evaporated under reduced pressure to give 3-N-methyl-5 —Nitro N— (2-pyridylmethyl) -1-2-pyridineamine (2 16 mg) was obtained.
  • N [(4-Methyl-1-pyridyl) methyl] —5—Toro-2-pyridinamine (150 mg) in methanol (2. Oml) and tetrahydrofuran (2. Oml) (Ow / w, 50% wet, 56 mg) was hydrogenated under a hydrogen atmosphere for 6 hours. The catalyst was removed by filtration, and the filtrate was distilled off under reduced pressure to obtain N 2 — [(4-methyl-2-pyridyl) methyl] -12,5-pyridyldiamine (133 mg).
  • N [(3-Methyl-1-pyridyl) methyl] —5-Nitro-2-pyridinamine (200 mg) in methanol (3.0 ml) and tetrahydrofuran (3.0 ml) (10% w / w, 50% wet, 9 Omg) was hydrogenated with palladium under a hydrogen atmosphere for 3 hours. The catalyst was removed by filtration, and the filtrate was evaporated under reduced pressure to obtain N 2 — [(3-methyl-2-pyridyl) methyl] -2,5-pyridyldiamine (147 mg).
  • N [[3-chloro-1- (5-trifluoromethyl) 1-2-pyridyl] methyl] —5-nitro-12-pyridineamine (300 mg) in methanol (3.0 ml) and tetrahydrofuran
  • the suspension in (3.0 ml) was hydrogenated with palladium on carbon (10% wZw, 50% wet, 85 mg) under a hydrogen atmosphere for 6 hours.
  • the catalyst was removed by filtration and the filtrate was evaporated under reduced pressure to give N 2 — [[3-chloro- (5-trifluoromethyl) —2-pyridyl] methyl] — 2,5-pyridyldiamine (3 15 mg-).
  • Example 4 In the same manner as in Example 3, 3- (1,2,4-triazo-l-l-yl) was prepared from (2E) -N-3- (1,2,4-triazo-l-l-l) Phenyl) 3- (2-chlorophenyl) -12-propenamide was obtained.
  • Example 19 The following compounds were obtained in the same manner as in Example 14.

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Description

明細 新規アミ ド化合物 技術分野
本発明は新規アミ ド化合物およびその塩に関する。 さらに詳しくは、 5— ヒドロキシトリプトァミン （5—HT)拮抗作用等の薬理活性を有する新規 アミド化合物およびその塩に関する。
該化合物又はそれらの塩は、 ヒトおよび動物の例えば、 不安症、 鬱病、 強 迫神経症， 偏頭痛、 食欲不振、 アルツハイマー病、 睡眠障害、 多食症、 バニ ック発作などの中枢神経系 （CNS) の障害；コカイン、 エタノール、 ニコ チンおよびべンゾジァゼピンなどのような薬物乱用による禁断症状；精神分 裂病；あるいは脊髄損傷および/又は水頭症のような頭部損傷などに関連す る疾患等の治療あるいは予防に対する 5— HT拮抗剤、 特に 5— HT2 。 受 容体拮抗剤として有用である。 背景技術
5— HT2 c受容体拮抗活性を有する化合物は、例えば、国際特許出願（国 際公開番号 WO 95/21844, WO 95 / 29177 ) 、 特閧平 1 1— 130750等に記載されている。 発明の開示
本発明の化合物は、 新規であり、 次の一般式 （I) によって表される化合 物およびその塩である。
R1— A— X— NHCO— Y— R2 (式中、 R 1 は置換基を有していてもよい複素環基、 又は置換基を有してい てもよいフエニル基、
R 2 は置換基を有していてもよい縮合フエニル基、 置換基を有していてもよ いフエニル基、 又は置換基を有していてもよいチェニル基、
Aは式：
Figure imgf000004_0001
又は
Figure imgf000004_0002
(式中、 R 3 および: 4 は水素、 又は一緒になつてイミノ基を形成する、 R 5 は水素、 又は低級アルキル基、
tは 0 , 1又は 2、
p、 mおよび IIはそれそれ 0又は 1を意味する） で示される基、
Xは置換基を有していてもよいフヱニレン基、 又は置換基を有していてもよ い窒素含有複素環 2価基、
Yは結合、 低級アルキレン基又は低級アルケニレン基である） 。
本発明の目的化合物 （I ) は、 次の方法により製造することができる。 製造法 1
R1— A—X— NH2 + HOOC-Y-R2
(II) (III)
またはその ¾ またはその塩
アミド化反応
-> R1 - A -X- NHCO-Y-R2
(I)
またはその塩 製造法 2
R1— C— S— R6 + H^N-X-N HCO-Y-R2
II
NH
(IT) (V)
またはその塩 またはその塩 緇合反応
■ R1— C—NH— X - NHCO R2
NH (la)
またはその塩
製造法 3
H2N - R1 + R6-S -C -X-NHCO-Y-R2
II
N H
(TO (¥11)
またはその塩 またはその塩 雜合反
R1— N H— C— X— N HCO - R2
II
NH
(lb) またはその塩 製造法 4
R1 -A-X-N H2 + C -C-Y-R2
II
o
(II) III)
またはその塩 またはその塩 ァミド化反応
R!-A-X-N HCO-Y-R2
(I)
またはその塩
R1— NH2 + H - C-X-N HCO- Y-R2
II
o
(¥1) (Ιϊ)
またはその塩 またはその埕
Ri-N H-CHs-X-N HCO-Y-R2
(Ic)
またはその塩 製造法 6
R1 - C - H + H2N -X-NHCO-Y-R2
II
o
(ϊ) (XI)
またはその埕 またはその塩
- RLCH2_ ΝΗ— X— NHCO— Y— R2
(id)
またはその塩
Figure imgf000008_0001
(Ie)
またはその塩 水素添加
^ Hlj N— X - N HCO- Y- R2
(If)
またはその塩 製造法 8
R1一 A— X— N HCO-Y2-R2
(Is)
またはその埕 水素添加
R1 - A-X-N HCO-Y3- R2
(Ih)
またはその塩
Figure imgf000009_0001
製造法 1 0
Figure imgf000009_0002
またはその塩 Y-R2
Figure imgf000009_0003
またはその塩 製造法 11 - A- X - N HCO- Y-R2
H2N-NH
(m)
またはその塩
Figure imgf000010_0001
またはその塩
製造法 12
Figure imgf000010_0002
(ID
またはその塩
N a NO.
Figure imgf000010_0003
またはその塩
(式中、 R1 、 R2 、 A、 Xおよび Yは、 それそれ前記と同じであり、 Y2 は低級アルケニレン基、 Y3 は低級アルキレン基であり、 R6 は低級アルキ ル基である） 。
目的化合物 （I) 又はその塩は、 例えば、 本明細書中で実施例において説 明した操作法又はそれらに類似の操作法に従って、 製造することができる。 目的化合物 （I) 又はその塩の製造に用いる原料は、 例えば、 本明細書中 で製造例において説明した操作法又はそれらに類似の操作法に従って、 製造 することができる。
化合物 （1)、 （I a)、 (lb) , (I c)、 (Id) , (I e) , (I f) 、 （I ）、 （Ih)、 （I i) 、 （I j)、 (Ik) , (11) 、 (I m) 、 （11) 、 （111) 、 （IV) 、 （V) 、 (VI) , (VI I) , (VI I I) , (IX) , (X) 、 (XI) , (XI I) , (XI I I) s (XIV) 、 および （XV) の好適な塩は慣用の非毒性で医薬的に許容可能 な塩であり、 そしてそれらには塩基との塩又は酸付加塩、 例えば無機塩基と の塩、 例えばアルカリ金属塩 （例えば、 ナトリウム塩、 カリウム塩、 セシゥ ム塩等）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩、マグネシゥム塩等）、 アンモニゥム塩；有機塩基との塩、 例えば、 有機アミン塩 （例えば、 トリエ チルァミン塩、 ピリジン塩、 ピコリン塩、 エタノールアミン塩、 トリエタノ ールァミン塩、 ジシクロへキシルァミン塩、 N, N， —ジベンジルエチレン ジァミン塩等） ；無機酸付加塩 （例えば、 塩酸塩、 臭化水素塩、 ヨウ化水素 塩、 硫酸塩、 リン酸塩等） ；有機カルボン酸又はスルフォン酸付加塩 （例え ば、 ギ酸塩、 酢酸塩、 トリフルォロ酢酸塩、 マレイン酸塩、 酒石酸塩、 メタ ンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 p—トルエンスルホン酸塩等） ； 塩基性又は酸性アミノ酸 （例えば、 アルギニン、 ァスパラギン酸、 グルタミ ン酸等） との塩等が挙げられる。
この明細書の以上および以下の記載において、 この発明の範囲内に含まれ る種々の定義の好適な例および説明を以下に詳細に説明する。
「低級」 とは、 他に指示しない限り、 1乃至 6個の炭素原子、 好ましくは 1乃至 4個の炭素原子を意味する。
好適な 「低級アルキル」 としては、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロ ピル、 ブチル、 イソプチル、 第三級プチル、 ペンチル、 ネオペンチル、 へキ シル等のような直鎖状もしくは分岐鎖状の炭素数 1乃至 6個のアル力ンの残 基が挙げられる。
好適な 「複素環基」 としては、 酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子などのへテ 口原子を少なくとも 1個有する飽和又は不飽和の単環式又は多環式複素環基 を挙げることができ、 例としては、
窒素原子 1乃至 4個を有する 3乃至 8員 （好ましくは 5又は 6員） の不飽 和複素単環基、 例えばピロリル、 ピロリニル、 イミダゾリル、 ビラゾリル、 ピリジル、 ジヒドロビリジル、 ピリミジニル、 ピラジニル、 ビリダジニル、 トリァゾリル （例えば 4 H— 1， 2 , 4—トリァゾリル、 1 H— 1 , 2 , 3 一トリァゾリル、 2 H— 1 , 2 , 3—トリアゾリルなど）、 テトラゾリノレ（例 えば 1 H—テトラゾリル、 2 H—テトラゾリルなど） 、 3—トリァゾルチオ ニル、 トリアジニルなど；
窒素原子 1乃至 4個を有する 3乃至 8員 （好ましくは 5又は 6員） の飽和 複素単環基、 例えばピロリジニル、 イミダゾリジニル、 ピペリジル、 ピペラ ジニル等；
窒素原子 1乃至 4個を含む不飽和縮合複素環基、 例えば、 インドリル、 ィ ソインドリル> インドリニル、 ィンドリジニル、 ベンズィミダゾリル、 テト ラヒドロべンズイミダゾリル、 キノリニル、 イソキノリニル、 テトラヒドロ イソキノリニル、 インダゾリル、 ベンゾトリアゾリル、 キナゾリニル、 キノ キサリニル、 フタラジニル、 3 H—ピロ口 [ 1， 2— c ] [ 1 , 4 ] ォキサ ジニル等；
硫黄原子 1又は 2個を含む 3乃至 8員 （より好ましくは 5又は 6員） の不 飽和複素単環基、 例えば、 チオフヱニル、 ジヒドロジチェル等；
酸素原子 1又は 2および窒素原子 1乃至 3個を含む不飽和複素単璟基、 例 えばベンゾチアゾリル、 ベンゾチアジアゾリル等；
硫黄原子 1又は 2個および窒素原子 1乃至 3個を含む 3乃至 8員 （より好 ましくは 5又は 6員） の不飽和複素単璟基、 例えばチアゾリル、 チアジアゾ リル （例えば 1 , 2 , 3—チアジアゾリル、 1 , 2 , 4—チアジアゾリル、 1 , 3， 4ーチアジアゾリル、 1 , 2 , 5—チアジアゾリルなど） 等； 硫黄原子 1又は 2個および窒素原子 1乃至 3個を含む不飽和縮合複素環基、 例えば、 インデノ [ 3 , 2 - d ] チアゾリル等；
酸素原子 1又は 2個および窒素原子 1乃至 3個を含む 3乃至 8員 （より好 ましくは 5又は 6員） の不飽和複素単環基、 例えば、 ォキサゾリル、 イソォ キサゾリル等；
酸素原子 1又は 2個および窒素原子 1乃至 3個を含む 3乃至 8員 （より好 ましくは 5又は 6員） の飽和複素単環基、 例えば、 モルホリニル等；
酸素原子 1又は 2個および窒素原子 1乃至 3個を含む不飽和縮合複素環基、 例えば、 ベンゾ 'イソォキサゾリル等；
酸素原子 1又は 2個を含む不飽和複素単環基、 例えば、 クロメン等；など を挙げることができる。
好適な 「縮合フエニル基」 としては、 フルォレニル、 ナフチル、 インドリ ル、 カルバゾリル、 2 , 3 —シクロペンテノインドリル、 2 , 3—ジヒドロ ベンゾ [ b ] ォキセピニル、 2， 3—ジヒドロべンゾ [ b ] チェピニル、 ク ロメン等が挙げられる。
好適な 「窒素含有複素環 2価基」 としては、 窒素原子のへテロ原子を少な くとも 1個有する飽和又は不飽和の単璟式又は多環式複素環基を挙げること ができ、 例としては、
窒素原子 1乃至 4個を有する 3乃至 8員 （好ましくは 5又は 6員） の不飽 和複素単璟基、 例えばピリジニレン、 ピリミジニレン等；
窒素原子 1乃至 4個を有する 3乃至 8員 （好ましくは 5又は 6員） の飽和 複素単璟基、 例えばピペラジニレン等；
窒素原子 1乃至 4個を含む不飽和縮合複素環基、 例えば、 イソインドリニ レン等；などを挙げることができる。
好適な 「低級アルケニレン基」 としては、 2乃至 6個の炭素原子を有する 直鎖もしくは分枝鎖ァルケ二レン、 例えば、 ビニレン、 1一プロぺニレン、 イソプロぺニレン、 1—ブテニレン、 2—プテニレン、 1—ペンテ二レン、 1一へキセニレン等が挙げられ、 それらの中で好ましいものとしては 2乃至 4個の炭素原子を有するものが挙げられ、 特に好ましくはビニレン又はイソ プロぺニレンが挙げられる。
好適な 「低級アルキレン基」 としては、 1乃至 6個の炭素原子を有する直 鎖もしくは分枝鎖アルキレン、例えば、メチレン、エチレン、 トリメチレン、 プロピレン、 テトラメチレン、 ペンタメチレン、 へキサメチレン、 ジメチル メチレン等が挙げられ、 それらの中で好ましいものとしては 1乃至 4個の炭 素原子を有するものが挙げられ、 特に好ましくはメチレンが挙げられる。
「置換基を有していてもよい複素環基」 、 又は 「置換基を有していてもよ ぃフヱニル基」 における好適な置換基としては、 低級アルキル基 （先に例示 したものが挙げられる）、低級アルコキシ基（例えば、 メ トキシ、 エトキシ、 プロポキシ、 ブトキシ、 t—ブトキシ、 ペンチルォキシ、 4一メチルペンチ ルォキシ、へキシルォキシ等が挙げられる）、 ハロゲン基（例えば、 クロ口、 プロモ、 フルォロ、 ョ一ドが挙げられる） 、 トリハロ （低級） アルキル基又 はジハロ （低級） アルキル基 （低級アルキル部分およびハロゲン部分が先に 例示したものが挙げられる）、複素璟基（先に例示したものが挙げられる）、 低級アルキルアミノ基 （例えば、 ジメチルァミノ等が挙げられる） 、 低級ァ ルキルスルホニルァミノ基 （例えば、 メチルスルホニルァミノ等が挙げられ る） 、 低級アルカノィル墓 （例えば、 ァセチル、 プロパノィル等が挙げられ る）、低級アルカノィルァミノ基（例えば、ァセチルァミノ等が挙げられる）'、 ォキシド基、 ォキソ基、 チォキソ基を挙げることができる。
「置換基を有していてもよい複素環基」 におけるより好適な置換基として は、 低級アルキル基 （先に例示したものが挙げられ、 好ましくはメチルが挙 げられる） を挙げることができる。
R 2 における 「置換基を有していてもよい縮合フエニル基」 、 又は 「置換 基を有していてもよいフエニル基」 、 又は 「置換基を有していてもよいチェ ニル基」 におけるより好適な置換基としては、 ハロゲン基 （先に例示したも のが挙げられ、好ましくはフルォロ又はクロ口が挙げられる）、 トリハロ （低 級） アルキル基 （先に例示したものが挙げられ、 好ましくはトリフルォロメ チルが挙げられる）、低級アルコキシ基（先に例示したものが挙げられる）、 低級アルキル基（先に例示したものが挙げられる）、 シァノ基、チェニル基、 ハロチェニル基、 フヱニル基、 ハロフエニル基、 低級アルキル化フエニル基 (例えば、 1ーメチルー 1一フエニルメチル等が挙げられる） 、 低級アル力 ンスルホニル基 （先に例示したものが挙げられる） を挙げることができる。
Xにおける 「置換基を有していてもよいフヱニレン基」 、 又は 「置換基を 有していてもよい窒素含有複素環 2価基」 における好適な置換基としては、 低級アルキル基 （先に例示したものが挙げられる） 、 ハロゲン基 （先に例示 したものが挙げられる） 、 低級アルコキシ基 （先に例示したものが挙げられ る）、 トリノヽロ （低級） アルキル基 （先に例示したものが挙げられる） 、 複 素環基 （先に例示したものが挙げられる） 、 低級アルキルスルホニルァミノ 基 （先に例示したものが挙げられる） 、 シァノ基を挙げることができる。 化合物 （ I ) の実施態様について以下に説明する。
化合物 （ I ) の好ましい例としては、
R 1 がイミダゾリル、 ピリジル、 イソキノリニル、 チオフヱン、 フヱニル、 ベンソチアゾニル、 チアゾリル、 ピラゾリル、 ォキサゾリル、 クロメン、 ベ ンズィミダゾニル、 インドリル、 ィソキノリル、 ピペラジニル、 トリァゾ'リ ル、 ピリミジニル、 ビラジニル、 イソォキサゾリル、 トリアジニル、 ピリダ ジニル、 チアジアゾリル、 ベンズイミダゾリル、 ベンゾイソォキサゾリルで あり、
R 2 がフルォレニル、 ナフチル、 インドリル、 カルバゾリル、 2 , 3—シク 口ペンテノインドリル、 2 , 3—ジヒドロべンゾ [ b ] ォキセピニル、 2， 3—ジヒドロ一ベンゾ 「b ] チェピニル、 クロメンであり、 Aが式：
Figure imgf000016_0001
又は
R3 R4 R5
一（C) p— N—（C O) n で示される基であり、
R 3 および は水素、 又は一緒になつてイミノ基を形成、
R 5 は水素、
tは 0， 1又は 2、
p、 mおよび nはそれそれ 0又は 1、
Xがピリジニレン、 フエ二レン、 ピリミジニレン、 ピペラジニレン、 イソィ ンドリニレン、 および
Yは、 ビニレン、 1—プロぺニレン、 メチレン又はエチレンで示される化合 物およびその塩が挙げられる。
さらに好ましい例としては、
R 1 がフヱニル基、 1乃至 3個の低級アルキル基を有する窒素原子 1乃至 4 個を含む不飽和複素単璟基であり、
R 2 がトリハロ （低級） アルキル基を有するフエニル基、 1乃至 3個の低級 アルキル基を有するィンドリル、 カルバゾリルであり、
Aが結合又は式： R3 R4 R5 -(C)p-N- (CO)n- で示される基であり、
R3 および R4 がー緒になってイミノ基を形成、
R5 が水素、
pが 1、 nが 0、
Xが 1乃至 3個のハロゲンおよび低級アルコキシ基を有するフエ二レン基、 および
Yが結合又はビニレンで示される化合物およびその塩が挙げられる。
本発明の目的化合物 （I) の製造法 1〜12について以下に更に詳細に説 明する。
製造法 1
目的化合物 （ I )又はその塩は、 化合物（I I)又はその塩を、 化合物（ I I I)又はその塩と反応させ、アミ ド化反応に付することにより製造できる。 この反応は通常、 水、 メタノール、 エタノール、 プロパノール、 ジェチル ェ一テル、 ジォキサン、 テトラヒドロフラン、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルァセトアミ ド、 アセトン、 ァセトニトリル、 クロ口ホルム、 塩 化メチレン、 塩化エチレン、 酢酸ェチル、 ピリジン、 トリェチルァミン、 ベ ンゼン等のような反応に悪影響を及ぼさない慣用の有機溶媒中又はそれらの 混合物中で行われる。
反応は、 アルカリ金属炭酸塩、 アルカリ金属重炭酸塩、 トリ （低級） アル キルアミン （例えばトリェチルァミンなど） 、 ピリジン、 ジメチルアミノビ リジン、 N— (低級） アルキルモルホリン、 N， N—ジ （低級） アルキルべ ンジルアミンなどの無機塩基又は有機塩基の存在下で実施することもできる ( 反応は、 憒用の縮合剤の存在下で実施することもできる。 縮合剤の例とし ては、 N , N 3 —ジシクロへキシルカルボジイミ ド ； N—シクロへキシル一 N， 一モルホリノエチルカルボジイミ ド ； N—シクロへキシルー N， 一 ( 4 ージーェチルアミノシクロへキシル） カルボジイミ ド ； N , N ' —ジェチル カルポジイミ ド、 Ν， Ν ' —ジイソプロピルカルポジイミ ド、 ； Ν—ェチル —N ' 一 ( 3—ジーメチルァミノプロピル） カルポジイミ ド、 1ーェチルー 3— （3—ジメチルァミノプロビル） カルポジイミ ド ； Ν , Ν， —カルボ二 ルビス一 （ 2—メチルイミダゾール） ；ペンタメチレンケテン一 Ν—シクロ へキシルイミン；ジフエ二ルケテン一 Ν—シクロへキシルイミン；エトキシ アセチレン； 1—アルコキシ一 1—クロ口エチレン；亜リン酸トリアルキル； ポリ燐酸ェチル；ポリ憐酸イソプロピル；ォキシ塩化燐（塩化ホスホリル） ； 三塩化燐； ジフエニルホスホリルアジド ；塩化チォニル；塩化ォキサリル； ハロ蟻酸低級アルキル （例えばクロ口蟻酸ェチル、 クロ口蟻酸イソプロピル 等） ； トリフエニルホスフィン； 2—ェチル一 7—ヒドロキシベンズイソォ キサゾリゥム塩； 2—ェチルー 5— (m—スルホフエニル） イソォキサゾリ ゥムヒドロキシド ·分子内塩；ベンゾトリァゾールー 1—ィル一ォキシ—ト リス一 （ジメチルァミノ） ホスホニゥムへキサフルォロホシフアート ； 1一 ( p—クロ口ベンゼンスルホニルォキシ） 一 6 —クロ口一 1 H—ベンゾトリ ァゾール； N， N—ジメチルホルムアミ ドと塩化チォニル、 ホスゲン、 クロ 口蟻酸トリクロロメチル、 ォキシ塩化燐等との反応によって調製されるいわ ゆるビルスマイヤ一試薬；等を挙げることができる。
反応温度は特に限定されないが、 通常、 室温又は加熱下で行われる。
この方法の反応は、慣用の方法又は後述の実施例に準ずる方法で実施できる。 製造法 2
目的化合物 （l a ) 又はその塩は、 化合物 （I V) 又はその塩を、 化合物 ( V) 又はその塩と反応させ、 縮合反応に付することにより製造できる。 この反応は通常、 水、 メ夕ノ一ル、 ェタノ一ル、 プロパノール、 イソプロ ピルアルコール、 ジェチルェ一テル、 ジォキサン、テトラヒドロフラン、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 アセトン、 ァセトニトリル、 クロ口ホルム、 塩 化メチレン、 塩化エチレン、 酢酸ェチル、 ピリジン、 トリェチルァミン、 ベ ンゼン等のような反応に悪影響を及ぼさない慣用の有機溶媒中又はそれらの 混合物中で行われる。
反応は、 ギ酸、酢酸、 プロピオン酸、 トリクロ口酢酸、 トリフルォロ酢酸、 メタンスルホン酸、 塩酸、 ヨウ化水素酸、 臭化水素酸、 硫酸などの有機酸又 は無機酸の存在下で実施することもできる。
反応温度は特に限定されないが、 通常、 室温又は加熱下で行われる。
この方法の反応は、慣用の方法又は後述の実施例に準ずる方法で実施できる。 製造法 3
目的化合物 （l b ) 又はその塩は、 化合物 （V I ) 又はその塩を、 化合物 ( V I I )又はその塩と反応させ、縮合反応に付することにより製造できる。 この反応は通常、 水、 メタノール、 エタノール、 プロパノール、 ジェチル エーテル、 ジォキサン、 テトラヒドロフラン、 N , N—ジメチルホルムアミ ド、 アセトン、 ァセトニトリル、 クロ口ホルム、 塩化メチレン、 塩化工チレ ン、 酢酸ェチル、 ピリジン、 トリェチルァミン、 ベンゼン等のような反応に 悪影響を及ぼさない慣用の有機溶媒中又はそれらの混合物中で行われる。 製造法 4
目的化合物（ I )又はその塩は、 化合物（I I )又はその塩を、化合物（V I I I ) 又はその塩と反応させ、 アミド化反応に付することにより製造でき る
この方法は、 製造法 1で述べたものと実質的に同じ方法で行うことができ るので、 反応方法および反応条件 （例えば溶媒、 反応温度等） は製造法 1の 説明を援用できる。
製造法 5
目的化合物 （I c ) 又はその塩は、 化合物 （V I ) 又はその塩を、 化合物 ( I X) 又はその塩と反応させることにより製造できる。 この方法は、慣用の方法又は後述の実施例 122に準じた方法で行われる。 製造法 6
目的化合物（I d)又はその塩は、化合物（X)又はその塩を、化合物（X I) 又はその塩と反応させることにより製造できる。
この方法は、 慣用の方法又は後述の実施例 92に準じた方法で行われる。 製造法 7
目的化合物 （I f) 又はその塩は、 化合物 （I e) 又はその塩を水素添加 に付することにより製造できる。
この方法は、慣用の方法又は後述の実施例 100に準じた方法で行われる。 製造法 8
目的化合物 （Ih) 又はその塩は、 化合物 （I g) 又はその塩を水素添加 に付することにより製造できる。
この方法は、慣用の方法又は後述の実施例 108に準じた方法で行われる。 製造法 9
目的化合物 （I j) 又はその塩は、 化合物 （I i) 又はその塩を水素添加 に付することにより製造できる。
この方法は、慣用の方法又は後述の実施例 194に準じた方法で行われる。 製造法 10
目的化合物 （Ik)又はその塩は、 化合物 （XI I) 又はその塩を化合物 (XI I I) 又はその塩と反応させることにより製造できる。
この方法は、 慣用の方法又は後述の実施例 99に準じた方法で行われる。 製造法 11
目的化合物 （I I) 又はその塩は、 化合物 （XIV) 又はその塩を化合物 (XV) と反応させることにより製造できる。
この方法は、慣用の方法又は後述の実施例 209に準じた方法で行われる。 製造法 12
目的化合物 （Im) 又はその塩は、 化合物 （I 1) 又はその塩を亜硝酸ナ トリウムと反応させることにより製造できる。
この方法は、慣用の方法又は後述の実施例 210に準じた方法で行われる。 反応は、ギ酸、酢酸、 プロビオン酸、 トリクロロ酢酸、 トリフルォロ酢酸、 メタンスルホン酸、 塩酸、 ヨウ化水素酸、 臭化水素酸、 硫酸などの有機酸又 は無機酸の存在下で実施することもできる。
反応温度は特に限定されないが、 通常、 室温又は加熱下で行われる。
この方法の反応は、慣用の方法又は後述の実施例に準ずる方法で実施できる。 本発明の目的化合物（ I )は、慣用の方法、例えば抽出、沈殿、分別結晶、 再結晶、 カラムクロマトグラフィ等により単離、 精製することができる。 このようにして得られた目的化合物 （I) は、 慣用の方法でその塩に変え ることができる。
目的化合物 （I) およびその塩は、 溶媒和 [例えば包接化合物 （例えば水 和物等） ] を含む。
本発明の目的化合物 （I) は、 5— HT拮抗作用、 特に 5— HT2 。拮抗 作用のような薬理活性を示し、従って、不安症、鬱病、強迫神経症、偏頭痛、 食欲不振、 アルツハイマー病、 睡眠障害、 多食症、 パニック発作などの中枢 神経系 （CNS) 障害；コカイン、 エタノール、 ニコチンおよびベンゾジァ ゼピンのような薬物乱用による禁断症状；精神分裂病；あるいは脊髄損傷お よび/又は水頭症のような頭部損傷などに関連する疾患等の治療あるいは予 防に対する 5— HT拮抗剤として有用である。
本発明の目的化合物 （I) の有用性を示すために、 本発明の代表的化合物 の薬理活性を以下に示す。
試験方法
[3 H] —メスラーギン結合
試験化合物の 5— HT2 c結合部位に対する親和性を、 ラットの前部前頭葉 皮質における [3 H] 一メスラーギンとの置換性を評価することにより決定 することができる。 この方法は、 パゾス （P a z o s) 等によって、 198 4年に類似の方法が行われている。
膜懸濁液 （500 1) を [3 H] 一メスラーギン （ 1 nM) と共に、 塩 化カルシウム 4 mMとァスコルビン酸 0. 1 %溶液を含むトリス塩酸緩衝液
(pH7. 4)で 37°Cで 30分間培養した。非特定結合はミアンセリン（ 1 M) の存在下で測定される。 30 nMのスビペロンが 5— HT2 A部位へ の結合を防止するために用いられる。 試験化合物 （ 1 0— 6 M) は 1 00Λ6
1ずつ加えられる。 総量は 1000〃 1である。 培養はブランデルセルハー べス夕—を用いて高速濾過により終了し、 放射能をシンチレ一ション計測法 により測定した。
試験化合物
(a) ( 3 E) -N- [3 - (イミダゾ一ル— 1一ィル） フヱニル] —4— フエ二ルー 3—ブテンアミ ド 試験結果を表 1に示す (
【表 1】
Figure imgf000022_0001
治療あるいは予防の投与目的で、 本発明の化合物 （I) およびその塩は、 経口の、 あるいは腸管外からの、 あるいは外用の投与に適した有機又は無機 の固体状又は液状賦形剤のような医薬上許容しうる担体と混合して該化合物 を有効成分として含有する慣用の医薬製剤の形態で使用することができる。 医薬製剤としては、 錠剤、 糖衣錠、 顆粒、 カプセルのような固体、 あるいは 溶液、 懸濁液、 シロップ、 ェマルジヨン、 レモネード等のような液体が挙げ られ 。
必要に応じて、 上記製剤中には、 補助剤、 安定化剤、 潤滑剤、 あるいは他 の一般的に用いられる添加剤、 例えばラクトース、 クェン酸、 酒石酸、 ステ アリン酸、 ステアリン酸マグネシウム、 白土、 ショ糖、 コーンスターチ、 夕 ルク、 ゼラチン、 寒天、 ぺクチン、 落花生油、 オリ一プ油、 カカオ脂および エチレングリコール等、 を配合させてもよい。
化合物 （I) の投与量は、 患者の年齢および症状、 疾患の種類、 適用され る化合物 （I) の種類により変化する。 一般には、 一日あたり 0. 0 lmg から約 50 Omg程度が患者に投与される。 病気の治療には、 発明の目的化 合物（I) が、 平均一回投与量約 0. 0 5mg、 0. lmg、 0. 2 5mg、 0. 5mg、 lmg、 20 mgN 5 0mg、 100 mgとして用いられる。 以下、 製造例および実施例に従って、 本発明をさらに詳細に説明する。 製造例 1
3—二トロア二リン、 フエニル酢酸、 4—ジメチルァミノピリジン、 1— [3 - (ジメチルァミノプロビル） 一 3—ェチルカルポジイミ ド '塩酸塩、 塩化メチレンの混合物を、 室温で一晩攪拌した。
酢酸ェチルで希釈し、 食塩水、 希塩酸 （3回） 、 水、 希水酸化ナトリウム 水溶液（3回）、食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、 ¾ し/こ o
酢酸ェチルから再結晶し、 N— (3—ニトロフエニル） フエニルァセトァ ミ ドを得た。
mp ： 1 33 - 1 34 °C
IR (KB r) : 3242, 1 6 57 cm— 1
MS ： 2 5 7 (M+ 1 )
NMR (DMSO, δ) ： 3. 70 (2H, s) , 7. 2 0 - 7. 38 ( 5 H， m) ， 7. 60 ( 1 H, d d , J = 8. 2 Hz , 8. 2 H z) , 7. 8 8 - 7. 9 5 (2 H， m) , 8. 6 3 ( 1 H, d d 3 J = 2. 1 H z, 2. 1 H z) , 1 0. 6 6 ( 1 H, b r s) 製造例 2
N— (3—二トロフエニル） フエニルァセトアミ ド、 鉄粉、 塩化アンモニ ゥム、 エタノール、 水の混合物を還流下 1時間加熱した。 室温に冷却し、 セ ライ トを通して濾過し、 メタノールで洗浄し、 留去した。 塩化メチレンと希 水酸化ナトリウム水溶液に溶解した。 分離し、 塩化メチレンで抽出した （2 回） 。 合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、 溶媒を留去した。 シ リ力ゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチレン/メタノール/アンモニ ァ） で精製し、 次いでメタノールで再結晶し、 N— （3—ァミノフエニル） フェニルァセトアミ ドを得た。
mp ： 14 1 - 142 °C
I R (KB r ) : 1 678 cm - 1
MS ： 2 2 7 (M+ 1)
NMR (DMS 0, δ) ： 3. 5 8 (2 H, s) , 5. 0 3 (2 H, s) , 6. 2 3 ( 1 H, d, J = 7. 8 Hz) , 6. 68 ( 1 H, d, J = 7. 7 H z) , 6. 80 - 6. 9 6 (2 H3 m) , 7. 1 8 - 7. 42 (5H， m) , 9. 82 ( 1 H, s)
元素分析：
計算値 + (H2 0) 1 / 5 ： C ； 73, 1 5 , H ； 6. 3 1 , N； 1 2. 1 9
実測値： C ; 73. 37, H ; 6. 17, N ; 12. 2 6 製造例 3
製造例 1と同様にして 3—二トロア二リンとケィ皮酸から N— ( 3—二ト 口フエニル） ケィ皮酸アミ ドを得た。
mp ： 1 6 2 - 1 64°C
I R (KB r) ： 3354, 1 6 87, 1 6 27, 15 5 0 cm" 1 MS ： 2 6 9 (M+ 1 )
NMR (DMS 03 δ) ： 6. 82 ( 1 H3 d, J = 1 5. 8 H z) , 7. 40 - 7. 58 (3 H, m) , 7. 60- 7. 7 1 (4H5 m) , 7. 9 1 一 8. 03 (2 H, m) , 8. 76 ( 1 H, dd， J = 2. 1Hz, 2. 1 Hz) 5 10. 72 (1H, br s) 製造例 4
製造例 2と同様にして N—（3—ァミノフエニル）ケィ皮酸アミドを得た。 MS ： 239 (M+ 1 )
NMR (DMS 0, δ) ： 5. 09 (2H， b r s) , 6. 28 (1H, d, J = 7Hz) , 6. 77 - 7. 04 (4H, m) , 7. 35-7. 68 (6H, m) ， 9. 87 (1H， s) 製造例 5
1一フルオロー 3—ョ一ドー 5—ニトロベンゼン （2. 45 g) 、 1, 2 —ジメチルイミダゾ一ル （ 1. 77 g) 、 炭酸力リウム （ 2. 54 g) 、 酢 酸パラジウム （I I) (103mg)及び N, N—ジメチルホルムアミ ド （6 Oml) の混合物を攪拌下に 140°Cで 14時間加熱した。 冷却後、 反応混 合物を水 （100ml) 中に注ぎ、 酢酸ェチル （100ml) で 2回抽出し た。 抽出液を合わせ、 水 （200ml) で 2回と食塩水 （100ml) で洗 浄した。 分取した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、 活性炭で脱色し、 濾 過した。 濾液の溶媒を留去して残渣を得、 シリカゲルを用いたクロマトグラ フィにより精製し、 塩化メチレン一メチルアルコールで溶出し、 5— （3— フルオロー 5 _ニトロフエニル） 一 1, 2—ジメチルー 1 H—イミダゾール (1. 01 g) を黄色結晶として得た。
MS ： 236 (M+ 1)
NMR (DMS 0, δ) ： 2. 37 (3Η, s) , 3. 62 (3H， s) , 7. 17 (1H， s) , 7. 8 - 7. 9 (1H, m) , 8. 0— 8. 2 (2 H, m) 製造例 6
5 - ( 3—フルォロ一 5 _ニトロフエニル） 一 1 , 2—ジメチルー 1 H— ィミダゾール （40 Omg) のメチルアルコール （5ml) 溶液にナトリウ ムメトキシド （メタノールの 28%溶液） （ 1. 64 g) を加えた。 混合物 を還流下 44時間加熱した。冷却後、反応混合物を水（3 Oml)中に注ぎ、 酢酸ェチル （30ml) と塩化メチレン （30ml) で抽出した。 分取した 有機層の溶媒を留去して残渣を得、 シリカゲルを用いたクロマトグラフィに より精製し、 塩化メチレン—メチルアルコールで溶出し、 3— ( 1 , 2—ジ メチルー 1 H—イミダゾールー 5—ィル） 一 5—二トロフエニル （メチル） エーテル （2 2 Omg) を黄色結晶として得た。
MS ： 248 (M+ 1)
NMR (DMS O, 6) : 2. 37 (3H, s) , 3. 5 9 ( 3 H3 s) ， 3. 9 3 ( 3 H3 s) , 7. 08 ( 1 H, s) ， 7. 4— 7. 5 ( l H， m) , 7. 6— 7. 7 ( 1 H, m) ， 7. 7 - 7. 9 ( 1 H, m) 製造例 7
3— ( 1， 2—ジメチル— 1 H—イミダゾ一ルー 5—ィル） — 5—ニトロ フエニル （メチル） エーテル （2 08mg) 、 活性炭 （3 1 2mg) とテト ラヒドロフラン （3. lml) の混合物に塩化第二鉄 ' 6水和物（2 l g) とヒドラジン · 1水和物 （0. 3 lml) を加えた。 その混合物を 80°Cで 1時間加熱した。 冷却後、 反応混合物の溶媒を留去した。 得られた残渣を酢 酸ェチル （40 ml) で希釈し、 水で （2回、 各 3 Oml) と食塩水 （20 m 1 )で洗浄した。分取した有機層を硫酸マグネシゥムで乾燥し、濾過した。 濾液の溶媒を留去し、 3— （ 1 , 2—ジメチルー 1 H—イミダゾ一ルー 5— ィル） 一 5—メ トキシァニリン （ 1 86mg) を結晶として得た。
MS ： 2 1 8 (M+ 1 )
NMR (DMS O, δ) ： 2. 32 (3Η, s) , 3. 49 (3 H, s) ， 3. 68 (3H, s) , 5. 20 (2H, b r s) , 6. 0— 6. 3 (3 H， m) , 6. 74 ( 1 H， s) 製造例 8
トリフルォロ酢酸 （8. 0 g) を 2—プロモー 6—クロ口— 4-二トロア 二リン （ 10. 0 g) の N, N—ジメチルホルムアミ ド （80ml) 中、 次 いで、 亜硝酸ナトリウム （2. 88 g) の水 （ 5ml) 中に加え、 得られた 淡褐色の懸濁液を室温で 1時間攪拌した。混合物にトリエチルァミン（ 12. 1 ) を加え、 さらに 1時間攪拌し、 深紅の混合物を酢酸ェチル （40 Om 1) と水 （30 Oml) の間で分配した。 分取した有機層を 1 N塩酸で （2 回、 各 200ml)、 水 （200ml)及び飽和食塩水 （100ml) で洗 浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 濾過した。 濾液の溶媒を留去して粗生成 物を得、 シリ力ゲルを用いたクロマトグラフィ一により精製し酢酸ェチル一 へキサンで溶出し、 3—ブロモー 5—クロロニトロベンゼン （2. 5 g) を 淡黄色結晶として得た。
NMR (DMSO, δ) : 8. 29 (1H, d d, J = l. 8Hz, 1. 8 Hz) , 8. 32 (1H, dd, J = 2. OHz， 1. 9Hz) ， 8. 38 (1H, dd, J=l. 9Hz， 1. 8 H z) 製造例 9
酢酸パラジウム （I I) (119mg) を 3—ブロモ一 5—クロロニトロ ベンゼン （2. 5 g) 、 1, 2—ジメチルイミダゾ一ル （2. 03g) 及び 炭酸力リウム （ 2. 92 g) の N, N—ジメチルホルムアミ ド （50ml) 中に室温で加え、 得られた褐色懸濁液を 140°Cで 3時間攪袢した。 室温に 冷却後、 反応混合物を水（200ml) と酢酸ェチル （ 2回、 各 100 m 1 ) に分配した。 有機層を合わせ、 水 （2回、 各 10 Oml) と飽和食塩水 （1 00ml) で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 濾過した。 濾液の溶媒を 留去して残渣を得、 酢酸ェチル—へキサンで粉砕し、 5— （3—クロロー 5 一二トロフエニル） 一 1， 2—ジメチルー 1 H—イミダゾ一ル（ 1. 5 3 g) を黄色結晶として得た。
MS ： 2 5 2 (M+ 1 )
NMR (DMSO, δ) ： 2. 37 (3H， s) , 3. 6 1 (3H3 s) , 7. 17 ( 1 H, s) , 8. 00 ( 1 H， d d, J = l . 7H z, 1. 7 H z) , 8. 1 7 ( 1 H, dd, J = 1. 9 H z, 1. 7 H z) , 8. 22 ( 1 H， dd, J = 2. 0Hz， 2. 0 H z) 製造例 1 0
5 - (3—クロロー 5—ニトロフエニル） 一 1 , 2—ジメチル— 1 H—ィ ミダゾ一ル （ 1 3. 6 g) のエタノール （272ml) と水 （ 136ml) との混合溶液に塩化アンモニゥム （1. 4 5 g) 、 セライ ト （27 g) と鉄 粉 （9. 0 5 g) を 70°Cで攪袢しながら加えた。 還流下攪拌を 2時間続け た。 反応混合物を冷却し、 酢酸ェチル （5 00ml) で希釈し、 セライ トで 濾過し、溶媒を留去した。得られた残渣を 1 N塩酸（200 ml)で溶解し、 塩化メチレン （3回、 各 100ml) で洗浄し、 1 N水酸化ナトリウム溶液 でアル力リ性にし、 塩化メチレン （3回、 各 1 00ml) で抽出した。 有機 層を合わせ、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 濾過した。 濾液の溶媒を留去して 残渣を得、 酢酸ェチル—エーテルで粉碎し、 3—クロロー 5— ( 1 , 2—ジ メチルー 1 H—イミダゾールー 5—ィル） ァニリン （4. 8 g) を淡黄色結 晶として得た。
MS ： 222 (M+ 1)
NMR (DMS 0, 6) ： 2 32 (3H， s) , 3. 5 0 (3 H, s) : 5. 53 (2 H, b r s) 6. 5 - 6. 6 (3 H3 m) , 6. 8 1 ( H, s) 3—二トロべンズアルデヒド （302mg) 、 4—ァミノ一 2—クロロピ リジン （308mg) と N， N—ジメチルホルムアミ ド （10ml) の混合 物に、 攪拌下室温でチタニウム （IV) イソプロボキシド （ 852mg) を 滴下して加えた。 27時間攪拌後、 反応混合物にナトリウムトリァセトキシ ポロハイ ドライ ド （2. 12 g) を加え、 攪袢を 7日間続けた。 得られた反 応混合物を酢酸ェチル（ 20ml )で希釈し、 1 N水酸化ナトリゥム溶液（ 2. lml) で冷却し、 30分間攪拌した。 生成した沈殿物を濾去して、 濾液を 水 （3回、 各 20 ml) で洗浄した。 分取した有機層を硫酸マグネシウムで 乾燥し、 濾過した。 濾液の溶媒を留去して残渣を得、 酢酸ェチルーへキサン で粉砕し、 N— (3—二トロベンジル）一 N— (2—クロロー 4一ピリジル） ァミン （383mg) を結晶として得た。
MS： 264 (M+ 1)
NMR (DMSO， δ) : 4. 52 (2Η, d， J = 6. 2Hz) , 6. 4 —6. 7 (2H， m) , 7. 5-7. 9 (4H, m) ， 8. 1-8. 3 (2 H, m) 製造例 12
N— (3—ニトロベンジル） 一 N— ( 2—クロ口一 4一ピリジル） ァミン ( 264mg) 、 塩化アンモニゥム （ 27 mg) 、 エチルアルコール （ 5 m 1) 、 テトラヒドロフラン （2. 5ml) と水 （2. 5ml) の混合物にセ ライ ト （27 Omg) と鉄粉 （ 168mg) を加え、 70°Cで攪拌した。 攪 拌を 2時間還流下続けた。 反応混合物を冷却し、 酢酸ェチル （20ml) で 希釈し、 セライトで濾過した。 濾液を水 （2回、 各 3 Oml) と食塩水 （2 Oml) で洗浄した。 分取した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、 濾過し た。 濾液の溶媒を留去し、 N— （3—ァミノベンジル） 一 N— (2—クロ口 一 4—ピリジル） ァミン （ 250 mg) を得た。 MS : 2 34 (M+ 1)
NM (DMS O, δ) ： 4. 1 6 (2 H, d, J = 5. 8 Hz) , 5. 0 6 (2H， b r s) , 6. 3— 6. 6 ( 5 H, m) , 6. 97 ( 1 H3 t， J = 7. 6 H z) , 7. 39 ( 1 H, t， J = 5. 8 Hz) , 7. 79 ( 1 H， d, J = 5. 8 H z) 製造例 1 3
' 5—フルオロー 2—メトキシベンゼンカルボチォアミ ド （4. 04 g) の アセトン （2 2ml) 中懸濁液に、 ヨウ化メチル （ 2. 7 1ml) を室温で 加えた。混合液を一晩中撹拌した。翌日、 イソプロピルエーテル（22ml) を加え、 生成した沈殿物を濾取し、 イソプロピルエーテル（3回、各 5ml) で洗浄し、 メチル 5—フルオロー 2—メ トキシベンゼンカルブイミ ドチオア ート ·ヨウ化水素酸塩 （6. 2 6 g) を暗橙色結晶として得た。
mp : 1 22 - 123 °C
MS ： 2 00 (フリ一体 + 1)
NMR (DMS O, δ) : 2. 70 (3 Η, s) , 3. 37 (2Η, b r s)， 3. 86 (3 H, s) , 7. 2 9 ( 1 H, d d , J = 9. 2 H z, 4. 3H z) 3 7. 43 - 7. 5 3 ( 2 H, m) 製造例 14
N- [3- [ (第三級ブトキシカルボニル） ァミノ] フヱニル] 一 2—メ トキシシンナムアミド （0. 7 5 g) に、 酢酸ェチル中 4 N塩酸（10ml) を加えた。 一時間後室温にて酢酸ェチル （ 1 00ml)、 I N水酸化ナトリ ゥム （5 0ml) を加えた。 有機層を分取し、 水酸化ナトリウムの薄い水溶 液で洗浄（2回） し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、 濾液の溶媒を留去し、酢酸ェチルージェチルエーテルから再結晶し、 N—（ 3 ーァミノフエニル） 一 2—メトキシシンナムアミド （339mg) を黄色結 晶として得た。
mp ： 1 37 - 1 39 °C
MS ： 269 (M+ 1)
NMR (DMSO, δ) ： 3. 8 8 (3H, s) , 5. 08 (2 H， s) ，
6. 27 ( 1 H, d, J = 8. 1 H z) , 6. 75 - 7. 14 (6H, m) ,
7. 3 9 ( 1 H, dd， J = 7. 1 Hz, 7. 1 H z) , 7. 5 5 ( 1 H, d， J = 7. 6 H z) , 7. 7 6 ( 1 H, d, J = 1 5. 8 H z) , 9. 8 4 ( 1 H, s) 製造例 1 5
N— (3—シァノフエ二ル）一 2—クロ口シンナムアミド（ 10. 1 9 g)、 チオアセトアミ ド （ 1 3. 5 g)、 ジォキサン （ 1 8ml)及び 4 N塩酸（ 1 8 ml) のジォキサン中混合物を 1 00°Cで 30分間加熱した。 冷却後、 氷 水 （400ml) 中に注ぎ、 30分間放置した。 生成した沈殿物を濾取し、 水で洗浄した。 塩化メチレン （ 5 00ml) でスラリー状にし、 濾取し、 そ れからメタノール（ 10ml)中でスラリー状にし、濾取し、 メタノール（2 回、 各 5 ml) で洗浄し、 N— [3— (ァミノカルボチオイル） フエニル] 一 2—クロ口シンナムアミ ド （8. 1 3 g) を淡褐色結晶として得た。 mp 1 95 - 1 9 7 °C
MS ： 339 (M + Na)
匪 R (DMSO, δ) : 6. 9 1 ( 1 H, d, J = 1 5. 6 Hz) , 7. 3 5 - 7. 6 0 ( 5 H, m) , 7. 73 - 7. 9 5 (3H， m) ， 8. 1 9
( 1 H, s) ， 9. 5 2 ( 1 H, s) , 9. 9 0 ( 1 H, s) , 10. 50
( 1 H， s)
元素分析：
計算値 + (H2 0) o . 4 ： C； 59. 3 1 , H； 4. 29 , N； 8. 6 5 実測値： C ; 5 9. 37, H； 4. 14, N； 8. 6 6 製造例 16
第三級ブチル 3—ァミノフエ二ルカルバメイ ト （416mg) 、 2—クロ ロケィ皮酸 （ 365 mg) 、 4—ジメチルアミノビリジン （ 12mg) 、 及 び塩化メチレン （5ml) の懸濁液に、 1一 [3— （ジメチルァミノ） プロ ピル]— 3—ェチルカルボジィミ ド '塩酸塩（ 575 mg)を室温で加えた。 二日間撹拌した。酢酸ェチル（5 Oml)で希釈し、 0. 1N塩酸で洗浄（3 回、 各 25 ml) し、 次いで水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （3回、 各 25ml) 及び食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 濾過し、 溶媒 を留去し、 N— [3— [ (第三級ブトキシカルボニル） ァミノ] フエニル] — 2—クロ口シンナムアミ ド （0. 77 g) を白色泡状物として得た。
MS ： 317 (M-C4 H8 +1)
NMR (DMSO, δ) : 1. 48 ( 9 H, s) , 6. 91 (1H, d, J = 15. 6Hz) , 7. 07 ( 1 H, d， J = 7. 7Hz) , 7. 19 ( 1 H, dd, J = 8. 1Hz, 8. 1 H z) , 7. 40 - 7. 65 (4H, m) , 7. 71-7. 77 (lH， m) , 7. 85 ( 1 H3 d, J = 15. 6Hz) , 7. 86 - 7. 89 ( 1 H, m) , 9. 40 ( 1 H, s) ， 10. 27 (1 H, s) . 製造例 17
製造例 14と同様にして下記の化合物を得た。
N- ( 5—ァミノ一 2—フルオロフェニル） 一 2—クロ口シンナムアミ ド mp： 184 - 185°C
MS： 291 (M+ 1)
NMR (DMSO, δ) ： 5. 00 (2Η， s) ， 6. 24- 6. 34 ( 1 Η, m) ， 6. 91 ( 1 Η, dd， J= 1 1. OHz, 8. 7Hz) , 7. 12 (1H, d, J = 15. 6Hz) 7. 30 -7. 40 (lH， m) , 7. 4 1 -7. 50 (2 H, m) ， 7. 5 2— 7. 5 9 ( l H， m) , 7. 72 - 7. 79 ( 1 H, m) , 7, 8 5 ( 1 H， d, J = l 5. 7 Hz) , 9. 7 6 ( 1 H, s)
元素分析：
計算値 + (H2 0) o . 2 ： C ； 6 1. 2 1 , H ； 4. 2 5 , N； 9. 52 実測値： C ; 6 1. 1 3, H ； 3. 9 9 , N； 9. 38 製造例 1 8
製造例 1 6と同様にして下記の化合物を得た。
N— [5— [ (第三級ブトキシカルボニル） ァミノ] — 2—フルオロフェニ ル] 一 2—クロ口シンナムアミ ド
mp : 203 - 20 5 °C
MS ： 335 (M - C4 H8 + 1) ， 2 9 1 (M— BO C+ 1)
NMR (DMS 03 δ) : 1. 48 ( 9 H, s) , 7. 04- 7. 2 1 (3
H, m) ， 7. 40 - 7. 49 (2 H, m) , 7. 5 3 - 7. 60 ( 1 H, m) , 7. 73 - 7. 80 ( l H, m) , 7. 88 ( 1 H， d , J = 1 5.
7H z) , 8. 2 5 ( 1 H, d, J = 7. 7 Hz) , 9. 4 1 ( 1 H， s) ，
9. 9 9 ( 1 H, s)
元素分析：
計算値 + (H2 0) 0 . 2 ： C ； 60. 9 03 H ； 5. 2 1 , N； 7. 0 実測値： C ； 6 0. 87 , H ； 5. 0 1 , N ； 6 , 98 製造例 1 9
製造例 4と同様にして下記の化合物を得た。
第三級プチル 3—アミノー 4—フルオロフェニルカルバメイ ト
MS ： 1 27 (M-BOC+ 1)
NMR (DMS 0, 6) : 1. 45 (9 H, s) , 5. 00 (2 H, s) 6. 60- 7. 2 0 (3 H, m) , 9. 0 1 ( 1 H， s)
元素分析：
計算値 + (H2 0) o . 5 ： C ； 5 6. 1 6 , H； 6. 8 5 , N； 1 1. 9 1
実測値： C ; 5 6. 2 9 , H ; 6. 52， N ; 1 1. 83 製造例 20
製造例 4と同様にして下記の化合物を得た。
4一 （ 1 , 3—チアゾ一ルー 4—ィル） ァニリン
mp : 93 - 9 5 °C
MS ： 177 (M+ 1 )
NMR (DMS O, δ) ： 5. 2 8 (2 Η, b r s) 6. 5 6 - 6. 6
4 (2 H， m) ， 7. 62 - 7. 68 (2 H， m) , 7 7 3 ( 1 H, d,
J = 1. 9 H z) , 9. 08 ( 1 H, d, J = 1. 9 H z)
元素分析：
計算値： C ; 6 1. 34, H； 4. 58 , N； 1 5. 89
実測値： C ; 6 1. 2 9 , H ; 4. 53, N ; 1 5. 89 製造例 2 1
五硫化リン （6. 6 6 g) 、 ジォキサン （75ml) 及び N, N—ジメチ ルホルムアミ ド （30ml) の混合物を窒素雰囲気下 1時間穏やかに還流し た。 冷却後、 黄色泡状物から傾瀉した。 この溶液の三分の一を 2—プロモー 1― (4一二トロフエニル） エタノン （ 1. 22 g) に加え、 得られた溶液 を 1時間還流した。 室温まで冷却し、 水 （ 300ml) を加え、 炭酸マグネ シゥム （5 g) で中和した。 1時間後生成した沈殿物を濾取し、 水 （3回） で洗浄し、 4— (4—ニトロフエニル） 一 1 , 3—チアゾ一ル （ 1. 03 g) を褐色の固形物として得た。 MS : 207 (M+ 1)
NMR (DMS O, 6) : 8. 2 3 - 8. 3 6 (4H, m) , 8. 54 ( H， d, J= 1. 8 Hz) , 9. 29 ( 1 H， d, J = l . 8 Hz) 製造例 22
製造例 4と同様にして下記の化合物を得た。
4— ( 1 , 3—ォキサゾール 5—ィル） ァニリン
MS ： 1 6 1 (M+ 1)
NMR (DMS 0, 6) : 5. 45 (2 H, b r s) 6. 58 - 6. 6 6 (2H, m) , 7. 30 ( 1 H, s) , 7. 34- 7. 39 ( 2 H， m) , 8. 2 5 ( 1 H， s)
元素分析：
計算値 + (H2 0) 。 . 2 5 ： C ； 6 5. 64, H； 5. 20 , N； 17 0 1
実測値： C ; 6 5. 5 3, H ; 4. 97, N ; 1 6. 85 製造例 2 3
製造例 4と同様にして下記の化合物を得た。
4 - ( 1 H—ピラゾ一ル一 1一ィル） ァニリン
MS ： 1 60 (M+ 1 )
NMR (DMS O, 6) ： 5. 2 0 (2 H, s) , 6. 42 ( 1 H, dd, J = 2. 0H z, 2. 0 H z) , 6. 5 8 - 6. 6 7 (2 H， m) , 7. 3 7 - 7. 46 (2 H, m) , 7. 6 0 ( 1 H, d, J = 1. 5 H z) , 8. 1 8 ( 1 H, d， J = 2. 4H z) 製造例 24
ビラゾ一ル （0. 82 g) 、 4一フルオロー 1—二トロベンゼン （ 1. 4 1 g)、 炭酸力リウム （ 1. 6 6 g)及び N, N—ジメチルホルムアミド （2 0 ml) の混合物を 1 1 0°Cで 4時間加熱した。 冷却後、 水 （ 1 00ml) 中に注いだ。 1時間後、 生成した沈殿物を濾取し、 水で洗浄し、 1ー （4一 ニトロフエニル） 一 1 H—ピラゾール （2. 6 8 g) を淡黄色結晶として得 た。
MS ： 1 9 0 (M+ 1 )
NM (DMS 0, 6) : 6. 6 7 ( 1 H, dd, J = 2. 6 Hz, 1. 8 H z) , 7. 8 9 ( 1 H, d， J = 1. 6 H z) , 8. 08 - 8. 1 8 ( 2 H， m) , 8. 32 - 8. 42 ( 2 H, m) , 8. 74 ( 1 H， d, J = 2. 6 H z) 製造例 25
ジカルボン酸ジ第三級プチル （7. 86 g) 、 4一フルオロー 3—ニトロ ァニリン （4. 6 8 g) 及びテトラヒドロフラン （6 0ml) 溶液を 3日間 還流した。 溶媒を留去し、 シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーに より精製し、 へキサン一酢酸ェチルで溶出し、 第三級プチル 4—フルォロ — 3—ニトロフエ二ルカルバメイ ト （9. 08 g) を橙色結晶として得た。 MS ： 1 5 7 (M-BOC+ 1)
NMR (CD C 13 , δ) : 1. 53 (9 Η, s) , 6. 62 ( 1 Η, b r s) , 7. 2 1 ( 1 H, dd, J = 9. 0Hz， 9. 0Hz) , 7. 6 1 ( 1 H, d dd, J = 9. 0H z， 3. 1 H z, 3. 1 H z) , 8. 14 ( 1 H3 dd, J = 6. 4H z， 2. 8 H z) 製造例 26
2— （4—ニトロフエニル） 一 2—ォキソェチルホルムアミ ド （0. 64 g) 、 トルエン （ 1 Oml) 、 ホスホラスォキシ塩化物 （2ml) の混合物 を 1時間還流した。 冷却後、 慎重に氷水 （ 1 00ml) を加え、 塩化メチレ ン（200ml)を加え、その後炭酸力リゥムで中和した。有機層を分取し、 塩化メチレンで 2回抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシゥムで乾燥し、 濾過し、 溶媒を留去した。 シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーに より精製し、 塩化メチレン一メタノールで溶出し、 5— (4—ニトロフエ二 ル） — 1, 3—才キサゾ一ル （0. 50 g) を褐色結晶として得た。
MS ： 191 (M+ 1 )
NMR (DMSO, δ) : 8. 01 (2 Η, d， J = 9. OHz) , 8. 0 3 (1H, s) , 8. 34 (2H， d, J = 9. OHz) , 8. 62 (1H, s) 製造例 27
ホルミル [2— （4—ニトロフエニル） 一 2—ォキソェチル] ホルミアミ ド （0. 80 g) のメタノール （15ml) 中懸濁液にトリエチルァミンを 一滴加えた。 室温で 1時間撹拌した。 溶媒を留去し、 酢酸ェチルから再結晶 し、 2— (4—ニトロフエニル） 一 2—ォキソェチルホルムアミド （0. 6 6 g) を褐色結晶として得た。
MS ： 209 (M+ 1 )
NMR (CD C 1 a , δ) ： 4. 86 (2Η, d d , J = 4. 6Hz， 0. 8Hz) , 6. 62 ( 1 H, b r s) ， 8. 11— 8. 20 (2H， m) ， 8. 33— 8. 41 (3H, m) 製造例 28
2—プロモー 1一 （4一二トロフヱニル） エタノン （2. 44 g) の N, N—ジメチルホルムアミド （10ml) 溶液に、 室温でジホルミルイミド · ナトリゥム塩 （0. 95 g) を加えた。 1時間撹拌した。 水 （100ml) 中に注ぎ、 酢酸ェチル （100ml) を加え， 有機層を分取し、 水 （2回） で洗浄し、 食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 濾過し、 濾液の溶 媒を留去した。 酢酸ェチル （5ml) から再結晶し、 ホルミル [2— (4- ニトロフエニル） 一 2—才キソェチル] ホルムアミ ド （0. 83g) をタン ニン結晶として得た。
MS ： 237 (M+ 1 )
NMR (CD C 1 a , δ) : 5. 12 (2Η, s) , 8. 14 (2 H, d, J = 8. 9 H z) 5 8. 38 (2H, d , J = 8. 9Hz) , 9. 05 (2 H， s) 製造例 29
製造例 4と同様にして下記の化合物を得た。
4— ( 1—メチルー 1 H—イミダゾ一ル 4一ィル） ァニリン
mp ： 168 - 179°C
MS ： 174 (M+ 1)
NMR (DMS 03 δ) : 3. 63 (3 H, s)， 4. 98 (2 Η, b r s) , 6. 52 (2H, d, J = 8. 4Hz) , 7. 26 ( 1 H, d, J= 1. 2 Hz) , 7. 38 (2H, d, J = 8. 4Hz) , 7. 49 (1H, d5 J = 1. 2Hz)
元素分析：
計算値 + (H2 ◦) 。 . 5 C； 68. 28, H； 6. 47 , Ν； 23 89
実測値： C ; 68. 24, H ; 6. 35, N ; 24. 02 製造例 30
4- (4一二トロフエニル） 一 1 Η—ィミダゾ一ル （2. 34 g) の N, N—ジメチルホルムアミド（25 ml)溶液に、炭酸カリウム（1.71 g)、 その後ヨウ化メチル （1、 56ml) を加えた。 室温で 4時間撹拌した。 氷 水 （300ml) 中に注いだ。 30分後、 濾取し、 水で洗浄し、 風乾し、 1 —メチルー 4一 （4一二トロフエニル） — 1 H—イミダゾ一ルを褐色結晶と して得た。
mp： 185-187 °C
MS ： 204 (M+ 1)
NMR (DMS0, δ) : 3. 72 (3Η, s) ， 7. 76 (1H, d, J = 1. 1Hz) 3 7. 92 (1H， d， J = l. 1Hz) , 7. 95-7.
99 (2H3 m) , 8 19— 8. 25 ( 2 H， m)
元素分析：
計算値 + (H2 0) o 2 5 ： C ; 57. 83, H ; 4. 615 N ; 20. 23
実測値： C ; 57. 83， H ; 4 34, N； 20. 26 製造例 31
2—ブロモー 1— (4—ニトロフェニル） エタノン （4. 88 g) と、 ホ ルミアミド （20ml) の溶液を 190°Cの油浴中で 1時間撹拌した。 冷却 後、 氷水 （ 200ml) 中に注ぎ、 3N塩酸 （20ml) を加えた。 30分 後、不溶物を濾去した。強アル力リ性になるまで、水酸化ナトリウム溶液（約 3. 0 g)を力!]え、 30分後、濾取し、水で洗浄し、減圧下 60°Cで乾燥し、 4 - (4—ニトロフエニル） 一 1H—イミダゾール （2. 34 g) を褐色固 形物として得た。
MS ： 190 (M+ 1)
NMR (DMSO, δ) ： 7. 83 (1H, s) ， 7. 95 ( 1 H, s) , 8. 03 (2H, d, J = 8. 9Hz) , 8. 22 (2H， d , J = 8. 9 Hz) , 12. 47 (lH3 br s) 製造例 32
製造例 13と同様にして下記の化合物を得た。 5—クロロー 2—メ トキシベンゼンカルビミ ドチオア一ト ·ヨウ化水素酸塩 mp : 1 62 - 1 63 °C
MS ： 2 16 (フリー体 + 1)
NMR (DMS 0, 6) : 2. 73 (3 H, s ) , 3. 38 (2 H, br s) , 3. 88 (3H， s) , 7. 32 ( 1 H, d, J = 9. OH z) , 7. 63 ( 1 H, d3 J = 2. 6 Hz) , 7. 72 ( 1 H5 dd, J = 9. O H z, 2. 7 Hz)
兀素 or析：
計算値 + (E t OAc) 0 . 1 ： C ; 32. 035 H ; 3. 375 N ; 3 97
実測値： C ; 3 1. 9 6 , H； 3 7 , Ν； 4. 30 製造例 33
製造例 1 3と同様にして下記の化合物を得た。
メチル 3— ( 2一クロ口シンナモイルアミノ） ベンゼンカルブイミ ドチオア —ト · ヨウ化水素酸塩
mp ： 208 - 2 1 0°C
MS ： 33 1 (フリー体 + 1 )
NMR (DMSO, δ) : 2. 8 1 (3 Η, s) , 3. 44 (2H, s) ,
6. 9 0 ( 1 H, d, J = 1 5. 6 H z) , 7. 4 1 -7. 6 9 (5H, m) ,
7. 7 6 - 7. 83 ( 1 H, m) , 7. 8 6 - 7. 9 9 (2 H, m) , 8. 4 1 ( 1 H, s) , 1 0. 72 ( 1 H, s)
兀素分析：
計算値： C ; 44. 5 1 , H ; 3. 5 1 , N ; 6. 1 1
実測値： C ; 44. 88， H； 3. 5 0, N； 6. 1 1 製造例 34 製造例 15と同様にして下記の化合物を得た。
5—クロ口一 2—メ トキシベンゼンカルボチォアミ ド
mp : 145-146 °C
MS ： 202 (M+ 1 )
NMR (DMSO, δ) : 3. 81 (3H, s) , 7. 09 (1H, d J
= 8. 9Hz) , 7. 42 (lH3 dd J = 8. 9 H z 2. 8 H ζ) , 7. 60 (1H, d, J = 2. 8Hz) 9. 42 ( 1 H s) , 10. 0 9 (1H, s)
元素分析：
計算値： C ; 47. 65， H； 4. 00 N ; 6. 95
実測値： C ; 47. 48, H； 3. 87 N ; 6. 80 製造例 35
製造例 16と同様にして下記の化合物を得た。
Ν- (3—ァミノ一 5—クロ口フエニル） 一 2—トリフルォロメチルシンナ ムアミ ド
mp： 167- 170 °C
MS ： 341 (M+ 1)
NMR (DMSO, δ) : 5. 49 (2Η3 s) , 6. 33 (1Η, dd， J = 1. 9Hz, 1. 9Hz) , 6. 80— 6. 94 (2H， m) , 6. 9 9 ( 1 H, dd, J= 1. 8Hz, 1. 8Hz) , 7. 55 - 7. 95 (5 H， m) , 10. 19 ( 1 H, s)
元素分析：
計算値 + (H2 0) 。 . 5 ： C； 54. 95, H 3. 75, N； 8. 0 実測値： C ; 55. 04, H； 3. 63, N； 7 63 製造例 36 製造例 6 5と同様にして下記の化合物を得た。
5—クロロー 2—メ トキシベンズアミ ド
mp ： 137 - 139°C
MS ： 18 6 (M+ 1 )
NMR (DMS O， δ) : 3. 8 8 (3 Η, s) ， 7， 17 ( 1 H, d, J = 8. 9 H z) , 7. 52 ( 1 H, d d , J = 8. 9 H z , 2. 8 H z) 7.
68 (2 H, b r s) , 7. 72 ( 1 H, d, J = 2. 8H z) . 製造例 37
製造例 6 6と同様にして下記の化合物を得た。
メチル 5—クロ口一 2—メ トキシベンゾァ一ト
MS ： 20 1 (M+ 1)
NMR (DMS 0, 6) ： 3. 7 9 (3H， s) 3. 82 (3H, s)
7 9 ( 1 H, d, J = 8. 8 H z) , 7. 5 5 - 7. 6 5 (2 H, m) 製造例 38
製造例 1 6と同様にして下記の化合物を得た。
N— [3—アミノー 5— (トリフルォロメチル） フエニル] _ 2—クロロシ ンナムアミ ド
mp ： 1 77 - 1 79 °C
MS ： 34 1 (M+ 1 )
NMR (DMS 0, δ) ： 5. 6 6 (2 Η, s) 6. 5 8 ( 1 H, s) 6. 86 ( 1 H, d, J = 1 5. 6 H z) , 7. 3 ( 1 H s) , 7. 2 5 ( 1 H, s) , 7. 42 - 7. 60 (3 H, m) ， 7. 74 7. 80 ( 1 H, m) , 7. 7 8 ( 1 H, d, J = 1 5. 6H z) , 1 0. 30 ( 1 H, s)
元素分析： 計算値： C ; 56. 40, H ; 3. 55, N ; 8. 22
実測値： C ; 56. 36， H ; 3. 65， N ; 8. 08 製造例 39
製造例 16と同様にして下記の化合物を得た。
N- (3—ァミノ一 5—シァノフエニル） 一 2—トリフルォロメチルシンナ ムアミ ド
mp ： 19 1- 193 °C
MS ： 332 (M+ 1)
NMR (DMS 0, δ) ： 5. 73 (2H, s) , 6. 62 ( 1 H, dd， J=l. 6Hz, 1. 6 H z) 6. 86 ( 1 H， d, J= 15. 4Hz) , 7. 16 ( 1 H, d, J= 1. 6Hz, 1. 6 H z) ， 7. 27 (1H, d d, J = 1. 6 Hz, 6Hz) , 7. 60— 8. 00 (5 H， m) , l 0. 36 ( 1 H, s) 製造例 40
実施例 14と同様にして下記の化合物を得た。
N— (3—ァミノフエニル） 一ひメチルシンナムアミ ド
mp： 140— 142。。
MS ： 253 (M+ 1 )
NMR (DMSO, δ) ： 2. 08 (3H， d, J= l. 3Hz) , 5. 0 4 (2 H, s) , 6. 28 (1H, dd, J = 8. 2 H z 3 1. 2Hz) ， 6. 80 ( 1H， dd， J = 8. 1 H z , 1. 2Hz) , 6. 93 ( 1 H, dd, J= 7. 8Hz， 7. 8 H z) , 7. 03 (1H, dd， J= l. 2 Hz, 1. 2) ， 7. 23 (1H, q, J = 1. 3Hz) , 7. 32-7. 47 ( 5 H, m) 3 9. 62 ( 1 H3 s)
元素分析： 計算値： C； 76. 17 , H； 6. 39 , N； 11. 10
実測値： C； 76. 08 , H； 6. 39 , N； 11. 14 製造例 41
製造例 14と同様にして下記の化合物を得た。
N- (3—ァミノフエニル） 一 4—メチルシンナムアミ ド
mp： 90 - 94°C
MS ： 253 (M+ 1)
NMR (DMSO, δ) ： 2. 34 (3 H, s) , 5. 08 (2 H, s) , 6. 20 ( 1 Η, d, J = 8. 2Hz) 6. 72-7 02 (4H, m) , 7. 25 (2H, d, J = 7. 9Hz) 7. 44-7 55 (3H， m) , 9. 83 ( 1 H, s)
元素分析：
計算値 + (H2 0) 。 . 9 ： C； 71. 57， H； 6. 68, N； 10. 4 3
実測値： C ; 71. 59， H； 6. 64， N； 10. 37 製造例 42
製造例 14と同様にして下記の化合物を得た。
N- (3—ァミノフエ二ル） 一 3—メチルシンナムアミ ド
MS ： 253 (M+ 1)
NMR (DMS 03 δ) : 2. 34 (3Η, s) ， 5. 09 (2H, s) 6. 27 (1H， d, J = 8. 2Hz) , 6. 76 - 7. .02 (4H， m) 7. 18-7. 43 (4H, m) , 7. 49 (1H， d, J = 15. 7 H z) 9. 85 ( 1 H, s) 製造例 14と同様にして下記の化合物を得た。
N— (3—ァミノフエニル） 一2—メチルシンナムアミ ド
ms ： 141- 142 °C
MS ： 253 (M+ 1 )
NMR (DMSO, δ) : 2. 40 (3H， s) , 5. 08 (2H , s) , 6. 28 ( 1 H, d， J = 8. 3Hz) , 6. 74 ( 1 H, d， J = 15. 6Hz) , 6. 79— 6. 99 ( 3 H， m) 7. 21-7. 36 (3H, m) , 7. 51-7. 61 (lH, m) , 7 76 ( 1 H3 d3 J = 15. 6Hz) , 9. 88 ( 1 H, s)
元素分析：
計算値 + (H2 0) 。 . 1 : C ; 75. 63, H ; 6. 43， N ; 1 0 2
実測値： C ; 75. 35， H ; 6. 34, N ; 11. 03 製造例 44
製造例 16と同様にして下記の化合物を得た。
Ν- [3- [ (第三級ブトキシカルボニル） ァミノ] フヱニル]—ひメチル シンナムアミ ド
MS : 353 (M+ 1 ) , 297 (M-C4 H8 + 1 ) , 253 (Μ-ΒΟ C+1)
NMR (DMSO， δ) ： 1. 48 (9Η, s) , 2. 09 (3H, d, J =1. 2Hz) , 7. 06 (1H, d5 J = 8. 1 H z) , 7. 17 (1H， d d3 J = 8. 0Hz， 8. 0Hz) , 7. 26 - 7. 49 (7H， m) , 7. 94 (1H, s)， 9. 34 (1H， s) ， 9. 90 (1H, s) 製造例 45
製造例 16と同様にして下記の化合物を得た。 N- [3- [ (第三級ブトキシカルボニル） ァミノ] フエニル] —4—メチ ルシンナムアミ ド
MS ： 35 3 (M+ 1) , 297 (M— C4 H8 + 1) ， 2 5 3 (M-B 0 C+ 1)
NMR (DMSO, δ) ： 1. 48 (9 H， s) ， 2. 34 (3H, s) , 6. 80 ( 1 Η, d, J = 1 5. 7 H z) ， 7. 06 ( 1 H, d， J = 8. 1 H z) 5 7. 1 7 ( 1 H, dd, J = 8. 0 H z , 8. 0 H z) , 7. 2 1 - 7. 2 9 (2 H, m) , 7. 4 1 - 7. 5 9 (4H, m) ， 7. 84 ( 1 H, s) ， 9. 37 ( 1 H, s) , 1 0. 1 2 ( 1 H， s) 製造例 46
製造例 1 6と同様にして下記の化合物を得た。
N— [3— [ (第 S級ブトキシカルボニル） ァミノ] フエニル] _ 3—メチ ルシンナムアミ ド
MS : 35 3 (M+ 1) , 2 9 7 (M_C4 H8 + 1) ， 2 5 3 (M-B 0 C+ 1)
NMR (DMSO， 6) ： 1. 49 (9 H, s) , 2. 3 5 (3H, s) , 6. 85 ( 1 H, d3 J = 1 5. 7 H z) , 7. 07 ( 1 H, d, J = 8. 4H z) ， 7. 12 -7. 5 9 ( 7H3 m) , 7. 84 ( 1 H, s) ， 9. 38 ( 1 H, s) , 1 0. 14 ( 1 H, s) 製造例 47
製造例 1 6と同様にして下記の化合物を得た。
N— [3— [ (第三級ブトキシカルボニル） ァミノ] フエニル] 一 2—メチ ルシンナムアミ ド
MS ： 35 3 (M+ 1) , 297 (M-C4 H 8 + 1 ) , 2 53 (M-BO C+ 1) NMR (DMS O， 6) ： 1. 49 (9 H， s) , 2. 4 1 (3H, s) ，
6. 77 ( 1 H, d， J = 1 5. 6 Hz) ， 7. 05 ( 1 H, d, J = 8.
6 H z) , 7. 18 ( 1 H, t， J = 8. 1 H z) , 7. 24 - 7. 3 5 (4 H， m) , 7. 46 ( 1 H, d, J = 8. 2 H z) , 7. 5 1 - 7. 6 1 ( 1
H, m) , 7. 79 ( 1 H, d, J = 1 5. 6 H z) , 7. 88 ( 1 H， s) , 9. 38 ( 1 H， s) ， 1 0. 1 7 ( 1 H, s) 製造例 48
製造例 1 6と同様にして下記の化合物を得た。
N— （ 3—アミノー 5—クロ口フエニル） 一 2—クロ口シンナムアミ ド mp ： 147 - 149°C
MS ： 307 (M+ 1)
NMR (DMS O, δ) ： 5. 48 (2Η, s) , 6. 32 ( 1 H, dd, J= 1. 9 E z , 1. 9 Hz) , 6. 8 1 ( 1 H, dd, J= l . 9 Hz,
I . 9 H z) , 6. 85 ( 1 H， d, J= 1 5. 7H z) 3 7. 00 ( 1 H, dd, J = 1. 9 H z, 1. 9 H z) , 7. 40 - 7. 49 ( 2 H, m) 3
7. 5 3 - 7. 5 9 ( l H， m) , 7. 7 2 - 7. 5 9 ( 1 H, m) , 7.
72 - 7. 78 ( 1 H, m) , 7. 84 ( 1 H, d, J= 1 5. 7 H z) , 10. 1 5 ( 1 E, s)
元素分析：
計算値： C ; 5 8. 6 5 , H 3. 94 ; , N ; 9. 1 2
実測値： C ; 5 8. 62 , H ; 3. 85 , N ; 8. 85 製造例 49
製造例 4と同様にして下記の化合物を得た。
3, 5—ジァミノべンゾニトリル
mp : 1 5 6 - 1 5 9 °C MS : 1 34 (M+ 1)
NMR (DMS 0, δ) 5. 2 2 (4H， s) , 6. 0 5 (3H， s) 製造例 50
製造例 1 6と同様にして下記の化合物を得た。
N- (3—シァノフエニル） 一 2—クロ口シンナムアミ ド
mp ： 1 98 - 2 00 °C
MS ： 283 (M+ 1)
NMR (DMS 0, δ) ： 6 8 8 ( 1 Η, d, J = 1 5. 7 H z) 7. 42 - 7. 5 0 (2 Η， m) 7. 5 1— 7. 64 (3 H, m) , 7 74 — 7. 92 (2 Η, m) , 7 9 2 ( 1 H, d, J= 1 5. 7 H z) 8.
22 ( 1 H, s ) ， 10. 67 ( 1 H, s)
元素分析：
計算値 + (H2 0) o . i ： C ; 6 7. 54, H ; 3. 97, N ; 9 8 5 実測値： C； 67. 33 , H； 3. 8 1， N； 9. 87 製造例 5 1
第三級ブチル 3—二トロフエ二ルカルバメイ ト （9. O l g) のメ夕ノ —ル （90ml) 溶液を水素雰囲気下 8時間撹拌した。 セライ トで濾過し、 メタノールで洗浄し、 溶媒を留去した。 シリカゲルを用いたカラムクロマト グラフィ一により精製し、 へキサン一酢酸ェチルで溶出し、 第三級 プチル 3—アミノフェニルカルバメィ トを淡桃色結晶として得た。
mp : 104- 106 °C
MS ： 209 (M+ l) , 109 (M-B 0 C+ 1 )
NMR (DMS 0, δ) ： 1. 45 (9 H, s) , 4. 9 6 (2 H, s) ， 6. 1 5 ( 1 H, dd, J = 7. 2 H z, 1. 2 H z) , 6. 52 ( 1 H， d, J = 7. 9 H z) , 6. 80 ( 1 H, s) , 6. 84 ( 1 H, dd, J =7. 9Hz, 7. 9Hz) , 8. 98 (1H, s) 製造例 52
製造例 14と同様にして下記の化合物を得た。
N— （3—ァミノフエ二ル） 一 2—トリフルォロメチルシンナムアミ ド mp ： 1 1 - 142°C
MS ： 307 (M+ 1)
NMR (DMSO, δ) ： 5. .1 (2H, s) , 6. 30 (1H3 d, J =8. 7Ηζ) , 6. 78— 7. 01 (4H5 m) , 7. 62 (1H, dd, J = 7. 3Hz, 7. 3 H z) 7. 72 -7. 91 (4H5 m) , 10. 02 ( 1 H, s)
元素分析：
計算値： C； 62. 74， H； 4. 28， N ; 9. 15
実測値： C； 62. 63 , H； 4. 27, N ; 9. 09 製造例 53
製造例 4と同様にして下記の化合物を得た。
N— （3—ァミノフエニル） 一 4一クロ口シンナムアミ ド
mp： 167 - 168 °C
MS ： 273 (M+ 1)
NMR (DMSO, δ) ： 5. 10 (2Η, s) , 6. 28 (1H， d, J = 8. 2Hz) , 6. 78-7. 01 (4H3 m) , 7. 46 - 7. 69 ( 5 H， m) ， 9. 89 ( 1 H， s)
元素分析：
計算値： C ; 66. 06, H ; 4. 80, N ; 10. 27
実測値： C ; 65. 86, H ; 4. 78, N ; 10. 16 製造例 54
製造例 1 6と同様にして下記の化合物を得た。
N— （3—ニトロフエニル） 一 4一クロ口シンナムアミ ド
mp : 2 5 5 - 2 5 6 °C
MS ： 303 (M+ 1)
NMR (DMS O, δ) ： 6. 82 ( 1 H, d, J= 1 5. 7 Hz) 7. 53 (2H， d, J = 8. 5 H z) , 7. 5 9 - 7. 72 (4H， m) 7. 90 - 8. 03 (2 H, m) , 8. 74 ( 1 H， dd, J = 2. 1 H z 2. 1 Hz) , 1 0. 73 ( 1 H， s)
元素分析：
計算値： C ; 5 9. 52 , H ; 3. 6 6， N ; 9. 2 5
実測値： C ; 5 9. 20, H ; 3. 5 8， N ;.9. 1 9 製造例 5 5
製造例 1 6と同様にして下記の化合物を得た。
N- [3- [ (第三級ブトキシカルボニル） ァミノ] フエニル] —2—トリ フルォロメチルシンナムアミ ド
mp ： 172 - 1 73 °C
MS ： 307 (M— BOC+ 1)
NMR (DMS O, δ) ： 1. 48 (9 Η, s) ， 6. 9 2 ( 1 H, d, J = 1 5. 4H z) , 7. 07 ( 1 H， d, J = 8. 1 Hz) , 7： 1 9 ( 1 H, dd, J = 8. 1 H z, 8. l H z) , 7. 45 ( 1 H, d， J = 8. 0 H z) , 7. 6 3 ( 1 H， dd, J = 7. 4H z) , 7. 77- 7. 9 6 (5 H， m) ， 9. 40 ( 1 H, s) , 1 0. 3 1 ( 1 H， s) 製造例 5 6
製造例 14と同様にして下記の化合物を得た N— (3—ァミノフエニル） 一 3—メ トキシシンナムアミ ド MS ： 2 6 9 (M+ 1)
NMR (DMS O， δ) ： 3. 80 (3 H3 s) , 5. 0 9 (2 Η, s) ,
6. 27 ( 1 Η3 d, J = 8. 6Hz) ， 6. 77 - 7. 02 (5 H， m) ,
7. 1 5 - 7. 2 1 (2 H, m) ， 7. 3 6 ( 1 H, d d , J = 8. 0 H z , 8. 0Hz) , 7. 5 0 ( 1 H, d, J= 1 5. 7H z) , 9. 86 ( 1 H, s) 製造例 57
製造例 1 6と同様にして下記の化合物を得た。
N— [3— [ (第三級ブトキシカルボニル） ァミノ] フエニル] — 2—メ ト キシシンナムアミ ド
MS ： 3 1 3 (M-C4 H 8 + 1 ) , 2 6 9 (M-BO C+ 1)
NMR (DMS 0, δ) ： 1. 48 (9 Η, s) , 3. 89 (3 Η, s) ,
6. 8 9 ( 1 Η, d， J= 1 5. 8 H z) , 6. 98 - 7. 2 1 (4H， m) ，
7. 38 ( 1 H3 d, J = 7. 1 H z) , 7. 45 ( 1 H, d, J = 8. 0 Hz) , 7. 5 5 ( 1 H, d, J = 7. 6 H z) , 7. 78 ( 1 H, d, J = 1 5. 8 H z) , 7. 86 ( 1 H, s) , 9. 37 ( 1 H, s) , 1 0. 1 2 ( 1 H5 s) 製造例 58
製造例 1 6と同様にして下記の化合物を得た。
N— [3— [ (第三級ブトキシカルボニル） ァミノ] フエニル] — 3—メ ト キシシンナムアミ ド
MS ： 3 13 (M-C4 H 8 + 1) , 2 6 9 (M-BOC+ 1)
NMR (DMS 0, δ) ： 1. 48 (9 H， s) ， 3. 8 1 (3H, s) ，
6. 85 ( 1 H, d， J= 1 5. 7 H z) , 6. 94- 7. 24 (5 H, m) , 7. 3 1 -7. 5 0 (2 H, m) , 7. 54 ( l H, d, J= 1 5. 8 Hz) , 7. 84 ( 1 H， s) , 9. 38 ( 1 H, s) , 10. 1 6 ( 1 H, s) 製造例 5 9
製造例 14と同様にして下記の化合物を得た。
N— (3—ァミノフエニル） 一 3—クロ口シンナムアミ ド
mp ： 1 1 2 - 1 14 °C
MS ： 273 (M+ 1)
NMR (DMS 0, δ) ： 5. 1 0 (2 H， s) , 6. 2 8 ( 1 Η, d, J = 7 H z) , 6. 70 - 7. 00 (4H, m) , 7. 4 1 - 7. 60 (4H, m) , 7. 67 ( l H, s) ， 9. 88 ( l H, s) 製造例 60
製造例 14と同様にして下記の化合物を得
N- (3—ァミノフエ二ル） 一2—クロ口 ト、
mp ： 1 5 9 - 1 6 1 °C
MS ： 273 (M+ 1)
NMR (DMSO, δ) : 5. 1 1 (2 Η, s) 6. 29 ( 1 H, d, J = 7. 6 Hz) , 6. 78 = 7. 08 (4H, m) 7. 39 - 7. 54 (2 Η, m) , 7. 54 - 7. 63 ( 1 Η, m) , 7 7 1 -7. 83 ( 1 H, m) , 7. 8 3 ( 1 Η, d, J = 1 5. 6 Hz) 9. 98 ( 1 H， s) 製造例 6 1
製造例 1 6と同様にして下記の化合物を得た。
N— [3— [ (第三級プトキシカルボニル） ァミノ] フヱニル] 一 3—クロ 口シンナムアミ ド
MS ： 395 (M + Na) NMR (DMS〇， δ) ： 1. 48 (9H, s) , 6. 90 (1H, d, J = 15. 8Hz) , 7. 07 ( 1 H, d， J = 8. 1Hz) , 7. 19 ( 1 H， dd, J = 8. 0Hz， 8. 0Hz) , 7. 40 - 7. 62 (5H, m) , 7. 68 (1H， s) , 7. 84 ( 1 H3 s) , 9. 40 (1H, s) ， 1 0. 18 (1H, s) 製造例 62
製造例 64と同様にして下記の化合物を得た。
5—クロロー 2メトキシベンゾニトリル
mp： 97 - 99°C
MS ： 168 (M+ 1)
NMR (DMSO, δ) : 3. 92 (3Η, s) 7. 28 ( 1 H, d, J =9. 1 Hz) } 7. 74 ( 1 H3 d d, J = 9 1 Hz, 2. 7Hz) , 7. 91 (1H, d, J = 2. 6 H z) 製造例 63
製造例 15と同様にして下記の化合物を得た。
5—フルオロー 2—メトキシベンゼンカルボチォアミド
mp： 141 - 142 °C
MS ： 184 (M- 1 )
NMR (DMSO, δ) ： 3. 80 (3Η, s) , 7. 07 (1H, dd， J = 9. 1 Hz, 4. 5Hz) 3 7. 23 (1H， ddd, J = 9. 0Hz， 9. 0Hz, 3. 3 H z) , 7. 44 (1H， dd, J = 9. 4Hz, 3. 2Hz) ， 9. 41 (1H, s) ， 10. 09 ( 1 H, s)
元素分析：
計算値： C ; 51. 88， H ; 4. 35， N ; 7. 56
実測値： C ; 51. 82, H； 3. 98， N； 7. 39 製造例 64
N, N—ジメチルホルムアミ ド （ 1 5ml) に、 ホスホラスォキシクロリ ド（2. 33 ml)を 5°Cで加えた。 5°Cで窒素雰囲気下で 30分間撹拌し、 5—フルオロー 2—メ トキシベンズアミ ド （ 1. 40 g) を加えた。 混合物 を 5°Cで 1時間撹拌した。 水 （ 1 00ml) 中に注ぎ、 30分間放置し、 沈 殿物を濾取し、 水で洗浄し、 風乾して、 5—フルオロー 2—メ トキシベンゾ 二トリル （ 1. 45 g) を白色結晶として得た。
mp ： 1 1 3 - 1 14 °C
1 R (KB r ) : 222 9 cm- 1
MS ： 1 52 (M+ 1 )
NMR (DMSO, 6) : 3. 9 0 (3H， s) , 7. 27 ( 1 H5 d d , J = 9. 4H , 4. 2 Hz) , 7. 5 8 ( 1 H, ddd, J = 9. 2 Hz, 9. 2 Hz, 3. 2 H z) , 7. 7 5 ( 1 H, dd, J = 8. 2H z, 3.
2 H z) 製造例 6 5
メチル 5—フルオロー 2—メ トキシベンゾァ一ト （ 2. 2 0 g) 、 N, N—ジメチルホルムアミ ド （ 1 0ml) 及びナトリウムメ トキシド （ 1 00 mg) の溶液を 1 00°Cで 7時間加熱した。 室温に冷却し、 酢酸ェチル （m 1 ) で希釈し、 水 （ 3回、 各 1 00 m 1 ) 及び食塩水 （ 1 00ml) で洗浄 し、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 濾過し、 濾液の溶媒を留去し、 シリカゲル を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、 塩化メチレン一メタノー ルで溶出し、 5—フルオロー 2—メ トキシベンズアミ ド （ 1. 48 g) を白 色結晶として得た。
mp ： 144— 146。。
I (KB r) : 3448, 1 6 74 cm— 1 W
53
MS ： 170 (M+ 1)
NMR (DMS 0, δ) : 3. 88 (3 H, s) , 7. 16 (1H， d d, J = 9. 1Hz, 4. 4Hz) , 7. 33 (1H， ddd, J = 9. 1 H z , 9. 1 Hz, 3. 4Hz) , 7. 53 (1H, d d , J = 9. 4Hz, 3.
3 H z) , 7. 70 (2H, s) 製造例 66
5—フルオロー 2—ヒドロキシ安息香酸（ 2. 0 g)、炭酸力リウム（4.
42 g) 、 及び N， N—ジメチルホルムアミ ド （25ml) の混合物に、 室 温でヨウ化メチル （3. 98ml) を加えた。 室温で 4時間撹拌し、 酢酸ェ チル（ 10 Oml)で希釈し、水（2回、 各 10 Oml)及び食塩水（ 2回、 各 10 Oml) で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 濾過し、 濾液の溶媒 を留去し、 5—フルオロー 2—メ トキシ安息香酸メチル （2. 23 g) を黄 色液状物として得た。
MS : 185 (M+l) ， 153 (M-CH3 OH+ 1 )
NMR (DMS〇， δ) : 3. 79 (3H, s) , 3. 81 (3H, s) , 7. 18 ( 1 H3 dd, J = 8. 7Hz, 4. 2Hz) , 7. 35-7. 4 8 (2 H, m) . 製造例 67
製造例 25と同様にして下記の化合物を得た。
第三級ブチル 3—二トロフヱニルカルバメイ ト
MS : 139 (M-BO C+ 1)
NMR (DMS 0, δ) : 1. 50 (9Η, s) , 7. 54 (1Η， dd, J = 8. 1Hz, 8. 1Hz) , 7. 73 - 7. 86 (2 H5 m) , 8. 4 8 ( 1 H, dd, J = 2. 1Hz, 2. 1Hz) , 9. 91 (1H, s) 製造例 68
製造例 1 6と同様にて下記の化合物を得た。
N- (4—シァノフエニル） 一 2—クロ口シンナムァ
mp : 20 6 - 2 07 °C
MS ： 283 (M+ 1)
NMR (DMSO, 6) 9 0 ( ] H， d, J = 1 5. 7 H z) , 7.
42 -7. 6 1 ( 3 H, 7. 74- 7. 9 8 ( 6 H, m) , 1 0. 7
5 ( 1 H, s) 製造例 69
製造例 1 5と同様にて下記の化合物を得た。
N— [4 - (ァミノカルボチオイル） フエニル] —2—クロ口シンナムァ ド
MS ： 3 1 7 (M+ 1)
NMR (DMSO, 6) ： 6. 9 1 ( 1 H, d, J= 1 5. 6 Hz) , 7 40 - 7. 9 9 (9 H, m) ， 9. 4 0 ( 1 Η, s) , 9. 74 ( 1 H, s) 10. 59 ( 1 H, s) 製造例 Ί 0
製造例 1 3と同様にて下記の化合物を得た。
4一 （2—クロ口シンナモイルァミノ） ベンゼンカルブイミ ドチォアート · ヨウ化水素酸塩
MS ： 33 1 (フリ一体 + 1)
NMR (DMSO, <5) : 2. 84 (3H, s) ， 6. 94 ( 1H， d, J = 1 5. 6 H z) , 7. 20 - 8. 00 ( 9 H， m) , 10. 90 ( 1 H, s) 製造例 7 1
製造例 82と同様にて下記の化合物を得た。
4一 [ ( 2—メチル— 3—ピリジル） ォキシ] ベンゾニトリル
MS ： 2 1 1 (M+ 1)
NMR (DMS O, 6) : 2. 34 (3 H, s) , 7. 0 1 - 7. 1 1 (2 H, s) , 7. 35 ( 1 H， d d, J = 8. 2 H z, 4. 7 H z) , 7. 5 4 ( 1 H， dd, J = 8. 2 H z, 1. 4 H z) , 7. 80， 7. 9 1 (2 H, m) , 8. 40 ( 1 H3 dd, J = 4. 7 Hz3 1. 4Hz) 製造例 72
製造例 1 5と同様にて下記の化合物を得た。
4 - [ (2—メチルー 3—ピリジル） ォキシ] ベンゼンカルボチォアミ ド MS ： 245 (M+ 1)
NMR (DMS O, δ) : 2. 37 (3 Η, s) , 6. 89 - 6. 9 6 (2 H, m) , 7. 32 ( 1 H, dd, J = 8. 1 H z, 4. 6 Hz) , 7. 4 4 ( 1 H, d d， J = 8. 2 H z， 1. 5 H z) , 7. 92 - 7. 9 9 (2 H, m) , 8. 35 ( 1 H， dd, J = 4. 6 H z, 1. 5 Hz) , 9. 4 2 ( 1 H, s) , 9. 79 ( 1 H, s) 製造例 73
製造例 13と同様にて下記の化合物を得た。
メチル 4一 [ ( 2—メチル一 3—ピリジル） ォキシ] ベンゼンカルブイミ ド チォアート ·ヨウ化水素酸塩
MS ： 2 59 (フリ一体 + 1)
NMR (DMS 0, δ) : 2. 45 (3 Η, s) , 2. 85 (3H， s) , 7. 0— 8. 2 (7 H, m) 製造例 74
製造例 82と同様にして下記の化合物を得た。
4 - [ ( 2—ピリジルメチル） ァミノ] ベンゾニトリル
MS ： 2 1 0 (M+ 1)
NMR (DMSO, δ) : 4. 43 (2 Η, d, J = 6. 1 H z) , 6. 6 3— 6. 70 (2 H, m) ， 7. 23 - 7. 47 ( 5 H, m) , 7. 7 5 ( 1 H, ddd, J = 7. 6 Hz, 7. 6 Hz , 1. 8 Hz) , 8. 50 - 8.
5 6 ( 1 H, m) 製造例 7 5
製造例 1 5と同様にして下記の化合物を得た。
4 - [ (2—ピリジルメチル） ァミノ] ベンゼンカルボチォアミ ド
MS ： 244 (M+ 1)
NMR (DMSO, 6) : 4. 43 (2 H, d, J = 6. 1 H z) , 6. 5 4 (2 Η, d， J = 8. 9 Hz) , 7. 07 ( 1 H， t , J = 6. 0H z) ，
7. 22 - 7. 3 6 (2 H, m) , 7. 74 ( 1 H, ddd, J = 7. 7 H z， 7. 7Hz, 1. 8Hz) , 7. 80 (2 H, d， J = 8. 9H z) ,
8. 50 - 8. 57 ( l H, m) , 8. 97 ( 1 H, s) ， 9. 2 1 ( 1 H, s) 製造例 Ί 6
製造例 1 3と同様にして下記の化合物を得た。
メチル 4— [ (2—ピリジルメチル） ァミノ] ベンゼンカルブイミ ドチオア ート ■ヨウ化水素酸塩
MS ： 2 5 8 (フリ一体 + 1)
NMR (DMS O, 6) : 2. 7 5 (3 H, s) , 4. 54 (2 H, d， J = 6. 3H z) , 6. 77 (2 H, d, J = 9. 0H z) , 7. 24-7. 32 ( l H, m) , 7. 34 ( 1 H, d, J = 7. 9 H z) , 7. 70 -7. 83 (3H, m) , 7. 9 5 - 8. 05 ( 1 H, m) , 8. 5 1— 8. 57 ( 1 H, m) 製造例 77
製造例 1 6と同様にして下記の化合物を得た。
N- [5 - [ (第三級ブトキシカルボニル） ァミノ] — 2—フルオロフェニ ル] — 2—トリフルォロメチルシンナムアミ ド
MS ： 32 5 (M-BOC+ 1)
NMR (DMSO, 6) ： 1. 47 (9 H3 s) , 6. 4- 8. 3 (9 H, m) ， 9. 40 ( 1 H, s) , 1 0. 02 ( 1 H, s) 製造例 78
製造例 14と同様にして下記の化合物を得た。
N- ( 5—ァミノ一 2—フルオロフェニル） 一 2—トリフルォロメチルシン ナムアミ ド
mp ： 1 73 - 1 75 °C
MS ： 32 5 (M+ 1)
NMR (DMS O, δ) : 5. 00 (2 Η， s) , 6 2 5 - 6. 3 5 ( 1 Η, m) ， 6. 9 1 ( 1 Η, d d , J= 1 0. 9 Η ζ 8. 7Hz) , 7. 14 ( 1 Η, d, J= 1 5. 3 Η ζ) , 7. 3 6 ( 1 Η, dd, J = 6. 6 H z, 2. 6 H z) , 7. 62 ( 1 Η, dd, J = 7. 2 E z , 7. 2 H z) , 7. 73 - 7. 9 2 (4H, m) , 9. 80 ( 1 H5 s) 製造例 79
製造例 82と同様にして下記の化合物を得た。
4 - [ ( 1—ォキシド一 3—ピリジル） ォキシ] ベンゾニトリル mp : 174 - 1 76°C
MS : 2 1 3 (M+ 1)
NMR (DMSO, 6) : 7. 1 5 ( 1 H, dd, J = 8. 4H z, 1. 8 H z) , 7. 2 5 - 7. 35 (2H, m) , 7. 46 ( 1 H, dd, J = 8. 6 Hz, 6. 5 H z) , 7. 8 5 - 7. 9 5 (2 H， m) ， 8. 1 3 ( 1 H, d， J = 6. 4H z) ， 8. 2 8 ( 1 H} d d, J = 1. 9 Hz, 1. 9 H z) 製造例 80
製造例 1 5と同様にして下記の化合物を得た。
4一 [ ( 1一ォキシドー 3—ピリジル） ォキシ] ベンゼンカルボチォアミ ド M S ： 247 (M+ 1)
NMR (DMS O, 6) : 7. 07 ( 1 H, dd, J = 8. 6 H z, 2. 1 H z) , 7. 1 2 - 7. 20 (2 H, m) , 7. 42 ( 1 H, dd, J = 8. 6 Hz, 6. 4H z) , 7. 9 5 - 8. 0 3 (2 H, m) , 8. 09 ( 1 H, dd, J = 6. 4H z, 1. 9 H z) , 8. 18 ( 1 H, dd, J = 1. 9 H z, 1. 9 H z) , 9. 5 0 ( 1 H, s) , 9. 86 ( 1 H, s) 製造例 8 1
製造例 13と同様にして下記の化合物を得た。
メチル 4一 [ ( 1一才キシド一 3—ピリジル） ォキシ] ベンゼンカルビミ ド チォアート ·ヨウ化水素酸塩
MS ： 2 6 1 (フリ一体 + 1)
NMR (DMS O, δ) ： 2. 8 1 (3 Η, s) , 7. 1 5 - 7. 2 2 ( 1 H, m) , 7. 3 1 -7. 43 (2 H， m) , 7. 49 ( 1 H， dd, J = 8. 5 H z, 6. 4Hz) , 7. 9 1 - 8. 09 (2 H， m) , 8. 14— 8. 1 9 ( 1 H3 m) , 8. 30 ( 1 H, dd, J= 1. 9 H z, 1. 9 H z) 製造例 82
1—ァセチルビペラジン（ 3.84 g)、 4—フルォ口べンゾニトリル（ 3. 03 g) 、 炭酸カリウム （4. 15 g)及び N, N—ジメチルホルムアミ ド (15ml) の混合物を 150°Cで 4時間撹拌した。 混合物を室温まで冷却 し、 酢酸ェチル （250ml)、 水 （250ml)を加え、 有機層を分取し、 水 （100ml) と食塩水 （100ml) で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾 燥し、 濾過し， 溶媒を留去した。 シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフ ィ一により精製し、 塩化メチレン一メタノールで溶出し、 4— (4—ァセチ ル一 1—ピペラジニル） ベンゾニトリル （3. 16 g) を白色結晶として得 た。
mp： 103 - 105 °C
MS ： 229 (M+ 1 )
NMR (DMS 0, (5) 2. 04 (3H, s) 3. 29 - 3. 45 (4 H， m) , 3. 51-3 61 (4 H, m) , 6 97 - 7. 07 ( 2 H, m) ， 7. 55— 7. 65 (2H, m) 製造例 83
製造例 15と同様にして下記の化合物を得た。
4— (4一ァセチルー 1ーピペラジニル） ベンゼンカルボチォアミ ド MS ： 264 (M+ 1 )
NMR (DMSO， δ) : 2. 04 (3Η, s) , 3. 20 - 3. 40 (4 H, m) ， 3. 50 - 3. 64 (4 H3 m) , 6. 92 (2H, d, J = 8. 9Hz) , 7. 92 (2H, d, J = 8. 9 H z) , 9. 17 ( 1 H, s) , 9. 43 ( 1 H, s) 製造例 84
製造例 13と同様にして下記の化合物を得た。
メチル 4一 （4—ァセチルー 1—ピペラジニル） ベンゼンカルプイミ ドチォ アート ·ヨウ化水素酸塩
MS ： 278 (フリー体 + 1)
NMR (DMSO, δ) : 2. 05 (3H， s) , 2. 77 (3H, s) , 3. 4— 3. 7 (8H， m) ， 7. 08 (2H， d, J = 9. 1Hz) , 7. 84 (2H, d, J = 9. 1 H z) 製造例 85
製造例 16と同様にして下記の化合物を得た。
N— （3—アミノー 5—クロ口フエニル） 一 2—シァノシンナムアミ ド mp : 261-263 °C
MS ： 298 (M+ 1)
NMR (DMSO, δ) : 5. 50 (2 H, b r s) , 6. 34 ( 1 H, dd, J = l. 9Hz， 1. 9Hz) , 6. 84 ( 1 H, d d, J=l. 8 H z3 1. 8Hz) , 7. 00 ( 1 H3 dd, J=l. 8Hz, 1. 8Hz) , 7. 01.( 1 H, d, J=15. 5Hz) , 7. 61 (1H, d d d 5 J = 7. 6 H z , 7. 6Hz, 1. 4Hz) , 7. 76 ( 1 H3 d, J=15. 5 Hz) 3 7. 75 - 7. 97 (3H, m) , 10. 24 ( 1 H, s) 製造例 86
製造例 16と同様にして下記の化合物を得た。
( 2 E) -N- (3—アミノー 5—クロ口フエニル） 一3— （2—ピリジル） - 2—プロペンアミ ド
mp ： 101 - 103°C
MS ： 273 (M+ 1 ) NMR (DMSO, 6) ： 5. 47 (2 H, b r s) , 6. 3 1 ( 1 H, dd, J = l . 9 Hz, 1. 9 H z) , 6. 86 ( 1 H， d d， J = 1. 8 H z, 1. 8 H z) , 6. 9 8 ( 1 H3 d d 3 J = l . 8 H z , 1. 8 H z) , 7. 28 ( 1 H, d， J= 1 5. 3 H z) 3 7. 34 - 7. 44 ( l H, m) , 7. 52 - 7. 6 6 ( 2 H5 m) , 7. 8 6 ( 1 H, d d d, J = 7. 7 H z, 7. 7 H z, 1. 8 H z) ， 8. 62— 8. 6 5 ( l H， m) , 1 0. 1 8 ( 1 H, s) 製造例 87
2 - (アミノメチル） ピリジン （20. 94 g)のテトラヒドラフラン （ 1 00ml)溶液に 2—クロ口一 5—ニトロビリジン（ 1 3. 9 5 g)を加え、 室温で 5時間攪拌した。 混合物を氷水中に注ぎ 1 0分間攪拌した。 沈殿物を 濾取し、 水で洗浄し、 乾燥し、 2— （ピリジン一 2—ィルメチルァミノ） 一 5—二トロピリジン （ 1 8. 87 g) を得た。
AP C l -ma s s ； m/z 23 1 (M+H+ )
NMR (DMS03 δ) ： 4. 7 2 (2 Η, d， J = 5. 6 H z) , 6. 7 2 (2 H, d， J = 9. 1 H z) , 7. 2— 7. 4 (2 H, m) , 7. 7 6 ( 1 H, d t , J= l . 7 Hz, 7. 7 H z) , 8. 1 5 ( 1 H， dd, J = 2. 8 Hz, 9. 4 H z) , 8. 53 ( 1 H, d, J = 4. 4Hz) , 8. 67 ( 1 H， t , J = 5. 6 H z) , 8. 90 ( 1 H, d, J = 2. 8 H z) 製造例 88
2— （ピリジン一 2—ィルメチルァミノ） 一 5—二トロピリジン （46 0 mg) 、 鉄粉 （ 5 5 5 mg) 及び塩化アンモニゥム （ 1 6 6 mg) のェ夕ノ —ル （ 1 0ml) と水 （ 1ml) 中懸濁液を 2時間還流した。 不溶物質を濾 去し、 濾液の溶媒を留去した。 得られた残渣を酢酸ェチルで希釈し、 飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液と食塩水とで洗浄した。 分取した有機層を硫酸ナト リウムで乾燥し、 溶媒を留去して 5—アミノー 2— （ピリジン— 2—ィルメ チルァミノ） ピリジン （0. 36 g) を得た。
AP C 1 -ma s s ； m/z 20 1 (M + H+ )
NMR (DMS O, δ) : 4. 2 9 (2 H, s) ， 4. 43 ( 1 H, d, J = 6. 1 Hz) , 6. 2 3 ( 1 H, t , J = 6. 1 H z) , 6. 37 ( 1 H, d, J = 8. 6 H z) , 6. 83 ( 1 H， dd, J = 2. 8 H z, 8. 6 H z) , 7. 1— 7. 3 ( l H, m) , 7. 29 ( 1 H, d, J = 8. 0 H z) 5 7. 42 ( 1 H, d, J = 2. 7 H z) , 7. 6 9 ( 1 H， d t， J = l . 7 H z, 7. 6 H z) , 8. 48 ( 1 H, d， J = 4. 8 H z) 製造例 89
3—クロ口一 5—ニトロ一 2— (ピリジン一 2—ィルメチルァミノ） ピリ ジン （ 1. 1 6 g) 、 炭 （2 g) と塩化第二鉄 ' 6水和物 （ 1 1 6mg) の テトラヒドラフラン （ 100ml) 中懸濁液にヒドラジン水和物 （2. 3m 1) を加え、 混合物を 2. 5時間還流した。 不溶物質を濾去し、 濾液の溶媒 を留去し、 5—ァミノ一 3—クロ口一 2— （ピリジン一 2—ィルメチルアミ ノ） ピリジン （ 1. 03 g) を得た。
AP C l -ma s s ; m/z 23 5 (M+H+ )
NMR (DMS O， δ) ： 4. 54 (2 Η, d, J = 5. 5 H z) 3 4. 6 5 (2 H, b r o a d s) , 6. 2 3 ( 1 H, t , J = 5. 6 Hz) , 7. 0 5 ( 1 H, d， J = 2. 4H z) ， 7. 1— 7. 3 (2 H, m) , 7. 4 2 ( 1 H, d, J = 2. 4H z) , 7. 70 ( 1 H, d t , J = 1. 8 Hz , 7. 7 H z) , 8. 4- 8. 6 ( 2 H, m) 製造例 90
5—ニトロ一 2— (ビリジン一 2 _ィルメチルァミノ） ピリジン （ 1 0 g) のァセトニトリル（ 200ml)中懸濁液に N—クロロスクシンィミ ド（ 7. 54 g) を加え、 混合物を 60°Cで 5時間、 50°Cで 14時間攪拌した。 混 合物を室温まで冷却し、沈殿物を濾取し、ァセトニトリルで洗浄し、乾燥し、 3—クロロー 5—ニトロ一 2— (ピリジン一 2—ィルメチルァミノ） ピリジ ン （8. 87 g) を得た。
APCl-mas s ; m/z 265 (M+H+ )
NMR (DMSO， δ) ： 4. 85 (2 H, d， J = 5. 9Hz) , 7. 3 - 7. 4 (2H， m) , 7. 87 ( 1 H, dt, J= l. 7 Hz, 7. 7 Hz) , 8. 45 ( 1 H, d, J = 2. 4Hz) , 8. 5— 8. 7 (2H， m) , 8. 86 (1H, d， J = 2. 4H z) 製造例 91
4—フルオロー 3—二トロフエニルホルムアミ ド （5. 60 g) と炭酸力 リウム （ 5. 44 g) の N, N—ジメチルホルムアミ ド （28 ml) 中懸濁 液に 2—ブロモ—3—ブ夕ノン （4. lml) を加え、 混合物を 24時間攪 拌した。 混合物を酢酸ェチルで希釈し、 水と食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシ ゥムで乾燥し、 溶媒を留去し、 4一フルオロー 3—二トロフエニル （1ーメ チル一 2—ォキソ一プロピル） ホルムアミ ド （6. 83 g) を得た。
APCl-mas s ; m/z 255 (M+H)
NMR (DMS 0, δ) ： 1. 32 (3Η, d， J = 7. 0Hz) , 2. 1 0 (3H, s) , 4. 75 ( 1 H, q, J = 7. 0Hz) , 7. 78-7. 86 (2H3 m) , 8. 14-8. 19 (lH, m) , 8. 54 (1H, s) 製造例 92
4—フルオロー 3—ニトロフェニル（ 1—メチル一 2—ォキソープ口ビル） ホルムアミ ド （ 6. 80 g)、酢酸アンモニゥム （20. 6 g) と酢酸（ 5. 30ml) のキシレン （140ml) 中懸濁液を 1. 5時間還流した。 混合 物に酢酸ェチルと 1 N水酸化ナトリウム水溶液 （200ml) を加え、 その 混合物を 10分間攪拌した。水層を酢酸ェチルで抽出した。有機層を合わせ、 水と食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を留去した。 粗固形 物を酢酸ェチルで洗浄し、 洗液を減圧下で濃縮した。
得られた残渣を、 シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィ一で精製し、 メ夕ノ一ル Z塩化メチレン （2— 4%) で溶出し、 1一 （4一フルオロー 3 一二トロフエニル） 一4, 5—ジメチルー 1 H—ィミダゾ一ル（ 1. 29 g) を得た。
APCl-mas s ； m/z 236 (M + H)
NMR (DMSO, δ) : 2. 10 (6Η, s) , 7. 75 (1Η， s) , 7. 73— 7. 82 ( 1 Η, m) , 7. 87 - 7. 95 (lH, m) ， 8. 19-8. 23 (1H, m) 製造例 93
1一 （4—フルオロー 3—ニトロフエニル） 一 4, 5—ジメチルー 1H— ィミダゾ一ル（480mg)のメタノール（2. 5 ml)中懸濁液を炭素（ 1 0 % w/w， 50%wet， 96 mg) 上のパラジウムで水素雰囲気下 3 時間水素添加した。 触媒を濾去し、 濾液の溶媒を減圧下留去し、 5— （4, 5ージメチル— 1 H—ィミダゾ一ルー 1一ィル）一 2—フルォロア二リン（4 18mg) を得た。
APCl-mas s ; m/z 206 (M+H)
NMR (DMSO, δ) ： 2. 03 (3H, s) , 2. 08 (3H， s) , 5. 46 (2H, s) , 6. 35 - 6. 53 (lH, m) , 6. 69 (1H, dd, J = 8. 0Hz, 2. 7Hz) , 7. 10 ( 1 H, d d , J = 8. 5 Hz, 2. 7Hz) , 7. 53 (lH， s) 製造例 94
3—ョ一ド一 4—メ トキシビリジン （ 0. 62 g) 、 3—二トロフエニル ボロン酸 （0. 57 g) とテトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジゥ ム （0) ( 1 5 2mg) のジメトキシェタン （ 1 0ml) 中懸濁液に炭酸ナ トリゥ厶水溶液 （ 2 M 3. 43ml) を加え、 混合物を 6 0 °Cで 6時間撹拌 した。 混合物を酢酸ェチルで希釈し、 1 N水酸化ナトリウム水溶液と食塩水 でで洗浄した。 分離した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、 留去した。 残渣をシリカゲル 2 5 gを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、 n—へキサン中 40 - 80%の酢酸ェチルで溶出し、 3— （4ーメ トキシピ リジン一 3—ィル） ニトロベンゼン （84mg) を得た。
AP C I -ma s s ； m/z 23 1 (M + H+)
一 NMR (DMS O-d 6) : δ ； 3. 90 ( 3 Η, s) , 7. 24 ( 1 Η， d, J = 5. 8 Hz) , 7. 7 5 ( 1 H, t , J = 8. 0 Hz) , 8. 00 ( 1 H, d, J = 8. 0H z) , 8. 24 ( 1 H, d t , J = 8. 2 H z, 1. l H z) ， 8. 35 ( 1 H， t , J= 1. 0Hz) , 8. 48 ( 1 H， s) , 8. 5 3 ( 1 H, d, J = 7. 6 H z) 製造例 9 5
実施例 9 1と同様にして下記の化合物を得た。
N— （4—ニトロフエニル） 一 9 H—フルオレン一 1一カルボキサミド AP C I— ma s s ； m/z 33 1 (M + H+)
!H-NMR (DMSO-d 6) ： (5 ； 4. 2 2 (2 H, s) , 7. 3— 7. 7 (4H, m) , 7. 79 ( 1 H, d, J = 7. 5 Hz) , 8. 08 (2 H, d, j = 9. 2 H z) , 8. 1 6 ( 1 H, d , J = 7. 5 Hz) , 8. 30 (2 H, d, J = 9. 2 Hz) ， 1 0. 94 ( 1 H, s) 製造例 9 6
製造例 14 1と同様にして下記の化合物を得た。
N— （4—ァミノフエ二ル） 一 9 H—フルオレン一 1—カルボキサミ ド AP C I -mas s ； m/z 30 1 (M + H+)
一 NMR (DMSO-d 6) : 5 ; 4. 17 (2H3 s) ， 4. 94 (2 H, m) , 6. 56 (2 H, d, J = 9. 2 H z) 3 7. 3— 7. 7 (9 H, m) , 7. 9 6 ( 1 H, d, J = 6. 6 H z) , 8. 06 ( 1 H， d, J =
7. 3Hz) , 9. 93 ( 1 H, s) 製造例 97
5—ニトロ一 N— (2—ピリジルメチル） 一2—ピリジルァミン （5 16 mg) のメタノール （ 10ml) 中とテトラヒドロフラン （5ml) の懸濁 液を炭素 （50%we t , l O Omg) 上の 10 %パラジウムで水素雰囲気 下 6時間水素添加した。 触媒を濾去し、 濾液を留去した。 残渣に塩化水素溶 液の 4N 1 , 4—ジォキサン （2ml) 中を加え， 10分間撹拌した。 沈殿 物を濾取し、 酢酸ェチルで洗浄し， 乾燥して、 N2—ピリジン一 2—ィルメ チルーピリジン一 2, 5—ジァミン （6 12mg) を得た。
AP C I— ma s s ； m/z 20 1 (M (フリー体） +H + )
— NMR (DMSO-d 6) ： δ ； 4. 89 (2Η, s) ， 6. 95 ( 1 H, d, J = 9. 1 Hz) , 7. 59 ( 1 H, dd, J = 9. 1 , 2. 5 H z) , 7. 7 - 7. 9 (3H, m) , 8. 38 ( 1 H, t, J = 7. 9Hz) ,
8. 77 (1 H, d， J = 5. 1 Hz) 製造例 98
実施例 9 1と同様にして下記の化合物を得た。
N— （2—クロ口一4—ピリジル） 一 9 H—フルオレン一 1—カルボキサミ ド
AP C I -mas s ； m/z 32 1 (M + H + )
^-NMR (DMSO-d 6) ： d； 4. 2 1 (3H, s) , 7. 3-7. 8 (6 H， m) , 7. 9 -8. 1 (2 H, m) ， 8. 17 ( 1 H, d， J = 7. 2 H z) , 8. 34 ( 1 H, d, J = 5. 6 Hz) , 1 0. 9 1 ( 1 H, s) 製造例 99
5— [ ( 9 H—フルオレン一 1ーィルカルボニル） ァミノ] ニコチン酸メ チル （305 mg) のメタノール （3ml) とテトラヒドロフラン （3ml) 溶液に、 水酸化ナトリウム水溶液 （ I N, 1. 1 5ml) を加え、 その混合 物を 60°Cで 2時間攪拌した。 冷却後、 混合物に塩酸 （ 1 N， 1. 2 ml) を加え、 沈殿物を濾取し、 5― [ (9 H—フルオレン一 1—ィルカルボニル） ァミノ] ニコチン酸 （270mg) を得た。
AP C I -ma s s ； m/z 33 1 (M + H + )
!H-NMR (DMSO-d 6) : δ ； 4. 23 (2 Η, s) , 7. 3 - 7. 5 (4H, m) ， 7. 82 ( 1 H, d, J = 7. 1 Hz) , 7. 99 ( 1 H， d, J = 8. 0H z) , 8. 1 5 ( 1 H, d, J = 7. 1 H z) , 8. 7 -
8. 9 (2 H, m) , 9. 1 5 ( 1 H, d, J = 2. 0 H z) , 10. 73 ( 1 H3 s) , 1 3. 0 - 14. 0 ( 1 H3 b r o ad s) 製造例 1 00
2—クロ口ピリミジン（5. 73 g) と 2—アミノメチルビリジン（ 1 3. 53 g) の混合液を 140°Cで 30分間攪拌した。 混合物を酢酸ェチルで希 釈し、 食塩水で洗浄した。 分取した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、 留 去した。 得られた残渣をイソプロピルェ一テルで粉砕し、 濾取し、 イソプロ ピルエーテルで洗浄し、 乾燥し、 N— (2—ピリジルメチル） 一 2—ピリミ ジニルァミン （5. 9 1 g) を得た。
AP C I -ma s s ； m/z 1 87. 20 (M + H + )
XH-NMR (DMSO-d 6) : δ ； 4. 5 8 (2 Η， d, J = 6. 3H z) , 6. 5 9 ( 1 H, t , J = 4. 8Hz) , 7. 2 - 7. 4 (2H， m) ， 7. 6— 7. 8 (2 H, m) , 8. 27 (2 H, d, J = 4. 7 H z) 3 8. 49 ( 1 H, d, J = 4. 7 H z) 製造例 10 1
N— （ 2—ピリジルメチル） _ 2—ピリジンアミン （ 3. 0 g)の硫酸（ 1 Oml) 中に硝酸カリウム （6. 52 g) を少量ずつ加え、 混合物を 60°C で 14時間、 70°Cで 2 0時間撹拌した。 冷却後、 混合物を冷水中に注ぎ， 4 N水酸化ナトリウム水溶液で PHを 9. 0に調整した。 沈殿物を濾取し、 水とメタノールで洗浄し， 5—二トロー N— (2—ピリジルメチル） 一 2— ピリミジニルァミン （ 1. 57 g) を得た。
AP C I -ma s s ； m/z 2 32. 20 (M + H+)
^-NMR (DMSO-d 6) δ ', 4. 73 (2 Η, d, J = 5. 9 Η ζ) ， 7. 2— 7. 4 (2 Η, m) , 7. 7 5 ( 1 Η, d t , J = 1. 6 H z， 7. 7H z) , 8. 50 ( 1 H, d， J = 4. 7 H z) , 9. 08 (2 H, dd, J = 3. 4Hz, 5. 1 Hz) , 9. 2 8 ( 1 H, t , J = 5. 9 H z) 製造例 102
製造例 14 1と同様にして下記の化合物を得た。
N2— （2—ピリジルメチル） 一 2 , 5—ピリミジニルジァミン
AP C I -ma s s ； m/z 202. 27 (M + H + )
一 NMR (DMSO-d 6) : δ ； . 4-4. 6 (4Η, m) 6 78 ( 1 H, t , J = 6. 2 H z) , 7. 2 -7. 4 (2 H, m) : 7. 6 9 ( 1 H3 d t , J = 1. 7 H z, 7. 7 H z) , 7. 7 9 (2H: s) 8. 47 ( 1 H, d， J = 4. 8 H z) 製造例 103 2—アミノメチルビラジン （2. 1 8 g) とトリエチルァミン （4. 05 g) のテトラヒドロフラン （ 5 0ml) 溶液に、 2—クロ口一 5—ニトロピ リジン （3. 1 7 g) を加えた。 混合物を 60°Cで 6時間攪拌し、 氷水中に 注ぎ、 10分間攪拌した。 沈殿物を濾取し、 水で洗浄し、 乾燥し、 5—二ト ロー N— (2—ビラジニルメチル） 一 2—ピリジルァミン （4. 06 g) を 得た。
AP C I -ma s s ； m/ z 232. 20 (M + H + )
— NMR (DMSO-d 6) ： δ ； . 78 ( 2 H, d 3 J = 5. 9 H z) , 6. 72 ( 1 H， d, J = 9. 4H z) , 8. 1 6 ( 1 H, dd, J =2. 8H z, 9. 4Hz) , 8. 5 -8. 9 (4 H, m) , 8. 8 9 ( 1 H, d, J = 2. 8H z) 製造例 104
実施例 142と同様にして下記の化合物を得た。
3一クロロー 5—ニトロ一 N— （2—ビラジニルメチル） 一2—ピリジルァ ミン
AP C I -ma s s ; m/z 2 6 6. 27 , 2 68. 27 (M + H + )
一 NMR (DMSO-d 6) ： <5 ； 4. 87 ( 2 H, d， J = 6. OH z) ， 8. 43 ( 1 H, d, J = 2. 4 H z) , 8. 3— 8. 5 (4H， m) , 8. 8 6 ( 1 H， d, J = 2. 4 H z) 製造例 10 5
製造例 1 38と同様にして下記の化合物を得た。
3—クロ口一 N2— (2—ピラジニルメチル） 一2 , 5—ピリジルジァミン AP C I -ma s s ; m/z 23 6. 27 , 238. 20 (M + H+)
一 NMR (DMSO-d 6) ： ά ； 4. 5 -4. 7 (4Η, m) , 6. 32 ( 1H, t , J = 5. 9H z) , 7. 05 ( 1 H, d, J = 2. 4H z) 7. 40 ( 1 H， d, J = 2. 4Hz) , 8. 4— 8. 7 (3 H， m) 製造例 1 06
製造例 14 1と同様にして下記の化合物を得た。
3— （4ーメ トキシピリジン一 3—ィル） ァニリン
AP C I -ma s s ； m/ z 2 0 1 (M + H + )
— NMR (DMS O-d 6) : 5 ; 3. 8 1 (3H, s) , 5. 1 0 (2 H, s) , 6. 5— 6. 7 (2 H, m) , 7. 04 ( 1 H, d, J = 7. 8 Hz) , 7. 1 2 ( 1 H, d, J = 5. 8 H z) , 7. 5— 7. 7 ( 1 H, m) ， 8. 2 6 ( 1 H， s) , 8. 4 1 ( 1 H, d, J = 5. 7H z) 製造例 107
製造例 1 09と同様にして下記の化合物を得た。
3 -( 1ーメチル— 2—ジフルォロメチルー 1 H—ィミダゾ一ルー 5—ィル） 二ト口ベンゼン
AP C I -ma s s ； m/z 2 54 (M + H + )
^-NMR (DMS O-d 6) δ ； 3. 78 (3 Η, s) , 7. 22 ( 1 H, t , J = 5 2. 1 Hz) , 7. 33 ( 1 H, s) , 7. 8 1 ( 1 H, t , J = 7. 9 H z) , 8. 0 1 ( 1 H, d， J = 7. 9 H z) , 8. 2— 8.
4 (2 H, m) 製造例 1 08
製造例 14 1と同様にして下記の化合物を得た。
3—（ 1ーメチル— 2—ジフルォロメチルー 1 H—ィミダゾ一ルー 5—ィル） ァニリン
AP C I -ma s s ； m/z 2 24 (M + H+)
一 NMR (DMS O-d 6) ： δ ； 3. 6 9 (3 Η, s) , 5. 2 5 (2 H, s) , 6. 5 - 6. 7 (3 H， m) , 7. 0 1 ( 1 H, t , J = 26. 5 Hz) , 7. 1 - 7. 2 (2 H3 m) 製造例 1 0 9
N— [2— [3 - [ヒドロキシ （ォキシド） ァミノ] フヱニル] 一 2—ォ キソェチル] ァセトアミ ド （47 5mg) のトルエン （5 ml) 溶液に、 ェ チルァミンのエタノール （20% w/v, 2ml) 溶液と酢酸 （ lml) を加えた。 混合物を 9 5°Cで 30時間攪拌し、 酢酸ェチルで希釈した。 その 溶液を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液と食塩水で洗浄した。有機層を分取し、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 留去した。 得られた残渣をカラムクロマトグラ フィ一 （シリカゲル， 2% メタノール塩化メチレン中 2 5 g) により精製 し、 3— ( 1—ェチル— 2—メチルー 1 H—イミダゾ一ル— 5—ィル） ニト 口ベンゼン （ 304mg) を得た。
AP C I -ma s s ； m/z 232 (M + H + )
^-NMR (DMSO-d 6) : <5 ; 1. 1 7 (3 H， t , J = 7. 2 H z) , 2. 3 9 (3 H, s) , 4. 00 (2 H, q, J = 7. 2 H z) , 7. 03 ( 1 H, s) , 7. 75 ( 1 H, t , J = . 8 H z) , 7. 88 ( 1 H, d, J = 7. 8 H z) , 8. 1— 8. 3 (2 H, m) 製造例 1 1 0
製造例 14 1と同様にして下記の化合物を得た。
3 - ( 1ーェチルー 2—メチル— 1 H—イミダゾ一ルー 5—ィル） ァニリン AP C I -ma s s ； m/z 2 02. 4 (M + H + )
^-NMR (DMSO-d 6) : δ ; 1. 14 (3 H, t , J = 7. 1 H z) , 2. 34 (3H, s) , 3： 9 1 ( 2 H, q, J = 7. 1 Hz) , 5. 1 8 (2 H, s) ， 6. 4— 6. 6 (3H, m) , 6. 6 9 ( 1 H， s) , 7. 0 - 7. 2 ( 1 H, m) 製造例 1 1 1
製造例 14 1と同様にして下記の化合物を得た。
N2— （2—ビラジニルメチル） 一 2， 5—ジァミノピリジン
AP C I -ma s s ； m/z 202 (M + H + )
^-NMR (DMSO-d 6) : δ ; 4. 32 (2 H, s) , 4. 49 ( 1 H, d, J = 6. 1 H z) , 6. 34 ( l H, t , J = 6. 1 Hz) , 6.
1 ( 1H, d, J = 8. 6H z) , 6. 84 ( 1 H, dd, J = 8. 6 H z, 2. 8 Hz) , 7. 4 1 ( 1 H, d, J = 2. 7H z) , 8. 46 ( 1 H, s) , 8. 5 5 (2H， s) 製造例 1 1 2
5—プロモビリミジン （ 1. 0 g) の懸濁液に、 2—メトキシフエ二ルポ ロン酸（ 1. 0 5 g) と炭酸ナトリウム （2. 0 g)の 9 5 %エタノール（ 1 0 ml)中を炭素（50%we t , 0. 4 g)上の 1 0%パラジウムに加え、 混合物を 3 6時間還流した。 溶媒を留去により除去した。 残渣に酢酸ェチル と水を加え、 混合物を 1 0分間攪拌した。 触媒を濾過し、 濾液中の有機層を 分離した。 溶液を 1 N水酸化ナトリウム溶液と食塩水で連続して洗浄し、 硫 酸マグネシウムで乾燥し留去して 2— （ピリミジン一 5—ィル） ァニソ一ル (984mg) を得た。
AP C I -ma s s ； m/z 1 87. 2 (M + H + )
一 NMR (DMSO-d 6) δ ； 3. 82 (3 Η, s) ， 7. 08 ( 1 Η， d t , J= l . 0Hz, 7. 4Hz) , 7. 1 9 ( 1 H， d, J = 8. 0H z) , 7. 4-7. 6 (2 H, m) , 8. 9 3 (2 H3 s) ， 9. 1 3 ( 1 H, s) 製造例 1 1 3 2 - (ピリミジン一 5—ィル） ァニソ一ル （83 Omg) の硫酸（5ml) 中と酢酸 （ 1 Oml) の懸濁液に、 硝酸カリウム （45 Omg) を 0°Cで少 量ずつ加えた。 混合物を 5 °Cで 1時間攪拌し、 氷水に注いだ。 懸濁液を 4N 水酸化ナトリウム水溶液で PH 8. 0に調整し酢酸ェチルで抽出した。 有機 層を抽出し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシ ゥムで乾燥し、 留去した。 残渣をメタノールで粉砕し、 濾取、 乾燥して 3— (ピリミジン一 5—ィル） 一4ーメ トキシニトロベンゼン （443mg) を 得た。
AP C I -ma s s ； m/z 232 (M + H + )
^-NMR (DMS O-d 6) ： ^ ； 3. 9 6 (3 H， s) , 7. 42 ( 1 H， d， J = 9. 4Hz) , 8. 3— 8. 4 (2 H, m) , 9. 02 (2 H, s) , 9. 2 1 ( 1 H, s) 製造例 1 14
3—二トロフエ二ルイソチオシァネート （ 1. 8 g) とァセチルヒドラジ ン（74 Omg)の η—ブ夕ノ一ル中懸濁液に、 1 , 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデカー 7—ェン （0. 36ml) を加えた。 混合物を 8時間還 流し留去した。 残渣に 1 N塩酸を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を食塩 水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥させ留去した。 残渣をメタノールで粉 砕し、 濾取し、 メ夕ノ一ルで洗浄して乾燥させ、 5—メチル—4— (3—二 トロフエニル） 一 2 , 4—ジヒドロ一 3H— 1 , 2， 4—トリァゾ一ルー 3 ーチオン （ 1. 5 6 g) を得た。
AP C I -ma s s ； m/z 237. 33 (M + H + )
XH-NMR (DMSO-d 6) δ ; 2. 14 (3 H, s) , 7. 87 ( 1 H, t , J = 7. 9 H z) , 7. 9 7 ( 1 H, d t , J = 8. 2 Hz, 1. 6 H z) 5 8. 3- 8. 5 (2H3 m) 5 1 3. 77 ( l H, b r o ad s) . 1 5
5—メチルー 4— ( 3—二トロフエニル）一 2 , 4—ジヒドロ一 3H— 1 ,
2 , 4—トリアゾールー 3—チオン （ 1. 0 g) の酢酸 （20ml) 中懸濁 液に、 亜硝酸ナトリウム （ 1. 1 7 g) 水 （ 6ml) 溶液を 5 °Cで一滴ずつ 加え、 混合物を 1 00°Cで 4. 5時間攪拌した。 溶媒を留去により除去し、 残渣に水を加えた。
溶液を 1 N水酸化ナトリウム溶液で pH 9. 0にに調整した。 沈殿物を濾取 し、 水で洗浄し乾燥させ、 3—メチル—4一 （3—二トロフエニル） —4H - 1 , 2 , 4トリァゾール （ 5 64mg) を得た。
AP C I -ma s s ； m/z 205 (M+H+)
一 NMR (DMSO-d 6) : δ ； 2. 39 ( 3 Η, s) ， 7. 88 ( 1 Η， t , J = 8. 0 Hz) , 8. 03 ( l H， m) , 8. 37 ( l H, m) , 8. 43 ( 1 H， t , J = 4. 1 H z) , 8. 7 9 ( 1 H, s) 製造例 1 1 6
製造例 14 1と同様にして下記の化合物を得た。
3 - (3—メチル— 4H— 1 , 2 , 4—トリアゾール—4一ィル） ァニリン AP C I -ma s s ; m/z l 7 5 (M + H+)
^-NMR (DMSO-d 6) ： δ ； 2. 3 1 (3Η, s) ， 5. 49 (2 H3 s) , 6. 5— 6. 6 (2 H3 m) , 6. 67 ( 1 H, d d , J = 7. 9 H z, 1. 8 Hz) , 7. 17 ( 1 H, t , J = 8. 0 H z) , 8. 58 ( 1 H, s) 製造例 1 17
製造例 14 1と同様にして下記の化合物を得た。
4—メ トキシ一 3— (5—ピリミジニル） ァニリン
AP C I -ma s s ； m/z 202. 2 7 (M + H + ) ^-NMR (DMS O-d 6) : δ ; 3. 6 6 (3H， s) , 4. 82 (2 H, m) , 6. 6— 6. 8 (2 H, m) , 6. 9 1 ( 1 H, d d , J = 7. 2 H z3 2. l H z) ， 8. 86 (2 H, s) , 9. 10 ( 1 H， s) 製造例 1 1 8
2 - (3—二トロフエニル） 一 1 , 3—ジォキソラン （ 1 2. 8 g) 、 塩 化アンモニゥム （ 1. 75 g) 、 エチルアルコール （ 100ml) と水 （5 0ml) の混合物にセライ ト （ 1 2. 8 g) と鉄粉 （ 1 1. 0 g) を加え、 70°Cで攪拌した。 攪拌を還流下 40分間続けた。 冷却後、 反応混合物を酢 酸ェチル （2 50ml) で希釈し、 セライ トで濾過した。 濾液を飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液 （ 200ml) と食塩水 （ 1 00ml) で洗浄した。 分 取した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、 活性炭で脱色し、 濾過した。 濾 液の溶媒を留去し、 油状物として 3— （ 1 , 3—ジォキゾラン一 2—ィル） ァニリン （ 9. 76 g) を得た。
M S ： 16 6 (M+ 1)
NMR (DMSO, δ) ： 3. 8 -4. 1 (4H， m) ， 5. 1 0 (2 H, b r s) , 5. 5 5 ( 1 H, s) , 6. 4— 6. 7 (3 H， m) , 7. 0 0 ( 1 H， t , J = 7. 7 H z) 製造例 1 1 9
実施例 1 56と同様にして下記の化合物を得た。
N— [3— （ 1， 3—ジォキゾラン一 2—ィル） フエニル] 一 9 H—フルォ レン一 1一カルボキサミ ド （ 6. 2 9 g)
MS ： 35 8 (M+ 1 )
NMR (DMS O, δ) ： 3. 8 -4. 2 (4Η, m) ， 4. 20 (2 H, b r s) , 5. 75 ( 1 H3 s) , 7. 1 8 ( 1 H, d, J = 7. 6 H z) ， 7. 2— 8. 1 (9 H, m) ， 8. 1 1 ( 1 H, d, J = 7. 0 Hz) , 1 0. 40 (1H, s) 製造例 120
N— [3— (1， 3—ジォキソラン一 2—ィル） フエニル] — 9H—フル オレン一 1—カルボキサミ ド （ 5. 90 g) のテトラヒドロフラン （110 ml) 中懸濁液に、 1N塩酸 （20ml) を室温で加えた。 3時間攪拌後、 反応生成物を酢酸ェチル （300ml) で希釈し， 水 （2X 100ml)、 飽和炭酸水素ナトリゥム溶液 （100ml) 、 食塩水 （100ml) で洗浄 した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、 濾過した。 留去して得られた 残渣を酢酸ェチル （40ml) で粉砕し、 N— (3—ホルミルフヱニル） 一 9 H—フルオレン— 1—カルボキサミ ド（4.44 g)の淡褐色結晶を得た。 MS ： 314 (M+ 1)
NMR (DMSO, δ) : 4. 22 (2H3 br s) , 7. 3-7. 9 (7 Η, m) , 7. 9-8. 2 (3Η3 m) , 8. 45 (1H, br s) , l 0. 04 (1Η, s) 5 10. 63 (ΙΗ, br s) 製造例 121
'実施例 122と同様にして下記の化合物を得た。
2—クロ口一 N— (3—ニトロベンジル） 一4—ピリジルァミン
MS ： 264 (M+ 1)
NMR (DMSO, δ) ： 4. 52 (2Η, d , J = 6. 2Hz) ， 6. 5 一 6. 7 (2H, m) , 7. 5 - 7. 9 (4H, m) , 8. 0— 8. 3 ( 2 H, m) 製造例 122
製造例 118と同様にして下記の化合物を得た。
N- (3—ァミノベンジル） 一 N— (2—クロロー 4—ピリジル） ァミン MS : 234 (M+ 1)
NMR (DMSO, δ) : 4. 1 6 (2 H, d, J = 5. 8 H z) , 5. 0 6 (2 H， b r s) , 6. 36— 6. 6 ( 5 H, m) , 6. 9 7 ( 1 H， t , J = 7. 6 H z) , 7. 39 ( 1 H, t， J = 5. 8 Hz) , 7. 7 9 ( 1 H， d, J = 5. 8 H z) 製造例 12 3
2—クロ口一 N— (3—ニトロベンジル） 一4—ピリジルァミン （2 64 mg)のメタノール（ 1 0ml) 中懸濁液に、炭素（ 1 0%, 5 0%we t , 5 Omg) 上のパラジウムを加え、 得られた混合物を水素常圧下で 3時間水 素添加した。
触媒を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し N—（3—ァミノベンジル）—N— (4 —ピリジル） ァミン （2 32mg) を得た。
MS ： 200 (M+ 1)
NMR (DMSO, δ) ： 4. 3 6 (2 Η, d, J = 5. 8 H z) , 6. 4 - 6. 6 (3 H， m) , 6. 7— 7. 2 (3 H, m) ， 8. 1 5 (2 H, d, J = 6. 5 Hz) ， 9. 22 ( 1 H， t, J = 5. 8 H z) 製造例 124 。
1， 1 ' —チォカルボ二ルジィミダゾール （ 1. 87 g) 、 イミダゾ一ル ( 143mg)とァセトニトリル（27 ml)の混合物にァセトニトリル（7 ml) とィミダゾ一ル （477mg) 中の 3—二トロベンジルァミン ·塩酸 塩 （ 1. 32 g) の懸濁液を 2~4°Cで加えた。 室温で 3時間攪拌した後、 反応混合物に 4一フルオロー 1 , 2—ベンゼンジァミン （ 1. 77 g) を攪 拌下に加えた。 反応混合物を 50°Cで 3時間、 室温で 2 0時間攪拌した。 減 圧下で反応混合物の溶媒を留去し、 残渣を得、 シリカゲルを用いたクロマト グラフィ一により精製し、 酢酸ェチルー n—へキサン =2/3で溶出し、 N 一 （ 2—ァミノ一 4—フルオロフェニル） N' — （3—ニトロベンジル） チ ォ尿素 （2. 2 8 g) を得た。
MS ： 32 1 (M+ 1)
NMR (DMS O, δ) : 4. 80 (2 Η, d, J = 5. 9 H z) , 5. 1 7 (2 H, b r s) , 6. 2 - 6. 6 (2 H3 m) , 6. 8 -7. 1 ( 1 H, m) , 7. 6 1 ( 1 H, t， J = . 9 H z) , 7. 78 ( 1 H3 d， J = 7. 7H z) 5 7. 8— 8. 2 (3H, m) , 9. 00 ( 1 H, b r s) 製造例 1 25
N— ( 2—ァミノ一 4一フルオロフェニル） 一 N， 一 (3—ニトロべンジ ル） チォ尿素 （2. 03 g) のトルエン （ 50ml) 中懸濁液に、 1—ェチ ル— 3— （3—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミ ド塩酸塩 （ 1. 82 S) を室温で加えた。 混合物を 1 1 0°Cで 30分間熱した。 冷却後、 酢酸ェ チル （5 0ml) で希釈し、 5%炭酸水素ナトリウム水溶液 （80ml) 、 水 （2X 50ml) 、 食塩水 （5 0ml) で洗浄した。 有機層を硫酸マグネ シゥムで乾燥させ、 濾過した。 留去して得られた残渣をシリカゲルを用いた クロマトグラフィーにより精製し酢酸ェチルで溶出し、 5—フルオロー N— (3—ニトロベンジル） — 1 H—ベンズイミダゾ一ルー 2—ァミン （676 mg) の結晶を得た。
MS ： 287 (M+ 1)
NMR (DMS O, δ) : 4. 64 (2H， d, J = 6. 1 Hz) , 6. 5 一 6. 8 ( 1 H, m) , 6. 8— 7. 2 (2 H, m) , 7. 2 - 7. 6 ( 1 H, m) , 7. 6 3 ( 1 H, t， J = 7. 9 Hz) , 7. 83 ( 1 H, d， J = 7. 6 Hz) , 8. 1 2 ( 1 H, d, J = 8. 2 H z) , 8. 24 ( 1 H, b r s) , 1 1. 00 ( l H， b r s) 製造例 1 26 製造例 1 1 8と同様にして下記の化合物を得た。
N— （3—ァミノベンジル） 一 5—フルオロー 1 H—べンズイミダゾ一ルー 2—ァミン
MS ： 2 5 7 (M+ 1 )
NMR (DMS O, 6) ： 4. 3 5 (2 H, d, J = 6. 1 H z) , 5. 0 1 (2 H, b r s) ， 6. 3— 6. 8 (4H, m) , 6. 8 - 7. 2 (4 H, m) 製造例 12 7
製造例 1 24と同様にして下記の化合物を得た。
N— (2—アミノー 4ーメ トキシフエエル） 一 N， 一 （3—二トロベンジル） チォ尿素
MS ： 33 3 (M+ 1)
NMR (DMSO, 6) : 3. 67 (3H， s) , 4. 79 ( 2 H, d, J = 5. 9 H z) , 4. 87 (2 H, b r s) ， 6. 1 8 ( 1 H， dd, J = 2. 7H z, 8. 6 Hz) 5 6. 34 ( 1 H, d, J = 2. 7 Hz) , 6. 84 ( 1 H, d, J = 8. 6 H z) , 7. 6 0 ( 1 H, t , J = 7. 8 H z) , 7. 7 -7. 9 (2 H， m) , 8. 0— 8. 2 (2 H， m) , 8. 9 5 ( 1 H， b r s) 製造例 12 8
' 製造例 1 2 5と同様にして下記の化合物を得た。
5—メ トキシー N— (3—二トロベンジル） 一 1 H—ベンズイミダゾール一 2ーァミン
MS ： 29 9 (M+ 1)
匪 R (DMSO, 6) ： 3. 6 9 (3H} s) ， 4. 62 (2H， d， J = 6. 0H z) , 6. 4— 6. 6 ( l H, m) , 6. 73 ( 1 H, b r s) , 6. 9 - 7. 4 (2 H, m) , 7. 62 ( 1 H, t , J = 7. 9 Hz) , 7. 84 ( 1 H, d5 J =l . 7H z) , 8. 0- 8. 2 ( l H， m) ， 8. 2 4 ( 1 H, b r s) , 1 0. 7 - 1 0. 9 ( 1 H, m) 製造例 1 29
製造例 1 1 8と同様にして下記の化合物を得た。
N— (3—ァミノベンジル） 一 5—メトキシー 1 H—べンズイミダゾ一ルー 2—ァミン
MS ： 2 6 9 (M+ 1 )
NMR (DMS O, δ) : 3. 6 9 (3Η, s) , 4. 33 (2 H， d, J = 6. 0 H z) , 5. 00 (2 H, b r s) , 6. 3 - 6. 6 (4H, m) ， 6. 72 ( 1 H, d, J = 2. 3 H z) , 6. 8 - 7. 1 (3 H, m) , 1 0. 5 1 ( 1 H, b r s) 製造例 1 30
5— （3—フルオロー 5—ニトロフエニル） 一 1 , 2—ジメチルー 1 H— イミダゾ一ル （400mg) とモルフォリン （5 ml) の混合物を還流下で 36時間加熱した。冷却後、反応混合物を酢酸ェチル（50 ml)で希釈し、 水 （30ml) で 2回洗浄した。 分取した有機層を留去し、 得られた残渣を イソプロピルエーテルで粉碎し、 粗結晶を得た。 粗結晶を塩化メチレン中で 溶解し、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 活性炭で脱色し、 濾過した。 イソプロ ビルエーテルで粉砕して得られた残渣を留去し、 4— [3— ( 1， 2—ジメ チルー 1 H—ィミダゾ一ルー 5—ィル） 一 5—二トロフエニル] モルフオリ ン （32 7mg) を純結晶として得た。
MS ： 303 (M+ 1)
NMR (DMS O, 6) : 2. 3 6 (3H, s) ， 3. 2— 3. 4 (4H, m) , 3. 57 (3 H, s) ， 3. 6— 3. 9 (4Η, m) ， 7. 03 ( 1 H， s) , 7. 3-7. 4 ( l H， m) , 7. 5 -7. 7 (2 H, m) 製造例 13 1
4 - [3— ( 1 , 2—ジメチルー 1 H—イミダゾ一ル— 5—ィル） 一 5— 二トロフエニル] モルフォリン （32 Omg) 、 活性炭 （48 Omg) とテ トラヒドロフラン （4. 8 ml) の混合物に、 塩化第三鉄 . 6水和物 （ 32 mg) とヒドラジン · 1水和物 （0. 48ml) を加えた。 その混合物を 8 0°Cで 1時間加熱した。 冷却後、 反応混合物を留去した。 得られた残渣を酢 酸ェチル （ 50ml) で希釈し、 水 （4 Oml) で 2回と食塩水 （30ml) で洗浄した。 分取した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、 濾過した。 濾液 の溶液を留去し、 3— ( 1 , 2—ジメチルー 1 H—イミダゾ一ルー 5—ィル） - 5 - (4一モルフオリニル） ァニリン （ 277mg) を結晶として得た。 MS ： 273 (M+ 1)
NMR (DMSO, 6) : 2. 3 1 (3H, s) ， 2. 9— 3. 1 (4H, m) , 3. 48 (3H, s) ， 3. 6— 3. 8 (4H, m) , 5. 03 (2 H, b r s) , 6. 0— 6. 2 (3H， m) , 6. 71 ( 1 H, s) 製造例 132
3, 5—ジァミノクロ口ベンゼン （3. 0 g) のギ酸 （ 3 Oml) 溶液を 12時間還流した。 冷却後、 混合物を氷水中に注ぎ、 10分間攪拌した。 沈 殿物を濾取し、 水で洗浄し、 乾燥し、 N— (3—クロ口— 5—ホルミルアミ ノフエニル） ホルムアミド （3. 64 g) を得た。
AP C I - ma s s ； m/z 199. 07 (M + H+)
一 NMR (DMS 0-d 6) δ ； 1. 48 (2 Η, s) , 7. 73 ( 1 H, s) , 8. 28 (2H, s) , 10. 41 (2H, s) 製造例 133 3, 5—ジニトロべンゾニトリル （ 2. 7 5 g) のメタノール （ 1 5ml) 中とテトラヒドロフラン （ 1 5ml) の懸濁液を炭素 （ 5 0 %we t ) 上の 1 0%パラジウムで水素雰囲気下 6時間水素添加した。 触媒を濾過した。 濾 液を濃縮し、 シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し 0 一 1 %メタノールの塩化メチレン中で溶出して、 3—シァノ一 5—二トロア 二リン （9 5 lmg) を得た。
E S I -ma s s ； m/z 1 6 2. 3 (M— H + )
^-NMR (DMSO-d 6) : δ ; 6. 33 (2 H3 s) , 7. 24 ( 1 H, s) , 7. 6— 7. 8 (2 H, m) 製造例 1 34
製造例 1 32と同様にして下記の化合物を得た。
N一ホルミル一 3—シァノー 5—二トロア二リン
AP C I -ma s s ； m/z 1 9 0. 20 (M— H+)
JH— NMR (DMS O-d 6) : ό ; 8. 32 ( 1 H, s) 8. 44 (2 H， m) ， 8. 7 6 ( 1 H, s) , 10. 94 ( 1 H, s) 製造例 1 35
N—ホルミル一 3—シァノ一5—二トロア二リン （ 9 94mg) と炭酸力 リウム （862mg) の N, N—ジメチルホルムアミ ド （ 10ml) 中懸濁 液に、 2—プロモー 3—ブ夕ノン （864mg) を加え、 混合物を 2時間撹 拌した。 混合物を酢酸ェチルで希釈し、 水と食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシ ゥムで乾燥させ留去した。 残渣に酢酸アンモニゥム （4. 0 1 g) を加え、 酢酸 （ 1ml) のキシレン （20ml) 中を 30分間還流した。 混合物に酢 酸ェチルと 1 N水酸化ナトリウム水溶液 （ 1 00ml) を加え、 混合物を 1 0分間還流した。 水層を分離し、 水と食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで 乾燥させ溶媒を留去した。 残渣をシリカゲル 2 5 gを用いたカラムクロマト グラフィ一で精製し、 2 %メタノール/塩化メチレンで溶出して、 4， 5— ジメチルー 1一 （ 3—シァノ一 5—二トロフエニル） ィミダゾ一ル （0. 8 1 ) を得た。
AP C I -ma s s ; m/z 243. 1 3 (M + H+)
!H-NMR (DMSO-d 6) : δ ； 2. 1 6 (3Η, s) , 7. 87 ( 1 H, s) ， 8. 50 ( 1 H, t， J= l . 7 Hz) , 8. 5 5 ( l H， m) ， 8. 8 1 ( 1 H, t , J= 1. 7 H z) 製造例 1 36
N- (3—クロロー 5 _ホルミルァミノ一フエニル）ホルムアミ ド （ 1 g) の ， N—ジメチルホルムアミ ド （ 1 0ml) 中懸濁液に 60%水素化ナト リウムの鉱油分散中 （20 lmg) を加え、 混合物を 30分間撹拌した。 混 合物に 2ーブロモ— 3—ブ夕ノン （7 6 0 mg) の N， N—ジメチルホルム アミド （5ml) 中を加え、 混合物を 2時間撹拌した。 混合物を酢酸ェチル で希釈し、 水と食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥させ、 溶媒を留去 し、 N— [3—クロ口一 5— [ホルミル一 （ 1ーメチルー 2 _ォキソ一プロ ピル） ァミノ] フエニル] ホルムアミ ド （ 5 6 Omg) を得た。
AP C I -ma s s ； m/z 268. 73 (M + H + )
一 NMR (DMSO-d 6) ： ^ ； 1. 32 (3H， d， J = 7. 1 H z) , 2. 1 4 (3 H, s) , 4. 6 6 ( 1 H, q5 J = 7. 1 Hz) , 7.
1— 7. 3 (2 H, m) ， 7. 42 ( 1. H， s) ， 7. 73 ( 1 H5 s) ， 8. 3 - 8. 5 (2H3 m) 3 1 0. 5 1 ( l H, s) 製造例 1 37
N— [3—クロロー 5— [ホルミル一 （ 1—メチルー 2—ォキソープロピ ル）ァミノ]フエニル]ホルムアミ ド（443mg)と酢酸アンモニゥム（ 1.
27 g) と酢酸 （0. 5 ml) のキシレン （ 10ml) 中懸濁液を 130 °C で 30分間撹拌した。混合物に酢酸ェチルと 1 N水酸化ナトリゥム水溶液（ 1 00 ml) を加え、 混合物を 1 0分間撹拌した。 水層を抽出し水と食塩水で 洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥させ溶媒を留去した。 残渣を 6 N塩酸 （ 1 ml) とメタノール （1ml) に溶解させ溶液を 1時間撹拌した。 混合液に 1 N水酸化ナトリウム水溶液 （ 1 0ml) と酢酸ェチル （20ml) を加え た。 抽出した有機層を食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥させ溶媒を 留去した。 残渣をイソプロピルエーテルで粉砕し、 濾取し乾燥させ、 4, 5 一ジメチルー 1一 （3—クロ口一 5—アミノフエニル） ィミダゾ一ル （ 28 7mg) を得た。
AP C I -ma s s ； m/z 22 2. 33 , 224. 37 (M + H + ) ^-NMR (DMS O-d 6) ： d ； 2. 0 6 (3 H, s) ， 2. 08 (3 H, s) , 5. 75 (2 H, s) , 6. 44 ( 1 H, t , J= l . 9 H z) , 6. 5 2 ( 1 H， t， J= 1. 9 H z) , 6. 64 ( 1 H, t , J = l . 9 H z) , 7. 58 ( 1 E, s) 製造例 1 38
4, 5—ジメチル一 1— ( 3—シァノ一 5—二トロフエニル） イミダゾー ル （ 1 25mg) 、 塩化鉄 （I I I) (8mg) 、 炭 （ 120mg) のテト ラヒドロフラン （ 1ml) の懸濁液に、 水和ヒドラジン （ 0. 1 5 m 1 ) を 加え、 混合物を 80°Cで 1時間撹拌した。 触媒を濾去し、 濾液を酢酸ェチル で希釈した。 溶液を 1 N水酸化ナトリゥム水溶液と食塩水で洗浄した。 有機 層を硫酸マグネシウムで乾燥させ溶媒を留去し、 4, 5—ジメチル— 1— (3 一シァノ一 5—ァミノフエニル） ィミダゾ一ル （ 106mg) を得た。 AP C I -ma s s ； m/z 2 1 3. 20 (M + H+)
^-NMR (DMSO-d 6) : δ ； 2. 0 7 (3 Η, s) , 2. 08 (3 H, s) ， 5. 94 (2 H, s) , 6. 79 ( 1 H, t , J = 2. 0 Hz) , 6. 9 -7. 2 (2H， m) , 7. 6 2 ( 1 H， s) 製造例 1 39
3， 5—ジニトロア二ゾ一ル （5. 0 g) のメタノール （2 5ml) 中と テトラヒドロフラン（2 5ml)の懸濁液を炭素（50%we t)上の 1 0% パラジウムで水素雰囲気下 7時間水素添加した。 触媒を濾去し、 濾液を濃縮 した。 残渣にギ酸 （50ml) を加え混合物を 1時間還流した。 冷却後、 混 合物を水に注入した。 沈殿物を濾取し、 乾燥した。 沈殿物をシリカゲル 50 gを用いたカラムクロマトグラフィーで精製し、 30— 50%酢酸ェチルの へキサン中で溶出し、 N—ホルミル一 3—メ トキシ— 5—二トロア二リン（ 1. 73 g) を得た。
AP C I -ma s s ； m/ z 1 9 5. 07 (M— H + )
^-NM (DMSO-d 6) : δ ; 3. 89 (3 H, s) , 7. 4- 7. 6 (2 H， m) , 8. 14 ( 1 H, t , J= 1. 9 H z) , 8. 37 ( 1 H, s) 3 10. 63 ( 1 H, s) 製造例 140
製造例 1 3 5と同様にして下記の化合物を得た。
4 , 5—ジメチル一 1— ( 3—メ トキシ一 5—二トロフエニル） ィミダゾ一 ル
AP C I -ma s s ； m/z 248. 20 (M + H+)
— NMR (DMSO-d 6) δ ； 2. 1 2 (3Η, s) , 2. 14 (3 H, s) ， 3. 94 (3 H, s) , 7. 50 ( 1 H3 t , J = 2. 1 Hz) , 7. 7— 7. 9 (2H, m) 製造例 14 1
4, 5—ジメチル一 1— (3—メトキシ一 5—ニトロフエニル） ィミダゾ ール （50 Omg) のメタノール （ 1 0ml) 中懸濁液を炭素 （50%we t , 1 0 Omg)上の 10%パラジウムで水素雰囲気下 3時間水素添加した。 触媒を濾去し、 濾液を濃縮して、 4, 5—ジメチルー 1— (3—メ トキシ— 5—ァミノフエニル） イミダゾールを得た。
AP C I -ma s s ； m/z 2 1 8. 33 (M + H+)
^-NMR (DMS O-d 6) : δ ; 2. 06 (3H， s) , 2. 08 (3 H, s) , 3. 6 9 (3H, s) , 5. 4 1 (2 H， s) , 6. 04 ( 1 H, t , J = 2. 0Hz) , 6. 09 ( 1 H， t , J = 2. 0H z) , 6. 1 8 ( 1 H, t， J = 2. 0 H z) , 7. 52 ( 1 H, s) 製造例 142
4—メチルー 1— (3—二トロフエニル） 一 1 H—イミダゾ一ル （3. 2 g)のァセトニトリル（2ml)中懸濁液に N—クロロスクシンィミ ド（2. 73 g) を加え、 混合物を 70°Cで 6時間撹拌した。 混合物を酢酸ェチルで 希釈し、 1 N水酸化ナトリウム水溶液、 水、 食塩水で洗浄した。 分取した有 機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ溶媒を留去した。 残渣をシリカゲル 5 0 gを用いたカラムクロマトグラフィーで精製し、 30%酢酸ェチルの II—へ キサン中で溶出して、 5—クロロー 4—メチル一 1— (3—二トロフエニル） 一 1 H—イミダゾ一ル （642mg) を得た。
AP C I -ma s s ； m/z 23 8. 27 (M + H+)
XH-NMR (DMS O-d 6) : δ ; 2. 18 (3 H, s) , 7. 8— 8. 1 (2 H, m) , 8. 08 ( l H, s) , 8. 3— 8. 5 (2H, m) 製造例 143
製造例 1 38と同様にして下記の化合物を得た。
3— （ 5—クロ口一 4—メチルー 1 H—イミダゾ、一ル— 1—ィル） ァニリン AP C I -ma s s ; m/z 20 8. 2 0 , 2 10. 1 3 (M + H + ) ΧΗ-ΝΜΙ (DMS O-d 6) : δ ; 2. 13 (3H, s) , 5. 47 (2 H, s) , 6. 5— 6. 7 (3 H, m) , 7. 1 5 ( 1 H, t , J = 7. 9 Hz) , 7. 80 ( 1 H, s) 製造例 144
2—クロ口一 3—メチルー 5—二トロピリジン （9 6 7mg) と 2—ピリ ジルメタンアミン （ 1. 7ml) のテトラヒドロフラン （ 1 0ml) 中混合 物を 1 8時間攪拌した。 混合物を水に注ぎ入れ 1時間攪拌した。 沈殿した固 形物を濾取し、 水で洗浄し、 乾燥し、 3—メチルー 5—ニトロ一 N— （2— ビリジルメチル） 一 2—ピリジンアミン （ 98 5 mg) を得た。
AP C'1 -ma s s ； m/z 245 (M+ 1 )
NMR (200MH z, DMS O-d 6) ： δ ； 2. 2 5 (3 Η, s) , 4. 79 (2 H, d, J = 5. 9 H z) ， 7. 2 3 ( l H， d, J = 7. 4 H z) , 7. 2 6 ( 1 H, d, J = 7. 7 H z) ， 7. 7 1 ( 1 H， t d, J = 7. 7 Hz, 1. 8 H z) , 8. 0 1 ( 1 H, t , J = 5. 9 H z) , 8. 08 ( 1 H, t， J = 2. 6 H z) , 8. 49 - 8. 5 3 ( 1 H, m) , 8. 7 7 ( 1 H, d， J = 2. 6 H z) 製造例 145
3—メチル一 5—ニトロ一 N— (2—ピリジルメチル） 一2—ビリジンァ ミン （970mg) のメタノール （ 1 5ml) とテトラヒドロフラン （ 1 5 ml) 中懸濁液を炭素上のパラジウム （ 1 0%w/w， 5 0 %we t , 4, 5 Omg) で水素雰囲気下 5時間水素添加した。 触媒を濾去し、 濾液を減圧下 で留去して、 3—メチルー N2— （2—ピリジルメチル） 一 2 , 5—ピリジ ルジァミン （ 8 5 1 mg) を得た。
AP C I -ma s s ； m/z 2 1 5 (M+ 1 )
NMR (200MH z, DMSO-d 6) : δ ; 2. 07 (3H, s) , 4. 24 (2 H， s) , 4. 53 (2 H, d， J = 5. 8H z) , 5. 75 ( 1 H, t , J = 5. 8Hz) , 6. 73 ( 1 H， d， J = 2. 6 Hz) , 7. 1 6 -7. 2 8 (3 H, m) , 7. 6 6 ( 1 H, t d, J = 7. 6 Hz， 1. 8 H z) , 8. 47 ( 1 H, d， J = 4. O Hz) 製造例 146
2—クロ口一 5—二トロ一 3— (トリフルォロメチル） ビリジン （22 6 mg)と 2—ピリジルメタンアミン（0.2ml)のテトラヒドロフラン（2. 0ml) 中混合物を 18時間攙拌した。 混合物を水に注ぎ入れ 1時間攪拌し た。 沈殿した固形物を濾取し、 水で洗浄し、 乾燥して 5—ニトロ一 N— (2 一ピリジルメチル）一 3— (トリフルォロメチル） _ 2—ビリジンァミン（2 77mg) を得た。
AP C I -ma s s ； m/z 2 9 9 (M+ 1 )
NM (2 00MH z, DMSO-d 6) : δ ; 4. 86 (2 H， s) , 7. 24 ( 1 H, d, J = 7. 6 Hz) , 7. 2 7 ( 1 H, d， J = 5. 1 H z) , 7. 7 5 ( 1 H, t d， J = 7. 6 H z, 1. 8 H z) , 8. 46 ( 1 H， s) , 8. 47 ( 1 H, s) , 8. 5 1 ( 1 H, d d , J = 6. 3Hz， 1. 6 Hz) , 9. 08 ( 1 H, d, J = 2. 6 Hz) 製造例 147 ,
5—ニトロ一 N_ (2—ピリジルメチル） 一 3— (トリフルォロメチル） 一 2—ピリジンアミン （2 6 5 mg) のメタノール （3. 0ml) とテトラ ヒドロフラン （3. Oml)中懸濁液を炭素（ 1 0%w/w, 50%we t , 82mg) 上のパラジウムで水素雰囲気下 3時間水素添加した。 触媒を濾去 し、 濾液を減圧下で留去して、 N2— （2—ピリジルメチル） —3— （トリ フルォロメチル） 一 2 , 5—ピリジルジァミン （240mg) を得た。 AP C I -ma s s ； m/z 2 6 9 (M+ l)
NMR (200MH z， DMSO-d 6) : δ ; 4. 5 9 (2 H, d , J = 5. 4Hz) , 4. 74 (2H, s) , 6. 27 ( 1 H, t , J = 5. 4H z) , 7. 1 9 ( 1 H, s) , 7. 20 ( 1 H, s) , 7. 2 5 ( 1 H, s) , 7. 70 (2 H3 t d， J = 7. 6 Hz3 1. 7 H z) 3 8. 49 ( 1 H， d, J = 4. 6 H z) 製造例 148
2—クロ口 _ 5—二トロピリジン （6 5 0mg)、 N—メチル （2—ピリ ジル） メタンアミン （60 Omg) とトリエチルァミン （0. 7ml) のテ トラヒドロフラン （6ml) 中混合物を 1 8時間攪拌した。 混合物を水に注 ぎ入れ 1時間攪拌した。 沈殿した固形物を濾取し、 水で洗浄し、 乾燥して N ーメチルー 5—ニトロ一 N— （2—ピリジルメチル） 一 2—ピリジンアミン (5 6 3mg) を得た。
AP C I -ma s s ； m/ z 245 (M+ l)
NMR (2 00MHz, DMS O-d 6) : δ ; 3. 27 (3H, s) ， 5. 0 1 (2 H, s) , 6. 83 ( 1 H, d , J = 9. 5 Hz) , 7. 23 ( 1 H, d， J = 7. 4H z) , 7. 28 ( 1 H, dd, J = 7. 5 H z， 4. 9 H z) , 7. 7 6 ( 1 H, t d, J = 7. 7 H z 5 1. 8 Hz) ， 8. 2 3 ( 1 H, dd， J = 9. 5 Hz， 2. 8 Hz) , 8. 5 1 ( 1 H, d, J =4. 1 H z) , 8. 9 5 ( 1 H, d， J = 2. 8H z) 製造例 149
N—メチル一 5—ニトロ一 N— （2—ピリジルメチル） 一 2—ピリジンァ ミン （200mg)のメタノール（3. Oml) とテトラヒドロフラン （3. Oml) 中懸濁液を炭素 （ 10 %w/w, 5 0%we t , 9 3mg) 上のパ ラジウムで水素雰囲気下 3時間水素添加した。 触媒を濾去し、 濾液を減圧下 で留去して、 N2—メチル— N2— (2—ピリジルメチル） 一2 , 5—ピリジ ルジァミン （ 174mg) を得た。 AP C I— ma s s ; m/z 2 1 5 (M+ 1 )
NMR (2 00MH z, DMSO-d 6) : δ ; 2. 97 (3H, s) , 4. 4 1 (2 H， b r) , 4. 70 (2 H, s) , 6. 47 ( 1 H, d， J = 8. 7 H z) , 6. 9 1 ( 1 H, dd, J = 5. 8H z， 2. 8 H z) , 7. 0 7 ( 1 H, d, J = 7. 8 Hz) , 7. 2 1 ( 1 H， dd, J = 6. 4Hz , 4. 9 H z) , 7. 5 5 ( 1 H, d， J = 2. 4H z) , 7. 67 ( 1 H， t d, J = 7. 7H z, 1. 8H z) , 8. 48 ( 1 H， d, J = 2. 8 H z) 製造例 1 50
N—メチルー 5—二トロー N— （2—ピリジルメチル） 一2—ピリジンァ ミン （ 1 94mg) と N—クロロスクシンイミ ド （ 1 3 5mg) のァセトニ トリル （2. 5 ml) 中混合物を窒素雰囲気下で 6 0°C；、 4時間攪拌した。 混合物を塩化メチレンで希釈し、 1 N水酸化ナトリゥム水溶液（30ml)、 水と食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下で溶媒を留去し、 3—クロ口一 N—メチルー 5—二トロー N— (2—ピリジルメチル） 一2— ピリジンアミン （2 1 6mg) を得た。
AP C I -ma s s ； m/z 27 9 (M+ 1 )
NMR (20 OMH z, DMSO-d 6) : δ ; 3. 32 (3H, s) ， 5. 03 (2 H, s) ， 7. 26 - 7. 35 (2 H, m) , 7. 77 ( 1 H, t d, J = 7. 7 H z, 1. 8H z) , 8. 40 ( 1 H, d, J = 2. 4H z) , 8. 5 1 ( 1 H, d t , J = 3. 8 H z , 0. 8 H z) , 8. 9 1 ( 1 H, d, J = 2. 4 H z) 製造例 1 5 1
3—クロロー N—メチルー 5—ニトロ一 N— （2—ピリジルメチル） ー 2 一ピリジンアミン （ 200 m g ) と活性炭 （330mg) のテトラヒドロフ ラン （4. 0ml) 中懸濁液に、 塩化第三鉄六水和物 （20mg) とヒドラ ジン一水和物 （0. 4ml)' を加え、 2時間還流した。 冷却後、 反応生成物 を減圧下で留去した。 残渣を酢酸ェチルで希釈し、 水と食塩水で洗浄し、 硫 酸マグネシウムで乾燥させ、 減圧下で溶媒を留去し、 3—クロロー N2—メ チル一 N2— （2—ピリジルメチル） 一 2 , 5—ピリジルジァミン （ 1 8 5 mg) を得た。
AP C I -ma s s ； m/ z 249 (M+ 1 )
NMR (20 0MHz, DMSO-d 6) : δ ; 2. 6 6 (3 H， s) , 4. 2 9 (2 H, s) ， 5. 1 5 (2 H, s) , 7. 07 ( 1 H, d， J = 2. 5 H z) 5 7. 2 0 - 7. 2 6 ( l H， m) , 7. 44 ( 1 H， d, J = 7. 8H z) , 7. 5 9 ( 1 H, d, J = 2. 5 H z) 3 7. 74 ( 1 H, t d， J = 7. 7 H z, 1. 8H z) , 8. 45 - 8. 48 ( 1 H3 m) 製造例 1 52
2—クロ口， 5—二トロピリジン （ 6 6 5mg) 、 （4一メチル一 2—ピ リジル） メタンアミン （ 1. 0 g) とトリエチルアミン （0. 53ml) の テトラヒドロフラン （8ml) 中混合物を 1 8時間攪拌した。 混合物を酢酸 ェチルで希釈し、 水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と食塩水で洗浄し、 硫 酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下で溶媒を留去した。 得られた残渣を、 シリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （シリカゲル 1 00 g、 1—4%メタノ一 ル /塩化メチレン溶出） により精製し、 N— [ (4—メチル— 2—ピリジル） メチル] — 5—二トロ一ピリジンアミン （ 300mg) を得た。
AP C I -ma s s ； m/z 245 (M+ 1 )
NMR (200MHz, DMS O-d 6) : δ ; 2. 29 (3H， s) ， 4. 80 ( 2 H5 d, J = 5. 3 H z) , 6. 7 1 ( 1 H, d, J = 8. 8 H z) ， 7. 1 1 ( 1 H， d, J = 5. 1 H z) , 7. 1 6 ( 1 H, s) , 8. 1 5 ( 1 H, d d, J = 9. 4Hz, 2. 8 H z) , 8. 38 ( 1 H, d, J = 5. 0H z) , 8. 63 ( 1 H, t , J = 5. 3 Hz) ， 8. 90 ( 1 H, d, J = 2. 8H z) 製造例 1 53
N— [ (4—メチル一 2—ピリジル） メチル] — 5— トロ— 2—ピリジ ンァミン （ 1 5 0mg) のメタノール （2. Oml) とテトラヒドロフラン (2. Oml) 中懸濁液を炭素 （ 1 O w/w, 5 0%we t , 5 6mg) 上のパラジウムで水素雰囲気下 6時間水素添加した。 触媒を濾去し、 濾液を 減圧下で留去して、 N2— [ (4一メチル— 2—ピリジル） メチル] 一 2 , 5—ピリジルジァミン （ 1 33mg) を得た。
AP C I -ma s s ； m/z 2 1 5 (M+ 1)
MR (20 OMH z, DMSO-d 6) : d ; 2. 2 5 ( 3 H, s) , 4. 2 9 (2 H， b r) , 4. 38 (2 H, d, J = 6. 1 H z) , 6. 1 7 ( 1 H， t , J = 6. 1 Hz) , 6. 3 6 ( 1 H3 d, J = 8. 6 Hz) , 6. 82 ( 1 H3 dd3 J = 2. 8 H z, 8. 6 H z) , 7. 04 ( 1 H, d, J = 5. 0 H z) , 7. 1 3 ( 1 H, s) , 7. 42 ( 1 H, d, J = 2. 7 Hz) ， 8. 33 ( 1 H， d, J = 5. 0 H z) 製造例 1 54
2—クロ口一 5—二トロピリジン （ 1. 3 5 g) 、 （3—メチルー 2—ピ リジル） メタンアミン （4. 2 g) とトリエチルァミン （4. 7ml) のテ トラヒドロフラン （20ml) 中混合物を 1 8時間攪拌した。 混合物を水に 注ぎ入れ、 1時間攪拌した。 沈殿した固形物を濾取し、 水で洗浄し、 ジイソ プロピルェ一テルとメタノールで粉碎し、 乾燥し、 N— [ (3—メチルー 2 ービリジル） メチル] — 5—ニトロ一 2—ピリジンアミン （776mg) を 得た。
AP C I -ma s s ； m/z 245 (M+ 1) NMR (200 MHz, DMSO-d 6) : δ ; 2. 34 (3H， s) , 4. 71 (2 H, d, J = 4. 9 Hz) , 6. 79 ( 1 H, d, J = 9. 2Hz) ,
7. 24 ( 1 H， dd, J = 7. 6 Hz, 4. 8Hz) , 7. 6 1 ( 1H, dd, J = l . 6Hz, 0. 8Hz) , 8. 13 ( 1 H, dd, J = 9. 3 Hz, 2. 7Hz) , 8. 37 ( 1 H, dd, J = 4. 8Hz, 1. 1 H z) ,
8. 48 ( 1 H, b r) , 8. 92 ( 1 H, d, J = 2. 7 H z) 製造例 15 5
N— [ (3—メチル一2—ピリジル） メチル] — 5—二トロ一 2—ピリジ ンァミン （200m g) のメタノール （3. 0 ml) とテトラヒドロフラン (3. 0 ml) 中懸濁液を炭素 （ 10%w/w, 50%we t , 9 Omg) 上のパラジウムで水素雰囲気下 3時間水素添加した。 触媒を濾去し、 濾液を 減圧下で留去して、 N2— [ (3—メチルー 2—ピリジル） メチル] —2, 5—ピリジルジァミン （ 147mg) を得た。
APC I -ma s s ; m/z 2 1 5 (M+ 1)
NMR (200MHz, DMSO-d 6) ： (5； 2. 31 (3H, s) , 4. 31 (2 H， br) ， 4. 40 (2H， d3 J = 5. l Hz) ， 5. 98 ( 1 H3 t , J = 5. 1 H z) 5 6. 49 ( 1 H, d, J = 8. 6 H z) , 6. 85 ( 1 H, dd, J = 8. 6 Hz, 2. 8 H z) , 7. 20 ( 1H， dd, J = 7. 5 H z， 4. 8Hz) , 7. 49 ( 1 H, d, J = 2. 6 Hz) , 7. 57 ( 1 H, d, J = 7. 4Hz) , 8. 36 ( 1 H, d, J = 4. 8 Hz) 製造例 15 6
2—クロ口一 5—ニトロピリジン （ 1. 0 g) 、 [3—クロロー 5— (ト リフルォロメチル） 一 2—ピリジル] メタンアミン '塩酸塩 （ 1. 86 g) とトリェチルァミン （ 1. 7ml) のテトラヒドロフラン （ 10ml) 中混 合物を 1 8時間攪拌した。 混合物を水に注ぎ入れ、 1時間攪拌した。 沈殿し た固形物を濾取し、 水で洗浄し、 乾燥し、 N— [ [3—クロ口— （5—トリ フルォロメチル） 一2—ピリジル] メチル] — 5—ニトロ一 2—ピリジンァ ミン （ 1. 12 g) を得た。
AP C I -ma s s ; m/z 33 3 (M+ 1)
NMR (2 00MHz， DMS O-d 6) ： d ； 4. 94 (2 H, d, J = 5. 6 H z) ， 6. 79 (2 H, d， J = 9. 0H z) , 8. 1 6 ( 1 H, dd, J = 9. 3 H z, 2. 8 H z) , 8. 49 ( 1 H, s) , 8. 6 6 ( 1 H, b r) , 8. 87 ( 1 H, d, J = 2. 8Hz) , 8. 89 ( 1 H, s) 製造例 1 57
N— [ [3—クロ口一 （5—トリフルォロメチル） 一 2—ピリジル] メチ ル] — 5—ニトロ一 2—ピリジンアミン （ 300 mg) のメ夕ノール （ 3. 0 ml) とテトラヒドロフラン （3. 0 ml) 中懸濁液を炭素 （1 0 %wZ w, 50 %we t , 8 5mg) 上のパラジウムで水素雰囲気下 6時間水素添 加した。 触媒を濾去し、 濾液を減圧下で留去して、 N2— [ [3—クロロー ( 5—トリフルォロメチル） — 2—ピリジル] メチル] — 2 , 5—ピリジル ジァミン （3 1 5 mg-) を得た。
AP C I -ma s s ； m/z 30 3 (M+ 1 )
NMR (200MH z, DMSO-d 6) : δ 4. 7 2 (2 H, s) , 6. 5 5 (2 H, b r) , 6. 70 ( 1 H, d, J = 8. 9 H z) , 7. 03 - 7. 1 5 (3H, m) , 7. 52 ( 1 H, d， J = 8. 3 Hz) , 8. 88 ( 1 H, s) 製造例 1 58
2—クロ口一 5—二トロピリジン （ 1. 0 g) と 3—ピリジルメタンアミ ン （ 1. 28ml) のテトラヒドロフラン （ 10ml) 中混合物を 1 8時間 攪拌した。 混合物を水に注ぎ入れ、 1時間攪拌した。 沈殿した固形物を濾取 し、 水で洗浄し、 乾燥し、 5—ニトロ— N— (3—ピリジルメチル） —2— ピリジンアミン （ 1. 08 g) を得た。
AP C I -ma s s ； m/ z 23 1 (M+ 1 )
NMR (200MHz, DMS O-d 6) : δ ; 4. 65 (2 H, d, J = 5. 8Hz) , 6. 65 ( 1 H, d, J = 9. 3Hz) , 7. 36 ( 1 H, dd, J = 7. 7Hz, 4. 8H z) , 7. 73 ( 1 H， dd, J = l . 8 Hz, 7. 8Hz) , 8. 15 ( 1H, dd, J = 9. 3Hz , 2. 8Hz) , 8. 47 ( 1 H， dd, J = 4. 8 H z , 1. 5 Hz) , 8. 57 ( 1 H, d, J = 1. 9Hz) , 8. 62 ( 1 H, t , J = 5. 7Hz) , 8. 92 ( 1 H, d, J = 2. 8 H z) 製造例 159
5—ニトロ一 N— （3—ピリジルメチル） 一2—ビリジンァミン （400 mg) のメタノール （5. Oml) とテトラヒドロフラン （5. Oml) 中 懸濁液を炭素 （ 10 %wZw， 50 %we t , 16 Omg) 上のパラジウム で水素雰囲気下 6時間水素添加した。 触媒を濾去し、 濾液を減圧下で留去し て、 N2— (3—ピリジルメチル） 一2， 5—ピリジルジァミン （ 330m g) を得た。 .
AP C I -ma s s ； m/z 20 1 (M+ 1 )
NMR (20 OMH z , DMS 0-d 6) : δ ; 4. 3 1 (2 H5 b r) , 4. 36 (2H, d, J = 6. 2 Hz) , 6. 2 1 ( 1 H, t， J = 6. 2 Hz) , 6. 34 ( 1 H, d, J = 8. 6 Hz) , 6. 82 ( 1 H, dd, J = 8. 6 Hz， 2. 8Hz) , 7. 29 ( 1 H, dd, J = 7. 8Hz, 4. 8Hz) , 7. 43 ( 1 H, d， J = 2. 7Hz) ， 7. 69 ( 1 H， d, J = 7. 8 Hz) , 8. 40 (1H, dd, J = 4. 8Hz， 1. 5 H z) , 8. 52 ( 1 H, d, J= 1. 9 H z) 製造例 1 60
2—クロロー 5—二トロピリジン （ 1. 0 g) と 2— (2—ピリジル） ェ チルァミン （ 1. 6 6ml) のテトラヒドロフラン （6. 5 ml) 中混合物 を 1 8時間攪拌した。 混合物を水に注ぎ入れ、 1時間攪拌した。 沈殿した固 形物を濾取し、 水で洗浄し、 乾燥し、 5—ニトロ— N— [2 - (2—ピリジ ル） ェチル] — 2—ピリジンアミン （ 1. 5 g) を得た。
AP C I一 ma s s ； m/z 245 (M+ 1 )
NMR (2 00MH z , DMS O-d 6) : δ ; 3. 02 ( 2 H, t , J = 7. 3H z) , 3. 78 (2 H, b r) , 6. 5 5 ( 1 H， d， J = 9. 4 Hz) , 7. 2 3 ( 1 H， dd, J = 7. 6 H z, 4. 8 H z) , 7. 2 8 ( 1 H, d, J = 7. 9 H z) , 7. 7 1 ( 1 H, t d, J = 7. 7 H z, 1. 8H z) , 8. 0 9 ( 1 H, d, J = 7. 2 Hz) , 8. 2 1 ( 1 H, br) , 8. 5 1 ( 1 H， d, J = 4. 8 H z) , 8. 9 2 ( 1 H, d， J = 2. 7 H z) 製造例 1 6 1
5—二トロ一 N— [2— （2—ピリジル） ェチル] 一 2—ピリジンアミン (20 Omg) のメタノール （3. 0ml) とテトラヒドロフラン （3. 0 ml) 中懸濁液を炭素 （ 1 0%wZw, 50%we t , 8 Omg) 上のパラ ジゥムで水素雰囲気下 3時間水素添加した。 触媒を濾過し、 濾液を減圧下で 留去して、 N2— [2— （2—ピリジル） ェチル] 一 2 , 5—ピリジルジァ ミン （ 1 84mg) を得た。
AP C I -ma s s ； m/ z 2 1 5 (M+ l)
NMR (2 00MH z, DMS O-d 6) : 6 ; 2. 9 3 (2H， t , J = 7. 4Hz) , 3. 47 (2 H, t d, J = 7. 4H z, 5. 9 Hz) , 4. 27 (2 H， s) , 5. 60 ( 1 H， t， J = 5. 9 H z) , 6. 29 ( 1 H, d3 J = 8. 6 H z) , 6. 8 1 ( 1 H, d d , J = 8. 6 Hz, 2. 8Hz) , 7. 20 ( 1 H, dd, J = 7. 5 H z, 4. 9 Hz) , 7. 2 5 ( 1 H, d, J = 8. 6 Hz) , 7. 47 ( 1 H, d , J = 2. 7Hz) , 7. 6 8 ( 1 H, t d, J = 7. 6 Hz， 1. 9 H z) , 8. 48 ( 1 H， d, J = 4. 0 H z) 製造例 1 6 2
5—クロ口一 1， 3—ベンゼンジァミン （ 1. 43 g) のテトラヒドロフ ラン （ 1 0ml) 溶液に 0 °C窒素雰囲気下で n -プチルリチウム （ 5. 8 m 1) をへキサン滴下に加えた。 沈殿が生じた。 30分攪袢し、 3—クロ口— 1 , 2—べンゾイソォキサゾール （0. 77 g) を一度に加えた。 0°Cで 1 時間放置後、 冷水槽を取り除き、 室温で透明黒色溶液に溶解するまで 1時間 攪拌した。 水 （ 1 0ml) を滴下し、 酢酸ェチル （ 100ml) 、 水 （ 1 0 0ml) を加え、 分離した。 1 N塩酸 （2ml) を加えた水 （50ml) で 3回、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で 2回と食塩水で洗浄し、 硫酸マグネ シゥムで乾燥し、 濾過し、 溶媒を留去した。 シリカゲルを用いたカラムクロ マトグラフィー （塩化メチレン/メタノール） により精製し、 次いで塩化メ チレンで再結晶し、 N— 1— ( 1 , 2—べンゾィソォキサゾール— 3—ィル) — 5—クロ口一 1 , 3—ベンゼンジァミン （0. 6 3 g) を緑色結晶として 得た。
mp 1 92 - 1 94 °C
MS ： 2 6 0 (M+ 1 )
NMR (DMS O, δ) : 5. 49 (2 H, s) , 6. 23 ( 1 H, d d, J= l . 8 H z , 1. 8 H z) , 6. 9 2 (2 H, s) , 7. 32 - 7. 4 1 ( 1 H3 m) , 7. 58 - 7. 70 ( 2 H5 m) , 8. 1 3 ( 1 H, d， J = 7. 9 H z) , 9. 42 ( 1 H, s)
元素分析： 計算値 + (H20) o.05 : C； 5 9. 9 2 , H； 3. 9 1 , N ； 6. 1 2 実測値： C ; 6 0. 1 5 , H ; 4. 02 , N ; 1 5. 76 製造例 1 6 3
製造例 1 3と同様にして下記の化合物を得た。
メチル 4— (4一ァセチルー 1—ピペラジニル） ベンゼンカルプイミ ドチォ アート ■ヨウ化水素酸塩
M S ： 278 (フリー体 + 1)
NMR (DMS O, δ) ： 2. 0 5 (3 Η, s) , 2. 77 (3 H, s) , 3. 4- 3. 7 (8H, m) , 7. 08 (2 H5 d , J = 9. 1 Hz) , 7. 84 (2H， d, J = 9. 1 H z) 製造例 1 64
7—クロロー 2， 3—ジヒドローべンゾ [b] ォキセピン 4—カルボン酸 ( 1 57mg) の塩化メチレン （3ml) 中懸濁液に塩化ォキサリル （0. 1 6ml) と N， N—ジメチルホルムアミ ド （一滴） を加え、 混合物を室温 で 2時間撹拌した。 溶媒を減圧下で留去し、 粗酸塩化物を得た。
3—アミノビリジン（ 6 6 m g )の塩化メチレン（ 3 m 1 ) とピリジン（ 0. 1 7ml) 中懸濁液に、 上記で得られた酸塩化物の塩化メチレン （3ml) 溶液を一滴ずつ加え、 混合物を室温で 2時間撹拌した。 混合物を塩化メチレ ンで希釈し、 水と食塩水で洗浄した。 分取した有機層を硫酸マグネシウムで 乾燥させ、 減圧下で溶媒を留去した。 残渣をメタノール—イソプロピルエー テルで再結晶し、 濾取し、 7—クロロー 2 , 3—ジヒドローべンゾ [b] ォ キセピン 4一力ルボン酸ピリジン一 3—ィルアミド （ 1 68mg) を得た。 AP C I -ma s s ； m/z 30 1 (M + H + )
XH-NMR (DMSO-d 6) δ ； 2. 98 (2 Η, t， J = 4. 3 H z) ， 4. 27 (2 H, t , J = 4. 6 H z) , 7. 0 1 ( 1 H, d， J = 8. 7Hz) 3 7. 2 - 7. 5 (3H, m) , 7. 5 6 ( 1 H, d, J = 2. 6 H z) , 8. 1 1 ( 1 H, dq3 J = 8. 3H z, 1. 5 H z) , 8. 2 9 ( 1 H， d d3 J = 4. 7 H z 3 1. 4H z) ， 8. 8 5 ( 1 H, d3 J = 2. 1 Hz) ， 1 0. 1 6 ( 1 H， s) 製造例 1 6 5
8—メトキシー 2 , 3—ジヒドローべンゾ [b] ォキセピン 4一力ルボン 酸（ 1 03mg)の塩化メチレン（ 1ml)中懸濁液に塩化ォキサリル（0. lml) と N, N—ジメチルホルムアミ ド （一滴） を加え、 混合物を室温で 2時間撹拌した。 溶媒を減圧下で留去し、 粗酸塩化物を得た。
3—アミノビリジン（49mg)の塩化メチレン（2ml) とピリジン（0. 1 7ml) 中懸濁液に、 上記で得られた酸塩化物の塩化メチレン （2ml) 中溶液を一滴ずつ加え、 混合物を室温で 2時間撹拌した。 混合物を塩化メチ レンで希釈し、 水と食塩水で洗浄した。 分取した有機層を硫酸マグネシウム で乾燥させ、 減圧下で溶媒を留去した。 残渣をメタノールとイソプロピルェ 一テルで粉砕して、 8—メトキシ一 2 , 3—ジヒドロ一ベンゾ [b] ォキセ ピン 4一力ルボン酸ピリジン一 3—ィルアミ ド （ 1 03mg) を得た。 AP C I -ma s s ； m/z 2 9 7 (M + H + )
^-NMR (DMSO-d 6) δ ; 2. 94 (2 H， t， J = 4. 6 H z) , 3. 77 (3H, s) , 4. 2 6 (2 H， t， J = 4. 6 Hz) , 6. 5 5 ( 1 H, d， J = 2. 5 Hz) , 6. 68 ( 1 H, dd, J = 2. 3 H z, 8. 6 Hz) , 7. 2 6 ( 1 H， s) , 7. 3 -7. 5 (2 H, m) , 8. 10 ( 1H, d, J = 8. 4 H z) , 8. 27 ( 1 H, d， J = 3. 4 Hz) , 8. 8 5 ( 1 H, d, J = 2. 3 H z) , 1 0. 06 ( 1 H, s) 製造例 1 6 6
8ーメトキシ一 2 , 3—ジヒドローべンゾ [b] ォキセピン 4一力ルボン 酸（ 103mg)の塩化メチレン（ 1ml)中懸濁液に塩化ォキサリル（0. lml) と N， N—ジメチルホルムアミ ド （一滴） を加え、 混合物を室温で 2時間撹拌した。 溶媒を減圧下で留去し、 粗酸塩化物を得た。
3—アミノビリジン（49mg)の塩化メチレン（2ml) とピリジン （0. 1 7ml) 中懸濁液に、 上記で得られた酸塩化物の塩化メチレン （2ml) 中溶液を一滴ずつ加え、 混合物を室温で 2時間撹拌した。 混合物を塩化メチ レンで希釈し、 水と食塩水で洗浄した。 分取した有機層を硫酸マグネシウム で乾燥させ、 減圧下で溶媒を留去した。 残渣をメタノールとイソプロピルェ —テルで粉砕して、 8—メトキシー 2 , 3—ジヒドローべンゾ [b] ォキセ ピン 4一力ルボン酸ピリジン一 4ーィルアミド （6 2mg) を得た。
AP C I -ma s s ； m/z 2 9 7 (M + H + )
^-NM (DMS O-d 6) : δ ; 2. 93 (2 H, t， J = 4. 5 H z) ， 3. 77 (3H3 s) , 4. 26 (2 H, t , J = 4. 6Hz) , 6. 5 5 ( 1 H, d, J = 2. 5 H z) ， 6. 6 9 ( 1 H3 d d 3 J = 2. 6 H z , 8. 4Hz) , 7. 2 5 ( 1 H, s) ， 7. 38 ( 1 H, d， J = 8. 6H z) , 7. 68 (2 H， d, J = 6. 1 H z) , 8. 43 (2 H3 d， J = 6. 1 H z) , 10. 2 1 ( 1 H, s) 製造例 1 67
製造例 1 6と同様にして下記の化合物を得た。
(2 E) 一 N— (3—アミノー 5—クロ口フエニル） 一3— （ 1 H—インド 一ルー 3—ィル） 一 2—プロペンアミ ド
MS ： 3 1 2 (M+ 1)
NMR (DMS O， δ) ： 5. 43 (2 Η, s) , 6. 28 ( 1 H, dd， J= 1. 9 H z, 1. 9 H z) , 6. 77 ( 1 H, d, J= 1 5. 6Hz) , 6. 82 ( 1H, dd, J = 1. 9Hz， 1. 9Hz) , 7 - 02 ( 1H， d d, J= 1. 9 Hz, 1. 9 H z) , 7. 18 -7. 2 5 (2 H, m) ， 7. 44 -7. 50 ( lH, m) ， 7. 74 (1H, d , J = 15. 6Hz) , 7. 83 ( 1 H, s) , 7. 9 1 -7. 97 ( l H， m) , 9. 81 ( 1 H, s) ， 1 1. 64 ( 1 H, s) 製造例 168
5—プロモニコチン酸（ 1. 01 g) とトリエチルアミン （0. 73ml) の第三級—ブ夕ノール （ 1 5ml) 中懸濁液にジフエニルホスホリルァザィ ド（ 1. 08ml)を加えた。混合物を 6時間還流し酢酸ェチルで希釈した。 溶液を水、 炭酸水素ナトリウム水溶液、 食塩水で洗浄した。 分取した有機層 を硫酸マグネシゥムで乾燥させ減圧下で溶媒を留去した。 残渣をシリカゲル 50 gを用いたカラムクロマトグラフィーで精製し、 2%メタノールの塩化 メチレン中で溶出して、 3—プロモ一 5—第三級一ブトキシカルボニルアミ ノビリジン （ 1. 12 g) を得た。
E S I -ma s s ； m/z 295 (M + Na + )
XH-NMR (DMSO-d 6) : δ ; 1. 53 (9 H, s) ， 6. 78 ( 1 H5 b r o ad s) , 8. 34 (3H, s) 製造例 169
3—ブロモ _ 5—第三級—ブトキシカルボニルァミノピリジン （410m g) 、 ジェチル （3—ピリジル） ボラン （287mg) 、 テトラキス （トリ フエニルホスフィン） パラジウム （87mg) 、 テトラー n—臭化アンモニ ゥムプチル （48m g) のテトラヒドロフラン （ 10ml) 中懸濁液に炭酸 カリウム粉末 （297mg) を加え、 混合物を 12時間還流した。 冷却後、 混合物を酢酸ェチルで希釈し、 水、 食塩水で洗浄した。 分取した有機層を硫 酸マグネシウムで乾燥させ減圧下で溶媒を留去した。 残渣をシリカゲル 25 gを用いたカラムクロマトグラフィ一で精製し、 5 %メ夕ノ一ルの塩化メチ レン中で溶出して、 [3, 3 ビビリジル 5—ィル一力ルバミン酸第三 級—ブチルエステル （20 lmg) を得た。
E S I -ma s s ； m/z 294 (M + Na + )
^-NMR (DMS O-d 6) : d ; 1. 54 (9 H， s) , 6. 83 ( 1 H, b r o ad s) , 7. 3— 7. 5 ( l H， m) ， 7. 9 1 ( 1 H， d t , J = 8. 0 H z, J = 2. 0 Hz) , 8. 30 ( 1 H, s) ， 8. 43 ( 1 H, d， J = 2. 5 H z) , 8. 5 1 ( 1 H, d, J = 2. 0H z) , 8. 6 5 ( 1 H, dd3 J = 4. 9 H z, J = l . 6 H z) , 8. 87 ( 1 H, d, J = 1. 7 H z) 製造例 170
[3, 3， ] ビビリジル 5—ィル—力ルバミン酸第 3級一ブチルエステル ( 10 Omg) のメタノール （ lml) 溶液に 1 2 N塩酸 （0. 5ml) を 加えた。 混合液を 18時間攪拌し、 減圧下で溶媒を留去した。 得られた残渣 をイソプロピルエーテルで粉砕し、 濾過し、 乾燥し、 3—アミノー 5 _ (ピ リジン— 3—ィル） ピリジン二塩酸塩 （84mg) を得た。
E S I -ma s s ； m/z 1 72 (M (フリー体） +H+)
XH-NMR (DMSO-d 6) ： δ ； 7. 9 - 8. 1 (3 Η, m) , 8. 14 ( 1 H, d, J = 2. 3 H z) , 8. 50 ( 1 H, d, J = 1. 4H z) , 8. 5 5 ( 1 H, d, J = 8. 6 Hz) , 8. 87 ( 1 H, dd, J = 5. 4H z , 1. 4H z) , 9. 1 6 ( 1 H, d, J= 1. 8 Hz) 製造例 17 1
9 H—フルオレン一 1一力ルボン酸 （0. 49 g) の塩化メチレン （2m 1) 溶液に室温で塩化ォキサリル （0. 4ml) と触媒量の N, N—ジメチ ルホルムアミ ド （二滴） を順次加えた。 室温で 1時間攪拌後、 反応混合物を 真空で留去し、 その残渣を塩化メチレン （ 5ml) 中に加え、 9 H—フルォ レン一 1一カルボキシルク口リ ドの溶液を得た。 5—アミノーニコチン酸メチル （0. 5 3 g) の塩化メチレン （5 ml) 溶 液に 0°Cでピリジン （ 1. Oml) と酸クロリ ド溶液を加えた。 0°Cで 1時 間攪拌後、 反応混合物を塩化メチレンで希釈し、 炭酸カリウム （1 0%) と 食塩水で洗浄し、 炭酸カリウムで乾燥した。
溶媒を留去して残渣を得、 ジイソプロピルエーテルで粉碎し、 5 _ [ (9 H —フルオレン一 1一カルボニル）ーァミノ]—ニコチン酸メチルエステル（ 0. 49 2 g) を得た。
AP C I -ma s s ； 345 (m/z5 [M + H] +)
NMR (DMSO— d6, d) ; 3. 9 3 ( 3H, s) , 4. 24 (2H， s) , 7. 3 5 - 7. 44 (2 H, m) , 7. 5 5 - 7. 6 6 (2H， m) ， 7. 82 ( 1 H, d, J = . 6 H z) 3 7. 9 9 ( 1 H, d, J = 6. 4 Hz) , 8. 1 6 ( 1 H, d, J = 7. 2 Hz) , 8. 80 - 8. 89 (2 H， m) , 9. 17 ( 1 H, d， 《1 = 2. 4H z) , 1 0. 77 ( 1 H, s ) 製造例 172
5 - [ ( 9 H—フルオレン一 1—カルボニル） ーァミノ] 一ニコチン酸メ チルエステル （0. 1 05 g) のメタノール （3ml) 溶液にヒドラジン一 水和物 （0. 5 6ml) を加え、 その混合物を還流下 6時間加熱した。 室温 に冷却後、 得られた沈殿物を濾取し、 メタノールで洗浄し、 9 H—フルォレ ン一 1—カルボン酸 （5—ヒドラジノカルボ二ルーピリジン一 3—ィル） 一 アミ ド （85mg) を得た。
AP C I -ma s s ; 345 (m/z , [M + H] +)
NMR (DMSO-d65 d) ; 4. 23 (2 H, s) , 4. 6 1 (2 H, b r s) 3 7. 3 5 - 7. 50 (2 H, m) , 7. 5 5 - 7. 67 (2 H， m) , 7. 8 0 ( 1 H， d, J = 7. 6 H z) ， 7. 9 8 ( 1 H, d, J = 6. 7 H z) ， 8. 15 ( 1 H, d, J = 6. 8 H z) , 8. 63- 8. 6 6 ( l H, m) , 8. 72 ( 1 H3 d, J= l . 8 Hz) , 9. 06 ( 1 H, d， J = 2. 4Hz) 0. 00 ( 1 H, s) 0. 68 ( 1 H, s) 実施例 1
S—メチル ベンゾチォイミデート 'ヨウ化水素酸塩と N— (3—ァミノ フエニル）フヱニルァセトアミ ドのメタノール中混合液を還流下で加熱した。 4時間後ほとんどのアミンを消費した。 冷却し、 水で希釈し、 1N水酸化ナ トリウムを加え、 10 ： 1塩化メチレン Zメタノールで抽出した （2回） 。 合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、 濾過し、 留去した。 シリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （塩化メチレン/メタノール 塩化メチレン/ メタノール/アンモニア）で精製し、次いでメタノールで再結晶し、 N— [3 - (ィミノベンジルァミノ） フエニル] フエニルァセトアミ ドを得た。
mp： 213 - 214°C
I R (KB r) ： 3483, 3328， 1683 635 cm"
MS ： 330 (M+ 1)
NMR (DMSO, ： 3. 62 (2H, s) , 6 24 ( 2 H5 b r s) 6. 52 (1H, d3 J = 6. 9Hz) 5 7. 09 - 7. 55 ( 11 H, m)
7. 88— 8. 01 (2H, m) 0. 07 (1H, s) 実施例 2
実施例 1と同様にして N— [3— (ィミノベンジルァミノ） フエニル] シ ンナムアミ ドを得た。
mp ： 115— 117。。
I R (KB r) ： 1672, 1630 cm- 1
MS： 342 (M+ 1 )
NMR (DMSO, δ) ： 6. 45 (2Η, b r s) , 6. 60 ( 1 H, d, J = 7. 2Hz) , 6. 85 (1H, d, J =l 5. 7Hz) , 7. 2 1-7. 71 (12H， m) ， 7. 93 - 8. 00 (2H, m) ， 10. 1 4 (1H, br s)
元素分析：
計算値 + (H2 0) 1 / 3 (Et OAc) ！ / 3 ： C ; 74. 38, H; 5. 97, N； 11. 15
実測値： C ; 74. 44, H ; 6. 00, N ; 10. 92 実施例 3
3—（ 1 , 2—ジメチルイミダゾ一ルー 5—ィル）ァニリン （94mg)、 2—クロロケィ皮酸（9 lmg)、 4ージメチルァミノピリジン（24mg)、 およびジクロロメタン （2. 5ml) の溶液に、 室温で 1一 [3— (ジメチ ルァミノ） プロピル] 一 3—ェチルカルボジィミ ド ·塩酸塩 （ 153mg) を加え、 2日間、 攪袢した。 酢酸ェチル （50ml) で希釈し、 水 （3回、 各 25 ml) 、 飽和重炭酸ナトリウム水溶液 （3回、 各 25 ml)、 食塩水
(50ml) で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 濾過し、 留去した。 シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ジクロロメ夕ン /メ夕ノ一ル) で精 製し、 酢酸ェチル /ジェチルェ一テルから再結晶化し、 （2E) -N- 3-
(1， 2—ジメチルイミダゾ一ルー 5—ィル） フエニル一 3— （2—クロ口 フ工ニル） 一 2—プロペンアミ ド （ 151 mg) を得た。
mp： 105-109 °C
M S： 352 (M+ 1)
NMR (DMSO, δ) ： 2. 36 (3Η, s) 3. 56 (3H, s) ， 6. 86 ( _H， m) ， 6. 90 (lH， d， J 15. 7Hz) , 7. 1 5 (1H， d， J = 7. 7Hz) ， 7. 34-7 70 ( 5 H， m) ， 7. 74- 7. 85 (2H, m) , 7. 90 ( 1 H, d, J= 15. 7Hz) , 10. 42 ( 1 H， s) 実施例 4 実施例 3と同様にして、 3— （1, 2, 4—トリァゾ一ルー 1一ィル） ァ 二リンから、 （2E) -N-3- (1, 2, 4—トリァゾ一ルー 1—ィル） フエ二ルー 3— (2—クロ口フエニル） 一2—プロペンアミ ドを得た。
mp： 201 - 202°C
MS ： 325 (M+ 1)
NMR (DMSO, δ) : 6. 91 (1H， d, J= 15. 7 H z) , 7. 42 - 7. 84 (7H, m) , 7. 92 (1H, d, J= 15. 7Hz) , 8. 26 (1H, s) , 8. 32 ( 1 H, d d, J = l. 7Hz, 1. 7 H z) , 9. 28 (lH3 s) 3 10. 61 (lH, br s) 実施例 5
実施例 3と同様にして、 3—（5—ピリミジニル） ァニリンから、 （2E) — N—3— (5—ピリミジニル） フエニル一 3— (2—クロロフヱニル） 一 2—プロペンアミ ドを得た。
mp ： 193 - 194°C
MS ： 336 (M+ 1 )
NMR (DMSO, δ) ： 6 93 (1H, d, J= 15. 7Hz) , 7. 41-7. 62 (4Η, m) 7. 75 - 7. 85 (2 H, m) , 7. 92
(1H, d, J = 15. 7Hz) , 8. 10 (1H, s) , 9 0 (2 H s) , 9. 22 (lH, s) , 10. 52 (lH, s) 実施例 6
実施例 3と同様にして、 3—（1， 2—ジメチルイミダゾ一ル— 5—ィル） ァニリンから、 （2E) — N— 3— (1, 2—ジメチルイミダゾ一ルー 5— ィル） フヱニルー 3— [2— （トリフルォロメチル） フヱニル] —2—プロ ペンアミ ド ·塩酸塩を得た。
mp： 280 - 281°C MS : 38 6 (フリ一体 + 1)
NMR (DMSO, δ) : 2. 6 6 (3 H, s) , 3. 6 9 (3 H, s) ， 7. 0 2 ( 1 H, d, J= 1 5. 4Hz) , 7. 2 6 ( 1 H, d, J = 7. 8Hz) ， 7. 5 5 ( 1 H， t , J = 7. 8 H z) , 7. 60 - 7. 9 8 (7 H, m) , 8. 08 ( 1 H, b r s) , 1 0. 88 ( 1 H, s) , 1 3. 5 ( 1 h, b r s ) 実施例 7
実施例 3と同様にして、 3— （ 1 , 2 , 4—トリァゾ一ル— 1一ィル） ァ 二リンから、 （2 E) -N- 3 - ( 1 , 2 , 4—トリァゾ一ル一 1—ィル） フヱニルー 3— [2— (トリフルォロメチル） フヱニル] — 2—プロペンァ ミ ドを得た。
mp ： 1 9 0 - 1 9 1 °C
MS ： 38 1 (M + Na)
NMR (DMSO, δ) ： 6. 9 2 ( 1 Η, d, J= 1 5. 4H z) , 7. 48 - 7. 75 (4Η, m) , 7. 76 - 8. 00 (4 Η, m) , 8. 2 6 ( 1 Η, s) , 8. 34 ( 1 Η b r s) , 9. 2 9 ( 1 Η， s) , 1 0. 6 6 ( 1 Η, s) 実施例 8
実施例 3と同様にして、 3— ( 5—ピリミジニル） ァニリンから、 （2 Ε) — Ν— 3— （5—ピリミジニル） フエ二ルー 3— [2 - (トリフルォロメチ ル） フエニル] 一 2—プロペンアミ ドを得た。
mp ： 18 1 - 1 82 °C
MS ： 392 (M + Na)
NMR (DMS O, δ) : 6. 94 ( 1 H, d, J= 1 5. 3Hz) , 7. 50 - 7. 9 6 (8H, m) ， 8. 1 2 ( 1 H, s) , 9. 1 0 (2H， s) ， 9. 22 (1H5 s) , 10. 57 (1H, s) 実施例 9
実施例 3と同様にして、 3—アミノー 6— (2—メチルー 3—ピリジルォ キシ） ピリジンから、 （2E) -N- [6— （2—メチルー 3—ピリジルォ キシ） ピリジン一 3—ィル] 一 3— [2— （トリフルォロメチル） フヱニル] 一 2—プロペンアミ ドを得た。
mp : 214-216 °C
MS ： 400 (M+ 1 )
NMR (DMSO, ： 2. 31 (3H, s) , 6. 87 (1H, d, J = 15. 4Hz) , 7. 15 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 30 (1 H, dd, J = 8. lHz， 4. 7Hz) ， 7. 52 ( 1 H3 d d , J = 8.
1Hz, 1. 4Hz) , 7. 64 ( 1 H, t, J = 7. 6Hz) , 7. 74 -7. 94 (4H, m) ， 8. 22 (1H, dd, J = 8. 8Hz, 2. 7 Hz) , 8. 33 ( 1 H, dd, J = 4. 7Hz, 1. 4Hz) , 8. 38
( 1 H, d, J = 2. 6 H z) , 10. 55 (1H, b r s) 実施例 10
4—フエニル _3— E—ブテン酸のベンゼン溶液に塩化チォニルを室温で 加え、 還流下 1時間加熱した。 冷却し、 留去した後、 ジクロロメタン、 3— (イミダゾ一ルー 1一ィル） ァニリンおよびトリェチルァミンを加え、 室温 で 1時間攪拌した。 飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、 硫酸ナトリウム で乾燥し、 濾過し、 留去した。 イソプロピルエーテル/酢酸ェチルから再結 晶化し、 （3E) — N— [3— （イミダゾ一ルー 1一ィル） フエニル] —4 一フエ二ルー 3—ブテンアミ ドを得た。
mp : 130-133 °C
I R (ヌジヨール） ： 1680 cm一 1 MS : 304 (M+ 1)
NMR (DMSO, 6) : 3. 20- 3. 40 (2H， m) , 6. 3 5 - 6. 5 5 ( l H, m) ， 6. 58 ( 1 H, d， J= 1 6 H z) , 7. 1 2 ( 1 H, s) , 7. 20 - 7. 60 (8 H, m) ， 7. 63 ( 1 H， s) ， 7. 88 ( 1 H3 b r s) ， 8. 1 5 ( l H， s) ， 1 0. 27 ( l H， b r s) 実施例 1 1
3— ( 1， 2—ジメチルー 1 H—ィミダゾ一ルー 5—ィル） 一 5—メ トキ シァニリン （9 5mg) 、 （2 E) — 3— （2—クロロフヱニル） 一 2—プ 口ペン酸 （ 96 m g ) 、 1ーヒドロキシベンゾトリァゾ一ル （7 1 mg) 、 4-ジメチルァミノピリジン （64mg) と塩化メチレン （5ml) の混合 物に 1—ェチル一3— （ 3—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミ ド '塩 酸塩 （ 10 lmg) を室温で攪拌下に加え、 攪拌を一晩中続けた。 反応混合 物の溶媒を留去し、 残渣を得、 シリカゲルを用いたクロマトグラフィーによ り精製し、塩化メチレン-メチルアルコールで溶出し、酢酸ェチルで粉砕し、 (2 E) - 3 - (2—クロ口フエニル） 一 N— [3— （ 1 , 2—ジメチルー 1 H—イミダゾ一ル— 5—ィル） 一 5—メ トキシフエニル] — 2—プロペン アミ ド （ 1 14mg) を無色結晶として得た。
MS ： 382 (M+ 1 )
NMR (DMSO, δ) : 2. 3 6 (3 Η, s) , 3. 5 6 (3 H, s) , 3. 80 (3H, s) , 6. 7 1 ( 1 H3 b r s) , 6. 88 ( 1 H, d, J= 1 5. 6 Hz) , 6. 8 9 ( 1 H, s) , 7. 3 1 ( 1 H， br s) , 7. 3 9 ( 1 H5 b r s) ， 7. 4— 7. 5 (2H, m) ， 7. 5— 7. 6 ( 1 H, m) , 7. 7- 7. 8 ( 1 H, m) ， 7. 89 ( 1 H3 d， J = 1 5. 6 Hz) , 1 0. 40 ( 1 H, b r s) 実施例 1 2 実施例 11と同様にして下記化合物を得た。
( 2 E) 一 N— [3—クロロー 5— ( 1 , 2—ジメチル一 1 H—イミダゾ一 ルー 5—ィル） フエニル] 一 3— （2—クロ口フエニル） 一 2—プロペンァ ^ ド、
MS： 387 (M+ 1)
NMR (DM o, δ) : 2. 36 (3Η, s) ， 3. 57 (3H， s) ,
6. 86 (1H， d， J= 15. 7Hz) , 6. 96 ( 1 H3 s) ， 7. 2 2 (1H, br s) , 7. 4-7. 5 (2H5 m) 5. 7. 5-7. 7 (1 H， m) , 7. 63 (lH， br s) 3 7. 7-7. 9 (lH3 br s) ,
7. 88 ( 1 H, b r s) ， 7. 91 (1H, d, J = 15. 7Hz) , 10. 60 ( 1 H, b r s) 実施例 13
実施例 11と同様にして下記化合物を得た。
( 2 E) 一 N— [3— [ [ (2—クロロー 4 -ピリジル） ァミノ] メチル] フエニル] 一 3— [ 2 - (トリフルォロメチル） フエニル] 一 2—プロペン アミ ド
MS ： 432 (M+ 1 )
NMR (DMSO, δ) ： 4. 35 (2H， d, J = 5. 9Hz) , 6. 5 2 (1H， br s) , 6. 5— 6. 6 (lH, m) , 6. 90 (1H， d, J= 15. 4Hz) ， 7. 06 (1H， d， J = 7. 6Hz) 3 7. 2-7. 4 (lH, m) , 7. 5— 7. 7 (4H, m) , 7. 7— 8. 0 (5H, m) , 10. 37 (1H, br s) 実施例 14
S—メチルベンゾチォイミデート ·ヨウ化水素酸塩 （279 mg) 、 (2 E) — N— （3—ァミノフエニル） 一3— (2—メトキシフエニル） 一2— プロペンアミ ド （ 134mg) 、 及びメタノール （2 ml) の溶液を 2時間 還流した。 室温で冷却後、 塩化メチレン （50ml)、 水 （50ml) 、 1 N水酸化ナトリウム （2ml) を加え、 沈殿物を濾去した。 水層を塩化メチ レン （20ml) で抽出 （2回） した。 抽出液を合わせ、 硫酸マグネシウム で乾燥し、 濾過し、 ろ液の溶媒を留去した。
シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、 塩化メチレ ン―メタノ一ルーアンモニア水で溶出し、酢酸ェチルから再結晶し、 （2 E) 一 N— [3— （ィミノベンジルァミノ） フエニル] ー3— （2—メ トキシフ ェニル） 一 2—プロペンアミ ド （15 Omg) を白色結晶として得た。
mp 219 - 221°C
MS ： 372 (M+ 1)
NMR (DMS〇， d) : 3. 89 (3H, s)， 6.43 (2H， br s) ,
6. 59 (1H, d, J = 6. 9 H z) ， 6. 88 (1H, d, J= 15. 8Hz) , 7. 02 ( 1 H, dd3 J = 7. 5Hz, 7. 5Hz) , 7. 1 0 ( 1 H, d, J = 8. 1Hz) , 7. 20 - 7. 33 (2H， m) ， 7. 35 - 7. 54 (5H, m) ， 7. 57 (1H， d， J = 7. 6Hz) ， 7.
79 (1H， d， J= 15. 8Hz) ， 7. 92 - 8. 04 (2H， m) ， 10. 10 ( 1 H, s)
元素分析： '
計算値 + (H2 0) o . C； 72. 96， H； 5. 80， N；
0
実測値： C； 72. 81 H； 5. 93, N； 10. 98 実施例 15
実施例 11と同様にして下記の化合物を得た。
N— [ [3— （ 1一イソキノリルァミノ） メチル] フヱニル] シンナムァ ド、 mp 2 1 6 - 2 18 °C
I R (ヌジョ一ル） ： 3360， 1660 cm— 1
MS ： 380 (M+ 1 )
NMR (DMSO, 6) : 4. 7 6 (2H， d， J = 5. 8 H z) , 6. 8 0 ( 1 H, d， J= 1 5. 7H z)(, 6. 90 ( 1 H, d, J = 5. 6 H z) , 7. 2 6 ( 1 H， d d， J = 7. 7H z, 7. 7H z) , 7. 40 -7. 7 4 ( 1 2 H， m) ， 7. 82 ( 1 H， d, J = 5. 8H z) , 8. 04 ( 1 H, t , J = 5. 9 H z) 3 8. 32 ( 1 H, d , J = 8. 1 Hz) 3 10. 14 ( 1 H， s) 実施例 1 6
実施例 14と同様にして下記の化合物を得た。
(2 E) -N- [2—フルオロー 5— [ [ィミノ （2—チェニル） メチル] ァミノ] フエニル] 一 3— （2—クロ口フエニル） 一2—プロペンアミ ド mp 2 1 5 - 2 1 6 °C
MS ： 400 (M+ 1 )
NMR (DMSO, δ) ： 6. 49 (2 H， s) 6. 54 - 6. 6 5 ( H， s) , 7. 08— 7. 25 (3 H， m) ， 7 38 - 7. 79 (7 H: m) ， 7. 87 ( 1 H， d, J= 1 5. 7 H z) 9. 9 8 ( 1 H, s) 元素分析：
計算値： C ; 6 0. 07, H ; 3. 78， N ; 1 0. 5 1
実測値： C ; 5 9. 9 8, H ; 3. 57, N ; 1 0. 42 実施例 1 7
実施例 14と同様にして下記の化合物を得た。
( 2 E) — N— [2—フルオロー 5— (ィミノベンジルァミノ） フヱニル] - 3 - (2—クロ口フエニル） 一 2—プロペンアミ ド m 189 - 1 9 1°C
MS : 394 (M+ 1)
NMR (CDC 13 , ： 6. 4- 6. 7 (3H， m) ， 7. 14-7. 29 (2H, m) , 7. 40-7. 61 (6H, m) , 7. 69-8. 00 (5H， m) , 9. 99 ( 1 H， s)
元素分析：
計算値 + (H2 0) 。 . 3 ： C； 66. 18, H； 4. 44, N； 10. 5 2
実測値： C ; 66. 2 1， H ; 4. 16, N ; 10. 39 実施例 18
実施例 14と同様にして下記の化合物を得た。
(2E) -N- [5- [ [ (5—クロロー 2—メトキシフヱニル） （ィミノ） メチル] ァミノ] ー2—フルオロフヱニル] 一 3— （2—クロ口フエニル） ― 2—プロペンアミ ド
mp 229 -230 °C
MS ： 458 (M+ 1)
NMR (CD C 13 , δ) : 3. 93 (3H, s) , 5. 70 (2 H, s) , 6. 59 (1 H, d, J= 15. 5 Hz) , 6. 67 - 6. 75 ( lH, m) ， 6. 92 ( 1 H, d, J = 8. 9H z) 3 7. 1 1 ( 1H, d d3 J = 10. 7Hz, 8. 6Hz) , 7. 26 - 7. 47 (4H, m) ， 7. 53 ( 1 H， s) , 7. 6 1-7. 69 ( 1H, m) , 8. 05 -8. 2 1 (3H, m) 元素分析：
計算値 + (H2 0) 。 . 2 ： C； 60. 28， H ; 3. 96, N； 9. 17 実測値： C ; 60. 37， H； 3. 76, N； 9. 14 実施例 19 実施例 14と同様にして下記の化合物を得た。
(2 E) 一 N— [3— [N1 - (1, 3—べンゾチアゾ一ルー 6—ィル） ァ ミジノ] フエニル] 一 3— (2—クロ口フエニル） 一2—プロペンアミ ド HID： 140 - 142 °C
MS : 433 (M+ 1)
NMR (DMS 0, δ) ： 6 48 (2H5 br s) 6. 91 ( 1 H3 d, J = 15. 6Hz) , 7 05 (1H, d5. J = 8 6 H ζ) , 7. 4 1— 8. 03 (10H, m) , 8. 30 ( 1H, s) , 9. L 8 ( 1 H， s) , 10. 48 ( 1 H， s)
元素分析：
計算値 + (H2 0) ！ / 3 (CH3 OH) ！ C； 6 20 , Η； 4. 6 4, N； 11. 90
実測値： C； 61. 11， H； 4. 47, N 91 実施例 20
実施例 14と同様にして下記の化合物を得た。
(2 Ε) 一 Ν— [3 - [Ν1 一 [4- (1, 3—チアゾールー 4一ィル） フ ェニル] アミジノ] フヱニル] —3— （2—クロロフヱニル） 一2—プロべ ンアミ ド
mp： 179 - 180 °C
MS： 459 (M+ 1 )
NMR (DMS 0, δ) ： 6. 40 (2Η， b r s) ， 6. 85-6. 9 9 (3H, m) , 7. 38 - 7. 70 (5H, m) ， 7. 74 - 8. 06 ( 6 H， m) ， 8. 29 (1H, s) ， 9. 18 (1H, d, J = 1. 9Hz) , 10. 47 ( 1 H， s)
元素分析：
計算値 + (H2 0) 丄 . 2 5 ： C； 62. 36, H； 4. 50, N； 11. 64
実測値： C； 6 2. 36 , H； 4. 52 , N； 1 36 実施例 2 1
実施例 14と同様にして下記の化合物を得た。
(2 E) -N- [3— [N1 一 [4一 （ 1 H—ピラゾールー 1—ィル） フヱ ニル] アミジノ] フヱニル] 一 3— （2—クロ口フエニル） 一2—プロペン アミ ド
mp ： 1 17 - 1 1 9 °C
MS ： 442 (M+ 1 )
NMR (DMSO， δ) ： 6. 4 1 (2 Η, b r s) , 6. 5 1 ( 1 H, s) , 6. 85 - 7. 00 (3H， s) , 7. 35 - 7. 9 5 ( l l H, m)， 8. 29 ( 1 H, s) , 8. 41 ( 1 H3 s) , 1 0. 47 ( 1 H, s) 元素分析：
計算値 + (H2 0) 1 . ！ ： C； 6 5. 0 3 , H； 4. 8 5 , N； 1 5. 1 7
実測値： C ; 64. 82, H ; 4. 8 1 , N ; 1 5. 1 0 実施例 22
実施例 14と同様にして下記の化合物を得た。
(2 E) 一 N— [3- [N1 — [4- ( 1， 3—才キサゾ一ルー 5—ィル） フエニル] アミジノ] フエニル] — 3— （2—クロロフヱニル） 一 2—プロ ペンアミ ド mp ： 1 1 5 - 1 1 7 °C
MS ： 443 (M+ 1)
NMR (DMS 0, δ) : 6. 46 (2 Η， b r s) , 6. 90 ( 1 H5 d, J= 1 5. 6 Hz) , 6. 94 (2H， m) ， 7. 4 1 - 7. 9 5 ( 1 l H， m) ， 8. 28 ( 1 H5 s) 8. 3 8 ( 1 H， s) , 1 0. 46 ( 1 H, s)
元素分析：
計算値 + (H2 0) o (CH3 OH) 1 : C ; 6 3. 8 13 H ; 5. 0 7, N； 1 1. 45
実測値： C； 6 3. 8 , H； 4. 83 , N 5 1 実施例 23
実施例 14と同様にして下記の化合物を得た。
(2 E) 一 N— [3—クロ口一 5— [ [ ( 5—フルオロー 2—メ トキシフエ ニル） （ィミノ） メチル] ァミノ] フヱニル] 一 3— (2—クロロフヱニル） - 2—プロペンアミ ド
mp : 238 - 239 °C
MS ： 458, 46 0 (M+ 1， C 1 同位体）
NMR (CD C 13 , δ) : 3. 92 (3 Η, s) , 5. 78 ( 2 H, b r s) ， 6. 5 3 ( 1 H, d, J = 1 5. 5 H z) ， 6. 78 ( 1 H, s) ， 6. 9 3 ( 1 H, dd, J = 9. 0H z, 4. 2 H z) , 7. 02 - 7. 1 9 (2 H, m) , 7. 24 - 7. 5 5 (5 H, m) , 7. 5 5 - 7. 6 5 ( 1 H， m) , 7. 92 ( 1 H, dd, J =l . 7 H z, 3. 5 H z) , 8. 1
3 ( 1 H3 d, J = 1 5. 5 H z)
元素分析：
計算値 + (H2 0) o . 4 ： C ； 5 9. 34, H； 4. 07, N； 9. 03 実測値： C ; 5 9. 32， H； 4. 1 2 , N； 8. 75 実施例 24
実施例 14と同様にして下記の化合物を得た。
(2 E) 一 N— [3—クロ口 _ 5— [ [ ( 5—クロロー 2—メ トキシフエ二 ル） （ィミノ） メチル] ァミノ Ί フヱニル] — 3— (2—クロロフヱニル） 一 2—プロペンアミ ド
mp : 226-228 °C
MS ： 474, 476 (M+ 1 , CI 同位体）
NMR (CDC13 ， δ) ： 3. 93 (3H, s) 5. 72 (2H， b r s) , 6. 53 ( 1 H, d, J = 15. 6 H z) 6. 79 ( 1 H, s) ， 6. 93 (1H， d, J = 9 0Hz) , 7. 08 (lH3 s) 5 7. 22 - 7. 46 ( 6 H， m) ， 7 58— 7. 70 (1 H, m) , 8. 14 (1 H， d, J= 15. 6 H z) 8. 17 ( 1 H, s)
元素分析：
計算値： C； 58. 19 , H 3. 82, N ; 8. 85
実測値： C； 58. 20 , H 3. 73, N ; 8. 78 実施例 25
実施例 14と同様にして下記の化合物を得た。
(2 E) -N- [3— [N1 一 （4—メ トキシフエニル） アミジノ] フエ二 ル] 一 3— ( 2—クロ口フエニル） 一 2—プロペンアミ ド
mp ： 129 - 131 °C
MS ： 406 (M+ 1)
NMR (DMSO, δ) : 3. 74 (3Η, s) , 6. 19 (2 Η, s) , 6. 75 - 6. 96 (5Η, m) , 7. 35 - 7. 50 (3Η, m) , 7. 53 - 7. 65 (2H， m) ， 7. 74- 7. 80 (1H, m) ， 7. 84
-7. 95 (2H， m) ， 8, 26 (1H， s) , 10. 45 (1H, s) 元素分析：
計算値 + (H2 0) o . 2 5 C ; 67. 32, H ; 5. 035 N ; 10
24
実測値： C； 67. 00， H 4. 97, N； 10. 24 実施例 26
実施例 14と同様にして下記の化合物を得た。
( 2 E) -N- [3— [N1 一 [4 - ( 1—メチル— 1 H—イミダゾ一ルー 4一ィル） フヱニル] アミジノ] フヱニル] —3— （2—クロロフヱニル） 一 2—プロペンアミ ド
mp： 142 - 146°C
MS ： 456 (M+ 1 )
NMR (DMSO, ： 3. 68 (3H， s) , 6 30 (2 H, b r s) , 6. 80— 7. 01 (3H, m) , 7. 35 - 7. 81 ( 10 H, m) ， 7.
83 - 7. 99 ( 2 H, m) 8 26 ( 1 H s) , 10. 47 ( 1 H, s)
元素分析：
計算値 + (H2 0) ！ 7 5 C : 64. 06, H ; 5. 275 N 4 37
実測値： C； 63. 99， H； 5. 28, N ; 14. 16 実施例 27
実施例 14と同様にして下記の化合物を得た。
N— [3— [ィミノ （4—イソプロピルァニリノ） メチル] フエニル] 一 2 一クロ口シンナムアミ ド
mp： 112 - 118 °C
MS ： 418 (M+ 1 )
NMR (DMSO, δ) : 1. 21 (6Η， d, J = 6. 9 Η ζ) , 2. 8 7 (1Η, s ept et, J = 6. 9Hz) , 6. 40 (2Η, b r s) ,
6. 81-6. 98 (3H， m) ， 7. 20 ( 2 H, d, J = 8. 1Hz) ,
7. 38 - 7. 49 (3H, m) , 7. 52 - 7. 66 (2H, m) , 7. 73 - 7. 80 (1H, m) ， 7. 82 - 7. 99 (2H, m) , 8. 25 (1H, s) , 10. 47 (1H, s)
元素分析：
計算値 + (H2 0) 。 . 7 ： C； 69. 74, H； 5. 95, N； 9 76 実測値： C ; 69. 76， H ; 6. 01, N ; 9. 66 実施例 28
実施例 14と同様にして下記の化合物を得た。
(2 E) -N- [3— [N1 一 (4一ォキソ一4H—クロメンー 6—ィル） アミジノ] フエニル] 一 3— （2—クロ口フエニル） 一 2—プロペンアミ ド mp： 151 - 156 °C
MS ： 444 (M+ 1)
NMR (DMSO, δ) : 6. 31 ( 1 H, d, J = 6. 0Hz) , 6. 6 0 (2H， b r s) ， 6. 81-6. 99 (2H， m) ， 7. 20-8. 00 (10H, m) ， 8. 20 - 8. 39 (2H, m) , 10. 48 (1H， s)
元素分析：
計算値 + (H2 0) し a (E t 2 0) 0 . , ： C； 64. 26, H； 4. 58, N； 8. 85
実測値： C ; 64. 25， H ; 4. 47, N ; 8. 58 実施例 29
実施例 14と同様にして下記の化合物を得た。
(2 E) — N— [3—クロ口一 5— [ [ (5—クロ口一 2—メ トキシフヱ二 ル） （ィミノ） メチル] ァミノ] フヱニル] 一 3— [2 - (トリフルォロメ チル） フヱニル] 一 2—プロペンアミ ド
mp : 227-229 °C
MS ： 508 , 510 (Μ+ 1 , C 1 同位体） NMR (CD C 13 , δ) : 3. 9 3 (3 H， s) , 5. 6 9 (2H, s) ， 6. 48 ( 1 H， d, J = 14. 8 H z) , 6. 7 9 ( 1 H, s) , 6. 9
3 ( 1 H， d, J = 8. 8Hz) 7. 09 ( 1 H, s) 7. 2 6 -7 78 (7 H, m) ， 8. 07- 8 1 8 ( 2 H, m)
元素分析：
計算値： C ； 5 6. 7 1 , H； 3 57, N； 8. 27
実測値： C ； 5 6. 36 , H； 3 58 , N； 8. 1 8 実施例 30
実施例 14と同様にして下記の化合物を得た。
( E) -N- [3—クロロー 5— [ [ ( 5—フルオロー 2—メトキシフヱ ニル） （ィミノ） メチル] ァミノ] フヱニル] 一 3— [2— (トリフルォロ メチル） フエニル] 一 2—プロペンアミ ド
mp ： 2 1 3 - 2 14°C
MS ： 492 , 494 (M+ 1 , C 1 同位体）
NMR (CD C 13 , δ) : 3. 9 2 (3 Η, s) 5. 79 (2 H3 b r s) , 6. 48 ( 1 H, d, J = 1 5. 3 H z) 6. 78 ( 1 H, s) , 6. 93 ( 1 H, d d, J = 9. 1 H z, 4. 3H z) , 7. 02 -7. 1 9 (2 H, m) , 7. 39 - 7. 6 3 (4H， m) ， 7. 6 9 - 7. 77 (2
H， m) ， 7. 89 - 7. 9 9 ( 1 H, m) ， 8 05 - 8. 1 9 ( 1 H， m)
元素分析：
計算値 + (H2 0) ！ / 2 (CH3 OH) ！ C ; 5 6. 34, H ; 4. 3 5 , N； 7. 88
実測値： C ; 56. 26, H ; 4. 28, N ; 7. 85 実施例 3 実施例 14と同様にして下記の化合物を得た。
(2 E) -N- [3—クロ口一 5— （ィミノベンジルァミノ） フエニル] 一 3 - (2—クロ口フエニル） 一 2—プロペンアミ ド
mp： 105— 115。C
MS ： 410 (M+ 1)
NMR (DMSO， δ) 6. 58 (3H, b r s) ， 6. 86 ( 1 H， d, J = 15. 7 H z) 7. 02 ( 1 H, s) , 7. 37 - 7. 64 (7 H, m) , 7. 71-8 05 (4 H, m) ， 10 38 ( 1 H, b r s) 元素分析：
計算値 + (H2 0) 。 . C ; 63. 843 H ; 4. 24, N ; 10 5
実測値： C ; 63. 84, H ; 4. 06, N ; 10. 08 実施例 32
実施例 14と同様にして下記の化合物を得た。
(2 E) -N- [3—トリフルォロメチル一 5— [ [イミノ （2—チェニル） メチル] ァミノ] フエニル] ー3— （2—クロ口フエニル） 一2—プロペン アミ ド
mp 206-208 °C
MS ： 450 (M+ 1)
NMR (DMSO, δ) : 6. 74 (2H, b r s) , 6. 83-6. 9 2 (2H, m) , 7. 12 (1H， dd, J = 3. 7Hz3 3. 7Hz) ， 7. 34 (1H, s) , 7. 41-7. 51 (2H， m) ， 7. 52-7. 63 (lH, m) , 7. 65 ( 1 H, d, J = 4. 7Hz) 5 7. 75 - 7. 99 (4H, m) , 10. 54 ( 1 H, s)
元素分析：
計算値 + (CH3 OH) o . 5 (H2 0) o . 5 ： C； 54. 37, H； 3. 82, N ; 8. 85
実測値： C ; 54. 08, H ; 3. 71, N ; 8. 56 実施例 33
実施例 14と同様にして下記の化合物を得た。
( 2 E) —N— [3—クロ口一 5— [ [ィミノ （2—チェニル） メチル] ァ ミノ] フエニル] —3— （2—クロ口フエニル） 一 2—プロペンアミ ド m 123 - 124°C
MS： 416 (M+ 1)
NMR (DMSO， δ) : 6. 59 (1H, dd, J= 1. 8Hz, 1. 8 Hz) , 6. 67 (2H, b r s) , 6. 86 (1H, d, J = 15. 6 Hz) , 7. 03 ( 1 H, s) , 7. 11 (1H, dd, J = 5. 0Hz， 3. 7Hz) , 7. 41-7. 49 (2H3 m) , 7. 52 - 7. 67 (3 H, m) ， 7. 72-7. 81 ( 2 H, m) ， 7 , 89 ( 1 H， d, J = 15. 7Hz) , 10. 38 (1H, s)
元素分析：
計算値 + (H2 0) 0 . 9 ： C； 55. 54, H 3. 91 N： 9. 71 実測値： C ; 55. 54， H ; 4. 02, N ; 9 50 実施例 34
実施例 14と同様にして下記の化合物を得た。
( 2 E) -N- [3—クロロー 5— [ [ィミノ （2—チェニル） メチル] ァ ミノ] フヱニル] —3— [2— （トリフルォロメチル） フヱニル] 一 2—プ 口ペンアミ ド
mp： 178 - 179 °C
MS ： 450 (M+ 1)
NMR (DMS〇， δ) ： 6. 60 ( 1 Η3 d d 3 J = l. 7 H z, 1. 7 H z) , 6. 68 (2 H， b r s) ， 6. 87 ( 1 H3 d， J 1 5. 4 H z) , 7. 03 ( 1 H, s) ， 7. 1 1 ( 1 H, dd， J = 4 9 H z, J = 3. 8 H z) , 7. 7 5 - 7. 70 (3 H, m) , 7. 7 1 7. 9 5 (5 H， m) ， 1 0. 44 ( l H， s)
元素分析：
計算値： C ; 5 6. 07， H ; 3. 36, N ; 9. 34
実測値： C ; 5 5. 76 , H ; 3. 52， N ; 9. 20 実施例 35
実施例 14と同様にして下記の化合物を得た。
( 2 E) -N- [3—クロ口一 5— (ィミノベンジルァミノ） フヱニル] 3— [2— （トリフルォロメチル） フエニル] 一 2—プロペンアミ ド mp ： 1 37 - 1 39°C
MS ： 444 (M+ 1 )
NMR (DMSO, δ) 6. 7 6 (3 H3 b r s) , 6. 87 ( 1 Η, d, J = 1 5. 3 H z) 7. 02 ( 1 Η, s) ， 7. 4 1 - 7. 6 9 (5 H, m) , 7. 72 - 7 9 5 ( 6 Η, m) , 1 0. 42 ( 1 Η， s) 元素分析：
計算値 + (H2 0) ！ ： C 5 9. 8 13 H； 4 1 53 Ν ; 9. 1 0 実測値： C 5 9. 92， H； 3. 9 9、 N； 8 8 9 実施例 36
実施例 14と同様にして下記の化合物を得た。
( 2 Ε) — Ν— [3—シァノ一 5— (ィミノベンジルァミノ） フヱニル] ― 3— [ 2— （トリフルォロメチル） フヱニル] 一 2—プロペンアミ ド mp ： 18 1 - 1 82°C
MS ： 43 5 (M+ 1 ) NMR (DMSO, 6) ： 6. 6 9 (2 H, b r s) , 6. 88 ( 1 H, d， J = 1 5. 3 H z) , 6. 9 6 ( 1 H， s) , 7. 34- 7. 5 8 (4 H， m) , 7. 64 ( 1 H5 t , J = 7. 6 H z) , 7. 76 - 8. 03 (7 H， m) ， 10. 5 9 ( 1 H， s) . 実施例 37
実施例 14と同様にして下記の化合物を得た。
N— [3— (ィミノベンジルァミノ） フエニル] 一 3— (フヱニル） _ 2— プロペンアミ ド
mp ： 1 5 6 - 1 5 8 °C
MS ： 35 6 (M+ 1)
NMR (DMS O, δ) ： 2. 1 1 (3 Η, s) , 6. 27 (2Η3 s) ,
6. 57 ( 1 Η， d， J = 7. 7 H z) , 7. 2 1 -7. 58 ( 1 2H, m) ,
7. 9 1 - 8. 03 (2 H， m) , 9. 84 ( 1 H, s)
元素分析：
計算値 + (H2 0) ！ / 4 ： C ； 76. , H ； 6. 02 , N ； 1 1. 67 実測値： C ; 7 6. 7 5 , H ; 5. 88， N ; 1 1. 52 実施例 38
実施例 14と同様にして下記の化合物を得た。
(2 E) 一 N— [3— （ィミノベンジルァミノ） フヱニル] — 3— (4—メ チルフエニル） 一 2—プロペンアミ ド
mp ： 147- 149 °C
MS ： 35 6 (M+ 1)
NMR (DMS O, δ) : 2. 34 (3Η, s) , 6. 36 (2Η， s) , 6. 58 ( 1 Η, d, J = 7. 7 H z) ， 6. 79 ( 1 H, d, J= 1 5. 7 H z) , 7. 20 - 7. 60 ( l l H, m) , 7. 8 9 - 8. 02 ( 2 H, m) , 10. 08 ( 1 H, s)
元素分析：
計算値 + (H2 O) 1 / 4 : C ; 76. 753 H ; 6. 02 N； 1 7
実測値： C ; 76. 79, H ; 5. 80， N ; 11. 71 実施例 39
実施例 14と同様にして下記の化合物を得た。
(2 E) -N- [3— (ィミノベンジルァミノ） フヱニル] —3— (3—メ チルフエニル） 一2—プロペンアミ ド
mp ： 179 - 180°C
MS ： 356 (M+ 1 )
NMR (DMSO， δ) : 2. 35 (3H， s) , 6. 29 (2Η， s) ,
6. 56 (1Η, d, J = 7. 4Hz) , 6. 83 ( 1 H, d, J=l 5, 6Ηζ) , 7. 21-7. 59 (11Η, m) 7. 93-8. 01 (2 H m) ， 10. 09 ( 1 Η， s)
元素分析：
計算値 + (H2 0) 4 / 5 ： C； 67. 52: H； 5. 38 N； 9. 92 実測値： C ; 67. 61, H； 5. 27， N 10. 08 実施例 40
実施例 14と同様にして下記の化合物を得た。
(2 E) -N- [3 - (ィミノベンジルァミノ） フヱニル] —3— (2—メ チルフエニル） 一2—プロペンアミ ド
mp： 109— 114。。
MS ： 356 (M+ 1 )
NMR (DMSO, δ) : 2. 41 (3Η, s) ， 6. 29 (2H， s) ， 6. 5 7 ( 1 H, d， J = 7. 5 H z) , 6 75 ( 1 H， d， J= 1 5. 6 H z) , 7. 1 9 - 7. 50 ( 9 H3 m) 7. 56 -7. 6 1 ( 1 H, m) ， 7. 8 0 ( 1 H3 d, J= 1 5. 6 Hz) 7. 9 3 - 8. 0 1 (2 H, m) , 1 0. 1 3 ( 1H, s)
元素分析：
計算値 + (H2 0) 5 / 4 ： C； 73 0 93 H ; 6. 275 N ; 1 1. 1 2
実測値： C ; 7 3. 17, H ; 6. 30 , N ; 0. 80 実施例 4 1
実施例 14と同様にして下記の化合物を得た。
(2 E) -N- [5 - [ [ ( 5—フルオロー 2—メ トキシフヱニル） （ィミ ノ） メチル] ァミノ] フエニル] 一 3— （ 2—トリフルォロメチル） 一 2— プロペンアミ ド
mp ： 220 - 2 2 1°C
MS ： 458 (M+ 1)
NMR (DMS 0, δ) : 3. 8 6 (3 H， s) , 6. 2 6 (2 H, s) ,
6. 5 8 ( 1 H, d， J = 7. 2 H z) , 6. 7 9 - 7. 42 (6 H, m) ,
7. 5 8 - 7. 70 (2 H, m) , 7. 7 6 - 7. 9 8 (4H, m) ， 1 0. 27 ( 1 H, s)
兀素分析：
計算値： C ; 6 3. 02, H ; 4. 1 9 , N ; 9. 1 9
実測値： C ; 62. 80， H ; 4. 07, N ; 9. 0 9 実施例 42
実施例 14と同様にして下記の化合物を得た。
( 2 E) -N- [3— ΓΝ1 一 (フヱニル） アミジノ] フヱニル] — 3— (2 一クロ口フエニル） 一2—プロペンアミ ド
mp ： 82 - 84 °C
MS ： 376 (M+ 1 )
NMR (DMSO, δ) ： 6. 23 (2Η, s) 6. 83 - 7. 03 (4 H, m) , 7. 27 - 7. 49 ( 5 H, m) , 7 53 - 7. 66 ( 2 H, m) 3 7. 74 - 7. 95 ( 3 H3 m) 8. 27 ( 1 H, s) , 10. 4 6 ( 1 H， s) .
元素分析：
計算値 + (H2 0) ！ . 7 5 ： C ; 64. 86, H ; 5. 32, N ; 10. 31
実測値： C； 64. 78, H； 5. 313 N ; 10. 29 実施例 43
実施例 11と同様にして下記の化合物を得た。
N— [3 - [ [ 1ーメチルー 1 H—ベンズィミダゾール— 2—ィル） ァミノ] メチル] フヱニル] 一 3— (2—クロ口フエニル） 一2—プロペンアミ ド mp ： 188 - 191 °C
MS ： 417 (M+ 1)
NMR (DMSO, δ) : 3. 56 ( 3 Η, s) , 4. 59 (2 Η, d, J = 5. 9Hz) , 6. 88 (1H， d , J = 15. 7Hz) ， 6. 90-7. 00 (2H, m) , 7. 08-7. 21 (3H， m) , 7. 24-7. 39 (2H, m) , 7. 40 - 7. 48 (2H， m) ， 7. 50 - 7. 60 ( 1 H, m) , 7. 62 - 7. 79 (3H， m) , 7. 86 (1H, d, J= 1 5. 7Hz) , 10. 29 (1H， s)
兀素分析：
計算値 + (H2 0) 。 . 3 3 ： C； 68. 18, H； 5. 34, N； 12. 55 実測値： C ; 6 8. 04, H ; 5. 2 6 , N ; 1 2. 53 実施例 44
実施例 1 1と同様にして下記の化合物を得た。
N— [ 6— [ ( 2—ピリジルメチル） ァミノ] 一 3—ピリジル] — 3— ( 2 一クロ口フエニル） 一 2—プロペンアミ ド
mp ： 1 64 - 1 6 5°C
MS ： 3 6 5 (M+ 1)
NMR (DMSO, δ) ： 4. 5 5 (2 Η, d, J = 6. OH z) , 6. 5 9 ( 1 H, d, J = 8. 9 H z) , 6. 82 ( 1 H, d, J = 1 5. 6 H z) , 7. 08 ( 1 H, t , J = 5. 8 H z) , 7. 1 9 - 7. 35 (2H， m) ，
7. 3 9 - 7. 46 (2 H， m) ， 7. 5 1 - 7. 5 9 ( l H， m) ， 7. 6 5 - 7. 7 6 (3 H, m) , 7. 82 ( 1 H, d , J= 1 5. 6 H z) ,
8. 2 3 ( 1 H， d, J = 2. 5 H z) , 8. 5 1 ( 1 H, d, J = 4. 4 H z) , 10. 06 ( 1 H, s)
元素分析：
計算値： C ; 6 5. 84， H ; 4. 70， N ; 1 5. 36
実測値： C ; 6 5. 92 , H ; 4. 68, N ; 1 5. 27 実施例 45
実施例 1 1と同様にして下記の化合物を得た。
N— [6— [ (2メチルー 3—ピリジル） ォキシ] 一 3—ピリジル] — 3 一 （2—クロ口フエニル） 一 2—プロペンアミ ド
mp : 187 - 1 8 9 °C
MS ： 366 (M+ 1)
NMR (DMSO, δ) ： 2. 3 1 (3 Η, s) , 6. 86 ( 1 Η， d, J = 1 5. 7H z) , 7. 1 5 ( 1 Η, d, J = 8. 8H z) , 7. 30 ( 1 H， dd, J = 8. 1 H z , 4. 7 H z) , 7. 4 1 - 7. 6 0 (4H3 m) :
7. 74-7. 8 1 ( l H, m) , 7. 89 ( 1 H, d, J= 1 5. 7 H z)
8. 2 2 ( 1 H， dd, J = 8. 8 H , 2. 7 Hz) ， 8. 33 ( 1 H d d, J = 4. 6 H z, J= 1. 3 H z) , 8. 38 ( 1 H, d , J = 2 6 Hz) , 1 0. 50 ( 1 H, s)
元素分析：
計算値： C ; 65. 67， H ; 4. 4 1， N ; 1 1. 49
実測値： C ; 6 5. 43 , H ; 4. 42 , N ; 1 1. 37 実施例 46
実施例 14と同様にして下記の化合物を得た。
(2 E) -N- [3 - (ィミノベンジルァミノ） フヱニル] — 3— [2— （ト リフルォロメチル） フエニル] — 2—プロペンアミ ド
mp ： 82 - 84 °C
MS ： 4 10 (M+ 1)
NMR (DMS O, δ) ： 6. 3 0 (2 Η, b r s) 6. 59 ( 1 H d， J = 7. 6 H z) , 6. 9 1 ( 1 H, d, J = 1 5 3 H ζ) , 7. 8 - 7. 50 (6 H, m) , 7. 63 ( 1 H dd, J = 7. 4H z , 7 4Hz) , 7. 7 1 - 8. 03 ( 6 H5 m) 1 0. 2 6 ( 1 H, s) 元素分析：
計算値 + (H2 0) o . 7 ： C ； 6 5. 46 H ; 4. 6 3 , N ; 9. 9 6 実測値： C ; 6 5. 47, H ; 4. 60 , N 9. 86 実施例 47
実施例 14と同様にして下記の化合物を得た。
(2 E) 一 N— [3— （ィミノベンジルァミノ） フヱニル] — 3— (4—ク ロロフエニル） 一 2—プロペンアミ ド mp ： 10 9 - 1 1 0 °C
MS : 37 6 (M+ 1)
NMR (DMSO, δ) ： 6. 2 9 (2 H, b r s) , 6. 56 ( 1 H, d， J = 7. 5 H z) , 6. 84 ( 1 H， d, J = l 5. 7Hz) , 7. 1 9— 7. 57 (8 H, m) ， 7. 5 9 - 7. 7 1 (3 H, m) , 7. 9 0 - 8. 0 3 (2 H， m) , 1 0. 14 ( 1 H， s)
元素分析：
計算値 （CH3 〇H) ！ ： C ； 6 7. 62 , H ； 5. 44， N ； 1 0. 30 実測値： C ; 67. 54, H ; 5. 39， N ; 1 0. 24 実施例 48
実施例 14と同様にして下記の化合物を得た。
(2 E) — N— [3 - (ィミノベンジルァミノ） フヱニル] 3— （3—メ トキシフエニル） 一 2—プロペンアミ ド
mp ： 148— 149。C
MS ： 372 (M+ 1)
NMR (DMSO, δ) : 3. 8 1 (3Η， s) 6. 44 (2 H, br s) , 6. 6 0 ( 1 Η, d, J = 7. 1 H z) , 6 84 ( 1 H3 d, J = 1 5.
7H z) , 6. 9 8 ( 1 H， d, J = 9. 1 Hz) , 7. 1 6 -7. 49 (9 H, m) , 7. 54 ( 1 H, d, J= 1 5. 7Hz) , 7. 90- 8. 02 (2 H, m) ， 1 0. 1 3 ( 1 H, s)
元素分析：
計算値 + (E t 2 0) 。 . 5 (H2 0) o . 2 ： C ； 72. 86 , H； 6 · 46， Ν； 1 0. 20
実測値： C ; 72. 66 , H ; 6. 1 2 , N ; 10. 5 5 実施例 49 実施例 14と同様にして下記の化合物を得た。
N— [3— [ [ィミノ （1一メチル一1H—インドール一 5—ィル） メチル] ァミノ] フエニル] シンナムアミ ド
mp； 143 - 148 °C
MS ： 395 (M+ 1 )
NMR (DMSO, δ) ： 3. 83 (3H3 s) , 6. 53 (2Η, br s) ,
6. 64 (2 H, b r s) , 6. 85 (1H, d, J = 15. 5Hz) ,
7. 22 - 7. 59 (9H， m) , 7. 60 - 7. 70 (2H, m) ， 7. 85 (1H, b r s) ， 8. 19 (1H, s) ， 10. 15 (1H, s) 元素分析：
計算値 + (H2 0) 。 . 9 ： C； 73. 11 , H； 5. 84, N； 13. 6 4
実測値： C ; 73. 09， H ; 5. 73, N ; 13. 37 実施例 50
実施例 11と同様にして下記の化合物を得た。
N— [3— [ (2—キノリルァミノ） メチル] フヱニル] _3— （2—ク ロロフエニル） 一2—プロペンアミ ド
mp： 170 - 171 °C
MS : 414, 16 (M+l, CI 同位体）
NMR (DMSO, δ) ： 4. 65 (2H， d， J = 5. 7 H z) , 6. 8 4 (1H, d, J = 8. 9 H z) 3 6. 88 ( 1 H, d， J = 15. 7 H z) 3
7. 05-7. 21 (2H， m) , 7. 30 (1H, dd， J = 8. 0Hz,
8. 0Hz) , 7. 35 - 7. 93 (12H, m) , 10. 28 (1H， s) 元素分析：
計算値 + (H2 0) 。 . 2 : C ; 71. 92, H ; 4. 92， Ν ; 10· 0 6 実測値： C ; 71. 91, H ; 4. 82， N ; 9. 99 実施例 51
実施例 14と同様にして下記の化合物を得た。
N— [3- [ [ [4— (ジメチルァミノ） フエニル] (ィミノ） メチル] ァ ミノ] フエニル] シンナムアミ ド
mp : 225-227 °C
MS ： 385 (M+ 1)
NMR (DMSO, δ) ： 2. 98 (6Η, s) , 6. 39 ( 2 H, b r s) , 6. 60 (ΊΗ, d, J = 7Hz) , 6. 73 (2H, d, J = 8. 9Hz) ,
6. 85 (1H, d, J = 15. 6Hz) , 7. 20 - 7. 70 (9H， m) ,
7. 81 (2 H, d, J = 8. 4Hz) , 10. 13 (1H, s) 元素分析：
計算値 + (H2 0) 3 / 4 ： C； 72. 43, H； 6. 463 N； 14. 0 8
実測値： C ; 72. 54, 6. 24， N ; 14. 00 実施例 52
実施例 14と同様にして下記の化合物を得た。
(2E) -N- [5— [ [ (3—メチルフエニル） （ィミノ） メチル] アミ ノ] —2—フルオロフェニル] シンナムアミ ド
mp： 105— 110°。
MS ： 356 (M+ 1)
NMR (DMS 0, δ) : 2. 38 (3Η, s) , 6. 65 (2H3 m) , 6. 85 (1H， d, J =l 5. 7Hz) , 7. 22 - 7. 84 (14 H, m) , 10. 18 ( 1 H， s)
元素分析： 計算値 + (H2 0) , 2 5 C ; 73. 09, H ; 6. 27, N ; 11. 12
実測値： C ; 73. 14, 5. 97， N； 0. 84 実施例 53
実施例 14と同様にして下記の化合物を得た。
(2 E) -N- [3- (ィミノベンジルァミノ） フヱニル] —3— (3—ク ロロフエニル） 一2—プロペンアミ ド
mp : 260-262 °C
MS ： 376 (フリ一体 + 1 )
NMR (DMSO, δ) : 6. 98 (1H， d， J= 15. 8Hz) ， 7.
18 (1H， d, J = 7. lHz) ， 7. 45— 7. 84 ( 10 H, m) , 7. 90— 8. 01 (3H， m) ， 9. 11 (1H， b r s) , 9. 81
( 1 H3 b r s) , 10. 70 (1H, s) 3 11. 51 (lH, br s ) 元素分析：
計算値： C ; 64. 09， H ; 4. 64， N ; 10. 19
実測値： C ; 63. 74, 4. 56, N ; 10. 06 実施例 54
実施例 14と同様にして下記の化合物を得た。
(2 E) — N— [3— (ィミノベンジルァミノ） フエニル] 一 3— （2—ク ロロフエニル） 一2—プロペンアミ ド
mp : 262-264 °C
MS ： 376 (フリ一体 + 1 )
NMR (DMSO, δ) ： 7. 01 (1H, d, J = 15. 7Hz) , 7. 22 (1H， d, J = 7. 1Hz) , 7. 39— 8. 01 ( 13 H, m) , 9. 13 ( 1 H, b r s) , 9. 82 (1H, br s) , 10. 81 (1 H3 s) , 1 1. 5 5 ( 1 H, b r s)
元素分析：
計算値 + (H2 0) o . i ： C ； 63. 8 1 , H ; 4. 67 , N； 1 0. 1 5
実測値： C ; 6 3. 64， 4. 5 7， N ; 1 0. 0 5 実施例 5 5
実施例 14と同様にして下記の化合物を得た。
(2 E) -N- [3— [N1 一 (2—フルオロフヱニル） アミジノ] フヱニ ル] 一 3— （ 2—クロ口フエニル） 一 2—プロペンアミ ド ·塩酸塩
mp : 178 - 1 80 °C
MS ： 394 (フリ一体 + 1 )
NMR (DMS O, δ) ： 7. 02 ( 1 H， d， J = 1 5. 6 Hz) , 7. 3 1 - 7. 7 1 ( 9 H, m) , 7. 73 - 7. 8 1 ( l H, m) ， 7. 9 5 — 8. 03 (2 H, m) ， 8. 43 ( 1 H, s) , 9. 2 1 ( 1 H, s) , 1 0. 05 ( 1 H, s) , 1 0. 9 5 ( 1 H, s) , 1 1. 6 0 ( 1 H, s ) 実施例 5 6
実施例 14と同様にして下記の化合物を得た。
( 2 E) 一 N— [3—クロ口一 5— [ [ィミノ （3—チェニル） メチル] ァ ミノ] フヱニル] — 3— ( 2 - (トリフルォロメチル） フエニル） 一2—プ 口ペンアミ ド
mp ： 12 1 - 1 23°C
MS ： 450 (M+ 1 )
NMR (DMSO, δ) : 6. 48 (2 Η s) , 6. 57 ( 1 Η, s) ， 6. 87 ( 1 Η3 d, J = 1 5. 4Hz) 6. 9 9 ( 1 Η3 s) , 7. 5
0— 7. 70 (4H, m) , 7. 73 - 7. 9 6 (4Η, m) , 8. 14 ( H, s) , 10. 41 (1H, s) .
実施例 57
実施例 14と同様にて下記の化合物を得た。
(2E) -N- [3— [N1 一 （フヱニル） アミジノ] フヱニル]—3— （2 一クロ口フエニル） 一2—プロペンアミ ド
mp : 218-220 °C
MS ： 376 (M+ 1 )
NMR (DMSO, δ) : 6. 19 (2H, s) , 6. 81-7. 05 (4 H, m) , 7. 31 (2H， t, J = 7. 6 H z) 3 7. 41 - 7. 63 (3 H， m) ， 7. 70 - 8. 04 (6H， m) ， 10. 50 (1H， s) 実施例 58 '
実施例 14と同様にて下記の化合物を得た。
N— [3— ( 1 H—ベンジミダゾール— 2—ィル） フエニル] —3— （2— クロ口フエニル） 一 2—プロペンアミ ド
mp : 152- 154 °C
MS ： 374 (M+ 1)
NMR (DMS 0, δ) ： 6 94 (1H， d， J = 15. 7 H z) ， 7. 18-7. 27 (2Η, m) 7. 42 - 7. 63 (6H, m) , 7. 76 -7. 90 (3H, m) , 7 94 (1H, d3 J = 15. 7Hz) , 8.
63 ( 1 H, s) 0. 54 ( 1 H, s) 2. 94 ( 1 H, s) 実施例 59
実施例 14と同様にして下記の化合物を得た。
N- [3—クロロー 5— [ [ィミノ [4— [ (2—メチル一3—ピリジル） ォキシ] フエニル] メチル] ァミノ] フヱニル] —3— (2—クロロフヱ二 ル） 一 2—プロペンアミ ド mp ： 1 0 5 - 1 07 °C
MS : 5 1 7 (M+ 1)
NMR (DMS 0, δ) ： 2. 39 (3H, s) , 6. 57 (3H, br s)
6. 8 6 ( 1 H, d, J= 1 5. 6 H z) , 7. 00 - 7. 0 9 (3H, m)
7. 2 8 - 7. 62 (6 H, m) , 7. 7 5 -7. 8 1 ( l H, m) , 7 88 ( 1 H5 d, J = l 5. 6 H z) , 7. 9 5 - 8. 04 (2 H， m)
8. 32— 8. 3 6 ( 1 H, m) , 1 0. 37 ( 1 H, s) 実施例 60
実施例 14と同様にして下記の化合物を得た。
N— [3—クロロー 5— [ [イミノ [4— [ (2—ピリジルメチル） ァミノ] フヱニル] メチル] ァミノ] フヱニル] — 3— (2—クロロフヱニル） 一 2 一プロペンアミ ド
mp ： 1 1 9— 1 2 2°。
MS ： 5 1 6 (M+ 1)
NMR (DMS O, 6) ： 4. 42 (2 H, d, J = 5. 9 H z) , 6. 2 0 (2 H， s) , 6. 5 0— 6. 6 2 (3 H, m) , 6. 78 ( 1 H, t , J = 6. 2 H z) , 6. 8 6 ( 1 H, d, J= 1 5. 6 H z) , 6. 9 6 ( 1 H, s) , 7. 22 - 7. 80 ( 1 OH, m) , 7. 88 ( 1 H, d, J = 1 5. 6 H z) , 8. 54 ( 1 H, d, J = 4. 2 Hz) , 1 0. 33 ( 1 H， s) 実施例 6 1
実施例 14と同様にして下記の化合物を得た。
(2 E) -N- [3— （ィミノベンジルァミノ） 2一フルオロフェニル] 一 3— [2— （トリフルォロメチル） フヱニル] 2—プロペンアミ ド mp ： 1 85 - 1 87 °C MS : 42 8 (M+ 1)
NMR (CD C 13 , 6) ： 4. 73 (2 H3 b r s) , 6. 5 6 ( 1 H, d， J = 1 5. 3 Hz) , 6. 70 - 6. 82 ( 1 H, m) , 7. 1 0 ( 1 H, d d, J = 1 0. 7 H z, 8. 7 H z) , 7. 38 - 7. 9 6 ( 1 0 H， m) , 8. 02— 8. 1 2 (2 H， m) 実施例 62
実施例 14と同様にして下記の化合物を得た。
(2 E) -N- [2—フルオロー 5— [ [ィミノ （2—チェニル） メチル] ァミノ] フエニル] — 3— [2— (トリフルォロメチル） フエニル] — 2— プロペンアミ ド
mp : 208 - 209 °C
MS ： 434 (M+ 1 )
NMR (CD C 1 a , δ) : 4. 9 6 ( 2 H, s) , 6. 54 ( 1 H, d， J= 1 5. 3 H z) , 6. 70 - 6. 8 1 ( 1 H, m) , 7. 07 - 7. 1 9 (2 H, m) , 7. 38 - 7. 6 6 (5 H, m) , 7. 70 - 7. 8 1 (2 H, m) ， 8. 08— 8. 24 ( 2 H， m) 実施例 63
. 実施例 14と同様にして下記の化合物を得た。
N- [3—クロ口一 5— [ [イミノ [ [4一 ( 1 H—ビラゾ一ルー 1—ィル） フヱニル] メチル] ァミノ] フヱニル] _ 3— [2 - (トリ
フエ二ル] — 2—プロペンアミ ド
mp ： 146— 1 53°。
MS ： 5 1 0 (M+ 1 )
NMR (DMSO, δ) : 6. 5 8— 6. 70 (4Η, m) , 6. 87 ( 1 H, d， J = 1 5. 5 H z) , 7. 05 ( 1 H, s) ， 7. 5 8- 7. 70 (2H, m) , 7. 78-8. 17 (9H, m) , 8. 60 ( 1 H3 d， J =2. 5 H z) , 10. 43 ( 1 H, s) 実施例 64
実施例 14と同様にして下記の化合物を得た。
N— [3—クロ口一 5— [ [ィミノ [4- [ (2-メチルー 3—ピリジル） ォキシ] フヱニル] メチル] ァミノ] フヱニル] —3— [2— （トリフルォ ロメチル） フエニル] —2—プロペンアミ ド
mp ： 114- 119 °C
MS ： 551 (M+ 1)
匪 R (DMS03 δ) : 2. 39 (3H， s) , 6. 49 - 6. 63 (3 H, m) , 6. 86 ( 1 H5 d, J= 15. 3Hz) , 6. 96-7. 03 (3H, m) ， 7. 31 (1H， d d , J = 8. 1 H z; 4. 5 Hz) ， 7. 42 (1H, d, J = 7. 9Hz) , 7. 56 - 7. 70 (2H, m) , 7. 76 - 8. 08 (6H, m) , 8. 34 (1H， d, J = 4. 5Hz) , 1 0. 42 (1H, s) 実施例 65
実施例 14と同様にして下記の化合物を得た。
N— [3—クロロー 5— [ [ィミノ [4— [ (1—ォキシド一 3—ピリジル） ォキシ] フヱニル] メチル] ァミノ] フヱニル] —3— (2—クロロフヱ二 ル） ― 2—プロペンアミ ド
mp： 214 - 216°C
MS ： 519 (M+ 1)
NMR (DMSO, δ) : 6. 58 (3Η, s) , 6. 86 (1H, d, J = 15. 6Hz) , 7. 00 - 7. 09 (2H, m) , 7. 21 (2 H, d， J = 8. 7Hz) , 7. 39 - 7. 54 (3H， m) ， 7. 56-7. 64 (2H, m) , 7. 76-7. 81 (lH, m) ， 7. 89 (1H, d, J = 15. 6 Hz) , 7. 98 - 8. 20 (4H, m) , 10. 38 ( 1 H, s) 実施例 66
実施例 14と同様にして下記の化合物を得た。
N- [3 - [ [ [4 - (4—ァセチルー 1ーピペラジニル） フヱニルイミノ] メチル] ァミノ] 一 5—クロ口フエニル一 3— （2—クロ口フエニル） 一 2 —プロペンアミ ド
mp : 259-260 °C
MS ： 536 (M+ 1)
NMR (DMSO, δ) : 2. 05 (3H， s) , 3. 15— 3. 38 (4 H， m) , 3. 50 - 3. 66 (4H， m) , 6. 36 (2 H, b r s) ， 6. 554 (1H, s) , 6. 86 ( 1 H, d, J = 15. 6Hz) , 6. 93」7. 08 (3H， m) , 7. 40-7. 51 (2H， m) , 7. 52 一 7. 62 (2H, m) , 7. 75 - 7. 94 (4H， m) , 10. 35 ( 1 H, s) 実施例 67
実施例 14と同様にして下記の化合物を得た。
( 2 E) 一 N— [3—クロロー 5— (ィミノベンジルァミノ） フエニル] ― 3— （2—シァノフエニル） 一 2—プロペンアミ ド
mp : 220-221 °C
MS： 401 (M+ 1)
NMR (DMSO, δ) ： 6. 59 (3Η, s) , 7. 02 (1H， d， J = 15. 6Hz) , 7. 03 (1H， s) ， 7. 39 - 7. 57 (3H， m) , 7. 58 - 7. 68 (2H, m) , 7. 76 - 8. 08 (6H, m) ， 10. 48 ( 1 H, s) 実施例 68
実施例 14と同様にして下記の化合物を得た。
( 2 E) — N— [3—フルオロー 5— (ィミノベンジル） フヱニル] 一 3—
( 2—ピリジル） 一 2—プロペンアミ ド
mp : 2 05 - 207 °C
MS ： 377 (M+ 1)
NMR (DMS 0, 6) ： 6. 5 7 (3 H, b r s) , 7. 05 ( l H， s) , 7. 3 1 ( 1 H, d, J= 1 5. 3 Hz) , 7. 37 - 7. 49 (4 H, m) , 7. 57 - 7. 70 ( 3 H5 m) , 7. 80 - 8. 05 (3H， m) , 8. 6 5 ( 1 H, d, J = 4. 4H z) ， 1 0. 4 1 ( 1 H， s) . 実施例 6 9
3一 （3—クロ口フエニル） ァクリル酸 （ 1 8mg) の N, N—ジメチル ァセトアミ ド （3ml) 溶液に 0— （ 7—ァザべンゾトリァゾールー 1ーィ ル） 一 N， N, Ν' , N' ーテトラメチルゥロニゥムへキサフルォロホスホ ナ一ト （57mg)を加え、混合物を 30分間攪拌した。混合物に 3—（2， 3—ジメチルー 3 H—イミダゾ一ル一 4一ィル） ァニリン （ 1 9mg) を加 え、 1時間攪拌した。 その混合物を酢酸ェチルで希釈し、 1 N水酸化ナトリ ゥ厶水溶液、 0. 1 N塩酸及び食塩水で洗浄した。 有機層を分取し、 硫酸マ グネシゥムで乾燥し、 溶媒を留去し、 （2 E) — 3— （3—クロ口フエニル） 一 N— [3— ( 1 , 2—ジメチルー 1 H—イミダゾ一ルー 5—ィル） フエ二 ル] 一 2—プロペンアミ ド （27mg) を得た。
AP C 1 -ma s s ； m/z 35 2 (M + H+ ) 実施例 70 3 - (4一クロ口フエニル） ァクリル酸 （ 18mg) の N， N—ジメチル ァセトアミド （3ml) 溶液に 0— ( 7—ァザべンゾトリァゾールー 1ーィ ル） 一 N, N, Ν， ， Ν' ーテトラメチルゥロニゥム 'へキサフルォロホス ホナ一ト（ 57 mg)を加え、混合物を 30分間攪拌した。混合物に 3—（ 2 , 3—ジメチル一 3 H—イミダゾ一ルー 4一ィル） ァニリン （19mg) を加 え、 1時間攪拌した。 その混合物を酢酸ェチルで希釈し、 1N水酸化ナトリ ゥム水溶液、 0. 1 N塩酸及び食塩水で洗浄した。 有機層を分取し、 硫酸マ グネシゥムで乾燥し、 溶媒を留去し、 （2 E) — 3— （4—クロ口フエニル） -N- [3— （ 1， 2—ジメチルー 1 H—イミダゾ一ル— 5—ィル） フエ二 ル] — 2—プロペンアミ ド （ 27mg) を得た。
AP C 1 -ma s s ； m/z 352 (M + H+ ) 実施例 7 1
3— （2 , 4—ジクロ口フエニル） ァクリル酸 (22mg) の N, N—ジ メチルァセトアミ ド （3ml) 溶液に 0— （ 7—ァザべンゾトリァゾ一ルー 1—ィル） 一 N, N, N， ， N， ーテトラメチルゥロニゥムへキサフルォロ ホスホナート （57mg) を加え、 混合物を 30分間攪拌した。 混合物に 3 - (2, 3—ジメチルー 3 H—ィミダゾールー 4一ィル） ァニリン （ 19m g) を加え、 1時間攪拌した。 その混合物を酢酸ェチルで希釈し、 1N水酸 化ナトリウム水溶液、 0. 1 N塩酸及び食塩水で洗浄した。有機層を分取し、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を留去し、 （2 E) -3 - (2, 4—ジロ 口フエニル） 一 N— [3— ( 1， 2—ジメチルー 1 H—イミダゾ一ルー 5— ィル） フエニル] — 2—プロペンアミ ド （32mg) を得た。
APC l-ma s s ； m/ z 386 (M + H+ ) 実施例 72
3—ビフエニル— 4ーィルーアクリル酸 （22mg) の N， N—ジメチル ァセトアミ ド （3ml) 溶液に〇一 （ 7—ァザべンゾトリアゾ一ル— 1ーィ ル） 一 N， N， N， , Ν5 ーテトラメチルゥロニゥムへキサフルォロホスホ ナート （5 7mg)を加え、混合物を 30分間攪拌した。混合物に 3— （2 , 3—ジメチル一 3 H—イミダゾ一ル一4一ィル） ァニリン （ 1 9mg) を加 え、 1時間攪拌した。 その混合物を酢酸ェチルで希釈し、 1 N水酸化ナトリ ゥム水溶液、 0. 1 N塩酸及び食塩水で洗浄した。 有機層を分取し、 硫酸マ グネシゥムで乾燥し、 溶媒を留去し、 3—ビフエニル— 4一ィル— N— [3 一 （2 , 3—ジメチルー 3 H—イミダゾールー 4一ィル） フエニル] ァクリ ルアミ ド （2 6mg) を得た。
AP C 1 -ma s s ； m/z 394 (M + H+ ) 実施例 7 3
3— (3. 5—ジフルオロフェニル） ァクリル酸 （ 1 8mg) の N， N— ジメチルァセトアミ ド （3ml) 溶液に〇一 （ 7—ァザべンゾトリァゾール 一 1一ィル） 一 N, N, N5 , N' —テトラメチルゥロニゥムへキサフルォ 口ホスホナ一ト （57mg) を加え、 混合物を 30分間攪拌した。 混合物に 3— (2 , 3—ジメチルー 3 H—ィミダゾ一ルー 4一ィル） ァニリン （ 1 9 mg) を加え、 1時間攪拌した。 その混合物を酢酸ェチルで希釈し、 1 N水 酸化ナトリウム水溶液、 0. 1 N塩酸及び食塩水で洗浄した。 有機層を分取 し、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を留去し、 （2 E) — 3— (3. 5 - ジフルオロフェニル） 一 N— [3— ( 1 , 2—ジメチルー 1 H—イミダゾ一 ルー 5—ィル） フエニル] 一 2—プロベンアミド （30mg) を得た。 AP C 1 -ma s s ； m/z 354 (M + H+ ) 実施例 74 .
3 - ( 2. 5ージフルオロフェニル） ァクリル酸 （ 1 8mg) の N， N— ジメチルァセトアミド （3ml) 溶液に 0— （ 7—ァザべンゾトリアゾール — 1—ィル） 一 N, N, N， ， N， ーテトラメチルゥロニゥムへキサフルォ 口ホスホナ一ト （5 7mg) を加え、 混合物を 30分間攪拌した。 混合物に 3— (2， 3—ジメチル— 3 H—ィミダゾ一ルー 4—ィル） ァニリン （ 1 9 mg) を加え、 1時間攪拌した。 その混合物を酢酸ェチルで希釈し、 1 N水 酸化ナトリウム水溶液、 0. 1 N塩酸及び食塩水で洗浄した。 有機層を分取 し、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を留去し、 （2 E) — 3— (2. 5— ジフルオロフェニル） 一 N— [3 - ( 1 , 2—ジメチルー 1 H—イミダゾ一 ルー 5—ィル） フェニル] 一 2—プロペンアミド （ 28mg) を得た。
AP C 1 -ma s s ； m/z 3 54 (M + H+ ) 実施例 75
3 - (4—トリフルォロメチルフエニル） アクリル酸 （22mg) の N, N—ジメチルァセトアミ ド （3ml) 溶液に 0— (7—ァザべンゾトリァゾ —ルー 1一ィル） _N, N, Ν， ， N5 ーテトラメチルゥロニゥムへキサフ ルォロホスホナート （57mg) を加え、 混合物を 30分間攪拌した。 混合 物に 3— (2 , 3—ジメチル— 3 H—ィミダゾール一 4一ィル）ァニリン（ 1 9mg) を加え、 1時間攪拌した。 その混合物を酢酸ェチルで希釈し、 1 N 水酸化ナトリウム水溶液、 0. 1 N塩酸及び食塩水で洗浄した。 有機層を分 取し、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を留去し、 （2 E) - 3- (4—ト リフルォロメチルフエニル） 一 N— [3 - ( 1 , 2—ジメチルー 1 H—イミ ダゾ一ルー 5—ィル）フエニル]一 2—プロペンアミ ド（ 27mg)を得た。 AP C l-ma s s ; m/z 38 6 (M+H+ ) 実施例 76
3— [2， 5—ビス （トリフルォロメチル） フヱニル] アクリル酸 （2 8 mg) の N, N—ジメチルァセトアミ ド （3 ml) 溶液に 0— (7—ァザべ ンゾトリアゾール一 1一ィル） 一 N, N, N， ， N' —テトラメチルゥロニ ゥムへキサフルォロホスホナート （57mg) を加え、 混合物を 30分間攪 拌した。混合物に 3— （2, 3—ジメチルー 3 H—ィミダゾ一ル— 4—ィル） ァニリン （ 1 9mg) を加え、 1時間攪拌した。 その混合物を酢酸ェチルで 希釈し、 1 N水酸化ナトリゥム水溶液、 0. 1 N塩酸及び食塩水で洗浄した。 有機層を分取し、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を留去し、 （2 E) -3 一 [2, 5—ビス （トリフルォロメチル） フヱニル] — N— [3— （ 1 , 2 —ジメチル一 1 H—イミダゾ一ルー 5—ィル） フエニル] —2—プロペンァ ミ ド （33mg) を得た。
APC l-ma s s ; m/z 454 (M+H+ ) 実施例 Ί 7
3—フエニルスルファ二ルァクリル酸 （ 18mg) の N, N—ジメチルァ セトアミド （3ml)溶液に 0— (7—ァザべンゾトリアゾール一 1一ィル） — N， N, N' ， N， 一テトラメチルゥロニゥムへキサフルォロホスホナ一 ト （57mg) を加え、 混合物を 30分間攪拌した。 混合物に 3— (2, 3 一ジメチルー 3 H—イミダゾ一ル— 4一ィル）ア^リン（ 19 mg)を加え、 1時間攪拌した。 その混合物を酢酸ェチルで希釈し、 1N水酸化ナトリウム 水溶液、 0. 1N塩酸及び食塩水で洗浄した。 有機層を分取し、 硫酸マグネ シゥムで乾燥し、 溶媒を留去し、 N— [3— (2, 3—ジメチルー 3H—ィ ミダゾ一ル一 4一ィル） フエニル] 一 3—フエニルスルファニルアクリルァ ミ ド （23mg) を得た。
AP C 1 -mas s ； m/z 350 (M + H+ ) 実施例 78
3— (4， 5—ジメチルイミダゾ一ル一 1一ィル） ァニリン （94mg) と 3—（2—クロ口一 4一フルオロフェニル）ァクリル酸の塩化メチレン（ 5 ml) 中懸濁液に 1一ェチル— 3— (3—ジメチルァミノプロピル） カルボ ジイミ ド '塩酸塩 （ 144mg) と N, N—ジメチルァミノピリジン （3 1 mg) を加え、 混合物を 24時間攪拌した。 混合物を 1 0%メタノールの塩 化メチレン中で希釈し、 水、 1 N水酸化ナトリウム水溶液と食塩水で洗浄し た。 有機層を分取し、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を留去した。 残渣を メタノールで粉砕し、 濾取し、 乾燥し、 （2 E) — 3— （2—クロロー 4一 フルオロフェニル） — N— [3 - (4, 5—ジメチルー 1 H—イミダゾ一ル - 1—ィル） フエニル] — 2—プロペンアミ ド （9 5 mg) を得た。
AP C l -ma s s ; m/z 370 (M+H+ )
NMR (DMS O, δ) : 2. 1 1 (3 H, s) , 6. 85 ( 1 H, d， J = 1 5. 6 H z) , 7. 1 2 ( 1 H, d, J = 8. 1 H z) , 7. 36 ( 1 H, d t , J = 2. 6 H z, 8. 5 H z) , 7. 50 ( 1 H, t , J = 8. 0 H z) , 7. 6— 7. 9 (3 H, m) , 7. 8— 8. 0 (3 H, m) , 1 0. 5 6 ( 1 H, s) 実施例 79
3— (4, 5—ジメチルイミダゾ一ルー： ィル） ァニリン （78mg) と 3— (2 , 3—ジクロロフエニル） ァクリル酸 （ 9 Omg) の塩化メチレ ン （5 ml) 中懸濁液に 1—ェチル— 3 _ (3—ジメチルァミノプロピル） カルボジィミ ド ·塩酸塩 （ 1 2 Omg) と N, N—ジメチルァミノピリジン
(2 5mg) を加え、 混合物を 24時間攪拌した。 混合物を 1 5%メタノ一 ルの塩化メチレン中で希釈し、 水、 1 N水酸化ナトリウム水溶液と食塩水で 洗浄した。 有機層を分取し、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を留去した。 残渣をメタノールで粉砕し、 濾取し、 乾燥し、 （2 E) - 3 - (2 , 3—ジ クロ口フエニル） _N— [3 - (4, 5—ジメチルー 1 H—イミダゾ一ルー
1—ィル） フェニル] ― 2—プロペンアミ ド （ 93 mg) を得た。
AP C 1 -ma s s ； m/z 38 6 , 38 8 (M + H+ )
NMR (DMS O, δ) : 2. 1 1 (6 H, s) , 6. 93 ( 1 H, d , J = 1 5. 6 Hz) , 7. 1 3 ( 1 H, d， J = 8. 7Hz) , 7. 4- 7. 6 (2 H, m) , 7. 6 - 7. 9 ( 5 H, m) , 7. 90 ( 1 H, d, J = 1 5. 6 Hz) , 1 0. 60 ( 1 H, s) 実施例 80
3— (4, 5—ジメチルイミダゾール _ 1—ィル） ァニリン （94mg) と 3— [2 - (トリフルォロメチル） フヱニル] ァクリル酸 （ 109mg) の塩化メチレン （ 5 ml) 中懸濁液に 1ーェチルー 3— (3—ジメチルアミ ノプロビル） カルポジィミ ド ·塩酸塩 （ 144mg) と N, N—ジメチルァ ミノピリジン （3 lmg) を加え、 混合物を 24時間攪拌した。 混合物を 1 5%メタノールの塩化メチレン中で希釈し、 水、 1 N水酸化ナトリウム水溶 液と食塩水で洗浄した。 有機層を分取し、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒 を留去した。 残渣をメタノールで粉碎し、 濾取し、 乾燥し、 （2 E) — 3— [2— （トリフルォロメチル） フエニル] — N— [3— （4, 5—ジメチル — 1 H—イ ミダゾ一ルー 1一ィル） フェニル] 一 2—プロペンアミ ド （ 1 2 Omg) を得た。
AP C l -ma s s ； m/ z 38 6 (M + H+ )
NMR (DMSO, δ) ： 2. 1 1 ( 6 H, s) , 6. 90 ( 1 H, d , J = 1 5. 2 H z) , 7. 14 ( 1 H， d, J = 7. 0 H z) , 7. 5 1 ( 1 H, t , J = 8. 0 Hz) , 7. 6— 8. 0 (8 H, m) , 10. 6 1 ( 1 H， s) 実施例 8 1
3— （2, 3—ジメチルー 3 H—イミダゾ一ル— 4—ィル） フエニルアミ ン （78mg) と 3— (2, 3—ジクロ口フエニル） アクリル酸 （9 Omg) の塩化メチレン （4ml) 中懸濁液に 1—ェチル— 3— (3—ジメチルアミ ノプロビル） カルポジイミ ド '塩酸塩 （ 1 2 Omg) と N， N—ジメチルァ ミノピリジン （25mg) を加え、 混合物を 24時間攪拌した。 混合物を 1 5%メタノールの塩化メチレン中で希釈し、 水、 1N水酸化ナトリウム水溶 液と食塩水で洗浄した。 有機層を分取し、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒 を留去した。 残渣をメタノ一ルで粉砕し、 濾取し、 乾燥し、 （2E) -3- (2, 3—ジクロロフエニル） 一 N— [3 - (1， 2—ジメチルー 1H—ィ ミダゾ一ル一 5—ィル） フエニル] 一 2—プロペンアミ ド （44mg) を得 た。
AP C 1 -ma s s ； m/z 386, 388 (M + H+ )
NMR (DMSO， δ) : 2. 36 (3H, s) , 3. 56 (3H, s) ,
6. 87 (1H, s) , 6. 91 ( 1 H, d , J = 15. 6Hz) , 7. 1
5 ( 1 H, d, J = 7. 6Hz) , 7. 4— 7. 6 (2H, m) , 7. 6 -
7. 9 (5H, m) ， 7. 89 ( 1 H, d, J= 15. 6Hz) , 10. 4
6 ( 1 H, s) 実施例 82
3— （2—クロロフヱニル） アクリル酸 （92mg) と 0— (7—ァザべ ンゾトリァゾ一ルー 1一ィル） N， N, N' ， N， ーテトラメチルゥロニゥ ムへキサフルォロホスホナ一ト （286111 ） の]^， N—ジメチルホルムァ ミ ド （5ml)中懸濁液に 3— (4, 5—ジメチルイミダゾ一ルー 1 _ィル） ァニリン （94mg) を加え、 混合物を 6時間攪拌した。 混合物を酢酸ェチ ルで希釈し、 水、 1N水酸化ナトリウム水溶液と食塩水で洗浄した。 有機層 を分取し、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を留去した。 残渣を酢酸ェチル で粉砕し、 濾取し、 乾燥し、 （2E) —3— (2—クロロフヱニル） 一 N— [3 - (4, 5—ジメチルー 1 H—イミダゾ一ル— 1—ィル） フエニル] ― 2—プロペンアミ ド （ 138mg) を得た。
AP C 1 -ma s s ； m/z 352, 254 (M + H+ )
NMR (DMSO, δ) ： 2. 11 (3H, s) ， 2. 12 (3H, s) ， 6. 89 (1H， d, J= 15. 6Hz) , 7. 12 ( 1 H, d, J = 8. 7Hz) 3 7. 4-7. 9 (8H, m) , 7. 90 ( 1 H3 d, J = 15. 6Hz) , 10. 57 (1H, s) 実施例 83
4—クロロケィ皮酸 （142mg) と塩化ォキサリル （0. 136ml) の塩化メチレン （3ml) の混合物に少量の N, N—ジメチルホルムアミ ド を加えた。 混合物を窒素雰囲気下 2時間攪拌し、 減圧下で濃縮し、 塩化メチ レン （3ml) で希釈し、 酸塩化物溶液を得た。 5— (4, 5—ジメチルー 1 H—イミダゾ一ル— 1—ィル） _2—フルォロア二リン （160mg) の 塩化メチレン （2 ml) の溶液に酸塩化物溶液と 4一 （ジメチルァミノ） ピ リジン（ 1さじ）を加えた。得られた混合物を 2時間窒素雰囲気下で攪拌し、 塩化メチレンで希釈した。 分取した有機層を水と食塩水で洗浄し、 減圧下で 濃縮した。 粗固形物を塩化メチレンで粉砕し、 （2E) -3- (2—クロ口 フエニル） 一 N— [5— (4, 5—ジメチル一 1 H—イミダゾ一ルー 1ーィ ル）一 2—フルオロフ iニル]— 2—プロペンアミ ド（137mg)を得た。 AP C 1 -ma s s ； m/z 370 (M+ 1 )
NMR (DMSO， δ) ： 2. 15 ( 3 H, s) , 2. 37 (3H, s) , 7. 23 (1H, d, J= 15. 5 H z) , 7. 40 - 7. 67 (5H, m) , 7. 76-7. 81 (lH, m) , 7. 92 ( 1 H, d, J = 15. 5Hz) , 8. 43 ( 1 H, dd, J = 6. 8Hz, 2. 5Hz) , 9. 27 ( 1 H, s) , 10. 5 ( 1 H3 s) 実施例 84
実施例 161と同様にして下記の化合物を得た。
N— [ 5—クロ口一 6— [ ( 2—ピリジルメチル） ァミノ] 一 3—ピリジル] 一 2 , 3—ジメチルー 1 H—インドール一 7—カルボキサミ ド AP C I -ma s s ; m/z 40 6 (M + H+)
一 NMR (DMSO-d 6) : δ ; 2. 1 8 (3H， s) , 2. 35 (3 H, s) ， 4. 68 (2 H， d3 J = 5. 7 HZ) , 6. 9— 7. 1 (2 H, m) ， 7. 2 - 7. 4 (2 H3 m) , 7. 5 - 7. 8 (3 H， m) , 8. 2 1 ( 1 H, d, J = 2. 2 H z) ， 8. 2 8 ( 1 H, d， J = 2. 2 Hz) , 8. 52 ( 1 H, d, J = 4. 0 H z) , 10. 1 5 ( 1 H， s) ， 1 0. 73 ( 1 H, s) 実施例 8 5
実施例 1 6 1と同様にして下記の化合物を得た。
N— [ 5—クロロー 6— [ ( 2—ピリジルメチル） ァミノ] — 3—ピリジル] 一 4， 一フルォロ [ 1 , 1， 一ビフエニル] ― 3—カルボキサミ ド
AP C I -ma s s ； m/z 433 (M + H+)
XH-NMR (DMS O-d 6) ： ^ ; 4. 6 8 ( 2 H5 d, J = 5. 7 H z) , 7. 0- 7. 5 (5 H, m) , 7. 6- 8. 0 (6 H, m) , 8. 1 1 ( 1 H, d， J = 2. 4H z) , 8. 1 9 ( 1 H, s) , 8. 26 ( 1 H, d, J = 2. 4H z) ， 8. 5 2 ( 1 H， d, J = 4. 8H z) , 10. 2 7 ( 1 H3 s) 実施例 86
実施例 1 6 1と同様にして下記の化合物を得た。
N— [ 5—クロロー 6— [ ( 2—ピリジルメチル） ァミノ] 一 3—ピリジル] — 3— （2—チェニル） ベンズアミ ド
AP C I -ma s s ； m/z 42 1. 40 (M + H+)
一 NMR (DMS O-d 6) : δ ； 4. 6 8 (2 Η, d 3 J = 5. 7 H z) , 7. 08 ( 1 H, t , J = 5. 7H z) ， 7. 1 - 7. 3 (3H, m) , 7. 5— 7. 9 (5 H, m) , 8. 1 0 ( 1 H, d， J = 2. 2 Hz) , 8. 17 ( 1 H, s) , 8. 2 6 ( 1 H, d， J = 2. 2 Hz) , 8. 5 2 ( 1 H， d， J = 4. 8Hz) , 1 0. 28 ( 1 H, s) 実施例 87
実施例 1 6 1と同様にして下記の化合物を得た。
N— [ 5—クロ口一 6— [ ( 2 _ピリジルメチル） ァミノ] 一 3—ピリジル] — 5—フエニル一 2—チォフェンカルボキサミ ド
AP C I -ma s s ； m/z 42 0. 9 3 (M + H + )
XH-NMR (DMS O-d 6) : δ 4. 68 (2 Η， d, J = 5. 7 H z) , 7. 09 ( 1 H， t， J = 5. 7Hz) , 7. 2 -7. 6 ( 5 m) ,
7. 6 2 ( 1 H, d, J = 3. 9 H z) , 7. 7— 7. 8 (3H, m) , 7. 93 ( 1 H, d, J = 3. 9 Hz) , 8. 0 5 ( 1 H， d, J = 2. 2 H z) ,
8. 2 1 ( 1 H， d, J = 2. 2 H z) , 8. 52 ( 1 H， d, J = 4. 4 H z) , 1 0. 2 1 ( 1 H3 s) 実施例 88
実施例 1 6 1と同様にして下記の化合物を得た。
N— [5—クロロー 6— [ (2—ピリジルメチル） ァミノ] 一 3—ピリジル] - 5 - (4—フルオロフェニル） 一 2—チォフェンカルボキサミ ド
AP C I -ma s s ； m/z 43 9 (M + H+)
XH-NMR (DMS O-d 6) : δ ; 4. 6 8 (2 H3 d, J = 5. 7 H z) , 7. 09 ( 1 H， t , J = 5. 7H z) , 7. 2 -7. 4 (4H， m) ,
7. 58 ( 1 H， d, J = 4. 0 H z) , 7. 7-7. 9 (3 H, m) ， 7. 92 ( 1 H, d, J = 4. 0 Hz) , 8. 04 ( 1 H, d, J = 2. 3 Hz) ,
8. 20 ( 1 H, d, J = 2. 3 H z) , 8. 52 ( 1 H, d, J = 4. 0 Hz) ， 1 0. 2 1 ( 1 H， s) 実施例 89
実施例 1 6 1と同様にして下記の化合物を得た。
N— [ 5—クロロー 6— [ ( 2—ピリジルメチル） ァミノ] 一 3—ピリジル] — 9 H—カルバゾールー 1一カルボキサミ ド
AP C I— ma s s ； m/z 42 8 (M + H+)
一 NMR (DMSO-d 6) ： δ ； 4. 70 (2 Η, d， J = 5. 7H z) , 7. 08 ( 1 H, t , J = 5. 7 H z) 3 7. 2— 7. 5 ( 5H, m) , 7. 6— 7 , 8 (2 H, m) , 8. 06 ( 1 H, d, J = 7. 7 Hz) , 8. 1 6 ( 1 H, d, J = 7. 7H z) , 8. 2 - 8. 6 (4H， m) , 1 0. 33 ( 1 H, s) 実施例 90
実施例 1 6 1と同様にして下記の化合物を得た。
N— [5—クロ口一 6— [ (2—ピリジルメチル） ァミノ] - 3—ピリジル] 一 6一フルオロー 9 H—力ルバゾ一ルー 1一カルボキサミ ド
AP C I -ma s s ； m/z 446 (M + H + )
!H-NMR (DMSO-d 6) : δ ； 4. 70 (2 Η, d， J = 5. 7 H z) , 7. 08 (2 H, d, J = 5. 7 H z) 5 7. 2 - 7. 4 ( H, m) ,
7. 6 -7. 8 (2 H， m) , 8. 0— 8. 1 ( 1 H, m) , 8. 08 ( 1 H， d， J = 7. 6 Hz) ， 8. 2 5 ( 1 H, d, J = 2. 2 Hz) , 8. 3 1 ( 1 H， d， J = 2. 1 H z) , 8. 3 8 ( 1 H, d, J = 7. 6 Hz) ,
8. 53 ( 1 H3 d, J = 4. 9 Hz) , 10. 34 ( 1 H, s) ， 1 1. 54 ( 1 H, s) 実施例 9 1
9 H—フルオレン一 1一力ルボン酸 （ 147mg) の塩化メチレン （3m 1) 中懸濁液に塩化ォキサリル （0. 2ml) と N, N—ジメチルホルムァ ミ ド （0. 0 1ml) を加え、 混合物を 2時間攪拌し、 溶媒を留去し、 9H 一フルオレン一 1一力ルボン酸クロリ ドの粗生成物を得た。 4一 （ピリジン 一 2—ィルメ トキシ） ァニリン '二塩酸塩 （ 19 lmg) とピリジン （0. 283ml) の塩化メチレン （3ml) 中懸濁液に、 上記で得られた 9 H— フルオレン一 1一力ルボン酸クロリ ドの粗生成物の塩化メチレン （3ml) 溶液を加えて、 6時間攪拌した。 塩化メチレンで希釈し、 水と食塩水で洗浄 した。 有機層を分取し炭酸カリウムで乾燥し、 溶媒を留去した。 残渣をメ夕 ノールで粉砕し、 濾取し、 メタノールとイソプロピルェ一テルで洗浄し、 乾 燥して N— [4— (2—ピリジルメ トキシ） フエニル] — 9 H—フルオレン 一 1一カルボキサミ ド （ 15 lmg) を得た。
AP C I-mas s ； m/z 393 (M + H + )
— NMR (DMSO-d 6) ： δ ； 4. 18 (2H， s) ， 5. 19 (2
H, s) , 7. 04 (2H3 d, J = 9. 1 Hz) , 7. 3-7. 8 (9H, m) ， 7. 85 ( 1 H, t， J = 7. 8H z) , 7. 97 ( 1 H, d, J = 6. 7Hz) , 8. 09 ( 1 H, dd, J = 7. 5, 0. 9 Hz) , 8. 5 9 ( 1 H, d， J = 7. 5Hz) , 10. 22 ( 1 H, s) 実施例 92
N—（4—アミノフェニル）一 9 H—フルオレン一 1—カルボキサミ ド（ 1 50 mg) と 2—ホルミルピリジン （54mg) と酢酸 （0. 03 ml) の
I, 2—ジクロ口ェ夕ン （5ml) 中懸濁液に、 トリァセトキシ水素化ホウ 素ナトリウム （ 148mg) を加え、 2時間攪拌した。 塩化メチレンで希釈 し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水、 食塩水で洗浄した。 有機層を分取 し、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を留去した。 残渣をカラムクロマトグ ラフィ一 （シリカゲル， 25 g, 2% メタノール一塩化メチレン） で精製 し、 N— [4 - [ (2—ピリジルメチル） ァミノ] フヱニル] 一 9 H—フル オレン— 1一カルボキサミ ド （6 lmg) を得た。 AP C I -ma s s ； m/z 3 9 2 (M + H + )
^-NM (DMSO-d 6) : δ ; 4. 1 6 (2 H， s) , 4. 37 ( 1 H, d， J = 6. 1 H z) , 6. 2 5 ( 1 H, t , J = 6. 1 Hz) , 6. 58 (2 H3 d, J = 8. 8 H z) ， 7. 2 - 7. 8 ( 1 OH, m) , 7. 9 5 ( 1 H, d, J = 6. 7H z) , 8. 06 ( 1 H, d, J = 6. 7 H z) , 8. 5 3 ( 1 H， d, J = 4. 0 Hz) , 9. 9 5 ( 1 H3 s) 実施例 9 3
実施例 9 1と同様にして下記の化合物を得た。
N- [ 6 - (2—ピリジルメ トキシ） 一 3—ピリジル] 一 9 H—フルオレン - 1一カルボキサミド
AP C I -ma s s ； m/z 3 94 (M + H+)
^-NMR (DMS O-d 6) : δ 4. 2 0 (2 H, s) ， 5. 43 (2 H, s) , 7. 00 (2 H, d, J = 8. 9 Hz) , 7. 3 - 7. 9 (8 H, m) ， 7. 9 8 ( 1 H, d, J = 6. 6 H z) , 8. 1— 8. 2 (2H, m) , 8. 5 3 ( 1 H, d， J = 2. 5 H z) , 8. 57 ( 1 H, d, J = 4. 4 Hz) , 10. 3 9 ( 1 H, s) 実施例 94
実施例 1 6 1と同様にして下記の化合物を得た。
N- [ 6 - (2—ピリジルメ トキシ） 一 3—ピリジル] — 9 H—力ルバゾ、一 ルー 1一カルボキサミ ド
AP C I -ma s s ； m/z 3 9 5 (M + H+)
^-NMR (DMS O-d 6) : δ ; 5. 44 (2 H3 s) ， 7. 03 ( 1 H, d， J = 8. 9 Hz) , 7. 2— 7. 6 (5 H, m) , 7. 69 ( 1H, t， J = 7. 2 Hz) , 7. 83 ( 1 H, t， J = 7. 2 H z) , 8. 0 9 ( 1 H, d, J = 7. 5 H z) , 8. 2— 8. 3 (2 H, m) , 8. 38 ( 1 H, d， J = 7. 5 Hz) , 8. 5— 8. 7 (2 H, m) 1 0. 45 ( 1 H s ) , 1 1. 49 ( 1 H, s) 実施例 9 5
実施例 1 6 1と同様にして下記の化合物を得た。
N— [6 - [ (2—ピリジルメチル） ァミノ] — 3—ピリジル] 一 9 H—フ ルオレン— 1一カルボキサミド
AP C I -ma s s ; m/z 39 3 (M + H + )
^-NMR (DMS O-d 6) : δ ; 4. 1 8 (2 H, s) , 4. 5 7 (2 H， d, J = 6. 0 Hz) ， 6. 6 1 ( 1 H, d, J = 8. 9 Hz) , 7. 08 ( 1 H, t， J = 6. 1 Hz) , 7. 2— 7. 8 (9 H, m) , 7. 9 6 ( 1 H, d， J = 6. 5 H z) , 8. 0 9 ( 1 H, d, J = 7. 4H z) , 8. 2 8 ( 1 H, d， J = 2. 4H z) ， 8. 5 1 ( 1 H, d, J = 4. 7 H z) ， 10. 0 6 ( l H, s) 実施例 9 6
実施例 1 6 1と同様にして下記の化合物を得た。
N— [6— [ (2—ピリジルメチル） ァミノ] — 3—ピリジル] 一 9 H—力 ルバゾ一ルー 1—カルボキサミ ド
AP C I -ma s s ; m/z 394 (M + H+)
^-NMR (DMS O-d 6) : ^ ; 4. 58 (2 H， d, J = 6. O H z) , 6. 6 3 ( 1 H3 d, J = 8. 9 H z) , 7. 08 ( 1 H, t , J = 6. 0Hz) , 7. 1— 7. 5 (5 H, m) , 7. 6— 7. 9 (3H, m) , 8. 05 ( 1 H, d, J = 7. 6 H z) , 8. 1 6 ( 1 H, d, J = 7. 6 H z) , 8. 2— 8. 3 (2H, m) , 8. 5 2 ( 1 H, d， J = 4. 8 H z) ， 1 0. 1 6 ( 1 H, s) , 1 1. 44 ( 1 H, s) 実施例 97
実施例 1 6 1と同様にして下記の化合物を得た。
N- [6 - [ (2—メチル一3—ピリジル） ォキシ] — 3—ピリジル] — 9 H—力ルバゾ一ル— 1—カルボキサミ ド
AP C I -ma s s ; m/z 3 9 5 (M + H+)
一 NMR (DMSO-d 6) 6 ； 2. 34 (3 H, s) , 7. 1 - 7. 3 (4H, m) ， 7. 42 ( 1 H， t , J = 7. 6 H z) , 7. 53 ( 1 H, d, J = 8. 0H z) , 7. 7 1 ( 1 H, d， J = 8. 0H z) , 8. 1 0 ( 1 H, d, J = 7. 5 H z) ， 8. 17 ( 1 H, d, J = 7. 7H z) , 8. 3 -8. 5 (3 H, m) ， 8. 5 6 ( 1 H3 s) ， 10. 55 ( 1 H, s) ， 1 1. 49 ( 1 H， s) 実施例 98
実施例 1 6 1と同様にして下記の化合物を得た。
3—メチル一 N— [6— [ (2—ピリジルメチル） ァミノ] 一 3—ピリジル] - 2 - (トリフルォロメチル） 一 1 H—インド一ルー 7—カルボキサミ ド AP C I -ma s s ； m/z 42 6 (M + H+)
一 NMR (DMSO-d 6) ： d ； 2. 43 (3 H, s) , 4. 57 (2 Η， d, J = 6. 0H z) , 6. 6 1 ( 1 Η, d， J = 8. 9 H z) , 7. 07 ( 1 Η， t , J = 6. Ο Η ζ) , 7. 2 - 7. 4 (3 Η, m) , 7. 7 — 8. 0 (4Η, m) , 8. 2 8 ( 1 Η， d, J = 2. 4H z) , 8. 5 1 ( 1 Η, d t， J = 4. 9 , 0. 8Hz) , 1 0. 1 8 ( 1 H, s) , 1 1. 33 ( 1 H, s) 実施例 99
N— （2—クロ口一 4一ピリジル） 一 9 H—フルオレン一 1一カルボキサ ミ ド（ 160 m g )の 1一ベンジルピペラジン（ 2 m 1 )中懸濁液を 140 °C で 4時間、 1 6 0°Cで 6時間攪拌した。 冷却後、 水中に注ぎ、 1 0分間攪拌 した。 沈殿物を濾取し、 水で洗浄し、 乾燥し、 N— [2— （4—ベンジルー 1—ピペラジニル） 一4—ピリジル] — 9 H—フルオレン一 1—カルボキサ ミ ドを得た。
AP C I -ma s s ; m/z 46 1 (M + H+)
^-NMR (DMSO-d 6) ： d ； 3. 5 - 3 7 ( 1 OH, m) , 4. 1 9 (2 H, s) , 7. 0 9 ( 1 H, dd, J = 1 7, 5. 7 H z) , 7. 2 - 7. 8 ( 1 1 H, m) , 7. 97 ( 1 H, d, J = 6. 4 H z) , 8. 04 ( 1 H, d, J = 5. 6 H z) , 8. 1 3 ( 1 H, d, J = 6. 7 H z) 1 0. 43 ( 1 H, s) 実施例 1 00
N— [2— (4—ベンジルー 1ーピペラジニル） 一4一ピリジル] 一 9H 一フルオレン一 1—カルボキサミ ド （ 1 0 Omg) のメ夕ノ一ル （2ml) とテトラヒドロフラン溶液に 6 N塩酸 （0. 1ml) を加え、 その混合物を 炭素 （ 100mg， 50%we t ) 上の 1 0 %水酸化パラジウムで水素雰囲 気下 8時間水素添加した。 触媒を濾去し、 濾液の留去した。 得られた残渣に 1 N塩酸 （0. 5ml) を加え、 溶媒を留去した。 その残渣をエタノールで 粉砕し、 濾取し、 エタノールで洗浄し、 乾燥し、 N— [2— ( 1—ピペラジ ニル） 一4一ピリジル] — 9 H—フルオレン一 1一カルボキサミ ド 塩 （ 64mg) を得た。
AP C I -ma s s ； m/z 37 1 (M + H+)
^-NM (DMSO-d 6) : δ ; 3. 2 9 (4H， s) , 3. 8 9 (4 H, s) ， 4. 23 (2 H, s) , 7. 3— 7. 7 ( 5 H, m) ， 7. 8— 7. 9 (2 H, m) , 8. 00 ( 1 H, d, J = 6. 4Hz) , 8. 1 0 ( 1 H, d， J = 6. 7Hz) , 8. 1 9 ( 1 H, d, J = 7. 5 Hz) , 9. 4- 9. 8, (2 H, m) , 1 1. 22 ( 1 H, s) 実施例 1 0 1
2 - (3—ピリジルメチル） 一 5—イソインドリルアミン （ 248mg) とピリジン （0. 242ml) の塩化メチレン （ 5ml) 中懸濁液に 9 H— フルオレン一 1—カルボニルクロリ ド （2 2 9 mg) の塩化メチレン （5m 1) 溶液を加え、 1時間攪拌した。 塩化メチレンで希釈し、 水と食塩水で洗 浄した。 有機層を分取し、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を留去した。 残 渣をメタノールとイソプロピルエーテルで粉砕し、 濾取し、 イソプロピルェ —テルで洗浄し、 乾燥し、 N— [2— （3—ピリジルメチル） 一 2, 3—ジ ヒドロ一 1 H—イソインド一ルー 5—ィル] ― 9 H—フルオレン一 1一カル ポキサミド （ 1 5 lmg) を得た。
AP C I -ma s s ； m/z 4 1 8 (M + H + )
^-NMR (DMSO-d 6) ： d ； 3. 83 (2 H, s) ， 3. 8 9 (2 H, s) , 3. 9 1 (2 H， s) , 4. 1 8 (2 H, s) , 7. 20 ( 1 H, d, J = 8. 0H z) ， 7. 3— 7. 5 ( 3H, m) , 7. 5— 7. 7 ( 5 H, m) ， 7. 80 ( 1 H， d, J = 7. 8 H z) , 7. 97 ( 1 H， d, J = 6. 7H z) , 8. 1 0 ( 1 H, d, J = 7. 2 H z) , 8. 5 0 ( 1 H， d, J = 3. 6 H z) , 8. 5 9 ( 1 H, s) , 1 0. 30 ( 1 H, s ) 実施例 102
実施例 1 6 1と同様にして下記の化合物を得た。
N—べンジル一 5— [ ( 9 H—フルオレン一 1—ィルカルボニル） ァミノ] ニコチンアミ ド
AP C I -ma s s ； m/z 42 0 (M + H+)
一 NMR (DMSO-d 6) ： δ ； 4. 23 (2 H， s) , 4. 5 3 ( 1 H, d, J = 5. 9 H z) ， 7. 2 - 7. 5 (7 H, m) , 7. 5— 7. 7 (2 H， m) ， 7. 8 1 ( 1 H, d, J = 7. 6 H z) , 7. 9 9 ( 1 H， d, J = 6. 4H z) , 8. 1 5 ( 1 H, d, J = 7. 3 H z) , 8. 7 1 ( 1 H, s) ， 8. 82 ( 1 H3 d, J= 1. 8Hz) , 9. 08 ( 1 H, d， J = 2. 4H z) , 9. 30 ( 1 H, t , J = 5. 9 H z) , 1 0. 7 0 ( 1 H3 s) 実施例 103
実施例 1 6 1と同様にして下記の化合物を得た。
N- (4一フルォロベンジル） 一 5— [ ( 9 H—フルオレン一 1一ィルカル ボニル） ァミノ] ニコチンアミ ド
AP C I -ma s s ; m/z 438 (M + H+)
^-NMR (DMSO-d 6) : δ ； 4. 2 3 (2 Η, s) , 4. 53 ( 1
Η， d, J = 5. 9 Hz) , 7. 2 - 7. 5 (7Η, m) , 7. 5 - 7. 7
(2 Η, m) , 7. 8 1 ( 1 H, d， J = 7. 6H z) , 7. 99 ( 1 H5 d， J = 6. 4H z) , 8. 1 5 ( 1 H， d J = 7. 3 H z) 3 8. 7 1
( 1 H, s) ， 8. 82 ( 1 H, d, J= 1 8H z) , 9. 08 ( 1 H, d， J = 2. 4H z) , 9. 30 ( 1 H, t J = 5. 9 H z) ， 10. 7 0 ( 1 H, s) 実施例 1 04
実施例 1 6 1と同様にして下記の化合物を得た。
N- [6— [ (2—ピリジルメチル） ァミノ] — 3—ピリジル] - 3— (2 —チェニル） ベンズアミ ド
AP C I -ma s s ； m/z 42 6 (M + H+)
^-NMR (DMSO-d 6) ： d ; 4. 57 (2 H3 d， J = 6. OH z) , 6. 6 1 ( 1 H， d, J = 8. 9 H z) , 7. 1— 7. 5 ( 5 H, m) , 7. 6 -7. 9 (6 H, m) , 8. 17 ( 1 H, s) , 8. 2 6 ( 1 H, d, J = 2. 5H z) 5 8. 5 1 ( 1 H, d3 J = 4. 8 Hz) , 1 0. 12 ( 1 H, s) 実施例 105
実施例 161と同様にして下記の化合物を得た。
3— （2—チェニル） — N— [3— (1H— 1, 2, 4—トリァゾール— 1 一ィル） フエニル] ベンズアミ ド
AP C I -ma s s ； m/z 347 (M + H + )
^-NMR (DMSO-d 6) ： d ; 7. 20 (1H, dd, J = 3. 7, 5. 0Hz) ， 7. 5-7. 7 (5H， m) , 7. 8— 8. 0 (3H, m) ， 8. 22 (1H, s) ， 8. 26 ( 1 H, s) , 8. 39 (1H, s) , 9. 29 (1H, s) , 10. 62 (1H, s) 実施例 106
実施例 161と同様にして下記の化合物を得た。
N- [3- (5—ピリミジニル） フエニル] ー3— （2—チェニル） ベンズ アミ ド
AP C I -ma s s ； m/z 358 (M + H+)
^-NMR (DMSO-d 6) ： d ; 7. 20 (1H, dd， J = 3. 8, 4. 8Hz) , 7. 5— 7. 7 (5H， m) , 7. 8 - 8. 0 (3H, m) , 8. 17 ( 1 H, s) , 8. 22 (1H, s) , 9. 12 (2 H, s) , 9. 23 (1H， s) , 10. 53 (1H, s) 実施例 107
実施例 161と同様にして下記の化合物を得た。
N- [3 - ( 1 , 2—ジメチルー 1 H—ィミダゾ一ル— 5—ィル） フエニル] — 2— [4- (1—メチル— 1—フエニルェチル） フエニル] ァセトアミ ド APCI— mas s ； m/z 424 (M+H + ) — NMR (DMSO-d 6) ： d ; l . 62 (6 H， s) , 2. 34 (3 H, s) , 3. 5 1 (3 H, s) , 3. 60 (2H, s) , 6. 83 ( 1 H, s) , 7. 0 -7. 5 ( 1 0H, m) , 7. 5 5 ( 1 H, d, J = 8. 7H z) , 7. 6 8 ( 1 H, s) , 1 0. 2 5 ( 1 H3 s) 実施例 10 8
(2 E) 一 N— [3 - ( 1， 2—ジメチル— 1 H—イミダゾ一ルー 5—ィ ル） フヱニル] — 3— ( 1—ナフチル） — 2—プロペンアミ ド （8 lmg) のメ夕ノ一ル （2ml) 中懸濁液を炭素 （ 50%we t) 上の 1 0%パラジ ゥムで水素雰囲気下で 1 0時間水素添加した。触媒を瀘去し、濾液を濃縮し、 カラムクロマトグラフィー （シリカゲル， 20 g, 3% メタノール一塩化 メチレン） で精製し、 N— [3— ( 1 , 2—ジメチル一 1 H—イミダゾール — 5—ィル） フヱニル] — 3— ( 1—ナフチル） プロパンアミ ド （57 g) を得た。
AP C I -ma s s ； m/z 370 (M + H + )
^-NMR (DMSO-d 6) ： δ ； 2. 34 (3 Η, s) , 2. 7 5 (2 H， t， J = 7. 7Hz) , 3. 44 (2 H3 t , J = 7. 7Hz) , 3. 52 (3H, s) , 6. 83 ( 1 H, s) , 7. 08 ( 1 H, d, J = 7. 7Hz) , 7. 34 ( 1 H, d, J = 8. 0 H z) , 7. 4— 8. 0 ( 8 H, m) , 8. 14 ( 1 H, d3 J = 8. 0 H z) , 1 0. 0 5 ( 1 H, s) 実施例 10 9
実施例 1 6 1と同様にして下記の化合物を得た。
N— [2— [ (2—ピリジルメチル） ァミノ] — 5—ピリミジニル] 一 9 H —カルバゾ一ルー 1—カルボキサミ ド
AP C I -ma s s ; m/z 3 9 5 (M + H + )
一 NMR (DMSO-d 6) ： δ ； 4. 62 ( 2 H5 d, J = 6. 2 H z) , 7. 1 - 7. 4 (4H, m) , 7. 41 ( 1 H， t , J = 7. 6 H z) ,
7. 6— 7. 8 (3 H， m) , 8. 07 ( 1 H， d， J = 7. 6 Hz) , 8. 1 7 ( 1 H， d, J = 7. 7 H z) , 8. 5 1 ( 1 H, d, J = 4. 8 Hz) ,
8. 6 7 (2 H， s) , 1 0. 2 9 ( 1 H, s) , 1 1. 47 ( 1 H, s) 実施例 1 1 0
実施例 1 6 1と同様にして下記の化合物を得た。
N- [2— [ (2—ピリジルメチル） ァミノ] — 5—ピリミジニル] 一 9 H 一フルオレン一 1一カルボキサミ ド
AP C I— ma s s ； m/z 394 (M + H + )
— NMR (DMSO-d 6) ： d ; 4. 20 (2 H5 s) ， 4. 6 1 (2 H, d, J = 6. 3 H z) ， 7. 2— 7. 5 (4H, m) , 7. 5 - 7. 9
( 5 H, m) , 7. 97 ( 1 H, d, J = 6. 7H z) , 8. 1 1 ( 1 H, d, J = 7. 4H z) , 8. 50 ( 1 H, d, J = 4. 8H z) , 8. 6 1
( 1 E, s) , 1 0. 1 8 ( 1 H, s) 実施例 1 1 1
3—クロ口一 5—ニトロ一 N— (2—ピリジルメチル） 一 2—ピリジルァ ミン （ 1 32mg) と鉄粉 （ 1 3 9mg) のエタノール （2ml) 中懸濁液 に 1 N塩酸 （ 1ml) を加え、 その混合物を 3時間還流した。 冷却後、 混合 物を濾過し、 溶媒を留去した。 得られた残渣に、 9 H—フルオレン— 1一力 ルボン酸 （ 1 0 5mg) と塩化メチレン （5ml) を加えた。 懸濁液に 1一 ェチル— 3— （3—ジメチルァミノプロピル） カルボジィミ ド '塩酸塩 （ 1 44mg) と N, N—ジメチルアミノビリジン （ 1 83mg) を加え、 その 混合物を 1 6時間攪拌した。混合物に 1 N水酸化ナトリゥム水溶液（5ml) と塩化メチレンを加え、 1 5分間攪拌し、 セライ トで濾過した。 有機層を分 取し、 水と食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を留去した。 残渣をカラムクロマトグラフィ一 （シリカゲル， 2 5 g， 2% メ夕ノ一ル 一塩化メチレン） で精製し、 N— [5—クロロー 6— [ (2—ピリジルメチ ル）ァミノ]— 3—ピリジル]一 9 H—フルオレン一 1一カルボキサミ ド（ 5 5 mg) を得た。
AP C I -ma s s ; m/z 42 7 (M + H + )
XH-NMR (DMSO-d 6) : δ ； 4. 1 9 (2 Η， s) , 4. 6 8 (2 Η3 d, J= 5. 7 H z) , 7. 08 ( 1 H, t , J = 5. 7 H z) , 7.
2— 7. 8 (8 H, m) , 7. 9 7 ( 1 H, d， J = 6. 5 H z) , 8. 1 0 ( 1 H， d， J = 6. 9 Hz) ， 8. 1 6 ( 1 H， d d， J = 2. 2 H z) 3 8. 2 6 ( 1 H, d, J = 2. 2 H z) , 8. 5 2 ( 1 H, d, J = 4. 8 H z) , 10. 24 ( l H, s) 実施例 1 12
実施例 1 6 1と同様にして下記の化合物を得た。
N— [5—クロロー 6— [ (2—ピラジニルメチル） ァミノ] 一 3—ピリジ ル] ― 9 H—フルオレン一 1一カルボキサミ ド
AP C I -ma s s ； m/z 42 8 (M + H + )
^-NMR (DMS O-d 6) ： d ； 4. 1 8 (2 H, s) , 4. 73 (2 H， ά, J= 5. 8H z) , 7. 1 6 ( 1 H， t , J = 5. 8Hz) , 7.
3— 7. 7 (4H， m) , 7. 72 ( 1 H, d, J = 6. 9 H z) , 7. 9 7 ( 1 H， d, J = 6. 3 H z) , 8. 1 1 ( 1 H, d， J = 6. 8 H z) , 8. 1 6 ( 1 H, d, J = 2. 2 H z) , 8. 2 6 ( 1 H, d, J = 2. 2 H z) , 8. 5 - 8. 7 (3H， m) , 1 0. 2 5 ( 1 H, s) 実施例 1 1 3
実施例 1 6 1と同様にして下記の化合物を得た。
N- [3- (4—メ トキシ一 3—ピリジル） フエニル] 一 9 H—力ルバゾー ル— 1—カルボキサミ ド
AP C I -ma s s ； m/z 394 (M + H + )
^-NMR (DMSO-d 6) : δ ; 3. 88 ( 3 H, s) , 7. 1— 7.
7 (7 H， m) , 7. 70 ( 1 H, d， J = 8. 0 H z) , 7. 80 ( 1 H， d， J = 8. l Hz) ， 8. 08 ( 1 H， s) , 8. 1 - 8. 3 (2 H， m) ， 8. 3 - 8 , 5 (2H, m) , 8. 48 ( 1 H， d， J = 5. 7H z) , 1 0. 45 ( 1 H, s) , 1 1. 5 1 ( 1 H， s) 実施例 1 14
実施例 1 6 1と同様にして下記の化合物を得た。
N- [3- ( 1一ェチル— 2—メチルー 1 H—イミダゾ一ルー 5—ィル） フ ェニル] — 9 H—力ルバゾ一ルー 1一カルボキサミ ド
AP C I -ma s s ; m/z 39 5 (M + H+)
一 NMR (DMSO-d 6) ： δ ； 1. 1 9 (3Η, t， J = 7. 1 H z) , 2. 3 9 (3 H, s) , 4. 0 1 (2 H, q， J = 7. 1 Hz) , 6.
8 5 ( 1 H, s) , 7. 1 -7. 5 (5 H, m) , 7. 7 1 ( 1 H, d, J = 8. l H z) 、 7. 88 ( 1 H, d, J = 8. l Hz) ， 7. 96 ( 1 H, s) , 8. 1 1 ( 1 H, d, J = 7. 7H z) , 8. 1 8 ( 1 H, J = 7. 7 H z) , 8. 38 ( 1 H, d, J = 7. 5 H z) , 10. 48 ( 1 H, s) , 1 1. 48 ( 1 H, s) 実施例 1 1 5
実施例 1 6 1と同様にして下記の化合物を得た。
N— [3— ( 1—ェチルー 2—メチルー 1 H—イミダゾ'一ル一 5—ィル） フ ェニル] — 3— (2—チェニル） ベンズアミ ド
AP C I -ma s s ; m/z 388 (M + H + )
一 NMR (DMSO-d 6) ： δ ； 1. 1 8 (3 Η, t , J = 7. 2 H z) , 3. 9 9 (2 H， q, J = 7. 2 H z) 3 6. 84 ( 1 H3 s) , 7. 1 -7. 3 (2 H， m) ， 7. 45 ( 1 H, t， J = 7. 9 H z) , 7. 5 - 7. 7 (3 H, m) , 7. 78 ( 1 H, d , J = 8. 1 Hz) , 7. 8 - 8. 0 (3H, m) ， 8. 1 9 ( 1 H, s) , 10. 46 ( 1 H， s) 実施例 1 1 6
実施例 1 6 1と同様にして下記の化合物を得た。
3— （ 5—クロ口一 2—チェニル） 一 N— [3— ( 1， 2—ジメチルー 1 H —イミダゾ一ル _ 5—ィル） フエニル] ベンズアミ ド
AP C I -ma s s ； m/z 408 (M + H + )
^-NMR (DMSO-d 6) δ ； 2. 3 6 (3 Η, s) , 3. 5 5 (3 H, s) ， 6. 88 ( 1 H, s) ， 7. 1 - 7. 3 (2 H, m) , 7. 45 ( 1 H5 t , J = 7. 9 H z) , 7. 5 - 7. 7 (2 H, m) , 7. 7 - 8. 0 (4H, m) , 8. 1 3 ( 1 H, s) , 1 0. 44 ( 1 H, s) 実施例 1 1 7
実施例 1 6 1と同様にして下記の化合物を得た。
N- [3— [2— （ジフルォロメチル） 一 1ーメチルー 1 H—イミダゾ一ル - 5一ィル] フヱニル] _ 3— （ 2—チェニル） ベンズアミ ド
AP C I -ma s s ； m/ z 4 1 0 (M + H + )
^-NMR (DMSO-d 6) δ ； 3. 77 (3 Η, s) , 7. 0 -7. 3 (3 H, m) , 7. 28 ( 1 H， d, J = 7. 8 H z) , 7. 5 - 7. 7 (4H, m) ， 7. 9— 8. 1 (4H, m) ， 8. 1 9 ( 1 H, s) , 1 0. 5 1 ( 1 H, s) 実施例 1 1 8
実施例 1 6 1と同様にして下記の化合物を得た。 N— [ 3 - [2— （ジフルォロメチル） 一 1ーメチルー 1 H— ^ f ミダゾ一ル — 5—ィル] フエニル] 一 9 H—力ルバゾ一ル— 1—カルボキサミ ド AP C I -ma s s ; m/z 4 1 7 (M + H + )
^-NM (DMSO-d 6) : δ ； 3. 79 (3 Η, s) , 7. 2 - 7. 5 (6 H, m) , 7. 5 6 ( l H， d， J = 7. 8H z) , 7. 7 1 ( 1 H, d， J = 8. 0Hz) , 7. 9 6 ( 1 H, d, J = 8. 1 Hz) , 8. 06 ( 1 H, s) , 8. 12 ( 1 H， d， J = 7. 5 H z) , 8. 18 ( 1 H, d, J = 7. 7 H z) , 8. 3 9 ( 1 H3 d， J = 7. 7H z) ， 1 0. 5 3 ( 1 H， s) ， 1 1. 5 0 ( 1 H， s) 実施例 1 1 9
実施例 1 6 1と同様にして下記の化合物を得た。
N— [6— [ (2—ピラジニルメチル） ァミノ] 一 3—ピリジル] — 9 H— フルオレン一 1一カルボキサミ ド
AP C I -ma s s ； m/z 394 (M + H + )
!H-NMR (DMSO-d 6) δ ； 4. 1 8 (2 Η, s) , 4. 63 (2 H, d, J = 6. 0 Hz) , 6. 6 5 ( 1 H, d3 J = 8. 9 Hz) , 7. 1 7 ( 1 H, t， J = 6. 0 H z) , 7. 3— 7. 6 (4H， m) , 7. 6 3 ( 1 H, d, J = 6. 5 Hz) , 7. 7 1 ( 1 H, d, J = 6. 9 Hz) , 7. 82 ( 1 H, dd, J = 8. 9 H z, 2. 6 H z) , 7. 96 ( 1 H, dd， J = 8. 0 H z, 1. 5 H z) , 8. 09 ( 1 H, d, J= 6. 7 H z) , 8. 2 8 ( 1 H， d， J = 2. 4H z) , 8. 5 1 ( 1 H, d 3 J = 2. 3 Hz) , 8. 5 - 8. 6 (2 H, m) , 1 0. 08 ( 1 H, s) 実施例 12 0
実施例 1 6 1と同様にして下記の化合物を得た。
N- [3— （3—メチル一4H— 1 , 2, 4_トリァゾ一ル _4一ィル） フ ェニル] ― 9 H—力ルバゾール— 1—カルボキサミ ド
AP C I -ma s s ； m/z 3 6 8. 4 7 (M + H+)
!H-NMR (DMS 0-d 6) ： δ ； 2. 40 (3 H， s) , 7. 2 - 7. 5 (4H, m) , 7. 6 1 ( 1 H, t , J = 8. 0 Hz) , 7. 7 1 ( 1 H， d, J = 8. 0 Hz) , 7. 9 8 ( 1 H, d, J = 8. 0 H z) , 8. 0 - 8. 3 (3 H, m) , 8. 40 ( 1 H， d, J = 7. 1 Hz) , 8. 73 ( 1 H, s) , 1 0. 6 5 ( 1 H, s) ， 1 1. 5 1 ( 1 H， s) 実施例 1 2 1
実施例 1 6 1と同様にして下記の化合物を得た。
N— [4—メトキシ一 3— （ 5—ピリミジニル） フエニル] ― 9 H—力ルバ ゾールー 1一カルボキサミ ド
AP C I -ma s s ; m/z 39 5 (M + H+)
— NMR (DMSO-d 6) : 5 ; 3. 84 (3 H, s) , 7. 2— 7. 5 (4H, m) , 7. 7 1 ( 1 H, d, J = 8. 0 H z) , 7. 93 ( 1 H, dd, J = 8. 9 Hz3 2 , 6 Hz) , 8. 03 ( 1 H, d， J = 2. 4H z) , 8. 1 3 ( 1 H, d， J = 8. 0H z) , 8. 1 7 ( 1 H, d, J = 8. 0 H z) , 8. 37 ( 1 H, d， J = 7. 5 H z) , 8. 98 (2 H3 s) , 9. 1 8 ( 1 H, s) ， 1 0. 4 1 ( 1 H, s) , 1 1. 5 1 ( 1 H, s) 実施例 1 22
N— (3—ホルミルフエニル） 一 9 H—フルオレン一 1—カルボキサミ ド (94mg) 、 4—アミノビリミジン （57mg) と N， N-ジメチルホル ムアミ ド （ 1ml) の混合物に室温でチタン （IV) イソプロボキシド （ 14 6mg) を加えた。 1時間攪拌後、 その反応混合物にトリァセトキシ水素化 ホウ素ナトリウム （2 54mg) を加え、 14時間攪拌した。 反応混合物を 酢酸ェチル （30ml) で希釈し、 水 （30ml) で 3回と食塩水 （ 1 0m 1) で洗浄した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、 濾過した。 溶媒を留 去し、シリカゲル、酢酸ェチルを用いたクロマトグラフィーにより残渣を得、 N— [3- [ (4—ピリミジニルァミノ） メチル] フエニル] — 9 H—フル オレン一 1一カルボキサミ ド （42mg) を白色結晶として得た。
MS ·· 39 3 (M+ 1)
NMR (DMSO, δ) : 4. 1 8 (2 Η, b r s) , 4. 54 (2 H, d, J = 5. 7 H z) , 6. 4- 6. 6 ( l H, m) ， 7. 07 ( 1 H, d, J = 7. 5 Hz) , 7. 2— 8. 2 ( 1 2 H， m) , 8. 4 1 ( 1 H, s) , 10. 35 ( 1 H, b r s) 実施例 12 3
実施例 1 22と同様にして下記の化合物を得た。
N— [3 - [ (4一ピリジルァミノ） メチル] フヱニル] 9 H—フルォレ ン _ 1一カルボキサミ ド
MS ： 39 2 (M+ 1 )
NMR (DM SO, ： 4. 1 8 ( 2 H , b r s) , 4. 49 (2 H, d, J = 5. 7 Hz) , 6. 6 - 7. 0 (2 H， m) , 7. 10 ( 1 H, ά, J = 8. 1 H z) , 7. 3- 8. 2 ( 1 2 H， m) , 8. 6 1 ( 1 H, b r s) , 1 0. 3 9 ( l H, b r s) 実施例 124
実施例 1 22と同様にして下記の化合物を得た。
N— [3— [ [ (5—ブロモ一 1 , 3—チアゾ一ルー 2—ィル） ァミノ] メ チル] フヱニル] — 9 H—フルオレン一 1—カルボキサミ ド
MS : 47 63 478 ( l : l 3 B r 同位体， M+ 1 )
NMR (DMS 03 6) ： 4. 1 8 (2 H, b r s) , 4. 44 (2 Η, d, J = 5. 8 H z) , 7. 0 - 7. 2 (2 H, m) , 7 2 -7. 9 (8 H, m) , 7. 9 7 ( 1 H, d, J = 6. 6 Hz) , 8. 0 (1 H, d, J = 7. 2H z) , 8. 37 ( 1 H, t , J = 5. 8 Hz) 1 0. 37 ( 1 H， b r s ) 実施例 1 2 5
実施例 1 2 2と同様にして下記の化合物を得た。
N- [3 - [ [ (3—メチル一 5—イソォキサゾリル） ァミノ] メチル] フ ェニル] 一 9 H—フルオレン一 1一カルボキサミ ド
MS ： 39 6 (M+ 1 )
NMR (DMS 05 δ) : 2. 00 (3 Η, s) , 4. 18 (2 H} br s) , 4. 26 (2 H, d, J = 6. 2 Hz) , 7. 08 ( 1 H, d , J = 7. 6 H z) , 7. 2 - 8. 2 ( 1 2 H, m) , 1 0. 36 ( 1 H, b r s) 実施例 1 2 6
実施例 1 2 2と同様にして下記の化合物を得た。
N— [3— [ [ (4, 6—ジメチルー 2—ピリジル） ァミノ] メチル] フヱ ニル] — 9 H—フルオレン一 1一カルボキサミ ド
MS ： 420 (M+ 1)
NMR (DMSO, 6) : 2. 14 (3 H, s) , 2. 2 8 (3H, s) , 4. 20 (2 H, b r s) , 4. 5 2 (2 H, d, J = 5. 9 Hz) , 6. 2 - 6. 4 (2 H, m) , 7. 0 9 ( 1 H, d, J = 7. 6 H z) , 7. 2 -7. 8 (8 H5 m) , 7. 84 ( l H3 b r s ) , 7. 97 ( 1 H 3 d , J = 6. 5 H z) , 8. 1 0 ( 1 H, d， J = 7. 3 H z) , 10. 3 6 ( 1 H, b r s) 実施例 1 27 実施例 12 2と同様にして下記の化合物を得た。
N— [3 - [ [ ( 5， 6—ジメチルー 1 , 2, 4—トリアジン— 3—ィル） ァミノ] メチル] フエニル] 一 9 H—フルオレン一 1一力ルポキサミ ド M S ： 422 (M+ 1)
NMR (DMS0, δ) : 2. 3 1 (3 Η, s) , 2. 38 (3H, s) , 4. 1 7 (2 H， b r s) , 4. 5 5 (2 H, d, J = 6. 5 Hz) , 7. 07 ( 1 H, d, J = 7. 3 H z) , 7. 2 - 7. 9 (9 H, m) , 7. 9 7 ( 1 H， d， J = 7. 7Hz) , 8. 1 0 ( 1 H, d， J = 7. 3 Hz) , 10. 32 ( 1 H5 b r s) 実施例 1 28
実施例 12 2と同様にして下記の化合物を得た。
N- [3— [ [ ( 6—クロ口一 3—ピリダジニル） ァミノ] メチル] フエ二 ル] 一 9 H—フルオレン一 1一力ルポキサミ ド
MS ： 427 (M+ 1 )
NMR (DMSO, δ) : 4. 1 8 (2 Η, b r s) , 4. 5 6 (2 H, d, J = 5. 8 H z) , 6. 97 ( 1 H， d, J = 9. 3Hz) , 7. 1 0 ( 1 H, d, J = 7. 6 H z) ， 7. 2— 7. 8 (9H, m) , 7. 83 ( 1 H, b r s) , 7. 9 7 ( 1 H3 d, J = G . 6Hz) , 8. 10 ( 1 H, d， J = 7. 2 H z) , 10. 3 5 ( l H， b r s) 実施例 12 9
実施例 12 2と同様にして下記の化合物を得た。
N- [3- [ [ ( 5—ピリジン一 3—ィルー 4H— 1 , 2 , 4—トリァゾー ル一3—ィル） ァミノ] メチル] フエニル] — 9 H—フルオレン一 1—カル ボキサミ ド
MS ： 459 (M+ 1) NMR (DMS 0, δ) : 4. 1 8 (2 H, b r s) ， 4. 45 (2 H: d， J = 6. 6 H z) ， 7. 0— 8. 4 ( 1 5 H, m) , 8. 54 ( 1 H d, J = 4. 5 H z) , 9. 08 ( 1 H, b r s) , 1 0. 37 ( 1 H b r s ) 実施例 1 30
実施例 1 2 2と同様にして下記の化合物を得た。
N- [3— [ ( 1 , 3, 4—チアジアゾ一ルー 2—ィルァミノ） メチル] フ ェニル] — 9 H—フルオレン一 1一カルボキサミ ド
MS ： 39 9 (M+ 1)
NMR (DMS O, 6) ： 4. 1 9 (2 H, b r s) , 4. 5 1 (2 H， d, J = 5. 7 H z) , 7. 1 1 ( 1 H， d, J = 7. 8H z) ， 7. 2 - 7. 8 (7 H, m) , 7. 86 ( 1 H, b r s) , 7. 97 ( 1 H， d, J = 6. 5 H z) ， 8. 1 1 ( 1 H, d， J = 7. 0Hz) , 8. 33 ( 1 H, t , J = 5. 7 Hz) , 8. 64 ( 1 H， s) , 1 0. 3 6 ( 1 H, b r s ) 実施例 1 3 1
実施例 1 2 2と同様にして下記の化合物を得た。
N— [3— [ ( l H— l , 2， 4— hリアゾ一ル一 3—ィルァミノ） メチル] フエニル] ― 9 H—フルオレン一 1—カルボキサミ ド
M S ： 382 (M+ 1)
NMR (DMSO, 6) : 4. 1 8 (2 H， b r s) , 4. 3 1 (2 H， d, J = 5. 8Hz) , 6. 77 ( 1 H, t , J = 5. 8H z) , 6. 9 - 7. 8 ( 1 0 H3 m) , 7. 8 5 ( 1 H, b r s ) , 7. 9 7 ( 1 H 3 d , J = 6. 6 H z) , 8. 10 ( 1H, d, J = 7. 0H z) , 1 0. 35 ( 1 H, b r s) 実施例 1 32
実施例 1 22と同様にして下記の化合物を得た。
N— [3— [ [ (2—クロ口一4—ピリジル） ァミノ] メチル] フエニル] 一 9 H—フルオレン一 1一カルボキサミ ド
MS ： 42 6 (M+ 1 )
NMR (DMS 0, δ) : 4. 1 8 (2 Η, b r s) , 4. 36 ( 2 H3 d, J = 5. 8 Hz) , 6. 4- 6. 6 (2 H, m) , 7. 08 ( 1 H， d, J = 7. 5H z) , 7. 3 -7. 9 ( 1 0 H, m) , 7. 97 ( 1 H, d, J = 6. 6 Hz) , 8. 1 0 ( 1 H, d, J = 7. 4H z) , 1 0. 3 7 ( 1 H, b r s) 実施例 1 33
実施例 1 5 8と同様にして下記の化合物を得た。
N- [3 - [ [ (2—クロロー 4—ピリジル） ァミノ] メチル] フエニル] 一 9 H—力ルバゾ一ル— 1一カルボキサミ ド
MS ： 427 (M+ 1)
NMR (DMS 0, δ) ： 4. 37 (2 Η, d, J = 5. 8Hz) , 6. 5 一 6. 6 (2 H， m) , 7. 0 -7. 5 ( 5 H5 m) , 7. 5 3 ( 1 H, t , J = 5. 8 H z) , 7. 6— 8. 0 (4H, m) , 8. 0— 8. 3 ( 2 H, m) , 8. 37 ( l H, d, J = 7. 1 H z) , 1 0. 4 1 ( l H, br s) , 1 1. 49 ( 1 H, b r s) 実施例 134
実施例 1 5 8と同様にして下記の化合物を得た。
N- [3— [ (4一ピリジルァミノ） メチル] フヱニル] 9 H—カルバゾ ール— 1一カルボキサミ ド MS : 39 3 (M+ 1 )
NMR (DMS O, 6) ： 4. 34 (2 H， d, J = 5. 8 H z) , 6. 4 一 6. 6 (2 H, m) , 7. 0 - 7. 5 ( 6 H, m) , 7. 6 -8. 3 (7 H, m) , 8. 3 6 ( 1 H, d, J = 7. 5 H z) , 10. 40 ( 1 H, b r s) , 1 1. 50 ( 1 H, b r s) 実施例 13 5
実施例 1 5 6と同様にして下記の化合物を得た。
N- [3- [ [ (5—フルオロー 1 H—べンズィミダゾ、ルー 2—ィル） アミ ノ] メチル] フエニル] ― 9 H—フルオレン一 1一カルボキサミ ド
MS ： 449 (M+ 1)
NMR (DMSO, δ) : 4， 1 8 (2 Η, b r s) ， 4. 54 (2 H， d, J = 6. 0H z) , 6. 5— 6. 8 ( l H, m) , 6. 8 -7. 8 ( 1 1 H, m) ， 7. 8 6 ( 1 H, b r s) , 7. 9 6 ( 1 H, d, J = 6. 6 H z) , 8. 1 0 ( 1 H, d, J = 7. 2 H z) , 1 0. 3 6 ( 1 H, b r s ) 実施例 1 3 6
実施例 1 5 8と同様にして下記の化合物を得た。
N— [3— [ [ ( 5—メ トキシ— 1 H—ベンズィミダゾル一 2—ィル） アミ ノ] メチル] フエニル] — 9 H—力ルバゾ一ルー 1一カルボキサミ ド MS ： 46 2 (M+ 1 )
NMR (DMSO, δ) ： 3. 7 0 ( 3 Η, s) , 4. 54 (2 H, d 3 J = 5. 8Hz) , 6. 48 ( 1 H, d d, J = 2. 3Hz, 8. 4H z) , 6. 7 5 (1 H, d, J = 2. 3 H z) , 6. 9 -7. 5 (7H5 m) , 7. 6 - 7. 8 (2 H, m) 3 7. 9 5 ( 1 H3 b r s) , 8. 0— 8. 3 (2 H, m) , 8. 3 6 ( 1 H3 d, J = 7. 6 H z) , 10. 0 ( 1 H, b r s) , 10. 7 (1H, br s) 1. 51 ( 1 H3 b r s) 実施例 137
実施例 14と同様にして下記の化合物を得た。
( 2 E) -N- [3—フルオロー 5— （ィミノベンジルァミノ） フヱニル] 一 3— （ 2—トリフルォロメチルフエニル） 一 2—プロペンアミ ド mp l 03- 105°C
MS ： 428 (M+ 1)
NMR (DMSO， δ) : 6. 37 (1H， d， J = 10. OHz) , 6. 53 (2H, s) , 6. 81-6. 93 (2H, m) , 7. 31-7. 49 (4H, m) , 7. 64 ( 1 H, d d, J = 7. 5 H z, 7. 5Hz) , 7. 73 - 7. 95 ( 6 H5 m) , 10. 44 (1H, s) 実施例 138
実施例 14と同様にして下記の化合物を得た。
(2 E) -N- [3—クロ口一 5— （ィミノベンジルァミノ） フヱニル] 一 3— (2—フルオロフェニル） 一2—プロペンアミ ド
mp 186- 187 °C
MS： 394 (M+ 1)
NMR (DMS 0, δ) : 6. 57 (3H， s) , 6. 92 (1H, d, J = 15. 8Hz) , 7. 04 (1H, s) , 7. 24- 7. 37 (2H, m) ， 7. 39 - 7. 56 (4H, m) ， 7. 55 - 7. 78 (3H, m) , 7. 94 (2H, s) 10. 37 ( 1 H, s) 実施例 139
実施例 14と同様にして下記の化合物を得た。
( 2 E) 一 N— [5— (ィミノベンジルァミノ） 一2—メチルフエニル] 3— （2—トリフルォロメチルフエニル） 一 2—プロペンアミ ド
mp 220 - 2 22 °C
MS ： 424 (M+ 1)
NMR (DMS O， δ) ： 2. 24 (3Η, s) , 6. 54 (2 H3 s) ,
6. 67 ( 1 H, d， J = 7. 6 H z) , 7. 07- 7. 2 1 (2 H, m) ,
7. 30 ( 1 H, s) , 7. 39 - 7. 5 6 (3H, m) , 7. 63 ( 1 H， dd, J = 7. 5 H z, 7. 5 H z) , 7. 7 5 - 8. 03 (6 H, m) ， 9. 5 2 ( 1 H， s) 実施例 140
実施例 14と同様にして下記の化合物を得た。
(2 E) -N- [5— （ィミノベンジルァミノ） 一 2—メ トキシフエ二ル] 一 3— （ 2—トリフルォロメチルフェニル） 一 2—プロペンアミ ド mp 208 - 2 1 0°C
MS ： 440 (M+ 1 )
NMR (DMS O, δ) ： 3. 87 (3 Η, s) , 6. 33 (2 Η, s) , 6. 6 2 ( 1H, d, J = 7. 0 H z) , 7. 04 ( 1 H, d. J = 8. 7 Hz) , 7. 34 ( 1 H, d， J= 1 5. 6 H z) , 7. 40 - 7. 5 0 (3 H, m) , 7. 62 ( 1 H, d d , J = 7. 6 H z, 7. 6 H z) , 7. 7 l— 8. 00 (7 H, m) , 9. 48 ( l H， s) 実施例 14 1
実施例 14と同様にして下記の化合物を得た。
(2 E) -N- [2—クロロー 5— (ィミノベンジルァミノ） フエニル] 一 3— ( 2—トリフルォロメチルフエニル） 一 2—プロペンアミ ド
mp 1 98 - 1 9 9°C
MS ： 444 (M+ 1 ) NMR (DMS O, δ) : 6. 47 (2 H, s) , 6. 6 8 ( 1 H3 d, J =8. 3H z) , 7. 26 ( 1 H, d, J= 1 5. 4Hz) , 7. 35 -7. 69 (6 H3 m) , 7. 73 - 8. 03 ( 6 H， m) , 9. 6 8 ( 1 H, s) 実施例 14 2
実施例 14と同様にして下記の化合物を得た。
( 2 E) -N- [3—クロロー 5— （ィミノベンジルァ フヱニル] ― 3 - ( 2—ブロモフエニル） 一 2—プロペンアミ ド
mp 9 9 - 1 0 1°C
MS ： 4543 45 6 (M+ l， B r 異性体）
NMR (DMS O, δ) : 6. 5 8 (3H, b r s) , 6. 8 1 ( 1 H, d, J= 1 5. 5 H z) ， 7. 02 ( 1 H3 s) 7. 3 1 -7. 62 ( 6 H, m) ， 7. 70 _ 7. 80 (2 H， m) , 7 8 5 ( 1 H, d, J= 1
5. 5 H z) , 7. 97 (2 H, m) 0. 37 ( 1 H， s) 実施例 143
実施例 14と同様にして下記の化合物を得た。
( 2 E) -N- [3— (ィミノベンジルァミノ） 一4—メチルフヱニル] 一 3 - ( 2—トリフルォロメチルフエニル） 一 2—プロペンアミ ド
mp 1 1 2 - 1 1 6 °C
MS ： 424 (M+ 1)
NMR (DMS O, δ) ： 2. 04 (3 H， s) 3 6. 1 6 (2 H, s) ,
6. 90 ( 1 H, d， J= 1 5. 3 Hz) ， 7. 1 1 - 7. 1 9 (2H, m) ,
7. 29 ( 1 H， d, J = 8. 3H z) ， 7. 40-7. 5 1 (3H, m) ， 7. 62 ( 1 H， dd, J = 7. 4 E z , 7. 4H z) 3 7. 7 1 - 8. 0 3 (6 H, m) ， 1 0. 1 9 ( 1 H, s) 実施例 144
実施例 14と同様にして下記の化合物を得た。
( 2 E) -N- [3— （ィミノベンジルァミノ） 一 4ーメ トキシフヱニル] — 3— ( 2—トリフルォロメチルフエニル） _ 2—プロペンアミ ド mp 2 1 3 - 2 14°C
MS ： 440 (M+ 1 )
NMR (DMSO, δ) : 3. 7 1 (3H， s) , 6. 28 (2 H, s) , 6. 88 ( 1 H, d, J= 1 5. 3 H z) , 6. 97 ( 1 H， d, J = 8. 9 H z) , 7. 17 ( 1 H, s) , 7. 33 - 7. 50 (4H, m) , 7. 6 2 ( 1 H, dd， J = 7. 5 H z, 7. 5 H z) , 7. 7 1 - 8. 00 (6 H， m) , 1 0. 1 6 ( l H, s) 実施例 145
実施例 14と同様にして下記の化合物を得た。
( 2 E) 一 N— [4—クロ口一 3— (ィミノベンジルァミノ） フエニル] ― 3— （ 2—トリフルォロメチルフエニル） 一 2—プロペンアミ ド
mp 1 88 - 1 8 9°C
MS ： 444 (M+ 1)
NMR (DMS O, 6) : 6. 49 (2 H, s) , 6. 88 ( 1 H, d, J = 1 5. 4H z) , 7. 2 7 - 7. 50 ( 6 H, m) ， 7. 6 3 ( 1 H， d d， J = 7. 5 H z， 7. 5 H z) , 7. 72 - 7. 97 (6 H, m) , 1 0. 37 ( 1 H, s) 実施例 146
実施例 14と同様にして下記の化合物を得た。
( 2 E) 一 N— [3— (ィミノベンジルァミノ） 一 5— (メチルスルホニル ァミノ） フエニル 1 — 3— （ 2—トリフルォロメチルフエニル） —2—プロ ペンアミ ド
m 1 50 - 1 5 5 °C
MS ： 503 (M+ 1)
NMR (DMS O, 6) : 3. 02 (3 H3 s) , 6. 47 (3H, b r s)， 6. 92 ( 1 H， d， J= 1 5. 4H z) ， 7. 1 0 ( 1 H, s) , 7. 2 8 ( 1 H, s) , 7. 40 - 7. 5 1 (3 H3 m) ， 7. 63 ( 1 H, dd, J = 7. 4H z， 7. 4 Hz) , 7. 70 - 7. 9 9 (6 H, m) , 9. 6 8 ( l H， s) , 10. 34 ( l H, s) 実施例 147
実施例 14と同様にして下記の化合物を得た。
(2 E) 一 N— [3—クロロー 5— [ィミノ （4ーメチルスルホニルァミノ ベンジル） ァミノ] フヱニル] — 3— ( 2一クロ口フエニル) 一 2—プロぺ ンアミ ド
mp 1 5 8- 1 60 °C
MS ： 503 (M+ 1)
NMR (DMS 0, δ) ： 6. 5 0 (2 Η, b r s) , 6. 57 ( 1 H, s) , 6. 8 6 ( l H， d, J= 1 5. 6 Hz) ， 7. 0 1 ( 1 H, s) , 7. 2 3 (2 H, d, J = 8. 7 E z) , 7. 41 - 7. 5 0 (2 H， m) ， 7. 50 - 7. 5 9 (2 H, m) , 7. 73 - 7. 9 5 (4H, m) , 10 0 1 ( 1 H, s) 10. 37 ( 1 H, s) 実施例 148
実施例 14と同様にして下記の化合物を得た。
( 2 E) 一 N— [3—クロロー 5— [ィミノ （2—フルォロベンジル） アミ ノ] フヱニル] 一 3— （2—トリフルォロメチルフエニル） 一 2—プロペン アミ ド mp 209 - 2 10°C
MS : 462 (M+ 1)
NMR (CD C 133 6) : 5. 29 (2 H, b r s) , 6. 49 ( 1 H, d, J = 1 5. 3 H z) : 6. 80 ( 1 H, s) , 7. 08 - 7. 3 1 (3 H, m) , 7. 4 1 - 7, 76 (7 H3 m) 5 8. 04 - 8. 18 (2 H, m) 実施例 149
実施例 14と同様にして下記の化合物を得た。
( 2 E) — N— [3— [ィミノ （2—フルォロベンジル） ァミノ] フエニル] 一 3— (2—トリフルォロメチルフエニル） 一 2—プロペンアミ ド ·塩酸塩 MS ： 428 (フリー体 + 1 )
NMR (DMS O, δ) 1. 0 5 ( 1 Η, d , J = 1 5. 4Hz) ， 7. 37 - 7. 74 (7H， m) , 7. 77 - 8. 03 (5 H， m) , 8. 48 ( 1 H, s) , 9. 2 3 ( 1 H, s) ， 1 0. 07 ( 1 H, s) , 1 1. 0 5 ( 1 H, s) , 1 1. 6 1 ( 1 H, s) 実施例 1 50
実施例 14と同様にして下記の化合物を得た。
(2 E) -N- [3—クロ口一 5— (ィミノベンジルァミノ） 一 2—メ トキ シフエ二ル] — 3— ( 2—トリフルォロメチルフエニル） 一 2—プロペンァ ミ F
MS ： 474 (M+ 1)
NMR (DMS O, 6) ： 3. 80 (3H， s) , 6. 50 (2 Η, s) ， 6. 64 ( 1H, s) , 7. 30 - 7. 5 5 (4H, m) , 7. 63 ( 1 H, t , J = 7. 4Hz) 3 7. 7 5 - 8. 0 5 (7H, m) , 9. 7 1 ( 1 H, s) 実施例 151
実施例 14と同様にして下記の化合物を得た。
( 2 E) 一 N— [3—クロ口一 5— (ィミノベンジルァミノ） 一4—メ トキ シフエ二ル] —3— ( 2—トリフルォロメチルフエニル） 一 2—プロペンァ
MS： 474 (M+ 1 )
NMR (DMSO, (J) : 3. 68 (3H, s) , 6. 53 (2H, br s) , 6. 84 ( 1 H, d, J= 15. 3Hz) , 7. 00 (1H, s) , 7. 4 0-7. 46 (3H, m) , 7. 55 - 7. 69 (2H, m) , 7. 71 - 8. 06 (6H, m) ， 10. 23 (1H, s) 実施例 152
実施例 14と同様にして下記の化合物を得た。
(2 E) -N- [2， 4ージフルオロー 5— [ィミノ （4—ァセチルァミノ ベンジル） ァミノ] フヱニル] —3— （2—トリフルォロメチルフエニル） - 2—プロペンアミ ド
mp 180- 185 °C
MS ： 503 (M+ 1)
NMR (DMSO， δ) ： 2. 07 (3Η, s) , 6. 54 (2 H, s) ， 7. 14 ( 1 H3 d, J= 15. 3 H z) 3 7. 29 (1H, t, J= 10. 8Hz) , 7. 60 - 7. 95 ( 10 H, m) , 10. 03 (1H, s) ， 10. 12 ( 1 H, s) 実施例 153
実施例 14と同様にして、 1 ： 1のリン酸と （2E) — N— [3—クロ口 —5— [ィミノ （4—メチルスルホニルァミノベンジル） ァミノ] フエニル] ー3— （2—トリフルォロメチルフエニル） 一 2—プロペンアミ ドの錯体を 得た。
mp 180-185 °C
MS ： 537 (M+ 1)
NMR (DMSO, δ) : 3. 17 (3H, s) , 6. 89 (1H, d, J = 15. 4Hz) , 7. 29 (1H， s) ， 7. 36 - 7. 43 (2H, m) , 7. 60-7. 96 (9H5 m) , 9. 40 (2H, br s) , 10. 5 1 (1H， s) , 10. 76 ( 1 H, s) , 11. 36 (1H, s) 実施例 154
実施例 14と同様にして下記の化合物を得た。
( E) 一 N— [2, 3—ジクロ口一 5— （ィミノベンジルァミノ） フエ二 ル] —3— （ 2—トリフルォロメチルフエニル） 一2—プロペンアミ ド mp213-214°C
MS ： 478 (M+ 1 )
NMR (DMSO, δ) : 6. 67 (2Η, s) , 6. 89 ( 1 Η, s) , 7. 25 ( 1 Η3 d, J= 15. 3Hz) , 7. 40 - 7. 50 (4H, m) ， 7. 64 (1H, t, J = 7. 5Hz) , 7. 75 - 7. 98 (6H, m) , 9. 82 ( 1 H, s) 実施例 155
酢酸ェチル （1ml) 中の （2E) -N- [2, 3—ジクロロー 5— (ィ ミノベンジルァミノ） フエニル]—3—（2—トリフルォロメチルフヱニル） —2—プロペンアミド （50mg:) に酢酸ェチル中 4 N塩酸 （ lml) を加 えた。室温で 1時間放置後、溶媒を留去し、へキサンでスラリー状にし、 （2 E) 一 N— [2， 3—ジクロロー 5— (ィミノベンジルァミノ） フヱニル] 一 3— （2—トリフルォロメチルフエニル） —2—プロペンアミ ド '塩酸塩 (14mg) を褐色の無定形固形物として得た。
MS ： 478 (フリー体 + 1)
NMR (DMSO, δ) ： 7. 12-8. 22 (13H， m) , 9. 24 (1 H, s) , 9. 98 (1H, s) , 10. 21 ( 1 H, s) ， 11. 68 (1 H， s) 実施例 156
塩化メチレン （1ml) 中で 3— (1， 2—ジメチルー 1H—イミダゾー ル一 5—ィル）一 5—フルォロア二リン（62mg)とトリエチルアミン（7 3mg) の混合物に室温でフルオレンカルボン酸クロリ ド （145mg) を 加えた。 6時間攪拌後、反応混合物を酢酸ェチル（5 ml)で希釈し、水（3 0ml) で 3回洗浄した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、 濾過した。 溶媒を留去して残渣を得、 シリカゲルを用いたクロマトグラフィー （シリカ ゲル、 塩化メチレン一メチルアルコール = 10/1) により精製し、 酢酸ェ チル—イソプロビルエーテルの混合物で粉碎し、 N— [3— ( 1 , 2—ジメ チル— 1 H—イミダゾール一 5—ィル） —5—フルオロフェニル] —9H— フルオレン一 1—カルボキサミド （55mg) を薄黄色結晶として得た。 MS ： 398 (M+ 1 )
NMR (DMS〇， δ) ： 2. 37 (3Η, s) , 3. 60 (3H, s) , 4. 21 (2ΗΝ br s) , 6. 97 (lH, s) , 6. 9— 7. 2 (1 H, m) , 7. 3 - 7. 5 (2H, m) , 7. 5— 7. 9 (5H, m) , 7. 99 (1H， d, J = 6. 5 Hz) , 8. 14 (1H, d, J = 7. 2Hz) , 10. 62 ( 1 H, s) 実施例 157
実施例 156と同様にして下記の化合物を得た。
N— [3—クロ口一 5— （1, 2—ジメチル一 1 H—イミダゾ一ルー 5—ィ ル） フエニル] 一 9 H—フルオレン一 1一カルボキサミ ド
MS ： 4 14 (M+ 1)
NMR (DMS O, 6) ： 2. 37 (3H, s) ， 3. 5 9 (3 H, s) , 4. 2 1 (2 H3 b r s ) 5 6. 98 ( 1 H 3 s ) , 7. 2 - 7. 9 (7 H, m) , 7. 9 - 8. 1 (2 H, m) , 8. 14 ( 1 H, d, J = 7. 3 Hz) , 10. 60 ( 1 H, s) 実施例 1 58
3— ( 1 , 2—ジメチルー 1 H—イミダゾ一ル— 5—ィル） 一 5—メ トキ シァニリン （ 1. 07 g) 、 1一フルオレンカルボン酸 （ 1. 24 g) 、 1 —ヒドロキシベンゾトリァゾ一ル （ 79 9 mg) 、 4—ジメチルァミノピリ ジン （722 mg) と塩化メチレン （50ml) の混合物に 1—ェチルー 3 - (3—ジメチルァミノプロピル） カルボジィミ ド ·塩酸塩 （ 1. 13 g) を攪拌下室温で加えた。 2日間攪拌後、 反応混合物を 1 N—塩酸 （200m 1) に注いだ。 分取した水溶液層を塩化メチレン （ 200ml) で洗浄し、 1 N—水酸化ナトリウムで中和し、 塩化メチレン （200 ml) で 3回抽出 した。 有機層を合わせ、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 濾過した。 溶媒を留去 して残渣を得、 シリカゲルを用いたクロマトグラフィー （塩化メチレンーメ チルアルコール； 1→2→3%) 、 酢酸ェチル—n—へキサン （ 1 ： 2) で 粉砕し、 N— [3— ( 1 , 2—ジメチル— 1 H—イミダゾ一ルー 5—ィル） — 5—メ トキシフエ二ル] ― 9 H—フルオレン一 1—カルボキサミ ド （ 1 · 1 6 g) を薄黄色結晶として得た。
MS ： 4 10 (M+ 1)
NMR (DMS O， δ) : 2. 3 6 (3Η, s) ， 3. 57 (3 H, s) , 3. 8 1 (3 H， s) , 4. 2 0 (2 H, b r s) , 6. 7 - 6. 8 ( 1 H, m) , 6. 8 9 ( 1 H, s) , 7. 3 -7. 5 (3 H, m) , 7. 5 - 7. 7 (3H, m) , 7. 74 ( 1 H, d, J = 7. 7 H z) 3 7. 9— 8. 1 ( 1 H, m) ， 8 3 ( 1 H, d3 J = 7. 5 Hz) , 1 0. 40 ( H, b r s) 実施例 1 5 9
実施例 1 5 6と同様にして下記の化合物を得た。
N— [3— （ 1 , 2ージメチル— 1 H—イミダゾ一ルー 5—ィル） — 5— （4 一モルホリニル） フエニル] — 9 H—フルオレン一 1—カルボキサミ ド MS ： 46 5 (M+ 1 )
NMR (DMS O, 6) : 2. 3 5 (3 H, s) , 3. 0 - 3. 3 (4H, m) , 3. 5 6 (3 H, s) , 3. 6— 3. 9 (4H， m) ， 4. 20 (2 H3 b r s) , 6. 72 ( 1 H, s) 3 6. 8 6 ( 1 H, s) , 7. 2 - 7. 8 (7 H， m) , 7. 9— 8. 1 ( l H， m) , 8. 1 1 ( 1 H, d， J = 7. 2 H z) , 1 0. 2 9 ( 1 H, s) 実施例 16 0
実施例 1 5 8と同様にして下記の化合物を得た。
(2 E) -N- [3—クロ口一 5— ( 1 , 2—ジメチル一 1 H—イミダゾ一 ルー 5—ィル） フエニル] — 3— [2— (トリフルォロメチル） フエニル] ― 2一プロペンアミ ド
MS ： 420 (M+ 1 )
NMR (DMSO, 6) : 2. 3 6 (3H, s) , 3. 5 7 (3 H， s) , 6. 87 ( 1 H3 d, J = 1 5. 3 H z) , 6. 97 ( 1 H， s) ， 7. 2 - 7. 3 ( l H， m) , 7. 5— 8. 0 (7H, m) , 1 0. 6 5 ( 1 H, b r s ) 実施例 1 6 1
3— (1 , 2—ジメチルー： L H—イミダゾ一ルー 5—ィル） 一 5—メ トキ シァニリン （ 52mg) と 6—フルオロー 9 H—カルバゾ一ルー 1—カルボ ン酸（ 5 5mg)の塩化メチレン（2ml) 中懸濁液に 1ーェチルー 3— （ 3 —ジメチルァミノプロピル） カルボジィミ ド '塩酸塩 （6 9mg) と N, N —ジメチルアミノビリジン （ 1 5mg) を加え、 その混合物を 18時間攪拌 した。 混合物を塩化メチレンで希釈し、 水、 1 N水酸化ナトリウム水溶液と 食塩水で洗浄した。 有機層を分取し、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を留 去した。 残渣をメタノールで粉砕し、 濾取し、 乾燥し、 N— [3— （ 1， 2 一ジメチルー 1 H—イミダゾ一ルー 5—ィル） 一 5—メ トキシフエニル] ― 6—フルオロー 9 H—カルバゾ一ルー 1一カルボキサミ ド （40mg) を得
/ ο
AP C I -ma s s ； m/z 42 9. 40 (M + H + )
^-NMR (DMSO-d 6) : δ ； 2. 37 (3 Η, s) , 3. 5 9 (3 H， s) , 3. 83 (3H3 s) ， 6. 74 ( 1 H， s) ， 6. 9 1 ( 1 H， s) , 7. 2 - 7. 4 (2H， m) , 7. 53 ( 1 H, t , J = l . 4Hz) , 7. 62 ( 1 H, t , J = 2. 0 Hz) , 7. 7 1 ( 1 H, dd, J = 4. 6 H z, 8. 9 H z) , 8. 03 ( 1 H, d d , J = 2. 5 H z3 9. 3 H z) , 8. 1 3 ( 1 H, d， J = 7. 2 H z) , 8. 40 ( 1 H3 d， J = 7. 6 H z) , 10. 44 ( 1 H, s) , 1 1. 5 6 ( 1 H, s) 実施例 1 62
実施例 1 6 1と同様にして下記の化合物を得た。
N— [3— ( 1 , 2—ジメチルー 1 H—イミダゾールー 5—ィル） 一 5—メ トキシフエ二ル] — 9 H—カルパゾ一ルー 1一カルボキサミ ド
AP C I -ma s s ； m/z 4 1 1. 40 (M + H + )
^-NMR (DMSO-d 6) : δ ; 2. 37 (3 H, s) , 3. 59 (3 H, s) , 3. 83 (3 H, s) ， 6. 74 ( 1 H， t , J= l . 8H z) , 6. 9 1 ( 1 H, s) , 7. 2 1 ( 1 H， t , J = 7. 5 H z) , 7. 3 1 (1H， t, J = 7. 7Hz) , 7. 42 (1H, t 3 J = 7. 6Hz) ，
7. 54 (1H， s) ， 7. 63 ( 1 H, t, J = 2. 0Hz) ， 8. 10 (1H, d, J = 7. 7Hz) , 8. 18 ( 1 H, d, J = 7. 7Hz) ,
8. 38 (1H， d， J = 7. 6 H z) 3 10. 43 (1H， s) ， 11. 50 ( 1 H， s) 実施例 163
実施例 161と同様にして下記の化合物を得た。
N— [3—クロ口一 5— (1, 2—ジメチルー 1 H—イミダゾ一ル— 5—ィ ル） フエニル] _ 9 H—力ルバゾ一ルー 1一カルボキサミ ド
APC I-mas s ; m/z415. 27 (M + H + )
^-NMR (DMS 0-d 6) : δ； 2. 38 (3Η, s) ， 3. 61 (3 H， s) , 6. 99 ( 1 H, s) , 7. 2-7. 5 (4H, m) , 7. 72 (1H, d, J = 8. 0Hz) ， 7. 84 ( 1 H, t, J = l. 6Hz) , 8. 1— 8. 3 (3H, m) , 8. 40 (1H, d, J = 7. 5Hz) , 1 0. 61 ( 1 H, s) , 11. 53 ( 1 H， s) 実施例 164
実施例 161と同様にして下記の化合物を得た。
N— [3—クロ口— 5— (1， 2—ジメチル一 1 H—イミダゾ一ルー 5—ィ ル） フエニル] — 6—フルオロー 9 H—力ルバゾ一ルー 1—カルボキサミ ド AP C I -ma s s ； m/z 433. 20 (M + H+)
XH-NMR (DMSO-d 6) : δ ; 2. 37 (3H, s) , 3. 61 (3 H, s) ， 6. 98 (1H, s) ， 7. 2— 7. 4 (3H， m) , 7. 70 (1H, d d, J = 9. 3Hz, 4. 6Hz) , 7. 83 (1H， s) , 8. 04 ( 1 H, dd， J = 9. 3Hz, 2. 5Hz) , 8. 1— 8. 3 (2H, m) , 8. 42 ( 1 H, d, J = 7. 6Hz) , 10. 61 (1H, s) ， 1 1. 50 ( 1 H, s) 実施例 1 6 5
実施例 1 6 1と同様にして下記の化合物を得た。
N— [3—クロ口一 5— （ 1 , 2—ジメチル一： L H—イミダゾ一ルー 5—ィ ル） フエニル] — 2 , 3—ジメチル _ 1 H—インド一ルー 7—カルボキサミ ド
AP C I -ma s s ; m/z 39 3. 33 (M + H + )
^-NM (DMSO-d 6) : δ ； 2. 1 8 (3Η, s) , 2. 37 ( 6 H, s) , 3. 5 9 (3H， s) , 6. 9 6 ( 1 H, s) , 7. 09 ( 1 H, t , J = 7. 7 H z) , 7. 2 3 ( 1 H, t , J = 1. 7 H z) , 7. 6 3 ( 1 H， d, J = 7. 7 Hz) , 7. 7 1 ( 1 H, d， J = 7. 7 H z) , 7. 8 1 ( 1 H, s) , 8. 1 1 ( 1 H， t， J = 1. 9 H z) , 1 0. 4 4 ( 1 H, s) , 1 0. 80 ( 1 H， s) 実施例 1 6 6
実施例 1 6 1と同様にして下記の化合物を得た。
N— [3—クロ口一 5— (4, 5—ジメチルー 1 H—イミダゾ一ルー 1ーィ ル） フエニル] ― 9 H—フルオレン一 1一カルボキサミ ド
AP C I -ma s s ； m/z 4 1 . 33 (M + H+)
^-NMR (DMSO-d 6) δ ; 2. 1 2 (3 H, s) ， 2. 1 5 (3 H, s) , 4. 2 1 (2 H, s) , 7. 3 - 7. 5 (3 H, m) , 7. 5 - 7. 9 (5 H, m) ， 7. 98 ( 1 H, d, J = 6. 4H z) , 8. 05 ( 1 H, t， J = 1. 8 Hz) , 8. 1 5 ( 1 H, d, J = 6. 8Hz) , 1 0. 70 ( 1 H， s) 実施例 1 6 7 実施例 1 6 1と同様にして下記の化合物を得た。
N— [3—クロロー 5— (4, 5—ジメチルー 1 H—イミダゾールー 1—ィ ル） フエニル] 一 9 H—力ルバゾ一ル— 1一カルボキサミ ド
AP Cェ— ma s s ； m/z 4 1 5. 20 (M + H + )
^-NMR (DMSO-d 6) ： δ ； 2. 14 (3Η, s) , 2. 17 (3 H, s) , 7. 2 1 ( 1 H， t， J = 7. 5 H z) , 7. 3 - 7. 5 (3 H, m) , 7. 6— 7. 8 (2 H3 m) , 7. 87 ( 1 H, t , J= l . 9 Hz) , 8. 1 - 8. 3 (3 H, m) , 8. 4 1 ( 1 H, d, J = 7. 5 H z) , 1 0. 7 1 ( 1 H， s) ， 1 1. 54 ( 1 H， s) 実施例 1 68
実施例 1 6 1と同様にして下記の化合物を得た。
N- [3—クロ口一 5— (4, 5—ジメチル一 1 H—イミダゾール一 1ーィ ル） フエニル] — 2 , 3—ジメチル— 1 H—インドール— 7—カルボキサミ ド
AP C I -ma s s ； m/z 3 9 3. 33 (M + H + )
XH-NMR (DMS O-d 6 ) : δ ； 2. 1 2 (3Η， s) , 2. 1 5 (3 Η， s) , 2. 1 9 (3 Η, s) , 2. 3 6 (3 H, s) , 7. 10 ( 1 H, t , J = 7. 7Hz) , 7. 30 ( 1 H， t， J = 1. 9 Hz) ， 7. 64 ( 1 H， d, J = 7. 7H z) , 7. 7 - 7. 9 (2 H, m) ， 7. 84 ( 1 H, t , J = 1. 7Hz) ， 8. 1 5 ( 1 H, t , J = 1. 9 H z) , 1 0. 5 5 ( 1 H, s) , 10. 82 ( 1 H, s) 実施例 1 6 9
実施例 1 6 1と同様にして下記の化合物を得た。
N- [3— （4， 5—ジメチルー 1 H—イミダゾール— 1一ィル） 一 5—メ トキシフエニル， 一 9 H—フルオレン一 1一カルボキサミ ド AP C I -ma s s ； m/z 4 1 0. 47 (M + H + )
'H-NMR (DMSO-d 6) δ ; 2. 1 2 (3H， s) , 2. 14 (3 H, s) , 3. 82 (3 H, s) , 4. 20 (2 H5 s) ， 6. 75 ( 1 H, t , J = 2. 0 Hz) , 7. 3— 7. 5 (3H， m) , 7. 5 -7. 7 (4 H, m) , 7. 74 ( 1 H, d, J = 7. 7Hz) , 7. 98 ( 1 H， d， J = 6. 2 H z) , 8. 1 3 ( 1 H, d, J = 6. 6 Hz) , 1 0. 52 ( 1 H， s) 実施例 1 70
実施例 1 6 1と同様にして下記の化合物を得た。
N— [3— (4, 5—ジメチル一 1 H—イミダゾール— 1—ィル） 一 5—メ トキシフエ二ル] — 9 H—カルバゾ一ルー 1一カルボキサミ ド
AP C I -ma s s ； m/z 4 1 1. 33 (M + H+)
^-NMR (DMS O-d 6) : δ ; 2. 1 3 (3 H, s) , 2. 1 6 (3 H， s) , 3. 85 (3 H3 s) ， 6. 7 6 ( 1 H， t， J = 2. 0 H z) ， 7. 20 (1 H， t , J = 7. 1 H z) , 7. 3 1 ( 1 H, t , J = 7. 7 Hz) , 7. 42 ( 1 H, t , J = 7. 1 H z) , 7. 5 6 ( 1 H， t , J = 1. 7 H z) ， 7. 6— 7. 8 (3H, m) , 8. 1 0 ( 1 H, d, J = 7. 7 H z) ， 8. 17 ( 1 H, d， J = 7. 6 H z) , 8. 39 ( 1 H， d， J = 7. 7H z) , 1 0. 5 3 ( 1 H, s) ， 1 1. 50 ( 1 H3 s) 実施例 17 1
実施例 16 1と同様にして下記の化合物を得た。
N- [3— (4, 5—ジメチル一 1 H—イミダゾールー 1一ィル） 一 5—メ トキシフエ二ル] — 2, 3—ジメチルー 1 H—インド一ルー 7—カルボキサ ミ卞
AP C I -ma s s ； m/z 38 9. 27 (M + H + ) ^-NM (DMS 0-d 6) : δ ; 2. 12 (3H3 s) , 2. 13 (3 H， s) , 2. 1 8 (3 H, s) , 2. 36 (3H, s) , 3. 83 (3 H， s) , 6. 73 ( 1 H, t， J = 2. O H z) , 7. 09 ( 1 H3 t , J = 7. 6 H z) ， 7. 53 ( 1 H, s) , 7. 6— 7. 7 (2 H, s) , 7. 7 1 ( 1 H, d, J = 7. 1 H z) , 10. 36 ( 1 H, s) , 1 0. 77 ( 1 H, s) 実施例 172
実施例 1 6 1と同様にして下記の化合物を得た。
N— [3—シァノー 5— （4, 5—ジメチル一 1 H f ミダゾ一ル一 1—ィ ル） フエニル] — 9 H—フルオレン一 1一カルボキサミ ド
AP C I -ma s s ; m/z 40 5. 40 (M + H + )
H-NMR (DMS O-d 6) : δ ; 2. 1 3 (3H， s) ， 2. 1 6 (3 H, s) , 4. 2 2 (2 H， s) , 7. 3— 7. 9 (7H, m) , 7. 9 9 ( 1 H, d, J = 6. 7Hz) , 8. 1 1 ( 1 H, t , J = 2. O Hz) , 8. 1 6 ( 1 H， d, J = 6. 8 Hz) , 8. 3 1 ( 1 H, t， J= l . 6 Hz) , 1 0. 8 5 ( 1 H， s) 実施例 173
実施例 1 6 1と同様にして下記の化合物を得た。
N— [3— ( 5—クロロー 4一メチル— 1 H—イミダゾ一ルー 1一ィル） フ ェニル] — 9 H—力ルバゾールー 1一カルボキサミ ド
AP C I -ma s s ； m/z 40 1 (M + H+)
^-NMR (DMSO-d 6) δ 2. 19 (3H， s) , 7. 2 2 ( 1 H， J = 8. O Hz) , 7. 32 ( 1 H, t , J = 7. 7Hz) , 7. 42 ( 1 H5 t , J = 7. 6 H z) 3 7. 5 9 ( 1 H, t , J = 8. O H z) , 7. 70 ( 1 H, d, J = 8. 0Hz) , 7. 9— 8. 3 (5 H, m) ， 8. 39 ( 1H, d， J = 7. 8Hz) , 10. 65 ( 1 H, s) , 1 1. 5 1 (1H, s) 実施例 1 Ί 4
実施例 16 1と同様にして下記の化合物を得た。
N— [3 - ( 5—クロロー 4一メチル— 1 H—イミダゾ一ルー 1—ィル） フ ェニル] ― 9 H—フルオレン一 1—カルボキサミ ド
APC I -ma s s ； m/ z 400. 27 (M + H+)
^-NMR (DMSO-d 6) : δ ; 2. 17 (3H， s) , 4. 20 (2 H, s) , 7. 2 1 ( 1 H, d, J = 7. 7 Hz) , 7. 3— 7. 7 (5 H, m) , 7. 75 ( 1 H， d, J = 6. 7Hz) , 7. 9- 8. 1 (4H, m) , 8. 14 ( 1 H， d, J = 6. 7Hz) , 10. 63 ( 1 H, s) 実施例 1 Ί 5
9 H—フルオレン一 1一力ルボン酸 （835mg) と 3—メチル一N2— (2—ピリジルメチル） 一 2, 5—ピリジルジァミン （845 mg) の塩化 メチレン （30ml) 中懸濁液に 1—ェチル一 3— (3—ジメチルアミノブ 口ピル） カルボジィミ ド '塩酸塩 （ 1. 14 g) と 4—ジメチルァミノピリ ジン （ 242 mg) を加え、 18時間攪拌した。 混合物を塩化メチレンで希 釈し、 水と食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下で溶媒を留 去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 150 g, 1 -4% メタノール一塩化メチレン溶出） で精製し、 N— [5—メチルー 6 - [メチル [ (2—ピリジルメチル） ァミノ] —3—ピリジル] — 9 H— フルオレン一 1—カルボキサミ ド （ 1. 14 g) を得た。
APC I -ma s s ； m/z 407 (M+ 1 )
NMR (200MHz, DMS O-d 6) δ ; 2. 20 (3H, s) , 4. 17 (2H, s) ， 4. 66 (2 H, d, J = 5. 8Hz) , 6. 55 ( 1 H， t , J = 5. 8 Hz) ， 7. 1 9 - 7. 74 (9 H, m) , 7. 96 ( 1 H, d, J = 7. 1 Hz) , 8. 08 ( 1 H, d, J = 7. 1 Hz) , 8. 1 2 ( 1 H, d, J = 2. 3Hz) , 8. 5 0 ( 1 H, d， J = 4. 5 Hz) , 1 0. 02 ( 1 H, s) 実施例 17 6
9 H—フルオレン一 1—カルボン酸 （ 1 78mg) と N2— (2—ピリジ ルメチル） 一 3— (トリフルォロメチル） 一 2 , 5—ピリジルジァミン （2 3 Omg) の塩化メチレン （ 5. Oml) 中懸濁液に 1ーェチル— 3— （3 —ジメチルァミノプロビル） カルボジィミ ド '塩酸塩 （244mg) と 4_ ジメチルアミノビリジン （ 52mg) を加え、 1 8時間攪拌した。 混合物を 塩化メチレンで希釈し、 水と食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下で溶媒を留去した。 残渣をメタノールで粉砕し、 濾取し、 乾燥し、 N - [6 - [ (2—ピリジルメチル） ァミノ] ー 5— （トリフルォロメチル） 一 3—ピリジル] 一 9 H—フルオレン一 1—カルボキサミ ド （ 143mg) を得た。
AP C I -ma s s ； m/z 46 1 (M+ 1 )
NMR (200MHz, DMSO-d 6) δ ； 4. 2 0 (2 Η, s) , 4. 73 (2 H, d, J = 5. 4Hz) , 7. l l ( l H, t , J = 5. 4H z) ， 7. 2 2 - 7. 78 (8 H, m) ， 7. 9 7 ( 1 H, d, J = 6. 5 Hz) 3 8. 1 2 ( 1 H3 d, J = 7. 0 H z) , 8. 3 6 ( 1 H, d， J = 2. 3 Hz) , 8. 5 2 (2 H, d， J = 4. 2 H z) , 1 0. 33 ( 1 H, s) 実施例 17 7
9 H—フルオレン一 1一力ルボン酸 （ 1 67mg) と N2—メチル一 N2— ( 2—ピリジルメチル） 一 2 , 5—ピリジルジアミン （ 1 70 mg) の塩化 メチレン （ 6. 0 ml) 中懸濁液に 1—ェチルー 3— (3—ジメチルァミノ プロピル） カルポジイミ ド '塩酸塩 （22 8mg) と 4ージメチルアミノビ リジン （48mg) を加え、 1 8時間攪拌した。 混合物を塩化メチレンで希 釈し、 水と食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下で溶媒を留 去した。 残渣をメタノールで粉砕し、 濾取し、 乾燥し、 N— [6 - [メチル ( 2—ピリジルメチル） ァミノ] 一 3—ピリジル] — 9 H—フルオレン一 1 —カルボキサミ ド （ 1 2 lmg) を得た。
AP C I -ma s s ; m/z 407 (M+ 1 )
NM (200MH z, DMSO-d 6) : ά ; 3. 1 3 (3H， s) ， 4. 1 9 (2 H, s) ， 4. 8 6 (2 H， s) , 6. 7 1 ( 1 H， d, J = 9. 1 H z) , 7. 1 2 ( 1 H, d， J = 7. 8 H z) 3 7. 2 5 - 7. 76 (7 H， m) , 7. 9 1 ( 1 H, dd, J = 9. 1 H z, 2. 6 H z) , 7. 9 6 ( 1 H, d, J = 7. 5 Hz) , 8. 09 ( 1 H3 d， J = 6. 7 Hz) , 8. 4 1 ( 1 H5 d, J = 2. 4 H z) , 8. 5 2 ( 1 H, d , J = 4. 8 H z) , 10. 1 3 ( 1 H, s) 実施例 1 78
9 H—フルオレン一 1—カルボン酸 （ 1 5 1mg) と 3—クロロー N2— メチル一 N2— (2—ピリジルメチル） 一 2 , 5—ピリジルジァミン （ 1 8 5mg) の塩化メチレン （6. Oml) 中懸濁液に 1—ェチル _ 3— (3— ジメチルァミノプロピル） カルボジィミ ド '塩酸塩 （207mg) と 4—ジ メチルアミノビリジン （44mg) を加え、 1 8時間攪拌した。 混合物を塩 化メチレンで希釈し、 水と食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 減 圧下で溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （シリ 力ゲル 20 g, 3 - 5% メタノール—塩化メチレン溶出） で精製し、 N— [5—クロ口一 6— [メチル （2—ピリジルメチル） ァミノ] —3—ピリジ ル] 一 9 H—フルオレン一 1一カルボキサミ ド （ 1 2 9mg) を得た。 AP C I -ma s s ； m/z 44 1 (M+ l) NMR (20 0MHz, DMSO-d 6) : δ ; 2. 9 1 (3 H, s) , 4. 2 1 (2 H, s) ， 4. 60 (2 H, s) , 7. 24 - 7. 45 (4H, m) ， 7. 5 9 ( 1 H, d, J = 7. 6 H z) , 7. 6 3 ( 1 H, d, J = 7. 6 H z) , 7. 74 - 7. 79 (2 H, m) ， 7. 9 8 ( 1 H, d, J = 6. 9 Hz) , 8. 1 3 ( 1 H, d, J = 6. 9 Hz) , 8. 3 1 ( 1 H, d, J = 2. 3H z) , 8. 50 ( 1 H, s) , 8. 52 ( 1 H, d, J = 2. 3 Hz) 3 1 0. 47 ( 1 H, s) 実施例 1 7 9
9 H—フルオレン一 1—カルボン酸 （ 1 28mg) と N2— [ (4—メチ ルー 2—ピリジル） メチル] — 2 , 5—ピリジルジァミン （ 1 33mg) の 塩化メチレン （4. 0 ml) 中懸濁液に 1—ェチルー 3— (3—ジメチルァ ミノプロピル） カルボジィミ ド ·塩酸塩 （ 174mg) と 4—ジメチルアミ ノビリジン （37mg) を加え、 18時間攪拌した。 混合物を塩化メチレン で希釈し、 氷と食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下で溶媒 を留去した。残渣をメ夕ノールで粉砕し、濾取し、乾燥し、 N— [6— [ [ (4 一メチル一 2—ピリジル） メチル] ァミノ] — 3—ピリジル] — 9 H—フル オレン一 1一カルボキサミ ド （9 5mg) を得た。
AP C I -ma s s ； m/z 40 7 (M+ 1 )
NMR (20 0MH z, DMSO-d 6) : δ ; 2. 2 8 (3 H3 s) , 4. 1 8 (2 H， s) , 4. 52 (2 H, d, J = 6. 0 H z) , 6. 60 ( 1 H, d, J = 8. 9 H z) 3 7. 00 - 7. 73 (7 H, m) ， 7. 79 ( 1 H, dd， J = 8. 9 H z, 2. 5 H z) ， 7. 92 ( 1 H, d， J = 6. 8 Hz) , 8. 0 9 ( 1 H, d, J = 6. 8 Hz) , 8. 2 9 ( 1 H， d, J = 2. 5 H z) , 8. 36 ( 1 H， d, J = 5. 0Hz) , 1 0. 06 ( 1 H, s) 実施例 1 80
9 H—フルオレン一 1—カルボン酸 （ 1 60mg) と N2— [ (3—メチ ルー 2—ピリジル） メチル] 一 2 , 5—ピリジルジァミン （ 1 64mg) の 塩化メチレン （ 6. Oml) 中懸濁液に 1—ェチル— 3— (3—ジメチルァ ミノプロピル） カルボジィミ ド ·塩酸塩 （2 2 Omg) と 4ージメチルアミ ノビリジン （47mg) を加え、 1 8時間攪拌した。 混合物を塩化メチレン で希釈し、 水と食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下で溶媒 を留去した。残渣をメタノールで粉砕し、濾取し、乾燥し、 N— [6— [ [ (3 ーメチルー 2—ピリジル） メチル] ァミノ] — 3—ピリジル] — 9 H—フル オレン— 1—カルボキサミ ド （ 1 6 lmg) を得た。
AP C I -ma s s ； m/z 407 (M+ 1)
NMR (2 0 OMH z, DMSO-d 6) ： δ ； 2. 35 (3 Η, s) , 4. 1 9 (2 H3 s) ， 4. 54 (2 H， d， J = 5. 0H z) , 6. 72 ( 1 H, d， J = 8. 9 Hz) , 6. 80 ( 1 H, t， J = 5. 0 Hz) , 7. 23 ( 1 H, d d, J = 7. 5 H z, 4. 8 H z) , 7. 32 - 7. 82 (7 H， m) , 7. 97 ( 1 H, d， J = 6. 9 Hz) , 8. 0 9 ( 1 H, d, J = 6. 9 H z) , 8. 35 ( 1 H， s) , 8. 38 ( 1 H, d， J = 8. 9 H z) , 10. 0 6 ( l H, s) 実施例 1 8 1
9 H—フルオレン一 1一力ルボン酸 （ 1 9 0mg) と N2— [ [3—クロ 口一 （ 5—トリフルォロメチル） 一 2—ピリジル] メチル] _ 2, 5—ピリ ジルジァミン （32 Omg) の塩化メチレン （5. 5 ml) 中懸濁液に 1— ェチルー 3— ( 3—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミ ド '塩酸塩 （ 2 5 9 mg) と 4ージメチルァミノピリジン （ 5 5 mg) を加え、 1 8時間攪 拌した。 混合物を塩化メチレンで希釈し、 水と食塩水で洗浄し、 硫酸マグネ シゥムで乾燥し、 減圧下で溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （シリカゲル 35 g, 3 - 5 % メタノール一塩化メチレン溶 出） で精製し、 N— [6- [ [ [3—クロ口— 5— （トリフルォロメチル） 一 2—ピリジル] メチル] ァミノ] —3—ピリジル] — 9 H—フルオレン一 1一カルボキサミ ド （98mg) を得た。
AP C I -ma s s ； m/z 49 5 (M+ 1)
NMR ( 200MHz, DMSO-d 6) ： δ； 4. 17 (2Η, s) ， 4.
66 (2H3 d, J = 5. 8Hz) ， 6. 64 ( 1 H, d， J = 8. 9Hz) , 7. 24 ( 1H, t, J = 6. 1 Hz) , 7. 31 -7. 72 (6 H, m) ,
7. 82 ( 1 H, d d, J = 8. 9Hz, 2. 5 Hz) , 7. 96 ( 1 H, d, J = 6. 5Hz) , 8. 07-8. 1 6 (2 H， m) , 8. 26 ( 1 H, d, J = 2. 4Hz) , 8. 90 ( 1 H, s) , 10. 06 ( 1 H, s) 実施例 182
9 H—フルオレン一 1—カルボン酸 （365mg) と N2— (3—ピリジ ルメチル）一2, 5—ピリジルジァミン（388mg)の塩化メチレン（8. 0 ml) 中懸濁液に 1—ェチル— 3— （3—ジメチルァミノプロピル） カル ボジィミ ド ·塩酸塩 （500mg) と 4一ジメチルァミノビリジン （ 105 mg) を加え、 18時間攪拌した。 混合物を塩化メチレンで希釈し、 水と食 塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下で溶媒を留去した。 残渣 をジイソプロピルェ一テルとメタノールで粉砕し、濾取し、乾燥し、 N— [6 - [ (3—ピリジルメチル） ァミノ] _ 3—ピリジル] 一 9 H—フルオレン 一 1—カルボキサミ ド （215mg) を得た。
AP C I -ma s s ; m/z 393 (M+ 1)
NMR (200MHz, DMSO-d 6) : δ ; 4. 18 (2 H, s) , 4. 50 (2 H, d, J = 6. 0Hz) , 6. 58 ( 1 H, d, J = 8. 9 H z) 5 7. 06 ( 1H, t , J = 6. 0Hz) ， 7. 30 - 7. 82 (8H, m) , 7. 96 ( 1 H, d, J = 6. 5 H z) , 8. 09 ( 1 H, d, J = 7. 1 H z) , 8. 32 ( 1 H, d, J = 2. 4H z) , 8. 43 ( 1 H, dd, J = 1. 5 Hz, 4. 7H z) , 8. 5 6 ( 1 H, d， J = l . 7H z) , 1 0. 0 6 ( 1 H, s) 実施例 1 83
9 H—フルオレン一 1—カルボン酸 （ 1 72mg) と N2— [2— (2 - ピリジル） ェチル] — 2 , 5—ピリジルジァミン （ 1 8 Omg) の塩化メチ レン （4. Oml) 中懸濁液に 1ーェチルー 3— （3—ジメチルァミノプロ ピル） カルボジィミ ド ·塩酸塩 （2 35mg) と 4ージメチルァミノピリジ ン（ 5 Omg)を加え、 1 8時間攪拌した。混合物を塩化メチレンで希釈し、 水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。 残渣をメタノールで粉砕し、 濾取し、 乾燥し、 N— [6— [ [2 - (2—ピ リジル） ェチル] ァミノ] — 3—ピリジル] — 9 H—フルオレン一 1—カル ボキサミ ド （45mg) を得た。
AP C I -ma s s ； m/z 407 (M+ 1 )
NMR (200 MH z, DMS 0-d 6) : δ ; 3. 00 ( 1 H, t , J = 6. 7H z) , 3. 5 9 (2 H, t d， J = 6. 7H z, 6. 2 Hz) , 4. 1 9 (2 H, s) , 6. 48 - 6. 52 ( 2 H, m) , 7. 1 9 -7. 7 5
(9 H3 m) , 7. 97 ( 1 H, d , J = 6. 5 Hz) ， 8. 09 ( 1 H， d5 J = 7. 3 Hz) , 8. 33 ( 1 H, d, J = 2. 3 H z) , 8. 5 1
( 1 H， d, J = 4. OHz) , 1 0. 0 5 ( 1 H, s) 実施例 1 84
9 H—フルオレン一 1一力ルボン酸（ 3 6 6mg)と N2—ベンジル一 2， 5 _ピリジルジァミン （44 Omg) の塩化メチレン （8. Oml) 中懸濁 液に 1 _ェチル— 3— (3—ジメチルァミノプロピル） カルボジイミ ド '塩 酸塩 （50 Omg) と 4—ジメチルアミノビリジン （ 106mg) を加え、 1 8時間攪拌した。 混合物を塩化メチレンで希釈し、 水と食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下で溶媒を留去した。 残渣をジイソプロピ ルェ一テルとメ夕ノ一ルで粉砕し、 濾取し、 乾燥し、 N— [6— （ベンジル ァミノ） 一 2—ピリジル] _ 9 H—フルオレン一 1一カルボキサミ ド （20 5mg) を得た。
AP C I -ma s s ； m/ z 392 (M+ 1 )
NMR (200 MH z, DMS O-d 6) δ ; 4. 1 8 (2 H， s) , 4. 48 (2 H， d, J = 6. l H z) ， 6. 5 5 ( 1 H， d， J = 8. 9 H z) ,
6. 98 ( 1 H, t , J = 6. 1 H z) , 7. 20 - 7. 80 ( l l H, m) , 7. 9 6 ( 1 H3 d, J = 6. 6 Hz) ， 8. 08 ( 1 H， d, J = 7. 1 Hz) , 8. 30 ( 1 H, d, J = 2. 4 H z) , 10. 0 5 ( 1 H， s) 実施例 18 5
9 H—フルオレン一 1一力ルボン酸 （73mg) と 3— (4—ピリジルメ チル） ァニリン （64mg) の塩化メチレン （3. 5 ml) 中懸濁液に 1— ェチルー 3— (3—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミ ド ·塩酸塩 （ 1 0 Omg) と 4—ジメチルアミノビリジン （2 lmg) を加え、 1 8時間攪 拌した。 混合物を塩化メチレンで希釈し、 水と食塩水で洗浄し、 硫酸マグネ シゥムで乾燥し、 減圧下で溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一 （シリカゲル 1 5 g, 1 -4% メタノール一塩化メチレン溶 出） で精製し、 N— [3— （4—ピリジルメチル） フエニル] — 9 H—フル オレン一 1—カルボキサミ ド （9 6mg) を得た。
AP C I -ma s s ； m/ z 377 (M+ 1)
NMR ( 200 MH z, DMS O-d 6) : (5 ; 3. 9 9 (2 H, s) , 4. 17 (2 H, s) , 7. 02 ( 1 H, d, J = . 5 Hz) , 7. 2 5 - 7.
72 ( 10 H, m) , 7. 97 ( 1 H, d, J = 7. 9H z) , 8. 1 0 ( 1 H, d, J = 7. 2 Hz) , 8. 48 (2 H, dd, J= 1. 4Hz , 4. 5 Hz) , 1 0. 30 ( 1 H3 s) 実施例 1 86
実施例 14と同様にして下記の化合物を得た。
N— [3— ( 1 , 2—べンゾ、イソォキサゾ一ル一 3—ィルァミノ） 一 5—ク ロロフエニル] — 2—クロ口シンナムアミ ド
mp 1 33 - 135°C
MS ： 424 (M+ 1 )
NMR (DMSO, δ) ： 6. 9 3 ( 1 Η, d, J = 1 5. 6 Hz) ， 7. 35 - 7. 67 (8 H, m) , 7. 76 - 7. 85 ( l H， m) , 7. 92 ( 1 H, d, J= 1 5. 6 Hz) , 8. 0 5 ( 1 H, s) , 8. 17 ( 1 H， d, J = 7. 9 H z) , 9. 88 ( 1 H, s) , 1 0. 5 9 ( 1 H3 s) 元素分析：
計算値 + (H20) 。： C ; 5 9. 74, H； 3. 87, N； 9. 50 実測値： C ; 5 9. 6 9 , H ; 3. 89， N ; 9. 5 1 実施例 1 87
7—フルオロー 2， 3—ジヒドローべンゾ [b] ォキセピン 4一力ルボン 酸（ 146mg)の塩化メチレン（3ml)中懸濁液に塩化ォキサリル（0. 1 5ml) と N, N—ジメチルホルムアミ ド （一滴） を加え、 混合物を室温 で 2時間攪拌した。 溶媒を減圧下で留去し、 粗酸塩化物を得た。
塩化メチレン （3ml) 中の 3— （イミダゾ一ルー 1一ィル） ァニリン （ 1 1 lmg) とピリジン （0. 1 7ml) の懸濁液に上記で得られた酸塩化物 の塩化メチレン （3ml) 溶液を一滴ずつ加え、 混合物を室温で 2時間攪拌 した。 混合物を塩化メチレンで希釈し、 水と食塩水で洗浄した。 分取した有 機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下で溶媒を留去した。 残渣をメタノ ールで粉砕し、 7—フルオロー 2 , 3—ジヒドローべンゾ [b] ォキセピン 4一力ルボン酸 （3—イミダゾ一ルー 1—ィル—フエニル） —アミド （ 10 5 mg) を得た。
AP C I -ma s s ； m/z 3 5 0 (M + H+)
一 NMR (DMSO-d 6) ： δ ； 2. 9 8 (2 H3 t , J = 4. 5 H z) , 4. 2 5 (2 H， t , J = 4. 7H z) , 7. 07 ( 1 H, d d , J = 1 5. 4H z, 5. 1 H z) , 7. 1 - 7. 3 (3H, m) , 7. 3 -7. 4 (2 H, m) , 7. 49 ( 1 H, t , J = 8. 0H z) , 7. 6— 7. 7 (2 H, m) , 7. 97 ( 1 H, t , J= 1. 9 H z) , 8. 1 6 ( 1 H, s) , 1 0. 1 9 ( 1 E, s) 実施例 1 88
9—メタンスルホニル一 2 , 3—ジヒドロ一ベンゾ [b] ォキセピン 4— カルボン酸 （ 188mg) の塩化メチレン （2ml) 中懸濁液に塩化ォキサ リル （0. 2ml) と N, N—ジメチルホルムアミ ド （一滴） を加え、 混合 物を室温で 2時間攪拌した。 溶媒を減圧下で留去し、 粗酸塩化物を得た。 塩化メチレン （3 ml) 中の 3— (イミダゾールー 1—ィル） ァニリン （ 1 1 lmg) とピリジン （0. 17ml) の懸濁液に上記で得られた酸塩化物 の塩化メチレン （3ml) 溶液を一滴ずつ加え、 混合物を室温で 3時間攪拌 した。 混合物を塩化メチレンで希釈し、 水と食塩水で洗浄した。 分取した有 機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下で溶媒を留去した。 残渣をメタノ —ルで粉砕し、 9一メタンスルホ二ルー 2 , 3—ジヒドローべンゾ [b] ォ キセピン 4—カルボン酸 （3 Γミダゾ一ルー 1—ィルーフエニル） 一アミ ド （248mg) を得た。
AP C I -ma s s ； m/z 1 0 (M + H+)
^-NMR (DMS O-d 6) : δ ; 3. 0 1 (2 H, t , J = 4. 4H z) , 3. 3 2 (3 H, s) , 4. 45 (2 H, t , J = 4. 6 Hz) , 7. 14 ( 1 H, s) , 7. 2 -7. 4 (3H, m) , 7. 5 0 ( 1 H, t , J = 8. 0 H z) , 7. 6 - 8. 0 (4H， m) , 7. 9 8 ( 1 H， s) ， 8. 17 ( l H， s) ， 10. 26 ( l H， s) 実施例 189
9 -クロ口一 2 , 3—ジヒドローべンゾ [b] ォキセピン 4一力ルボン酸 ( 1 57mg) の塩化メチレン （3ml) 中懸濁液に塩化ォキサリル （0. 1 6ml) と N, N—ジメチルホルムアミ ド （一滴） を加え、 混合物を室温 で 2時間攪拌した。 溶媒を減圧下で留去し、 粗酸塩化物を得た。
塩化メチレン （3ml) 中の 3— (イミダゾールー 1一ィル） ァニリン （ 1 1 lmg) とビリジン （0. 17ml) の懸濁液に上記で得られた酸塩化物 の塩化メチレン （3ml) 溶液を一滴ずつ加え、 混合物を室温で 2時間攪拌 した。 混合物を塩化メチレンで希釈し、 水と食塩水で洗浄した。 分取した有 機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下で溶媒を留去した。 残渣をメタノ —ルで粉砕し、 9一クロロー 2 , 3—ジヒドロ一ベンゾ [b] ォキセビン 4 —カルボン酸 （3—イミダゾ一ルー 1一ィル—フエニル） 一アミド （1 9 5 mg) を得た。
AP C I -ma s s ； m/z 36 6 (M + H+)
^-NMR (DMSO-d 6) δ ; 3. 02 (2 H， t , J = 4. 3 H z) , 4. 37 (2 H, t , J = 4. 7 H z) ， 7. 07 ( 1 H, d， J = 7. 8 H z) , 7. 1 2 ( 1 H, s) , 7. 27 ( 1 H, s) , 7. 3 - 7. 6 (4H3 m) ， 7. 6 -7. 8 (2 H, m) , 7. 97 ( 1 H, t， J = 2. 0H z) ， 8. 17 ( 1 H， d, J= 1. 0Hz) ， 1 0. 22 ( 1 H， s) 実施例 1 90
8—メトキシー 2， 3—ジヒドロ一ベンゾ [b] ォキセビン 4—カルボン 酸（ 1 54mg)の塩化メチレン（3ml)中懸濁液に塩化ォキサリル（0. 1 5ml) と N， N—ジメチルホルムアミ ド （一滴） を加え、 混合物を室温 で 2時間攪拌した。 溶媒を減圧下で留去し、 粗酸塩化物を得た。
塩化メチレン （3ml) 中の 3— （イミダゾ一ル一 1—ィル） ァニリン （ 1 1 Img) とピリジン （0. 17ml) の懸濁液に上記で得られた酸塩化物 の塩化メチレン （3ml) 溶液を一滴ずつ加え、 混合物を室温で 2時間攪拌 した。 混合物を塩化メチレンで希釈し、 水と食塩水で洗浄した。 分取した有 機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下で溶媒を留去した。 残渣をメタノ —ルで粉碎し、 8—メトキシ一 2 , 3—ジヒドロ一ベンゾ [b] ォキセピン
4—カルボン酸 （3—イミダゾ一ルー 1ーィルーフエニル） 一アミ ド （22 2mg) を得た。
AP C I -ma s s ； m/z 36 2 (M + H + )
^-NMR (DMS O-d 6) : δ ; 2. 94 (2 H， t， J = 4. 7 H z) ， 3. 7 7 (3H, s) ， 4. 2 6 (2 H, t， J = 4. 7Hz) , 6.
56 ( 1 H, d, J = 2. 4Hz) , 6. 68 ( 1 H, d, J = 8. 6 H z) , 7. 1 2 ( 1 , s) ， 7. 2 5 ( 1 E, s) , 7. 3 - 7. 4 (2 H， m) ， 7. 46 ( 1 H, d, J = 8. 0 H z) , 7. 6 - 7. 7 (2H, m) ， 7. 9 6 ( 1 H, s) , 8. 1 6 ( 1 H, s) , 1 0. 07 ( 1 H， s) 実施例 1 9 1
7—メトキシー 2， 3—ジヒドロ一ベンゾ [b] ォキセピン 4一力ルボン 酸（1 54mg)の塩化メチレン（3ml)中懸濁液に塩化ォキサリル（0. 1 5ml) と N, N—ジメチルホルムアミ ド （一滴） を加え、 混合物を室温 で 2時間攪拌した。 溶媒を減圧下で留去し、 粗酸塩化物を得た。
塩化メチレン （3ml) 中の 3— (イミダゾ一ル— 1一ィル） ァニリン （1 1 lmg) とピリジン （0. 17 ml) の懸濁液に上記で得られた酸塩化物 の塩化メチレン （3ml) 溶液を一滴ずつ加え、 混合物を室温で 2時間攪拌 した。 混合物を塩化メチレンで希釈し、 水と食塩水で洗浄した。 分取した有 機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下で溶媒を留去した。 残渣をカラム クロマトグラフィー（シリカゲル 2 5 g, 2% メタノール一塩化メチレン） で精製し、 7—メ トキシー 2 , 3—ジヒドローべンゾ [b] ォキセピン 4— カルボン酸 （3—ィミダゾ一ルー 1ーィルーフエニル） 一アミ ド （ 1 89m g) を得た。
APC I -ma s s ； m/z 362 (M + H + )
— NMR (DMSO-d 6) ： 6 ； 2. 96 (2 H， t, J = 4. 7H z) , 3： 74 (3 H， s) ， 4. 20 (2 H, t , J = 4. 7 Hz) 3 6. 8- 7. 0 (2 H, m) , 7. 02 ( 1 H， d, J = 2. 7 H z) , 7. 1 3 ( 1 H， s) ， 7. 24 ( 1 H， s) ， 7. 34 ( 1 H, d, J = 8. 4 H z) , 7. 48 ( 1 H, d, J = 8. 0 H z) ， 7. 6- 1. 8 (2H, m) , 7. 97 ( 1 H， s) , 8. 1 7 ( 1 H, s) , 10. 17 ( 1 H, s) 実施例 1 9 2
7—クロロー 2 , 3—ジヒドロ一ベンゾ [b] ォキセピン 4—カルボン酸 ( 1 57mg) の塩化メチレン （3ml) 中懸濁液に塩化ォキサリル （0. 1 6ml) と N, N—ジメチルホルムアミ ド （一滴） を加え、 混合物を室温 で 2時間攪拌した。 溶媒を減圧下で留去し、 粗酸塩化物を得た。
塩化メチレン （3ml) 中の 3— （イミダゾール一 1—ィル） ァニリン （ 1 1 lmg) とピリジン （0. 17ml) の懸濁液に上記で得られた酸塩化物 の塩化メチレン （3ml) 溶液を一滴ずつ加え、 混合物を室温で 2時間攪拌 した。 混合物を塩化メチレンで希釈し、 水と食塩水で洗浄した。 分取した有 機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下で溶媒を留去した。 残渣をメタノ —ルで再結晶し、 濾取し、 7—クロロー 2 , 3—ジヒドローべンゾ [b] ォ キセビン 4一力ルボン酸 （ 3—イミダゾ一ルー 1—ィルーフエニル） —アミ ド （1 97mg) を得た。 AP C I -ma s s ； m/z 3 6 6 (M + H+)
— NMR (DMS O-d 6) : δ ; 2. 9 8 (2 H, t , J = 4. 6 H z) , 4. 2 7 (2 H3 t , J = 4. 6 H z) , 7. 0 1 ( 1 H, d， J = 8. 7H z) , 7. 1 3 ( 1 H, s) ， 7. 23 ( 1 H， s) , 7. 3- 7. 7 (6 H, m) ， 7. 9 6 ( 1 H, t , J= l . 9 H z) , 8. 1 6 ( 1 H, s) , 1 0. 1 7 ( 1 H, s) 実施例 1 9 3
2 , 3—ジヒドロ一ベンゾ [b]ォキセピン 4一力ルボン酸（ 1 54mg) と 1ーヒドロキシベンゾトリアゾ一ル （ 1 3 1 mg) の塩化メチレン （ 10 ml) 中懸濁液に 1—ェチル一 3— ( 3—ジメチルァミノプロピル） カルボ ジィミ ド ·塩酸塩 （233mg) を加え、 混合物を 1時間攪拌した。 混合物 に 3— （ィミダゾ一ル一 1一ィル） ァニリン （ 1 2 9mg) と N， N—ジメ チルァミノピリジン （ 1 0 9mg) を加え、 24時間攪拌した。 その混合物 を塩化メチレンで希釈し、 水と食塩水で洗浄し、 炭酸カリウムで乾燥し、 溶 媒を留去した。 残渣をカラムクロマトグラフィー （シリカゲル 2 5 3 3% メタノール一塩化メチレン） で精製し、 2 , 3—ジヒドロ一ベンゾ [b] ォキセピン 4—カルボン酸 （3—ィミダゾ一ル— 1—ィル一フエニル） 一ァ ミ ド （ 1 96mg) を得た。
E S I -ma s s ; m/z 332 (M + H + )
— NMR (DMS O-d 6) : δ ； 2. 98 ( 2 Η, t , J = 4. 3 Η ζ) , 4. 27 (2 Η, t , J = 4. 3 Ηζ) , 7. 0— 7. 6 (8 H, m) , 7. 6— 7. 8 (2 H， m) , 7. 98 ( 1 Η, t , J = 2. 0 Hz) , 8. 16 ( 1 H, s) , 10. 17 ( 1 H, s) 実施例 1 94
2 , 3—ジヒドロ一ベンゾ [b] ォキセピン 4—カルボン酸 （3—ィミダ ゾ一ルー 1一ィル一フエニル） 一アミ ド （ l l Omg) のエタノール （5m 1) 中懸濁液に炭素上のパラジウム （ 10% w/w, 5 0%we t , 50 mg) で水素雰囲気下 1 0時間水素添加した。 触媒を濾去し、 瀘液を減圧下 で留去した。残渣を塩化メチレンとイソプロビルエーテルで粉砕し、 2， 3， 4， 5—テトラヒドローべンゾ [b] ォキセピン 4 _カルボン酸 （3—イミ ダゾ一ルー 1 _ィル—フエニル） 一アミ ド （5 9mg) を得た。
AP C I -ma s s ; m/z 334 (M + H + )
NMR (DMSO-d 6) δ ； 2. 0— 2. 3 (2 H, m) , 2. 6 - 3. 2 (3 H， m) , 3. 6 - 3. 8 ( l H, m) , 4. 3— 4. 5 ( l H, m) , 6. 9 -7. 6 (8 H, m) , 7. 6 3 ( 1 H, s) , 7. 9 2 ( 1 H, s) ， 8. 14 ( 1 H, s) , 1 0. 2 3 ( l H, s) 実施例 1 9 5
8—クロロー 2 , 3—ジヒドロ一ベンゾ [b] ォキセビン 4—カルボン酸 ( 10 6 mg) と 1—ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル （77mg) の塩化メ チレン （5ml) 中懸濁液に 1—ェチル一 3— (3—ジメチルァミノプロピ ル） カルボジィミ ド ·塩酸塩 （ 1 36mg) を加え、 混合物を 30分閛攪拌 した。混合物に 3— （ィミダゾ一ルー 1一ィル）ァニリン （75mg) と N, N—ジメチルァミノピリジン （6 3mg) を加え、 24時間攪拌した。 その 混合物を塩化メチレンで希釈し、 水と食塩水で洗浄し、 炭酸カリウムで乾燥 し、 溶媒を留去した。 残渣をメタノールで粉砕し、 濾取し、 乾燥し、 8—ク ロロ一 2 , 3—ジヒドローべンゾ [b] ォキセピン 4—カルボン酸 （ 3—ィ ミダゾ一ルー 1—ィルーフエニル） —アミ ド （ 1 02mg) を得た。
E S I -ma s s ； m/z 36 6 (M + H + )
— NMR (DMSO-d 6) : δ ； 2. 98 (2Η, t , J = 4. 6 H z) , 4. 2 9 (2 H, t , J = 4. 6 H z) , 7. 09 ( 1 H， d, J = 2. 1 H z) , 7. 13 ( 1 H, d, J = 2. 1 H z) , 7. 1 6 ( 1 H, d, J = 2. 2 Hz) , 7. 2 6 ( 1 H, s) ， 7. 34 ( 1 H, d, J = 9. 0 Hz) , 7. 46 ( 1 H, d， J = 6. 3 H z) , 7. 50 ( 1 H, d, J = 6. 8Hz) , 7. 6 - 7. 8 (2 H， m) , 7. 9 6 ( 1 H, t , J = 2. 0 Hz) , 8. 1 6 ( 1 H, s) , 1 0. 1 9 ( 1 H, s) 実施例 1 9 6
1 , 1—ジォキソー 2, 3—ジヒドロ一 1 H—ベンゾ [b] チェビン 4— カルボン酸（ 1 3 5 mg) と 1ーヒドロキシベンゾトリァゾール（ 9 2 mg) の塩化メチレン （3 ml) 中懸濁液に 1一ェチル一 3— （3—ジメチルアミ ノプロピル） カルボジィミ ド ·塩酸塩 （ 1 63mg) を加え、 混合物を 30 分間攪拌した。 混合物に 3— (イミダゾールー 1—ィル） ァニリン （9 0m g) と N, N—ジメチルァミノピリジン （83mg) を加え、 24時間攪拌 した。 その混合物を塩化メチレンで希釈し、 水と食塩水で洗浄し、 炭酸カリ ゥムで乾燥し、 溶媒を留去した。 残渣をメタノールで粉砕し、 濾取し、 乾燥 し、 1 , 1—ジォキソ一 2 , 3—ジヒドロ一ベンゾ [b] チェピン 4一カル ボン酸 （ 3—ィミダゾ一ルー 1—ィル—フエニル） 一アミ ド （ 50mg) を 得た。
E S I— ma s s ； m/z 380 (M + H + )
^-NMR (DMS O-d 6) : δ ； 3. 0 5 (2 Η, t , J = 6. 6 H z) , 3. 80 (2 H， t， J = 6. 6 H z) , 7. 1 3 ( 1 E, s) , 7. 37 ( 1 H, d, J = 9. 0H z) , 7. 4- 7. 8 (7 H5 m) , 7. 9 9 ( 1 H, s) , 8. 06 ( 1 H, d , J = 7. 4H z) , 8. 18 ( 1 H, s) , 1 0. 42 ( l H, s) 実施例 1 9 7
7—メチル一 2， 3—ジヒドロ一ベンゾ [b] ォキセピン 4一力ルボン酸 ( 143mg) の塩化メチレン （3ml) 中懸濁液に塩化ォキサリル （0. PC
206
15ml) と N， N—ジメチルホルムアミ ド （一滴） を加え、 混合物を室温 で 2時間攪拌した。 溶媒を減圧下で留去し、 粗酸塩化物を得た。
塩化メチレン （3 ml) 中の 3— （イミダゾ一ル— 1—ィル） ァニリン （1 1 lmg) とピリジン （0. 17ml) の懸濁液に上記で得られた酸塩化物 の塩化メチレン （3ml) 溶液を一滴ずつ加え、 混合物を室温で 2時間攪拌 した。 混合物を塩化メチレンで希釈し、 水と食塩水で洗浄した。 分取した有 機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下で溶媒を留去した。 残渣を 2—プ ロパノールで再結晶し、濾取し、 7—メチルー 2， 3—ジヒドローべンゾ [b] ォキセピン 4一力ルボン酸 （3—イミダゾ一ルー 1一ィル—フエニル） ーァ ミ ド （178mg) を得た。
APCI-mas s ； m/ z 346 (M + H + )
一 NMR (DMSO-d 6) ： ^； 2. 27 (3H, s) , 2. 96 (2 H， t , J = 4. 4Hz) , 4. 23 (2H, t, J = 4. 7Hz) , 6. 88 (1H, d, J = 8. 2Hz) , 7. 0-7. 2 (2H, m) , 7. 2 一 7. 3 (2H, m) , 7. 34 (1H， d, J = 9. 0Hz) , 7. 48 ( 1 H3 d, J = 8. 0Hz) , 7. 6-7. 8 (2H, m) , 7. 98 (1 H, t, J= 1. 9Hz) , 8. 17 (1H, s) , 10. 14 (1H, s) 実施例 198
8 , 9—ジヒドロー 7H—ベンゾシクロヘプテン一 6—力ルボン酸 （13 2mg) の塩化メチレン （3ml) 中懸濁液に塩化ォキサリル （0. 15m 1) と N, N—ジメチルホルムアミ ド （一滴） を加え、 混合物を室温で 2時 間攪拌した。 溶媒を減圧下で留去し、 粗酸塩化物を得た。
塩化メチレン （3ml) 中の 3— （イミダゾ一ルー 1一ィル） ァニリン （1 1 lmg) とピリジン （0. 17 ml) の懸濁液に上記で得られた酸塩化物 の塩化メチレン （3ml) 溶液を一滴ずつ加え、 混合物を室温で 2時間攪拌 した。 混合物を塩化メチレンで希釈し、 水と食塩水で洗浄した。 分取した有 機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下で溶媒を留去した。 残渣をメタノ —ルで再結晶し、 濾取し、 8, 9—ジヒドロー 7 H—ベンゾシクロヘプテン 一 6—カルボン酸 （3—イミダゾ一ルー 1—ィルーフエニル） 一アミ ド （1 95mg) を得た。
AP C I -ma s s ； m/z 330 (M + H+)
^-NMR (DMS O-d 6) : δ ; 2. 0— 2. 2 (2H, m) , 2. 60 (2 H, t , J = 6. 3H z) , 2. 7- 2. 9 (2 H, m) , 7. 1 3 ( 1 H, s) , 7. 2-7. 5 (6 H, m) , 7. 47 ( 1 H, t， J = 8. 0Hz) ， 7. 6 -7. 8 (2 H, m) , 7. 9 9 ( 1 H} t， J = 2. 0H z) , 8. 17 ( 1 H3 s) , 1 0. 1 9 ( 1 H, s) 実施例 1 99
7一ョード— 2 , 3—ジヒドロ一ベンゾ [b] ォキセピン 4—カルボン酸 ( 1 2mg) の塩化メチレン （3ml) 中懸濁液に塩化ォキサリル （0. 1 5ml) と N, N—ジメチルホルムアミ ド （一滴） を加え、 混合物を室温 で 2時間攪拌した。 溶媒を減圧下で留去し、 粗酸塩化物を得た。
塩化メチレン （3ml) 中の 3— （イミダゾールー 1—ィル） ァニリン （7 2m g) とピリジン （0. 1 1ml) の懸濁液に上記で得られた酸塩化物の 塩化メチレン （3ml) 溶液を一滴ずつ加え、 混合物を室温で 2時間攪拌し た。 混合物を塩化メチレンで希釈し、 水と食塩水で洗浄した。 分取した有機 層を硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下で溶媒を留去した。 残渣をメタノ一 ルで再結晶し、 濾取し、 7—ョ一ド一 2 , 3—ジヒドローべンゾ [b] ォキ セピン 4一力ルボン酸 （ 3—イミダゾ一ル— 1—ィルーフエニル） —アミド ( 1 62mg) を得た。
AP C I -ma s s ； m/z 458 (M + H+)
一 NMR (DMSO-d 6) ： δ ； 2. 97 (2 H， 13 J = 4. 2 H z) , 4. 26 (2 H， t， J = 4. 5 H z) , 6. 8 1 ( 1 H， d， J = 8. 5 H z) , 7. 13 ( 1 H, s) , 7. 22 ( 1 H, s) , 7. 34 ( 1 H, d, J = 8. O Hz) , 7. 46 ( 1 H, d, J = 8. O Hz) , 7. 5 6 ( 1 H, d d5 J = 2. 2 H z， 8. 5 =Hz) , 7. 7— 7. 8 (2 H, m) , 7. 82 ( 1 H, d, J = 2. O Hz) 3 7. 9 6 ( 1 H, s) , 8. 1 6 ( 1 H， s) , 10. 1 5 ( 1 H, s) 実施例 200
7—フルオロー 2 , 3—ジヒドローべンゾ [b] ォキセピン 4一力ルボン 酸 （83mg) と 5—ァミノ一 3—クロ口一 2— (ピリジン一 2—ィルメチ ル） アミノビリジン （97mg) の塩化メチレン （5ml) 中懸濁液に 1— ェチル— 3— （3—ジメチルァミノプロピル） カルボジィミ ド '塩酸塩 （ 1 1 5 mg) と N, N—ジメチルァミノピリジン （ 24mg) を加え、 混合物 を 24時間攪拌し、 1 0 ： 1の塩化メチレン一メタノールで希釈した。 その 溶液を水、 1 N水酸化ナトリウム水溶液と食塩水で洗浄した。 分取した有機 層を硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を留去した。 残渣をメ夕ノールで粉砕 し、 濾取し、 乾燥し、 7—フルオロー 2 , 3—ジヒドロ一ベンゾ [b] ォキ セピン 4—カルボン酸 [5—クロロー 6— [ (ピリジン一 2—ィルメチル） ァミノ] ピリジン一 3—ィル] アミ ド （ 1 39mg) を得た。
AP C I -ma s s ； m/z 42 5 (M + H + )
XH-NMR (DMSO-d 6) : δ ； 2. 94 (2 Η, t , J = 4. 5 H z) , 4. 2 2 ( 2 H, t , J = 4. 7H z) , 4. 6 6 (2 H, d , J = 5. 7Hz) ， 6. 9— 7. 4 (7H， m) ， 7. 7 1 ( 1 H, d t , J = 1. 8 Hz, 7. 7H z) , 8. 0 1 ( 1 H, d, J = 2. 2 Hz) , 8. 1 8 ( 1 H, d, J = 2. 2 H z) , 8. 5 0 ( 1 H， d, J = 3. 6 H z) , 9. 88 ( 1 H, s) 実施例 20 7—フルオロー 2, 3—ジヒドロ一ベンゾ [b] ォキセピン 4—カルボン 酸 （ 104mg) と 3— [ 1 , 2 , 4] トリァゾ一ル— 1ーィルーフェニル ァミン （80mg) の塩化メチレン （5ml) 中懸濁液に 1—ェチルー 3— (3—ジメチルァミノプロピル） カルボジィミ ド '塩酸塩 （ 1 34mg) と N, N—ジメチルァミノピリジン （3 lmg) を加え、 混合物を 24時間攪 拌し、 塩化メチレンで希釈した。 その溶液を水、 I N水酸化ナトリウム水溶 液と食塩水で洗浄した。 分取した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒 を留去した。 残渣をメ夕ノールで粉碎し、 濾取し、 乾燥し、 7—フルオロー 2 , 3—ジヒドロ一ベンゾ [b]ォキセピン 4一力ルボン酸（3— [ 1 , 2， 4] トリァゾ一ルー 1ーィルーフエニル） —アミ ド （74mg) を得た。 AP C I -ma s s ； m/z 35 1 (M + H+)
— NMR (DMSO-d 6) : δ ； 2. 99 (2 Η, t , J = 4. 4H z) , 4. 2 5 (2 H, t， J = 4. 7 H z) , 7. 00 ( 1 H, dd, J = 5. 2 H z , 8. 9 H z) 3 7. 1 2 ( 1 H3 d t， J = 3. 0H z, 8. 3 H z) , 7. 22 ( 1 H, s) , 7. 33 ( 1 H, dd, J = 3. 0H z， 10. 0Hz) , 7. 5 - 7. 9 (3 H, m) , 8. 2 - 8. 3 (2 H, m) ， 9. 27 ( l H5 s) , 10. 2 5 ( l H5 s) 実施例 202
7—フルオロー 2, 3—ジヒドローべンゾ [b] ォキセピン 4一力ルボン 酸（ 104mg) と 3—ピリミジン一 5—ィルーフエニルァミン（ 86 mg) の塩化メチレン （5 ml) 中懸濁液に 1ーェチルー 3— (3—ジメチルアミ ノプロピル） カルボジィミ ド ·塩酸塩 （ 1 34mg) と N, N—ジメチルァ ミノピリジン （3 1mg) を加え、 混合物を 24時間攪拌し、 塩化メチレン で希釈した。 その溶液を水、 1 N水酸化ナトリウム水溶液と食塩水で洗浄し た。 分取した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を留去した。 残渣を メタノールで粉砕し、 濾取し、 乾燥し、 7—フルオロー 2， 3—ジヒドロ一 ベンゾ [b] ォキセピン 4一力ルボン酸 （ 3—ピリミジン一 5—ィルフエ二 ル） 一アミ ド （ 1 33mg) を得た。
AP C I -ma s s ； m/z 36 2 (M + H+)
XH-NMR (DMS O-d 6 ) : δ ； 2. 9 9 (2 Η, t , J = 4. 4Η ζ) , 4. 2 5 (2 Η， t， J = 4. 7H z) , 7. 0 1 ( 1 Η, dd, J = 5. 2 Η ζ 3 9. 0 Η ζ) , 7. 1 2 ( 1 Η, d t， J = 3. ΟΗ ζ, 8. 3Η ζ) , 7. 2 2 ( 1 Η, s) , 7. 33 ( 1 Η， dd, J = 3. ΟΗ ζ, 9. 8Ηζ) , 7. 5— 7. 6 (2 H， m) , 7. 8- 7. 9 ( l H, m) ， 8. 08 ( 1 Η, s) , 9. 0 9 (2 H, s) ， 9. 2 1 ( 1 H, s) ， 1 0. 1 6 ( 1 H, s) 実施例 20 3
7—フルオロー 2 , 3—ジヒドロ一ベンゾ [b] ォキセビン 4—カルボン 酸 （ 1 04mg) と 3— （2， 3—ジメチル— 3 H—ィミダゾ一ル— 4—ィ ル） ーフヱニルァミン （9 9mg) の塩化メチレン （5 ml) 中懸濁液に 1 ーェチルー 3— (3—ジメチルァミノプロピル）カルボジィミ ド '塩酸塩（ 1 34mg) と N， N—ジメチルァミノピリジン （3 1 mg) を加え、 混合物 を 24時間攪拌し、 塩化メチレンで希釈した。 その溶液を水、 1 N水酸化ナ トリウム水溶液と食塩水で洗浄した。 分取した有機層を硫酸マグネシウムで 乾燥し、 溶媒を留去した。 残渣をメタノールで粉砕し、 濾取し、 乾燥し、 7 —フルオロー 2 , 3—ジヒドロ一ベンゾ [b]ォキセピン 4—カルボン酸 [ 3
(2, 3—ジメチル— 3 H—イミダゾ一ルー 4一ィル） 一フエニル] 一アミ ド （ 1 08mg) を得た。
APC I -ma s s ; m/z 378 (M+H+)
^-NMR (DMSO-d 6) : δ ] 2. 36 (3 Η3 s) , 2. 9 8 ( 2 Η, t , J = 5. 0 H z) , 3. 5 5 (3 Η, s) , 4. 2 5 (2 Η, t , J = 4. 7 H z) , 6. 86 ( 1 H, s) , 7. 00 ( 1 H, d d , J = 5. 2 Hz, 8. 9 H z) , 7. 0- 7. 2 (4H, m) ， 7. 3— 7. 5 (2 H， m) ， 7. 6 9 ( 1 H, d, J = 8. 2 Hz) ， 7. 77 ( 1 H, s) , 10. 08 ( 1 H, s) 実施例 204
3— (2， 3—ジメチルー 3 H—イミダゾ一ルー 4—ィル）ーァニリン（9 4mg) と 3—ナフ夕レン一 1一ィル一アクリル酸 （9 9mg) の塩化メチ レン（5ml) 中懸濁液に 1—ェチル一 3— （3—ジメチルァミノプロピル） カルボジィミ ド ■塩酸塩 （ 144mg) と N, N—ジメチルァミノピリジン (3 lmg) を加え、 混合物を 24時間攪拌し、 溶媒を留去した。 残渣をカ ラムクロマトグラフィー （シリカゲル 20 g, 3 % メタノール一塩化メチ レン） で精製し、 N— [3— （2 , 3—ジメチル一 3 H—イミダゾールー 4 一ィル） 一フエニル] — 3—ナフタレン一 1—ィルーァクリルアミ ド （ 64 mg) を得た。
AP C I— ma s s ； m/z 36 8 (M + H + )
^-NMR (DMS O-d 6) ： 6 ； 2. 37 (3H, s) , 3. 57 (3 H， s) , 6. 9 - 7. 0 (2 H, m) ， 7. 1 5 ( 1 H, d, J = 7. 7 H z) , 7. 44 ( 1 H, t , J = 7. 9 H z) , 7. 6 -7. 8 (4H, m) , 7. 9 -8. 1 (4H, m) , 8. 26 ( 1 H， d， J = 7. 6 Hz) , 8. 39 ( 1 H, d, J= 1 5. 5 H z) , 1 0. 42 ( 1 H, s) 実施例 20 5
実施例 14と同様にして下記の化合物を得た。
(2 E) — N— [3—クロ口一 5— [ [イミノ （フヱニル） メチル] ァミノ] フエニル] 一 3— （ 1 H—インドール一 3—ィル） 一 2—プロペンアミ ド mp 1 84- 1 87 °C
MS ： 4 1 5 (M+ 1) NMR (DMS 05 δ) : 6. 60 (3H, b r s) , 6. 78 ( 1 H, d3 J= 1 5. 8H z) ， 6. 97 - 7. 2 8 ( 2 H3 m) , 7. 30 -7. 6 9 (5 H, m) , 7. 78 ( 1 H, d, J = 1 5. 8 H z) , 7. 83 - 8. 0 5 (5 H, m) ， 1 0. 0 9 ( 1 H, s) , 1 1. 68 ( 1 H， s) 実施例 206
3— (4, 5—ジメチルイミダゾール一 1—ィル） ァニリン （94mg) と 6—クロ口一 2 H—クロメンー 3—力ルボン酸 （ 1 06mg) の塩化メチ レン （5 ml) 中懸濁液に 1ーェチルー 3 _ (3—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミ ド '塩酸塩 （ 144mg) と N， N—ジメチルアミノビリジン
(3 lmg) を加え、 混合物を 24時間攪拌した。 その混合物を塩化メチレ ンで希釈し、 水、 1 N水酸化ナトリウム水溶液と食塩水で洗浄した。 分取し た有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を留去した。 残渣をメタノール で粉砕し、 濾取し、 乾燥し、 6—クロロー 2 H—クロメン一 3—カルボン酸
[3 - (4， 5—ジメチルーイミダゾ一ル一 1—ィル） 一フエニル] —アミ ド （73mg) を得た。
AP C I -ma s s ； m/z 380 , 38 2 (M + H + )
^-NMR (DMSO-d 6) : δ ； 2. 1 0 (3 Η, s) , 2. 1 1 (3 H, s) , 5. 02 (2 H, s) ， 6. 92 ( 1 H, d, J = 8. 6 Hz) , 7. 1 2 ( 1 H, d, J = 8. 3 H z) , 7. 3 1 ( 1 H3 dd, J = 8. 3H z, 2. 6 H z) , 7. 4- 7. 5 (2 H, m) ， 7. 5 0 (1 H， t， J = 8. 0H z) ， 7. 63 ( 1 H， s) ， 7. 7 -7. 9 (2H, m) , 1 0. 33 ( 1 H, s) 実施例 2 07
2— (ピリジン一 2—ィルメチルァミノ） 一5—アミノビリジン （ 1 00 mg) と 7—フルオロー 2 , 3—ジヒドロ一ベンゾ [b] ォキセピン 4一力 ルボン酸 （ 1 04mg) の塩化メチレン （ 5ml) 中懸濁液に 1ーェチル— 3 - (3—ジメチルァミノプロピル） カルボジィミ ド '塩酸塩（ 144mg) と N, N—ジメチルアミノビリジン （3 l mg) を加え、 混合物を 24時間 攪拌し、 溶媒を留去した。 残渣をカラムクロマトグラフィー （シリカゲル 2 0 g, 2 - 3% メタノール一塩化メチレン）で精製し、 7—フルオロー 2 , 3—ジヒドロ一ベンゾ [b] ォキセピン 4—カルボン酸 [6 [ (ピリジン一 2—ィルメチル） ァミノ] —ピリジン一 3 _ィル] 一アミ ド （ 1 09 m g ) を得た。
AP C I -ma s s ; m/z 3 9 1 (M + H + )
^-NMR (DMSO-d 6) δ ； 2. 94 (2 Η, t , J = 4. 7 H z) , 4. 2 2 (2 H, t , J = 4. 7 H z) , 4. 54 (2 H， d, J = 6. 0H z) , 6. 9一 7. 4 (7H, m) ， 7. 6— 7. 8 (2 H, m) , 8. 1 8 ( 1 H, d, J = 2. 4Hz) , 8. 50 ( 1 H, d， J = 4. 1 H z) , 9. 7 1 ( 1 H， s) 実施例 208
3—アミノー 5 _ (ピリジン一 3—ィル） ピリジン '二塩酸塩（ 80 m g ) とビリジン （0. 27ml) の塩化メチレン （5 ml) 中懸濁液にフルォレ ン— 1—カルボニル—クロリ ド （7 5 mg) の塩化メチレン （2ml) 溶液 を一滴ずつ加え、 6時間攪拌した。 その混合物を塩化メチレンで希釈し、 炭 酸水酸ナトリゥム水溶液と食塩水で洗浄した。 分取した有機層を硫酸ナトリ ゥムで乾燥し、 溶媒を留去した。 残渣をカラムクロマトグラフィー （シリカ ゲル 2 5 g， 3% メタノール一塩化メチレン） で精製し、 9 H—フルォレ ン— 1—カルボン酸 [3, 3， ] ビビリジル 5—ィルアミ ド （ 103mg) を得た。
E S I -ma s s ; m/z 386 (M + Na+)
!H-NMR (DMSO-d 6) ： δ ; 4. 24 (2 H， s) , 7. 3— 7. 5 (2 H, m) , 7. 5 -7. 7 (2 H, m) , 7. 83 ( 1 H, d, J =
6. 8 Hz) , 7. 9 9 ( 1 H, d， J = 6. 5 H z) , 8. 1— 8. 2 (2 H， m) , 8. 5 7 ( 1 H， t , J = 3. 8 H z) , 8. 6 6 ( 1 H, dd, J = 4. 8H z, 1. 5 H z) , 8. 72 ( 1 H, d, J = 2. 0Hz) , 8. 9 5 ( 1 H, d, J = 2. 0 H z) , 9. 03 ( 1 H3 d, J = 2. 2 Hz) , 1 0. 6 9 ( 1 H, s) 実施例 20 9
9 H—フルオレン一 1一力ルボン酸 （5—ヒドラジノカルボ二ルーピリジ ン— 3—ィル） 一アミ ド （0. 3 7 g) の n—ブ夕ノール （ 1 5 ml) 溶液 にメチルイソシアナート （79mg) と 1 , 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデ力— 7—ェン （80〃 1) を加え、 その混合物を 1 20°Cで 5時 間加熱した。 溶媒を留去し、 得られた残渣を水に加えた。 得られた沈殿物を 濾取し、 水で洗浄し真空で乾燥し、 9 H—フルオレン一 1—カルボン酸 [5 一 （4—メチル一 5—チォキソ一 4, 5—ジヒドロー 1 H— [ 1 , 2 , 4] トリァゾ、一ルー 3—ィル） ーピリジン— 3—ィル] —アミ ド （203 mg) を得た。
AP C I -ma s s ； 400 (m/z3 [M + H] +)
NMR (DMS 0-d63 d) ； 3. 62 (3H, s) , 4. 23 (2 H, s) , 7. 36 - 7. 44 (2 H, m) , 7. 5 5 - 7. 6 6 (2H, m) ,
7. 82 ( 1 H, d, J = 7. 0 H z) , 8. 00 ( 1 H， d, J = 6. 3 Hz) , 8. 1 7 ( 1 H, d, J = 7. 0 H z) , 8. 6 1 ( 1 H, d, J = 2. 1 H z) , 8. 7 0 ( 1 H, d, J= l . 9 H z) ， 9. 13 ( 1 H, d, J = 2. 4Hz) , 10. 7 9 ( 1 H, s) , 14. 03 ( 1 H, b r s) 実施例 2 1 0 9 H—フルオレン一 1一力ルボン酸 [5— （4—メチル— 5—チォキソー 4， 5—ジヒドロ一 1H— [1, 2， 4] トリァゾール一 3—ィル） 一ピリ ジン一 3—ィル] 一アミ ド （120mg) の酢酸 （5ml) 溶液に亜硝酸ナ トリウム （83mg) の水 （0. 4ml) の溶液を加え、 その混合物を 10 0°Cで 1時間加熱した。 室温に冷却後、 得られた沈殿物を濾取し、 水で洗浄 し真空で乾燥し、 9H—フルオレン一 1一力ルボン酸 [5— (4—メチルー 4 H- [1, 2, 4] トリァゾ一ル一3—ィル） 一ピリジン一 3—ィル] 一 アミ ド （ 112 mg) を得た。
AP C I -ma s s ； 368 (m/z , [Μ + Η] +)
NMR (DMSO— d6， d) ； 3. 88 (3H, s) , 4. 24 (2Η， s) , 7. 36 - 7. 44 (2H, m) , 7. 57 - 7. 66 (2H, m) , 7. 82 (1Η, d, J = 7. 1Hz) , 8. 00 ( 1 H, d， J = 6. 3 Hz) , 8. 17 ( 1 H, d， 3 =1. 1 Hz) 3 8. 71 (1H， d, J =2. 2Hz) , 8. 76 (1H, d, J = 1. 9Hz) , 8. 95 ( 1 H, s) ， 9. 16 ( 1 H, d， J = 2. 3Hz) , 10. 83 (1H, s) 実施例 211
3—メチル一 2—トリフルォロメチルー 1 H—インド一ルー 7—カルボン 酸 （6 Omg) 、 6 - (2—メチル一ピリジン一 3—ィルォキシ） ピリジン — 3—ィルァミン （5 Omg') 、 1— [3— (ジメチルァミノ） プロピル] —3—ェチルカルボジィミ ド '塩酸塩（66mg)の塩化メチレン （3ml) 溶液に 4—ジメチルアミノビリジン （ 15 m g ) を室温で加えた。 室温で 4 8時間攪拌後、 その反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、 水、 炭酸カリウム水 溶液、 食塩水で順次洗浄し、 炭酸カリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下で留去 して残渣を得、 メタノールで粉砕し、 3—メチルー 2—トリフルォロメチル - 1 H—インド一ルー 7—カルボン酸 [6— (2—メチルーピリジン— 3— ィルォキシ） 一ピリジン一 3—ィル] アミ ド （43mg) を得た。 AP C I -ma s s ; 427 (m/z, [M + H] +)
NMR (DMS O-d65 d) ； 2. 32 (3 H, s) , 2. 43 (3 H, d， J = 2. 0 Hz) , 7. 1 7 ( 1 H, d, J = 8. 8 Hz) , 7. 23
-7. 40 (2 H， m) , 7. 5 1 ( 1 H, d, J = 8. 1 Hz) , 7. 8
5 - 8. 0 5 (2 H, m) , 8. 2 3— 8. 40 (2 H, m) , 8. 48 ( 1
H, d, J = 2. 5 Hz) , 1 0. 58 ( 1 H, s) , 1 1. 6 ( 1 H, s)

Claims

請求の範囲
1. 一般式 （ I ) ：
R1 -A-X-N HCO-Y-R2
(式中、 R1は置換基を有していてもよい複素環基、 又は置換基を有してい てもよいフエニル基、
R2 は置換基を有していてもよい縮合フエニル基、 置換基を有していてもよ いフエニル基、 又は置換基を有していてもよいチェニル基、
Aは式：
Figure imgf000219_0001
又は
R3 R4 R5
-(C)p-N- (CO)n-
(式中、 R3および R4は水素、 又は一緒になつてイミノ基を形成する、 R5は水素、 又は低級アルキル基、
tは 0, 1又は 2、
p、 mおよび nはそれぞれ 0又は 1を意味する） で示される基、
Xは置換基を有していてもよいフエ二レン基、 又は置換基を有していてもよ い窒素含有複素環 2価基、
Yは結合、 低級アルキレン基又は低級アルケニレン基である）
で示される化合物およびその塩。
2 . R 1がイミダゾリル；
1乃至 3個の低級アルキル基を有するイミダゾリル；
1乃至 3個の低級アル力ノィル基を有するイミダゾリル；
1乃至 3個のハロゲンおよび/又は （低級） アルキル基を有するイミダゾリ ル；
ピリジル；
1乃至 3個の低級アルキル基を有するピリジル；
1乃至 3個の低級アルコキシ基を有するピリジル；
1乃至 3個のハロゲンを有するピリジル；
1乃至 3個のハロゲンおよび Z又はトリハロ （低級） アルキル基を有するピ リジル；
フエ二ル ¾；
1乃至 3個の低級アルキル基を有するフエニル基；
1乃至 3個の低級アルキルアミノ基を有するフエニル基；
1乃至 3個の低級アルカノィルァミノ基を有するフエニル基；
1乃至 3個の低級アルキルスルホニルァミノ基を有するフエニル基；
1乃至 3個のハロゲンを有するフエニル基；
1乃至 3個の低級アルコキシ基を有するフエニル基；
1乃至 3個のハロゲンおよび Z又は低級アルコキシ基を有するフエニル基； 窒素原子 1乃至 4個を含む不飽和複素単環基を有するフエニル基； 硫黄原子 1又は 2個および窒素原子 1乃至 3個を含む不飽和複素単環基を有 するフエニル基；
酸素原子 1又は 2個および窒素原子 1乃至 3個を含む不飽和複素単環基を有 するフエニル基；
ォキシドピリジルォキシを有するフエニル基；
ォキソクロメン；
ピペラジニル； 1乃至 3個の低級アルキル基を有するトリアゾリル；
1乃至 3個のチォキソ基および/又は低級アルキル基を有するトリアゾリル 窒素原子 1乃至 4個を含む不飽和複素単環基を有するトリアゾリル； ピリミジニル；
ピラジニル；
キノリニル
イソキノリニル；
チェニル；
1乃至 3個のハロゲンを有するチアゾリル；
ベンゾチアゾリル；
1乃至 3個の低級アルキル基を有するィソォキサゾリル；
1乃至 3個の低級アルキル基を有するトリアジニル；
1乃至 3個のハロゲンを有するピリダジニル；
チアジアゾリル；
1乃至 3個の低級アルキル基を有するベンズイミダゾリル；
1乃至 3個のハロゲンを有するベンゾイミダゾリル；
1乃至 3個の低級アルコキシ基を有するベンズィミダゾリル；
ベンゾイソォキサゾリル；
1乃至 3個の低級アルキル基を有するィンドリル；
であり、
R2がフルォレニル；
1乃至 3個の低級アルキル基を有するィンドリル；
フエニル基；
1乃至 3個のハロゲンを有するフエニル基；
1乃至 3個の低級アルキル基を有するフエニル基； 1乃至 3個の低級アルコキシ基を有するフエニル基；
1乃至 3個のトリハロ （低級） アルキル基を有するフエニル基；
1乃至 3個のシァノ基を有するフエニル基；
ハロフエ二ル基を有するフエニル基；
フエ二ル基を有するフエニル基；
フエニルサルファニル基；
低級アルキルフエ二ル基を有するフエニル基；
チェ二ル基を有するフエニル基；
ハロチェ二ル基を有するフエニル基；
ピリジル；
フエ二ル基を有するチェニル基；
カルバゾリル；
1乃至 3個のハロゲンを有する力ルバゾリル；
1乃至 3個のトリハロ （低級） アルキル基およびノ又は低級アルキル基を有 するカルバゾリル；
ナフチル；
2， 3—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピニル；
1乃至 3個の低級アルキル基を有する 2, 3—ジヒドロべンゾ [b] ォキセ ピニル；
1乃至 3個のハロゲンを有する 2 , 3—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピニル
1乃至 3個の低級アルカンスルホ二ル基を有する 2, 3—ジヒドローべンゾ [b] ォキセピニル；
1乃至 3個の低級アルコキシ基を有する 2, 3—ジヒドローべンゾ [b] ォ キセピニル；
ジォキソ基を有する 2， 3—ジヒドロ—ベンゾ [b] チェピエル；
8， 9-ジヒドローべンゾシクロヘプタン； 1乃至 3個のハロゲンを有するクロメン；
インドリル；
1乃至 3個のトリハロ （低級） アルキル基およびノ又は低級アルキル基を有 するインドリル；
であり、
Aが式：
-CCH 2)t-(0)m-
又は
Figure imgf000223_0001
(式中、 R3および R4は水素、 又は一緒になつてイミノ基を形成する、 R5は水素、 又は低級アルキル基、
tは 0， 1又は 2、
p、 mおよび nはそれぞれ 0又は 1を意味する） で示される基、
Xがフエ二レン基；
1乃至 3個のハロゲンを有するフエ二レン基；
1乃至 3個のシァノ基を有するフエ二レン基；
1乃至 3個の低級アルキル基を有するフエ二レン基；
1乃至 3個の低級アルコキシ基を有するフエ二レン基；
1乃至 3個の低級アルキルスルホニルァミノ基を有するフエ二レン基；
1乃至 3個のハロゲンおよび/又は低級アルコキシ基を有するフエ二レン基 酸素原子 1又は 2個および窒素原子 1乃至 3個を含む飽和複素単環基を有す るフエ二レン基；
ピリジニレン；
1乃至 3個のハロゲンを有するピリジニレン；
1乃至 3個のトリハロ （低級） アルキル基を有するピリジニレン；
1乃至 3個の低級アルキル基を有するピリジニレン；
窒素原子 1乃至 4個を含む飽和複素単環基を有するピリジニレン； 窒素原子 1乃至 4個を含む不飽和複素単環基を有するピペラジニレン； ピリミジニレン；
イソインドリニレン；
であり、
Yが、 ビニレン；
1一プロぺニレン； エチレン；
である請求項 1に記載の化合物。
3. 一般式 U ) ：
R1 - A-X-N HCO-Y-R2
(式中、 R1はフエニル基、 R2はトリ八口 （低級） アルキル基を有するフエ ニル基、 Aは式：
Figure imgf000224_0001
で示される基であり、 R3および R4は一緒になつてイミノ基を形成、 R5は 水素、 pは 1、 nは 0、 Xはハロゲンおよび低級アルコキシ基を有するフエ二レン基、 Yはビニレン である）
で示される化合物およびその塩。
4. 一般式 （ I) ：
R1 -A-X-N HCO-Y-R2
(式中、 R1は 1乃至 3個の低級アルキル基を有する窒素原子 1乃至 4個を 含む不飽和複素単環基、 R2は 1乃至 3個の低級アルキル基を有するィンド リル、 Aは結合、 Xは 1乃至 3個のハロゲンを有するフエ二レン基、 Yは結 合である）
で示される化合物およびその塩。
5. R1 が 4, 5—ジ （低級アルキル） イミダゾリル基、
R2 が 2, 3—ジ （低級アルキル） インドリル基、
Xが 1個のハロゲンを有するフエ二レン基である請求項 4記載の化合物。
6. 一般式 （ I) ：
R1 -A-X-N HCO-Y-R2
(式中、 R1は 1乃至 3個の低級アルキル基を有する窒素原子 1乃至 4個を 含む不飽和複素単環基、 R2はカルバゾリル、 Aは結合、 Xは 1乃至 3個の 低級アルコキシ基を有するフエ二レン基、 Yは結合である）
で示される化合物およびその塩。
7. R1 が 4, 5—ジ （低級アルキル） イミダゾリル基、
Xが 1個の低級アルコキシ基を有するフエ二レン基である請求項 6記載の化 合物。
8. 一般式： R1— A— X— NH2 で示される化合物又はその塩を、
一般式：
HOOC-Y-R2 で示される化合物又はその塩と反応させアミド化反応に付することにより 一般式：
R1 -A-X-N HCO-Y-R2 で示される化合物又はその塩を製造する方法
(式中、 R1は置換基を有していてもよい複素環基、 又は置換基を有してい てもよいフエニル基、
R2 は置換基を有していてもよい縮合フエニル基、 置換基を有していてもよ いフエニル基、 又は置換基を有していてもよいチェニル基、
Aは式：
Figure imgf000226_0001
又は
R3 R Ra
-(C)p-N- (CO)n-
(式中、 R3および R4は水素、 又は一緒になつてイミノ基を形成する R5は水素、 又は低級アルキル基、 tは 0， 1又は 2、
p、 mおよび nはそれぞれ 0又は 1を意味する） で示される基、
Xは置換基を有していてもよいフエ二レン基、 又は置換基を有していてもよ い窒素含有複素環 2価基、
Yは結合、 低級アルキレン基又は低級アルケニレン基である） 。
9. 一般式：
R1 -C-S-R6
II
N H で示される化合物又はその塩を、
一般式：
H2N-X-N HCO-Y-R2 で示される化合物又はその塩と反応させ縮合反応に付することにより 一般式：
Figure imgf000227_0001
II
N H で示される化合物又はその塩を製造する方法
(式中、 R1は置換基を有していてもよい複素環基、 又は置換基を有してい てもよいフエニル基、
R2 は置換基を有していてもよい縮合フエニル基、 置換基を有していてもよ いフエニル基、 又は置換基を有していてもよいチェニル基、
Xは置換基を有していてもよいフエ二レン基、 又は置換基を有していてもよ い窒素含有複素環 2価基、
Yは結合、 低級アルキレン基又は低級アルケニレン基、
R6 は低級アルキル基である） 。
10. —般式： H2N一 R1 で示される化合物又はその塩を、
一般式：
RD-S - C -X-N HCO-Y-R2
II
NH
で示される化合物又はその塩と反応させアミド化反応に付することにより 一般式：
R1— N H— C一 X— N HCO - R2
II
MH
で示される化合物又はその塩を製造する方法
(式中、 R1は置換基を有していてもよい複素環基、 又は置換基を有してい てもよいフエニル基、
R2 は置換基を有していてもよい縮合フエニル基、 置換基を有していてもよ いフエニル基、 又は置換基を有していてもよいチェニル基、
Xは置換基を有していてもよいフエ二レン基、 又は置換基を有していてもよ い窒素含有複素環 2価基、
Yは結合、 低級アルキレン基又は低級アルケニレン基、
R6 は低級アルキル基である） 。
1 1. 一般式： R1- NH 2
で示される化合物又はその塩を、
一般式：
H- C-X-N HCO-Y-R2
II
o で示される化合物又はその塩と反応させることにより
一般式：
R1— N H— CH2— X— N HCO— Y— R2
で示される化合物又はその塩を製造する方法
(式中、 R1は置換基を有していてもよい複素環基、 又は置換基を有してい てもよいフエニル基、
R2 は置換基を有していてもよい縮合フエニル基、 置換基を有していてもよ いフエニル基、 又は置換基を有していてもよいチェニル基、
Xは置換基を有していてもよいフエ二レン基、 又は置換基を有していてもよ い窒素含有複素環 2価基、
Yは結合、 低級アルキレン基又は低級アルケニレン基である） 。
12. 請求項 1に記載の化合物と医薬として許容される担体又は賦形剤を 含有する医薬組成物。
1 3. 請求項 1に記載の化合物と医薬として許容される担体又は賦形剤と 混合することからなる医薬組成物の製造方法。
14. 請求項 1に記載の化合物の医薬としての用途。
15. 請求項 1に記載の化合物の 5— HT拮抗薬として 用途。
16. 請求項 1に記載の化合物の 5— HT2C拮抗薬としての用途。
17. 請求項 1に記載の化合物の、 5— HT媒介疾患を治療するための医 薬の製造への利用。
18. 請求項 1に記載の化合物をヒト又は動物に投与することからなる 5 一 HT媒介疾患の治療方法。
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