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WO2000008024A1 - IMIDAZO[1,2a]AZINAS SUSTITUIDAS COMO INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA COX-2 - Google Patents

IMIDAZO[1,2a]AZINAS SUSTITUIDAS COMO INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA COX-2 Download PDF

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Publication number
WO2000008024A1
WO2000008024A1 PCT/ES1999/000235 ES9900235W WO0008024A1 WO 2000008024 A1 WO2000008024 A1 WO 2000008024A1 ES 9900235 W ES9900235 W ES 9900235W WO 0008024 A1 WO0008024 A1 WO 0008024A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
imidazo
methylsulfonylphenyl
aminosulfonylphenyl
pyridine
pyrimidine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/ES1999/000235
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Carles Farrerons Gallemi
Ignacio-José Miquel Bono
Ana Maria Fernandez Serrat
Carlos Monserrat Vidal
Carmen Lagunas Arnal
Ferran Gimenez Guasch
Andrés Fernandez Garcia
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Laboratorios Salvat SA
Original Assignee
Laboratorios Salvat SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Priority to DE69903046T priority patent/DE69903046T2/de
Priority to AU47824/99A priority patent/AU749770B2/en
Priority to EA200100212A priority patent/EA003399B1/ru
Priority to ES99931266T priority patent/ES2182546T3/es
Priority to CA002339187A priority patent/CA2339187A1/en
Priority to EP99931266A priority patent/EP1104762B1/en
Priority to US09/762,146 priority patent/US6670365B1/en
Priority to PL99345804A priority patent/PL345804A1/xx
Priority to SK166-2001A priority patent/SK1662001A3/sk
Priority to HK01108500.5A priority patent/HK1037629B/en
Priority to NZ510196A priority patent/NZ510196A/xx
Priority to AT99931266T priority patent/ATE224391T1/de
Priority to JP2000563657A priority patent/JP2002522438A/ja
Priority to BR9912968-0A priority patent/BR9912968A/pt
Priority to APAP/P/2001/002082A priority patent/AP2001002082A0/en
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to new non-steroidal anti-inflammatory products COX-2 inhibitors, methods for preparing them, and their use in prophylaxis and therapy.
  • cyclooxygenase an enzyme that converts arachidonic acid into prostaglandin H 2 , which is subsequently transformed into other prostaglandins, prostacyclin or thromboxane.
  • COX-1 and COX-2 two cyclooxygenases
  • COX-1 is a constitutive enzyme found in most tissues and currently considered responsible for the maintenance of many physiological functions. It synthesizes prostanoids in response to stimulation produced by circulating hormones that regulate physiological cellular processes (TxA 2 in platelets, PGI 2 in the endothelium, PGE 2 in kidney and intestinal mucosa, etc). These hormones are critical for the maintenance of vascular homeostasis and gastric and renal functions.
  • COX-2 is an inducible enzyme, undetectable in most tissues under normal conditions, but whose expression is significantly increased during inflammation processes. It has been shown that the induction of COX-2 in fibroblasts, macrophages, intestinal and bronchial epithelium cells, due to exposure to proinflammatory agents such as endotoxins, cytokines and growth factors. COX-2 expression has also been observed in various animal models of acute or chronic inflammation.
  • Patent application WO 96/31509 describes selective COX-2 inhibitors that are imidazo [1,2a] pyridines substituted by 4-sulfonylphenyl groups at position 2 of the heterocyclic system, according to the following general formula:
  • the present invention provides the new imidazo [1,2a] substituted azines of formula (I), and their pharmaceutically acceptable acid addition salts and solvates, wherein: A and B are CH or N, with the proviso that when A is N, B is necessarily N; R 1 is CH 3 or NH 2 , preferably CH 3 ; R 2 and R 3 are H, Cl, Br, CH 3 , OCH 3 or COCH 3 , preferably H; and R 4 , R 5 , and R 6 the same or different from each other, are selected from the group consisting of H, F, Cl, Br, (C1-C3) -alkyl, trifluoromethyl, (Cl-C3) -alkoxy and trifluoromethoxy . Preferably, R 4 , R 5 and R 6 are selected from the group consisting of H, methyl, isopropyl, F, Cl, methoxy and ethoxy. Compounds (I) where A is CH and B is N. are preferred.
  • the imidazo [1,2a] azines of formula (I) are called imidazo [1,2a] pyrimidines, and the specific examples are denoted here by a letter (la, Ib, ... ).
  • the imidazo [1, 2a] azines of formula (I) are called imidazo [1, 2a] [1, 2, 4] triazines, and the specific examples are denoted here by two letters ( Iaa, Ibb, ).
  • imidazo [1,2a] azines of formula (I) are called imidazo [1,2a] pyridines, and the concrete examples are denoted here by three letters (Iaaa, Ibbb, ... ).
  • the attached numbering is used here, which is analogous to that used in WO 96/31509 for structurally close compounds.
  • the subject of the present invention is also a process for the preparation of the substituted imidazo [1,2a] azines of formula (I) comprising the condensation between 2-bromo-2- (4-R 1 -sulfonylphenyl) -1- phenylethanone of formula (II) and the aminoazine of formula (III), in a polar solvent.
  • R 4 and R 5 are selected from the group consisting of H, F,
  • R 1 is CH 3
  • R 6 H, F, Cl, Br, (C1-C3) -alkyl, trifluoromethyl, (C1-C3) -alkoxy and trifluoromethoxy
  • R 1 is CH 3
  • the first step consists in a Friedel Cratfs acylation of the substituted benzene compounds (2) by the acid chloride (1), with dichloromethane, 1,2-dichloroethane or the same phenyl compound as solvents, giving the ketones (3).
  • an oxidation of the methylsulfonyl group to methylsulfone eg with metachloroperoxybenzoic acid (MCPBA), with hydrogen peroxide (H 2 0 2 ), or with sodium perborate (NaB0 3 )
  • MCPBA metachloroperoxybenzoic acid
  • H 2 0 2 hydrogen peroxide
  • NaB0 3 sodium perborate
  • a polar solvent eg acetonitrile, ethanol or terbutyl alcohol
  • heating eg at reflux
  • a base eg potassium carbonate
  • these compounds are treated with an equimolar amount or an excess of the aminoazine (III), in a polar solvent (eg acetonitrile, ethanol or terbutyl alcohol), heating (eg reflux), and optionally in the presence of a base (eg potassium carbonate).
  • a polar solvent eg acetonitrile, ethanol or terbutyl alcohol
  • heating eg reflux
  • a base eg potassium carbonate
  • Imidazo [1,2a] substituted azines of formula (I) exhibit inhibitory activity of cyclooxygenases 1 and 2 (COX-1 and COX-2) in vitro, as illustrated in Table 1. It is observed that the products (I ) have a COX-2 inhibitory activity, with high selectivity against COX-1.
  • the products of the present invention are useful as a therapeutic alternative to conventional non-steroidal anti-inflammatory agents, particularly when they are contraindicated by their ulcerogenesis.
  • the products of formula (I) can prevent neuronal diseases by inhibiting the generation of neuronal free radicals and therefore can be useful in the treatment of epileptic seizures.
  • the products of formula (I) defined above are useful for the relief of pain, fever and inflammation of various kinds, including rheumatic fever, symptoms associated with influenza processes or other viral infections, common cold, neck pain, dysmenorrhea, pain headache, toothache, sprains and strains, myositis, neuralgia, synovitis, arthritis, including rheumatoid arthritis, osteoarthritis, gout and ankylosing spondylitis, tendinitis, skin lesions, such as for example psoriasis, eczema, dermatitis and burns, injuries produced in surgical and dental procedures.
  • these compounds can inhibit cell and neoplastic transformations and growth of metastatic tumor and can be used in the treatment of cancer, such as colon cancer.
  • the products of formula (I) can be used in the treatment and / or prevention of diseases mediated by cyclooxygenases as can occur in diabetic retinopathy and tumor angiogenesis.
  • the products of formula (I) can inhibit prostanoid-induced smooth muscle contraction by preventing the synthesis of contractile prostanoids, and can also be useful in the treatment of dysmenorrhea and premature delivery. They are also useful for the treatment of alterations of knowledge such as dementia, senile dementia, Alzheimer's disease, Pick's disease, Parkinson's disease, Creutzfeldt-Jakob disease, and for the treatment of osteoporosis.
  • the products of formula (I) inhibit inflammatory processes and therefore may be useful in the treatment of asthma, allergic rhinitis and respiratory pain, diseases related to intestinal inflammation, Crohn's disease, gastritis, irritable bowel syndrome, and colitis ulcerative, and inflammation in diseases such as migraine, periarteritis nodosa, thyroiditis, Hodgkin's disease, scleroderma, myasthenia, multiple sclerosis, sarcoidosis, nephritic syndrome, Bechet syndrome, polymyositis, gingivitis, and conjunctivitis.
  • the products of formula (I) may be useful in the treatment of ophthalmic diseases, such as retinitis, retinopathies, uveitis, and acute eye tissue injury.
  • the reference to treatment includes both symptom treatment and prophylactic treatment.
  • compositions comprising a therapeutically effective amount of any of the products of formula (I) defined above, together with suitable amounts of pharmaceutically acceptable excipients.
  • pharmaceutical compositions for the treatment of inflammation, for the treatment of diseases mediated by cyclooxygenases, or for selectively inhibiting cyclooxygenase 2 (COX-2) are especially preferred.
  • compositions of the present invention can be prepared in any of the ways known in the art for oral, injectable, rectal or topical administration.
  • the products of the present invention are useful as a therapeutic alternative to conventional non-steroidal anti-inflammatory agents, particularly when they are contraindicated by their ulcerogenesis.
  • another embodiment of this invention is the use of any of the products of formula (I) defined above, for the preparation of medicaments for the treatment of inflammation, for the treatment of diseases mediated by cyclooxygenases, for the selective inhibition of COX-2 and for the treatment of cancer, particularly colon cancer.
  • the product of interest is obtained in three stages analogous to those of Examples 1-3, from benzene and 4-methylthiophenylacetic acid chloride.
  • the product of interest is obtained in three stages analogous to those of Examples 1-3, from 2-fluoroanisole and 4-methylthiophenyl acetic acid chloride, using chloroform as solvent.
  • the product of interest is obtained in three stages analogous to those of Examples 1-3, from 2- chloroanisole and 4-methylthiophenyl acetic acid chloride, using chloroform as solvent.
  • EXAMPLE 20 Preparation of 2- (3-Chloro-4-methoxyphenyl) 3- (4-methylsulfonylphenyl) imidazo [1,2 pyrimidine (Ik product)
  • a volume of 200 mL of chlorosulfonic acid is cooled with a bath of water, ice and sodium chloride at 0 ° C. Slowly add 45.0 g of 1,2-diphenylethanone to portions. Stir 14 h at room temperature. Slowly pour the reaction crude over 900 g of ice, using vigorous mechanical agitation. A whitish precipitate appears in suspension. The precipitate is filtered and added on a previously cooled mixture of 67 mL of acetone and 62 mL of ammonia. Stir 5 h at room temperature. Filter and wash thoroughly with water. The solid obtained is disintegrated in acetone at reflux for 30 min. Filter and dry in vacuo over phosphorus pentoxide. 22.5 g (36.0%) of the product of interest are obtained, as a whitish powdery solid.
  • EXAMPLE 25 Preparation of 2-phenyl-3- (4-aminosulfonyl phenyl) imidazo [1,2 pyridine (Irrr product) 2.0 g of 2 - (4-aminosulfonylphenyl) -2-bromo-1-phenyletanone in 120 mL of acetonitrile are treated with 6.0 g of 2-aminopyridine. The mixture is refluxed until the starting product disappears. It is allowed to reach room temperature and the solvent is removed under reduced pressure. The resulting residue is dissolved with ethyl acetate and washed with 5% aqueous sodium bicarbonate solution. It is dried, filtered and evaporated to dryness under reduced pressure. The residue is treated with ethyl ether and filtered. 640 mg (32%) of the product of interest are obtained, as an ocher powdery solid.
  • EXAMPLE 30 Preparation of 2- (4-methoxyphenyl) -3 - (4- aminosulfonylphenyl) imidazo [1,2a] pyridine (Ittt product)
  • 2- (4-aminosulfonylphenyl) -2-bromo-1- (4-methoxyphenyl) ethanone the product of interest is obtained as an ivory powdery solid.
  • Example 27 starting from 2- (4-aminosulfonylphenyl) -2-bromo-1- (4-methoxyphenyl) ethanone, the product of interest is obtained as a yellow powdery solid.
  • Example 23 starting from 2-phenyl-1- (4-methylphenyl) ethanone, the product of interest is obtained as a powdery ivory solid.
  • Example 24 starting from 2- (4-aminosulfonylphenyl) -1- (4-methylphenyl) ethanone, the product of interest is obtained as a white powdery solid.
  • Example 27 starting from 2- (4-amino sulfonylphenyl) -2-bromo-1- (4-fluorophenyl) ethanone, the product of interest is obtained as an ocher-greenish powdery solid.
  • Example 26 starting from 2- (4-aminosulfonylphenyl) -2-bromo-1- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) ethanone, the product of interest is obtained as an ivory powdery solid.
  • the organic phase is separated and washed twice with 500 mL of 40% aqueous sodium bisulfite solution, with 500 mL of 5% aqueous sodium bicarbonate solution and with 300 mL of water. It is dried, filtered and evaporated to dryness under reduced pressure. 80.4 g of a yellow oil (93%) are obtained which corresponds to the product of interest and is used without further purification.
  • the organic phase is separated and washed four times with 300 mL of 2 N aqueous hydrochloric acid solution, and twice with 300 mL of saturated aqueous sodium chloride solution. It is dried, filtered and evaporated to dryness under reduced pressure. The obtained residue is disintegrated with diethyl ether. 8.3 g (30%) of the product of interest are obtained.
  • Plasma samples were taken in sterile bottles (without anticoagulants). 500 ⁇ L aliquots were immediately transferred to eppendorf tubes containing the different compounds at concentrations between 0.1 and 100 ⁇ M. The eppendorfs were shaken and incubated at 37 ° C for 1 hour. After incubation, the plasma was separated by centrifugation and stored at -80 ° C. Plasma TXB 2 levels were determined by EIA (Cayman Chemical). The results, expressed as IC 50 , are shown in Table 1.

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Abstract

La presente invención hace referencia a nuevos productos de fórmula (I), donde A y B se seleccionan entre N y CH, con la condición de que cuando A es N, B es N; R1 se selecciona entre CH¿3? y NH2; R?2 y R3¿ se seleccionan entre H, CH¿3?, Br, Cl, COCH3 y OCH3; y R?4, R5 y R6¿, iguales o distintos entre sí, se seleccionan entre el grupo formado por H, F, Cl, Br, (C1-C3)-alquilo, trifluorometilo, (C1-C3)-alcoxilo y trifluorometoxilo. Los productos de fórmula (I) se preparan por condensación entre una aminoazina sustituida y una 2-bromo-2-(4-R1-sulfonilfenil)-1-feniletanona sustituida, en un disolvente polar. Estos nuevos compuestos presentan una actividad inhibidora de la COX-2, con elevada selectividad frente a la COX-1. Son útiles para el tratamiento de la inflamación y/o de las enfermedades mediadas por las ciclooxigenasas, con la ventaja adicional de poseer un potencial ulcerogénico reducido.

Description

Imidazo [1 , 2a] azinas sustituidas como inhibidores selectivos de la COX-2
La presente invención se refiere a nuevos productos antiinflamatorios no esteroideos inhibidores de la COX-2, a procedimientos de preparación de los mismos, y a su utilización en profilaxis y terapéutica.
ESTADO DE LA TÉCNICA
Tradicionalmente el principal punto de acción de los fármacos no esteroideos con actividad antiinflamatoria ha sido la inhibición de la actividad de la ciclooxigenasa, enzima que convierte el ácido araquidónico en prostaglandina H2, que es posteriormente transformada en otras prostaglandinas, prostaciclina o tromboxano. Recientemente se ha demostrado la existencia de dos ciclooxigenasas, denominadas COX-1 y COX-2, que presentan importantes diferencias funcionales, aunque son homologas en un 60% de su estructura.
La COX-1 es una enzima constitutiva encontrada en la mayoría de los tejidos y actualmente considerada responsable del mantenimiento de muchas funciones fisiológicas. Sintetiza prostanoides en respuesta a la estimulación producida por hormonas circulantes que regulan los procesos celulares fisiológicos (TxA2 en plaquetas, PGI2 en el endotelio, PGE2 en riñon y en la mucosa intestinal, etc) . Estas hormonas son críticas para el mantenimiento de la homeostasis vascular y las funciones gástrica y renal .
Muy recientemente, se ha secuenciado, caracterizado y clonado el gen de una segunda forma de ciclooxigenasa inducible (COX-2) . Así pues, la COX-2 es una enzima inducible, indetectable en la mayoría de los tejidos en condiciones normales, pero cuya expresión se incrementa significativamente durante procesos de inflamación. Se ha demostrado que tiene lugar la inducción de COX-2 en fibroblastos, macrófagos, células del epitelio intestinal y bronquial, por la exposición a agentes proinflamatorios como endotoxinas, citoquinas y factores de crecimiento. La expresión de COX-2 se ha observado asimismo en diversos modelos animales de inflamación aguda o crónica.
El descubrimiento de la isoenzima inducible COX-2, diferente de la enzima constitutiva COX-1, ha renovado el interés en el desarrollo de nuevos productos antiinflamatorios no esteroideos para la terapia de la inflamación, sobre la base de que la acción beneficiosa de tales productos se deberá a su actividad sobre la COX-2, mientras que los efectos secundarios asociados se deberán a su actividad sobre la COX-1. Es deseable, pues, disponer de nuevos productos farmacéuticos antiinflamatorios con inhibición selectiva de la COX-2 frente a la COX-1. Estos supuestos fármacos, con actividad antiinflamatoria, antipirética y analgésica similar a la de los antiinflamatorios no esteroideos convencionales, podrían tener efectos anticancerígenos, pero con notable disminución de los efectos secundarios no deseados. En este sentido sería de esperar una baja toxicidad gastrointestinal, una baja probabilidad de efectos secundarios de tipo renal y una marcada disminución de la probabilidad de producir hemorragias internas. La solicitud de patente WO 96/31509 describe inhibidores selectivos de la COX-2 que son imidazo [1, 2a] piridinas sustituidas por grupos 4- sulfonilfenilo en la posición 2 del sistema heterocíclico, de acuerdo con la siguiente fórmula general :
Figure imgf000005_0001
Sin embargo, antes de la presente invención nunca se habían descrito químicamente las imidazo [1 , 2a] azinas objeto de la presente invención, que están todas ellas sustituidas por grupos 4-sulfonilfenilo en la posición 3 del sistema heterocíclico, y no en la posición 2, y cuya notable inhibición selectiva de la COX-2 resultaba impredecible .
EXPLICACIÓN DE LA INVENCIÓN
La presente invención proporciona las nuevas imidazo [1, 2a] azinas sustituidas de fórmula (I), y sus sales de adición de ácido y solvatos farmacéuticamente aceptables, donde: A y B son CH o N, con la condición de que cuando A es N, B es necesariamente N; R1 es CH3 o NH2, preferiblemente CH3; R2 y R3 son H, Cl , Br, CH3, OCH3 o COCH3, preferiblemente H; y R4, R5, y R6 iguales o distintos entre sí, se seleccionan entre el grupo formado por H, F, Cl, Br, (C1-C3) -alquilo, trifluorometilo, (Cl- C3)-alcoxilo y trifluorometoxilo . Preferiblemente, R4, R5 y R6 se seleccionan entre el grupo formado por H, metilo, isopropilo, F, Cl , metoxilo y etoxilo. Resultan preferidos los compuestos (I) donde A es CH y B es N.
Figure imgf000006_0001
(I)
Cuando A es CH y B es N, las imidazo [1, 2a] azinas de fórmula (I) se llaman imidazo [1 , 2a] pirimidinas, y los ejemplos concretos se denotan aquí mediante una letra (la, Ib, ...) . Cuando A es N y B es N, las imidazo [1, 2a] azinas de fórmula (I) se llaman imidazo [1, 2a] [1, 2 , 4] triazinas, y los ejemplos concretos se denotan aquí mediante dos letras (Iaa, Ibb, ...) . Cuando A es CH y B es CH, las imidazo [1 , 2a] azinas de fórmula (I) se llaman imidazo [1, 2a] piridinas, y los ejemplos concretos se denotan aquí mediante tres letras (Iaaa, Ibbb, ...) . Para la sustitución en todos estos sistemas de anillo, se usa aquí la numeración adjunta, que es análoga a la utilizada en WO 96/31509 para compuestos estructuralmente próximos.
Figure imgf000007_0001
Resultan especialmente preferidos los siguientes productos concretos, englobados en la fórmula general (I) , de los que se adjunta su nombre, y los desplazamientos químicos observados en sus correspondientes espectros de resonancia magnético nuclear de protón.
Los desplazamientos químicos (δ) en RMN se expresan en partes por millón (ppm) respecto de TMS, y se han determinado a 300 MHz en el disolvente indicado. Se han utilizado las siguientes abreviaciones: s, singulete; d, doblete; t, triplete; q, cuadruplete; dd, doblete de dobletes; td, triplete de dobletes; se, señal compleja. En el presente documento se describe también la preparación química de algunos de estos compuestos :
(la) 2-fenil-3- (4-metilsulfonilfenil) imidazo [1,2a] pirimidina. XH RMN (CDC13 300 MHz): δ 3,17(s,3H), 6,92(dd,lH), 7 , 32-7 , 34 (se, 3H) , 7 , 65-7 , 71 (se, 4H) , 8,10(d,2H), 8,36(dd,lH), 8, 62 (dd, 1H) .
(Ib) 2- (4-metilfenil) -3- (4-metilsulfonilfenil) imidazo [1,2a] pirimidina. XH RMN (CDC13 300 MHz) : δ 2,35(s,3H), 3,17(s,3H), 6,91(sc,lH), 7,14(d,2H), 7,56(d,2H), 7,69(d,2H), 8,10(d,2H), 8,35(d,lH), 8,60 (d, 1H) .
(Ic) 2- (4-fluorofenil) -3- (4-metilsulfonilfenil) imidazo [1,2a] pirimidina. XH RMN (CDC13 300 MHz): δ 3,18 (s,3H) , 6,93 (dd,lH) , 7 , 00-7 , 06 (se , 2H) , 7,63- 7,70 (sc,4H) , 8,10 (d,2H) , 8,34 (dd,lH) , 8,63 (dd,lH) .
(Id) 2- (4-clorofenil) -3- (4-metilsulfonilfenil) imidazo [1,2a] pirimidina. XH RMN (DMSO 300 MHz) : δ 3,31(s,3H), 7,09(dd,lH), 7,43(d,2H), 7,58(d,2H), 7,81(d,2H), 8,ll(d,2H), 8 , 61-8 , 66 (se, 2H) .
(le) 2- (4-bromofenil) -3- (4-metilsulfonilfenil) imidazo [1,2a] pirimidina. XH RMN (CDC13300 MHz) : δ 3,18(s,3H), 6,97(dd,lH), 7,46(d,2H), 7,54(d,2H), 7,69(d,2H), 8,12(d,2H), 8,33(d,lH), 8,63(d,lH) .
(If ) 2- (4-metoxifenil) -3- (4-metilsulfonilfenil) imidazo [1,2a] pirimidina. XH RMN (CDC13300 MHz) : δ 3,17(s,3H), 3,82(s,3H), 6,88(sc,3H), 7,60(d,2H), 7,70(d,2H), 8,10(d,2H), 8,35(d,lH), 8,58(d,lH) .
(Ig) 2- (4-etoxifenil) -3- (4-metilsulfonilfenil) imidazo [1,2a] pirimidina. XH RMN (CDC13 300 MHz) : δ l,42(t,3H), 3,17(s,3H), 3 , 95-4 , 14 (se , 2H) , 6,83- 7,00(sc,3H), 7,60(d,2H), 7,69(d,2H), 8,10(d,2H), 8,33 (dd,lH) , 8,59 (dd, 1H) .
(Ih) 2- (3,4-dimetilfenil) -3- (4-metilsulf onilf enil) imidazo [1,2a] pirimidina. XH RMN (CDC13 300 MHz) : δ 2,24(s,3H) , 2,26(s,3H) , 3,17(s,3H) , 6,91(sc,lH) , 7,03 (d,lH) , 7,21(d,lH) , 7,64(s,lH) , 7,70(d,2H) , 8,10(d,2H) , 8,35(d,lH) , 8,61(s,lH) .
(Ii) 2- (3-metil-4-metoxifenil) -3- (4-metilsulfonil fenil) imidazo [1,2a] pirimidina. 'H RMN (CDC13 300 MHz) : δ 2,18(s,3H), 3,16(s,3H), 3,83(s,3H), 6,72(d,lH), 6,89(dd,lH), 7 , 31 (dd, 1H) , 7,60(s,lH), 7,70(d,2H), 8,09(d,2H), 8 , 35 (dd, 1H) , 8,58(dd,lH) . (Ij ) 2- (3-fluoro-4-metoxifenil) -3- (4-metilsulfonil fenil) imidazo [1,2a] pirimidina. XH RMN (CDC13 300 MHz) : δ 3,19(s,3H), 3,90(s,3H), 6 , 88 -6 , 93 (se , 2H) , 7,37-7,46 (se, 2H) , 7,71(d,2H), 8,13(d,2H), 8,32(dd,2H), 8,61(dd,lH) .
(I ) 2- (3-cloro-4-metoxifenil) -3- (4-metilsulfonil fenil) imidazo [1,2a] pirimidina. XH RMN (DMSO 300 MHz) : δ 3,31(s,3H), 3,85(s,3H), 7,06(dd,lH), 7,13(d,lH), 7,41(dd,lH), 7,68(d,lH), 7,83(d,2H), 8,12(d,2H), 8, 57-8, 62 (sc,2H) .
(II) 2- (3 , 4-dimetoxifenil) -3- (4-metilsulfonilfenil) imidazo [1,2a] pirimidina. XH RMN (CDC13 300 MHz) : δ 3,17(s,3H), 3,85(s,3H), 3,88(s,3H), 6,75(d,lH), 6,94- 7,02(sc,2H), 7,51(d,lH), 7,76(d,2H), 8,13(d,2H), 8,34(dd,lH), 8,62(dd,lH) .
(Im) 7-metil-2- (4-metilfenil) -3- (4-metilsulfonil fenil) imidazo [1,2a] pirimidina. X RMN (DMSO 300 MHz) : δ 2,56(s,3H), 3,30(s,3H), 3,75(s,3H), 6,91- 6,95(sc,3H), 7,50(d,2H), 7,77(d,2H), 8,08(d,2H), 8,46 (d,lH) .
(In) 7-metil-2- (3 , 4-dimetilfenil) -3- (4-metilsulfonil fenil) imidazo [1,2a] pirimidina. *H RMN (CDC13 300 MHz) : δ 2,23(s,3H), 2,25(s,3H), 2,65(s,3H), 3,15(s,3H), 6,76(d,lH), 7,01(d,lH), 7,21(dd,lH), 7,62(s,lH), 7,67(d,2H), 8,06(d,2H), 8,20(d,lH) .
(lo) 2- (4-metilfenil) -3- (4-aminosulfonilfenil) - imidazo [1,2a] pirimidina. *H RMN (DMSO 300 MHz) : δ 2,30(s,3H), 7,05(dd,lH), 7,16(d,2H), 7 , 47-7 , 49 (se , 4H) , 7,72(d,2H), 7,99(d,2H), 8 , 57-8 , 58 (se , 2H) . (Ip) 2- (3-fluoro-4-metoxifenil) -3- (4-aminosulfonil fenil) imidazo [1,2a] pirimidina. X RMN (DMSO 300 MHz) : δ 3,84(s,3H), 7,04(dd,lH), 7,14(t,lH), 7,33(d,lH), 7,38(dd,lH), 7,50(s,2H), 7,74(d,2H), 8,01(d,2H), 8,54(dd,lH), 8,60(dd,lH).
(Iq) 2- (2-metilfenil) -3- (4-aminosulfonilfenil) imidazo [1,2a] pirimidina. X RMN (DMSO 300 MHz) : δ 2,12(s,3H), 7, 11-7,27 (se, 5H) , 7,39(s,2H), 7,55(d,2H), 7,86(d,2H), 8,20(d,lH), 8,64(d,lH) .
(Ir) 2- (4-fluorofenil) -3- (4-aminosulfonilfenil) imidazo [1,2a] pirimidina. X RMN (DMSO 300 MHz) : δ 6,02(s,2H), 6,89(d,lH), 7 , 02 -7 , 09 (se , 4H) , 7,80(d,2H), 8,10(d,2H), 8,56-8, 60 (se, 2H) .
(Is) 2- (2-clorofenil) -3- (4-aminosulfonilfenil) imidazo [1,2a] pirimidina. X RMN (DMSO 300 MHz) : δ 7,09(dd,lH), 7,28(s,2H), 7 , 57-7 , 84 (se , 8H) , 8,30(dd,lH), 8,67(dd,lH) .
(It) 2- (3-fluorofenil) -3- (4-aminosulfonilfenil) imidazo [1,2a] pirimidina. X RMN (DMSO 300 MHz) : δ 7,08(s,lH), 7,16(s,lH), 7,39(sc,3H), 7,51(s,2H), 7,76(d,2H), 8,02(d,2H), 8,57(d,lH), 8,64(s,lH) .
(Iu) 2- (3-clorofenil) -3- (4-aminosulfonilfenil) imidazo [1,2a] pirimidina. X RMN (DMSO 300 MHz) : δ 7,07(dd,lH), 7,35-7,44 (se, 3H) , 7,51(s,2H), 7,69(s,lH), 7,75(d,2H), 8,01(d,2H), 8,57(dd,lH), 8,64(dd,lH).
(Iaa) 2-fenil-3- (4-metilsulfonilfenil) imidazo [1, 2a] [1,2,4] triazina. X RMN (CDC13 300 MHz) : δ 3,15(s,3H), 7,37-7,42 (se, 3H) , 7 , 70-7 , 76 (se, 2H) , 7,86(d,2H), 8,05(d,2H), 8,39(d,lH), 8,54(d,lH). (Ibb) 2- (4-fluorofenil) -3- (4-metilsulfonilfenil) imidazo [1,2a] [1 , 2 , 4] triazina . X RMN (CDC13 300 MHz) : δ 3,15(s,3H), 7,09(sc,2H), 7,72(sc,2H), 7,85(sc,2H), 8,07(sc,2H), 8,39(d,lH), 8,55(d,lH).
(Ice) 2- (3-fluoro-4-metoxifenil) -3- (4-metil sulfonilfenil) imidazo [1, 2a] [1, 2 , 4] triazina . X RMN (CDC13 300 MHz): δ 3,16(s,3H), 3,93(s,3H), 6,95(t,lH), 7,42(sc,lH), 7,55(dd,lH), 7,86(d,2H), 8,08(d,2H), 8,38 (d,lH) , 8,53 (d, 1H) .
(Idd) 2-fenil-3- (4-aminosulfonilfenil) imidazo [1,2a] [1,2,4] triazina. X RMN (DMSO 300 MHz) : δ 7,39- 7,41(sc,3H), 7,51(s,2H), 7 , 64 -7 , 67 (se , 2H) , 7,77(d,2H), 7,96(d,2H), 8,65(sc,2H) .
(lee) 2- (2 -fluorofenil) -3- (4-aminosulfonilfenil) imidazo [1,2a] [1 , 2 , 4] triazina . X RMN (DMSO 300 MHz) : δ 7,18-7,25(sc,lH) , 7 , 32-7 , 39 (se, 3H) , 7 , 49-7 , 51 (se , 1H) , 7,63-7,64 (se, 2H) , 7 , 70-7 , 75 (se , 1H) , 7 , 86-7 , 88 (se , 1H) , 8,06(s,lH), 8,70-8,73 (se, 2H) .
(Iff ) 2- (2-clorofenil) -3- (4-aminosulfonilfenil) imidazo[l,2a] [1 , 2 , 4] triazina . X RMN (DMSO 300 MHz) : δ 7,35(s,2H), 7 , 44-7 , 60 (se, 4H) , 7,65(d,2H), 7,84(d,2H), 8,72 (d,lH) , 8,77 (d,lH) .
(Igg) 2- (3-metilfenil) -3- (4-aminosulfonilfenil) imidazo [1,2a] [1,2, 4] triazina. X RMN (DMSO 300 MHz) : δ 2,31(s,3H), 7,21(t,lH), 7,27(d,lH), 7,35(d,lH), 7,44(s,2H), 7,60(s,lH), 7,77(d,2H), 7,97(d,2H), 8,64 (s,2H) .
(Ihh) 2- (3-fluorofenil) -3- (4 -aminosulfonilfenil) imidazo [1,2a] [1 , 2 , 4] triazin . X RMN (DMSO 300 MHz) : δ 7,18-7,25 (se, 1H) , 7 , 43 -7 , 46 (se , 5H) , 7,78(d,2H) , 7,99 (d,2H) , 8,66 (d,2H) .
(Iaaa) 2 -fenil- 3- (4-metilsulfonilfenil) imidazo [1, 2a] piridina. X RMN (CDC13 300 MHz) : δ 3,17(s,3H), 6,88(td,lH), 7,27-7,36 (se, 4H) , 7 , 58-7 , 62 (se, 2H) , 7,70(d,2H), 7,81(d,lH), 8 , 05-8 , 11 (se, 3H) .
(Ibbb) 2- (4-fluorofenil) -3- (4-metilsulfonilfenil) imidazo [1,2a] piridina. X RMN (CDC13 300 MHz) : δ 3,21(s,3H), 6,88(sc,lH), 7,03(t,2H), 7,33(t,lH), 7,58(sc,2H), 7,69(d,2H), 7,78(d,lH), 8,05- 8, 12 (sc,3H) .
(Iccc) 2- (4-metoxifenil) -3- (4-metilsulfonilfenil) imidazo [1,2a] piridina. X RMN (CDC13 300 MHz) : δ 3,17(s,3H), 3,82(s,3H), 6 , 78-6 , 90 (se , 3H) , 7,27(sc,3H), 7,52(d,2H), 7,65-7,74 (se, 3H) , 8 , 02 -8 , 12 (se , 3H) .
(Iddd) 2- (4-etoxifenil) -3- (4-metilsulfonilfenil) imidazo [1,2a] piridina. X RMN (CDC13 300 MHz) : δ l,41(t,3H), 3,16(s,3H), 4,04(q,2H), 6 , 78 -6 , 88 (se , 3H) , 7,26 (ddd,lH) , 7,50(d,2H), 7 , 54 -7 , 64 (se , 3H) , 8,02- 8, 10 (sc,3H) .
(leee) 2- (4-isopropoxifenil) -3- (4-metilsulfonilfenil) imidazo [1,2a] piridina. X RMN (CDC13 300 MHz) : δ l,34(d,6H), 3,17(s,3H), 4,56(sc,lH), 6,82- 6,88(sc,3H), 7,27-7,33 (se, 1H) , 7,52(d,2H), 7,70(d,2H), 7,78(d,lH), 8 , 04-8 , 11 (se , 3H) .
(Iff f ) 2- (3-metil-4-metoxifenil) -3- (4-metil sulfonilfenil) imidazo [1 , 2a] piridina . X RMN (CDC13 300 MHz) : δ 2,20(s,3H) , 3,16(s,3H) , 3,83(s,3H) , 6,72(d,lH) , 6,83(td,lH) , 7 , 21-7 , 30 (se, 2H) , 7,54(sc,lH) , 7,68-7,76(sc,3H) , 8 , 04-8 , 10 (se, 3H) .
(Iggg) 2- (3-fluoro-4-metoxifenil) -3- (4-metil sulfonilfenil) imidazo [1, 2a] piridina. X RMN (CDC13 300 MHz) : δ 3,18(s,3H), 3,89(s,3H),
6,83(td,lH), 6,89(t,lH), 7 , 24 -7 , 32 (se, 3H) , 7,68- 7,74(sc,3H), 8,03(d,lH), 8,10(d,2H).
(Ihhh) 2- (3-cloro-4-metoxifenil) -3- (4-metil sulfonilfenil) imidazo [1,2a] piridina. X RMN (CDC13 300 MHz) : δ 3,17(s,3H), 3,91(s,3H), 6 , 82 -6 , 87 (se , 2H) , 7,26-7,37 (se, 2H) , 7 , 68-7 , 74 (se , 4H) , 8,04(d,lH), 8, 10 (d,2H) .
(Iiii) 2- (3 , 4-dimetoxifenil) -3- (4-metilsulfonilfenil) imidazo [1,2a] piridina. X RMN (CDC13 300 MHz) : δ 3,16(s,3H), 3,83(s,3H), 3,88(s,3H), 6,77(d,lH), 6,83(td,lH), 6,98(dd,lH), 7 , 29-7 , 34 (se, 2H) , 7,72(d,2H), 7,78(d,lH), 8,05(d,lH), 8,10(d,2H) .
(Ij j j ) 7-metil-2- (4-metoxifenil) -3- (4-metil sulfonilfenil) imidazo [1,2a] piridina. X RMN (CDC13 300 MHz) : δ 2,43(s,3H), 3,16(s,3H), 3,81(s,3H), 6,65(dd,lH), 6,85(d,2H), 7,50(sc,3H), 7,66(d,2H), 7,94 (d,lH) , 8,05 (d,2H) .
(Ikkk) 6-metil-2- (4-etoxifenil) -3- (4-metil sulfonilfenil) imidazo [1,2a] piridina. X RMN (CDC13 300 MHz) : δ l,41(t,3H), 2,32(s,3H), 3,18(s,3H), 4,03(q,2H), 6,84(d,2H), 7,15(dd,lH), 7,50(d,2H), 7,66-7,69 (se, 3H) , 7,81(s,lH), 8,08(d,2H) .
(1111) 6-cloro-2- (4-etoxifenil) -3- (4-metil sulfonilfenil) imidazo [1,2a] piridina. X RMN (CDC13 300 MHz) : δ l,41(t,3H), 3,18(s,3H), 4,04(q,2H), 6,84 (d,2H) , 7,03 (dd,lH) , 7,49(d,2H) , 7,68 (sc,3H ) , 8,04 (d,lH) , 8,11 (d,2H) .
(Immm) 6-bromo-2- (4-etoxifenil) -3- (4-metil sulfonilfenil) imidazo [1, 2a] piridina. X RMN (CDC13 300 MHz) : δ l,41(t,3H), 3,18(s,3H), 4,04(q,2H), 6,84(d,2H), 7,34(dd,lH), 7,49(d,2H), 7,63- 7,69 (sc,3H) , 8,11 (sc,3H) .
(Innn) 2- (2-metilfenil) -3 - (4-aminosulfonilfenil) imidazo [1,2a] piridina. X RMN (DMSO 300 MHz) : δ 2,08(s,3H), 6,98(t,lH), 7 , 15-7 , 23 (se , 4H) , 7,37(sc,3H), 7,52(d,2H), 7,68(d,lH), 7,84(d,2H), 8,42 (d, 1H) .
(Iooo) 2- (2-fluorofenil) -3- (4-aminosulfonilfenil) imidazo [1,2a] piridina. X RMN (DMSO 300 MHz) : δ 7,01(t,lH), 7,14(t,lH), 7,27(sc,lH), 7,38- 7,42(sc,4H), 7,54-7,74 (se, 4H) , 7,89(sc,2H), 8,28 (d,lH) .
(Ippp) 2- (3-metilfenil) -3- (4-aminosulfonilfenil) imidazo [1,2a] piridina. X RMN (DMSO 300 MHz) : δ 2,27(s,3H), 6,92(t,lH), 7 , 07-7 , 25 (se , 3H) , 7,34(sc,lH), 7,48(s,2H), 7,53(s,lH), 7,66- 7,71(sc,3H), 7,99(d,2H), 8,12(dd,lH) .
(Iqqq) 2- (3 -fluorofenil) -3- (4-aminosulfonilfenil) imidazo [1,2a] piridina. X RMN (DMSO 300 MHz) : δ 6,93(td,lH), 7 , 09-7 , 15 (se , 1H) , 7 , 32 -7 , 39 (se , 4H) ,
7,57(s,2H), 7,68-7,74 (se, 3H) , 8,01(d,2H), 8,ll(d,lH) .
(Irrr) 2 -fenil -3- (4-aminosulfonilfenil) -imidazo [1, 2a] piridina. X RMN (DMSO 300 MHz) : δ 6, 92 (td, 1H) , 7,28- 7,37(sc,4H), 7,48(s,2H), 7,57(dd,2H), 7,66- 7,71(sc,3H) , 8,00(d,2H) , 8,ll(d,lH) .
(Isss) 2- (4-fluorofenil) -3- (4-aminosulfonilfenil) imidazo [1,2a] piridina. X RMN (DMSO 300 MHz) : δ 6,92 (t,lH), 7,18(t,2H), 7,35(t,lH), 7 , 55-7 , 59 (se, 4H) , 7,67-7,72 (se, 3H) , 7,99(d,2H), 8,12(d,lH).
(Ittt) 2- (4-metoxifenil) -3- (4-aminosulfonilfenil) imidazo [1,2a] piridina. X RMN (DMSO 300 MHz) : δ 3,75(s,3H), 6,90(d,3H), 7,33(t,lH), 7 , 48-7 , 51 (se, 4H) , 7,64-7,71(sc,3H) , 8,00(d,2H), 8,10(d,lH) .
(Iuuu) 2- (3-metil-4-metoxifenil) -3- (4- aminosulfonilfenil) imidazo [1 , 2a] piridina . X RMN (DMSO MHz) : δ 2,ll(s,3H), 3,77(s,3H), 6,83-
6,89(sc,2H), 7,22-7,31 (se, 2H) , 7,48(sc,3H), 7,62- 7,70(sc,3H), 7,89(d,2H), 8,09(d,lH) .
(Ivw) 2- (3-fluoro-4-metoxifenil) -3- (4- aminosulfonilfenil) imidazo [1 , 2a] piridina . X RMN (DMSO 300 MHz) : δ 3,83 (s,3H), 6,91(td,lH), 7,ll(t,lH), 7,27-7,39(sc,3H) , 7,49(s,2H), 7,66(d,lH), 7,71(d,2H), 8,01(d,2H), 8,08(d,lH).
(Iwww) 2- (3-cloro-4-metoxifenil) -3- (4- aminosulfonilfenil) imidazo [1, 2a] piridina. X RMN (DMSO 300 MHz) : δ 3,84(s,3H), 6,92(td,lH), 7,09(sc,lH), 7,31-7,41 (se, 2H) , 7,49(s,2H), 7,64- 7,74(sc,4H), 8,01(d,2H), 8,09(d,lH).
(Ixxx) 2- (3 , 4-dif luorofenil) -3- (4-aminosulf onilf enil) imidazo [1,2a] piridina. X RMN (DMSO 300 MHz) : δ 6,94(t,lH) , 7,33-7,41 (se, 3H) , 7,50(s,2H) , 7,53- 7,58(sc,lH) , 7,67-7,74 (se, 3H) , 8,02(d,2H) , 8,10 (d,lH) . Aún más preferidos resultan los productos 2- (4-fluoro fenil) -3- (4-metilsulfonilfenil) -imidazo [1,2a] pirimidina (le) , 2- (4-metoxifenil) -3 - (4-metilsulfonil fenil) imidazo [1, 2a] pirimidina (If), y 2-(4-etoxi fenil) -3- (4-metilsulfonilfenil) -imidazo [1, 2a] pirimidina (Ig) que, como se muestra en la Tabla 1, presentan una selectividad especialmente buena respecto la COX-2.
También es objeto de la presente invención un procedimiento para la preparación de las imidazo [1, 2a] azinas sustituidas de fórmula (I) que comprende la condensación entre la 2-bromo-2- (4-R1- sulfonilfenil) -1-feniletanona de fórmula (II) y la aminoazina de fórmula (III), en un disolvente polar.
Figure imgf000016_0001
(II) (III)
Los intermedios (II) y (III) son obtenibles a partir de productos conocidos .
Cuando R1 es CH3, las nuevas imidazo [1 , 2a] azinaε sustituidas de fórmula (I, R1 = CH3) pueden prepararse de acuerdo con el procedimiento resumido en el Esquema 1 , que se aplica a los tres párrafos siguientes . Cuando R1 es CH3, R6 = (C1-C3) -alcoxilo y Esquema 1
Figure imgf000017_0001
(I, R1 = CrX) LO to t o iπ o LΠ LΠ
Figure imgf000018_0001
trifluorometoxilo, y R4 y R5 , iguales o diferentes entre sí, se seleccionan del grupo formado por H, F,
Cl, Br, (C1-C3) -alquilo, trifluorometilo, (C1-C3)- alcoxilo y trifluorometoxilo.
También cuando R1 es CH3, R6 = H, F, Cl, Br, (C1-C3)- alquilo, trifluorometilo, (C1-C3) -alcoxilo y trifluorometoxilo, R4 = R5 = H.
También cuando R1 es CH3, R4 = R6 = (C1-C3 ) -alquilo y
R5 = H o R5 = R6 = (C1-C3) -alquilo y R4 = H .
El primer paso consiste en una acilación de Friedel Cratfs de los compuestos bencénicos sustituidos (2) mediante el cloruro de ácido (1), con diclorometano, 1 , 2-dicloroetano o el mismo compuesto fenílico como disolventes, dando las cetonas (3) . A continuación, se llevan a cabo secuencialmente una oxidación del grupo metilsulfonilo a metilsulfona (p.ej. con ácido metacloroperoxibenzoico (MCPBA) , con peróxido de hidrógeno (H202) , o con perborato sódico (NaB03) ) y una bromación en alfa al grupo carbonilo, en cualquier orden, lo que proporciona los compuestos intermedios 2-bromo-2- (4-metilsulfonilfenil) -1- feniletanonas sustituidas (II, R1 = CH3) con buenos rendimientos. En el último paso las bro ocetonas (II, R1 = CH3) se tratan con una cantidad equimolar o un exceso de la aminoazina (III) , en un disolvente polar (p.ej. acetonitrilo, etanol o alcohol terbutílico) , calentando (p.ej. a reflujo), y opcionalmente en presencia de una base (p.ej. carbonato potásico) . Los compuestos (I, R1 = CH3) pueden aislarse en forma de base libre, o bien pueden tratarse con ácidos farmacéuticamente aceptables para preparar las correspondientes sales de adición.
Cuando R1 es NH, las nuevas imidazo [1 , 2a] azinas sustituidas de fórmula (I, R1 = NH2) pueden prepararse de acuerdo con el procedimiento resumido en el Esquema 2. Se empieza por la transformación de las cetonas sustituidas (6) en las sulfonamidas (7) , por tratamiento con ácido clorosulfónico, seguido de la amonolisis del cloruro de sulfonilo resultante. A continuación, se lleva a cabo la bromación de la posición alfa carbonílica, lo que proporciona las 2- bromo-2- (4 -aminosulfonilfenil) -1-feniletanonas sustituidas (II, R1 = NH2) . En el último paso, estos compuestos se tratan con una cantidad equimolar o un exceso de la aminoazina (III), en un disolvente polar (p.ej. acetonitrilo, etanol o alcohol terbutílico) , calentando (p.ej. a reflujo), y opcionalmente en presencia de una base (p.ej. carbonato potásico) . Los compuestos (I, R1 = NH2) pueden aislarse en forma de base libre, o bien pueden tratarse con ácidos farmacéuticamente aceptables para preparar las correspondientes sales de adición.
Cuando (6) es una cetona en la que R4 = F, Cl , Br, (C1-C3 ) -alquilo, trifluorometilo, (C1-C3) -alcoxilo y trifluorometoxilo, y R5 y R6 , iguales o distintos entre sí, se seleccionan entre el grupo formado por H, F, Cl, Br, (C1-C3 ) -alquilo, o bien R4 = R6 = H y R5 = F, Cl, Br, (C1-C3) -alquilo, trifluorometilo, (Cl- C3) -alcoxilo y trifluorometoxilo, las cetonas (6) pueden prepararse de acuerdo con el procedimiento resumido en el Esquema 3. Se empieza por la transformación de los aldehidos (7) en los alcoholes sustituidos (9) por adición del magnesiano (8) , preparado a partir de cloruro o bromuro de bencilo y magnesio utilizando tetrahidrofurano o éter etílico como disolventes, sobre el compuesto carbonílico. A continuación se lleva a cabo una oxidación de los Esquema 2
Figure imgf000021_0001
;i, R1 - NH2) Esquema 3
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alcoholes sustituidos (9) a las correspondientes cetonas (6) por tratamiento con un agente oxidante (como cloro cromato de piridinio o tert-butóxido de aluminio) .
Las imidazo [1 , 2a] azinas sustituidas de fórmula (I) presentan actividad inhibidora de las ciclooxigenasas 1 y 2 (COX-1 y COX-2) in vitro, como se ilustra en la Tabla 1. Se observa que los productos (I) presentan una actividad inhibidora de la COX-2, con elevada selectividad frente a la COX-1.
Debido a su relativamente alta selectividad los productos de la presente invención son útiles como alternativa terapéutica a los agentes antiinflamatorios no esteroideos convencionales, particularmente cuando éstos están contraindicados por su ulcerogenia.
Los productos de fórmula (I) pueden prevenir enfermedades neuronales por la inhibición de la generación de radicales libres neuronales y por lo tanto pueden ser útiles en el tratamiento de crisis epilépticas .
Los productos de fórmula (I) antes definidos, son útiles para el alivio del dolor, fiebre e inflamación de diferente índole icluso la fiebre reumática, los síntomas asociados con procesos gripales u otras infecciones virales, resfriado común, dolor de cuello, dismenorrea, dolor de cabeza, dolor de muelas, esguinces y tensiones, miositis, neuralgia, sinovitis, artritis, incluyendo la artritis reumatoide, osteoartritis, gota y espondilitis anquilosante, tendinitis, lesiones de la piel, como por ejemplo psoriasis, eczema, dermatitis y quemaduras, lesiones producidas en procedimientos quirúrgicos y dentales. Además, estos compuestos pueden inhibir las transformaciones celulares y neoplásicas y el crecimiento de tumor metástico y pueden usarse en el tratamiento del cáncer, como el cáncer de colon. Los productos de fórmula (I) pueden ser utilizados en el tratamiento y/o prevención de enfermedades mediadas por las ciclooxigenasas como puede ocurrir en retinopatia diabética y angiogénesis tumoral .
Los productos de fórmula (I) pueden inhibir la contracción lisa muscular inducida por prostanoides por la prevención de la síntesis de prostanoides contráctiles, y además pueden ser útiles en el tratamiento de la dismenorrea y parto prematuro. También son útiles para el tratamiento de alteraciones del conocimiento como demencia, demencia senil, enfermedad de Alzheimer, enfermead de Pick, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Creutzfeldt- Jakob, y para el tratamiento de la osteoporosis .
Los productos de fórmula (I) inhiben los procesos inflamatorios y por lo tanto pueden ser útiles en el tratamiento de asma, rinitis alérgica y dolor respiratorio, enfermedades relacionadas con la inflamación intestinal, enfermedad de Crohn, gastritis, síndrome de intestino irritable, y colitis ulcerativa, y la inflamación en enfermedades como migraña, periarteritis nodosa, tiroiditis, enfermedad de Hodgkin, escleroderma, miastenia, esclerosis múltiple, sarcoidosis, síndrome nefrítico, síndrome de Bechet, polimiositis, gingivitis, y conjuntivitis. Los productos de fórmula (I) pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades oftálmicas, como retinitis, retinopatías, uveitis, y de lesión aguda del tejido ocular.
A menos que se diga lo contrario, en este contexto, la referencia a tratamiento incluye tanto el tratamiento de los síntomas como el tratamiento profiláctico .
También son objeto de la presente invención las composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de cualquiera de los productos de fórmula (I) antes definidos, junto a cantidades adecuadas de excipientes farmacéuticamente aceptables. Dentro de ellas son especialmente preferidas las composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la inflamación, para el tratamiento de enfermedades mediadas por las ciclooxigenasas, o para inhibir selectivamente la ciclooxigenasa 2 (COX-2) .
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden prepararse en cualquiera de las formas conocidas en la técnica para administración oral, inyectable, rectal o tópica.
Por su relativamente alta selectividad respecto a la COX-2, ilustrada por los datos de la Tabla 1, los productos de la presente invención son útiles como alternativa terapéutica a los agentes antiinflamatorios no esteroideos convencionales particularmente cuando estos están contraindicados por su ulcerogenia. Así pues, otra realización de esta invención es el uso de cualquiera de los productos de fórmula (I) antes definidos, para la preparación de medicamentos para el tratamiento de la inflamación, para el tratamiento de enfermedades mediadas por las ciclooxigenasas, para la inhibición selectiva de la COX-2 y para el tratamiento del cáncer, particularmente del cáncer de colon.
EJEMPLOS
Los siguientes ejemplos ilustran la invención.
EJEMPLO 1: Preparación de 1- (4-fluorofenil) -2- (4- metiltiofenil) etanona (intermedio 3, R4 = R5 = H, R6 F)
Una mezcla de fluorobenceno (181 mL) y cloruro de aluminio (18.5 g, 139 mmol) se trata con una disolución del cloruro del ácido 4-metiltiofenil acético (21.9 g, 120 mmol) en 37 mL de fluorobenceno . Completada la adición, se calienta la mezcla a 50 °C durante 3 h. Se vierte sobre hielo y se agita lh. Se añade cloroformo y se lava con disolución acuosa de bicarbonato sódico al 5% y una disolución acuosa saturada de cloruro sódico. Se seca la fase orgánica sobre sulfato magnésico anhidro, se filtra, y se evapora el disolvente a presión reducida. Se obtienen 15.6 g (55%) del compuesto de interés como un sólido amarillento .
EJEMPLO 2: Preparación de 1- (4-fluorofenil) -2 - (4- metilsulfonilfenil) etanona (intermedio 4, R4 = R5 = H, R6 = F)
Se prepara una disolución de 15.5 g (60 mmol) de 1- (4-fluorofenil) -2- (4-metiltiofenil) etanona en 2 L de cloroformo. A continuación se añade en porciones 36.5 g (148 mmol) de MCPBA. Se agita la mezcla durante 3 h y se trata con disolución acuosa de bicarbonato sódico al 5%. Se separa la fase orgánica, se lava con disolución acuosa de bicarbonato sódico al 5% y con disolución acuosa saturada de cloruro sódico. Se seca sobre sulfato sódico anhidro, se filtra y se evapora a sequedad a presión reducida. El residuo obtenido se disgrega con hexano/acetato de etilo (6:1) y se obtienen 14.5 g (84%) del producto de interés como un sólido blanquecino.
EJEMPLO 3: Preparación de 2-bromo-2- (4- metilsulfonilfenil) -1- (4-fluorofenil) etanona (intermedio II, R1 = CX , R4 = R5 = H, R6 = F)
Se prepara una mezcla de 1- (4-fluorofenil) -2- (4- metilsulfonilfenil) etanona (14.6 g, 50 mmol) en 210 mL de cloroformo y 826 mL de CC14. A continuación se añaden, gota a gota, 8.0 g (50 mmol) de bromo disuelto en CC14. Cuando la decoloración es completa se lava la fase orgánica con disolución acuosa de bicarbonato sódico al 5% y con disolución acuosa saturada de cloruro sódico. Se seca sobre sulfato sódico anhidro y se evapora a sequedad a presión reducida. Se obtienen 14.0 g (70%) del producto de interés como un sólido.
EJEMPLO 4: Preparación de 2-bromo-2- (4- metilsulfonilfenil) -1- (4-metoxifenil) etanona (intermedio II, R1 = CH,. R4 = Rs = H, R6 = MeO)
El' producto de interés se obtiene en tres etapas análogas a las de los Ejemplos 1-3, a partir de anisol y cloruro de ácido 4-metiltiofenilacético, utilizando cloroformo como disolvente. EJEMPLO 5: Preparación de 2-bromo-2- (4- metilsulfonilfenil) -1-feniletanona (intermedio II, R1
= CH, , R4 = R5 = R6 = H)
El producto de interés se obtiene en tres etapas análogas a las de los Ejemplos 1-3, a partir de benceno y cloruro de ácido 4-metiltiofenilacético .
EJEMPLO 6: Preparación de 2-bromo-l- (3-fluoro-4- metoxifenil) -2- (4-metilsulfonilfenil) etanona (intermedio II, R1 = CH, , R4 = H, R5 = F, R6 = MeO)
El producto de interés se obtiene en tres etapas análogas a las de los Ejemplos 1-3, a partir de 2- fluoroanisol y cloruro de ácido 4-metiltiofenil acético, utilizando cloroformo como disolvente.
EJEMPLO 7: Preparación de 2-bromo-l- (3 -cloro-4- metoxifenil) -2- (4-metilsulfonilfenil) etanona (intermedio II, R1 = CH-, , R4 = H, R5 = Cl , R6 = MeO)
El producto de interés se obtiene en tres etapas análogas a las de los Ejemplos 1-3, a partir de 2- cloroanisol y cloruro de ácido 4-metiltiofenil acético, utilizando cloroformo como disolvente.
EJEMPLO 8: Preparación de 3- (4-metilsulfonilfenil) -2- (4-fluorofenil) imidazo- [1,2a] -pirimidina (producto
Icl
Se tratan 3.0 g de 2-bromo-2- (4-metilsulfonilfenil) - 1- (4-fluorofenil) etanona (intermedio II, R1 = CH3, R4 = R5 = H, R6 = F) en 300 mL de tercbutanol con 15.0 g de 2-aminopirimidina . La mezcla se lleva a reflujo durante 16 h y se deja enfriar. Se elimina el disolvente y el residuo se trata con cloruro de metileno y disolución acuosa de bicarbonato sódico al 5%. Se separa la fase orgánica y se lava con disolución acuosa de bicarbonato sódico al 5% y con agua. Se seca y se elimina el disolvente. El residuo obtenido se disgrega con acetona y se filtra. Se obtienen 1.1 g (37%) del producto de interés como un sólido blanco.
EJEMPLO 9: Preparación de 2- (4-fluorofenil) -3 - (4- metilsulfonilfenil) imidazo [1 , 2a] [1,2,41 triazina (producto Ibb)
Se tratan 3.0 g de 2-bromo-2 - (4-metilsulfonilfenil) - 1- (4-fluorofenil) etanona (intermedio II, R1 = CH3, R4 = R5 = H, R6 = F) en 200 mL de acetonitrilo con 10.0 g de 3-amino [1, 2 , 4] triazina . La mezcla se lleva a reflujo con agitación durante 16 h y se deja enfriar. Se elimina el disolvente a presión reducida y el residuo se trata con cloruro de metileno y con disolución acuosa de bicarbonato sódico al 5%. Se separa la fase orgánica y se lava exhaustivamente con disolución acuosa de bicarbonato sódico al 5% y con agua. Se seca sobre sulfato sódico anhidro y se evapora a sequedad. El residuo obtenido se disgrega con acetona y se obtienen 1.4 g (47%) del producto de interés como un sólido de color amarillo.
EJEMPLO 10: Preparación de 2- (4-fluorofenil) -3- (4- metilsulfonilfenil) imidazo- [l,2a1 -piridina (producto Ibbb)
Se tratan 3.0 g de 2-bromo-2- (4-metilsulfonilfenil) - 1- (4-fluorofenil) etanona (intermedio II, R1 = CH3, R4 = R5 = H, R6 = F) en 200 mL de acetonitrilo con 6.0 g de 2-aminopiridina . La mezcla se lleva 12 h a reflujo, y se deja enfriar. Se elimina el disolvente a presión reducida y el residuo se trata con cloruro de metileno y disolución acuosa de bicarbonato sódico al 5%. Se separa la fase orgánica y se lava exhaustivamente con disolución acuosa de bicarbonato sódico al 5% y con agua. Se seca sobre sulfato sódico anhidro, se filtra y se evapora a sequedad. El residuo obtenido se disgrega con isopropanol, obteniéndose 0.94 g (32%) del producto de interés como un sólido de color gris.
EJEMPLO 11: Preparación de 2- (4-metoxifenil) -3- (4- metilsulfonilfenil) imidazo [1 , 2al pirimidina (producto
El producto de interés se obtiene a partir de 2- bromo-2- (4-metilsulfonilfenil) -1- (4-metoxifenil) etanona (intermedio II, R1 = CH3 , R4 = R5 = H, R6 = MeO) y 2-aminopirimidina, según un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 8.
EJEMPLO 12: Preparación de 2- (4-metoxifenil) -3- (4- metilsulfonilfenil) imidazo \1 , 2al [1,2,4] triazina
El producto de interés se obtiene a partir de 2- bromo-2- (4-metilsulfonilfenil) -1- (4-metoxifenil) etanona (intermedio II, R1 = CH3, R4 = R5 = H, R6 =
MeO) y 3-amino [1 , 2 , 4] triazina, según un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 9. EJEMPLO 13: Preparación de 2- (4-metoxifenil) -3- (4- metilsulfonilfenil) imidazo [1 , 2a1 piridina (producto Iccc)
El producto de interés se obtiene a partir de 2- bromo-2- (4-metilsulfonilfenil) -1- (4-metoxifenil) etanona (intermedio II, R1 = CH3, R4 = R5 = H, R6 = MeO) y 2-aminopiridina, según un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 10.
EJEMPLO 14: Preparación de 2-fenil-3- (4-metilsulfonil fenil) imidazo [1 , 2a] pirimidina (producto la)
El producto de interés se obtiene a partir de 2- bromo-2- (4-metilsulfonilfenil) -1-feniletanona (intermedio II, R1 = CH3 , R4 = R5 = R6 = H) y 2- aminopirimidina, según un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 8.
EJEMPLO 15: Preparación de 2-fenil-3- (4-metilsulfonil fenil) imidazo \ 1 , 2a] [1 , 2 , 41 triazina (producto Iaa)
El producto de interés se obtiene a partir de 2- bromo-2- (4-metilsulfonilfenil) -1-feniletanona (intermedio II, R1 = CH3, R4 = R5 = R6 = H) y 3-amino [1 , 2 , 4] triazina, según un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 9.
EJEMPLO 16: Preparación de 2-fenil-3- (4-metilsulfonil fenil) imidazo [1 , 2al piridina (producto Iaaa)
El producto de interés se obtiene a partir de 2- bromo-2- (4-metilsulfonilfenil) -1-feniletanona (intermedio II, R1 = CH3, R4 = R5 = R5 =H) y 2- aminopiridina, según un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 10.
EJEMPLO 17: Preparación de 2- (3-fluoro-4-metoxi fenil) -3 - (4-metilsulfonilfenil) -imidazo r l , 2a] pirimidina (producto Ii)
El producto de interés se obtiene a partir de 2- bromo-1- (3-fluoro-4-metoxifenil) -2- (4-metilsulfonil fenil) -etanona (intermedio II, R1 = CH3, R4 = H, R5 = F, R6 = MeO) y 2-aminopirimidina, según un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 8.
EJEMPLO 18: Preparación de 2- (3-fluoro-4-metoxi fenil) -3- (4-metilsulfonilfenil) -imidazo [l,2al [1,2,4] triazina (producto Ice)
El producto de interés se obtiene a partir de 2- bromo-1- (3-fluoro-4-metoxifenil) -2- (4-metilsulfonil fenil) -etanona (intermedio II, R1 = CH3_ R4 = H, R5 = F, RG = MeO) y 3-amino [1 , 2 , 4] triazina, según un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 9.
EJEMPLO 19: Preparación de 2- (3-fluoro-4-metoxifenill -3- (4-metilsulfonilfenil) -imidazo [1 , 2al piridina (producto Iqgg)
El producto de interés se obtiene a partir de 2 - bromo-1- (3-fluoro-4-metoxifenil) -2- (4-metilsulfonil fenil) -etanona (intermedio II, R1 = CH3, R4 = H, R5 = F, R6 = MeO) y 2-aminopiridina, según un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 10.
EJEMPLO 20: Preparación de 2- (3-cloro-4-metoxifenil) 3- (4-metilsulfonilfenil) imidazo [1 , 2al pirimidina (producto Ik) El producto de interés se obtiene a partir de 2- bromo-1- (3-cloro-4-metoxifenil) -2- (4-metilsulfonil fenil) -etanona (intermedio II, R1 = CH3, R4 = H, R5 = Cl , R6 = MeO) y 2-aminopirimidina, según un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 8.
EJEMPLO 21: Peparación de 2- (3 -cloro-4-metoxifenil) - 3- (4-metilsulfonilfenil) imidazo [1 , 2a1 [1,2,41 triazina (producto lee)
El producto de interés se obtiene a partir de 2- bromo-1- (3-cloro-4-metoxifenil) -2- (4-metilsulfonil fenil) -etanona (intermedio II, R1 = CH3 , R4 = H, R5 = Cl, R6 = MeO) y 3-amino [1 , 2 , 4] triazina, según un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 9.
EJEMPLO 22: Preparación de 2- (3-cloro-4-metoxifenil) - 3- (4-metilsulfonilfenil) imidazo [1 , 2al piridina (producto Ihhh)
El producto de interés se obtiene a partir de 2-bromo-l- (3-cloro-4-metoxifenil) -2- (4-metilsulfonil fenil) -etanona (intermedio II, R1 = CH3, R4 = H, R5 = Cl, R6 = MeO) y 2-aminopiridina, según un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 10.
EJEMPLO 23: Preparación de 2- (4-aminosulfonilfenil) -
1-feniletanona (intermedio 7, R = R" = R 6 = H
Un volumen de 200 mL de ácido clorosulfónico se enfria con un baño de agua, hielo y cloruro sódico a 0°C. Se añade lentamente y a porciones 45.0 g de 1,2- difeniletanona. Se agita 14 h a temperatura ambiente. Se vierte lentamente el crudo de reacción sobre 900 g de hielo, utilizando agitación mecánica vigorosa. Aparece un precipitado blanquecino en suspensión. Se filtra el precipitado y se adiciona sobre una mezcla previamente enfriada de 67 mL de acetona y 62 mL de amoníaco. Se agita 5 h a temperatura ambiente. Se filtra y se lava exhaustivamente con agua. El sólido obtenido se disgrega en acetona a reflujo durante 30 min. Se filtra y se seca a vacío sobre pentóxido de fósforo. Se obtienen 22.5 g (36.0%) del producto de interés, como un sólido pulverulento de color blanquecino .
EJEMPLO 24: Preparación de 2- (4-aminosulfonilfenil) - 2 -bromo- 1-feniletanona (intermedio II, R1 = NH¿ , R4 = R5 = R6 = H)
Bajo atmósfera de nitrógeno se tratan 14.4 g (52 mmol) de 2- (4-aminosulfonilfenil) -1-feniletanona disueltos en 240 mL de ácido acético glacial con 24 mL de ácido bromhídrico disuelto al 33% en ácido acético glacial. Al crudo de reacción se adiciona lentamente 8.4 g (52 mmol) de bromo. Se agita a temperatura ambiente hasta decoloración total . Se evapora el crudo de reacción a sequedad y se disuelve el residuo resultante en 500 mL de acetato de etilo. Se lava la disolución dos veces con 350 mL de disolución acuosa de bicarbonato sódico al 5%, y con 350 mL de disolución acuosa saturada de cloruro sódico. Se seca, se filtra y se evapora a sequedad a presión reducida. Se disgrega con hexano. Se obtienen 14.9 g (80%) del producto de interés, como un sólido fino de color blanco.
EJEMPLO 25: Preparación de 2-fenil-3- (4-aminosulfonil fenil) imidazo [1 , 2al piridina (producto Irrr) Se tratan 2.0 g de 2 - (4-aminosulfonilfenil) -2-bromo- 1-feniletanona en 120 mL de acetonitrilo con 6.0 g de 2-aminopiridina . Se lleva la mezcla a reflujo hasta la desaparición del producto de partida. Se deja llegar a temperatura ambiente y se elimina el disolvente a presión reducida. El residuo resultante se disuelve con acetato de etilo y se lava con disolución acuosa de bicarbonato sódico al 5%. Se seca, se filtra y se evapora a sequedad a presión reducida. Se trata el residuo con éter etílico y se filtra. Se obtienen 640 mg (32%) del producto de interés, como un sólido pulverulento de color ocre.
EJEMPLO 26: Preparación de 2-fenil-3 - (4-aminosulfonil fenil) imidazo [1 , 2a] pirimidina
Se tratan 2.0 g de 2 -bromo-2- (4 -aminosulfonilfenil) - 1-feniletanona en 120 mL de acetonitrilo con 6.0 g de 2 -aminopirimidina . Se lleva la mezcla a reflujo hasta la desaparición del producto de partida. Se deja llegar a temperatura ambiente y se elimina el disolvente a presión reducida. El residuo se disuelve con acetato de etilo y se lava con disolución acuosa de bicarbonato sódico al 5%. Se seca, se filtra y se evapora a sequedad a presión reducida. Se trata el residuo con éter etílico y se filtra. Se obtienen 820 mg (42%) del producto de interés como un sólido fino de color amarillo.
EJEMPLO 27: Preparación de 2-fenil-3 - (4-aminosulfonil fenil) imidazo [1 , 2al [1 , 2 , 41 triazina (producto Idd)
Se tratan 4.0 g de 2-bromo-2- (4-aminosulfonilfenil) - 1-feniletanona en 200 mL de acetonitrilo con 10.0 g de 3-amino [1,2,4] triazina. Se lleva la mezcla a reflujo hasta la desaparición del producto de partida, que se controla por cromatografía de capa fina. Se elimina el disolvente a presión reducida. El residuo resultnate se disuelve con acetato de etilo y se lava exhaustivamente con disolución acuosa de bicarbonato sódico al 5%, y una vez con disolución acuosa saturada de cloruro sódico. Se seca, se filtra y se evapora a sequedad a presión reducida. Se disgrega el residuo con éter etílico y etanol a reflujo, y se filtra. Se obtienen 1.9 g (48%) del producto de interés, como un sólido pulverulento de color ocre.
EJEMPLO 28: Preparación de 2- (4-aminosulfonilfenil) - 1- (4 -metoxifenil) etanona (intermedio 7, R4 = R5 = H, R6 = OCX )
Por un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 23, partiendo de 2-fenil-1- (4-metoxifenil) etanona, se obtiene el producto de interés como un sólido pulverulento de color marfil.
EJEMPLO 29: Preparación de 2- (4-aminosulfonilfenil) - 2 -bromo-1- (4 -metoxifenil) etanona (intermedio II, R1 = NH,, R4 = R5 = H , R6 = OCH^)
Por un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 24, partiendo de 2- (4-aminosulfonilfenil) -1- (4 -metoxifenil) etanona, se obtiene el producto de interés como un sólido pulverulento de color amarillo .
EJEMPLO 30: Preparación de 2- (4 -metoxifenil) -3 - (4- aminosulfonilfenil) imidazo [1 , 2a] piridina (producto Ittt) Por un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 25, partiendo de 2- (4-aminosulfonilfenil) -2- bromo-1- (4 -metoxifenil) etanona, se obtiene el producto de interés como un sólido pulverulento de color marfil.
EJEMPLO 31: Preparación de 2- (4-metoxifenil) -3- (4- aminosulfonilfenil) imidazo [1 , 2al pirimidina
Por un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 26, partiendo de 2- (4-aminosulfonilfenil) -2- bromo-1- (4 -metoxifenil) etanona, se obtiene el producto de interés como un sólido pulverulento de color amarillo.
EJEMPLO 32: Preparación de 2- (4-metoxifenil) -3- (4- aminosulfonilfenil) imidazo [1 , 2al [1,2,4] triazina
Por un procedimiento análogo al descrito en el
Ejemplo 27, partiendo de 2- (4-aminosulfonilfenil) -2 - bromo- 1- (4 -metoxifenil) etanona, se obtiene el producto de interés como un sólido pulverulento de color amarillo.
EJEMPLO 33: Preparación de 2- (4-aminosulfonilfenil) - 1- (4-metilfenil) etanona (intermedio 7, R4 = R5 = H, R6 = CH3_
Por un procedimiento análogo al descrito en el
Ejemplo 23, partiendo de 2-fenil-1- (4-metilfenil) etanona, se obtiene el producto de interés como un sólido pulverulento de color marfil. EJEMPLO 34: Preparación de 2- (4-aminosulfonilfenil) - 2-bromo-l- (4-metilfenil) etanona (intermedio II, R1 = NH, , R4 = R5 = H, R6 = CH-X
Por un procedimiento análogo al descrito en el
Ejemplo 24, partiendo de 2- (4-aminosulfonilfenil) -1- (4-metilfenil) etanona, se obtiene el producto de interés como un sólido pulverulento de color blanco.
EJEMPLO 35: Preparación de 2- (4-metilfenil) -3- (4- aminosulfonilfenil) imidazo [1 , 2a1 pirimidina (producto
Por un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 26, partiendo de 2- (4 -aminosulfonilfenil) -2 -bromo- 1- (4-metilfenil) etanona, se obtiene el producto de interés, como un sólido pulverulento de color ocre.
EJEMPLO 36: Preparación de 2- (4 -aminosulfonilfenil) -1- (4-fluorofenil) etanona (intermedio 7, R4 = R5 = H, R6 =
£1
Por un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 23, partiendo de 2-fenil-1- (3 -fluoro fenil) etanona, se obtiene el producto de interés como un sólido pulverulento de color blanquecino.
EJEMPLO 37: Preparación de 2- (4-aminosulfonilfenil) - 2-bromo-l- (4-fluorofenil) etanona (intermedio II, R1 = NH,, R4 = R5 = H , R6 = F)
Por un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 24, partiendo de 2- (4-aminosulfonilfenil) -1- (4-fluorofenil) etanona, se obtiene el producto de interés como un sólido pulverulento higroscópico de color marrón.
EJEMPLO 38: Preparación de 2- (4-fluorofenil) -3- (4- aminosulfonilfenil) imidazo [1 , 2a1 piridina (producto Isss)
Por un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 25, partiendo de 2- (4-aminosulfonilfenil) -2- bromo-1- (4-fluorofenil) etanona, se obtiene el producto de interés como un sólido pulverulento de color marfil.
EJEMPLO 39: Preparación de 2- (4-fluorofenil) -3- (4- aminosulfonilfenil) imidazo [1 , 2al pirimidina
Por un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 26, partiendo de 2- (4-aminosulfonilfenil) -2- bromo-1- (4-fluorofenil) etanona, se obtiene el producto de interés como un sólido pulverulento de color amarillento.
EJEMPLO 40: Preparación de 2- (4-fluorofenil) -3 - (4- aminosulfonilfenil) imidazo [1 , 2a1 [1,2,41 triazina
Por un procedimiento análogo al descrito en el
Ejemplo 27, partiendo de 2- (4 -aminosulfonilfenil) -2- bromo-1- (4-fluorofenil) etanona, se obtiene el producto de interés como un sólido pulverulento de color ocre-verdoso.
EJEMPLO 41: Preparación de 2- (4-aminosulfonilfenil) - 1- (3-cloro-4-metoxifenil) etanona (intermedio 7 , R4 = H. R5 = Cl. R6 = OCH,)
Por un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 23, partiendo de 2-fenil-1- (3-cloro-4-metoxi fenil) etanona, se obtiene el producto de interés como un sólido pulverulento de color amarillento.
EJEMPLO 42: Preparación de 2- (4 -aminosulfonilfenil) - 2-bromo-l- (3-cloro-4-metoxifenil) etanona (intermedio II, R1 = NH,, R4 = H, Rs = Cl , R6 = OCX)
Por un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 24, partiendo de 2- (4-aminosulfonilfenil) -1- (3-cloro-4-metoxifenil) etanona, se obtiene el producto de interés como un sólido pulverulento de color marrón claro.
EJEMPLO 43: Preparación de 2- (3 -cloro-4-metoxifenil) - 3- (4 -aminosulfonilfenil) imidazo [1 , 2al piridina (producto Iw )
Por un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 25, partiendo de 2- (4-aminosulfonilfenil) -2- bromo-1- (3 -cloro-4-metoxifenil) etanona, se obtiene el producto de interés como un sólido pulverulento de color marfil .
EJEMPLO 44: Preparación de 2- (4-aminosulfonilfenil) - 1- (3-fluoro-4 -metoxifenil) etanona (intermedio 7, R4 = H. R5 = F, R6 = OCH,)
Por un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 23, partiendo de 2-fenil-1- (3-fluoro-4-metoxi fenil) etanona, se obtiene el producto de interés como un sólido pulverulento de color ocre. EJEMPLO 45: Preparación de 2- (4-aminosulfonilfenil) - 2-bromo-l- (3-fluoro-4 -metoxifenil) etanona (intermedio
II, R1 = NH,, R4 = H. R5 = F . R6 = OCX)
Por un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 24, partiendo de 2- (4-aminosulfonilfenil) -1- (3 -fluoro-4-metoxifenil) etanona, se obtiene el producto de interés como un sólido pulverulento de color marrón claro.
EJEMPLO 46: Preparación de 2- (3-fluoro-4- metoxifenil) -3- (4-aminosulfonilfenil) - imidazo [1 , 2a1 pirimidina (producto Ip)
Por un procedimiento análogo al descrito en el
Ejemplo 26, partiendo de 2- (4-aminosulfonilfenil) -2- bromo-1- (3-fluoro-4-metoxifenil) etanona, se obtiene el producto de interés como un sólido pulverulento de color marfil .
EJEMPLO 47: Preparación de 2-fenil-1- (3-fluorofenil) - 1-etanol (intermedio 9, R4 = R6 = H, Rs = F)
Se cubren 12.8 g (527 mmol) de magnesio con 30 mL de una disolución formada por 82.6 g (483 mmol) de bromuro de bencilo en 500 mL de éter dietílico. Una vez iniciada la reacción, se añade el resto de disolución a una velocidad tal que mantenga el reflujo durante toda la adición. Finalizada ésta, se mantiene el reflujo 30 minutos. A continuación se enfría a 0°C y se adiciona al crudo de reacción una disolución de 50.0 g (403 mmol) de 3-fluoro benzaldehido en 250 mL de éter etílico. Se agita la mezcla a temperatura ambiente hasta desaparición del producto de partida. Se trata el crudo con 300 mL de disolución acuosa saturada de cloruro amónico. Se separa la fase orgánica y se lava dos veces con 500 mL de disolución acuosa de bisulfito sódico al 40%, con 500 mL de disolución acuosa de bicarbonato sódico al 5% y con 300 mL de agua. Se seca, se filtra y se evapora a sequedad a presión reducida. Se obtienen 80.4 g de un aceite amarillo (93%) que corresponde con el producto de interés y que se utiliza sin purificación adicional.
EJEMPLO 48: Preparación de 2-fenil-1- (3-fluorofenil) - 1-etanona (intermedio 6, R4 = R6 = H, R5 = F)
Se disuelven 75.7 g (350 mmol) de 2-fenil-1- (3- fluorofenil) -1-etanol en 1.5 L de diclorometano, y se enfría la disolución a 0°C. Se adicionan en porciones a ésta 113.4 g (526 mmol) de clorocromato de piridinio y se agita la mezcla durante 3 h a temperatura ambiente. El crudo de reacción se purifica por filtración cromatográfica (relación gel de sílice/crudo de 10:1) utilizando como eluyente una mezcla de acetato de etilo y hexano (en relación 1:10) . Se obtienen 26.1 g (35%) de sólido blanco que corresponde con el producto de interés .
EJEMPLO 49: Preparación de 2- (4-aminosulfonilfenil) • 1- (3-fluorofenil) etanona (intermedio 7, R4 = R6 = H,
R5 = F)
Se enfrían 85.1 mL de ácido clorosulfónico a -5°C. Se adicionan lentamente 20.4 g de 2-fenil-1- (3-fluoro fenil) -1 -etanona, y se agita la solución durante 20 h a temperatura ambiente. Se vierte el crudo de reacción sobre 2.2 Kg de hielo y se agita durante 2 h. Se extrae dos veces con 850 mL de acetato de etilo. Se lavan los extractos orgáncios tres veces con 950 mL de disolución acuosa saturada de cloruro sódico. Se trata la fase orgánica con 215 mL de amoníaco y se agita durante 1 h. Se separa la fase orgánica y se lava cuatro veces con 300 mL de solución acuosa 2 N de ácido clorhídrico, y dos veces con 300 mL de disolución acuosa saturada de cloruro sódico. Se seca, filtra y evapora a sequedad a presión reducida. El residuo obtenido se disgrega con éter dietílico. Se obtienen 8.3 g (30%) del producto de interés .
EJEMPLO 50: Preparación de 2-bromo-2 - (4-aminosulfonil fenil) -1- (3-fluorofenil) etanona (intermedio II, R1 = NX. R4 = R6 = H, Rs = F)
Se disuelven 8.2 g (22mmol) de 2- (4-aminosulfonil fenil) -1- (3-fluorofenil) etanona en 157 mL de ácido acético glacial bajo atmósfera de nitrógeno. Se adicionan 39 mL de ácido bromhídrico al 33% en ácido acético glacial, y posteriormente 3.5 g (22 mmol) de bromo, gota a gota. Se agita 3 h a temperatura ambiente y se vierte sobre 600 mL de agua. Se agita durante 45 minutos, se filtra y se lava abundantemente con agua. Se disuelve el precipitado en acetato de etilo y se lava cinco veces con 100 mL de disolución acuosa de bicarbonato sódico al 5%, y tres veces con 150 mL de disolución acuosa saturada de cloruro sódico. Se seca sobre sulfato sódico anhidro, se filtra y se evapora a sequedad a presión reducida. Se disgrega el residuo resultante en 50 mL de hexano. Se obtienen 5.7 g (54%) del producto de interés . EJEMPLO 51: Preparación de 2- (3-fluorofenil) -3 - (4- aminosulfonilfenil) imidazo [1 ,2al [1,2,41 triazina (producto Ihh)
Se mezclan en atmósfera de nitrógeno 2.0 g de 2- bromo-2- (4-aminosulfonilfenil) -1- (3-fluorofenil) etanona, 8.0 g de 3-amino-l, 2 , 4-triazina y 300 L de etanol, y se agitan a reflujo hasta desaparición del producto de partida. Se enfría el crudo y se filtra sobre gel de sílice. Se evapora el disolvente a presión reducida y el residuo resultante se disuelve en 200 mL de diclorometano. Se lava la fase orgánica con 150 mL de disolución acuosa de bicarbonato sódico al 5% y con 150 mL de agua. Se disgrega el producto en hexano primero y en alcohol isopropílico después. Se obtienen 270 mg (13%) del producto de interés.
EJEMPLO 52: Preparación de 2- (3-fluorofenil) -3- (4- aminosulfonilfenil) imidazo [1 , 2al pirimidina (producto It)
Se mezclan en atmósfera de nitrógeno 2.0 g de 2- bromo-2- (4-aminosulfonilfenil) -1- (3-fluorofenil) etanona, 8.0 g de 2-aminopirimidina y 300 mL de etanol, y se agitan a reflujo hasta desaparición del producto de partida. Se enfria el crudo y se filtra sobre gel de sílice. Se evapora el disolvente a presión reducida y el residuo resultante se disuelve en 200 mL de acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con 150 mL de disolución acuosa de bicarbonato sódico al 5% y con 150 mL de agua. Se disgrega el producto en hexano primero y en alcohol isopropílico después. Se obtienen 1.1 g (55%) del producto de interés . EJEMPLO 53: Preparación de 2- (3-fluorofenil) -3 - (4- aminosulfonilfenil ) imidazo [1 , 2al piridina (producto
Se mezclan en atmósfera de nitrógeno 1.4 g de 2- bromo-2- (4-aminosulfonilfenil) -1- (3-fluorofenil) etanona, 7.5 g de 2-aminopiridina y 300 mL de etanol, y se agitan a reflujo hasta desaparición del producto de partida. Se enfria el crudo y se filtra sobre gel de sílice. Se evapora el disolvente a presión reducida y el residuo resultante se disuelve en 200 mL de acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con 150 mL de disolución acuosa de bicarbonato sódico al 5% y con 150 mL de agua. Se disgrega el producto en hexano primero y en alcohol isopropílico después. Se obtienen 940 mg (70%) del producto de interés.
EJEMPLO 54: Ensayo de inhibición COX-2 in vitro
Para determinar la actividad inhibidora de la COX-2 de los diferentes productos sintetizados se utilizó sangre de voluntarios sanos, sin signos aparentes de sufrir procesos inflamatorios y que no hubieran tomado fármacos antiinflamatorios durante los últimos 15 días. Alícuotas de 500 μL de sangre fueron incubadas con los productos en estudio a concentraciones finales comprendidas entre 0.1 y 25 μM o con DMSO (vehículo), durante 15 min a 37°C. Posteriormente, se añadieron 5 μL de LPS (Lipopolisacárido de E. coli , serotipo 0111X4,
SIGMA) a concentración final de 100 μg/mL durante 24 h a 37°C para provocar la inducción de COX-2. Tras la incubación, se separó el plasma por centrifugación a 10.000 rpm y se conservaron las muestras a -80°C. Se determinaron los niveles de PGE2 en plasma mediante EIA (Cayman Chemical) . Los resultados, expresados como CI50 se muestran en la Tabla 1.
EJEMPLO 55: Ensayo de inhibición COX-1 in vitro
Se tomaron muestras de sangre en frascos estériles (sin anticoagulantes) . Se transfirieron inmediatamente alícuotas de 500 μL a tubos tipo eppendorf conteniendo los diferentes compuestos a concentraciones comprendidas entre 0.1 y 100 μM. Los eppendorfs se agitaron y se incubaron a 37 °C durante 1 hora. Tras la incubación, se separó el plasma mediante centrifugación y se conservó a -80°C. Los niveles de TXB2 en plasma se determinaron mediante EIA (Cayman Chemical) . Los resultados, expresados como CI50 , se muestran en la Tabla 1.

Claims

REIVINDICACIONES
1. Imidazo [1 , 2a] azinas sustituidas de fórmula (I), sus solvatos y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, donde A y B se seleccionan indistintamente entre N y CH, con la condición de que cuando A es N, entonces B también es N; R1 se selecciona entre CH3 y NH2 ; R2 y R3 se seleccionan entre H, CH3, Cl, Br, COCH3 y OCH3 ; R4, R5 y R6 iguales o distintos entre sí, se seleccionan entre el grupo formado por H, F, Cl , Br, (C1-C3)- alquilo, trifluorometilo, (C1-C3 ) -alcoxilo y trifluorometoxilo .
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(I)
2. Producto según la reivindicación 1, donde A es CH y B es N.
3. Producto según la reivindicación 2, donde R4, R5, y R6 se seleccionan entre el grupo formado por H, F, Cl, metilo, isopropilo, metoxilo y etoxilo.
4. Producto según la reivindicación 3 , que se selecciona entre el grupo formado por: (la) 2-fenil-3- (4-metilsulfonilfenil) imidazo [1,2a] pirimidina;
(Ib) 2- (4-metilfenil) -3- (4-metilsulfonilfenil) imidazo
[1,2a] pirimidina;
(le) 2- (4-fluorofenil) -3- (4-metilsulfonilfenil) imidazo [1 , 2a] pirimidina;
(Id) 2- (4-clorofenil) -3- (4-metilsulfonilfenil) imidazo
[1 , 2a] pirimidina;
(le) 2- (4-bromofenil) -3- (4-metilsulfonilfenil) imidazo
[1,2a] pirimidina; (If) 2- (4-metoxifenil) -3- (4-metilsulfonilfenil) imidazo [1, 2a] pirimidina;
(Ig) 2- (4-etoxifenil) -3- (4- metilsulfonilfenil) imidazo [1 , 2a] pirimidina;
(Ih) 2- (3,4-dimetilfenil) -3- (4- metilsulfonilfenil) imidazo [1 , 2a] pirimidina;
(Ii) 2- (3-metil-4-metoxifenil) -3- (4- metilsulfonilfenil) imidazo [1 , 2a] pirimidina;
(Ij ) 2- (3-fluoro-4-metoxifenil) -3- (4- metilsulfonilfenil) imidazo [1 , 2a] pirimidina; (Ik) 2- (3-cloro-4-metoxifenil) -3- (4- metilsulfonilfenil) imidazo [1 , 2a] pirimidina;
(II) 2- (3,4-dimetoxifenil) -3- (4- metilsulfonilfenil) imidazo [1,2a] pirimidina;
(Im) 7-metil-2- (4-metilfenil) -3- (4- metilsulfonilfenil) imidazo [1 , 2a] pirimidina;
(In) 7-metil-2- (3 , 4-dimetilfenil) -3- (4- metilsulfonilfenil) imidazo [1 , 2a] pirimidina;
(lo) 2- (4-metilfenil) -3- (4- aminosulfonilfenil) imidazo [1 , 2a] pirimidina; (Ip) 2- (3-fluoro-4-metoxifenil) -3- (4- aminosulfonilfenil) imidazo [1 , 2a] pirimidina;
(Iq) 2- (2-metilfenil) -3- (4- aminosulfonilfenil) imidazo [1 , 2a] pirimidina; (Ir) 2- (4-fluorofenil) -3- (4- aminosulfonilfenil) imidazo [1, 2a] piridina; ( I s ) 2 - ( 2 - clorofenil ) - 3 - ( 4 - aminosulfonilfenil) imidazo [1, 2a] pirimidina;
(It) 2- (3-fluorofenil) -3- (4- aminosulfonilfenil) imidazo [1, 2a] pirimidina; (Iu) 2- (3-clorofenil) -3- (4- aminosulfonilfenil) imidazo [1 , 2a] pirimidina;
5. Producto según la reivindicación 4, que es el 3- (4-metilsulfonilfenil) -2- (4-fluorofenil) -imidazo [1, 2a] pirimidina (le) .
6. Producto según la reivindicación 4, que es el 3- (4-metilsulfonilfenil) -2- (4 -metoxifenil) -imidazo [1, 2a] pirimidina (If) .
7. Producto según la reivindicación 4, que es el 3- (4-metilsulfonilfenil) -2- (4-etoxifenil) -imidazo
[1 , 2a] pirimidina (Ig) .
8. Producto según la reivindicación 1, donde A es N y B es N.
9. Producto según la reivindicación 8, donde R4, R5, y R6 se seleccionan entre el grupo formado por H, F, Cl, metilo, isopropilo, metoxilo y etoxilo.
10. Producto según la reivindicación 9, que se selecciona entre el grupo formado por:
(Iaa) 2-fenil-3- (4- metilsulfonilfenil) imidazo [1,2a] [1, 2 , 4] triazina; (Ibb) 2- (4-fluorofenil) -3- (4- meti1sulfonilfenil) imidazo [1,2a] [1,2,4] triazina; (Ice) 2- (3-fluoro-4-metoxifenil) -3- (4- metilsulfonilfenil) imidazo [1,2a] [1,2,4] triazina; (Idd) 2-fenil-3- (4- aminosulfonilfenil) imidazo [1,2a] [1,2,4] triazina; (lee) 2- (2-fluorofenil) -3- (4- aminosulfonilfenil) imidazo [1,2a] [1,2,4] triazina; (Iff) 2- (2-clorofenil) -3- (4- aminosulfonilfenil) imidazo [1,2a] [1,2,4] triazina; (Igg) 2- (3-metilfenil) -3- (4- aminosulfonilfenil) imidazo [1 , 2a] [1,2,4] triazina; (Ihh) 2- (3-fluorofenil) -3- (4- aminosulfonilfenil) imidazo [1, 2a] [1,2,4] triazina;
11. Producto según la reivindicación 1, donde A es CH y B es CH.
12. Producto según la reivindicación 11, donde R4, R5 y R6 se seleccionan entre el grupo formado por H, F,
Cl , metilo, isopropilo, metoxilo y etoxilo.
13. Producto según la reivindicación 12, que se selecciona entre el grupo formado por: (Iaaa) 2-fenil-3- (4- metilsulfonilfenil) imidazo [1, 2a] piridina; (Ibbb) 2- (4-fluorofenil) -3- (4- metilsulfonilfenil) imidazo [1 , 2a] piridina; (Iccc) 2- (4-metoxifenil) -3- (4- metilsulfonilfenil) imidazo [1, 2a]piridina; (Iddd) 2- (4-etoxifenil) -3- (4- metilsulfonilfenil) imidazo [1 , 2a] piridina; (leee) 2- (4-isopropoxifenil) -3- (4- metilsulfonilfenil) imidazo [1 , 2a] piridina; (Ifff) 2- (3-metil-4-metoxifenil) -3- (4- metilsulfonilfenil) imidazo [1, 2a] piridina; (Iggg) 2- (3-fluoro-4 -metoxifenil) -3- (4- metilsulfonilfenil) imidazo [1, 2a] piridina; (Ihhh) 2- (3-cloro-4-metoxifenil) -3- (4- meti1sulfonilfenil) imidazo [1, 2a] piridina; (Iiii) 2- (3,4-dimetoxifenil) -3- (4- metilsulfonilfenil) imidazo [1 , 2a] piridina; (Ij j j) 7-metil-2- (4 -metoxifenil) -3- (4- metilsulfonilfenil) imidazo [1, 2a] piridina; (Ikkk) 6-metil-2- (4-etoxifenil) -3- (4- meti1sulfonilfenil) imidazo [1, 2a] piridina; (1111) 6-cloro-2- (4-etoxifenil) -3- (4- metilsulfonilfenil) imidazo [1, 2a] piridina; (Immm) 6-bromo-2- (4-etoxifenil) -3- (4- metilsulfonilfenil) imidazo [1,2a] piridina; (Innn) 2- (2-metilfenil) -3- (4- aminosulfonilfenil) imidazo [1 , 2a] piridina ,- (Iooo) 2- (2-fluorofenil) -3- (4- aminosulfonilfenil) imidazo [1 , 2a] piridina; (Ippp) 2- (3-metilfenil) -3- (4- aminosulfonilfenil) imidazo [1, 2a] piridina ; (Iqqq) 2- (3-fluorofenil) -3 - (4- aminosulfonilfenil) imidazo [1 , 2a] piridina; (Irrr) 2-fenil-3- (4-aminosulfonilfenil) - imidazo [1, 2a] piridina;
(Isss) 2- (4-fluorofenil) -3- (4- aminosulfonilfenil) imidazo [1, 2a] piridina; (Ittt) 2- (4-metoxifenil) -3- (4- aminosulfonilfenil) imidazo [1, 2a] piridina; (Iuuu) 2- (3-metil-4-metoxifenil) -3- (4- aminosulfonilfenil) imidazo [1, 2a] piridina; (Ivw) 2- (3-fluoro-4-metoxifenil) -3- (4- aminosulfonilfenil) imidazo [1 , 2a] piridina; (I ww) 2- (3-cloro-4-metoxifenil) -3- (4- aminosulfonilfenil) imidazo [1 , 2a] piridina; (Ixxx) 2- (3, 4-difluorofenil) -3- (4- aminosulfonilfenil) imidazo [1 , 2a] piridina;
14. Composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del producto definido en cualquiera de las reivindicaciones 1-13, junto a cantidades adecuadas de excipientes farmacéuticamente aceptables.
15. Composición farmacéutica para el tratamiento de la inflamación, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del producto definido en cualquiera de las reivindicaciones 1-13, junto a cantidades adecuadas de excipientes farmacéuticamente aceptables.
16. Composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades mediadas por las ciclooxigenasas, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del producto definido en cualquiera de las reivindicaciones 1-13, junto a cantidades adecuadas de excipientes farmacéuticamente aceptables.
17. Composición farmacéutica para inhibir selectivamente la ciclooxigenasa 2 (COX-2), que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del producto definido en cualquiera de las reivindicaciones 1-13, junto a cantidades adecuadas de excipientes farmacéuticamente aceptables.
18. Uso del producto definido en cualquiera de las reivindicaciones 1-13, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la inflamación.
19. Uso del producto definido en cualquiera de las reivindicaciones 1-13, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades mediadas por las ciclooxigenasas.
20. Uso del producto definido en cualquiera de las reivindicaciones 1-13, para la preparación de un medicamento para la inhibición selectiva de la ciclooxigenasa 2 (COX-2).
21. Uso del producto definido en cualquiera de las reivindicaciones 1-13, para la preparación de un medicamento para el tratamiento del cáncer.
22. Uso según la reivindicación 21, donde el cáncer es cáncer de colon.
23. Procedimiento de preparación de una imidazo [1, 2a] azina de fórmula (I), definida en la reivindicación 1, que comprende la condensación entre una 2-bromo-2- (4-R1-sulfonilfenil) -1-feniletanona sustituida de fórmula (II) , y una aminoazina sustituida de fórmula (III), en un disolvente polar.
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