JP2003518121A - ピラゾロピリダジン誘導体の調製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、Ｒ^０はハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、１個以上のフッ素原子により置換されているＣ_１−６アルコキシ、またはＯ（ＣＨ_２） _ｎＮＲ^４Ｒ^５であり；Ｒ^１およびＲ^２は、独立して、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、１個以上のフッ素原子により置換されているＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ヒドロキシアルキル、ＳＣ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ _１−６アルキルスルホニル、１個以上のフッ素原子により置換されているＣ_{１− ６}アルコキシ、Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＣＯ_２Ｃ_１−６アルキル、Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＳＣ_{１ −６}アルキル、（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^４Ｒ^５、（ＣＨ_２）_ｎＳＣ_１−６アルキルまたはＣ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５から選択される；ただしＲ^０が４位にあり、ハロゲンである場合、少なくともＲ^１およびＲ^２のうち１つはＣ_１−６アルキルスルホニル、１個以上のフッ素原子により置換されているＣ_１−６アルコキシ、Ｏ（ＣＨ_２） _ｎＣＯ_２Ｃ_１−６アルキル、Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＳＣ_１−６アルキル、（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^４Ｒ^５または（ＣＨ_２）_ｎＳＣ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５であり；Ｒ^３はＣ_１−６アルキルまたはＮＨ_２であり；Ｒ^４およびＲ^５は、独立して、Ｈ、またはＣ_１−６アルキルから選択され、または、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４から８員の飽和環を形成し；およびｎは１から４である式（Ｉ）の化合物および医薬上許容されるその誘導体を調製するための方法を提供し、Ｒ^０ないしＲ^３は式（Ｉ）に記載した通りである式（ＩＩ）の対応する化合物、またはその異性体を酸化することを含む方法を提供する。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、ピラゾロピリダジン誘導体の調製法、およびそれに用いるための中
間体に関する。

【０００２】 式（Ｉ）

【化６】 ［式中： Ｒ^０はハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、１個以上のフッ素原
子により置換されているＣ_１−６アルコキシ、またはＯ（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^４Ｒ^５ であり； Ｒ^１およびＲ^２は、独立して、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、１個以上のフッ素原子に
より置換されているＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ヒドロキ
シアルキル、ＳＣ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ _１−６ アルキルスルホニル、１個以上のフッ素原子により置換されているＣ_{１− ６} アルコキシ、Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＣＯ_２Ｃ_１−６アルキル、Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＳＣ_{１ −６} アルキル、（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^４Ｒ^５、（ＣＨ_２）_ｎＳＣ_１−６アルキルまた
はＣ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５から選択される；ただし、Ｒ^０が４位にあり、ハロゲンで
ある場合、少なくともおよびＲ^１およびＲ^２のうち1つがＣ_１−６アルキルスル
ホニル、１個以上のフッ素原子により置換されているＣ_１−６アルコキシ、Ｏ（
ＣＨ_２）_ｎＣＯ_２Ｃ_１−６アルキル、Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＳＣ_１−６アルキル、（Ｃ
Ｈ_２）_ｎＮＲ^４Ｒ^５または（ＣＨ_２）_ｎＳＣ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ ^５ であり； Ｒ^３はＣ_１−６アルキルまたはＮＨ_２であり； Ｒ^４およびＲ^５は、独立して、Ｈ、またはＣ_１−６アルキルから選択されるか、
または、それらが結合する窒素原子と一緒になって４から８員の飽和環を形成し
；およびｎは１から４を意味する］ で示されるピラゾロピリダジン誘導体およびその医薬上許容される誘導体が、国
際特許出願公開番号ＷＯ９９／１２９３０で開示され、それを出典明示により本
明細書の一部とする。

【０００３】 医薬上許容される誘導体とは、式（Ｉ）の化合物の、医薬上許容される塩、溶
媒またはエステル、またはかかるエステルの塩または溶媒、または患者に投与す
ることで、式（Ｉ）の化合物またはその活性代謝産物または残渣を（直接的また
は間接的に）提供することができる他のどのような化合物をも意味する。 医薬として用いる場合、上記の塩は生理学上許容される塩であるが別の塩は、
例えば式（Ｉ）の化合物およびその生理学上許容される塩の調製において用途を
見い出すこともできる。 式（Ｉ）の化合物の適当な医薬上許容される塩は無機または有機酸、好ましく
は、無機酸で形成される酸付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩および硫酸塩
を包含する。

【０００４】 ハロゲンなる語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味するために使われ
る。 基または基の一部としての「アルキル」なる語は、直鎖または分岐鎖アルキル
基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−
ブチルまたはｔ−ブチル基を意味する。

【０００５】 式（Ｉ）の化合物はＣＯＸ−２の強力で、選択的な阻害剤である。それらは、
特に、種々の症状および疾患の痛み（慢性および急性いずれも）、発熱および炎
症において、ヒトおよび動物薬で用いるのに利益がある。 式（Ｉ）の化合物の種々の調製方法が国際公開番号９９／１２９３０に開示さ
れている。 本発明は、従来、明確に開示されていなく、対応するジヒドロ−ピラゾロピリ
ダジンの酸化を含む、式（Ｉ）の化合物を調製する特に有用な方法を提供する。

【０００６】 したがって、第１の態様において、本発明は、従来の条件下で式（ＩＩ）

【化７】 ［式中： Ｒ^０ないしＲ^３は式（Ｉ）で定義した通りである］ で示される化合物を酸化することを含む、式（Ｉ）の化合物の調製用方法を提供
する。 酸化はハロゲン化アルカン（例えば、ジクロロメタン）といった、溶媒中；２
０℃から還流温度（例えば、約２５℃）までといった、室温ないし高温で；およ
び、活性炭、または遷移金属触媒（例えば、活性炭上パラジウム）といった触媒
存在下で行うのが都合がよい。あるいは、触媒を、酸素源（例えば、空気）、ま
たはヨウ素といった酸化剤に置換してもよい。

【０００７】 本発明による方法は、実施が容易で、高収率で進行するという、意外な利点が
ある。 当業者により認識されているように、式（Ｉ）の医薬上許容される誘導体の調
製は、通常の条件下で式（ＩＩ）の対応する誘導体を酸化することを含む方法に
より行われるのが都合がよい。

【０００８】 別の態様において、本発明は、式（Ｉ）中、Ｒ^０が式（Ｉ）で定義した通りフ
ェニル環の３または４位にある化合物の調製方法を提供する。 別の態様において、本発明は、式（Ｉ）中、Ｒ^１式（Ｉ）で定義した通りピリ
ダジン環の６位にある化合物を調製する方法を提供する。． 別の態様において、本発明は、式（Ｉ）中、Ｒ^０がＦ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ _１−３ アルコキシ、１個以上のフッ素原子により置換されているＣ_１−３アルコ
キシ、またはＯ（ＣＨ_２）_１−３ＮＲ^４Ｒ^５であり；または、より好ましくは、
Ｒ^０がＦ、Ｃ_１−３アルコキシまたは１個以上のフッ素原子により置換されてい
るＣ_１−３アルコキシである化合物の調製方法を提供する。 別の態様において、本発明は、式（Ｉ）中、Ｒ^１がＣ_１−４アルキルスルホニ
ル、１個以上のフッ素原子により置換されているＣ_１−４アルコキシ、Ｏ（ＣＨ _２ ）_１−３ＣＯ_２Ｃ_１−４アルキル、Ｏ（ＣＨ_２）_１−３ＳＣ_１−４アルキル、
（ＣＨ_２）_１−３ＮＲ^４Ｒ^５、（ＣＨ_２）_１−３ＳＣ_１−４アルキルまたはＣ（
Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５であるか、または、Ｒ^０がＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキ
シ、Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^４Ｒ^５である場合、Ｒ^１はＨであってもよく；または、
より好ましくは、Ｒ^１がＣ_１−４アルキルスルホニル、１個以上のフッ素原子に
より置換されているＣ_１−４アルコキシであるか、または、Ｒ^０がＣ_１−６アル
キル、Ｃ_１−６アルコキシ、１個以上のフッ素原子により置換されているＣ_{１− ６} アルコキシ、またはＯ（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^４Ｒ^５である場合、Ｒ^０はＨであって
もよい化合物を調製する方法を提供する

【０００９】 別の態様において、本発明は、式（Ｉ）中、Ｒ^２がＨである化合物を調製する
方法を提供する。 別の態様において、本発明は、式（Ｉ）中、Ｒ^３がメチルまたはＮＨ_２である
化合物を調製する方法を提供する。 別の態様において、本発明は、式（Ｉ）中、Ｒ^４およびＲ^５が、独立して、Ｃ _１−３ アルキルまたは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５から
６員の飽和環を形成する化合物を調製する方法を提供する。 別の態様において、本発明は、式（Ｉ）中、ｎが１から３であり、より好まし
くは１または２である化合物を調製する方法を提供する。 別の態様において、本発明は、式（Ｉ）中：Ｒ^０がＦ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ _１−３ アルコキシ、１個以上のフッ素原子により置換されているＣ_１−３アルコ
キシ、またはＯ（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^４Ｒ^５であり；Ｒ^１がＣ_１−４アルキルスルホ
ニル、１個以上のフッ素原子により置換されているＣ_１−４アルコキシ、Ｏ（Ｃ
Ｈ_２）_ｎＣＯ_２Ｃ_１−４アルキル、Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＳＣ_１−４アルキル、（ＣＨ _２ ）_ｎＮＲ^４Ｒ^５、（ＣＨ_２）_ｎＳＣ_１−４アルキルまたはＣ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５ であるか、または、Ｒ^０がＣ_１−３アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、１個以上の
フッ素原子により置換されているＣ_１−３アルコキシ、またはＯ（ＣＨ_２）_ｎＮ
Ｒ^４Ｒ^５である場合、Ｒ^１はＨであってもよく；Ｒ^２がＨであり；Ｒ^３がメチル
またはＮＨ_２であり；Ｒ^４およびＲ^５が、独立して、Ｃ_１−３アルキルまたは、
それらが結合している窒素原子と一緒になって、５から６員の飽和環を形成し；
およびｎが１から３である一群の化合物（Ａ群）を調製する方法を提供する。

【００１０】 別の態様において、本発明は、Ｒ^０がＦ、メチル、Ｃ_１−２アルコキシ、ＯＣ
ＨＦ_２、またはＯ（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^４Ｒ^５であり；Ｒ^１がメチルスルホニル、Ｏ
ＣＨＦ_２、Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＣＯ_２Ｃ_１−４アルキル、Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＳＣＨ_３、
（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^４Ｒ^５、（ＣＨ_２）_ｎＳＣＨ_３またはＣ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５であ
るか、または、Ｒ^０がメチル、Ｃ_１−２アルコキシ、ＯＣＨＦ_２、またはＯ（Ｃ
Ｈ_２）_ｎＮ（ＣＨ_３）_２である場合、Ｒ^１はＨであってもよく；Ｒ^２がＨであり
；Ｒ^３がメチルまたはＮＨ_２であり；Ｒ^４およびＲ^５がどちらもメチルまたは、
それらが結合する窒素原子と一緒になって、５から６員の飽和環を形成し；ｎが
１から２であるもう一つ別の一群の化合物（Ａ１群）を調製する方法を提供する
。 別の態様において、本発明は、一群のＲ^０がＦ、Ｃ_１−３アルコキシまたは１
個以上のフッ素原子により置換されているＣ_１−３アルコキシであり；Ｒ^１がＣ _１−４ アルキルスルホニル、１個以上のフッ素原子により置換されているＣ_{１− ４} アルコキシであるか、または、Ｒ^０がＣ_１−３アルコキシまたは１個以上のフ
ッ素原子により置換されているＣ_１−３アルコキシである場合、Ｒ^１はＨであっ
てもよく；およびＲ^２がＨであり；Ｒ^３がメチルまたはＮＨ_２である式（Ｉ）の
化合物（Ａ２群）を調製する方法を提供する。

【００１１】 別の態様において、本発明は、Ｒ^０が、好ましくはフェニル環の３または４位
にあり、Ｒ^２がピリダジン環の６位にあるＡ、Ａ１およびＡ２群の範囲内にある
式（Ｉ）の化合物を調製する方法を提供する。 別の態様において、本発明は、２−（４−エトキシ−フェニル）−３−（４−
メタンスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジンおよび医薬
上許容されるその誘導体を調製する方法を提供する。

【００１２】 式（Ｉ）の医薬上許容される誘導体に対応する誘導体を含む、式（ＩＩ）の化
合物は類似構造の化合物の当該分野で周知のいかなる調製方法により調製するこ
とができる。 本発明は、特に、以下のスキーム１で説明する通り、式（ＩＩ）の化合物の特
に有利な調製方法を提供する。スキーム１中に記載した反応条件および試薬は単
なる例示にすぎない。スキーム１において、Ｒ^０ないしＲ^３は上記の式（Ｉ）に
記載した通りであり；Ｐｈはフェニルであり；Ｘ⁻は対イオンである。

【化８】 参照１ H. Zimmer、J.P. Bercz、Liebigs Ann. Chem. 1965、686、107-114（出
典明示により本明細書の一部とする）。 参照２ ルイス酸（例えば、ＡｌＣｌ_３）の存在下でのフリーデルクラフツアシ
ル化。 参照３ 適当な無機塩はアルカリ水酸化物（例えば、ＮａＯＨ）を包含する；適
当な有機塩基はアミン（例えば、Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルエチレンジアミ
ン）を包含する。

【００１３】 式（Ｖ）のエタノンから調製した式（ＩＩＩ）のイミンを必ずしも単離する必
要がなく、式（ＩＩＩ）の化合物の調製に系内にて用いられうると当業者により
認識されるだろう。 本明細書上記の通り、式（ＩＩ）の化合物自身を必ずしも単離する必要がなく
、式（Ｉ）の化合物の調製に系内にて用いられうる。

【００１４】 式（ＩＶ）のＮ−アミノピリダジニウム塩における対イオンＸ⁻は、都合よく
は、ハロゲン化物（例えば、Ｉ⁻）、または、より好ましくは、ヘキサフルオロ
ホスフェート（ＰＦ_６ ⁻）である。式（ＩＶ）のＮ−アミノピリダジニウムヘキ
サフルオロリン酸塩は新規であり、スキーム１に基づくそれらの使用は意外にも
有利である。このように、式（ＩＶ）の Ｎ−アミノピリダジニウムヘキサフル
オロリン酸塩は容易に調製され、式（Ｖ）のエタノンの式（ＩＩＩ）のイミンを
介して式（ＩＩ）の化合物への変換を、容易かつ高い収率で行うことができる。 したがって、さらなる態様において、本発明は式（ＩＶ）の式中、Ｒ^０ないし
Ｒ^３が上記の式（Ｉ）に定義した通りであるＮ−アミノピリダジニウムヘキサフ
ルオロリン酸塩、特に、Ｎ−アミノピリダジニウムヘキサフルオロリン酸を提供
する。

【００１５】 式（ＩＩ）の化合物は、例えば、以下：

【化９】 で示されるような多数の異性体が存在しうると、当業者により認識されているで
あろう。 さらに、かかる異性体は特定の条件下で平衡混合物として存在しうると、当業
者により認識されているであろう。 さらにまた、式（ＩＩ）の化合物は、＊で示される少なくとも１個のキラル中
心を含有し、かかる化合物は一対の光学異性体の形態（すなわち、エナンチオマ
ー）で存在しうると、当業者により認識されているであろう。

【００１６】 本発明は、すべての位置、幾何、互変、光学およびジアステレオマー形態を含
む、式（ＩＩ）の化合物およびその医薬上許容される誘導体のすべての異性体お
よびその混合物（例えば、ラセミ混合物）を包含すると考えられている。 式（ＩＶ）のＮ−アミノピリダジニウムハロゲン化物は周知の化合物であるか
、または以下に記載したような文献、例えば、Y Kobayashiら、Chem Pharm Bull
、(1971)、19(10)、2106-15；T. Tsuchiya、J. KuritaおよびK. Takayama、Chem
. Pharm. Bull. 28(9) 2676-2681 (1980)；およびK Novitskiら、Khim Geterots
kil Soedin、1970 2、57-62（これらを、出典明示により本明細書にすべてを組
み込む）の方法により調製しうる。 対応する硫酸Ｎ−アミノピリダジニウムをヘキサフルオロリン酸またはその適
当な塩（例えば、ヘキサフルオロリン酸カリウムまたはヘキサフルオロリン酸ア
ンモニウム）と、反応させることにより、式（ＩＶ）のＮ−アミノピリダジニウ
ムヘキサフルオロホスフェートを調製してもよい。通常の方法により、ピリダジ
ンから前述の硫酸塩を調製してもよい。

【００１７】 式（ＶＩＩ）の化合物は周知の化合物であり、または以下に記載したような文
献、例えば、H Forrest、A Fuller、J Walker、J Chem Soc.、1948、1501；R Do
hmori、Chem Pharm Bull.、1964、(12)、591；およびR Bromilow、K Chamberlai
n、S Patil、Pestic. Sci.、1990、(30)、1の方法により調製しうる。 式（ＶＩ）、（ＶＩＩＩ）および（Ｘ）は周知の化合物であり、または通常の
化学反応により周知の化合物から調製しうる。

【００１８】 当業者により認識されているように、望ましくない副反応を防止するために、
分子中の１以上の反応基を保護することが、式（Ｉ）の化合物の合成におけるい
かなる段階においても必要であるか、または望ましい。 式（Ｉ）の化合物の調製において使用された保護基は通常の方法で用いること
ができる。例えば、Theodora W. GreenおよびPeter G M Wutsにより記載された
「Protective Groups in Organic Synthesis」（出典明示により本明細書に組み
込む）を参照のこと；それにはまた、かかる基の除去法も記載されている。

【００１９】 上記の特定の中間体は新規化合物であり、本明細書中で、すべての新規中間体
が本発明のさらなる態様を形成すると理解されている。式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）
および（Ｖ）の化合物、特に式中、Ｒ^０がエトキシであり、Ｒ^１およびＲ^２がＨ
であり、Ｒ^３がメチルである化合物は重要な中間体であり、本発明の特有の態様
に相当する。 後処理した後、遊離塩基の形態で式（Ｉ）の化合物を単離することが都合がよ
い。式（Ｉ）の化合物の医薬上許容された酸付加塩を、通常の方法を用いて調製
しうる。 前述した工程の１つの後処理の操作の間に、式（Ｉ）の化合物の溶媒和物（例
えば、水和物）を形成しうる。 化合物の特定の異性体の形態が望ましい場合、分離用高速液体クロマトグラフ
ィー（ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．）を用いて、必要とされる異性体を分離しすることが望
ましい。

【００２０】 以下の実施例は、限定するものではないが、本発明を説明する。すべての温度
は℃である。フラッシュカラムクロトマトグラフィーはメルク９３８５シリカを
用いて行った。薄層クロマトグラフィー（Ｔｌｃ）はシリカプレートで行った。
ＮＭＲは、特に明記しない限り、ブルカー４００ＭＨｚ分光計で行った。テトラ
メチルシランに関して、内部化学シフト指標として、δｐｐｍで化学シフトを得
る。以下：Ｍｅ、メチル；Ｅｔ、エチル；Ｐｈ、フェニル；ＩＭＳ、工業用メチ
ルアルコール；ＴＭＥＤＡ、Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルエチレンジアミン；
ＤＣＭ、ジクロロメタン；ＴＦＡ、トリフルオロ酢酸；ｓ、一重線；ｄ、二重線
；ｔ、三重線およびｍ、多重線で示すような略記を用いる。

【００２１】実施例１ Ｎ−アミノピリダジニウムヘキサフルオロホスフェート 水（１２０ｍＬ）中ピリダジン（４０．０ｇ）溶液に、反応混合物のｐＨを３
．５から４．０に保ちながら、５０℃で水（８０ｍＬ）中ヒドロキシルアミン−
Ｏ−スルホン酸（７３．４ｇ）溶液および水（８０ｍＬ）中の炭酸カリウム（６
５．５ｇ）の分離溶液を同時に滴下した。次いで、該反応混合物を、４０℃で２
時間加熱してＮ−アミノピリダジニウム硫酸の溶液を得、その後、それを２０℃
まで冷却し、濾過した。５０℃で、水（４６０ｍＬ）中ヘキサフルオロリン酸カ
リウム（９１．９ｇ）溶液に該濾過物を滴下した。得られた懸濁液を２時間にわ
たって徐々に５℃まで冷却し、３０分間攪拌し、生成物を濾過により単離した。
フィルターケーキを水で（３２０ｍＬ）で少しずつ洗浄し、該生成物を４０℃で
減圧乾燥し、白色結晶性固体として標記化合物を得た（６９．９ｇ、５８％）。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）；δ８．１１（１Ｈ）ｍ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、Ｊ＝５
．４Ｈｚ；δ８．４６（１Ｈ）ｍ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、Ｊ＝６．４Ｈｚ；δ９．０
９（１Ｈ）ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ；δ９．２４（１Ｈ）ｍ、Ｊ＝５．４Ｈｚ；δ９
．８４（２Ｈ、ＮＨ_２）ｓ．^１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）；δ７０．５５（６
Ｆ、ＰＦ_６ ⁻）ｄ、Ｊ_Ｐ−Ｆ＝７１１Ｈｚ．

【００２２】実施例２ Ｎ−アミノピリダジニウムヘキサフルオロホスフェート 水（５０ｍＬ）中ヘキサフルオロリン酸アンモニウム（５０．９ｇ）を用いて
、実施例１の方法で白色結晶性固体として該標記化合物を得（５１．７ｇ、ピリ
ダジンに基づいて６８．７％）、それは分光学的に実施例１で得たものと同一で
あった。

【００２３】実施例３ Ｎ−アミノピリダジニウムヘキサフルオロホスフェート ６０％ｗ／ｗのヘキサフルオロリン酸（１５．２ｇ）水溶液を用いて、実施例
１の方法で白色結晶性固体として該標記化合物を得（１０．４ｇ、ピリダジンに
基づいて６８．８％）、それは分光学的に実施例１で得たものと同一であった。

【００２４】実施例４ １−（４−エトキシフェニル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エ タノン ＤＣＭ（８０ｍＬ）中４−メチルスルホニルフェニル酢酸^１（１０ｇ）の攪拌
した懸濁液に、ジメチルホルムアミド（０．１８ｍＬ）を加えた。該混合物を３
０℃まで加熱し、塩化チオニル（３．６ｍＬ）で処理し、１^１／_２時間攪拌した
。得られた溶液を１５℃まで冷却し、顆粒の塩化アルミニウム（１１．８ｇ）で
処理し、さらに１５分間攪拌した。エトキシベンゼン（７．１ｍＬ）を加え、得
られた混合物を２０℃まで加温し、２時間攪拌した。該反応混合物を１０℃まで
冷却し、ＩＭＳ（１７ｍＬ）で滴下処理した。次いで、該混合物をＤＣＭ（１２
０ｍＬ）で希釈し、水（６０ｍＬ）を２０分にわたって加えた。混合物を３０℃
まで加温し、層を分離した。有機層を５Ｍ塩化水素酸（２ｘ４０ｍＬ）、飽和重
炭酸ナトリウム溶液（４０ｍＬ）で洗浄し、次いで、大気圧での蒸留により４０
ｍＬまで濃縮した。混合物を２２℃まで冷却し、１８時間放置した。生成物を濾
過により単離し、ＤＣＭ：ｉｓｏ−オクタン（１：１、２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し
、４０℃で減圧乾燥させ、白色結晶性固体として標記化合物を得た（１０．３ｇ
、６９％）。ＭＨ^＋３１９^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．９８（ｍ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、２Ｈ、２ｘ
ｐ−二置換されている芳香族ＣＨ）；７．９１（ｍ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ、２
ｘ ｐ−二置換されている芳香族ＣＨ）；７．４７（ｍ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ
、２ｘ ｐ−二置換されている芳香族ＣＨ）；６．９５（ｍ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、
２Ｈ、２ｘ ｐ−二置換されている芳香族ＣＨ）；４．３４（ｓ、２Ｈ、ＣＨ_２
）；４．１２（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ、エトキシ−ＣＨ_２）；３．０５（ｓ
、３Ｈ、ＣＨ_３）；１．４５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ、エトキシ−ＣＨ_３）
。 参照１： H Forrest、A Fuller、J Walker、J Chem Soc.、1948、1501

【００２５】実施例５ ＤＣＭ（１０ｍＬ）中１−（４−エトキシフェニル）−２−［４−（メチルス
ルホニル）フェニル］エタノン（０．５ｇ）溶液をトリエチルアミン（０．２２
ｍＬ）で処理し、続いて四塩化チタン（０．５２ｍＬ）で処理した。得られた深
紅の溶液にＮ−アミノピリダジニウムヨーダイド^１（０．２６ｇ）に加え、混合
物を還流させながら１８時間加熱した。該反応混合物を約２０℃まで冷却し、水
（５ｍＬ）で滴下処理した。有機相を水酸化ナトリウム溶液（２Ｎ、５ｍＬ）で
洗浄し、濃縮乾固し、ＨＰＬＣ−ＮＭＲにより得られた粗固体の試料を分析した
。 参照１： Y Kobayashiら、Chem Pharm Bull、(1971) 19(10)、2106-15

【表１】

【００２６】 ２つのピークが観測され、以下のように特徴付けられた： ａ）保持時間９．７４分：式（ＩＩＩ）中、Ｒ^０がＯＥｔであり、Ｒ^１およびＲ ^２がＨならびにＲ^３がＭｅであるイミン：

【化１０】 ^１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＣＮ／Ｄ_２Ｏ）δ９．４５（１Ｈ）ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ；δ９．
３６（１Ｈ）ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ；δ８．６０（１Ｈ）ｍ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｊ＝６Ｈｚ
；δ８．４４（１Ｈ）ｍ，Ｊ＝８Ｈｚ、Ｊ＝６Ｈｚ；δ８．０３（２Ｈ）ｄ、Ｊ
＝８．２Ｈｚ；δ７．７９（２Ｈ）ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ；δ７．４２（２Ｈ）ｄ
、Ｊ＝８．２Ｈｚ；δ７．０５（２Ｈ）ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ；δ４．２８（２Ｈ
）ｓ；δ４．１３（２Ｈ）ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ；δ３．１２（３Ｈ）ｓ；δ１．
３５（３Ｈ）ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ；Ｍ３９６

【００２７】ｂ）保持時間１５．１７分：２−（４−エトキシフェニル）−３−（４−メタン スルホニル−フェニル）−３，３ａ−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダ ジン (１−（４−エトキシフェニル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］
エタノンとの同時溶出)^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＨ_３ＣＮ／Ｄ_２Ｏ）δ８．０２（２Ｈ）ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ；
δ７．８７（２Ｈ）ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ；δ７．５１（２Ｈ）ｄ、Ｊ＝７．６Ｈ
ｚ；δ７．０２（２Ｈ）ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ；δ６．７２（１Ｈ）ｍ；δ５．８
５（１Ｈ）ｍ；δ５．５６（１Ｈ）ｍ；δ４．８７（１Ｈ）ｄ、Ｊ＝１０．６Ｈ
ｚ；δ４．６９（１Ｈ）ｍ；δ４．１２（２Ｈ）ｑ、エチル（水のピーク下で特
に不鮮明）；δ３．１２（３Ｈ）ｓ；δ１．３７（３Ｈ）ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ；
ＭＨ^＋３９６。 標記化合物が特定の条件下で平衡混合物として存在しうると当業者は認識する
だろう（英文７および８頁に記載）。

【００２８】実施例６ ２−（４−エトキシ−フェニル）−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）ピ ラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン （ｉ）２−（４−エトキシフェニル）−３−（４−メタンスルホニル−フェニル ）−３，３ａ−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン ＤＣＭ（５ｍＬ）中１−（４−エトキシフェニル）−２−（４−メタンスルホ
ニル−フェニル）−エタノン（０．２５ｇ）溶液をトリエチルアミン（０．１１
ｍＬ）で処理し、続いて四塩化チタン（０．２６ｍＬ）で処理した。得られた深
紅の溶液にＮ−アミノピリダジニウムヨーダイド（０．２６ｇ）を加え、混合物
を還流させながら１８時間加熱した。反応混合物を２０℃まで冷却し、水（５ｍ
Ｌ）で滴下処理した。有機相を分離し、 水酸化ナトリウム溶液（２Ｎ、５ｍＬ
）で洗浄し、減圧濃縮し、乾固させた。試料の残渣を質量分析で分析し、1つの
主要な成分、ＭＨ^＋３９６を表示し、それは標記化合物に対応していた。標記化 合物 が特定の条件下で平衡混合物として存在しうると当業者は認識するだろう（
英文の７および８頁に記載）。

【００２９】（ｉｉ）２−（４−エトキシ−フェニル）−３−（４−メタンスルホニル−フェ ニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン 実施例６（ｉ）からの残渣である、２−（４−エトキシフェニル）−３−（４
−メタンスルホニル−フェニル）−３，３ａ−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｂ
］ピリダジンを、ＤＣＭ（５ｍＬ）に再び溶かし、炭素上パラジウム（１０％ｗ
ｔ、０．２５ｇ）を加えた。混合物を還流させながら１８時間加熱し、質量分析
による混合物の分析は主要な成分、ＭＨ^＋３９４を表示し、それは標記化合物に
対応していた。該反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／シ
クロヘキサン２：１）により直接精製し、白色固体として標記化合物を得た（０
．１８１ｇ、５９％）。 ＭＨ^＋３９４^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：８．３０（ｄのｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、Ｊ＝１．
９Ｈｚ、１Ｈ、芳香族ＣＨ）；７．９８（ｍ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ、２ｘ ｐ
−二置換されている芳香族ＣＨ）；７．９１（ｄのｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、Ｊ＝１
．９Ｈｚ、１Ｈ、芳香族ＣＨ）；７．５８（ｍ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ、２ｘ
ｐ−二置換されている芳香族ＣＨ）；７．５５（ｍ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ、２
ｘ ｐ−二置換されている芳香族ＣＨ）；７．０７（ｄのｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、
Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）；６．８９（ｍ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ、２ｘ ｐ−二
置換されている芳香族ＣＨ）；４．０６（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ、エトキシ
−ＣＨ_２）；３．１３（ｓ、３Ｈ、ＣＨ_３）；１．４３（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、
３Ｈ、エトキシ−ＣＨ_３）。

【００３０】実施例７ ２−（４−エトキシフェニル）−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピ ラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン ２０℃で攪拌したＤＣＭ（２００ｍＬ）中１−（４−エトキシフェニル）−２
−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エタノン（１０．０ｇ）、Ｎ−アミノ
ピリダジニウムヘキサフルオロホスフェート（８．３ｇ）およびトリエチルアミ
ン（４．４ｍＬ）懸濁液に、四塩化チタン（１２．０ｍＬ）を加え、反応混合物
を、４０℃で４．５時間加熱した。該反応混合物を２８℃まで冷却し、ＴＭＥＤ
Ａ（２．４ｍＬ）で滴下処理し、４０℃で１８時間加熱して、実施例５（ａ）の
イミン溶液を得た。該反応物を２５℃まで冷却し、さらにＴＭＥＤＡ（２１．３
ｍＬ）で滴下処理し、２５℃で３時間攪拌し、(２−（４−エトキシフェニル）
−３−（４−メタンスルホニル−フェニル−３，３ａ−ジヒドロ−ピラゾロ［１
，５−ｂ］ピリダジン)溶液を得た。ヨウ素（８．０ｇ）を加え、該反応混合物
を２５℃で２０時間攪拌した。ＩＭＳ（２５ｍＬ）を滴下し、次いで、該反応混
合物を大気圧での蒸留により１６倍の体積にまで濃縮した。該反応物を３０℃ま
で冷却し、次いで、３．３３Ｍ塩化水素酸（１５０ｍＬ）で処理した。有機相を
分離し、さらに水相をＤＣＭ（６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を活性炭
（５ｇ）で処理し、大気圧での蒸留により５倍の体積にまで濃縮した。該濃縮物
を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、大気圧での蒸留により５倍の体積にまで
再濃縮した。該濃縮物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）でさらに希釈し、６０℃まで
加熱し、セライトパッドを通して濾過し、該セライトフィルターケーキを温酢酸
エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を６０℃まで加熱
し、２Ｍ水酸化ナトリウム（５０ｍＬ）、２０％水性チオ硫酸ナトリウム（２ｘ
５０ｍＬ）、水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、大気圧での蒸留により４倍の体積に
まで濃縮した。スラリーを室温で１夜攪拌し、次いで、５℃で３．５時間攪拌し
た。該生成物を濾過により単離し、該フィルターケーキを冷酢酸エチル（２０ｍ
Ｌ）で洗浄し、該生成物を４５℃で減圧乾燥させ、淡褐色の結晶性固体として標 記化合物 を得た（８．８ｇ、７１％）。ＭＨ^＋３９４^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：８．３０（ｄのｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、Ｊ＝１．
９Ｈｚ、１Ｈ、芳香族ＣＨ）；７．９８（ｍ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ、２ｘ ｐ
−二置換されている芳香族ＣＨ）；７．９１（ｄのｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、Ｊ＝１
．９Ｈｚ、１Ｈ、芳香族ＣＨ）；７．５８（ｍ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ、２ｘ
ｐ−二置換されている芳香族ＣＨ）；７．５５（ｍ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ、２
ｘ ｐ−二置換されている芳香族ＣＨ）；７．０７（ｄのｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、
Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）；６．８９（ｍ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ、２ｘ ｐ−二
置換されている芳香族ＣＨ）；４．０６（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ、エトキシ
−ＣＨ_２）；３．１３（ｓ、３Ｈ、ＣＨ_３）；１．４３（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、
３Ｈ、エトキシ−ＣＨ_３）。

【００３１】実施例８ ２−（４−エトキシフェニル）−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピ ラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン 約２０℃で、ＤＣＭ（１１２５ｍＬ）中１−（４−エトキシフェニル）−２−
（４−メタンスルホニル−フェニル）−エタノン（７５．０ｇ）、Ｎ−アミノ−
ピリダジニウムヘキサフルオロホスフェート（５９．６ｇ）の攪拌した懸濁液に
四塩化チタン（２６ｍＬ）を加え、Ｎ−メチル−ピロリジノン（２３ｍＬ）を加
え、ＴＭＥＤＡ（５０ｍＬ）を約４時間にわたって加え、該反応混合物を、４０
℃で４．５時間加熱した。該反応混合物を約２０℃で約２時間攪拌し、さらに、
ＴＭＥＤＡ（９３ｍＬ）を約１５分にわたって加えた。該混合物を、約１８時間
攪拌し、ヨウ素（６３ｇ）を加えた。さらに約５時間攪拌した後、ＩＭＳ（５５
ｍＬ）を加え、続いて３．３Ｍ塩化水素酸（１１２５ｍＬ）を加え、該層を分離
した。有機抽出物をさらに３．３Ｍ塩化水素酸（３７５ｍＬ）、水性炭酸ナトリ
ウム溶液（２０％ｗ／ｖ、３７５ｍＬ）、水性チオ硫酸ナトリウム溶液（２０％
ｗ／ｖ、２ｘ３７５ｍＬ）および水性塩化ナトリウム溶液（３％ｗ／ｖ、２ｘ３
７５ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機抽出物を蒸留により、約４５０ｍＬの残渣
体積まで濃縮し、約３８℃でｉｓｏ−オクタン（約１８７ｍＬ）を加えた。得ら
れたスラリーを約０から５℃まで冷却し、濾過した。粗生成物をＤＣＭ／ｉｓｏ
−オクタン（１：１、２ｘ１５０ｍＬ）およびｉｓｏ−オクタン（４００ｍＬ）
で洗浄し、乾燥させ、次いで、アセトン（１２００ｍＬ）で再溶解した。この溶
液を約５０℃まで加熱し、濾過する前に約１時間活性炭（１９ｇ）で処理した。
該活性炭を熱アセトン（７５０ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液および洗浄液を約
８２５ｍＬの残留体積まで蒸留により濃縮した。さらに、アセトン（３７５ｍｌ
）を該濃縮物に加え、約８２５ｍＬの残留体積まで再び濃縮した。温度を約５０
℃に維持しながら、水（４５０ｍＬ）を約１時間にわたって加え、該生成物を結
晶化した。該スラリーを約０から５℃まで冷却した後、生成物を濾過により単離
し、冷却したアセトン／水（１：１、２ｘ１５０ｍＬ）で洗浄し、６５℃で減圧
乾燥させ、淡黄色の結晶性固体の標記化合物を得（６３．６ｇ、６８．６％）、
それは分光学的に実施例７の生成物と同一であった。

【００３２】実施例9 ２−（４−エトキシフェニル）−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３ ，３ａ−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン 約２０℃で、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中１−（４−エトキシフェニル）
２−（４−メタンスルホニル−フェニル）エタノン（１０．０ｇ）、Ｎ−アミノ
−ピリダジウムヘキサフルオロホスフェート（７．９５ｇ）の攪拌した混合物に
、四塩化チタン（３．４５ｍＬ）を加えた。約２０℃で、Ｎ−メチル−ピロリジ
ノン（３．０ｍＬ）を加えた。次いで、約２０℃で約４時間にわたって、ＴＭＥ
ＤＡ（６．７ｍＬ）を加えた。約１時間混合物を攪拌した後、後の部分のＴＭＥ
ＤＡ（１２．３ｍＬ）を約２０分にわたって加え、約２０℃で約１６時間、該反
応混合物を攪拌した。

【００３３】 反応混合物の試料を質量定方向性分離用ＨＰＬＣにより精製した： カラム： ＯＤＳ−２ ＩＫ−５；１５ｘ２ｃｍ（５μｍ） 検出器： 質量分析（マイクロマスＺＭＤ分光器） 流速： ８ｍＬ／分 温度： 外界温度

【表２】

【００３４】 フラクションコレクショントリガー：ｍ／ｚ＝３９６（電子霧射イオン化） フラクションコレクショントリガースレッシュホールド：２０００カウント

【００３５】 ｍ／ｚ３９６を示す化合物を含む画分を合わせ、蒸発乾固させ、標記化合物を
得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．８８（２Ｈ）ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ；δ７．５
９（２Ｈ）ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ；δ７．３９（２Ｈ）、Ｊ＝８．３Ｈｚ；δ６．
８１（２Ｈ）ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ；δ６．７４（１Ｈ）ｍ；δ５．８３（１Ｈ）
ｍ；δ５．３７（１Ｈ）ｍ；δ４．７４（１Ｈ）ｍ、δ４．５９（１Ｈ）ｄ、Ｊ
＝１０．８Ｈｚ；δ４．００（２Ｈ）ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ；δ３．０４（３Ｈ）
ｓ；δ１．３９（３Ｈ）ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ；ＭＨ^＋３９６．

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ニール・マシューズ イギリス、エスジー１・２エヌワイ、ハー トフォードシャー、スティーブンエイジ、 ガネルズ・ウッド・ロード、グラクソ・ウ ェルカム・パブリック・リミテッド・カン パニー (72)発明者 リチャード・アンソニー・ウォード イギリス、エスジー１・２エヌワイ、ハー トフォードシャー、スティーブンエイジ、 ガネルズ・ウッド・ロード、グラクソ・ウ ェルカム・パブリック・リミテッド・カン パニー (72)発明者 アンドリュー・ジョナサン・ホワイトヘッ ド イギリス、エスジー１・２エヌワイ、ハー トフォードシャー、スティーブンエイジ、 ガネルズ・ウッド・ロード、グラクソ・ウ ェルカム・パブリック・リミテッド・カン パニー Ｆターム(参考） 4C050 AA01 BB05 CC08 EE03 FF05 GG01 HH01 【要約の続き】

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 ［式中： Ｒ^０はハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、１個以上のフッ素原
   子により置換されているＣ_１−６アルコキシ、またはＯ（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^４Ｒ^５ であり； Ｒ^１およびＲ^２は、独立して、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、１個以上のフッ素原子に
   より置換されているＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ヒドロキ
   シアルキル、ＳＣ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ _１−６ アルキルスルホニル、１個以上のフッ素原子により置換されているＣ_{１− ６} アルコキシ、Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＣＯ_２Ｃ_１−６アルキル、Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＳＣ_{１ −６} アルキル、（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^４Ｒ^５、（ＣＨ_２）_ｎＳＣ_１−６アルキルまた
   はＣ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５から選択される；ただし、Ｒ^０が４位にあり、ハロゲンで
   ある場合、少なくともＲ^１およびＲ^２のうち１つがＣ_１−６アルキルスルホニル
   、１個以上のフッ素原子により置換されているＣ_１−６アルコキシ、Ｏ（ＣＨ_２ ）_ｎＣＯ_２Ｃ_１−６アルキル、Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＳＣ_１−６アルキル、（ＣＨ_２） _ｎ ＮＲ^４Ｒ^５または（ＣＨ_２）_ｎＳＣ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５であ
   り； Ｒ^３はＣ_１−６アルキルまたはＮＨ_２であり； Ｒ^４およびＲ^５は、独立して、Ｈ、またはＣ_１−６アルキルから選択されるか、
   または、それらが結合する窒素原子と一緒になって４から８員の飽和環を形成し
   ；および ｎが１から４を意味する］ で示される化合物または医薬上許容されるその誘導体の調製法であって、通常の
   条件下で、式（ＩＩ）： 【化２】 ［式中： Ｒ^０ないしＲ^３は上記式（Ｉ）に記載した通りである］ で示される対応する化合物、またはその誘導体を酸化することを含む方法。
2. 【請求項２】 式（Ｖ）のエタノンを式（ＩＶ）のＮ−アミノピリダジニウ
   ム塩と反応させることにより式（ＩＩＩ）のイミンを調製し、式（ＩＩＩ）のイ
   ミンを塩基で処理することにより式（ＩＩ）の化合物を調製する、請求項１記載
   の方法。
3. 【請求項３】 ２−（４−エトキシ−フェニル）−３−（４−メタンスルホ
   ニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジンまたはその医薬上許容さ
   れる誘導体の調製のための請求項１または２記載の方法であって、通常の条件下
   で、式（ＩＩ）： 【化３】 で示される化合物または対応するその誘導体を酸化することを含む、方法。
4. 【請求項４】 ２−（４−エトキシフェニル）−３−（４−メタンスルホニ
   ル−フェニル）−３，３ａ−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン、ま
   たは２−（４−エトキシフェニル）−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）
   −３，３ａ−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジンが直接の前駆体であ
   る、式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される誘導体に対応するその誘導体。
5. 【請求項５】 式（ＩＩＩ）： 【化４】 ［式中： Ｒ^０は４位にあって、エトキシであり；Ｒ^１およびＲ^２はＨであり；Ｒ^３はメチ
   ルであり；およびＸ⁻は対イオンを意味する］ で示されるイミン、または該イミンが前駆体である式（Ｉ）の化合物の医薬上許
   容される誘導体に対応するその誘導体。
6. 【請求項６】 １−（４−エトキシフェニル）−２−［４−（メチルスルホ
   ニル）フェニル］エタノンまたは１−（４−エトキシフェニル）−２−［４−（
   メチルスルホニル）フェニル］エタノンが前駆体である式（Ｉ）の化合物の医薬
   上許容される誘導体に対応するその誘導体。
7. 【請求項７】 式（ＩＶ） 【化５】 ［式中： Ｒ^１およびＲ^２は、独立して、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、１個以上のフッ素原子に
   より置換されているＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ヒドロキ
   シアルキル、ＳＣ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ _１−６ アルキルスルホニル、１個以上のフッ素原子により置換されているＣ_{１− ６} アルコキシ、Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＣＯ_２Ｃ_１−６アルキル、Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＳＣ_{１ −６} アルキル、（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^４Ｒ^５、（ＣＨ_２）_ｎＳＣ_１−６アルキルまた
   はＣ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５から選択され；および Ｘ⁻はＰＦ_６ ⁻を意味する］ で示されるＮ−アミノピリダジニウム塩。
8. 【請求項８】 Ｎ−アミノピリダジニウムヘキサフルオロリン酸塩。