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WO2000005198A1 - Anthranilic acid derivatives - Google Patents

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WO2000005198A1
WO2000005198A1 PCT/JP1999/003969 JP9903969W WO0005198A1 WO 2000005198 A1 WO2000005198 A1 WO 2000005198A1 JP 9903969 W JP9903969 W JP 9903969W WO 0005198 A1 WO0005198 A1 WO 0005198A1
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WO
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formula
substituted
ring
hydrocarbon group
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PCT/JP1999/003969
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English (en)
French (fr)
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Naoki Tsuchiya
Susumu Takeuchi
Takumi Takeyasu
Naoki Hase
Takao Yamori
Takashi Tsuruo
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Teijin Ltd
Original Assignee
Teijin Ltd
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    • C07D307/58—One oxygen atom, e.g. butenolide
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    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
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    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
    • C07C2602/26—All rings being cycloaliphatic the ring system containing ten carbon atoms
    • C07C2602/28—Hydrogenated naphthalenes

Definitions

  • the present invention relates to a novel anthranilic acid derivative represented by the formula (1) or (2), or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof (hereinafter referred to as the “anthronic acid of the present invention”).
  • Lanic acid derivatives ").) A pharmaceutical composition comprising the same, and a prophylactic and / or therapeutic agent comprising the same.
  • the main anthranilic acid skeleton has a benzene skeleton or a pyridine skeleton, and a benzene or naphthalene skeleton further substituted by a side chain containing a hetero atom.
  • Novel anthranilic acid derivative having a skeleton that is, having three aromatic rings simultaneously, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, a pharmaceutical composition comprising the same, and a prophylactic and Z or therapeutic agent comprising the same It is about.
  • anthranilic acid derivative of the present invention has a strong cytotoxic effect, so that it can be clinically applied as an anticancer agent, and also has an inhibitory effect on IgE antibody production. It is a compound that can be clinically applied as a prophylactic and / or therapeutic agent for allergic diseases.
  • JP-A-1-287066 As a compound having a naphthalene skeleton and an anthranilic acid skeleton at the same time, there is, for example, JP-A-1-287066. It describes compounds such as N- (2-naphthoyl) antranylbenzoic acid, which include anti-allergic activity or 5-lipoxygenase. It has been shown to have zease inhibitory activity. However, these compounds are those in which a bicyclic aromatic ring derivative substituted with a hydroxy group or an alkoxy group and an anthranilic acid skeleton are directly bonded via an amide bond. The publication does not disclose or suggest whether these compounds have a cytotoxic effect or an inhibitory effect on IgE antibody production.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 11-168188, International Patent Application WO90Z2012, or Japanese Patent Application Laid-Open No. 7-285858 disclose a naphthalene skeleton and an enantiomer.
  • a compound having a tranilic acid skeleton and having antiallergic activity and IgE antibody production inhibitory activity is described.
  • none of these compounds has a basic skeleton having three aromatic rings at the same time, which is different from the compound of the present invention.
  • the substituent corresponding to the side chain of the benzene skeleton or naphthalene skeleton is specified as an alkoxy group, an alkenyloxy group or an aralkyloxy group. And are different. Further, it is only described that the compound having such a specific substitution group has an anti-allergic activity and an ability to suppress the production of IgE antibody.
  • the pyridin ring must be a phenyloxy group, a phenylthio group, a phenylsulfoninole group, a phenylinoleles fininole group, a feninolecanolevoninole group, Phenyl, naphthyloxy, naphthylthio, naphthylsulfonyl, naphthylsulfinyl, naphthylcarbonyl, or naphthylmethyl, and the phenyl or naphthyl is the mother nucleus.
  • the compound is different from the compound described in the above publication because it is essential to be substituted with an alkoxy group or an aryloxy group which may contain a hetero atom. Further, the publication does not make any mention of the inhibitory effect on IgE antibody production.
  • those having cytotoxic activity include, for example, substituted phenylsulfonyl derivatives (JP-A-5-91770), 2-arylquino Linole derivatives (Japanese Patent Application Laid-Open No. 7-33743) and benzoylacetylene derivatives (Japanese Patent Application Laid-Open No. 7-97550) are known.
  • an object of the present invention is to provide a novel compound that can be used as a therapeutic agent for cancer that can be applied clinically, and also as a preventive and / or therapeutic agent for Allergic disease. Disclosure of the invention
  • Y 1 represents the following formula (3) or (3) -2.
  • R 10 , R “, R 12 , R 13 , R 14 , R 15 , R 16 , and R 17 are each independently a hydrogen atom, a linear or an optionally substituted Branched C 1 -C 6 alkyl group, substituted or unsubstituted, C 7 -C 11 aralkyl group, optionally substituted C 6 -C 10 aryl group
  • Q is an optionally substituted CI-C10 alkyl group, an optionally substituted C2-C6 alkenyl group, an optionally substituted C1-C6 An alkoxy group, an optionally substituted C 7 -C 11 aralkyl group, and an optionally substituted C 7 -C 11 aralkyl group (in this case, the substituent is a halogen atom, 1 OH, one CN, -.
  • the N 0 2 represents an COOR 19 or off-et Bruno alkoxy group,), dimethyl Chirua Mi amino group, Morufuo Li amino group or an oxygen, nitrogen, one or more hetero atoms selected from sulfur atom, Represents a monocyclic or bicyclic aromatic hydrocarbon group which may be possessed.
  • one or more aromatic hydrocarbon groups may be provided at any position on the ring.
  • R 19 and R 2Q each independently represent a hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl group.
  • R 18 represents a hydrogen atom or a C 1 to C 4 alkyl group.
  • * _ Indicating a bond is bonded to the benzene ring or the naphthalene ring in the formula (3) -1 or the formula (3) -2.
  • R 21 represents a hydrogen atom or a C 1 to C 4 hydrocarbon group which may be substituted with a halogen. .
  • R 22 represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may C 1 ⁇ C 3 optionally substituted by a halogen atom.
  • Y 2 represents Formula (3) —1, Formula (3) —2, Formula (5) —1, or Formula (5) —2.
  • R 7 is a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted, linear, branched, or alicyclic, saturated or double or triple bond having 1 or 2 or less bonds.
  • Saturated C 1 to (: 12 hydrocarbon group [in this case, the substituent is a logene atom, 1 N 0 2 , —CN, an optionally substituted phenyl group (in this case, the substituent is a hydrogen atom one N 0 2, one CN, one CF 3,.
  • the substituent represents a halogen atom or a C1 to C4 hydrocarbon group.
  • X 2 represents O or S.
  • R 25 represents a hydrogen atom or a C 1 to C 3 hydrocarbon group which may be substituted with a halogen atom.
  • R 3 and R 4 each independently represent a hydrogen atom or a C 1 to C 4 hydrocarbon group.
  • A represents N, N ⁇ 0, or N + — CH 3 .
  • n is an integer from 0 to 3.
  • Y 2 is an anthranilic acid derivative represented by the formula (3) -1 or (3) -2, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate.
  • Y 2 is an anthranilic acid derivative represented by formula (5) -1 or formula (5) -2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Salt or solvate.
  • Y 1 is an anthranilic acid derivative represented by the following formula (9) —1, (9) -12, or (9) -13, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Or solvates.
  • Y 2 is represented by formula (5) — 1, formula (5) — 2, formula (9) 11, formula (9) 12, or formula (9) 13.
  • Z is a monocyclic or bicyclic aromatic ring containing at least one heteroatom selected from oxygen, nitrogen and sulfur atoms in the ring.
  • a pharmaceutical composition comprising the anthranilic acid derivative, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the pharmaceutical composition which has cytotoxic activity.
  • a cancer therapeutic agent comprising the above pharmaceutical composition.
  • the pharmaceutical composition which has an inhibitory effect on IgE antibody production.
  • a prophylactic or therapeutic agent for an allergic disease comprising the pharmaceutical composition.
  • the allergic disease is bronchial asthma; allergic rhinitis; allergic conjunctivitis; atrial dermatitis; anaphylactic shock; dania allergy; hay fever; Ulcerative colitis; Eosinophilic gastroenteritis; or the above-mentioned prophylactic or therapeutic agent which is a drug-induced rash.
  • Y 1 represents a group selected from the formulas (3) -1 or (3) -2.
  • (3) — 1 (3) One 2
  • ZX 3 R 5 R 6 may be substituted on the benzene ring or the naphthalene ring at each position, but ZX 3 — is represented by the following formula (9) -1 to the formula (9) 13 It is preferable to be in a position where
  • One more Or a monocyclic or bicyclic aromatic ring (here, the aromatic ring may be substituted with a substituent L), which is a straight-chain C5 to C10.
  • the carbon number of C 1 to C 12 in Z is in the main chain and does not include the carbon number of the substituent.
  • Z is a C 1 to C 12 linear, branched or cyclic, saturated or unsaturated hydrocarbon group or an aromatic hydrocarbon group, for example, a methyl group, an ethyl group , Propyl, butyl, isobutyl, hexyl, 2—ethylpropyl, 1, 1—dimethylinoethyl, aryl, metalyl, cyclohexyl, cyclo Octyl group, cyclopentylmethyl group, cyclohexenylmethyl group, 1-decyl group, phenyl group, benzyl group, phenylpropyl group, and the like.
  • Z has one or more of —NR 17 —, — O—, or one S— in the ring, and one in the ring.
  • the carbon number of the ring shall not be included in the carbon number of C1 to C4.
  • the position of substitution with the main chain on the ring is on any carbon forming the ring.
  • the main chain is a C 1 to C 4 linear or branched saturated or unsaturated hydrocarbon group having 1 to 2 double or triple bonds. .
  • substitution position with X 3 defined in Formula (3) -1 and Formula (3) -2 is substituted on any carbon forming the ring.
  • a saturated 3- to 8-membered ring having — NR 17 —, — O —, one S — in the ring, and optionally containing one or more one C ( 0) —
  • Examples thereof include a hydrothiophene ring, and among them, a pyrrolidine ring, a piperidine ring, and a pyrazine ring are preferred.
  • an unsaturated hydrocarbon group having 1 to 2 C 1 to C 4 linear or branched saturated or double or triple bonds substituted by these 3 to 8 membered rings for example, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an n-butyl group, a 2-propenyl group, a 3- butenyl group, a 2-propyl group And a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group and an n-butyl group are preferred, and among them, a methyl group and an ethyl group are more preferred.
  • branched group examples include an isopropyl group, a t-butyl group, a 2-methylpropyl group, and the like. Among them, an isopropyl group and a t-butyl group are preferred.
  • Z is a monocyclic or bicyclic aromatic compound containing at least one heteroatom selected from oxygen, nitrogen and sulfur atoms in the ring.
  • C 5 -C 10 linear or branched saturated or unsaturated carbon substituted with a ring (where the aromatic ring may be substituted with a substituent) Represents a hydrogen group.
  • C 5 to C 10 represent all carbon atoms including a substituent.
  • Monocyclic or bicyclic aromatic rings containing at least one heteroatom selected from oxygen, nitrogen and sulfur atoms in the ring include, for example, pyridin ring, furan ring, thiophene ring, Quinoline ring, pyrazole ring, imidazole ring, thiazole ring, triazole ring, benzofuran ring, thianaphthalene ring, indole ring, benzimidazole ring And the like.
  • a pyridine ring, a franne ring, a thiophene ring and a quinoline ring are preferred.
  • a pyridine ring is more preferred.
  • C 5 -C 10 linear or branched saturated or unsaturated hydrocarbon groups substituted with these aromatic rings include, for example, 4-pyridylmethyl group, 3 — Furanilmetinole, 3 — thioeninoletinole, 2 — ki
  • Examples include a norin-4-ylmethyl group and a 3-pyridylethyl group, and among them, a 41-pyridylmethyl group is preferable.
  • a monocyclic or bicyclic aromatic ring containing at least one hetero atom selected from oxygen, nitrogen and sulfur atoms in the ring may be arbitrarily substituted with a substituent L.
  • substituent L include a C 1 -C 6 alkyl group, a nitrogen atom, one NO 2 , and one CN group, for example, a methyl group, an ethyl group, Examples include isobutyl group, 1-ethylpropyl group, cyclo group, bromo group, nitro group and nitrile group, and among them, methyl group, ethyl group and cyclo group are preferable. .
  • R 10, R “, R 12 , R 13, R 14, R 15, R 16, R 17 are each independently a hydrogen atom, rather also which may C 1 even if ⁇ C 6 linear replacement A branched alkyl group, an optionally substituted C 7-(: 11 aralkyl group, an optionally substituted C 6 -C 10 aryl group (such substituents include Nono b Gen atoms, OH, alkoxycarbonyl group of C 1 ⁇ C 4, one CN -, one N 0 2, -.
  • One three These groups are a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted C 1 -C 6 linear or branched alkyl group, a substituted or unsubstituted C 7 -C 11 aralkyl group,
  • a C 6 -C 10 aryl group which may be a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, an n-butynole group, a pentyl group, a hexyl group Group, benzyl group, phenyl group, naphthyl group and the like.
  • methyl group, ethyl group, benzyl group and phenyl group are preferable.
  • These groups may be substituted with a halogen atom, —OH, an alkyl group of C 1 to C 4, —CN, —N 0 2 , or —COOR 18 .
  • a halogen atom —OH, an alkyl group of C 1 to C 4, —CN, —N 0 2 , or —COOR 18 .
  • One Cl, one OH, an ethoxy group, —CN, one COOH are preferred.
  • ⁇ and scale 11 when R 13 and R 14 form a 3- to 1 2-membered ring Te summer together, ⁇ in the ring, it may contain S or NR 1 8.
  • Specific examples include a pyrrolidine ring, a pyrrolidine ring, a pyrrolidone ring, a pyrazine ring, a morpholine ring, a thiomorpholine ring, and the like.
  • a piperidine ring, a piperazine ring and a morpholine ring are preferred.
  • the nitrogen of the ring may be further substituted with a C 1 -C 4 lower alkyl group, that is, R 18 .
  • Particularly preferred are a methyl group and an isopyl pill group.
  • Q is Optionally substituted C 2 -C 10 alkyl group, optionally substituted unsubstituted C 1 -C 6 alkenyl group, optionally substituted C 1 -C 6 alkoxy group, substituted C 7 -C 11 aralkyl groups, optionally substituted C 7 -C 11 aralkyl groups, dimethylamino groups, morpholino groups or oxygen, nitrogen, sulfur atoms Represents a monocyclic or bicyclic aromatic hydrocarbon group which may contain one or more heteroatoms selected from the group consisting of one or more rings.
  • Q may be substituted C 1 -C 10 alkyl group, optionally substituted C 1 -C 6 alkenyl group, optionally substituted C 1 -C 6 alkoxy group, substituted
  • it represents a C 7 -C 11 aralkyloxy group or an optionally substituted C 7 -C 11 aralkyloxy group, specifically, for example, a methyl group, an ethyl group, Examples thereof include a propyl group, a heptyl group, a methoxy group, a aryl group, a benzyl group, a phenylpropyl group and a benzyloxy group.
  • these groups halo gain down atoms, one OH, one CN, one N 0 2, one C ⁇ OR 1 9, have good substituted with full et Bruno key sheet group. Specifically, it is desirable to be substituted with a chloro group, 1 OH, 1 COOH, or a phenoxy group.
  • Q represents a monocyclic or bicyclic aromatic hydrocarbon group which may contain one or more hetero atoms selected from oxygen, nitrogen and sulfur atoms in the ring
  • the group can be selected from any one of the following formulas (10).
  • Amide group, carboxy group or (4) -12 in the formula (4) -13 It may be bonded to a sulfonyl group, and may be further substituted with the following groups at any remaining positions. That is, one or a plurality each independently, Nono androgenic atom, One OH, one N 0 2, one CN, one COOR 19, - NR 19 R 2 °, linear or branched CI ⁇ C 6 alkyl group, straight A chain or branched C 1 -C 6 alkoxy group (in this case, a substituent may be interposed at an adjacent site via an acetyl bond), a linear or branched C 1 -C 6 alkoxy group.
  • C6 alkylthio group linear or branched C1-C6 alkylsulfonyl group
  • linear or branched C1-C6 acyl group Linear or branched C1-C6 acylamino group , Trino, romethyl, trihalomethoxy, phenyl, or a phenoxy group which may be substituted with one or more nitrogen atoms.
  • R 19 and R 2e represent a hydrogen atom or a C 1 -C 4 lower alkyl group.
  • Y 2 represents formula (3) — 1, formula (3) — 2, formula (5) — 1 or formula (5) — 2.
  • Preferred groups represented by Formula (3) — 1 or Formula (3) — 2 are as described above.
  • R 7 is a hydrogen atom, or an optionally substituted linear, branched, or alicyclic, saturated or double bond or triple bond having 1 to 2 Hydrocarbon group [this substituent CI ⁇ C 1 2 unsaturated having number is Nono b Gen atoms, one N 0 2, one CN, when the substituent of the optionally substituted phenylalanine group (This , halo gen atom, one N 0 2, - CN, - .
  • CF 3 also rather represents a hydrocarbon group of CI ⁇ C 4), or consequent of the optionally substituted have good 5- to 8-membered ring b Represents an alkyl group (in this case, the substituent represents a nitrogen atom or a C 1 to C 4 hydrocarbon group). ].
  • these groups are groups in which all the carbon atoms including the substituents are in the range of C 1 to C 12.
  • the unsaturated hydrocarbon group having one or two cyclic saturated or double or triple bonds does not include an aromatic ring such as a benzene ring or a heteroaromatic ring. It is directly bonded to X 4 in Eq. (5) -1 or Eq. (5) -2. That is, the ring here is an alicyclic ring.
  • these rings are rings that do not contain oxygen, sulfur, nitrogen atoms, and carbonyl groups in the ring, and preferred examples include cyclopronon, cyclobutane, and cyclobutane rings.
  • a cyclopentane ring, a cyclohexane ring, a cyclooctane ring and a cyclododecane ring are more preferred.
  • Examples of the unsaturated hydrocarbon group having 1 to 2 linear saturated or double or triple bonds include methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, n—hexynole group, n—octynole group, n—dodecinole group, 2—propenyl group, 3—buteninole group, 4-hexenyl group, 3—hexenyl group, 3—nonenyl group , 2, 4 —hexenyl group, 2 —propynyl group and the like, preferably, methyl group, ethyl group, n-propyl group, n-butyl group, n-hexyl group, 2 —propenyl group, 3 —butenyl group, 4 —hexeninole group, 3 —hexenyl group, 2, 4 — to It is a xazenyl group or a 2-propyl group.
  • Examples of the branched saturated or unsaturated hydrocarbon group include isopropyl, t-butyl, ethylpropyl, ethylpentyl, 4-methylpentyl, 2-ethylbutyl, and 2-methylbutyl.
  • R 7 examples include a halogen atom, 1 N 0 2 , —CN, and a substituted or unsubstituted phenyl group (such a substituent is a halogen atom, —N 0 2 , — CN, — selected from the group consisting of CF 3 , C 1 -C 4 hydrocarbon groups), and substituted or unsubstituted 5- to 8-membered cycloalkyl groups (such substitutions)
  • the group is selected from a halogen atom and a C 1 to C 4 hydrocarbon group).
  • a halo gen atom as a substituent that written, carbide single N 0 2, one CN, _ CF 3, CI ⁇ C 4 Selected from the group consisting of hydrogen groups) such as phenyl group, m-phenylol phenyl group, p-chloro phenyl group, and m-phenyl group Group, p-fluorophenyl group, 2,4—dichlorophenyl group, 3,5—diphnolelophenyl group, p-2-trophenyl group, m-2-trophenyl group Nore group, p-Methynolethiophenyl group, o-Cyanophenyl group, p-Cyanophenoline group, m-Trifluoromethylphenyl group, p —Methyl phenyl group, p-isopropyl group,
  • the 5- to 8-membered cyclic alkyl group which is a substituent of R 7 may be substituted with a halogen atom or a C 1 to C 4 hydrocarbon group, and furthermore, a C 1 to C 4 hydrocarbon group.
  • Examples thereof include a methyl group and an ethyl group, that is, examples of the optionally substituted 5- to 8-membered cyclic alkyl group include cyclopentyl, cyclohexyl and Cycloheptyl group, cyclooctyl group, 2—cyclohexyl group, 2—methylcyclohexynole group, 2—ethynolecyclohexynole group, 3—methylcyclohexyl group, 4-methylcyclohexyl group, 4-(i-propyl) cyclohexyl group, 2, 6-dimethylcyclohexyl group, 3, 5-dimethylcyclohexyl group.
  • Preferred R 7 is a hydrogen atom, a linear or branched halogen atom, which may be substituted by a C 1 to C 12 saturated group, or a group having two double or triple bonds.
  • Saturated hydrocarbon group or the following formula (1 1) — 1, (1 1)-2
  • ⁇ 1 represents an integer of 1 to 3
  • ⁇ 3 represents an integer of 0 to 3
  • ⁇ 2 is an integer of 0 to 9 (when ⁇ 3 is 0) or 2 to 3.
  • integers 5 (eta 3 cases an integer of 1 to 3) represent, respectively R 26, R 27 is a hydrogen atom in independent, Nono b Gen atoms, N 0 2, CN, CF 3, C 1 ⁇ C R 28 represents a hydrogen atom; and a C 1 -C 4 hydrocarbon group.
  • the group represented by ⁇ is preferred. (Is et al R 26, R 27 is hydrogen atom, halogen atom, preferred Ri N 0 2 Gayo.)
  • R 7 is a hydrogen atom or the following formula (12)
  • R 23 represents a hydrogen atom or a C 1 -C 4 hydrocarbon group which may be substituted by a halogen atom
  • R 7 is not hydrogen atom
  • R 7 is not hydrogen atom
  • R 23 a hydrogen atom, methylation group, rather then preferred is Echiru group, arbitrarily particularly preferred is a hydrogen atom.
  • the sum is represented by a CI to C 4 hydrocarbon group (R 24 is represented by a hydrogen atom or a C 1 to C 3 hydrocarbon group which may be substituted with a halogen atom).
  • a hydrogen atom is particularly preferable.
  • a hydrogen atom is particularly preferable.
  • Examples of the C 1 -C 3 hydrocarbon group which may be substituted with halogen in R Z4 include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, and a trifluoromethyl group. Among them, a methyl group and a trifluoromethyl group are preferred.
  • X 2 represents O or S, preferably ⁇ .
  • these groups include a hydrogen atom, a macro group, a bromo group, —N 0 2 , 1 C ⁇ 2 H, I CN, methoxy group, ethoxy group, chloromethoxy group, butoxy group, acetylamino group, propionylami P group, methylamino carbonyl group, butylaminocarbonyl And a methyl group, a methyl group, a bromoethyl group, a aryl group, a chloropropenyl group, and the like, preferably a hydrogen atom, a nitrogen atom (especially a chloro group), OH, N 0 2 , 1 C 0 2 H, —CN, a methoxy group, a chloromethoxy group, an acetylamino group, a methylamino carbonyl group, and a methyl group.
  • R 3 and R 4 each independently represent a hydrogen atom or a C 1 to C 4 hydrocarbon group. Specific examples of these groups include a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group and the like, and a hydrogen atom and a methyl group are preferred.
  • n represents an integer of 0 or 3, and is preferably 0 or 1.
  • A represents N, N ⁇ 0, N + —CH 3, and is preferably N or N—O, and more preferably N.
  • the anthranilic acid derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof of the present invention can be converted into a solvate as required.
  • Solvents used there are water, methanol, ethanol, (n-, i-) propyl alcohol, (n-, t-) butanol, and acetonitrile. , Acetone, methinolethynoletone, chlorofonolem, ethinole acetate, getinoleate, t-butynolemethynoleether, benzen, tonolene, DMSO, DMF, etc., preferably water, Examples include methanol, ethanol, ( n- , i-) propyl alcohol, and acetonitrile.
  • the anthranilic acid derivative of the present invention when C 2 H is contained in the molecule, may be a non-toxic cation as required. It can be converted to a salt or a solvate thereof.
  • Such salts include alkali metal ions such as Na ⁇ K +. M g 2 +, C a 2 + like Al force Li earth metal ions ON, A 1 3+, Z n 2 + , etc. of the metal ion-or A down Monia, Application Benefits Echinorea Mi emissions, ethylene Les Njia Mi , Pronondiamine pyridine, pyridine, pyridine, pyridine, lysine
  • the solvents for the solvates of these salts include water, methanol, ethanol, (n-, i-) propyl alcohol, and (n-, t-) butamate.
  • Nonolet, acetonitrile, aceton, mehtinoletinolketone, chloro-honolem, etinoleacetate, etinolenothene, t-butinoremethylene, benzen, tonolene, DMF, DMSO, etc. Can be mentioned.
  • water, methanol, ethanol, (n-, i-) propyl alcohol, and acetonitrile can be mentioned as preferred ones.
  • the anthranilic acid derivative of the present invention may be an acid if necessary. It can be converted to an addition salt or its solvent addition product.
  • Such acids include mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, and nitric acid, or acetic acid, benzoic acid, fumaric acid, maleic acid, methansulfonic acid, and Organic acids such as luens sulfonate can be mentioned.
  • hydrochloric acid, sulfuric acid, sulfuric acid, fumanoleic acid, maleic acid, methansulphonic acid, and tonorensurenolefonic acid are preferred.
  • Solvents for the solvates of these salts include water, methanol, ethanol, (n-, i-) propinoleal, (n-, t- ) Butanol, Acetonitrile, Aceton, Methylethylketone, Black mouth form, ethyl acetate, ethyl alcohol, t-butynole methyl ether, benzene, toluene, DMF, DMSO, etc., preferably, water, methanol, ethanol , Propyl alcohol, and acetonitrile.
  • the anthranilic acid derivative of the present invention has strong cytotoxic activity and activity of inhibiting the production of Z or IgE antibodies.
  • the cytotoxic activity is LC50 or GI50 of 5000 nM or less, preferably 0.05 nM or more ⁇ or less, more preferably 0.05 nM or more and 500 nM or less.
  • the activity of inhibiting the production of IgE antibody is IC50 of ⁇ or less, preferably 0.05 nM or more and 500 nM or less, more preferably 0.05 nM or more and 100 nM or less.
  • the anthranil derivative of the present invention having such excellent cytotoxic activity can be used as a clinically applicable therapeutic agent for cancer.
  • the anthranilic acid derivative of the present invention has a more excellent activity of inhibiting the production of IgE antibodies, various compounds having relatively weak cytotoxicity among these compounds are preferred. It is suitable for use as a clinically applicable prophylactic and / or therapeutic agent for allergic diseases.
  • the derivative of the formula (1) or (2) or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention can be produced, for example, according to the following scheme. You.
  • z 'x 3 or the z' groups shown by x 4 (z 1 is a hydrogen atom or Namib Njiru group, Benzoi group, main preparative Kishime methyl group, Asechiru group, Application Benefits main Chirushi Li Le group Or a general protecting group or a Z group defined in Formula (3) -1 or Formula (3) -12, or R 7 defined in Formula (5) -1 (5) -2.
  • the condensation method of [I] or [VI] and [II] can be broadly classified into a method via acid halide and an activation method without acid halide, and both methods are basically used. It is publicly known.
  • [I] and [VI] are added in a suitable solvent (for example, methylene chloride, tetrahydrofuran, etc.) in the presence or absence of an additive such as DMF. )
  • a suitable solvent for example, methylene chloride, tetrahydrofuran, etc.
  • an additive such as DMF.
  • an appropriate halogenating agent such as oxalyl chloride or thionyl chloride
  • an appropriate base for example, triethylamine, potassium carbonate, etc.
  • [III] and [VII] can be obtained from [I] and [II], and [VI] and [II], respectively, by reacting with [II] in the presence or absence of a compound.
  • activation methods that do not involve acid halides include mixed acid anhydrides, carbodiimides, imidazolylating agents, halophosphate esters, and cyanoester esters.
  • Activate [I] and [VI] in a suitable solvent eg, methylene chloride, tetrahydrofuran, etc.
  • a suitable activating agent eg, methylene chloride, tetrahydrofuran, etc.
  • R 3 is a C 1 to C 4 hydrocarbon group among the groups defined by the formulas (1) and (2) in terms of synthetic handling. It is preferable that in the formulas (1) and (2), a compound in which R 3 is a hydrogen atom is obtained by introducing a Z group into the intermediate [IV] and introducing a Z group or R 7 group into the [VIII]. Preferably, a method is obtained by hydrolyzing O 2 R 3 (that is, R 3 represents a C 1 to C 4 hydrocarbon group).
  • X 5 uses a halogen atom as a leaving group, in the presence of a suitable base such as sodium hydride, potassium carbonate, and triethylamine.
  • a suitable base such as sodium hydride, potassium carbonate, and triethylamine.
  • the reaction should be carried out in a suitable solvent (for example, dimethylformamide, tetrahydrofuran, acetonitril, methylene chloride, etc.) under appropriate temperature conditions.
  • a suitable solvent for example, dimethylformamide, tetrahydrofuran, acetonitril, methylene chloride, etc.
  • the amino group of trans 14-aminocyclohexanol is protected with a benzyl group in advance to obtain a dibenzyl form, which is then converted to an intermediate [IV]
  • debenzylation is performed to obtain an amino compound, and a reagent having a group to be introduced into the amino compound is reacted with, for example, an acid chloride or a sulfonyl chloride.
  • amides, sulfonamides, and the like can be obtained as objects.
  • CO 2 R 3 Es ether if necessary in the al, an C 0 2 R 3 is hydrolysed, mosquitoes Le Bon acid form is obtained.
  • R 3 is preferably a lower hydrocarbon group of C 1 to C 4 in the above definitions in the formulas (1) and (2) from the viewpoint of synthetic treatment.
  • compound of R 3 are hydrogen atom arbitrary preferred is a method obtained by hydrolyzing an C 0 2 R 3.
  • Compounds containing any of them can be obtained by oxidizing the corresponding compounds in which XX 3 , 4 is 3, or A is N, respectively.
  • the step of oxidizing S and N is not limited.
  • a common oxidizing agent such as peroxide or NBS is oxidized to the compound [V] or [IX] before oxidation. When used as an agent, an oxidized product can be obtained.
  • the reaction can be converted to ketone by reacting the Darinard reagent or lithium anion.
  • the raw material having carboxylate at the position corresponding to X 3 or X 4 in the formula (3) —1, the formula (3) —2, the formula (5) —1, and the formula (5) —2 is not available
  • a methyl group, aldehyde, or —CH 2 OH is present at the corresponding position, it is possible to lead to a carboxylic acid by oxidation of these.
  • a carboxylic acid can be obtained by hydrolyzing this. Furthermore, even when there is only a hydrogen atom at the corresponding position, it is possible to lead to a carboxylic acid by carboxylation with carbon dioxide or the like.
  • R 21 is defined by equation (3) -1 and equation (3) -2.
  • Definition of R 23 is the formula (5) - 1, formula (5) - the same is in 2.
  • reaction step include, but are not limited to, [IV], in [VIII], when one X 3 H is an NHR 21 is [IV], [VIII] to acid ZCO 2 H click b Li de or activation also had, in [VI 11], one X 4 H is when an NHR 23 in [VIII] of R 7 C 0 2 H or ZC 0 2 H thunk
  • the desired compounds [V] and [IX] can be synthesized by reacting chlorides or activated ones.
  • the reaction step is not limited, but the formula (3) -11, the formula (3) —2, the formula (5) —1, the formula (5) — the use of a position corresponding to the second X 3 or X 4 is a carboxylic acid compound, ⁇ Mi corresponding to also activate the carboxy phosphate Karubojii Mi Dazo Ichiru or chloride Okisa Li Le etc., By coupling It can be formed.
  • R 4 is an alkyl group
  • the method of synthesis is not limited, but in the above scheme, the anthranilic acid derivative [II] is generally replaced with [I] or [VI] before the coupling. N-alkylation using a reactive alkylating agent, for example, a halogenated alkyl such as alkyl iodide, and then coupling it with [I] or [VI] to synthesize I prefer to do it.
  • the method for synthesizing the compounds [I] and [VI], which are the raw materials of the above-mentioned scheme is not particularly limited, but the method described in International Application W095322943, International Application 9/19910 is used. Force to refer to or those listed below It can be synthesized by the method.
  • R 5 R 6 RR 9 XX 3 X 4 A is calculated by the following equation (1), equation (2), equation (3) —1 equation (3) —2, equation (5) —1 equation (5) — Z is the same as the definition in 2, Z 1 is the same as the definition above.
  • R 26 is a hydrogen atom or a C 1 C 4 hydrocarbon group.
  • the power sale by indicated above scheme was X 7 with nucleophilic sites [X] [XI] [XII ] [XIII] in a suitable base reagent, X 8 using a proper solvent Gaha [XIV] or [XVI] having an appropriate leaving group such as a halogen atom, and [X] or [XI] is coupled to [XIV].
  • [XVII] can be synthesized by coupling [XV] with [X], [XI], [XII] or [XIII] and [XVI].
  • R 26 is a hydrocarbon group
  • carboxylic acids [I] and [VI] can be obtained from [XV] and [XVII] by ester hydrolysis. Specifically, it can be synthesized as follows.
  • compound [X] When compound [X] is obtained by reacting compound [X] or [XI] with compound [XIV], when X 1 is —O— or 1 S—, X 7 is mono-OH or —SH. X] or [XI] in the presence of [XIV], where X 8 is F, and a suitable base reagent such as carbonated lithium (otherwise, for example, sodium carbonate, potassium bicarbonate) And N, N—dimethyl acetate in a suitable solvent such as N, N—dimethylformamide, tetrahydrofuran, methyl chloride [XV] can be synthesized by reacting at an appropriate temperature under heating at room temperature.
  • a suitable base reagent such as carbonated lithium (otherwise, for example, sodium carbonate, potassium bicarbonate)
  • N, N—dimethyl acetate in a suitable solvent such as N, N—dimethylformamide, tetrahydrofuran, methyl chloride [XV] can be synthesized by reacting
  • R 26 in [XIV] is preferably a C 1 -C 4 hydrocarbon group in terms of synthetic handling.
  • a method in which [XV] is ester-hydrolyzed to obtain carboxylic acid [I] is preferable.
  • [XVII] can be synthesized by reacting under appropriate temperature conditions.
  • R 26 in [XVI] is preferably a C 1 -C 4 hydrocarbon group in terms of synthetic handling. In other words, It is preferred to ester-hydrolyze [XVII] to give the carboxylic acid [VI].
  • R 5 , R 6 , R 8 , R 9 , X 1 , X 3 , X 4 , and A are the expressions (1), (2), (3) — 1 and (3) — 2, Formula (5) — 1 and Formula (5) — 2 have the same definitions as Z 1 , and Z 1 has the same definition as above.
  • X 7 was the X 7 as a nucleophilic site [X]
  • thioamide [XX] can be synthesized from [XIX] or [XXIII] can be synthesized from [XXII].
  • [I] and [VI] can be synthesized by hydrolyzing [XX] and [XXIII], respectively. Specifically, it can be synthesized as follows.
  • [X] is obtained by reacting [X] or [XI] with [XVIII]
  • X 1 is —O— or 1 S—
  • X 7 is 1 OH or 1 SH
  • [XI] to X 8 guard is F [XVIII] carbonate Ca Li um of any suitable base reagent presence (if example bets were other, carbonate Na Application Benefits U beam, bicarbonate mosquito Li um
  • hydrogen [XIX] can be synthesized by reacting under appropriate conditions at room temperature and under heating in an appropriate solvent such as sodium bromide, N, N-dimethylacetamide, etc. You. This is heated in the presence of S and morpholine to cause a rearrangement reaction to form a thioamide [XX], which is further hydrolyzed to obtain [I].
  • [XXI] When [XXI] is obtained by reacting [XXI] with any of [X], [XI], [XII] and [XIII], when X 1 is —O— or 1 S—, X 7 is — is OH or a SH [X], [XI] , [XII], X 8 one of [XIII] is - a C 1 [XXI] with hydrogen kana Application Benefits um of any suitable base reagents present Below (for example, potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydrogen carbonate, etc.), N, N-dimethylformamide, a suitable solvent, etc.
  • [XXII] can be synthesized by reacting under appropriate temperature conditions from 0 to heating. This is subjected to a rearrangement reaction by heating in the presence of S and morpholine to form a thioamide [XXIII] and further hydrolyzed. By solving this, [VI] can be obtained.
  • the anthranilic acid derivative of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be administered orally, or parenterally, such as intravenously, subcutaneously, intramuscularly, transdermally, rectally, nasally, and instilled, or by inhalation. It can be.
  • Examples of the dosage form for oral administration include tablets, pills, granules, powders, solutions, suspensions, syrups, and capsules.
  • excipients such as lactose, starch and crystalline cellulose
  • binders such as carboxymethylcellulose, methylcellulose and polyvinylpyrrolidone
  • sodium alginate hydrogencarbonate
  • a disintegrating agent such as sodium or sodium lauryl sulfate.
  • pills, granules, and powders can be molded by the usual methods using the above-mentioned excipients and the like.
  • Solutions, suspensions, and syrups include, for example, glycerin esters such as tricaprylin and triacetin; alcohols such as ethanol; water; corn Oil, cottonseed oil, coconut oil, armor oil, peanut It can be molded by a usual method using vegetable oil such as raw oil or olive oil.
  • glycerin esters such as tricaprylin and triacetin
  • alcohols such as ethanol
  • water corn Oil, cottonseed oil, coconut oil, armor oil, peanut It can be molded by a usual method using vegetable oil such as raw oil or olive oil.
  • Capsules are made by filling granules, powders, liquids, or the like, into capsules such as gelatin.
  • Intravenous, subcutaneous and intramuscular dosage forms include injections in the form of sterile aqueous or non-aqueous solutions.
  • aqueous solution for example, physiological saline is used.
  • non-aqueous solution include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, and injectable organic esters such as ethyl ethyl oleate.
  • isotonic agents preservatives, wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers, etc. as necessary, and are also filtered through a bacterial retention filter, blended with a bactericide, Appropriate treatments such as heating and irradiation can be used for sterilization.
  • a sterile solid preparation can be manufactured and dissolved in sterile water or a sterile injectable solvent immediately before use.
  • Examples of the dosage form for transdermal administration include ointments and creams.
  • Ointments can be prepared using oils and fats such as castor oil and olive oil;
  • the creaming agent is formed by an ordinary method using an emulsifier such as fatty oil; diethyl glycol; sorbitan monofatty acid ester.
  • suppositories such as gelatin soft capsules are used.
  • Formulations for nasal administration are provided as liquid or powdered compositions.
  • Water, saline, phosphate buffer, acetate buffer, etc. are used as the base of the liquid agent, and further include surfactants, antioxidants, stabilizers, preservatives, and viscosity-imparting agents. You may go out.
  • a water-absorbing base is preferable. For example, water-soluble sodium polyacrylate, potassium polyacrylate, Polyacrylic acid ammonium, etc.
  • Cellulose lower alkyl ethers such as acrylic acid salts; methyl senorellose, hydroxyxetinoresorose, hydroxypropinoresorenose, sodium cane, etc .; polyethylene glycol 1-polyvinylpyrrolidone, amylose, pullulan, etc., as well as poorly water-soluble crystalline cellulose, ⁇ -cellulose, cross-linked carboxymethinoresenolerose sodium Which senoreloses; hydroxypropyl starch, carboxymethyl starch, cross-linked starch, starches such as amide, amylopectin, pectin; gelatin, casein, casein sodium, etc.
  • Proteins include gums such as arabic gum, tragacanth gum, and glucomannan; Examples include cross-linked vinyl polymers such as nilpolypyrrolidone, cross-linked polyacrylic acid and salts thereof, cross-linked polyvinyl alcohol, and poly (hydroxy-shethyl) methacrylate. May be used. Further, an antioxidant, a coloring agent, a preservative, a preservative, a preservative, and the like may be added to the powder. Such liquid preparations and powder preparations can be administered using, for example, a spray device.
  • Examples of the ophthalmic formulation include aqueous and non-aqueous ophthalmic solutions.
  • Aqueous eye drops use sterilized purified water, physiological saline, or an appropriate aqueous solvent as a solvent.
  • Aqueous eye drops using only sterilized purified water as a solvent; carboxymethyl cell mouth, methinoresenolerose, Viscous ophthalmic solution containing a mucilage such as hydroxypropynole cellulose or polyvinylpyrrolidone; aqueous suspension ophthalmic solution containing a suspending agent such as a surfactant or a polymer thickener; non-ionic interface
  • a solubilized ophthalmic solution to which a solubilizing agent such as an activator is added.
  • Non-aqueous ophthalmic solution uses a non-aqueous solvent for injection as a solvent.
  • Non-aqueous ophthalmic solution using vegetable oil, liquid paraffin, mineral oil, propylene glycol, etc .; aluminum monostearate
  • a non-aqueous suspension ophthalmic solution suspended using thixotropic colloid such as nimu.
  • Tonics, preservatives, buffers, emulsifiers, stabilizers, etc. can be added according to the requirements.
  • sterilization can be performed by appropriately performing treatments such as filtration through a bacterial retention filter, blending of a bactericide, heating, and irradiation.
  • a sterile solid preparation can be manufactured and dissolved or suspended in an appropriate sterile solution immediately before use.
  • a solution or suspension of the active ingredient and a conventional pharmaceutical excipient is used, for example, as an aerosol spray for inhalation.
  • the active ingredient in dry powder form can also be administered by inhalation or other devices that allow direct contact with the lungs.
  • the dose of the compound in the present invention varies depending on the type of the disease, the administration route, the condition of the patient, age, sex, weight, and the like.
  • Oral administration is about 0.1 to 100 Omg "day / person, preferably 1 to 30 Omg Z days Z persons, and is intravenous, subcutaneous, intramuscular, transdermal, rectal,
  • parenteral administration such as nasal, ophthalmic, inhalation, etc.
  • the dose is about 0.1 to 100 mg / day, preferably 0.1;! To 30 mg / day for Z persons. It is preferable to formulate so as to satisfy various conditions.
  • the compound of the present invention when used as a prophylactic agent, such a preparation can be administered in advance according to a conventionally known method for administering the prophylactic agent, for example, according to each symptom. .
  • the anthranilic acid derivative of the present invention suppresses the proliferation of L 929 cells having a strong proliferation property at a low concentration. It also has the same low concentration for the growth of various other human cultured cancer cells. It is a very useful compound as an anticancer drug because it can suppress the growth of lipase. Further, as shown in the following examples, for example, antigen-specific stimulation (IL14 + IL-10 (interlokin10)) + anti-CD40Ab (anti-CD40 antibody) )) Also suppresses the production of IgE antibodies from human lymphocytes.
  • antigen-specific stimulation IL14 + IL-10 (interlokin10)
  • anti-CD40Ab anti-CD40 antibody
  • the anthranilic acid derivative of the present invention may be caused by the production of IgE antibodies, such as bronchial asthma, allergic rhinitis, allergic conjunctivitis, atopic dermatitis, and anaphylactic shock. It is also useful as a prophylactic and / or therapeutic agent for allergic diseases such as, mite, ulcerative colitis, eosinophilic gastroenteritis, drug-induced rash, mite allergy, hay fever, food allergy, measles, ulcerative colitis, etc. is there.
  • allergic diseases such as, mite, ulcerative colitis, eosinophilic gastroenteritis, drug-induced rash, mite allergy, hay fever, food allergy, measles, ulcerative colitis, etc. is there.
  • the methyl ester of the title compound was used as the substrate.
  • reaction solution was acidified with 6N hydrochloric acid, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. Washed with water (400 mix 3), dried over magnesium sulfate, and concentrated. The residue was recrystallized from 2-propanol (300 ml) to give the title compound (43.3 g, 136 mmol). -NMR was consistent with the title structure.
  • 6-chloro-methyl-nicotinate was used as a substrate instead of 6-chloro-3-acetylpyridine.
  • the same substrate was used as the methyl carboxylate of Reference Example 10.
  • Example No. 6 In the same manner as in Example 5, using the corresponding substrates, The compounds described as Example No. 6 in Table 4 to Table 72 and the methyl ester of Compound No. 88 were synthesized. The compounds were identified by NMR and the data were consistent with each title compound. These data are listed in Tables 44-72 and Table 74. However, in Table 74, only the yield is described.
  • Example 7 In the same manner as in Example 7, using the corresponding substrates obtained in Example 6, the compounds described as Example No. 8 in Tables 44 to 72 and the compounds shown in Table 74 was synthesized. The compounds were identified by -NMR or LC-MS, and the results were consistent with the indicated structures. These data are shown in Table 44 to Table 72 and Table 74.
  • Example 9 In the same manner as in Example 9, the corresponding substrates were used to synthesize the compounds described in Example No. 10 in Tables 44 to 72 and the methyl ester forms of the compounds described in Table 73. did. The compound was identified by 'H-NMR and was consistent with the title structure. Data are shown in Tables 44-72. However, in Table 73, only the yield is described.
  • Example 7 In the same manner as in Example 7, using the corresponding substrates obtained in Examples 2, 9, and 10, the compounds described as Example No. 11 in Tables 44 to 72, respectively. And the compounds described in Table 73 were synthesized. The compound was identified by 1 H-NMR or LC-MS, and the result was consistent with the indicated structure. These data are shown in Tables 44 to 72 and 73.
  • Example 1 2 (2 — (6 — (4 — benzyloxyphenylsulfur) -13)-pyridyl) acetylamino benzoate (51 mg, 0.102) obtained in Example 2 mmol) was dissolved in a mixed solvent of THF-methanol (2: 1) (6 ml), 4N-lithium hydroxide (1 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • the pH is adjusted to about pH 7 using a 1N aqueous hydrochloric acid solution and a phosphate buffer, extracted with ethyl acetate, washed with water, dried over magnesium sulfate, and concentrated, and the residue is washed with ethyl acetate and methanol.
  • the mixture was dissolved in a mixed solution (1: 1), and hexane was added to precipitate a solid to obtain the desired title compound (35 mg, 0.0179 mmol). Identification was performed by 1 H-NMR, and the result was consistent with the title structure.
  • Example 11 2 (2 — (6 — (4 — (1-ethylpropoxy) phenoxy) -13 — pyridyl) acetylamino) benzoic acid (1.0 g , 2.30 mmol) obtained in Example 1 ) was dissolved in a mixed solvent of methylene chloride (30 ml) and methanol (10 ml), and m-chloroperbenzoic acid (50-60%, 0.99 g) was added in an ice bath. The reaction was allowed to proceed for 2 days, and then in a water bath, m-chloroperbenzoic acid
  • Example 20 In the same manner as in Example 20, using the corresponding substrates, compounds described in Example No. 21 in Tables 75 to 89 were synthesized. The compound was identified by molecular weight using LC-MS and was consistent with the title structure. The results are shown in Tables 75 to 89.
  • Example 17 (2— (4— (4— (cis-141 aminohexyloxyhexoxy) phenoxy) phenyl) acetylamino) methyl benzoate obtained in Example 17 (47 mg) , 0.1 mmol) was dissolved in pre-dried black-mouthed form (0.5 ml), H0BT (0.12 mmol, 16 mg), picolinic acid (0.12 nmio 1, 15 mg) was added. t-BuOH (0.4 ml) and chloro-honolem (1.3 ml) were added, and EDCI (0.12 mmol, 23 mg) was further added. The mixture was stirred at room temperature with stirring. The solution was placed on a Silica cartridge (manufactured by Waters), developed with a mixed solvent of hexane / ethyl acetate (1/2), and the obtained solution was evaporated.
  • Silica cartridge manufactured by Waters
  • Example No. 23 of Tables 75 to 89 were synthesized.
  • the compound was identified by molecular weight using LC-MS and was consistent with the title structure. The results are shown in Tables 75 to 89.
  • Example 24 In the same manner as in Example 24, the compounds described as Example 25 in Tables 75 to 89 were synthesized using the corresponding substrates. The compound was identified by molecular weight using LC-MS, and was consistent with the title structure. The results are shown in Tables 75 to 89.
  • Reference Example 24 2 (2— (4— (4-Hydroxyphenyloxy) phenyl) acetylamino) methyl benzoate (221 mg) was added with carbon dioxide (162 mg), and dried DMF was obtained. (5 inl), 1-butyl bromoacetate (130 / X 1) was added little by little at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature overnight. After completion of the reaction, DMF was distilled off under reduced pressure, and the product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated aqueous solution of potassium hydrogen sulfate, and dried with magnesium sulfate anhydride.
  • Example 2 2 — (2 — (4 — (4 — (t-butoxycarbonylmethoxy) phenoxy) phenyl) acetylamino) methyl benzoate (174 mg) and TFA (4 ml) obtained in Example 7 was added and stirred at room temperature for 2 hours. After the reaction, TFA was distilled off under reduced pressure, and the product was dissolved in ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to quantitatively obtain the title compound (164 mg). ⁇ -NMR was consistent with the title structure.
  • Example 2 (2— (4— (4— (hydroxycarbonyl) methoxy) phenyl) acetylamino obtained in Example 8) methyl benzoate (164 mg, 0.377 mmo 1 ) was suspended in methylene chloride (10 ml), and oxaziryl chloride (34 ⁇ l) was added at room temperature. When about 2 drops of dry DMF were added to the mixture, it turned brown and transparent while foaming. After stirring at room temperature for 2 hours, the solvent and excess oxalic chloride are distilled off under reduced pressure. It was dissolved again in methylene chloride (10 ml). Piperidine (35 / zl) and triethylamine (54 / x1) were added and reacted at room temperature overnight.
  • Example 7 In the same manner as in Example 7, using the compound obtained in Example 29, a compound of Compound No. 42 in Table 2 was synthesized. NMR was consistent with the title structure. The data is shown in Table 55.
  • TMAD 1.V-AzobisiN.N'-dimethylformamid e
  • Reference Example 24 20 ml of 2 — (2 — (4 — (4-hydroxyphenyl) phenyl) acetylamino) methyl benzoate (315 mg, 0.83 mmol) obtained in 4 Dissolved in methylene chloride-THF (1: 1 v / v) to give 3- (tert-butoxycarboramino) benzyl alcohol (465 mg, 2.1 mmol), 1,1,1-azo Bis (N, N> -dimethylformamide) (359 mg, 2.08 mmol) and tri-n_butylphosphine (520 ml, 2.1 mmol) were added and the reaction mixture was stirred overnight.
  • Reference Example 2 2— (4— (4—Hydroxyphenoxy) phenyl) acetylamino) methyl benzoate (300 mg, 0.82 mmol) obtained in Reference Example 4 was treated with anhydrous N, N Dissolve in dimethylformamide (10 ml), add sodium hydride (30 mg, abt 60%), stir for 15 minutes, and add N-tert-butoxycarbonyl-2-bromo- Tilaniline (540 mg, 1.9 mmol) was added.
  • Example 31 2-((2- (4- (4- (3- (tert-butoxycarbonylamino) benzyloxy) phenyloxy) phenyl) acetylamino) benzoic acid obtained in Example 1
  • Toluene 155 mg, 0.266 mmol
  • 4N hydrochloric acid-1,4, -dioxane solution 5.0 ml
  • the solvent was immediately removed under reduced pressure, and dried under reduced pressure.
  • Methylene chloride (10 ml) and triethylamine (0.11 ml, 0.789 mmol) were added to the residue and dissolved.
  • Example 34 In the same manner as in Example 34, the compounds obtained in Examples 32 and 33 were reacted with the corresponding substrates to synthesize the following compounds. -NMR was consistent with each title structure.
  • Example 9 In the same manner as in Example 7, using the corresponding substrates obtained in Examples 34 and 35, a compound described as Example No. 36 in Table 90 was synthesized. . The compound was confirmed using LC-MS and was consistent with the title structure. The results are shown in Table 90.

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Description

明細書 アン トラニル酸誘導体 技術分野
本発明は式 （ 1 ) も しく は式 （ 2 ) で表される新規なアン ト ラニ ル酸誘導体、 またはその医薬上許容される塩も しく は溶媒和物 （以 下 「本発明のアン ト ラニル酸誘導体」 とい う こ とがある。 ） 、 それ からなる医薬組成物、 およびそれからなる予防剤およびノまたは治 療剤に関する ものである。 更に詳しく は、 主要なアン ト ラニル酸骨 格に、 ベンゼン骨格も しく はピリ ジン骨格を有し、 更にその先にへ テロ原子を含む側鎖で置換されたベンゼ ン骨格も しく はナフタ レ ン 骨格を有する、 すなわち 3つの芳香環を同時に有する新規なアン トラニル酸誘導体、 またはその医薬上許容される塩も しく は溶媒和 物、 それからなる医薬組成物、 およびそれからなる予防剤および Z または治療剤に関する ものである。
また、 更に本発明のアン ト ラニル酸誘導体は、 強い細胞毒性作用 を有しているため制癌剤と して臨床応用可能であ り 、 また、 I g E 抗体産生抑制作用をも有しているためア レルギー疾患の予防剤およ び または治療剤と しても臨床応用可能な化合物である。 背景技術
ナフタ レ ン骨格と ア ン ト ラニル酸骨格を同時に有するを有する化 合物と しては、 例えば、 特開平 1 一 2 8 7 0 6 6 号公報がある。 こ こ には、 N— （ 2 —ナ フ ト イ ル） ア ン ト ラ ニル安息香酸等の化合物 が記載されてお り 、 こ れ ら化合物には、 抗ア レルギー活性または 5 - リ ポキシゲナ一ゼ阻害活性を有する こ とが示されている。 しかし ながら、 これらの化合物はヒ ドロキシ基またはアルコキシ基で置換 された二環性芳香環誘導体とアン ト ラニル酸骨格とがア ミ ド結合を 介して直接結合している ものであ り 、 さ らに同公報にはこれらの化 合物に細胞毒性作用または I g E抗体産生抑制作用があるか否かに ついては何ら記載も示唆も されていない。
また、 特開平 1 一 1 0 6 8 1 8号公報、 国際出願 WO 9 0 Z 1 2 0 0 1 号明細書または特開平 7 — 2 8 5 8 5 8号公報には、 ナフタ レン骨格とアン ト ラニル酸骨格と を有し、 抗ア レルギー活性、 I g E抗体産生抑制作用を有する化合物が記載されている。 しかしこれ らの化合物においては、 3 つの芳香環を同時に有する基本骨格を有 するものはなく 、 本発明の化合物と は異なっている。
国際出願 W0 9 5 / 3 2 9 4 3 、 文献ジャ ーナル · ォブ · メディ シナルケミ ス ト リ ー （ J . M e d . C h e m) 4 0卷、 4号 3 9 5項一 4 0 7項 （ 1 9 9 7年） にはナフタ レ ン骨格と アン ト ラニル 酸骨格と を有し、 抗ア レルギー活性および I g E抗体産生抑制作用 を有する化合物が記載されている。 また、 国際出願 WO 9 7 / 1 9 9 1 0 にはベ ンゼ ン骨格と ア ン トラニル酸骨格と を有し、 抗ア レル ギー活性および I g E抗体産生抑制作用を有する化合物が記載され ている。 しかしながら、 これらの化合物においてはベンゼン骨格あ るいはナフタ レ ン骨格の側鎖に相当する置換基がアルコキシ基、 ァ ルケ二ルォキシ基も し く はァラルキルォキシ基に特定されてお り 、 本発明の化合物と は異なったものである。 またこ の よ う な特定の置 換基を有する化合物に、 抗ア レルギー活性および I g E抗体産生抑 制作用があるこ と についてのみ記載されているにすぎない。
国際出願 W0 9 5 Z 2 5 7 2 3号明細書には、 ピリ ジン環骨格と ア ン ト ラニル酸骨格と を有し、 抗菌活性を有する化合物が記載され ている。 また、 この明細書には更にピ リ ジン環の置換基と して、 置 換されてもよいフエ二ルォキシ基も しく はフエ二ルチオ基が含まれ る と記載されている。 しかしながら、 その置換基については何の詳 しい言及も されていない。 本発明の化合物においては、 たと えばピ リ ジン環が必ずフ エニルォキシ基、 フ エ二ルチオ基、 フ エニルスル フ ォ ニノレ基、 フ エ ニノレス ル フ ィ 二ノレ基、 フ エ 二ノレカ ノレボニノレ基、 フ ェニルメ チル基、 ナフチルォキシ基、 ナフチルチオ基、 ナフチルス ルフォニル基、 ナフチルスルフ ィ ニル基、 ナフチルカルボニル基、 またはナフチルメチル基で置換されてお り 、 さ らにこのフエニル基 またはナフチル基が母核である と同時にさ らにヘテロ原子を含んで いても よいアルコキシ基やァ リ 一ルォキシ基等で置換されるこ とが 必須であるため、 該公報記載の化合物と は異なっている。 また、 該 公報には I g E抗体産生抑制作用については何の言及もなされてい ない。
一方、 強力な細胞毒性作用を有する新規な化合物を創製するこ と は優れた制癌剤の開発において大変重要である。 一般に化合物の制 癌活性と制癌ス ぺ ク ト ルはその化学構造に大き く 依存しているため、 既知のものとは異なる新規な構造を有する細胞毒性化合物から、 現 在実用に供せられている制癌剤よ り優れた特徴を有する制癌剤が開 発される可能性は極めて大きい。
ベンゼン骨格またはァ リ 一ル骨格を有する低分子化合物において 細胞毒性活性を有する ものと しては、 例えば置換フエニ ルスルホニ ル誘導体 （特開平 5 — 9 1 7 0号公報） 、 2—ァ リ ー ルキノ リ ノ一 ル誘導体 （特開平 7 — 3 3 7 4 3 号公報） 、 ベンゾィ ルアセチ レン 誘導体 （特開平 7 — 9 7 3 5 0号公報） が知 られている。
しかしながらベ ンゼ ン骨格も しく はァ リ 一ル骨格を有し、 かつァ ン ト ラニル酸骨格を有する化合物に、 細胞毒性活性も し く は制癌活 性がある とレヽ う こ と はまったく 知られていない。 そこで、 本発明の 目的は、 臨床応用可能な癌の治療剤、 更にァ レ ルギ一疾患の予防剤および または治療剤と な り 得る新規化合物を 提供するこ とである。 発明の開示
そこで本発明者らは、 上記目的を達成するため鋭意検討を重ねた 結果、 下記 1 から 1 6 を見出し本発明を完成するに至った。
以下、 置換基等を表す原子団の記載について、 結合様式が不明確 と思われる ものについては結合の方向を示す 「一」 を記載するが、 結合様式が明 らかものについては記載を省略する場合がある。
1 . 下記式 （ 1 ) も しく は下記式 （ 2 ) で表わされるア ン ト ラニ ル酸誘導体、 またはその医薬上許容される塩も しく は溶媒和物。
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000006_0002
《式中、 Y 1は下記式 （ 3 ) 、 または （ 3 ) — 2 を表わす。
Figure imgf000006_0003
( 3 ) — 1、 (3) - 2
{式中、 Zは、
—つ以上の 一 N R 10 R "、 一 C O〇 R 12、 — （C =0 ) N R 13R "、 一 (C =0 ) R 15も し く は O R 16で置換されている直鎖状、 分岐状も し く は環状の飽和、 不飽和も しく は芳香族の C 1 〜 C 1 2炭化水素基 [こ こで C 1 〜 C 1 2炭化水素基は更に置換基 L (こ こで Lは、 C 1 〜 C 6 のアルキル基、 ハロ ゲン原子、 一 N 0 2 、 または一 C Nを 表わす。 ） で置換されていても よい。 ] 、
環内に— N R 17— 、 一 O—、 または一 S —を一つまたは複数個有 し、， かつ環内に一つ以上の一 c (=o )一を含んでいても よい飽和の
3 〜 8員環も しく はこれら 3 〜 8員環で置換されても よい C 1 〜 C 4 の直鎖状も しく は分岐状の飽和も しく は二重結合ないし三重結合 を 1 〜 2個有する不飽和炭化水素基、 または酸素、 窒素、 硫黄原子 から選ばれるヘテロ原子の一つ以上を環内に含む単環式も しく は二 環式の芳香環 （こ こ で芳香環は置換基 Lで置換されていてもよ い。 ） で置換されていている C 5〜（： 1 0 の直鎖状も し く は分岐状 の飽和も しく は不飽和炭化水素基
を表わす。
こ こで、 R 10、 R "、 R 12、 R 13、 R 14、 R 15、 R 16、 R 17は、 それ ぞれ独立に、 水素原子、 置換されていても よい直鎖状も しく は分岐 状の C 1 〜 C 6 のアルキル基、 置換されていて も ょレ、 C 7 〜 C 1 1 のァラルキル基、 置換されていて もよい C 6 〜 C 1 0 のァ リ 一ル基
(この場合置換基は、 ハロ ゲン原子、 一 O H、 C 1 〜 C 4 アルコ シ キ基、 — C N、 一 N 0 2、 または一 C〇 O R 18である。 ） 、 下記式
( 4 ) — 1 、 （ 4 ) 一 2 、 （ 4 ) 一 3 よ り選ばれる基を表わす。 R 10および R 11、 R 13および R 14は、 それぞれ一緒になつて 3 〜 1 2員 環を形成しかつ環内に一つ以上の一 O — 、 一 S — 、 一 N R 18—も し く は一（C =〇）一を含んでいても よいものとする。
H
Q-N-|| ~~ Q— f| ~ Q-S—
0 (4) — 1、 0 (4) - 2, Ο (4) - 3 〔式中 Qは、 置換されていて も よい C I 〜 C 1 0 のアルキル基、 置 換されていてもよい C 2 〜 C 6 のアルケニル基、 置換されていても ょレ、 C 1 〜 C 6 のアルコキシ基、 置換されていても よい C 7 〜 C 1 1 のァラルキル基、 置換されていて も よ い C 7 〜 C 1 1 のァラルキ ルォキシ基 （この場合置換基は、 ハロゲン原子、 一 O H、 一 C N、 — N 0 2、 一 C O O R 19、 またはフ エ ノ キシ基を表わす。 ） 、 ジメ チルァ ミ ノ基、 モルフオ リ ノ基、 または酸素、 窒素、 硫黄原子から 選ばれるヘテロ原子を一つ以上有していても よい単環式も しく は二 環式の芳香族炭化水素基を表わす。
[こ こで、 ヘテロ原子を一つ以上有していても よい単環式も しく は 二環式の芳香族炭化水素基が選ばれる場合は、 環の任意の場所で一 つも しく は複数個、 それぞれ独立に、 ハロゲン原子、 — O H、 — N 0 2、 一 C N、 — C O O R 19、 — N R 19R2。、 直鎖も しく は分岐状の C 1 〜 C 6 のアルキル基、 直鎖も しく は分岐状の C 1 〜 C 6 のアル コキシ基 （この場合置換基と してお互い隣接する部位でァセタール 結合していても よい。 ） 、 直鎖も しく は分岐状の C 1〜 C 6のアルキ ルチオ基、 直鎖も しく は分岐状の C 1 〜 C 6 のアルキルスルホニル 基、 直鎖も しく は分岐状の C 1 〜 C 6 のァシル基、 直鎖も しく は分 岐状の C 1 〜 C 6 のァシルァ ミ ノ基、 ト リ ノ、ロ メ チル基、 ト リ ノ、口 メ トキシ基、 フエニル基、 または一つ以上のハロ ゲン原子で置換さ れていても よいフエノ キシ基で置換されていても よい。 ]
こ こ で、 R 19、 R 2Qは、 それぞれ独立に、 水素原子、 または C 1 〜 C 4 のアルキル基を表わす。 〕
R 18は、 水素原子、 または C 1 〜 C 4 のアルキル基を表わす。
X 3は、 —（c=o)—、 — O —、 一 S ―、 — （S -0 )—、 s o 2、 - N R 21—、 * — N R 21 (C =0 )または *— (C =0 ) N R 21を表わす。 (結合を示す 「 * _」 は式 （ 3 ) — 1 も しく は式 （ 3 ) — 2 中のベ ンゼン環も しく はナフタ レ ン環にそれぞれ結合する。 ）
R21は、 水素原子、 またはハロゲンで置換されても よい C 1 〜 C 4 の炭化水素基を表わす。.
R 5、 R6は、 それぞれ独立に、 水素原子、 ハロゲン原子、 一 N O 2、 — C〇 2 H、 一 C N、 - O R22, — N H (C =〇） R 22、 一 （C =0 ) N H R22、 またはハロゲン原子で置換されていても よい C 1 〜 C 4 の直鎖状も しく は分岐状の飽和も しく は不飽和の炭化水素基を表わ す。
R22は、 水素原子またはハロゲン原子で置換されても よい C 1 〜 C 3 の炭化水素基を表わす。 }
Y 2は式 （ 3 ) — 1 、 式 （ 3 ) — 2 、 下記式 （ 5 ) — 1 、 または 下記式 （ 5 ) — 2 を表す。
Figure imgf000009_0001
(5) - 2
く式中、 R 7は、 水素原子、 または置換されていてもよい、 直鎖状、 分岐状、 も しく は脂環状の、 飽和も しく は二重結合ないし三重結合 を 1 〜 2個有する不飽和の C 1 〜（： 1 2 の炭化水素基 [この場合置 換基は、 ロゲン原子、 一 N 02、 — C N、 置換されていても よい フエニル基 （この場合置換基は、 ロ ゲン原子、 一 N 02、 一 C N、 一 C F 3、 も し く は C 1 〜 C 4 の炭化水素基を表わす。 ） 、 または 置換されていてもょレ、 5 〜 8員環のシク 口アルキル基 （この場合置 換基は、 ハロゲン原子も し く は C 1 〜 C 4 の炭化水素基を表わ す。 ） を表わす。 ]を表わす。
X 4は、 — （C =0 )—、 — O — 、 一 S ―、 — （S =0 )—、 - (O = S = O )—、 一 N R 23— 、 * 一 N R 23C Oまたは * — C O N R 23 (こ こ で、 R23は水素原子も しく はハロゲン原子で置換されても よい C 1 〜 C 4の炭化水素基を表わす。 この場合、 「 *一」 は式 （ 5 ) — 1 も し く は式 （ 5 ) — 2 のベンゼン環も しく はナフタ レン環に結合するこ と を表わす。 ） を表す。 こ こで、 X4がー（c =o)—、 一（s =o)—、 — (0 = S =0 )—または *一 N R23(C =0 )—の場合、 R7は水素原子 ではない。
R8、 R9は、 それぞれ独立に、 水素原子、 ノヽロゲン原子、 一 N 02、 一 C 02H、 — C N、 - O R24, — N H (C =0 ) R24、 - (C =0 ) N H R 24、 またはハロゲン原子で置換されても よい直鎖状も しく は分岐 状の飽和も し く は不飽和の C 1 〜 C 4 の炭化水素基 （こ こで、 R24 は水素原子、 またはハロゲン原子で置換されてもよい C 1 〜 C 3 の 炭化水素基を表わす。 ） を表わす。 >
X 1は、 —（c=o )— 、 一 O — 、 — S ―、 — （S =0)—、 - (O = S = O )—、 または— C H 2 —を表わす。
X 2は、 Oまたは S を表わす。
R R2は、 それぞれ独立に、 水素原子、 ノヽロゲン原子、 一 N O 2 、 — C〇 2 H、 — C N、 - O R25, — N H (C =〇） R25、 一 （C =0 ) N H R25、 またはハロゲン原子で置換されても よい C 1 〜 C 4 の直 鎖状も しく は分岐状の飽和も しく は不飽和の炭化水素基を表わす。
R25は、 水素原子、 またはハロゲン原子で置換されても よい C 1 〜 C 3 の炭化水素基を表わす。
R3、 R4は、 それぞれ独立に、 水素原子、 または C 1 〜 C 4の炭 化水素基を表わす。
Aは、 N、 N→0、 または N +— C H 3 を表わす。
n は、 0〜 3の整数である。 》
2 . Y 2が、 式 （ 3 ) — 1 または式 （ 3 ) — 2 であるアン ト ラニ ル酸誘導体、 または医薬上許容される塩も しく は溶媒和物。 3 . 式 （ 1 ) のみで表わされるアン ト ラニル酸誘導体、 または医 薬上許容される塩も しく は溶媒和物。
4 . 式 （ 2 ) のみで表わされ、 かつ式 （ 2 ) において Y 2が式 ( 3 ) — 1 も しく は式 （ 3 ) — 2 であるアン ト ラニル酸誘導体、 ま たは医薬上許容される塩も しく は溶媒和物。
5 . 式 （ 2 ) のみで表わされ、 かつ式 （ 2 ) において Y 2が式 ( 5 ) — 1 も しく は式 （ 5 ) — 2 で表されるアン ト ラニル酸誘導体 または医薬上許容される塩も しく は溶媒和物。
6 . 式 （ 1 ) において、 Y 1が下記式 （ 9 ) — 1 、 （ 9 ) 一 2 、 または （ 9 ) 一 3 で表されるアン ト ラニル酸誘導体、 またはその医 薬上許容される塩も しく は溶媒和物。
Figure imgf000011_0001
(9) ― 1 (9) 一 2
Figure imgf000011_0002
く式中、 Z 、 X 3、 R 5、 または R 6の定義は式 （ 3 ) — 1 または式 ( 3 ) — 2 に同じである。 >
7 . 式 （ 2 ) において、 Y 2が、 式 （ 5 ) — 1 、 式 （ 5 ) — 2 、 式 （ 9 ) 一 1 、 式 （ 9 ) 一 2 、 または式 （ 9 ) 一 3 で表わされるァ ン ト ラニル酸誘導体、 またはその医薬上許容される塩も しく は溶媒 和物。
8 . 式 （ 1 ) も しく は式 （ 2 ) において、 Zが、 一つ以上の一 N R 10R l — C O O R 12、 一 （C =0 ) N R 13R 14、 一 （C =0 ) R 15も し く は一 O R 16で置換されている直鎖状、 分岐状も しく は環状の飽和、 不飽和も しく は芳香族の C 1 〜 C 1 2炭化水素基 [こ こ で C 1 〜 C 1 2炭化水素基は更に置換基 L (こ こ で Lは、 C l 〜 6 のアルキル 基、 ハロゲン原子、 — N 02、 または— C Nを表わす。 ） で置換さ れていてもよい。 ] であるアン ト ラニル酸誘導体、 またはその医薬 上許容される塩も しく は溶媒和物。
9. 式 （ 1 ) も しく は式 （ 2 ) において、 Zが、 環内に一 N R17 ―、 — O—、 一 S —を一つまたは複数個有し、 かつ環内に一つ以上 の一 C (=0 )—を含んでいてもよい飽和の 3 〜 8員環も しく はこれ ら 3〜 8員環で置換されても よい C 1 〜 C 4 の直鎖状も しく は分岐 状の飽和も しく は二重結合ないし三重結合を 1 〜 2個有する不飽和 炭化水素基であるアン ト ラニル酸誘導体、 またはその医薬上許容さ れる塩も しく は溶媒和物。
1 0 . 式 （ 1 ) も しく は式 （ 2 ) において、 Zが、 酸素、 窒素、 硫黄原子から選ばれるヘテロ原子の一つ以上を環内に含む単環式も しく は二環式の芳香環 （こ こ で芳香環は置換基 Lで置換されていて もよい。 ） で置換されている C 5〜 C 1 0 の直鎖状も し く は分岐状 の飽和も しく は不飽和炭化水素基であるアン ト ラニル酸誘導体、 ま たはその医薬上許容される塩も し く は溶媒和物。
1 1 . 前記アン ト ラニル酸誘導体、 またはその医薬上許容される 塩も しく は溶媒和物と製薬学的に許容される担体とからなる医薬組 成物。
1 2 . 細胞毒性活性を有する こ と を特徴とする前記医薬組成物。
1 3 . 前記医薬組成物からなる癌治療剤。
1 4 . IgE抗体産生抑制作用を有するこ と を特徴とする前記医薬 組成物
1 5 . 前記医薬組成物からなるア レルギー疾患の予防剤または治 療剤。 1 6 . 該ア レルギー疾患が、 気管支喘息 ； ア レルギー性鼻炎 ； ァ レルギ 性結膜炎 ； ァ ト ビ一性皮膚炎 ； アナフ ィ ラ キ シー シ ョ ッ ク ； ダニア レルギー ； 花粉症 ； 食物ア レルギ一 ； 尊麻疹 ； 潰瘍性大 腸炎 ； 好酸球性胃腸炎 ； または薬剤性発疹である前記予防剤または 治療剤。 発明を実施するための最良の形態
以下、 本発明について詳細に説明する。
本発明のアン トラニル酸誘導体を表す式 （ 1 ) において、 Y 1 は 式 （ 3 ) — 1 も しく は （ 3 ) — 2 から選ばれる基を表わす。
Figure imgf000013_0001
(3) — 1 (3) 一 2
式中、 Z X 3 R 5 R 6はベンゼン環上あるいはナフタ レン環上に —個所づっ置換されていればよいが、 Z X 3—が下記式 （ 9 ) — 1 から式 （ 9 ) 一 3 に表わされる位置にあるこ とが好ま しい。
Figure imgf000013_0002
(9) 一 3
R R 6は、 それぞれ独立に、 水素原子、 ロゲン原子、 — N O 2 — C 0 2 H — C N、 - O R22, 一 N H (C =〇） R 22 - (C =0 ) N H R 22を表すか、 またはハロゲン原子で置換されていても よい C 1 C 4 の直鎖状も しく は分岐状の飽和も しく は不飽和の炭化水素 基を表わすが、 好ま しく は、 水素原子、 ロゲン原子、 — N 02 — C N、 - O H , 一 O C H 3 、 一 N H (C =0 ) C H 3 - ( C =0 ) N H C H 3、 ハロ ゲン原子で置換されていても よい C 1 C 4 の直鎖状 も しく は分岐状の飽和も しく は不飽和の炭化水素基である。 更に好 ま しく は、 水素原子、 ハロゲン原子、 — C H 3、 - O H , — O C H 3であ り 、 その中でも特に水素原子が好ま しい。
式 （ 3 ) — 1 も しく は式 （ 3 ) — 2 において、 Zは一つ以上の一 N R 10R ' — C O O R 12、 一 （C =0 ) N R 13R 14、 一（C =0 ) R 15、 も しく は一 O R 16で置換されてお り 、 さ らに置換基 Lで置換されて もよい C 1 〜 C 1 2 (こ こで、 炭素数は構造上と り得るものに限 る。 ） の直鎖状、 分岐状も しく は環状の飽和も しく は不飽和の炭化 水素基、 あるいは芳香族炭化水素基を表わすか、 または環内に N R 17、 0、 または S を一つまたは複数個有し、 かつ環内に一つ以上の - C (=〇）一を含んでいても よい飽和の 3 〜 8員環も しく はこれら 3 〜 8員環で置換されてもよい C 1 〜 C 4 の直鎖状も しく は分岐状 の飽和も しく は二重結合ないし三重結合を 1 〜 2個有する不飽和炭 化水素基、 または酸素、 窒素、 硫黄原子から選ばれるヘテロ原子の —つ以上を環内に含む単環式も しく は二環式の芳香環 （こ こ で芳香 環は置換基 L で置換されていても よい。 ） で置換されている C 5 〜 C 1 0 の直鎖状も しく は分岐状の飽和も しく は不飽和炭化水素基を 表わす。 こ こ で、 Zにおいて C 1 〜 C 1 2 の炭素数は、 主鎖におけ るものであ り 、 置換基の炭素数は含まない。
Zが C 1 〜 C 1 2 の直鎖状、 分岐状も しく は環状の飽和も しく は 不飽和の炭化水素基、 あるいは芳香族炭化水素基である場合には、 例えばメ チル基、 ェチル基、 プロ ピル基、 ブチル基、 イ ソブチル基、 へキ シル基、 2 —ェチルプロ ピル基、 1 , 1 — ジメ チノレエチル基、 ァ リ ル基、 メ タ リ ル基、 シク ロへキシル基、 シク ロ ォク チル基、 シ ク ロペンチルメ チル基、 シク ロへキセニルメ チル基、 1 —デカ リ ル 基、 フ エ ニル基、 ベ ン ジル基、 フ エ ニルプロ ピル基等が挙げられ、 その中で も特にメ チル基、 ェチル基、 シク ロへキシル基、 シク ロぺ ンチルメ チル基、 ベンジル基、 フ エニルプロ ピル基が望ま しい。 さ らにこれら炭化水素基に一 N R R 11 — C O O R 12、 - (C =0 ) N R 13R 14、 一 （C =0 ) R 15、 または— O R 16がーつ以上置換されてい る。
式 （ 3 ) — 1 、 式 （ 3 ) — 2 の定義中、 Zが環内に— N R 17— 、 — O—、 または一 S —を一つまたは複数個有し、 かつ環内に一つ以 上の— C ( = 0 )—を含んでいても よい飽和の 3 〜 8員環も しく はこ れら 3 〜 8員環で置換されても よい C 1 〜 C 4 の直鎖状も しく は分 岐状の飽和も しく は二重結合ないし三重結合を 1 〜 2個有する不飽 和炭化水素基を表わす。
こ こでの環内に一 N R 17、 一 O—、 または一 S —を一つまたは複 数個有し、 かつ環内に一つ以上の— C (=〇）—を含んでいても よい 飽和の 3 〜 8員環で置換されていても よい C 1 〜 C 4の直鎖状も し く は分岐状の飽和も しく は二重結合ないし三重結合を 1 〜 2個有す る不飽和炭化水素基を表わす場合、 環の炭素数は C 1 〜 C 4 の炭素 数に含めないものとする。 また、 環上での主鎖との置換位置は環を 形成する任意の炭素上である。 こ こでの、 主鎖と は C 1 〜 C 4の直 鎖状も しく は分岐状の飽和も しく は二重結合ないし三重結合を 1 〜 2個有する不飽和炭化水素基のこ とである。
Zが環内に一 N R 17—、 0、 または一 S —を一つまたは複数個 有し、 かつ環内に一つ以上の一 C (=〇）一を含んでいても よい飽和 の 3 〜 8員環を表わす場合、 式 （ 3 ) — 1 、 式 （ 3 ) — 2 で定義し た X 3 との置換位置は環を形成する任意の炭素上で置換される。 環内に— N R 17— 、 — O — 、 一 S —を有し、 かつ環内に一つ以上 の一 C (=0 )—を含んでいても よい飽和の 3 〜 8員環と は、 例えば、 ピロ リ ジン環、 ピぺ リ ジン環、 ピロ リ ドン環、 ピぺラ ジン環、 モル フォ リ ン環、 チオモルフ ォ リ ン環、 テ ト ラ ヒ ド ロ ピラ ン環、 テ ト ラ ヒ ドロチォフ ェ ン環等が挙げ られ、 その中でも ピロ リ ジン環、 ピぺ リ ジン環、 ピぺラ ジン環が好まれる。
また、 これら 3 〜 8 員環が置換する C 1 〜 C 4 の直鎖状も し く は 分岐状の飽和も し く は二重結合ない し三重結合を 1 〜 2 個有する不 飽和炭化水素基において、 直鎖状の基と しては、 た と えば、 メ チル 基、 ェチル基、 n —プロ ピル基、 n —ブチル基、 2 —プロぺニル 基、 3 ーブテニル基、 2 —プロ ピエル基等が挙げられ、 好ま し く は、 メ チル基、 ェチル基、 n —プロ ピル基、 n —ブチル基が好まれ、 そ の中でも、 メ チル基、 ェチル基がよ り 好ま しい。
分岐状の基と しては、 イ ソプロ ピル基、 t 一ブチル基、 2 —メ チ ルプロ ピル基等が挙げ られる。 その中でも、 イ ソプロ ピル基、 t 一 ブチル基が好まれる。 式 （ 3 ) — 1 、 式 （ 3 ) — 2 の定義中、 Z が酸素、 窒素、 硫黄原子か ら選ばれるヘテ ロ原子の一つ以上を環内 に含む単環式あるいは二環式の芳香環 （こ こ で芳香環は置換基し で 置換されていても よい。 ） で置換されている C 5 〜 C 1 0 の直鎖状 も し く は分岐状の飽和も し く は不飽和炭化水素基を表わす。
こ こ での C 5 〜 C 1 0 と は置換基を含むすべての炭素数を表わす。 酸素、 窒素、 硫黄原子から選ばれるヘテ ロ原子の一つ以上を環内 に含む単環式あるいは二環式の芳香環と は、 例えば、 ピ リ ジン環、 フ ラ ン環、 チォフェ ン環、 キ ノ リ ン環、 ピラ ゾ一ル環、 イ ミ ダゾー ル環、 チア ゾール環、 ト リ ァ ゾ一ル環、 ベンゾフ ラ ン環、 チアナフ タ レン環、 イ ン ドール環、 ベンズイ ミ ダゾ一ル環等が挙げ られる。 中でも 、 ピ リ ジン環、 フ ラ ン環、 チォフ ェ ン環、 キノ リ ン環が好ま れる。 さ ら にはピ リ ジン環がよ り 好まれる。
これ らの芳香環で置換される C 5 〜 C 1 0 の直鎖状も し く は分岐 状の飽和 も し く は不飽和炭化水素基には、 例えば 4 一 ピ リ ジルメ チ ル基、 3 — フ ラ ニルメ チノレ基、 3 —チォフ エニノレエチノレ基、 2 —キ ノ リ ン— 4 ーィルメ チル基、 3 — ピ リ ジルェチル基等が挙げられ、 その中でも 4 一 ピ リ ジルメ チル基が望ま しい。
また、 酸素、 窒素、 硫黄原子から選ばれるヘテ ロ原子の一つ以上 を環内に含む単環式も し く は二環式の芳香環は置換基 L で任意に置 換されていて も よ く 、 かかる置換基 L と しては、 C 1 〜 C 6 アルキ ル基、 ノヽロ ゲン原子、 一 N O 2 、 一 C Nカゝら選ばれる基であ り 、 例 えばメ チル基、 ェチル基、 イ ソブチル基、 1 —ェチルプロ ピル基、 ク ロ 口基、 ブロモ基、 ニ ト ロ基、 二 ト リ ル基が挙げられ、 その中で も メ チル基、 ェチル基、 ク ロ 口基が望ま しい。
R 10, R "、 R 12、 R 13、 R 14、 R 15、 R 16、 R 17は、 それぞれ独立 に、 水素原子、 置換されていて も よい C 1 〜 C 6 直鎖状も し く は分 岐状のアルキル基、 置換されていても よ い C 7 〜（： 1 1 ァラルキル 基、 置換されていて も よ い C 6 〜 C 1 0 ァ リ ール基 （かかる置換基 と してはノヽロ ゲン原子、 O H、 C 1 〜 C 4 のアルコ シキ基、 一 C N ― 、 一 N 0 2 、 — C O O R 18である。 ） 、 または式 （ 4 ) — 1 、 式 ( 4 ) — 2 、 式 （ 4 ) — 3 よ り 選ばれる基、 または R 10と R "、 R 13 と R 14が一緒になつ て 3 〜 1 2 員環を形成 しかつ環内に一つ以上の 一 O —、 一 S —、 一 N R 18— 、 _ ( C =0 )— を含んでも ょ レヽも のを 表わす。 こ こ で、 R 10、 R "、 R 12、 R 13、 R 14、 R 15、 R 16、 R 17と して、 好ま しいも の と しては、 水素原子、 置換されていて も よ い C 1 〜 C 6 直鎖状も し く は分岐状のアルキル基、 置換されていて も よ い C 7 〜 C 1 1 ァラルキル基、 置換されていて も よ い C 6 〜 C 1 0 ァ リ ール基 （かかる置換基と しては C 1 〜 C 4 のアルコ シキ基また は C O O R 18である。 ） 、 または式 （ 4 ) — 1 、 式 （ 4 ) — 2 、 式 ( 4 ) — 3 よ り 選ばれる基が挙げ られる。
Figure imgf000017_0001
(4) 一 3 これらの基が水素原子、 置換されていて も よ い C 1 〜 C 6 直鎖状 も し く は分岐状のアルキル基、 置換されてレヽて も よい C 7 〜 C 1 1 ァ ラルキル基、 置換されていても よい C 6 〜 C 1 0 ァ リ ール基を表 わす場合には、 例えば水素原子、 メ チル基、 ェチル基、 イ ソプロ ピ ル基、 n-ブチノレ基、 ペンチル基、 へキシル基、 ベンジル基、 フ エ二 ル基、 ナフチル基等が挙げ られ、 その中で も メ チル基、 ェチル基、 ベンジル基、 フ エニル基が望ま しい。 またこれ らの基はハロ ゲン原 子、 — O H、 C 1 〜 C 4 のアルキル基、 — C N、 — N 02、 - C O O R 18で置換されて も よ く 、 例えば置換基と しては、 一 C l 、 一 O H、 エ ト キシ基、 — C N、 一 C O O Hが望ま しい。
また、 ^と 尺 11、 R 13と R 14が一緒になつ て 3 〜 1 2 員環を形成 する場合には、 環内に〇、 S あるいは N R 1 8 を含んでいても よい。 具体的には、 例えばピロ リ ジン環、 ピぺ リ ジン環、 ピロ リ ドン環、 ピぺラ ジン環、 モルフォ リ ン環、 チオモルフォ リ ン環等が挙げられ、 その中でも ピ ロ リ ジン環、 ピぺ リ ジン環、 ピぺラ ジン環、 モルフォ リ ン環が好ま しい。 また環 と して例えばピぺラ ジン環が選ばれた場 合には、 更に環の窒素上が C 1 〜 C 4 低級アルキル基つま り R 18で 置換されて も よ く 、 その場合置換基と しては特にメ チル基、 イ ソプ 口 ピル基が好ま しい。
また、 式 （ 3 ) — 1 も し く は式 （ 3 ) — 2 において、 X 3 は一
(C =0 )—、 一 O —、 一 S —、 — （S =0 )—、 一 （0 =S =0 )—、 - N R 21、 * — N R 21 (C =0 )—、 * 一 （C =0 ) N R 21を表す （結合を示す Γ * 一」 はベンゼン環も し く はナフ タ レン環に結合する こ と を表わ す。 ） 。 こ の場合例えば— （C =0 )—、 一 O —、 — S ―、 - N (C H 3) (C =0 )—、 あるいは一 （C =0 ) N C H 3が挙げ られ、 その中でも 特に 一 O —、 一 S —が望ま しい。
式 （ 4 ) ー 1 、 式 （ 4 ) — 2 、 式 （ 4 ) 一 3 において、 Qは置換 されていて も い C 2 〜 C 1 0 アルキル基、 置換されていても よい無 置換 C 1 〜 C 6 アルケニル基、 置換されていて も よい C 1 〜 C 6 ァ ルコ キシ基、 置換されていても よ い C 7 〜 C 1 1 ァラルキル基、 置 換されていて も よ い C 7 〜 C 1 1 ァラルキルォキシ基、 ジメ チルァ ミ ノ 基、 モルフ オ リ ノ 基かも し く は酸素、 窒素、 硫黄原子から選ば れるヘテ ロ原子を一 つあるいは複数個環状に含んでも よ い単環式あ るいは二環式芳香族炭化水素基を表わす。
Qが置換されていて も よ い C 1 〜 C 1 0 アルキル基、 置換されて いても よ い C 1 〜 C 6 アルケニル基、 置換されていて も よ い C 1 〜 C 6 アルコ キシ基、 置換されていても ょ レヽ C 7 〜 C 1 1 ァラノレキル 基、 置換されていて も よい C 7 〜 C 1 1 ァ ラルキルォキシ基を表わ す場合には、 具体的には例えばメ チル基、 ェチル基、 プロ ピル基、 ヘプチル基、 メ ト キシ基、 ァ リ ル基、 ベンジル基、 フ エニルプロ ピ ル基、 ベンジルォキシ基等が挙げ られる。 またこれ らの基はハロ ゲ ン原子、 一 O H、 一 C N、 一 N 0 2、 一 C 〇 O R 1 9 、 フ エ ノ キ シ基 で置換されて よ い。 具体的には、 ク ロ 口基、 一 O H、 一 C O O H、 フ エ ノ キシ基で置換されるのが望ま しい。
Qが酸素、 窒素、 硫黄原子から選ばれるヘテ ロ原子を一 つも し く は複数個を環内に含んでいて も よ い単環式も し く は二環式芳香族炭 化水素基を表す場合、 その基は以下式 （ 1 0 ) に記載されたいずれ か一 つを選択する こ と ができ る。
Figure imgf000019_0001
(10)
これ らの基は任意の可能な位置で Q と して式 （ 4 ) 一 1 、 式
( 4 ) 一 2 、 式 （ 4 ) 一 3 中のア ミ ド基、 カルボキ シル基あ るいは スルフ ォ ニル基に結合し、 さ らに余った任意の位置で以下の基でさ らに置換されてもよい。 すなわち一つあるいは複数個それぞれ独立 に、 ノヽロゲン原子、 一 O H、 一 N 0 2 、 一 C N、 一 C O O R 19、 - N R 19R2°、 直鎖または分岐状の C I 〜 C 6 アルキル基、 直鎖また は分岐状の C 1 〜 C 6 アルコキシ基 （この場合、 置換基と してお互 い隣接する部位でァセタ一ル結合で介してもよい。 ） 、 直鎖または 分岐状の C 1 〜 C 6 アルキルチオ基、 直鎖または分岐状の C 1 〜 C 6 アルキルスルホニル基、 直鎖または分岐状の C 1 〜 C 6 ァ シル基 直鎖または分岐状の C 1 〜 C 6 ァ シルア ミ ノ基、 ト リ ノ、ロメチル基 ト リ ハロ メ ト キシ基、 フエニル基、 または一つ以上のノヽロゲン原子 で置換されてよいフエノ キシ基で置換されてよい。
こ こ で R 19、 R2eは水素原子も しぐは C 1 〜 C 4低級アルキル基を 表わす。
具体的な置換基と して例えば、 一 C O O H、 一 F 、 一 C l 、 — B r 、 — N 0 2 、 - O H , 一 N H 2 、 一 N H C H 3 、 — N ( C H 3 ) 2 、 _ N H (C =0 ) C H 3 、 — （C =〇） C H 3、 一 C F 3 、 — O C F 3 、 一 C N、 — O C H 3、 一 P h 、 — C H 3 、 — （0 = S = 0 )—、 — C H 3 、 一 S C H 3 、 一 O P hなどがよ り 好ま しい例と してあげられる。
前記式 （ 2 ) において、 Y 2は式 （ 3 ) — 1 、 式 （ 3 ) — 2、 式 ( 5 ) — 1 も しく は式 （ 5 ) — 2 を表わす。 式 （ 3 ) — 1 も しく は 式 （ 3 ) — 2 で表わされた基の う ち好ま しいものは先に述べた通り . 式 ( 9 ) - 9 ) 2 も し く は式 （ 9 ) 一 3 である
Figure imgf000020_0001
(5) - 2
式 （ 5 ) — 1 も し く は式 （ 5 ) — 2 において、
R 7は、 水素原子、 または置換されていても よい、 直鎖状、 分岐状、 も しく は脂環状の、 飽和も し く は二重結合ないし三重結合を 1 〜 2 個有する不飽和の C I 〜 C 1 2 の炭化水素基 [この場合置換基は、 ノヽロ ゲン原子、 一 N 02、 一 C N、 置換されていても よいフ エニル 基 （こ の場合置換基は、 ハロ ゲン原子、 一 N 02、 — C N、 — C F 3、 も し く は C I 〜 C 4 の炭化水素基を表わす。 ） 、 または置換されて いて も よ い 5 〜 8 員環のシク ロ アルキル基 （こ の場合置換基は、 ノヽ ロ ゲン原子も し く は C 1 〜 C 4 の炭化水素基を表わす。 ） を表わ す。 ]を表わす。
またこれらの基は置換基を含めたすべての炭素数が C 1 〜 C 1 2 の範囲内である基である。 こ こ での環状の飽和も し く は二重結合な い し三重結合を 1 〜 2 個有する不飽和炭化水素基には、 ベンゼン環、 ヘテ ロ芳香環等の芳香環は含まれず、 環は直接、 式 （ 5 ) — 1 も し く は式 （ 5 ) — 2 中における X 4 と結合 してレ、る。 すなわち、 こ こ での環状と は脂環状である。 言い換えれば、 これらの環は環内に酸 素、 硫黄、 窒素原子、 カルボ二ル基を含まない環であ り 、 好ま しい 例 と しては、 シク ロ プロノ ン環、 シク ロ ブタ ン環、 シク ロペンタ ン 環、 シク ロへキサン環、 シク ロ オク タ ン環、 シク ロヘプタ ン環、 シ ク ロ ドデカ ン環、 ノ ルボルネ ン環、 シク ロへキセ ン環等が挙げられ る。 その中でも、 シク ロペンタ ン環、 シク ロへキサン環、 シク ロ ォ ク タ ン環、 シク ロ ドデカ ン環がよ り 好ま しい。
直鎖状の飽和も し く は二重結合ない し三重結合を 1 〜 2 個有する 不飽和炭化水素基と しては、 メ チル基、 ェチル基、 n —プロ ピル基、 n —ブチル基、 n —へキシノレ基、 n —ォク チノレ基、 n — ドデシノレ基、 2 —プロぺニル基、 3 —ブテニノレ基、 4 一 へキセニル基、 3 —へキ セ ニル基、 3 — ノ ネニ ル基、 2 , 4 — へキサジェ ニル基、 2 —プロ ピニル基等が挙げ られ、 好ま し く は、 メ チル基、 ェチル基、 n —プ 口 ピル基、 n —ブチル基、 n —へキシル基、 2 —プロぺニル基、 3 —ブテニル基、 4 —へキセニノレ基、 3 —へキセ ニ ル基、 2 ， 4 —へ キサジェニル基、 2 — プロ ピエル基である。
■ 分岐状の飽和も し く は不飽和炭化水素基と しては、 イ ソプロ ピル 基、 t —ブチル基、 ェチルプロ ピル基、 ェチルペンチル基、 4 —メ チルペンチル基、 2 —ェチルブチル基、 2 — メ チルプロ ピル基、 2 —メ チルブチル基、 2 , 4 ， 4 一 ト リ メ チルペンチル基、 2 —メ チ ルへプチル基、 3 — メ チルー 1 — ( 2 — メ チルプロ ピル） プチル基、 2 —メ チル _ 1 _ (メ チルェチノレ） プロ ピノレ基、 3 — メ チルー 3 — ブテニル基、 3 —メ チル— 2 —ブテュル基、 1 一 ビエル— 2 —プロ ぺニル基、 4 —メ チル— 3 —ペンテニル基、 1 ーァ リ ル— 3 —ブテ ニル基、 1 —ェチル— 2 _プロぺニル基、 1 一プロ ピル— 2 —プロ ぺニル基、 1 —ェチルー 2 — プロ ピニル基等が挙げ られる。 その中 でも、 対称型の基が好まれる。 さ ら には、 ェチルプロ ピル基、 2 — ェチルブチル基が特に好まれる。
R 7 の置換基と しては、 ハロ ゲン原子、 一 N 02、 — C N、 置換も し く は無置換のフ エニル基 （かかる置換基と してはハロ ゲン原子、 — N 02、 — C N、 — C F 3、 C 1 〜 C 4 の炭化水素基よ り な る群よ り 選択 される） 、 置換も し く は無置換の 5 〜 8 員環のシク ロ アルキ ル基 （かかる置換基と してはハロ ゲン原子、 C 1 〜 C 4 の炭化水素 基よ り 選択 される） が挙げ られる。
R 7の置換基において、 置換も し く は無置換のフ エニル基 、かか る置換基と してはハロ ゲン原子、 一 N 02、 一 C N、 _ C F 3、 C I 〜 C 4の炭化水素基よ り な る群よ り 選択 される） と しては、 フ エ二 ノレ基、 m— フノレオロ フ ェニノレ基、 p— ク ロ 口 フ エ二ノレ基、 m— ョ ー ド フ エ ニル基、 p— フルオロ フ ェ ニル基、 2 , 4 — ジク ロ ロ フ ェニル 基、 3 , 5 — ジフノレオロ フ ェ ニル基、 p—二 ト ロ フ エ ニ ル基、 m—二 ト ロ フ エ二ノレ基、 p— メ チノレチオフ ェニル基、 o — シァ ノ フ エ二ノレ 基、 p— シァ ノ フ エ二ノレ基、 m— ト リ フ ルォロ メ チルフ エニル基、 p —メ チルフ エニル基、 p—イ ソプロ ピルフ エ二ノレ基、 p— t —ブチル フエニル基、 3 , 4 — ジメ チルフ エニル基等が挙げられる。
R 7の置換基である 5 〜 8員環のシク 口アルキル基はハロゲン原 子あるいは C 1 〜 C 4 の炭化水素基で置換されて良く 、 さ らに C 1 〜 C 4 の炭化水素基の例と しては、 メ チル基、 ェチル基が好まれる , すなわち置換されていても よい 5 〜 8員環のシク 口アルキル基の例 と しては、 シク ロペンチル基、 シク ロへキシル基、 シク ロへプチル 基、 シク ロ ォク チル基、 2 — ク ロ 口 シクへキシル基、 2 —メ チルシ ク ロへキシノレ基、 2 —ェチノレシク ロへキシノレ基、 3 — メ チルシク ロ へキシル基、 4 — メ チルシク ロへキシル基、 4 — ( i —プロ ピル） シク ロへキシル基、 2 , 6 — ジメ チルシク ロへキシル基、 3 ， 5 — ジメチルシク 口へキシル基等が挙げられる。
好ま しい R 7と しては、 水素原子、 直鎖状、 分岐状のハロゲン原 子で置換されても よい C 1 〜 C 1 2 の飽和も しく は二重結合ないし 三重結合を 2個有する不飽和炭化水素基、 または下記式
Figure imgf000023_0001
(1 1) — 1、 (1 1) - 2
{式中、 η 1は 1 〜 3 の整数を表わし、 η 3は 0 〜 3 の整数を表わ し、 また η 2は 0 〜 9 の整数 （ η 3が 0 の場合） も しく は 2 〜 5 の整 数 （ η 3が 1 〜 3 の整数の場合） を表わし、 R 26、 R 27はそれぞれ独 立に水素原子、 ノヽロ ゲン原子、 N 0 2 、 C N、 C F 3、 C 1〜 C 4の炭 化水素基を表わし、 R 28は水素.原子、 C 1 〜 C 4炭化水素基を表わ す。 } で表わされる基が好まれる。 （さ らに R26、 R 27は、 水素原 子、 ハロゲン原子、 N 02がよ り 好まれる。 ）
さ らに、 特に好まれる R 7と しては水素原子、 または下記式 （ 1 2 )
Figure imgf000024_0001
で表わされるいずれか一つの基が特に好まれる。
式 （ 5 ) _ 1 も しく は式 （ 5 ) — 2 において、 X 4と しては一 （C =0 )—、 — 0 _、 — S ―、 一 （S =0 )— 、 一 （0 =S =0 )—、 - N R 23—、 * — N R23(C =〇）—または *一（C =0 ) N R 23 (結合を示す 「一」 は R8、 R9を有するベンゼン環も しく はナフタ レ ン環に結合 する こ と を表わし、 R23は水素原子、 またはハロゲン原子で置換さ れても よい C 1 〜 C 4炭化水素基を表わす。 また、 X 4がー （C =0 ) ―、 一 （S =0 )—、 — （0 = S =0 )— 、 * 一 N R23(C =0 )—の場合、 R 7は水素原子ではない。 ） が挙げれる。 X 4と しては一 O — 、 一 S ―、 一（S =0 )— 、 一 （0 = S = 0 )—が好ま しく 、 一 O — 、 一 S —力 Ϊ よ り 好ま し く 、 特に o が好ま しい。
R 23において、 水素原子、 メ チル基、 ェチル基が好ま し く 、 特に 水素原子が好ま しい。
式 （ 5 ) ― 1 も しく は式 （ 5 ) ― 2 において R 8、 R 9は、 それぞ れ独立に水素原子、 ノヽロゲン原子、 ― N 02、 一 C 02H、 ― C N、 一 O R 24、 一 N H (C =〇） R24、 一 （C =0 ) N H R24、 またはハロゲン 原子で置換されても よい直鎖状も しく は分岐状の飽和も し く は不飽 和の C I 〜 C 4 の炭化水素基 （ R 24は、 水素原子、 またはハロゲン 原子で置換されてもよい C 1 〜 C 3 の炭化水素基で表わされる。 ） で表わされる。 好ま しく は、 水素原子、 ハロゲン原子、 一 N O 2、 一 C N、 - O H , — O C H 3 、 — N H (C =0 ) C Hい - (C =0 ) N H C H3、 ハロゲン原子で置換されても よい直鎖状も しく は分岐状の 飽和も しく は不飽和の C 1 〜 C 4 の炭化水素基である。 更に好ま し く は、 水素原子、 ノヽロゲン原子、 一 C Hい 一 O C H3、 一 O H、 ェ チル基、 イ ソプロ ピル基、 t —ブチル基、 ァ リ ル基、 ト リ フルォロ メチル基であ り 、 更に好ま しく は、 水素原子、 ハロゲン原子、 一 C H3、 一 O C H 3、 — O H、 ト リ フルォロ メ チル基であ り 、 その中で も特に水素原子が好ま しい。
RZ4におけるハロゲンで置換されてもよい C 1 〜 C 3 の炭化水素 基と しては、 メ チル基、 ェチル基、 プロ ピル基、 イ ソプロ ピル基、 ト リ フルォロメ チル基等が挙げられる。 その中でも、 メ チル基、 ト リ フルォロ メチル基が好まれる。
式 （ 1 ) も しく は式 （ 2 ) において、 X 1 は一 （C =0 )—、 — O 一 、 一 S — 、 一 （S =0 )— 、 一 （0 =S =0 )—、 または一 C H 2 —を 表わすが、 好ま しく は、 一 O — 、 一 S ― 、 一 （s =o )—、 一 （o = s = o )—であ り 、 特に好ま しく は、 一 O — 、 一 S —である。
式 （ 1 ) も しく は式 （ 2 ) において、 X 2は Oまたは S を表わす が、 好ま しく は〇である。
式 （ 1 ) も しく は式 （ 2 ) において、 R 1 、 R 2は、 それぞれ独 立に、 水素原子、 ハロゲン原子、 一 N Oい 一 C〇2H、 — C N、 一 O R25、 一 N H (C =0 ) R 25、 一 （C =0 ) N H R25、 またはハロゲン 原子で置換されていても よい C 1 〜 C 4の直鎖状も しく は分岐状の 飽和も しく は不飽和の炭化水素基を表わす。 これらの具体的な基と しては、 水素原子、 ク ロ 口基、 ブロモ基、 — N 0 2 、 一 C〇 2 H、 一 C N、 メ ト キシ基、 エ ト キシ基、 ク ロ ロ メ ト キシ基、 ブ ト キシ基、 ァセチルア ミ ド基、 プロ ピオニルア ミ P基、 メ チルァ ミ ノ カルボ二 ル基、 プチルァ ミ ノ カルボニル基、 メ チル基、 プロモェチル基、 ァ リ ル基、 ク ロ 口 プロぺニル基等が挙げ られ、 好ま し く は、 水素原子、 ノヽロ ゲン原子 （特に ク ロ 口基） 、 一 O H、 一 N 0 2 、 一 C 0 2 H、 — C N、 メ ト キシ基、 ク ロ ロ メ ト キシ基、 ァセチルア ミ ド基、 メ チ ルァ ミ ノ カルボニル基、 メ チル基である。
式 （ 1 ) も し く は式 （ 2 ) において、 R 3 、 R 4、 それぞれ独立 に、 水素原子、 または C 1 〜 C 4 の炭化水素基を表わす。 これ ら の 具体的な基と しては、 水素原子、 メ チル基、 ェチル基、 プロ ピル基、 ブチル基等が挙げ られるが、 好ま し く は、 水素原子、 メ チル基であ る。
式 （ 1 ) も し く は式 '（ 2 ) において、 n は 0 ない し 3 の整数を表 わすが、 好ま し く は 0 または 1 である。
式 （ 2 ) において、 Aは、 N、 N→ 0、 N + — C H 3 を表わすが、 好ま し く は Nまたは N— Oであ り 、 更に好ま し く は Nである。
本発明のア ン ト ラ ニル酸誘導体ま たはその医学上許容される塩は、 必要に応 じて溶媒和物に変換する こ と ができ る。 そこ で用い られる 溶媒は、 水、 メ タ ノ ール、 エタ ノ ール、 （ n —、 i - ) プロ ピルァ ルコーノレ、 （ n — 、 t - ) ブタ ノ 一ノレ 、 ァセ ト ニ ト リ ノレ 、 アセ ト ン、 メ チノレエチノレケ ト ン、 ク ロ ロ ホノレム、 酢酸ェチノレ、 ジェチノレエ一テ ノレ 、 t — ブチノレメ チノレエーテル、 ベンゼ ン、 ト ノレェ ン、 D M S O、 D M F等であ り 、 好ま し く は、 水、 メ タ ノ ー ル 、 エタ ノ ール、 （ n ―、 i - ) プロ ピルアルコール、 ァセ ト ニ ト リ ノレを挙げる こ と カ^で き る。
式 （ 1 ) も し く は式 （ 2 ) において、 分子内に C 02H を含む場 合、 本発明のア ン ト ラ ニル酸誘導体は必要に応 じて非毒性カチオン 塩またはその溶媒和物に変換する こ と ができ る。 かかる塩と しては N a \ K+等のアルカ リ 金属イ オン。 M g 2 +、 C a 2 +等のアル力 リ 土類金属イ オン、 A 1 3+、 Z n 2 +等の金属イ オン、 あるいはア ン モニァ、 ト リ エチノレア ミ ン、 エチ レ ンジァ ミ ン、 プロ ノ ンジァ ミ ン ピ ロ リ ジン、 ピぺ リ ジン、 ピぺラ ジン、 ピ リ ジ ン、 リ シン
( lysine) 、 コ リ ン、 エ タ ノ ーノレア ミ ン 、 N， N—ジメ チルェ タ ノ —ルァ ミ ン、 4-ヒ ド ロ キシ ピペ リ ジン、 ダルコ サ ミ ン、 N-メ チルダ ルカ ミ ン等の有機塩基が挙げ られる。 なかでも 、 N a +、 C a 2\ リ シン （lysine) 、 コ リ ン、 N， N -ジメ チルエ タ ノ ールァ ミ ン、 N - メ チルダルカ ミ ンが好ま しい。 またこれ ら塩の溶媒和物の溶媒と し ては、 水、 メ タ ノ ール、 エ タ ノ ール、 （ n ―、 i 一） プロ ピルアル コ ール、 （ n — 、 t - ) ブタ ノ ーノレ、 ァセ ト ニ ト リ ル、 アセ ト ン、 メ.チノレエチノレケ ト ン、 ク ロ ロ ホノレム、 酢酸ェチノレ、 ジェチノレエ一テ ノレ、 t ーブチノレメ チルェ一テノレ、 ベンゼ ン、 トノレェン、 D M F、 D M S O等を挙げる こ と ができ る。 特に水、 メ タ ノ ール、 エタ ノ ール , ( n ―、 i - ) プロ ピルア ル コ ール、 ァセ ト ニ ト リ ルを好ま しいも の と して挙げる こ と ができ る。
式 （ 1 ) も し く は式 （ 2 ) において、 分子内に一級、 二級、 また は三級ァ ミ ンを含む場合、 本発明のア ン ト ラ ニル酸誘導体は必要に 応 じて酸付加塩ま たはその溶媒加物に変換する こ と ができ る。 その よ う な酸と しては塩酸、 硫酸、 硝酸な どの鉱酸、 も し く は酢酸、 安 息香酸、 フ マ ル酸、 マ レ イ ン酸、 メ タ ン ス ルホ ン酸、 ト ルエ ンス ル ホ ン酸な どの有機酸が挙げ られる。 なかでも 、 塩酸、 硫酸、 齚酸、 フ マ ノレ酸、 マ レイ ン酸、 メ タ ンス ルホ ン酸、 ト ノレエ ン ス ノレホ ン酸が 好ま しい。 ま たこれ ら塩の溶媒和物の溶媒と しては、 水、 メ タ ノ ー ル、 ェ タ ノ 一ノレ、 （ n ―、 i - ) プロ ピノレア ル コ ー ノレ 、 （ n ―、 t 一） ブタ ノ ーノレ、 ァセ ト ニ ト リ ノレ、 アセ ト ン、 メ チルェチルケ ト ン、 ク ロ 口 ホルム、 酢酸ェチノレ 、 ジェチノレエ 一テノレ 、 t —ブチノレメ チノレ ェ一テル、 ベンゼン、 トルエン、 D M F、 D M S O等を挙げる こ と ができ 、 好ま し く は、 水、 メ タ ノ 一ル、 エタ ノ ール、 （ n — 、 i 一） プロ ピルアルコ ール、 ァセ ト ニ ト リ ルである。
本発明の式 （ 1 ) も し く は式 （ 2 ) で表わ される化合物 と しては、 具体的には、 表 1から 43に記載された化合物、 またはその医薬上許 容される塩も し く は溶媒和物を好ま しいもの と して挙げる こ と がで さ る。
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【 T拏】
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9 86IS0/00 ΟΛ\
696£0/66df/XDd 【表 2 1】
【表 2 2】
【表 2 3】
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【表 2 4】
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o
861S0/ ozw一
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【表 2 7】
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【 8 S ¾】
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£0/66df/XDd 861S0/00 OW 【表 2 9】
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817 〜0¾Or0 NJ
H C02H 8
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【 o ε拏】
99 86IS0/00 ΟΛ\
696€0/66df/X3d 【表 3 1 】
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【表 3 2】
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【 ε ε 】
6Q 86IS0/00 O/W
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696£0/66df/13d 86IS0/00 OAV 【表 3 7】
【表 3 8】
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1085 - 、。 。¾JNJ0
H C02CH3 【表 3 9】
2H
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1115
HO
H C02H
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696€0/66df/13d 99 86IS0/00 OM
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【 拏】
L9 861S0/00 OW6£0/66df/X3d 表 4 2】
3
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【表 4 3】
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1233 OL0JGCT。¾JNJ5)
H COsCnsCHg
1234
H C02CH(CH3)2
1235 ^0CO°t JN HQ C02C(CH3)3 本発明のア ン ト ラ ニル酸誘導体は、 強い細胞毒性活性および Zま たは I g E抗体産生抑制活性を有する。 具体的には、 細胞毒性活性 に関しては、 LC50も しく は GI50力 5000nM以下、 好ま しく は 0.05nM以 上 ΙΟΟΟηΜ以下、 更に好ま しく は 0.05nM以上 500nM以下である。 また、 IgE抗体産生抑制活性に関しては IC50が ΙΟΟΟηΜ以下、 好ま しく は 0.05nM以上 500 nM以下、 更に好ま しく は 0.05 nM以上 100 nM以下で ある。
このよ う な優れた細胞毒性活性を有する本発明のア ン トラニル誘 導体は、 癌に対する臨床応用可能な治療剤と して使用するこ とが可 能である。 また、 本発明のア ン ト ラニル酸誘導体は、 更に優れた I g E抗体産生抑制活性を有しているため、 それらの化合物の う ち、 その細胞毒性が比較的弱い化合物については、 むしろ種々のァ レル ギー疾患に対する臨床応用可能な予防剤および Zまたは治療剤と し て使用するこ とが適している。
なお、 本発明によ る前記式 （ 1 ) も しく は式 （ 2 ) で示される誘 導体またはその医薬上許容される塩の化合物は、 例えば下記のス キ —ムに従って製造する こ と ができ る。
Figure imgf000072_0001
Figure imgf000073_0001
すなわち、 z 'x 3ま たは z 'x 4で示 される基 （ z 1は水素原子また はべンジル基、 ベンゾィ ル基、 メ ト キシメ チル基、 ァセチル基、 ト リ メ チルシ リ ル基な どの一般的な保護基あ るいは式 （ 3 ) — 1 、 式 ( 3 ) 一 2 中で定義した Z基、 も し く は式 （ 5 ) — 1 ( 5 ) — 2 で定義した R 7基を表す。 ） と カルボン酸を有する ァ リ ール誘導体 [I] または [VI]をア ン ト ラ ニル酸誘導体 [II] と 適当 な条件を用 いてカ ッ プ リ ング し、 [ I] [VI]からそれぞれ [ III] [VII]を 得る こ と ができ 、 続いて [ III] [VII]の Z 1を脱保護 し、 それぞ れ中間体 [IV] [VIII]を得たの ち、 適当な反応によ り 、 [IV]に側鎖 Z を導入して [V] も し く は [VIII]に側鎖 Zあるいは R7を導入 して [IX]へと 導く こ と が可能である。 一 C 02 R 3 がエステルの場 合には、 さ ら に必要に応 じて、 [V] [IX]のエ ステルを加水分解 するこ とで、 カルボン酸体へと導く こ とが可能である。 また、
C III] 、 [VII]において、 Z 1が前定義の Zまたは R 7である場合は [ III] 、 [VII]がそれぞれ目的物 [V] 、 [IX]とな り 、 _ C O 2 R 3 がエステルの場合には、 さ らに必要に応じて、 [ III] 、 [VII]のェ ステルを加水分解するこ とで、 カルボン酸体へと誘導可能である。 なお、 上記各式中の A、 Z、 X L〜 X 4、 ！^ 1〜！^ 9および nの定義 は式 （ 1 ) 、 式 （ 2 ) 、 式 （ 3 ) — 1 、 式 （ 3 ) — 2、 式 （ 5 ) ― 1 、 式 （ 5 ) — 2の定義に同じである。 出発物質である [I] 、 [VI]の製造方法には限定はなく 、 従来既知の方法によって得るこ と ができ る。
[ V] 、 [IX]は具体的には以下のよ う にして合成可能である。
[ I] あるいは [VI]と [ II] の縮合法と しては、 酸ハライ ドを経 由する方法と酸ハライ ドを経由 しない活性化法と に大別され、 いず れの手法も基本的には公知である。
酸ハライ ドを経由する場合、 [ I] 、 [VI]を D M F等の添加剤の 存在下または非存在下、 適当な溶媒中 （たと えば、 塩化メ チ レン、 テ ト ラ ヒ ドロ フラ ン等） で塩化ォキザリ ル、 塩化チォニルなどの適 当なハロゲン化剤を作用 させて、 酸ハライ ドを生成させ、 これを適 当な塩基 （たと えば、 ト リ ェチルァ ミ ン、 炭酸カ リ ウム等） の存在 下あるいは非存在下に [ II] と反応させるこ とで、 [ I] と [ II] 、 [VI]と [ II] からそれぞれ [ III] 、 [VII]を得るこ と ができ る。
—方、 酸ハライ ドを経由 しない活性化法では、 混合酸無水物類、 カルポジイ ミ ド類、 イ ミ ダゾ一ル化剤、 ハロ リ ン酸エステル類、 シ ァノ リ ン酸エ ステル類などの適当な活性化剤を用いて、 適当な溶媒 中 （たと えば、 塩化メ チレン、 テ ト ラ ヒ ドロ フラ ン等） で [ I ] 、 [VI]を活性化し、 これと [ II] を反応させるこ とで、 [ I] と
[ II] 、 [VI]と [ II] からそれぞれ [ III] 、 [VII]を得る こ とがで き る。
[III] 、 [VII]の Z 1は Ζ 3では Z、 Z 4では R 7そのもので も よいが、 X 3が一 O—、 一 S ―、 一 N R21— 、 - (C =0 ) N R 21 (この場合、 カルボニル基が式 （ 3 ) — 1 、 式 （ 3 ) — 2、 中のベ ンゼ ン環あるいはナフタ レ ン環に結合 してお り 、 R 21の定義は式 ( 3 ) — 1 、 式 （ 3 ) — 2 に同 じである） あ るいは X 4が一 O—、 — S ―、 — N R23—、 - (C =0 ) N R 23 - (こ の場合、 カルボニル 基が式 （ 5 ) _ 1 、 式 （ 5 ) ― 2 中のベンゼン環あるいはナフタ レ ン環に結合してお り 、 R' 23 の定義は式 （ 5 ) — 1 、 式 （ 5 ) ― 2 に 同 じである） の場合、 適当 な保護基 （た と えば、 X 3あるいは X 4が ― O—の場合はべンジル基、 ァ リ ル基な どのェ 一テル類、 t —ブチ ルジメ チルシ リ ル基な どのシ リ ルェ一テノレ類、 ベンゾィ ル基な どの エステル類、 ァ リ ルカルボナー ト な どのカルボナー ト類等 ； ― S — の場合はべンジル基な どのチォエーテル類、 ベンゾィル基な どのチ ォエステル類、 t 一ブチルカルボナー ト な どのチォカルボナー ト類 等 ； — N R21—、 一 N R23 — の場合はべンジル基、 ホル ミ ル基等 ； ― (C =〇） N R21、 一 （C =0 ) N R23 の場合は t —ブチルジメ チルシ リ ルォキシ基、 メ チルチオ基等が挙げ られる。 ） を用いれば、 脱保 護した後、 [IV] 、 [VIII]を中間体と して用いる こ と が可能であ り 、 [IV] に Z を導入 して [V] を、 も し く は [VIII]に Zあるいは R 7を 導入 して [ IX]を得る こ と ができ 、 合成展開が容易である。 た と えば、 [III]、 [VII]において、 X 3、 X 4がー O―の場合には Z 1と してべ ンジル基を用いれば、 水素添加する こ と で、 [III]、 [VII]からそれ ぞれ脱べンジル化 した中間体 [IV] 、 [VIII]が得られる。 更に
[IV] に Zを導入 して [V]を、 [VIII]に Zあるいは R 7を導入 して
[IX]とする こ と ができ る。 こ の場合、 合成取 り 扱い上、 R3は式 ( 1 ) 、 式 （ 2 ) で定義 した基の中でも 、 C 1 〜 C 4 の炭化水素基 である こ とが好ま しい。 言い換えれば、 式 （ 1 ) 、 式 （ 2 ) 中、 R 3が水素原子の化合物は中間体 [IV] に Z基を、 [VIII]に Z基ある いは R7基を導入した後、 C 02R3 (すなわちこ こ での R3は C l 〜 C 4 の炭化水素基を表わしている。 ） を加水分解して得る方法が好 ま しい。
[ IV] または [VIII]に式 （ 3 ) — 1 、 式 （ 3 ) — 2で挙げられて いる Z基あるいは式 （ 5 ) — 1 、 式 （ 5 ) — 2 で挙げられている R 7基を導入する方法は特に限定しないが、 たと えば、 Z X 5、 R 7 X 5 などの反応剤を用いて導入するこ とができ る。 具体的には、 X 3、 X 4が一 O— の場合、 Z X 5も しく は R7X 5の例と してアルコ ールま たはハロゲン化アルキル等を挙げるこ と ができ る。 アルコ ールを用 いた場合には、 Z O Hあ る いは R7O H、 ト リ フ エニルホ ス フ ィ ン
(他に ト リ ブチルホス フ ィ ン等で代用可能） 、 ァゾジカルボン酸ジ ェチル [他にァゾジカルボン酸ジイ ソプロ ピル、 1 ， 1 —ァゾビス ( N， N—ジメ チルホルムア ミ ド） で代用可能]を用い、 適当な溶 媒中 （たと えば、 N— メ チルモルホ リ ン、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン等） 、 適当な温度条件下で光延反応およびその類似反応を行な う こ と によ り 、 Z基を導入した目的化合物 [V] 、 [Z ]または R7基を導入した [ IX]へと導く こ とができ る。 また、 ハロゲン化アルキル等すなわち X 5が脱離基と してのハロゲン原子を用いる場合には、 水素化ナ ト リ ウム、 炭酸カ リ ウム、 ト リ ェチルァ ミ ンなどの適当な塩基存在下 で適当な溶媒中 （たと えば、 ジメ チルホルムア ミ ド、 テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン、 ァセ トニ ト リ ル、 塩化メ チ レ ン等） 、 適当な温度条件下で 反応を行な う こ とで、 目的化合物 [V] 、 [IX]へと導く こ とができ る。
X 3がー N R 21—あるいは X 4がー N R 23 —の場合、 具体的には X 3、 X 4がー O—の場合と同様に前述の反応によ り 、 式 （ 3 ) — 1 、 式 （ 3 ) — 2 で挙げられている Z 基、 も し く は式 （ 5 ) — 1 、 式 ( 5 ) — 2 で挙げ られている R 7基の導入が可能でる。 X 3、 X 4力 S — S —の場合には、 Z X 5と してハロ ゲン化アルキル誘導体等が挙 げられる。 また、 [V] または [IX]中の Z基に一 N H —、 一 N H2、 — C 〇 2H、 一 O H、 一 S Hな どを含み、 さ ら にこれら官能基に置 換基を導入 した化合物を合成する場合は事前に、 一 N H、 一 N H2、 _ C 02H、 一 O H、 一 S Hに適当な保護基を導入 した Z 2X 5(Z 2は 特に定義 しないが、 側鎖中の一 N H、 一 N H 2、 一 C 02H、 - O H , — S Hに適当な保護基を導入 した基を表わす。 ） を合成 しておき 、 これと [ IV] あるいは [VIII]を前述の方法で反応 させて Z 2基を導 入 した後、 22基中の ー 丄 ：« —、 一 N H2、 一 C 〇 2H、 - O H , 一 S Hの保護基を除去 したのち、 これを中間体 と して用い、 各種の置換 基を導入する こ と で、 新たな Z基を有する 目 的物へと誘導でき る。 一 C O 2R 3がエステルの場合には、 更に必要に応 じて、 エステル一 C O 2 R 3を加水分解 し、 カルボン酸体へと誘導でき る。
具体的な例 と しては、 ト ラ ンス 一 4 —ア ミ ノ シク ロへキサノ 一ル のア ミ ノ 基を事前にベンジル基で保護 し、 ジベンジル体と し、 これ を中間体 [ IV] または [VIII]と 光延反応 させた後、 脱べンジル化 し てァ ミ ノ 体と し、 これに導入 したい基を有する試薬、 た と えば酸ク 口 リ ド、 スルホニルク ロ リ ド等を反応 させて、 目 的物 と してア ミ ド 体、 スルホ ンア ミ ド体等を得る こ と ができ る。 一 C O 2 R 3がエス テルの場合、 さ ら に必要に応 じて、 一 C 02R 3を加水分解 し、 カ ル ボン酸体が得 られる。 こ の場合も合成取 り 扱い上、 R 3は式 （ 1 ) 、 式 （ 2 ) 中の前定義の中でも C 1 〜 C 4 の低級炭化水素基である こ と が好ま し く 、 言い換えれば、 R 3が水素原子の化合物は一 C 02R 3 を加水分解 して得る方法が好ま しい。
X 1、 X 3、 X 4が一 （ S =0 )— 、 一 （〇 =S =〇）一 、 Aが N→ 0のい ずれかを含む化合物は対応する X X 3、 4が 3、 または Aが Nの 化合物をそれぞれ酸化するこ とで得られる。 この場合、 S、 Nを酸 化する段階に限定はないが、 たと えば、 酸化前の化合物 [V] また は [IX]に一般的な酸化剤、 たと えば、 過酸化物、 N B S等を酸化剤 と して用いて、 酸化体である 目的物を得るこ とができ る。
X X 4が— （ C = O )—の化合物は、 たと えば、 反応段階に限定 はないが、 フ リ ーデルクラフツ反応を用いて、 Z C Oあるいは R 7 C Oを導入するこ と で合成可能である。 または、 式 （ 3 ) — 1 、 式 ( 3 ) — 2、 式 （ 5 ) — 1 、 式 （ 5 ) — 2のベンゼ ン環またはナフ タ レ ン環の X 3あるいは X 4に対応する位置にカルボン酸がある化合 物を用いれば、 カルボン酸をカルボジィ ミ ダゾールなどで活性化し、 N—メ トキシ一 N—メ チルァ ミ ンによ り ア ミ ド化したものに Z基ま たは R7基のダリ 二ヤール試薬あるいはリ チウムァニオンを反応さ せるこ とでケ ト ンに変換するこ とができ る。 式 （ 3 ) — 1 、 式 ( 3 ) — 2 、 式 （ 5 ) — 1 、 式 （ 5 ) — 2の X 3あるいは X 4に対応 する位置にカ ルボン酸がある原料が入手不可能な場合は、 たと えば、 対応する位置にメ チル基、 アルデヒ ド、 または— C H 2 O Hがあれ ば、 これらの酸化によ り カルボン酸へと導く こ とが可能である。 ま た、 対応する位置にシァ ノ基があれば、 これを加水分解するこ とで、 カルボン酸を得るこ とが可能である。 さ らには対応する位置に水素 原子しかない場合でも、 二酸化炭素によ るカルボキシル化等によつ てもカルボン酸へと導く こ とが可能である。
X 3がー N R21(C =0 )あるいは X 4が一 N R23 (C =0 ) (この場合、 - R 21 ( C =0 ) の Nが式 （ 3 ) — 1 、 式 （ 3 ) — 2 中のベンゼン 環あるいはナフタ レン環に結合してお り 、 N R23 (C =0 ) の Nが 式 （ 5 ) — 1 、 式 （ 5 ) — 2 中のベンゼン環あるいはナフタ レ ン環 に結合している。 R21の定義は式 （ 3 ) — 1 、 式 （ 3 ) — 2 中、 R23 の定義は式 （ 5 ) — 1 、 式 （ 5 ) — 2 中に同 じである。 ） の場 合、 た と えば反応段階は限定しないが、 [IV]、 [VIII]において、 一 X 3Hが一 N H R 21である場合には [ IV] 、 [VIII]に Z C O 2Hの酸 ク ロ リ ド、 または活性化 した も のを、 [VI 11 ]において、 一 X 4 Hが 一 N H R23 である場合には [VIII]に R 7 C 02Hあるいは Z C 02H の酸ク ロ リ ド、 またはそれ ら を活性化 したも のを反応 させる こ と で 目的物 [V]、 [IX]を合成する こ と が可能である。
X 3が一 （C =0 ) N R21あるレヽは X 4が一 （C =0 ) N R23 (こ の場合、 一 （C -O ) N R 21のカルボ二ノレ基が式 （ 3 ) — 1 、 式 （ 3 ) — 2 の ベンゼン環あるいはナフ タ レ ン環に結合 してお り 、 一 （C =0 ) N R2 3のカルボニル基が式 （ 5 ) — 1 、 式 （ 5 ) — 2 のベンゼン環ある いはナフ タ レ ン環に結合 している。 R 21の定義は式 （ 3 ) — 1 、 式 ( 3 ) — 2 中、 R23 の定義は式 （ 5 ) — 1 、 式 （ 5 ) — 2 中に同 じである。 ） の場合、 例えば、 反応段階は限定しないが、 式 （ 3 ) 一 1 、 式 （ 3 ) — 2 、 式 （ 5 ) — 1 、 式 （ 5 ) — 2 の X 3あるいは X 4に対応する位置にカルボン酸がある化合物を用いれば、 カルボ ン酸をカルボジィ ミ ダゾ一ル、 または塩化ォキサ リ ル等で活性化さ せた も のに対応するァ ミ ンをカ ッ プ リ ングさせる こ と で合成可能で ある。
R 4がアルキル基の場合は、 合成法は限定しないが、 上記ス キー ム中、 ア ン ト ラ ニル酸誘導体 [II]を [I]あるいは [VI]と 力 ッ プ リ ン グ前に一般的なアルキル化剤、 例えばョ ゥ化アルキルな どのハロ ゲ ン化アルキル等の試薬を用いて N —アルキル化 しておき 、 それを [ I] あるいは [VI]と カ ッ プ リ ング し、 合成する こ と が好ま しい。 上記ス キームの原料である化合物 [ I] 、 [VI]の合成法について は特に限定しないが、 国際出願 W 0 9 5 3 2 9 4 3 、 国際出願 9 マ 1 9 9 1 0 記載の方法を参考にする力 、 または以下に記載の方 法によ っ て合成でき る。
nが 0 の場合、 下記のスキ ムによ り 合成でき る
Figure imgf000080_0001
上記ス キーム中、 R5 R6 R R 9 X X 3 X 4 Aは式 ( 1 ) 、 式 （ 2 ) 、 式 （ 3 ) — 1 式 （ 3 ) — 2 、 式 （ 5 ) — 1 式 （ 5 ) — 2 中の定義に同 じである、 Z 1は前述の定義に同 じであ る。 R 26は水素原子あるいは C 1 C 4 の炭化水素基である。
上記ス キームに示される よ う に、 X 7を求核部位 と した [X] [XI] [XII] [ XIII] に適当 な塩基試薬、 適当 な溶媒を用いて X 8がハ ロ ゲン原子等の適当な脱離基を有する [XIV] あるいは [XVI]と カ ツ プリ ングして、 [X] ま たは [XI] を [XIV] と カ ップ リ ングして
[XV] を、 [X] [XI] 、 [XII] 、 [XIII] のいずれ力 と [XVI]と カ ップ リ ング して [XVII]を合成でき る。 R 26が炭化水素基の場合は エステル加水分解する こ と で [XV] 、 [XVII]からそれぞれカルボン 酸 [ I] 、 [VI]を得る こ と ができ る。 具体的には以下のよ う に して 合成でき る。
化合物 [X]、 [XI]と化合物 [XIV]を反応させて、 化合物 [XV]を得る 場合、 X 1がー O —または一 S —の場合、 X 7が一 O Hまたは— S H である [X] あるいは [XI] を X 8が F であ る [XIV] と炭酸力 リ ウ ムな どの適当 な塩基試薬存在下 （その他には例えば、 炭酸ナ ト リ ウ ム、 炭酸水素カ リ ウ ム等が挙げ られる） 、 N , N — ジメ チルァセ ト ア ミ ドな どの適当な溶媒中 （その他には例えば、 N， N — ジメ チ ルホルムア ミ ド、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン、 塩化メ チ レ ン等が挙げられ る） 、 室温 加熱下の適当 な温度条件下で反応 させる こ と で [XV] を合成でき る。 この場合、 [XIV] の R26は合成取 り 扱い上、 C 1 〜 C 4 炭化水素基である こ と が好ま しい。 言い換えれば、 [XV] を エステル加水分解 してカルボン酸 [ I ] を得る方法が好ま しい。
[X]、 [XI] , [XII] , [XIII]のいずれかと [XVI]を反応 させて、 化 合物 [XVII]を得る場合、 X 1がー O —または一 S —の場合、 X 7が— O Hまたは— S Hである [X] 、 [XI] 、 [XII] , [XIII]を X 8が— C 1である [XVI] と 水素化ナ ト リ ウムな どの適当な塩基試薬存在下
(その他には例えば、 炭酸カ リ ウム、 炭酸ナ ト リ ウム、 炭酸水素力 リ ウム等が挙げられる） 、 N， N — ジメ チルホルムア ミ ドな どの適 当な溶媒中、 0 °C〜加熱下の適当な温度条件下で反応 させる こ と で [XVII] を合成でき る。 こ の場合も [XVI] の R 26は合成取 り 扱い 上、 C 1 〜 C 4炭化水素基である こ と が好ま しい。 言い換えれば、 [XVII] をエステル加水分解してカルボン酸 [ VI] を得るこ とが好 ま しい。
nが 1 の場合、 下記ス キー ムによ り合成でき る。
Figure imgf000082_0001
Figure imgf000082_0002
Figure imgf000082_0003
上記ス キーム中、 R5、 R6、 R 8、 R 9、 X 1、 X 3、 X 4、 Aは式 ( 1 ) 、 式 （ 2 ) 、 式 （ 3 ) — 1 、 式 （ 3 ) — 2、 式 （ 5 ) — 1 、 式 （ 5 ) — 2 中の定義に同 じであ り 、 Z 1は、 前述の定義に同 じで ある。 上記ス キームに示される よ う に、 X 7を求核部位 と した [X] 、
[XI] 、 [XII] 、 [XIII] に適当な塩基試薬を用い、 適当な溶媒 を用いて X 8がハロ ゲン原子等の適当な脱離基を有する [XVIII] ま たは [XXI]と カ ップ リ ング して、 [X] 、 [XI] から [XIX] を、 あ るいは [X] 、 [XI] 、 [ XII] 、 [XIII] から [XXII]を合成し、 これを転位反応によ り 、 [XIX] からチォア ミ ド [XX]を、 あるいは [XXII]から [XXIII] を合成でき る。 さ ら に [XX]、 [XXIII] を加水 分解する こ と でそれぞれ [I] 、 [VI]を合成でき る。 具体的には以 下の よ う に合成でき る。
[X]あるいは [XI]を [XVIII]と を反応 させて、 [XIX]を得る場合、 X 1が— O—または一 S —の場合、 X 7が一 O Hまたは一 S Hである [X] あるいは [XI] を X8がー Fである [XVIII] と炭酸カ リ ウム な どの適当な塩基試薬存在下 （その他にはた と えば、 炭酸ナ ト リ ウ ム、 炭酸水素カ リ ウム、 水素化ナ ト リ ウム等が挙げ られる） 、 N， N— ジメ チルァセ ト ア ミ ドな どの適当な溶媒中、 室温一加熱下の適 当な条件下で反応させる こ と で [XIX] を合成でき る。 これを S と モルホ リ ン存在下、 加熱して転位反応 させ、 チォア ミ ド [XX] と し、 さ ら に加水分解する こ と で [I] を得る こ と ができ る。
[X]、 [XI] , [XII] , [XIII]のいずれかと [XXI]を反応 させて、 [XXII]を得る場合、 X 1が— O—または一 S —の場合、 X 7が— O H または一 S Hである [X] 、 [XI] 、 [XII] , [XIII]のいずれかを X 8が— C 1である [ XXI ] と 水素化ナ ト リ ウムな どの適当な塩基試薬 存在下 （その他にはた と えば、 炭酸カ リ ウ ム、 炭酸ナ ト リ ウム、 炭 酸水素カ リ ウ ム等が挙げられる。 ） 、 N , N— ジメ チルホルムア ミ ドな どの適当 な溶媒中、 0 〜加熱下の適当 な温度条件下で反応 さ せる こ と で [XXII] を合成でき る。 これを S と モルホ リ ン存在下、 加熱 して転位反応 させ、 チォア ミ ド [XXIII] と し、 さ ら に加水分 解するこ とで [VI] を得るこ とができ る。
また、 [ I] あるいは化合物 [VI]において、 nが 2 または 3 、 X 1 がー O —または一 S —の場合、 合成法は限定しないが、 論文ジャー ナル · ォブ ' メデイ シナ ケミ ス ト リ ー （ J . M e d . C h e m) 4 0卷、 4号、 3 9 5項〜 4 0 7項 （ 1 9 9 7年） に記載される力 ップリ ング法、 または類似の方法を参考にするこ とで合成でき る。 同様に [ I] または [VI]において、 n が 0 〜 3 、 X ^^— (.C =0 ) ―、 — C H 2—の場合についても、 合成法は限定しないが、 論文ジ ヤーナル ' ォブ ' メ デイ シナルケミ ス ト リ ー （ J . M e d . C h e m ) 4 0卷、 4号、 3 9 5項〜 4 0 7項 （ 1 9 9 7年） に記載され る力 ップリ ング法、 または類似の方法を参考にするこ とで合成でき る。
本発明のアン ト ラニル酸誘導体、 その医薬上許容される塩は経口 的にあるいは静脈内、 皮下、 筋肉内、 経皮、 直腸内、 経鼻、 点眼等 の非経口的または吸入によって投与する こ とができ る。
経口投与の剤型と しては、 例えば錠剤、 丸剤、 顆粒剤、 散剤、 液 剤、 懸濁剤、 シロ ッ プ剤、 カプセル剤な どが挙げられる。
錠剤の形態にするには、 例えば乳糖、 デンプン、 結晶セルロ ース な どの陚形剤 ； カルボキシメ チルセルロ ース、 メ チルセルロース、 ポリ ビニルピロ リ ドンなどの結合剤 ； アルギン酸ナ ト リ ウム、 炭酸 水素ナ ト リ ゥム、 ラ ウ リ ル硫酸ナ ト リ ゥムなどの崩壊剤等を用いて 通常の方法によ り成型するこ とができ る。
丸剤、 顆粒剤、 散剤も同様に上記の陚形剤等を用いて通常の方法 によ り成型するこ とができ る。
液剤、 懸濁剤、 シロ ップ剤は例えば、 ト リ カプリ リ ン、 ト リ ァセ チン等の グ リ セ リ ンエステル類 ； エタ ノ ール等のアルコ一ル類 ； 水 ； ト ウモ ロ コ シ油、 綿実油、 コ コナ ッツ油、 アーモ ン ド油、 落花 生油、 ォリ ーブ油等の植物油等を用いて通常の方法によ り成型する こ と ができ る。
カプセル剤は顆粒剤、 散剤、 あるいは液剤などをゼラチンなどの カプセルに充填する こ と によ っ て成型される。
静脈内、 皮下、 筋肉内投与の剤型と しては、 無菌の水性あるいは 非水性溶液剤などの形態にある注射剤がある。 水性溶液剤は、 例え ば生理食塩水などが用いられる。 非水性溶液剤は、 例えばプロ ピ レ ング リ コール、 ポ リ エチ レング リ コール、 ォ リ ーブ油等の植物油、 ォレイ ン酸ェチル等の注射し う る有機エステルな どが用いられる。 これ らの製剤には必要に応じて等張化剤、 防腐剤、 湿潤剤、 乳化剤、 分散剤、 安定剤などが添加され、 またバクテ リ ア保留フ ィ ルターを 通す濾過、 殺菌剤の配合、 加熱、 照射等の処置を適宜行 う こ とによ つて無菌化でき る。 また、 無菌の固形製剤を製造し、 使用直前に無 菌水または無菌の注射用溶媒に溶解して使用するこ と もでき る。
経皮投与の剤型と しては、 例えば軟膏剤、 ク リ ーム剤な どが挙げ られ、 軟膏剤はヒ マシ油、 ォリ ーブ油などの油脂類 ； ワセ リ ン等を 用いて、 ク リ ーム剤は脂肪油 ； ジエチ レング リ コール ； ソルビタ ン モノ脂肪酸エステルなどの乳化剤等を用いて通常の方法によって成 型される。
直腸投与のためには、 ゼラチンソフ トカプセルなどの通常の座剤 が用いられる。
経鼻によ る投与の製剤は、 液状または粉末状の組成物と して与えら れる。 液状剤の基剤と しては水、 食塩水、 リ ン酸緩衝液、 酢酸緩衝 液等が用いられ、 さ らに界面活性剤、 酸化防止剤、 安定剤、 保存剤、 粘性付与剤を含んでいても よい。 粉末状剤の基剤と しては、 水吸収 性のものが好ま しく 、 例えば水易溶性のポ リ ァク リ ル酸ナ ト リ ゥム、 ポ リ ア ク リ ル酸カ リ ゥム、 ポ リ ア ク リ ル酸ア ンモニ ゥ ムな どのポ リ アク リ ル酸塩類 ； メ チルセノレロ ー ス 、 ヒ ドロ キシェチノレセ ル ロ ー ス 、 ヒ ドロ キシプロ ピノレセノレ口一ス、 カノレボキシメ チノレセノレロ ースナ ト リ ゥムな どのセルロ ース低級アルキルエーテル類 ； ポ リ エチ レング リ コ一ルポ リ ビエルピロ リ ドン、 ア ミ ロー ス 、 プルラ ンな どが、 ま た水難溶性の結晶セ ル ロ ー ス 、 α — セル ロ ー ス 、 架橋カルボキシメ チノレセノレロースナ ト リ ウ ムな どのセノレロース類 ； ヒ ドロ キシプロ ピ ル澱粉、 カルボキシメ チル澱粉、 架橋澱粉、 ア ミ 口一ス 、 ア ミ ロぺ クチン、 ぺクチンなどの澱粉類 ； ゼラチン、 カゼイ ン、 カゼイ ンナ ト リ ウムな どのたんぱく 類 ； アラ ビアガム、 ト ラ ガン ト ガム、 グル コマ ンナンな どのガム類 ； ポ リ ビニルポ リ ピロ リ ドン、 架橋ポ リ ア ク リ ル酸およびその塩、 架橋ポ リ ビニルアルコール、 ポ リ ヒ ドロ キ シェチルメ タァク リ レー トなどの架橋ビニル重合体類等が挙げられ、 これらを混合して用いても よい。 さ らに、 粉末状剤には、 酸化防止 剤、 着色剤、 保存剤、 防腐剤、 矯腐剤等を添加しても よい。 かかる 液状剤、 粉末状剤は例えばスプレー器具等を用いて投与するこ とが でき る。
点眼剤の剤型と しては、 水性あるいは非水性点眼剤がある。 水性 点眼剤は溶剤に滅菌精製水、 生理食塩水、 あるいは適当な水性溶剤 を用いる も ので、 溶剤に滅菌精製水のみを用いた水性点眼液 ； カル ボキシメ チルセル口一ス、 メ チノレセノレロース、 ヒ ドロ キシプロ ピノレ セルロース、 ポリ ビニルピロ リ ドン等の粘漿剤を加えた粘性点眼 液 ； 界面活性剤や高分子増粘剤等の懸濁剤を加えた水性懸濁点眼 液 ； 非イ オン性界面活性剤などの可溶化剤を加えた可溶化点眼液等 がある。 非水性点眼剤は溶剤に注射用非水性溶剤を用いる もので、 植物油、 流動パラ フ ィ ン、 鉱物油、 プロ ピ レングリ コ一ル等を用い た非水性点眼液 ； モ ノ ステア リ ン酸アルミ ニゥムなどの揺変膠質を 用いて懸濁した非水性懸濁点眼液等がある。 これらの製剤には必要 に応じて等張化剤、 保存剤、 緩衝剤、 乳化剤、 安定剤な どを添加す るこ とができ る。 またバクテ リ ア保留フ ィ ルタ一を通す濾過、 殺菌 剤の配合、 加熱、 照射等の処置を適宜行う こ と によって無菌化でき る。 また、 無菌の固形製剤を製造し、 使用直前に適当な無菌溶液に 溶解あるいは懸濁して使用するこ と もでき る。
また、 点眼剤以外で眼に投与する剤型と して、 ワセ リ ン等を用いて 成型した眼軟膏剤 ； 希ヨー ドチンキ、 硫酸亜鉛溶液、 塩化メ チル口 ザニ リ ン液等を用いた塗布液剤 ； 有効成分の微粉末を直接投与する 散布剤 ； 有効成分を適当な基剤または素材に配合あるいは含浸させ、 これを眼瞼内などに挿入して用いるイ ンサー ト剤などがある。
また吸入のためには、 有効成分と慣用の製薬賦形剤との溶液または 懸濁液が用いられ、 例えば吸入用エアゾルスプレーと して使用され る。 また乾燥粉末状の有効成分を肺と直接接触でき るよ う にする吸 入器または他の装置によっても投与するこ とができ る。
本発明における化合物の投与量は、 疾患の種類、 投与経路、 患者 の状態、 年令、 性別、 体重等によ り 異なる。 経口投与では 0 . 1 〜 1 0 0 O m g "日 /人程度で、 好ま しく は 1 〜 3 0 O m g Z日 Z人 であ り 、 静脈内、 皮下、 筋肉内、 経皮、 直腸内、 経鼻、 点眼、 吸入 などの非経口的投与では 0 . l 〜 1 0 0 m g /日 人程度で、 好ま しく は 0 . ；! 〜 3 0 m g /日 Z人であ り 、 こ の よ う な条件を満足す るよ う に製剤するのが好ま しい。
また本発明化合物を予防剤と して用いる場合には、 予防剤の投与 法と して従来公知の方法に従い、 例えばこ のよ う な製剤を各症状に 応じて予め投与する こ とができ る。
本発明のア ン ト ラニル酸誘導体は、 以下の実施例に示す通 り 、 増 殖性の強い L 929細胞に対して低濃度でその増殖を抑制する。 また、 その他の種々の ヒ ト培養癌細胞の増殖に対しても同じ く 低濃度でそ の増殖を抑制する こ とができ るため制癌剤と して非常に有用な化合 物である。 また、 更に以下の実施例に示す通 り 、 例えば抗原非特異 的な刺激 （ I L 一 4 + I L — 1 0 (イ ンター ロ イ キン 1 0 ) + a n t i C D 4 0 A b (抗 C D 4 0抗体） ） によ る ヒ ト リ ンパ球力 らの I g E抗体産生をも抑制する。 したがっ て本発明のアン ト ラニル酸 誘導体は I g E抗体産生に起因する、 気管支喘息、 ア レルギー性鼻 炎、 ア レルギ一性結膜炎、 ア ト ピ一性皮膚炎、 アナフ ィ ラ キシーシ ョ ッ ク 、 ダニア レルギー、 花粉症、 食物ア レルギー、 荨麻疹、 潰瘍 性大腸炎、 好酸球性胃腸炎、 薬剤性発疹な どのア レルギー疾患に対 する予防剤および/または治療剤と しても有用である。
実施例
本発明を以下に示す参考例、 実施例によって具体的に説明する。 実施した化合物群は以下に示すが、 本発明はこれら実施例のみに限 定されるものではない。 また、 カルボン酸、 水酸基、 ァ ミ ンおよび ア ミ ド由来の1 H - NMRピークは観測されない場合がある。 また、 特に 記述していないが、 ァ ミ ン体の場合は塩酸塩である場合もあ り得る 以下の参考例、 実施例に 「同様の方法によ り 、 それぞれ対応する 基質を用い、 下記化合物を合成した。 」 と ある場合、 用いた試薬は 生成物から類推される基質を用いて合成される。 ただし、 予測しづ らい場合は一部、 基質も明記した。 これ らの反応では、 反応温度、 反応時間、 精製法には多少の相違はある。
[参考例 1 ]
1 一 （ 4 一 （ 6 ンジルォキシ ナフチノレオキシ）フ エ二ノレ ）ェ
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窒素雰囲気下、 6 —ベンジルォキシ— 2 —ナフ トール （ 500 mg, 2.00 mmol)と炭酸カ リ ウム（553 mg, 4.00 mmol)の乾燥 N， N -ジメ チ ルァセ ト ア ミ ド（12 ml)溶液に 4-フルォロ アセ ト フ エ ノ ン（969 μ 1, 8.00 mmol)を加え、 150°Cで 5時間撹拌した。 反応終了後、 反応液に 10% ク ェ ン酸を加え、 塩化メ チ レンで抽出、 水洗、 硫酸マ グネシゥ ム乾燥、 濃縮した。 得られた残査をシ リ カ ゲルク ロマ ト グラ フ ィ ー で精製し、 表題化合物（707 mg, 1.92 mmol)を得た。 'H- NMRは表記 構造と一致した。
収率 9 6。/0
Ή-NMR (CDC13)； δ 7.94 (d, 2H, J = 8.88 Hz) , 7.76 (d, 1H, J = 8.91 Hz), 7.68 (d, 1H, J = 9.88 Hz), 7.51-7.19 (m, 9H) , 7.02 (d, 2H, J = 8.91 Hz) , 5. 19 (s, 2H) , 2.57 (s, 3H) .
[参考例 2 ]
参考例 1 と同様の方法によ り 、 それぞれ対応する基質を用い、 下 記化合物を合成した。 'H-NMRは各表記構造と一致した。
1 - ( 4 - ( 4 一ベンジノレォきシ モノ キシ）フ エ ニル）ェタ ン一 1 ^_ ォン
収率 7 3 %
Ή-NMR (CDC13)； δ 2.56 (s, 3H)， 5.07 (s, 2H) , 6.97 (m, 6H)，
7.42 (m, 5H) , 7.91 (m, 2H) .
_4 一 （ 4 一べンジルォキシフ ^二ルォキシ）安息香酸メ チル
収率 5 5 %
!H-NMR (CDC13) ; 6 7.97 (d, 2H, J = 8.90 Hz) , 7.31-7.46 (m, 5H)， 7.00 (s, 4H) , 6.93 (d, 2H, J = 8.90 Hz), 5.07 (s, 2H) , 3.89 (s, 3H) .
但し、 この場合、 4-フルォロアセ ト フ エ ノ ンの代わ り に 4 —フル ォロ安息香酸メ チルを使用 した。 [参考例 3 ]
1 一— (モルホ リ ン一 4 ーィ ノレ）一 2 — （4 ― ( 6 —ベンジノレォキシフ エ
Figure imgf000090_0001
窒素雰囲気下、 参考例 1 で得られた 1 — (4 — ( 6 —べンジルォキ シー 2 —ナフチルォキ シ）フ エニル）エタ ン ー 1 —オン （3.6g，
9.77mmol)をモノレフ ォ リ ン （15 ml)に溶解し、 硫黄（1.57 g, 48.8 mmol)を加え、 120°Cで 18時間撹拌した。 反応終了後、 反応液にメ タ ノールを加え、 生じた沈殿をろ過し、 沈殿物を表題化合物（3.73 g, 7.94 mm0l)を得た 。 ^-NMRは表記構造と一致した。
収率 8 1 %
!H-NMR (CDC13) ; 6 7. 72 (d, 1H， J = 8.91 Hz)， 7.63 (d, 1H, J = 9.88 Hz) , 7. 50-7. 18 (m, 11H) , 6.99 (d, 2H, J = 8.59 Hz) , 5. 18 (s, 2H) , 4.36 (t, 2H, J = 4.94 Hz) , 4. 33 (s, 2H) , 3. 76 (t, 2H, J = 4. 78 Hz) ,
3.67 (t, 2H, J = 4.94 Hz) , 3.46 (t, 2H, J = 4. 78 Hz) . [参考例 4 ]
参考例 3 と同様の方法によ り 、 対応する基質を用い、 下記化合物 を合成した。 iH-NMRは各表記構造と一致した。
1 - (モルホ リ ン一 4 —ィ ル）一 2 _ ( 4 — ( 4 —ベンジルォキシフ エ ノ キシ）フ エニル）ェタ ン一 1 —チオン.
収率 8 4 %
^-NMR (CDCI3)； δ 7.23-7.46 (m, 7H)， 6.96 (m, 6H) , 5.05 (s, 2H) ,
4.34(m, 2H) , 4.30 (s, 2H) , 3. 74 (m, 2H) , 3.64 (m, 2H) , 3. 45 (m, 2H) .
[参考例 5 ]
Figure imgf000091_0001
参考例 3 で得られた 1 一 （モルホ リ ン一 4 一ィ ル）一 2 — ( 4 — （6 —ベンジルォキシフ エ ノ キシ一 2 —ナフチルォキシ）フ エニル）エタ ンー 1 —チオン（3. 73 g, 7.94 mmol)の 70%ェタ ノ 一ル（50 ml)溶液 に 50%水酸化ナ ト リ ゥム水溶液（10 ml)を加え、 100°Cでー晚撹拌し た。 反応終了後、 反応液に 6 N塩酸を加え、 pH 2程度にした後、 酢 酸ェチルで抽出、 水洗、 硫酸マグネシウムで乾燥、 濃縮し、 得られ た粗体をァセ トニ ト リ ルから再結晶し、 表題化合物（2. 10 g， 5.46 mmol)を得た。 ^ - NMRは表記構造と一致した。
収率 6 9 %
^- MR (DMS0-d6)； δ 12.38(br, 1H)， 7.93 (d, 1H， J = 8.91 Hz), 7.86 (d, 1H, J = 8.88 Hz)， 7.61-7.24 (m, 11H) , 7.08 (d, 2H，
J = 8.48 Hz), 5.30 (s, 2H) , 3.65 (s, 2H) . [参考例 6 ]
参考例 5 と同様の方法によ り 、 対応する基質を用い、 下記化合物 を合成した。 'H-NMRは各表記構造と一致した。
4 — (4 —ベンジルォキシフ エ ノ キシ )フ ェニル酢酸
収率 8 6 %
Ή-NMR (DMS0-d6)； δ 12. 12 (s, 1H) , 7.31-7. 14(m, 5Η) , 7.06 (d, 2Η, J = 8.41 Hz) , 6.85 (m, 4H) , 6.70 (d, 2H, J = 8.41 Hz), 4.92 (s, 2H), 3.36 (s, 2H) .
[参考例 7 ]
Figure imgf000092_0001
(10.6 g, 26.6 mmol) を THF と メ タ ノ ール 2： 1の混合溶媒（150 ml)に溶解し、 4 N—水酸化リ チウム（33 ml)を加え、 室温で攪拌し た。 反応終了後、 1N-塩酸を加えて約 pH 2と し、 酢酸ェチルで抽出、 水洗、 硫酸マグネシウム乾燥、 濃縮し、 表題化合物（8.70 g, 23.4 mmol)を得た。 'H-NMRは表記構造と一致した。
収率 8 8 %
-隱（DMS0-d6)； δ 12.79(brs, 1H), 7.94(d, 2H， J = 8.91 Hz), 7.90 (d, 1H, J = 8.91 Hz) , 7.82 (d, 1H， J = 8.91 Hz) , 7.56-7.25 (m, 9H) , 7.05 (d, 2H, J = 8.74 Hz) , 5.23 (s, 2H) .
[参考例 8 ]
参考例 7 と同様の方法によ り 、 対応する基質を用い、 下記化合物 を合成した。 iH-NMRは各表記構造と一致した。
4 - (4 —ベンジルォキシフ エニルォキシ）安息香酸
収率 8 9 %
'H-NMR (DMS0-d6)； δ 7.90(d, 2H, J = 8.91 Hz), 7.47-7.30 (m, 5H)，
7.08 (s, 4H) , 6.95 (d, 2H, J = 8.91 Hz) , 5. 10 (s, 2H) .
但し、 この場合は表題化合物のメ チルエステル体を基質に用いた。
[参考例 9 ]
6 — （ 4 —ベンジノレォキシフ エ ノ キシ—）一 3 —ァセチノレピ リ ジンの合 成.
Figure imgf000093_0001
窒素雰囲気下、 水素化ナ ト リ ゥム（60% in oil, 7.24 g, 181 mmol)の乾燥 DMF (50 ml)溶液を氷冷し、 これにハイ ドロキノ ンモノ ベンジルェ一テル （36.2 g, 181 mmol)の乾燥 DMF (50 ml)溶液を氷 冷下 10分間かけて滴下し、 氷冷下で 1.5時間撹拌した。 これに 6—ク ロ ロ 一 3 —ァセチル ビ リ ジン （26.7 g, 172 mmol)の乾燥 DMF (110 ml)溶液を 15分間かけて滴下し、 氷冷下で 2時間撹拌した。 反応終了 後、 反応液を 6N-塩酸で酸性化し、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出 し、 水洗（400 mi x 3)、 硫酸マグネシウム乾燥、 濃縮した。 残渣を 2-プ 口パノール（300 ml)から再結晶 し、 表題化合物（43.3 g, 136 mmol) を得た。 -NMRは表記構造と一致した。
収率 7 5 %
Ή-NMR (CDC13) ; 6 8.76 (d, 1H, J = 2.64 Hz) , 8.24(dd, 1H, J = 2.64, 8.58 Hz), 7.46-7.31 (m, 5H) , 7.10-7.00 (m, 4H)， 6.94(d, 1H, J = 8.58 Hz), 5.08 (s, 2H) , 2.56 (s, 3H) .
[参考例 1 0 ]
参考例 9 と同様の方法によ り 、 それぞれ対応する基質を用い、 下 記化合物を合成した。 NMRは各表記構造と一致した。
6 — ( 6 —ベンジルォキシ一 2 —ナフチル才キシ）一 3 —ァセ―チルピ リ ジン
収率 2 6 %
'H-NMR (CDC13) ; 6 2.57 (s, 3H) , 5.20 (s, 2H) , 7.01 (d, 1H， J = 8.78 Hz), 7.79-7. 14 (m, 11H), 8.27 (dd, 1H, J = 2.44 Hz, 6. 10 Hz) , 8.76 (d, 1H, J = 2.44 Hz) .
6 — ( 4 —ベンジルォキシフ エ ノ キシ）ピ リ ジン— 3 —カルボン酸メ チル
収率 8 1 %
1H-NMR (CDC13)； ό 8.81 (d, 1H， J = 2.64 Hz) , 8.25 (dd, 1H, J = 2.31, 8.58 Hz) , 7.46-7.31 (m, 5H) , 7.08 (d, 2H, J = 8.90 Hz) , 7.02 (d, 2H， J = 9.24 Hz) , 6.90 (d, 1H, J = 8.58 Hz), 5.07 (s, 2H) , 3.91 (s, 3H) .
こ の場合、 6— ク ロ ロ ー 3 —ァセチルピ リ ジンの代わ り に 6— ク ロ 口 —ニコチン酸メ チルを基質と して用いた。 以下、 参考例 1 0 のカル ボン酸メ チルエステル体は同様の基質を用いた。 6 — ( 4 _—ベン ォキシフ エ二ルチオ _)ピ リ ジン一 3 —カルボン酸 メ チル
収率 4 9 %
'H-NMR (CDC13)； 6 8.81 (d, 1H， J = 2.63 Hz) , 8.27 (dd, 1H, J = 2.31, 8.58 Hz), 7.55-7. 16 (m, 6H)， 7.05 (d, 2H, J = 8.91 Hz) , 6.92 (d, 1H, J = 7.57 Hz), 6.71 (d, 1H， J = 8.58 Hz), 4. 11 (s, 2H) , 3.92 (s, 3H).
6 — (4 —（ 1 一ェチルプロ ピルチオ）フ エ ノ キシ） ピ リ ジン一 3 —力 ルボン酸メ チル
収率 8 0 %
lH-NMR (CDC13) ; 6 8.83 (d, 1H, J = 2.31 Hz), 8.28 (dd, 1H, J=l.97, 8.24 Hz), 7.45 (d, 2H, J = 8.25 Hz), 7.08 (d, 2H, J = 8.24 Hz), 6.94 (d, 1H, J = 8.57 Hz) , 3.92 (s, 3H)， 2.96 (m, 1H), 1.63 (m, 4H), 1.03(t, 6H, J = 7.26 Hz) .
6 — ( 2 — メ チル - 4 — ンジルォキシフエ ノ キシ）ピ リ ジン一 3 — カルボン酸メ チ Λ
収率 5 8 %
^- MR (CDC13)； δ 8.81 (d, 1H, J = 2.31 Hz), 8.25 (dd, 1H, J-2.31, 8.91 Hz), 7.47-7.31 (m, 5H) , 6.99(d, 1H, J = 8.91 Hz) , 6.91- 6.83 (m, 3H) , 5.05 (s, 2H) , 3.91 (s, 3H) , 2.12 (s, 3H) .
6 — （ 3 —メ チル一 4 — ンジルォキシフエ ノ キシ）ピ リ ジン一 3 — カルボン酸メ チル
収率 5 1 %
Ή-NMR (CDC13)； δ 8.82 (dd, 1H, J = 0.66, 2.31 Hz), 8.25 (dd, 1H, J-2.31, 8.58 Hz) , 7.47-7.31 (m, 5H) , 6.96-6.87 (m, 4H)， 5.08(Si 2H) , 3.91 (s, 3H), 2.29 (s, 3H) . [参考例 1 1 ]
6 - (4 —ベンジルォキシフ エ ノ キシ） ピ リ ジンー 3 —カルボン酸の
Figure imgf000096_0001
参考例 1 0 で得られた 6 — （ 4 一ベンジルォキシフエ ノ キシ）ピ リ ジン一 3 —力ノレボン酸メ チノレ （78.6 g, 234 mmol)の THF— MeOH (2 / 1 ) 溶液（750 ml)に 4N—水酸化リ チウム溶液（87.8 ml, 351 mmol)を室 温（内温 15〜20°C)で加え、 室温（20〜 30°C)で 4時間撹拌した。 反応 終了後、 反応液に 10% クェン酸水溶液（600 ml)を加え（内温 20〜
30°C ) 、 pH4程度と した。 これを酢酸ェチルで抽出（500 ml X 3)、 水 洗（500 ml X 1) , 硫酸マ グネ シウム乾燥、 濃縮した。 残渣をイ ソプ 口パノ一ル（90 ml)から再結晶して目的とする表題化合物（59.9 g, 18.6 mmol)を得た。 'H-NMRは表記構造と一致した。
収率 8 0 %
1H-NMR(DMS0-d6)； δ 13. 14(br, 1H) , 8.65 (d, 1H, J = 2.31 Hz),
8.26 (dd, 1H, J = 2.31, 8.58 Hz) , 7.48-7.31 (m, 5H) , 7. 13-7.03 (m, 5H) , 5.12 (s, 2H) .
[参考例 1 2 ]
参考例 1 1 と同様の方法によ り 、 それぞれ対応する基質を用い、 下記化合物を合成した。 -NMRは各表記構造と一致した。
6_ - ( 4 一ベンジルォキシフ エエル ォ）ピ リ ジ ー 3_3カルボン酸 収率 9 4 %
'H-NMR (DMS0-d6)； δ 13. 17 (br, 1H) , 8.65 (d, 1Η, J = 2.31 Hz) , 8.28 (dd, 1H, J = 2.30, 8.57 Hz), 7.40-7.21 (m, 7H) , 7. 13-7.07 (m, 3H), 4.24(s, 2H) . 6 - (4 - ( 1 —ェチルプロ ピルチオ）フ エ ノ キシ）ピ リ ジン一 3 —力 ルボン酸
収率 7 9 %
- NMR(CDC13)； δ 8.90(d, 1H, J = 2.30 Hz) , 8.33 (dd, 1H, J = 2.31, 8.25 Hz)，， 7.45 (d, 2H, J = 8.25 Hz), 7.09(d, 2H, J = 7.91Hz) ,
6.97 (d, 1H, J = 8.91 Hz) , 2.96 (m, 1H) , 1.63 (m, 4H) , 1.02 (t, 6H, J=7.26 Hz) .
6 一 ( 2 — メ チルー 4 —ベ _ンジル才キシフ エ ノ キシ）ピ リ ジン一 3 — カルボン酸
収率 1 0 0 %
'H-NMR(DMS0-d6) ; 6 8.59 (d, 1H， 1.98 Hz)， 8.23 (dd, 1H, J=l.98, 8.57 Hz), 7.48-7.31 (m, 5H)， 7.01-6.98 (m, 2H) , 6.92 (d, 1H, J = 8.57 Hz), 6.87 (dd, 1H, J = 2.97, 8.58 Hz), 5. 10 (s, 2H) ,
2.02 (s, 3H) .
6 — ( 3 — メ チル一 4 —ベ ジルォキニンフ エ ノ キシ）ピ リ ジン一 3 — カルボン酸
収率 1 0 0 %
1H-NMR(DMS0-d6) ; 6 8.61 (d, 1H, J=l.98 Hz) , 8.22 (dd, 1H，
J=l.98, 8.25 Hz), 7.50-7.31 (m, 5H) , 7.05-6.98 (m, 4H) , 5.13 (s, 2H) , 2.21 (s, 3H) .
[参考例 1 3 ]
N— メ _ト キシ一 N — メ チル（6 — (4 ベンジルォキシフ エ ノ キシ）
Figure imgf000097_0001
窒素雰囲気下、 参考例 1 1 で得られた 6 — （ 4 —ベンジルォキシ フ エ ノ キシ）ピ リ ジン一 3 力ルボン酸（58.1 g, 181 mmol)の乾燥 THF(300 ml)溶液を氷冷（内温 3°C )し、 塩化ォキザリ ル（17.4 ml, 199 mmol)を 7分間かけて滴下（内温 3〜 7°C )し、 DMF (3 ml)を加え、 氷零下〜室温（3〜 20°C )で 1 時間攪拌した。 反応液を濃縮し、 真空 ポンプで乾燥した。 窒素雰囲気下、 残渣の THF(300 ml)溶液を水冷 (内温 3°C ) し、 N, 0— ジメ チルヒ ドロ キシルァ ミ ン塩酸塩（21.2 g, 217 mmol)をカロえ、 さ らに ト リ エチノレア ミ ン （60 ml, 434 mmol) を 滴下（内温 5〜8°C)し、 氷零下〜室温（7〜20°C)で終夜攪拌した。 反 応終了後、 反応液に水（400 ml)を加え、 酢酸ェチルで抽出（400 ml X 3)、 水洗（400 ml X l)、 硫酸マ グネシウ ム乾燥、 濃縮した。 残渣 をシ リ カ ゲルク ロマ ト グラ フ ィ 一で精製 して、 目 的 とする表題化合 物（54 g, 148 mmol)を得た。 ^ - NMRは表記構造と一致した。
収率 8 2 %
'H-NMR (CDC13)； δ 8.63 (dd, 1H, J = 0.66, 2.31 Hz) , 8.08 (dd, 1H, J = 2.31, 8.58 Hz) , 7.47-7.30 (m, 5H) , 7. 11-6.94 (m, 4H) ,
6.90 (dd, 1H， J = 0.66, 8.58 Hz), 5.07 (s, 2H) , 3.57 (s, 3H) , 3.37 ( s , 3H) .
[参考例 1 4 ]
参考例 1 3 と同様の方法によ り 、 それぞれ対応する基質を用い、 下記化合物を合成した。 NMRは各表記構造と一致した。
N メ ト キ シ 一 N メ チル （ 6 — （4 一べンジルォ_キシフ エ ニルチ ォ） 3 - ピ リ ジル）ホルムア ミ K_
収率 9 1 %
!H-NMR (CDC13)； δ 8.63 (d, 1H, J = 2.31 Hz) , 8. 10 (dd, 1H, J = 2.31, 8.58 Hz) , 7.65-7.21 (m， 6H) , 7.09-7.02 (m, 3H) , 6.92 (d, 1H, J = 8.57 Hz), 4. 11 (s, 2H) , 3.57 (s, 3H) , 3.38 (s, 3H) . N—メ ト キシ _ N—メ チル ( 6 — (4 — ( 1 —ェチルプ口 ピルチオ）フ エ ノ キシ） - 3 — ピ リ ジル）ホルムア ミ ド'
収率 8 5 %
-賺（CDC13)； δ 8.64(d, 1H, J = 2.31 Hz), 8. 11 (dd, 1H， J = 2.31, 8.58 Hz), 7.45 (d, 2H, J = 8.58 Hz) , 7.09 (d, 2H, J = 8.57 Hz) , 6.93 (d, 1H, J = 8.57 Hz) , 3.58 (s, 3H) , 3.38 (s, 3H) , 2.95 (m, 1H)， 1.62 (m, 4H), 1.02 (t, 6H, J = 7.26 Hz) .
N—メ ト キシー N—メ チル（ 6 — （ 2 — メ チル— 4 —ベンジルォキシ フエ ノ キシ）一 3 — ピ リ ジノレ）ホルムア ミ ド
収率 7 2 %
^-NMR (CDC13) ; 6 8.63 (d, 1H, J = 2.31 Hz) , 8.08 (ddd, 1H, J = 0.66, 2.31， 8.58 Hz) , 7.47-7.33 (m, 5H) , 7.00 (d, 1H， J = 8.58 Hz), . 6.9176.83 (m, 3H), 5.05 (s, 2H) , 3.58 (s, 3H) , 3.37 (s, 3H) , 2.13 (s, 3H) .
N— メ ト キシ _ N—メ チル（ 6 — ( 3 — メ チル一 4 —ベンジルォキシ フ エ ノ キシ）一 3 ― ピ リ ジル）ホルムア ミ ド
収率 6 6 %
'H-NMR CDClj)； δ 8.64(d, 1H, J = 2.31 Hz) , 8.07 (dd, 1H, J=2.31, 8.58 Hz), 7.47-7.33 (m, 5H)， 6.97-6.87 (m, 4H) , 5.09 (s, 2H) , 3.58 (s, 3H), 3.37 (s, 3H)， 2.30(s, 3H) .
[参考例 1 5 ]
6 - (4 —ベンジルォキシフ ェ ノ キシ）一 —ァセチルピ リ ジンの合
Figure imgf000099_0001
窒素雰囲気下、 参考例 1 3 で得られた Ν— メ チルー Ν— メ ト キシ (6 — (4 —ベンジルォキシフ エ ノ キシ）一 3 — ピ リ ジル）ホルムア ミ ド （53.3 g, 147 陽 1)の乾燥 THF(250 ml)溶液を - 78でのバス中で冷 却（内温- 70°C)し、 メ チルリ チウム（1.03 M/Et20, 171 ml, 176 mmol) )を 25分間かけて滴下（内温- 70〜 - 55°C )し、 - 78 のバ ス中で 1時間撹拌した（内温- 70〜- 55°C)。 反終了後、 冷却したまま、 メ タ ノ ール（20 ml)を加え、 3分間撹拌し、 冷却バ スをはずし、 飽和塩化 アンモニゥム水溶液（300 ml)を加えた。 さ らに酢酸ェチルで抽出 (200 mlX 3)、 水洗（200 ml X l)、 硫酸マ グネシウ ム乾燥、 濃縮した。 残渣をイ ソプロパノ一ル（300 ml)から再結晶し、 目的とする表題化 合物（41.9 g, 131 mmol)を得た。 ^-NMRは表記構造と一致した。
収率 8 9 %
-謹（CDC13)； δ 8.76 (d, 1H， J = 2.64 Hz) , 8.24 (dd, 1H, J = 2.64, 8.58 Hz), 7.46-7.31 (m, 5H)， 7.10-7.00 (m, 4H) , 6.94 (d, 1H, J=8.58 Hz) , 5.08 (s, 2H) , 2.56 (s, 3H) .
[参考例 1 6 ]
参考例 1 5 と同様の方法によ り 、 それぞれ対応する基質を用い、 下記化合物を合成した。 NMRは各表記構造と一致した。
6_— ( 4 —ベンジルォキシフ エ二ルチオ )— 3 —ァセチルビリ ジン 収率 7 7 %
^-NMR (CDC13) ; 6 8.75 (d, 1H， 1 = 2.30 Hz) , 8.26 (dd, 1H, J = 2.31, 8.58 Hz) , 7.37-7.21 (m, 7H) , 7.06 (d, 2H, J = 8.91 Hz), 6.96 (d, 1H, J = 8.58 Hz) , 4. 12 (s, 2H) , 2.57 (s, 3H) .
6 一 ( 4_- ( 1 一ェチルプロ ピルチオ）フ エ ノ キシ）— 3 —ァセチルピ リ ジン
収率 9 7 %
'H-NMRCCDCla)； δ 8.77 (d, 1H, J = 2.64 Hz) , 8.26 (dd, 1H, J = 2.31, 8.91 Hz) , 7.45 (d, 2H， J = 8.58 Hz), 7.08 (d, 2H, J = 8.24 Hz), 6.97 (d, 1H， J = 8.58 Hz), 2.96 (m, 1H), 2.57 (s, 3H) , 1.63(m, 4H), 1.03 (t, 6H, J = 7.26 Hz).
_6 ― ( メ チル一 4 —ベンジルォキシフ ェ ノ キシ）一 3 —ァセチル ピ リ ジン
収率 1 0 0 %
-薩（CDC13)； δ 8.75 (d， 1H, J = 2.30 Hz) , 8.24 (dd, 1H， J = 2.30, 8.58 Hz), 7.47-7.31 (m, 5H) , 6.99(d, 1H, J = 8.58 Hz), 6.94- 6.83 (m, 4H), 5.05 (s, 2H) , 2.56 (s, 3H) , 2. 12 (s, 3H) .
6 — ( 3 -メ チル一 4 —ベンジルォキシ ノ キシ）一 3 —ァセチル ピ リ ジン
収率 1 0 0 %
-薩（CDC13)； δ 8.76 (d， 1H, J = 2.31 Hz), 8.23 (dd, 1H, J = 2.31, 8.58 Hz) , 7.47-7.33 (m, 5H) , 6.97-6.91 (m, 4H) , 5.09(s, 2H) , 2.56 (s, 3H), 2.30 (s, 3H) .
[参考例 1 7 ]
1 一 （モルホ リ ン一 4 ーィル） _ 2 —（6 — （4 —ペンジノレオキシフ エ
Figure imgf000101_0001
窒素雰囲気下、 参考例 9 で得られた 6 — （4 —ベンジルォキシフ エ ノ キシ）一 3 —ァセチルビ リ ジン（40.8 g, 128 mmol)のモルホ リ ン (200 ml)溶液に硫黄（8.21 g, 256 mmol)を力 [1え、 120oCのノ ス中で 5 時間撹拌した。 反応終了後、 反応液を濃縮し、 シリ カゲルク ロマ ト グラフィ 一で精製し、 表題化合物（30.6 g， 73 mmol))を得た。 'Η- NMRは表記構造と一致した。 収率 5 7 %
!H-NMR (CDC13) ; 6 8.03 (d, 1H， J-2.64 Hz) , 7. 78 (dd, 1H, J = 2.64, 8. 58 Hz) , 7.45-7. 30 (m, 5H) , 7.08-6.98 (m, 4H)， 6.86 (d, 1H, J = 8. 58 Hz) , 5.06 (s, 2H) , 4.33 (dd, 2H, J二 4.94， 4.95 Hz) , 4.24 (s, 2H) , 3. 75 (dd, 2H, J = 4.62， 5. 28 Hz) , 3.67 (dd, 2H, J = 4.29, 5.28 Hz) , 3. 51 (dd, 2H, J-4.29, 5.28 Hz) .
[参考例 1 8 ]
参考例 1 7 と 同様の方法によ り 、 それぞれ対応する基質を用い、 下記化合物を合成 した。 -NMRは各表記構造と 一致した。
1 一 （モルホ リ ン一 4 ーィノレ）一 2 — ( 6 一 ( 6 一ベンジルォキシー 2 一ナフチルォキシ）一 3 — ピ リ ジル）エタ ン一 1 ーチオン
収率 4 5 %
^-NMR (CDCI3)； δ 3. 53 (m, 2H， J = 2.64 Hz) , 3.69 (m, 2H) , 3. 76 (m, 2H) , 4.25 (s, 2H) , 4. 34 (m, 2H) , 5. 19 (s, 2H) , 6.94 (d, 1H, J = 8. 58 Hz) , 7.22-7. 84 (m, 12H) , 8.05 (d, 1H, J = 2.48 Hz) .
2 — ( 6 — ( 4 — （ 1 一ェチルプロ ピルチオ）フ エ ノ キシ）一 3 — ピ リ ジル）一 1 — (モルホ リ ン— 4 一ィ ル）ェタ ン— 1 ーチオン
収率 q u a n t .
^-NMR (CDCI3) ; 6 8. 06 (d, 1H, J = 2. 31 Hz) , 7.81 (dd, 1H, J = 2.64, 8. 58 Hz) , 7.42 (d, 2H, J = 8.'58 Hz) , 7. 05 (d, 2H， J = 8. 58 Hz) , 6.90 (d, 1H, J = 8. 58 Hz) , 4. 33 (m, 2H) , 3. 76 (m, 2H) , 3. 74 (s, 2H) , 3. 67 (m, 2H) , 3. 52 (m, 2H) , 2.93 (m, 1H) , 1. 61 (m, 4H) , 1.02 (t, 6H, J = 7.26 Hz) .
2 - ( 6 - ( 2 — メ チノレー 4 一ベンジルォキシフ エ ノ キシ）一 3 ― ピ リ ジノレ） 一 _1 — (モルホ リ ン 一 4——ィ ノレ）ェタ ン一 1 ーチオン 収率 8 4 %
'H-NMR (CDC13)； 5 8.02 (d, 1Η, J = 2.31 Hz) , 7.78 (dd, 1H, J = 2.31, 8.58 Hz), 7.46-7.33 (m, 5H) , 6.98 (d, 1H, J = 8.58 Hz), 6.89 (d, 1H, J = 2.64 Hz), 6.83 (d, 2H, J = 8.58 Hz), 5.04(s, 2H) , 4.36- 4.31 (m, 4H), 4.23 (s, 2H) , 3.73-3.65 (m, 2H) , 3.52-3.48 (m, 2H)， 2. 12 (s, 3H) .
2 - ( 6 - ( 3 一 メ チルー 4 —ベンジルォキシフ エ ノ シ）一 3 — ピ リ ジル）一 1 — (モルホ リ ン一 4 一ィ ル）ェタ ン一 1 ーチオン
収率 8 0 %
^-NMR (CDCI3) ; 6 8.03 (d, 1H, J = 2.64 Hz) , 7.77 (dd, 1H, J = 2.64, 8.58 Hz) , 7.46-7.27 (m, 5H) , 6.95 (s, 1H) , 6.89 (s, 2H) , 6.85 (d, 1H, J = 8.58 Hz) , 5.07 (s, 2H) , 4.34-4.31 (m, 4H) , 4.23 (s, 2H) , 3.68-3.65 (m, 2H) , 3.53-3.49 (m, 2H) , 2.28 (s, 3H) . [参考例 1 9 ]
2 — ( 6 _— （4 —ベンジルォキシフ エ ノ キシ）一 3 — ピ リ _ジル）酢酸の 合成
Figure imgf000103_0001
参考例 1 7 で得られた 1 一 （モルホ リ ン— 4 —ィ ル）— 2 — ( 6 — (4 —ベンジルォキシフ エ ノ キシ）一 3 — ピ リ ジル）エタ ンー 1 ーチ オン （28.9 g, 71 mmol)をエタ ノ ール一 30%水酸化ナ ト リ ゥム水溶液 の混合溶液（2: 1, 300 ml)に溶解 し、 100°Cのバス中で 1時間撹拌 し た。 反応終了後、 50% クェ ン酸水溶液（250 ml)を加え、 酸性化 し、 塩化メ チ レン抽出 （250 X 3)、 水洗、 硫酸マ グネ シウ ム乾燥、 濃縮 し、 表題化合物 （22.8 g, 68.0 mmol) を得た。 ^-NMRは表記構造と 一致 した。 収率 9 6 %
Ή-NMR (CDC13) ; δ 9.90 (br, 1Η), 8.08 (s, 1H) , 7.61 (dd, 1H,
J = 2.64, 8.58 Hz), 7.45-7.31 (m, 5H) , 7.06-6.96 (m, 4H)， 6.80(d,
1H， J = 8.58 Hz) , 5.04(s, 2H) , 3.56 (s, 2H) .
[参考例 2 0 ]
参考例 1 9 と同様の方法によ り 、 それぞれ対応する基質を用い、 下記化合物を合成した。 ^-NMRは各表記構造と一致した。
2 —（_6 — ( 6 —ベンジルすキシ一 2 —ナフチルォキシ）一 3 — ピ リ ジル）酢酸
収率 7 3 %
JH-NMR (CDC13) ; 6 3.62 (s, 2H) , 5. 18 (s, 2H) , 6.92 (d, 1H, J = 8.25 Hz), 7.23-7.76 (m, 12H) , 8. 10 (s, 1H) .
2 — ( 6 — (4 —ベンジルォキシフ ェニルチオ）— 3 — ピ リ ジル）齚酸 収率 3 8 %
'H-NMR (DMS0-d6)； 6 12.44(br, 1H) , 8.01 (s, 1Η), 7.74(d, 1H，
J = 8.25 Hz), 7.38-7.21 (m, 7H) , 7.05 (d, 2H, J = 8.91 Hz), 6.97 (d,
1H， J = 8.25 Hz) , 4.22 (s, 2H) , 3.58 (s, 2H) -
2 — （6 — （4 — ( 1 一ェチルプロ ピルチオ）フ エ ノ キシ）一 3 — ピ リ ジル）酢酸
収率 2 4 % (参考例 1 8 から 2 工程）
'H-NMRCCDClj)； δ 10.34(br, 1H)， 8. 12 (d, 1H, J = 2.31 Hz),
7.66 (dd, 1H， J = 2.31, 8.58 Hz) , 7.42 (d, 2H, J = 8.58 Hz),
7.04 (d, 2H, J = 8.58 Hz), 6.86 (d, 1H, J = 8.58 Hz)， 3.60 (s, 2H) , 2.93 (m, 1H) , 1.61 (m, 4H)， 1.01 (t, 6H, J = 7.26 Hz) .
2 -_( 6 一 （ 2 — メ チノレー _ 4 —ベンジルォキシフエ ノ キシ）一 3 — ピ. リ ジル）齚酸 収率 7 8 %
^-NMR (CDC13) ; 5 8.03 (dd, 1H, J = 2.64, 17.49 Hz) , 7.62 (d, 1H, J = 8.25 Hz) , 7.45-7.30 (m, 5H)， 6.97 (d, 1H, J = 8.58 Hz)， 6.89(d, 1H, J = 2.64 Hz) , 6.84-6.78 (m, 2H) , 5.04 (s, 2H) , 2. 14 (s, 2H)， 2.08 (s, 3H) .
2 一 （ 6 — ( 3 — メ チルー 4 —ペンジノレオキシフ エ ノ キシ）一 3 — ピ リ ジル）酢酸
収率 5 5 %
'H-NMR (CDCI3)； δ 8.08 (d, 1H, J = 2.31 Hz) , 7.62 (dd, 1H， J = 2.31, 8.25 Hz), 7.46-7.30 (m, 5H) , 6.94 (s, 1H) , 6.90-6.89 (m, 2H) , 6.83 (d, 1H, J = 8.58 Hz), 5.07 (s, 2H)， 3.60 (s, 2H) , 2.28 (s, 3H) .
[参考例 2 1 ]
2 — （（ 4 — ( 6 —べンジルォキシ二 一ナフチルォキシ）フ 一一
レ
、 1
Figure imgf000105_0001
窒素雰囲気下、 参考例 5 で得られた 4 一 （ 6 —ベンジルォキシ— 2 —ナフ ト キシ）フ エニル酢酸（15.4 g, 40.06 mmol))の乾燥塩化メ チ レン溶液（200 ml)に塩化ォキザリ ノレ （3.84 ml, 44. 1 mmo 1 )を滴下 し、 次いで DMFをピペッ トで 5滴加え、 35°Cで 2.5時間攪拌した。 反応液を濃縮し、 残渣を乾燥塩化メ チ レン（200 ml)に溶解した。 窒 素雰囲気下この溶液を、 アン ト ラニル酸メ チル（5. 18 ml， 40.06 mmol) ) と ト リ ェチルァ ミ ン（6. 14 ml, 44. 1 mmo 1 )の乾燥塩化メ チ レ ン溶液 （200 m 1 )に氷冷下で滴下して、 そのまま 1.5時間さ らに室 温で終夜攪拌した。 反応終了後、 反応液に水を加え、 ク ロ 口ホルム で 2回抽出、 飽和食塩水洗浄、 無水硫酸ナ ト リ ウム乾燥、 濃縮し、 残渣をシリ カゲルク ロマ ト グラフィ一で精製し、 表題化合物（17.5 g, 33.8 inmol)を得た。 ^-NMRは表記構造と一致した。 無色針状晶。 収率 8 4 %
-匿（CDC13)； δ 3.75 (s， 2H) , 3.88 (s, 3H) , 5. 17 (s, 2H) , 7.02- 7. 11 (m, 3H), 7.20-7.26 (m, 3H) , 7.32-7.56 (m, 9H) , 7.62 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.70(d, J = 8.9 Hz, 1H)， 8.01 (dd, J=l.7, 8.2 Hz, 1H) , 8.73 (dd, J=l.0, 8.3 Hz, 1H) , 11.08 (br. s, 1H) . [参考例 2 2 ]
参考例 2 1 と同様の方法によ り 、 それぞれ対応する基質を用い、 下記化合物を合成した。 NMRは各表記構造と一致した。
2 一 （ （4 一 （ 6 —ペンジノレオキシー 2 —ナフ チノレオキ シ）フ エ二ノレ ） カルボニルァ ミ ノ ）安息香酸メ チル
収率 9 3 %
Ή-NMR (CDC13)； δ 3.95 (s, 3H) , 5.20 (s， 2H) , 7.00-7. 15 (m, 2 H) , 7.20-7.30 (m, 4H) , 7.35-7.45 (m, 4H) , 7.49 (d, J = l.0 Hz, 2H)，
7.50-7.60 (m, 1H)， 7.60-7.70 (m, 1H)， 7.76 (d, J = 8.9 Hz, 1H) ,
8.04(dd, J = 2.0, 9.9 Hz, 2H) , 8.10 (d, J=l.7 Hz, 1H), 8.90(dd, J=l.0, 9.5 Hz, 1H), 12.0 (brs, 1H) .
2 一 （ （4 一 （4 一ベンジルォキ シフ エ ノ キ シ） フ エ 二ノレ ）力 ノレボニル ァ ミ ノ ）安息香酸メ チル
収率 8 7 %
Ή-NMR (CDC13)； δ 12.00 (m, 1H) , 8.91 (m, 1Η) , 8.02 (m, 3H) ,
7.61 (m, 1H), 6.98-7.45 (m, 12H) , 5.08 (s, 2H) , 3.97 (s, 3H) .
2 - ( 2 - ( 4_3 ( 4 —ベ ン ^ノレォキ シフ エ ノ キ シ）フ エ ニル）ァセチ ルァ ミ ノ ）安息香酸メ チル 収率 7 5 %
*H -顏（CDC13) ; δ 3.72 (2H, s) , 3.87 (3Η, s)， 5.04 (2H, s) , 6.91- 7.02(6 Η, m), 7.06 (1Η, td, J = 8.6, 1.6 Hz) , 7.24-7.46 (7H, m) 7.52 (1H, td, J = 8.0, 1.6 Hz) , 7.99 (1H, dd， J = 8.2, 1.6 Hz) , 8.71 (1H, dd, J = 8.6, 1.3 Hz) , 11.03 (1H, br s) .
[参考例 2 3 ]
2 - _( 2 - ( 4 ( 6 — ヒ ドロ キシ 2 ナフチノレオキシ）フ エニル）
Figure imgf000107_0001
参考例 2 1 で得られた 2 — （（4 — ( 6 _ベンジルォキシ— 2 —ナ フチルォキシ）フ エニル）ァセチルア ミ ノ ）安息香酸メ チル（15.0 g, 29.0 mmol)をク ロ 口 ホルム （150 ml)に加熱溶解 し、 これに Pd- black (1.57 g)を加えた。 系を水素雰囲気下にして、 室温でー晚攪 拌した。 反応液をセライ トでろ過し、 ろ液を濃縮した。 残渣をァセ ト ニ ト リ.ルから再結晶し、 題記化合物（10.5 g， 24.5 minol)得た。
NMRは表記構造と一致した。 淡茶色粒状晶。
収率 9 2 %
Ή-NMR (CDC13)； δ a.76 (s, 2H) , 3.89 (s, 3Η) , 5.26 (brs, 1Η), 7.02-7. 15 (m, 5H) , 7.22 (dd, J = 2.3, 8.9 Hz, 1H) , 7.31-7.37 (m, 3H) , 7.53 (dt, J=l.7, 8.9 Hz, 1H) , 7.60 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.9 Hz, 1H)， 8.01 (dd, J=l.7, 8.3 Hz, 1H)， 8.72 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 11. 10 (brs, 1H) . [参考例 2 4 ]
参考例 2 3 と同様の方法によ り 、 それぞれ対応する基質を用レ、、 下記化合物を合成した。 NMRは各表記構造と一致した。
2 — (― (4 _ ( 6 — ヒ ドロ キシ一 2 —ナフチルォキシ）フ エ ル）力ル ボニルァ ミ ノ）安息香酸メ チル
収率 9 2 %
- NMR(CDC13)； δ 3.88 (s, 3Η) , 5.26 (brs, 1H)， 6.90-7.20 (m, 6H) , 7.35 (brs, 1H) , 7.50-7.70 (m, 3H)， 7.90-8.05 (m, 3H)， 8.84(d, J = 7.6 Hz, 1H) , 11.95 (brs, 1H) .
2 — （（4 一 （ 4 — ヒ ドロ キシフ エ ノ キシ）フ ェニル）カルボニルァ ミ ノ ）安息香酸メ チル
収率 9 3 %
^-NMR (DMS0-d6)； δ 11.63 (brs, 1H) , 9.57 (brs, 1H) , 8.65 (d, 1H, J = 8.25 Hz), 8.10 (dd, 1H, J = 7.91, 1.32 Hz), 8.02 (d， 2H,
J=8.58 Hz) , 7.76 (dd, 1H, J = 8.58， 7.26, 1.65 Hz) , 7.32 (dd, 1H， J = 7.92, 7.26, 0.99 Hz) , 7. 13 (d, 2H, J = 8.91Hz) , 7.07 (d, 2H， J = 8.91 Hz) , 6.92 (d, 2H, J = 8.91Hz) , 3.98 (s, 3H) .
2 - ( 2 - (4 一 （ 4 ― ヒ ドロ キシフ エ ノ キシ）フ エニル）ァセチルァ ミ ノ ）安息香酸メ チル
収率 6 6 %
'H-NMR (DMS0-d6)； δ 3.70(2H, s) , 3.78 (3Η, s) , 6.76 (2Η, d,
J = 8.9 Hz), 6.88 (4H, d-like, J = 8.6 Hz), 7. 18 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.59 (1H, t， J = 7.8 Hz), 7.89 (1H, dd, J = 7.9, 1.7 Hz) , 8.29 (1H, d, J = 7.6 Hz), 9.31 (1H, s) , 10.61 (1 H， brs) . [実施例 1 ]
参考例 2 1 と同様の方法によ り 、 それぞれ対応する基質を用い、 下記化合物を合成した。 'H-NMRは各表記構造と一致した。 2 — ( 2 — (6 — (4 —ベンジルォキシフ エ ノ キシ）一 3 — ピ リ ジル） ァセチルァ ミ ノ ）安息香酸メ チル （化合物番号 1 0 7 8 )
収率 3 6 %
'H-NMR (CDC13)； δ 11. 16 (brs, 1H) , 8.68 (dd, 1Η， J = 0.66, 8.58 Hz) , 8. 16 (d, 1H, 1 = 2.31 Hz), 7.99 (dd, 1H, J=l.65, 8.24 Hz) , 7.70 (dd, 1H, J = 2.31, 8.57 Hz), 7.53-7.29 (m, 6H) , 7.09-6.96 (m, 5H) , 6.87 (d, 1H, J = 8.58 Hz), 5.03 (s, 2H)， 3.86 (s, 3H)，
3.68 (s, 2H) .
2 - ( 2 - ( 6 ― ( 6 —ベンジルォキシー 2 —ナフチルォキシ）一 3 — ピ リ ジル）ァセチルァ ミ ノ ）安息香酸メ チル （化合物番号 1 1 2 0 ) 収率 5 8 %
'H-NMR (CDC13) ; 5 3.72 (s, 2H) , 3.91 (s, 3H) , 5. 18 (s, 2H) ,
6.96 (d, 1H, J = 8.58 Hz), 7.06-7.77 (m, 14H) , 8.02 (dd, 1H,
J=l.65, 8.08 Hz) , 8. 18 (d, 1H， J = 2.47 Hz) , 8.70 (d, 1H, J = 7.42 Hz) , 11. 19 (br, 1H) .
2 — （ 2 — （ 6 ― ( 4 - ( 1 ーェチルプロ ピルチオ）フ エ ノ キシ）一 3 ― ピ リ ジル）ァセチルァ ミ ノ ） 安息香酸メ チル （化合物番号 1 0 9
3 )
収率 6 9 %
'H-NMR (CDCI3) ; 5 11. 18 (brs, 1H) , 8.69 (d, 1Η, J = 8.58 Hz) ,
8. 19 (d, 1H, J = 2.31 Hz), 8.01 (dd, 1H, J=l.65, 8.25 Hz),
7.75 (dd, 1H, J = 2.64, 8.25 Hz), 7.53 (ddd, 1H， J=l.65, 7.26, 8.58 Hz), 7.42 (d, 2H, J = 8.58 Hz) , 7.07 (m, 3H) , 6.93 (d, 1H, J=8.57 Hz) , 3.89 (s, 3H) , 3.72 (s, 2H) , 2.91 (m, 1H)， 1.60 (m, 4H) , 1.01 (t, 6H, J = 7.25 Hz) .
2 - ( 2 - ( 6 - ( 2 — メ チル ー 4 一ベンジルォキ シフ エ ノ キシ）一 3 — ピ リ ジル）ァセチルア ミ ノ ）安息香酸メ チル （化合物番号 1 0 9 4 )
収率 2 1 %
'H-NMR(CDC13) ; δ 11. 15 (brs, 1Η) , 8.69 (d, 1H， J = 8.58 Hz) ,
8. 14(s， 1H) , 7.98 (d, 1H, J = 7.91 Hz), 7.69 (dd, 1H, J = 2.31, 8.58 Hz), 7.51 (dd, 1H， J = 7.58, 8.25 Hz) , 7.44-7.31 (m, 5H) ,
7.06 (dd, 1H, 1 = 7.58, 7.91 Hz), 6.98 (d, 1H， J = 8.58 Hz) , 6.88-
6.79 (m, 3H), 5.03 (s, 2H) , 3.86 (s, 3H) , 3.68 (s, 2H) , 2.16 (s, 3H) .
2 - ( 2 - ( 6 ― ( 3 — メ チル一 4 —ベンジルォキシフ エ ノ キシ ) - 3 一 ピ リ ジル）ァセチルア ミ ノ ）安息香酸メ チル （化合物番号 1 0 9 5 )
収率 6 2 %
'H-NMR (CDC13)； δ 11. 18(brs, 1H) , 8.68 (d, 1H, J = 8.24 Hz) ,
8.17 (d, 1H， J = 2.31 Hz) , 8.01 (dd, 1H, J=l.65, 8.24 Hz),
7.71 (dd, 1H, J = 2.31, 8.24 Hz), 7.53 (ddd, 1H， J=l.65, 7.26,
8.90 Hz), 7.46-7.30 (m, 5H) , 7.08 (ddd, 1H, J = 0.99, 7.26, 8.24 Hz) , 6.97-6.86 (m, 4H)， 5.07 (s, 2H)， 3.89 (s, 3H)， 3.69 (s, 2H) , 2.28 (s, 3H) .
2 — （ 2 — （6 — （4 _ベンジルォキシフ エ二ルチオ）一 3 — ピ リ ジ ル）ァセチルア ミ ノ ）安息香酸メ チル （化合物番号 1 0 9 6 )
収率 8 1 %
'H-NMR (CDC13) ; 5 11. 17 (brs, 1H)， 8.68 (d, 1H, J-8.58 Hz) ,
8.18 (d, 1H, J = 2.31 Hz) , 8.00 (dd, 1H， J=l.32, 7.92 Hz) ,
7.74(dd, 1H, J = 2.31, 8.58 Hz), 7.52 (ddd, 1H, J=l.32, 7.26, 8.58 Hz), 7.33-7.20 (m, 7H) , 7. 11-7.03 (m, 3H) , 6.91 (d, 1H,
J = 8.25 Hz) , 4.08 (s, 2H) , 3.88 (s, 3H) , 3.71 (s, 2H) .
2 - ( ( 6 - ( 4 — _ベンジルォキ シフ エ ノ キシ） 一 3 — ピ リ ジル）力ノレ ボニルァ ミ ノ ）安息香酸メ チル （化合物番号 1 1 0 0 ) 収率 6 5 %
'H-NMRCCDClj)； δ 12.08 (brs, 1H) , 8.89 (s, 1Η), 8.88 (d, 1H， J = 6.6 Hz), 8.33 (dd, 1H, J = 2.31, 8.58 Hz), 8.08 (dd, 1H,
J=l.65, 7.92 Hz) , 7.60 (t, 1H, J = 7.26 Hz), 7.47-7.31 (m, 6H) , 7. 16-6.99 (m, 5H)， 5.08 (s, 2H) , 3.94 (s, 3H) .
4 一二 ト ロ 一 2 — ( 2 — ( 6 _ (4 —ベンジノレォキシフエ ノ キ_シ ) - 3 一 ピ リ ジル）ァセチルァ ミ ノ ）安息香酸メ チル （化合物番号 1 1 0 4 )
収率 5 2 % (こ の場合は 4 —ニ ト ロ ア ン ト ラ -ル酸と カ ッ プ リ ング した。 ）
'H-NMR (CDC13) ; 6 11.21 (brs, 1H), 9.60 (m, 1H), 8. 17 (m, 2H) ,
7.88 (m, 1H)， 7.71 (m, 1H)， 7.43-7.25 (m, 5H) , 7. 10-6.89 (m, 5H) ,
5.06 (s, 2H) , 3.96 (s, 3H) , 3.74 (s, 2H) .
5 一 ク ロ ロ 一 2 ― ( 2 - ( 6 - ( 4 一べンジルォキシフ エ ノ キ ^J_— 3 一 ピ リ ジル）ァセチルァ ミ ノ ）安息香酸メ チル （化合物番号 1 1 1 0 )
収率 7 2 % (こ の場合は 5 — ク ロ 口 ア ン ト ラ ニル酸と カ ッ プ リ ング した。 ）
Ή-NMR (CDC13)； δ 11.05 (brs, 1H) , 8.67 (d, 1H, J = 8.91 Hz) ,
8. 15 (d, 1H, J = 2.64 Hz) , 7.97 (d, 1H, J = 2.64 Hz) , 7.69 (dd, 1H， J = 2.31, 8.57 Hz), 7.49-7.30 (m, 6H) , 7.07 (d, 2H, J = 8.90 Hz) ,
6.98 (d, 2H, J = 9.24 Hz), 6.89 (d, 1H, 8.58 Hz) , 5.05 (s, 2H) , 3.89 (s, 3H) , 3.69 (s, 2H) .
3 —メ チルー 2 - ( 2 一 ( 6 一 ( 4 一ベンジルォキシフ エ ノ キシ）一 3 — ピ リ ジル）ァセチルァ ミ ノ ）安息香酸 （化合物番号 1 1 1 2 ) 収率 2 0 % (こ の場合は 3 — メ チルア ン ト ラ ニル酸と 力 ッ プ リ ング した。 ）
'H-NMR (DMS0-d6)； δ 11.94(brs, 1H) , 8.05 (s, 1H), 7.79 (d, 1H， J = 8.58 Hz), 7.68 (d, 1H, J = 7.25 Hz), 7.49-7.30 (m, 5H)， 7.16 (d, 1H, J = 7.59 Hz), 7.04(s, 4H) , 7.04(m, 1H) , 6.92 (d, 1H， J = 8.24 Hz) , 5. 10(s, 2H) , 3.62 (s, 2H) , 2.08 (s, 3H) .
2 — （ 2 — (N— メ チノレー 6 一 ( 4 一ベンジルォキシフ エ ノ キシ〉― 3 — ピ リ ジル）ァセチルァ ミ ノ ）安息香酸メ チル （化合物番号 1 1 1
3 )
収率 5 9 %
'H-NMR (CDC13) ; 6 8.02 (dd, 1H, J=l.65, 7.92 Hz), 7.65-7.55 (m, 2H) , 7.51-7.30 (m, 7H) , 7.22 (d, 1H, J = 7.58 Hz), 7.04 (d, 2H， J=9.24 Hz), 6.97 (d, 2H, J-9.24 Hz), 6.77 (d, 1H, J = 8.24 Hz) , 5.05 (s, 2H) , 3.83 (s, 3H) , 3.25 (s, 2H)， 3.20 (s, 3H) .
2 — （ 2 — ( 6 二（ 6 —べンジルォキシー 2 ―ナフ ト キシ）一 3 — ピ リ ジル）ァセチルァ ミ ノ ）安息香酸メ チル （化合物番号 1 2 0 6 )
収率 5 8 %。
'H-NMRCCDC^) ; 5 11. 19(br, 1H)， 8.70(d, 1H, J = 7.42 Hz) ,
8. 18 (d, 1H， J = 2.47 Hz), 8.02 (dd, 1H, J=l.65, 8.08 Hz) , 7.77- 7.06 (m, 14H) , 6.96 (d, 1H, J = 8.58 Hz), 5. 18 (s, 2H) , 3.91 (s, 3H), 3.72 (s, 2H) .
[実施例 2 ]
参考例 2 3 と同様の方法によ り 、 それぞれ対応する基質を用い、 下記化合物を合成した。 'H-NMRは各表記構造と一致した。
2 — （ 2 — （ 6 二 （ 4 ー ヒ ド α キシフ エ ノ キシ )— 3 — ピ リ ジル）ァセ チルァ ミ ノ ）安息香酸メ チル （化合物番号 1 0 7 6 )
収率 7 8 % -顏（DMSO - d6) ; δ 10.63 (brs, 1H) , 9.36 (brs, 1H)， 8.20 (dd, 1H， J = 0.99, 8.58 Hz) , 8.08 (d, 1H, J = 2.31 Hz) , 7.89(dd, 1H，
J=l.32, 7.92 Hz), 7.78 (dd, 1H, J-2.31, 8.58 Hz), 7.59 (ddd, 1H, J=l.65, 6.93, 8.58 Hz) , 7. 19 (ddd, 1H, J = 0.99, 6.93， 8.25 Hz) , 6.94-6.89 (m, 3H) , 6.77 (d, 2H, J = 8.9 Hz) , 3.79 (s, 3H) , 3.74(s, 2H) .
2 — （2 — ( 6 — （ 6 — ヒ ドロ キシー 2 —ナフチルォキシ）一 3 — ピ リ ジル）ァセチルア ミ ノ ）安息香酸メ チル （化合物番号 1 2 0 4 ) 収率 8 2 %
'H-NMR (CDC13) ; 6 3.72 (s, 2H) , 3.91 (s, 3H) , 5. 18 (brs, 1H), 6.97 (d, 1H, J = 8.25 Hz), 7.07-8. 18 (m, 11H) , 8.69 (d, 1H,
J=7.92 Hz) .
2 - ( ( 6 — ( 4 ——ヒ ドロ キシフ エ ノ キニン）一 3 _ ピ リ ジル）力ルボ二 ルァ ミ ノ ）安息香酸メ チル （化合物番号 1 0 9 9 )
収率 7 3 %
Ή-NMR (DMS0-d6)； δ 11.41 (brs, 1H) , 9.45 (brs, 1H) , 8.69 (d, 1H， J = 2.31 Hz) , 8.41 (d, 1H, J = 8.24 Hz), 8.29 (dd, 1H, J = 2.64, 8.58 Hz), 7.98 (d, 1H, J=7.92 Hz), 7.67 (dd, 1H, J = 7.25, 7.59 Hz), 7.25 (t, 1H， J = 7.26 Hz) , 7. 11 (d, 1H, J = 8.58 Hz) , 7.00 (d, 2H, J = 8.91 Hz), 6.80 (d, 2H, J = 8.91 Hz), 3.86 (s, 3H) .
[実施例 3 ]
2 — ( 2 — ( 6 — (4 —ベンジルォキシフ エ ノ^;シ）— 3 — ピ リ ジル） ァセチルア ミ ノ）安息香酸の合成 (化合物番号 9 8 6 )
0
C02H キ シ）一 3 — ピ リ ジル）ァセチルア ミ ノ ）安息香酸メ チル（87 mg, 0. 186 mmol)を THFと メ タ ノール 2: 1の混合溶媒（6 ml)に溶解し、 4N- 水酸化リ チウム（1 ml)を加え、 室温で 1 時間攪拌した。 反応終了後、 10%ク ェ ン酸水溶液で約 pH4と し、 齚酸ェチルで抽出、 水洗、 硫酸 マグネシウム乾燥、 濃縮し、 残渣をァセ トニ ト リ ル（20 ml)よ り 再 結晶し、 目的とする表題化合物（66 mg, 0. 145 mmol)を得た。 ^ - NMRは表記構造と一致した。
収率 7 8 %
'H-NMR (DMS0-d6)； 5 13.56(br, 1H)， 11. 18 (brs, 1H) , 8.47 (d, 1H, J = 8.25 Hz), 8.09 (d, 1H， J=l.98 Hz) , 7.96 (dd, 1H, J=l.65, 7.92 Hz) , 7.80 (d, 1H， J = 8.58 Hz), 7.57 (t, 1H, J = 7.92 Hz) , 7.48-7.31 (m, 5H) , 7. 14 (t, 1H, J = 7.59 Hz) , 7.05 (s, 4H) ,
6.95 (d, 1H, J = 8.25 Hz), 5. 11 (s, 2H) , 3.76 (s, 2H) . [実施例 4 ]
実施例 3 と同様の方法によ り 、 それぞれ対応する基質を用い、 下 記化合物を合成した。
2 一 ( 2 — ( 6 - ( 4 - ( 1 一ェチルプロ ピルチオ）フ エ ノ キ シ）— 3 ピ リ ジル）ァセチルァ ミ ノ ）安息香酸 （化合物番号 1 0 2 7 )
収率 7 5 %
Ή-NMR (DMS0-d6) ; 6 13.55 (br, 1H) , 11. 18 (brs, 1Η) , 8.47 (d, 1H, J = 8.25 Hz), 8. 13 (s, 1H), 7.96 (d, 1H, J = 7.91 Hz), 7.85 (d, 1H， J = 8.58 Hz) , 7.57 (t, 1H, J = 7.92 Hz), 7.42 (d, 2H, J = 8.58 Hz) , 7. 17-7.02 (m, 4H) , 3.79 (s, 2H) , 3.04 (m, 1H) , 1.54 (m, 4H)，
0.99 (t, 6H， J = 7.26 Hz) .
2 - ( 2 一 （ 6 一 （ 2 — メ チルー 4 一ペ ンジノレオキ シフエノ キ シ） 一 3 — ピ リ ジル）ァセチルァ _ミ ノ）安息香酸 _ (化合物番号 1 0 3 9 ) _ 収率 8 3 %
'H-NMR (DMS0-d6)； δ 11.26 (brs, 1H) , 8.45 (d, 1H, J = 8.58 Hz),
8.04(s, 1H)， 7.95 (d, 1H, J = 7.92 Hz) , 7.78 (d, 1H, J = 8.58 Hz) ,
7.56 (dd, 1H, J = 7.26, 8.57 Hz) , 7.48-7.31 (m, 5H) , 7. 13(dd, 1H, J = 7.26, 7.92 Hz), 6.98-6.83 (m, 4H)， 5.09 (s, 2H) , 3.74 (s, 2H) ,
2.05 (s, 3H) .
2 — （2 — （6 —（3 —メ チルー 4 一ベンジクレオキシフ エ ノ キシ） - 3 — ピ リ ジル）ァセチルア ミ ノ ）安息香酸 （化合物番号 1 0 4 0 ) 収率 5 9 %
^-NMR (DMS0-d6)； δ 13.70-13.40 (br, 1H), 11.24 (brs, 1H) ,
8.46 (d, 1H, J = 8.25 Hz) , 8.09 (d, 1H, J = 2.31 Hz) , 7.96 (d, 1H， J-7.92 Hz), 7.80 (dd, 1H, J = 2.31, 8.25 Hz) , 7.57 (dd, 1H, J=7.26, 8.58 Hz) , 7.50-7.31 (m, 5H)， 7. 14(dd, 1H, ' J = 7.26, 7.92 Hz), 7.03 (d, 1H, J = 8.58 Hz), 6.97-6.88 (m, 3H) , 5.13 (s, 2H) , 3.76 (s, 2H), 2.20 (s, 3H) .
2 - ( 2 — ( 6 - ( 4 —ベンジルォキシフ エ二ルチオ）一 3 — ピ リ ジ ル）ァセチルァ ミ ノ ）安息香酸 （化合物番号 1 0 5 3 )
収率 9 1 %
Ή-NMR (DMS0-d6)； 6 13.57 (br, 1H), 11. 16 (brs, 1H) , 8.46 (d, 1H， J = 8.25 Hz), 8. 12 (d, 1H, J=l.98 Hz) , 7.95 (d, 1H, J = 7.92 Hz) , 7.84 (dd, 1H, J = 2.31, 8.24 Hz), 7.57 (dd, 1H, J = 7.26, 8.25 Hz) , 7.38-7.21 (m, 7H)， 7. 14(dd, 1H, J = 7.26, 7.91 Hz), 7.06 (d, 2H, J = 8.57 Hz) , 7.01 (d, 1H, J = 8.25 Hz) , 4.22 (s, 2H) , 3.78 (s, 2H) . 4 —ニ ト ロ 一 2 — ( 2 — （6二 （4 —ベンジノレォキシフ エ ノ キシ）一 3 一 ピ リ ジル）ァセチルァ ミ ノ ）安息香酸 （化合物番号 1 0 7 1)
収率 8 5 % 'H-NMRiDMSO-de)； δ 11.28(brs, 1H) , 9.28 (s, 1H) , 8. 18 (d, 1H, J = 8.91 Hz) , 8.10(s, 1H)， 7.95 (d, 1H, J = 8.91 Hz) , 7.82 (d, 1H, J = 8.58 Hz), 7.48-7.30 (m, 5H)， 7.05 (s, 4H) , 6.96 (d, 1H，
J = 8.58 Hz) , 5. 10(s, 2H) , 3.83 (s, 2H) .
5 — ロ ロ - 2 - ( 2 - ( 6 - ( 4 一ベンジルォキシフエ ノ キシ )― 3 一 ピ リ ジル）ァセチルァ ミ ノ ）安息香酸 （化合物番号 1 1 1 1 ) 収率 7 2 %
'H-NMR (DMS0-d6)； 6 11.08 (brs, 1H) , 8.47 (d, 1Η， J = 8.91 Hz), 8.08 (d, 1H, J = 2.31 Hz), 7.89 (d, 1H, J = 2.64 Hz) , 7.80 (dd, 1H, J=l.98, 8.25 Hz) , 7.64 (dd, 1H， J = 2.31, 8.91 Hz) , 7.48-7.31 (m, 5H) , 7.05 (s, 4H) , 6.95 (d， 1H, J = 8.53 Hz) , 5. 11 (s, 2H) ,
3.77 (s, 2H) .
2 2 - ( N —メ チル一 6 — ( 4 一ベンジル才キシフ エ ノ キシ）一 3 — ピ リ ジル）ァセチルァ ミ ノ ）安息香酸 （化合物番号 1 1 1 4 ) 収率 5 4 %
'H-NMRiDMSO-dg)； δ 10.35(br, 1H) , 8.07 (d, 1Η, J=l.65 Hz) , 8.05 (dd, 1H, J=l.32, 8.25 Hz) , 7.78 (dd, 1H， J = 2.31, 8.58 Hz), 7.66 (dd, 1H， J = 7.58, 7.92 Hz), 7.54-7.26 (m, 7H) , 7. 11 (d, 2H, J=9.24 Hz), 7.09 (d, 2H, J = 9.56 Hz), 7.00 (d, 1H, J = 8.58 Hz), 5. 12 (s, 2H) , 3.61 (s, 3H) , 3.32 (s, 2H) .
2 - ( 2 一 （ 6 二（ 6 —ベンジルォキシ— 2 —ナフ ト キシ）一 3 — ピ リ ジル）ァセチルァ ミ ノ ）安息香酸 （化合物番号 1 1 2 0 )
収率 9 7 %。
^- MR (CDC13)； 6 3.71 (s, 2H) , 5. 19 (s, 2H) , 6.93 (d, 1H, J = 8.41 Hz), 7.04-7.77 (m, 14H) , 8.06 (dd, 1H, J= 1.57， 8.00 Hz) ,
8. 18 (d, 1H, J= 2.31 Hz) , 8.67 (d, 1H, J= 9.24 Hz), 11.51 (br, 1H). [実施例 5 ]
2 _ ( 2 — (4 —（6 — ( 2 —ェ ト キシェ ト キシ）一 2 —ナフチルォキ シ）フ エニル）ァセチルア ミ ノ）安息香酸メ チル （化合物番号 1 のメ チルエステル） _の合成
Figure imgf000117_0001
窒素雰囲気下、 参考例 2 3 で得られた 2 — （2 — (4 — ( 6 — ヒ ド 口 キシ— 2 —ナフチルォキシ）フ エニル）ァセチルア ミ ノ ）安息香酸 メ チル（214 mg, 0.50 mmol)を乾燥 DMF 5 ml に溶解し、 こ の溶液 に炭酸カ リ ウム （104 mg, 0.75 mmol)を力!]え、 そのまま室温で 1時間 携样した。 反応液に 2— Ethoxyethy lbromide (84 mg, 0.55 mmol)を力 Π えて、 室温で 3.5時間、 80°Cで 4時間攪拌した。 反応液に水を加えて 齚酸ェチルで 2回抽出した。 有機層を飽和塩化ナ ト リ ウム水溶液で 洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣 をシ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ ー （へキサン ： 酢酸ェチル = 6: 1-5： 1)で精製し、 表題化合物 （ 199 mg, 0.398 mmol) を得た。 ^ - NMRは表記構造と一致した。 無色オイル。
収率 8 0 %
Ή-NMR (CDC13)； δ 1.27 (t, J = 6.9 Hz, 3H) , 3.64 (q, J = 6.9 Hz， 2H) , 3.75 (s, 2H) , 3.84-3.88 (m, 2H) , 3.88 (s, 3H) , 4.24 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 7.02-7.25 (m, 6H) , 7.31-7.37 (m, 3H) , 7.50-7.57 (m, 1H), 7.60 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 7.69 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 8.01 (ddj=l.7, 8.3 Hz, 1H) , 8.73 (dd, J=l.0, 8.6 Hz, 1H) , 11.07 (br. s, 1H) . [実施例 6 ]
実施例 5 と同様の方法によ り 、 それぞれ対応する基質を用い、 表 4 4〜表 7 2の実施例番号 6 と記した化合物および化合物番号 8 8 のメ チルエステル体を合成した。 化合物の同定は NMRおよびで行 ない、 データは各表記化合物と一致した。 これらのデ一タは表 4 4 〜 7 2および表 7 4 に記載した。 ただし、 表 7 4 については収率の み記載した。
[実施例 7 ]
2 - ( 2 - ( 4 ( 6 ( 2 —ェ ト キシェ ト キシ）一 2 —ナフチルォキ
Figure imgf000118_0001
実施例 5 で得られた 2 — ( 2 — （4 一 （ 6 — （2 —エ トキシェ トキ シ）一 2 —ナフチルォキシ）フ エニル）ァセチルァ ミ ノ ）安息香酸メ チ ノレ 187 mg, 0.37 mmol)をメ タ ノール T H F (3 ml/6 ml)の混合溶 媒に溶解し、 これに 4 N-水酸化リ チウム水溶液 0.94 ml (3.7 mmol) を加えて、 室温で終夜攪拌した。 反応終了後、 反応液に 5規定塩酸 を加えて pH を約 1 に調整し、 室温で 0.5時間攪拌した。 反応液に 水を加え、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 有機層を飽和塩化ナ ト リ ウ ム水溶液で洗浄後、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥し、 溶媒を留去した。 残渣をァセ トニ ト リ ノレ （1 ml)から再結晶し、 表題化合物 （ 123 mg, 0.253 mmol) を得た。 ^ - NMRは表記構造と一致した。 無色板状晶。 収率 6 8 %
Ή-NMR (DMS0-d6)； δ 1. 13 (t, J = 6.9 Hz, 3H) , 3.52 (q, J = 6.9 Hz, 2H) , 3.73-3.76 (m, 4H) , 4. 18 (t, J = 4.3 Hz, 2H) , 7.02 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7. 10-7. 18 (m, 2H) , 7.22-7.26 (m, 1H), 7.34-7.39 (m, 4H) , 7.57 (t, J = 8.9 Hz, 1H) , 7.73 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.83 (d,
J = 8.9 Hz, 1H) , 7.95 (dd, J=l.7, 7.9 Hz, 1H)， 8.50 (d, J = 8.3 Hz, 1H)， 11.12 (brs, 1H)， 13.57 (brs, 1H) .
[実施例 8 ]
実施例 7 と同様の方法によ り 、 実施例 6 で得られたそれぞれ対応 する基質を用い、 表 4 4〜表 7 2の実施例番号 8 と記した化合物お よび表 7 4 に示した化合物を合成した。 化合物の同定は -NMRある いは LC- MSで行ない、 結果は各表記構造と一致した。 これらのデ一 タは表 4 4〜表 7 2および表 7 4 に記載した。
[実施例 9 ]
2 — （ 2 — (4 — (4 — （ （ 2 — フ ラ ニル）メ ト キ シ）フ エ ノ キ シ）フ エ - ル）ァセチルァ ミ ノ ）安息香酸メ チル （化合物番号 4 2 8 の メ チルェ
Figure imgf000119_0001
窒素雰囲気下、 参考例 2 4 で得られた 2 — （ 2 — （4 一 （4 — ヒ ド 口 キ シフ エ ノ キ シ）フ エ ニル）ァセチルァ ミ ノ ）安息香酸メ チル （100 mg, 0.28 mmol)の乾燥 N — メ チルモルホ リ ン （4 ml)溶液に ト リ フ エ ニルホ ス フ ィ ン （216 mg, 0.83 mmol)、 2 — フ ラ エルメ タ ノ ール（81 mg, , 0.83 mmol)、 4 0 %ァ ゾジカルボ ン酸ジェチル ト ノレェ ン溶液 (360 mg, 0.83 mmol)を加え室温で 2時間攪拌した。 反応終了後、 反応液を濃縮し、 得られた粗体をシリ カゲルカラムク ロマ ト グラ フ ィ 一で精製して、 表題化合物（73 mg, 0. 16 mmol)を得た。 'H-NMRは 表記構造と一致した。
収率 5 7 %
Ή-NMR (CDC13) ; 6 3.73 (2H, s) , 3.87 (3H, s) , 4.98 (2Η, s) , 6.37- 6.43 (2Η, m) , 6.87-7.01 (6Η, m) , 7.07 (1H, t， J = 7.0 Hz) , ' 7.31 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.45-7.56 (2H, m) , 7.99 (1H, dd， J = 7.9, 1. 7 Hz), 8.71 (1H, d, J = 8. 3 Hz) , 11.03 (1H, brs) .
[実施例 1 0 ]
実施例 9 と同様の方法によ り 、 それぞれ対応する基質を用い、 表 4 4〜表 7 2 の実施例番号 1 0 と記した化合物および表 7 3 に記さ れた化合物のメ チルエステル体を合成した。 化合物の同定は 'H- NMR で行ない、 表記構造と一致した。 データは表 4 4〜表 7 2 に記載し た。 但し、 表 7 3 に関しては収率のみを記載した。
[実施例 1 1 ]
実施例 7 と同様の方法によ り 、 実施例 2 , 9 ， 1 0 で得られたそ れぞれ対応する基質を用い、 表 4 4〜表 7 2 の実施例番号 1 1 と記 した化合物および表 7 3 に記された化合物を合成した。 化合物の同 定は1 H-NMRあるいは LC- MSで行ない、 結果は表記構造と一致した。 これらのデータは表 4 4 〜表 7 2および表 7 3 に記載した。
[実施例 1 2 ]
2 - ( 2 - ( 6 - ( 4 ンジノレォキシフ エニ ノレ ス ノレフ ィ 二
ピ リ ジル）ァセチルァ ミ ノ ）安息香酸メ チルの合成 （化合物番号 1 0
Figure imgf000120_0001
実施例 1 で得られた 2 ― ( 2 — （6 — （4 一ベンジルォキシフ ェニ ルチオ）— 3 — ピ リ ジル）ァセチルア ミ ノ ）安息香酸メ チル（62 mg, 0. 128 mmol)をメ タ ノ一ルー塩化メ チ レン （3 :2)の混合溶媒（5 ml)に 溶解し、 氷冷した。 これに N -プロモス ク シンイ ミ ド（45 mg, 0.256 mmol)を加え、 水冷下で 1.5時間撹拌 した。 反応終了後、 反応液を濃 縮し、 シ リ カ ゲルク ロマ ト グラ フ ィ ーで精製 し、 目 的 とする表題化 合物（36 mg, 0.0719 mmol) を得た。 同定は1 H- NMRで行ない、 結果 は表記構造と ，致した。
収率 5 6 %。
'H-NMR(CDC13)； δ 11.21 (brs, 1H) , 8.69(d, 1Η， J = 8.25 Hz) , 8.20 (d, 1H， J = 2.31 Hz) , 8.02 (dd, 1H， J=l. 32, 8.25 Hz) , 7.79 (dd, 1H， J = 2.31, 8.58 Hz) , 7.54 (ddd, 1H， J=l. 32, 7.25, 8.58 Hz) , 7. 39 (d, 2H, J = 8.90 Hz) , 7. 30-7.20 (m, 5H) , 7. 12- 7.02 (m, 3H)， 6.97 (d, 1H, J = 8. 92 Hz) , 4. 11 (d, 1H, J=15.22 Hz) 3.99 (d, 1H, J=12.54 Hz) , 3.89 (s, 3H) , 3. 74 (s, 2H) .
[実施例 1 3 ]
2 — ( 2 — （6 — （4 — ベ ンジノレォキシフ エ ニルス ル フ ィ ニル）一 3 ― ピ リ ジル）ァセチルア ミ ノ ）安息香酸の合成 （化合物番号 1 0 5 4 )
Figure imgf000121_0001
実施例 1 2 で得られた 2 — （ 2 — （ 6 — ( 4 —べンジルォキシフ エ ニルス ルフ ィ エル）一 3 — ピ リ ジル）ァセチルア ミ ノ ）安息香酸メ チ ル （51 mg, 0. 102 mmol) を THF— メ タ ノ ール （2： 1 )の混合溶媒（6 ml) に溶解し、 4N-水酸化 リ チ ウ ム （ 1 ml )を加え室温で 1 時間攪拌 した。 反応終了後、 1 N -塩酸水溶液と リ ン酸緩衝液を用いて約 p H 7 と し 、 酢酸ェチルで抽出、 水洗、 硫酸マ グネ シ ウム乾燥、 濃縮 し、 残渣を 酢酸ェチルと メ タ ノ ール混合液（1 : 1)に溶解 し、 へキサンを加えて 固体を析出 させ、 目 的 と する表題化合物 （35 mg， 0.0179 mmol) を 得た。 同定は 1 H-NMRで行ない、 結果は表記構造と 一致した。
収率 7 0 % 'H-NMR (DMS0-d6)； δ 13.58 (br, 1H), 11. 19 (brs, 1H) , 8.47 (d, 1H, J = 8.25 Hz), 8. 18 (d, 1H, J=l.65 Hz) , 7.96 (d, 1H, J = 7.92 Hz), 7.90 (dd, 1H, J = 2.31, 8.58 Hz), 7.57 (m, 3H)， 7.25 (s, 5H)， 7. 17-7.07 (m, 4H) , 4.27 (d, 1H, J=12.87 Hz) , 4. 10 (d, 1H, J=12.54 Hz), 3.81 (s， 2H) .
[実施例 1 4 ]
2 — ( 2 — ( 1 ——ヒ ド ロ キ シ 6 (4 一 （ 1_—ェチルプロ ポキシ）フ エノ キシ）一 3 — ピ リ ジル）ァセチルア ミ ノ ）安息香酸の合成 （化合 物番号 1 2 4 6 )
Figure imgf000122_0001
実施例 1 1 で得られた 2 — ( 2 — ( 6 — (4 — （ 1 一ェチルプロポキ シ）フ エ ノ キ シ）一 3 — ピ リ ジル）ァセチルア ミ ノ ）安息香酸（ 1.0g, 2.30 mmol)を塩化メ チ レ ン （30ml)、 メ タ ノ一ル （10ml)の混合溶媒に 溶解させ、 氷浴下 m-ク ロ 口過安息香酸（50- 60%, 0.99g)を加えた。 そのまま 2 日間反応させ、 さ らに水浴下、 m-ク ロ 口過安息香酸
( 50-60%, 0.99g)を加え、 2· 5時間反応させた。 反応終了後、 飽和 チォ硫酸ナ ト リ ゥム水溶液を過剰量加えて攪拌し、 溶媒を濃縮した 後、 残渣から塩化メ チ レ ン抽出によ り反応物を抽出 した。 有機溶媒 を飽和チォ硫酸マグネシウム水溶液、 水の順に洗浄し、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥、 濃縮後、 得られた残渣に少量の齚酸ェチルを加 えて溶解させ、 これにへキサンを加え固体を沈殿させ、 目的とする 表題化合物（0. 18 g, 0.40 mmol)を得た。 同定は1 H-NMRで行ない、 結果は表記構造と一致した。
収率 1 7 %
Ή-NMR (DMS0-d6)； δ 14.80-13.50 (br, 1H) , 11. 18 (brs, 1Η) , 8.45 (d, 1H, J = 8.58 Hz), 8.39(d, 1H, J=l.98 Hz), 7.97(dd， 1H, J=l.65, 7.92 Hz) , 7.58 (ddd, 1H, J=l.65, 7.26, 8.58 Hz) , 7.33 (dd, 1H, J=l.98, 8.58Hz) , 7.16 (dd, 1H， J = 7.26, 7.92 Hz), 7. 10 (d, 1H, J = 8.58 Hz), 6.96 (s, 4H) , 4. 16 (qui, 1H, J = 5.94 Hz), 3.81 (s, 2H) , 1.60 (dq, 4H, J = 5.94, 7.59 Hz) , 0.90 (t, 6H， J=7.59 Hz) .
[実施例 1 5 ]
2 r ( ( 4 — ( 4 - (シス 一— 4 一 N， N— ジベンジルァ ミ ノ )シク 口へキシルォキシ）フ エ ノ キシ）フ エニル）ァセチルァ ミ ノ ）安息香酸
Figure imgf000123_0001
参考例 2 4 で得 られた 2 — （ 2 — （4 一 （4 — ヒ ドロ キシフ エ ノ キ シ）フ エニル）ァセチルァ ミ ノ ）安息香酸メ チル（5.66 g , 15.0 mmmol)、 ト ラ ンス 一 4 — (N，N—ジベンジルァ ミ ノ ）シク ロへキサ ノ 一ノレ （8.73 g, 29.6 mmol)、 PPh3 (7.87 g, 30.0 mmo 1 )を N—メ チノレモ ルホ リ ン（90 ml )に溶解 し氷冷 した。 これにァゾジ力ルボン酸ジェ チル（13. 1 ml, 40% in PhMe, 30.0 mmo 1) を 1 0 分で滴下した。 室 温で一晩撹拌後、 反応液を濃縮 した。 得 られた残渣をシ リ カ ゲルク 口マ ト グラ フ ィ ー （へキサン ： 酢酸ェチル = 20 : 1〜 7 : 1)で精製 し 表題化合物 （7.03 g, 10.7 mmol)を得た。 ^ - NMRは表記構造と 一致 した。 無色フォーム。
収率 7 2 %
Ή-NMR (CDC13)； δ 1.3-1.5 (m, 2H) , 1.6-1.8 (m, 2H) , 1.8-1.9 (m, 2H) , 2.0-2.2 (m, 2H) , 2. 5-2.7 (m, 1H) , 3.68 (s, 4H) , 3.72 (s, 2H〉， 3.87 (s, 3H)， 4.39(br, 1H), 6.86 (d, J = 9.1 Hz, 2H) , 6.95-
6.98 (m, 4H) , 7.06 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7. 17-7.23 (m, 2H) , 7.26-
7.32 (m, 6H), 7.37-7.40 (m, 4H) , 7.52 (t, J = 7.3 Hz, 1H)，
7.99 (dd, J=l.8, 8. 1 Hz, 1H) , 8.72 (d, J = 8.7 Hz, 1H),
11.03 (brs, 1H) -
[実施例 1 6 ]
実施例 1 5 と同様の方法によ り 、 それぞれ対応する基質を用い、 下記に示 した化合物を合成した。 'H-NMRは各表記構造と一致した。 2 — ( 2 : (4 - （ 6 一 （シス 一 4 ― ( N， N — ジベンジルア ミ ノ )シ ク 口へキシノレォキシ）一 2 —ナフチルォキシ）フ ェニル）ァセチルァ ミ ノ ）安息香酸メ チル
収率 8 1 %
-隱（CDC1J； δ 11.07(brs， 1H)， 8.72 (d, 1H, J = 7.56 Hz) ,
8.00 (dd, 1H, J = 8. 10, 1.35 Hz) , 7.68-7.49 (m, 2H) , 7.40-7.02 (m, 20H) , 4.59 (br, 1H)， 3.88 (s, 3H) , 3.74 (s, 2H)， 3.69 (s, 4H)， 2.61 (m, 1H) , 2.21-2. 16 (m, 2H) , 2.04-1.69 (m, 4H) , 1.50-1.42 (m, 2H) .
2 — ( (_4 — ( 6 — （シス 一 4 - (N ._ N —ジベンジルァ ミ ノ ）シク ロへ キシルォキシ）一 2 —ナフチルォキシ）フ エニル)カノレポ二ルァ ミ ノ ） 安息香酸メ チル
収率 6 4 %
Ή-NMR (CDC13)； δ 12.00 (s, 1H) , 8.92 (d, 1Η, J = 8.58 Hz),
8.06 (m, 2H)， 7.66 (m, 2H) , 7.09-7.41 (m, 19H), 4.62 (s, 1H), 3.95 (s, 3H) , 3.71 (s, 4H) , 2.62 (m, 1H)， 2.21 (m, 2H), 1.89 (m,
2H) , 1.73 (m, 2H) , 1.45 (m, 2H) .
2 — （ 2 — (4 — ( 7 — （シ ス 一 4 一 （N， N — ジベンジノ ァ ミ ノ )シク 口へキシルォキシ）一 2 —ナフチルォキシ）フ エニル）ァセチルア ミ ノ ）安息香酸メ チル
収率 7 1 %
'H-NMR (CDC13) ; 6 11. 10(brs, 1H)， 8.74(d, 1H, J = 8.25 Hz),
7.99 (dd, 1H, J = 7.91, 1.32 Hz) , 7.72-7.67 (m, 3H) , 7.52 (dd, 1H, J = 8.58, 7.25 Hz) , 7.49-6.98 (m, 18H)， 4.56 (br, 1H)， 3.88 (s, 3H)， 3.75 (s, 2H) , 3.68 (s, 4H) , 2.59(m, 1H) , 2.04(m, 2H), 1.88-1.68 (m, 4H) , 1.43 (m, 2H) .
2 - ( ( 4 ― C_4 一 （シス 一 4 — ( N , N—ジベンジルア ミ ノ )シク ロへ キシルォキシ）フエ ノ キシ）フ エニル）カルボニルァ ミ ノ ）安息香酸メ チル_
収率 9 3 %
'H-NMR (CDC13)； δ 11.97(brs, 1H) , 8.91 (d, 1H, J = 8.58 Hz),
8.07 (dd, 1H， J = 7.75, 1.32 Hz), 8.00 (d, 2H， J = 8.91 Hz) ,
7.59 (ddd, 1H, J = 8.58, 7.09， 1.65 Hz), 7.40-6.90(m, 17H) , 4.43 (br, 1H) , 3.95 (s, 3H) , 3.69 (s, 4H) , 2.60 (m, 1H) , 2. 11- 1.23 (m, 8H).
2 一 ( 2 - ( 4 - ( 4 - ( 1 -ベンジルピペ リ ジン一 2 —ィ ルメ チルォ- キシ）フ エニルォキシ）フ エニル）ァセチルァ ミ ノ ）安息香酸メ チル 収率 2 7 %
Ή-NMR (CDC13)； δ 11.03 (s, 1H) , 8.71 (dd, 1Η， J = 8.4， 1. 1Hz), 7.98 (dd, 1H, J = 8. 1, 1.6Hz) , 7.52 (ddd, 1H, J = 8.4, 7.3, 1.6Hz) , 7.23-7.37 (m, 7H) , 7.06 (ddd, 1H, J = 8. 1, 7.3, 1. 1Hz), 6.92 (d, 2H, J = 8.9Hz), 6.82 (d, 2H, J = 8.9Hz) , 6.55 (d, 2H, J-8.9Hz) , 3.86 (s, 3H), 3.72 (d, 1H, J=13.5Hz) , 3.72 (s, 2H)， 3.59 (d, 1H, J=13.5Hz) , 2.89-2.99 (brm, 1H) , 2.76-2.88 (brm, 1H) , 2.60- 2.68 (m, 2H) , 2.04-2. 13 (br, 1H) , 1.67-1.78 (brm, 6H) . 2 - ( 2 - ( 4 - ( 4 - ( 1 一ベンジルピペ リ ジン一 3 —ィルメ チルォ_ キシ）フ エニルォキシ）フ エニル）ァセチルァ ミ ノ ）安息香酸メ チル 収率 6 0 %
Ή-NMR (CDC13) ; 6 11.03 (s, 1H)， 8.71 (d, 1H， J = 8.4Hz) , 7.99(dd， 1H， J = 8. 1Hz, 1.6Hz) , 7.52 (ddd, 1H, J = 8.4Hz, 7.3Hz, 1.6Hz) , 7.24-7.32 (m, 7H) , 7.06 (dd, 1H， J = 8. 1Hz, 7.3Hz) , 6.93-6.98 (m, 4H)， 6.82 (d, 2H, J = 8.9Hz)， 3.87 (s, 3H) , 3.72 (s, 2H) , 3.56 (d, 1H， J=13.2Hz), 3.48 (d, 1H, J=13.2Hz) , 2. 14 (brm, 2H) , 1.95-
2.02 (m, 2H) , 1.75-1.89 (m, 1H) , 1.66-1.69 (brm, 6H) .
2 — （ 2 — （4 — (4 一 （ 2 — ジベンジルァ ミ ノ シク 口へキシルォキ シ）フ エニルォキシ）フ エニル )ァセチルア ミ ノ ）安息香酸メ チル 収率 1 3 %
Ή-NMR (CDC13)； δ 11.05 (s, 1H) , 8.72 (d, 1Η， J = 8.6Hz) , 8.00 (dd, 1Η, J = 8.1Hz, 1.6Hz) , 7.52 (ddd, 1H, J = 8.6Hz, 7.0Hz, 1.6Hz) , 7. 15-7.38 (m, 12H) , 7.06 (dd, 1H, J = 8. 1Hz, 7.0Hz), 6.91-7.02 (m, 6H), 4.26 (brm, 1H) , 3.87 (s, 3H)， 3.81 (s, 2H) , 3.73 (s, 2H) ,
3.69 (s, 2H) , 2.83 (brm, 1H) , 2. 16 (br, 1H)， 2.00 (br, 1H) ,
1.70 (brm, 2H) , 1.61 (brs, 1H)， 1.30-1.50 (brm, 1H) , 1.18 - 1.26 (m, 2H) .
[実施例 1 7 ]
2 — （ 2 — （4 — (4 — (シ ス 一 4 ー ァ シク 口へキシルォキシ）フ
Figure imgf000126_0001
実施例 5 で得られた 2 — （ 2 一 （4 一 （ 4 一 （シ ス 一 4 ジベンジルァ ミ ノ ）シク 口へキシルォキシ）フ エ ノ キシ）フエニル）ァ セチルァ ミ ノ ）安息香酸メ チル（7.03 g , 10.74 mmol) をメ タ ノ ー ル（60 ml)と塩化メ チ レン（60 ml)の混合溶媒に溶解し、 ぎ酸（5.3 m, 0. 14 mol)および Pd- Black(3.6 g)を加えて室温で 8時間撹拌した。 反応液をセライ トろ過し、 ろ液を濃縮した。 残さを齚酸ェチルに溶 解し、 これに濃ア ンモニア水を加えて pH >13 に調製した。 この溶 液を酢酸ェチルで 2回抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫 酸ナ ト リ ウムで乾燥、 濃縮した。 得られた残渣をシ リ カ ゲルカラム ク ロマ ト グラ フ ィ 一 （へキサン ： 酢酸ェチル = 2 : 1→酢酸ェチルの み→ク ロ ロ ホルム ： メ タ ノ ール ： ト リ エチノレア ミ ン = 100 : 10 : 1) で精製し、 表題化合物（4.60 g, 9.69 mmol) を得た。 -NMRは表記 構造と一致した。 淡黄色水飴状。
収率 9 0 %
-賺（CDC13)； δ 1.35 (br, 2H) , 1.5-1.7 (m, 6H)， 1.95-2. 15 (m, 2H) , 2.78 (br, 1H), 3.72 (s, 2H) , 3.88 (s, 3H) , 4.39 (br, 1H) ,
6.85-6.89 (m, 2H) , 6.95-6.98 (m, 4H) , 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H) ,
7.31 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.52 (t, J = 7.3 Hz, 1H) , 7.99 (dd, J=l.7, 8. 1 Hz, 1H) , 8.71 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 11.03 (brs, 1H) . [実施例 1 8 ]
実施例 1 7 と同様の方法によ り 、 それぞれ対応する基質を用い、 下記の化合物を合成した。 'H- NMRは各表記構造と一致した。
2 一 ( ( 一 (4 - (->スー 4 ーァ ミ ノ シク 口へキシルォキシ )フ エノ キシ）フ エニル）カルボニルァ ミ ノ ）安息香酸メ チル
収率 5 7 %
Ή-NMR (CDC13)； δ 11.98(brs, 1H) , 8.91 (d, 1Η， J = 8.37 Hz) ,
8.07 (d, 1H, J = 7.83 Hz) , 8.00 (d, 2H， J = 8.64 Hz) , 7.59 (dd, 1H， J = 8.37, 7.56 Hz), 7. 10 (dd, 1H, J = 7.56, 7.29 Hz), 7.05 - 6.91 (m, 6H), 4.43 (br, 1H) , 3.95 (s, 3H) , 2.80(br, 1H), 2.00(m, 2H)， 1.80-1.63 (m, 4H) , 1.32 (m, 2H) .
2 _ ( 2 — (4 — (6 — （シス 一 4 —ア ミ ノ シク ロへキシルォキシ）一 2 —ナフチルォキシ）フ エニル）ァセチルア ミ ノ ）安息香酸メ チル
(化合物番号 1 8 _の チルエステル）
収率 6 6 %
- NMR(CDC13)； δ 11.07 (brs, 1H)， 8.72 (d, 1H, J = 8.41 Hz) ,
8.00 (dd, 1H, J = 8.08, 1.65 Hz), 7.68-7.49 (m, 3H) , 7.36-7.02 (m, 9H), 4.58 (br, 1H) , 3.88 (s, 3H) , 3.74 (s, 2H) , 2.80 (m, 1H) , 2.09-2.04(m, 2H) , 1.70-1.46 (m, 6H) .
2 _ ((4 — ( 6 — （シス 一 4 —ア ミ ノ シ ロへキシルォキシ）一 2 一 ナフチルォキシ）フエニル）カルボニルァ ミ ノ ）安息香酸メ チル
収率 9 9 %
!H-NMR (CDC13)； δ 12.00 (s, 1H) , 8.92 (d, 1Η, J = 8.58 Hz),
8.09(m, 3H)， 7.66 (m, 3H) , 7.42 (s, 1H)， 7.09-7.25 (m, 6H) , 4.62 (s, 1H) , 3.95 (s, 3H) , 2.83 (m, 1H) , 2. 11 (m, 2H) , 1.67 (m, 4H), 1.50(br, 2H) .
2 — ( 2 — （ 4 一 （ 7 一 （シス 一 4 一ア ミ ノ シク 口へキシルォキシ）一 2 —ナフチルォキシ）フ エニル）ァセチルァ ミ ノ ）安息香酸メ チル (化合物番号 1 9 のメ チルェ.ステル）
収率 4 4 %
lH-NMR(CDCl3)； δ 11. 10 (brs, 1H)， 8.72 (d, 1H, J = 8.58 Hz) ,
7.99(dd, 1H, J = 7.91, 1.65 Hz), 7.68-7.63 (m, 2H), 7.52 (dd, 1H, J = 7.26, 6.92 Hz) , 7.36 (d, 2H， J = 8.58 Hz), 7.16-6.97 (m, 7H) , 4.60 (br, 1H), 3.87 (s, 3H) , 3.75 (s, 2H) , 3.27 (m, 1H) , 2.21- 2. 16 (m, 2H) , 2.02 (m, 4H) , 1.61 (m, 2H) . (R )— 2 — ( 2 — （4 — (4 — (ピロ リ ジン一 2 —ィルメ チルォキシ） フエニルォキシ）フエニル）ァセチルァ ミ ノ ）安息香酸メ チル
収率 3 2 % (実施例 1 5 と同様の反応から 2工程の収率）
'H-NMR (CDC13)； δ 11.04(s, 1H) , 8.71 (dd, 1H， J = 8.6, 1. 1Hz), 7.99 (dd, 1H, J = 8. 1, 1.6Hz) , 7.52 (ddd, 1H, J-8.6, 7.3, 1.6Hz) , 7.30(d, 2H, J = 8.6Hz), 7.06 (ddd, 1H, J = 8. 1, 7.3, 1. 1Hz) ,
6.85-6.99 (m, 6H) , 4. 11-4. 18 (m, 1H) , 4.04(d, 1H， J = 5.7Hz) , 3.88 (s, 3H), 3.72 (s, 2H)， 3.09-3.41 (br, 1H) , 3.12-3. 19 (m, 2H), 2.89-2.94(m, 1H) , 1.75-2.08 (m, 4H) .
2 — ( 2 — (4 — （4 — ( 1 一ア ミ ノ シク ロペンタ ン一 1 —イノレメ チル ォキシ）フ エニルォキシ）フ エニル）ァセチルァ ミ ノ ）安息香酸メ チル 収率 3 9 % (実施例 1 5 と同様の反応から 2 工程の収率）
^-NMR (CDC13)； δ 11.04(s, 1H) , 8.71 (d, 1H, J = 8.4Hz) , 7.98 (dd, 1H， J = 8. 1Hz, 1.6Hz) , 7.51 (ddd, 1H, J = 8.4Hz, 7.3Hz, 1.6Hz) , 7.32 (d, 2H, J = 8.6Hz) , 7.06 (dd, 1H， J = 8. 1Hz, 7.3Hz) , 6.97 (d, 2H, J = 8.6Hz) , 6.93 (s, 4H) , 3.98-4. 16 (br, 4H) , 3.87 (s, 3H) ,
3.73 (s, 2H) , 3. 12 (s, 1H) , 1.97-2.08 (brm, 2H) , 1.63-1.73 (m, 6H) .
(S )— 2 — ( 2 — (4 — （4 一 （ピロ リ ジン一 2 —ィルメ チルォキシ） フ エニルォキシ）フ エニル）ァセチルァ ミ ノ ）安息香酸メ チル
収率 3 2 % (実施例 1 5 と同様の反応から 2 工程の収率）
Ή-NMR (CDC13) ; 6 11.04(s, 1H) , 8.71 (dd, 1Η, J = 8.6, 1. 1Hz) ,
7.99 (dd, 1H, 】 = 8. 1, 1.6Hz) , 7.52 (ddd, 1H， J = 8.6, 7.3, 1.6Hz) , 7.30 (d, 2H, J = 8.6Hz) , 7.06 (ddd, 1H， J = 8. 1, 7.3, 1. 1Hz),
6.85-6.99 (m, 6H) , 4.65-5.55 (br, 1H), 4. 11-4. 18 (m, 1H),
4.04 (d, 1H, J = 5.7Hz) , 3.88 (s, 3H) , 3.72 (s, 2H) , 3. 12-3. 19 (m, 2H)， 2.89-2.94 (m, 1H), 1.75-2.08 (m, 4H) . 2 _ ( 2 — ( 4 —（4 — (ピペ リ ジン _ 2 —ィルメ チルォキシ）フエ二 ルォキシ）フ ェ二ル）ァセチルァ ミ ノ ）安息香酸メ チル
収率 3 7 %
'H-NMR (CDC13)； δ 11.04 (s, 1H) , 8. 71 (d, 1Η， J = 8.4Hz) , 7.99 (dd, 1Η， J = 8. 1, 1.6Hz) , 7. 51 (ddd, 1Η， J = 8.4, 7. 3, 1.6Ηζ) , 7.31 (d, 2Η, J = 8.4Hz) , 7.06 (dd, 1Η, J = 8. 1, 7.3Hz) , 6.91-6. 97 (m, 6Η) , 5.20-5.75 (br, 1Η) , 3.87 (s, 3Η) , 3. 72 (s, 2Η) , 3.35-3.42 (m, 2Η) , 3.23-3. 33 (m, 2Η) , 1.69-2.04 (brm, 7Η) .
2 — （2 — （4 一 （4 — (ピぺ リ ジンー 3 —ィルメ チノ 1；^キシ）フ エ二 ルォキシ）フ エニル）ァセチルア ミ ノ ） _安 香酸メ チ ^
収率 7 9 %
^-NMR (CDC13)； δ 11.04(s, 1H)， 8. 71 (dd, 1H， J = 8.4, 1. 1Hz) , 7.99 (dd, 1H, J = 7.8, 1.6Hz) , 7. 52 (ddd, 1H, J = 8.4, 7. 3， 1.6Hz) , 7.30 (d, 2H， J = 8.9Hz) , 7.06 (ddd, 1H, J=7.8, 7.3， 1. 1Hz) ,
6.97 (d, 2H, J = 8.9Hz) , 6.95 (d, 2H， J = 8.9Hz) , 6.83 (d, 2H，
J=8.9Hz) , 3.88 (s, 3H) , 3. 72 (s, 2H) , 3.86-3. 75 (m, 2H) , 3.38- 3.41 (brm, 1H) , 3.21-3.26 (brm, 1H) , 2.61-2. 76 (brm, 2H) , 2. 16-
2.28 (br, 2H)， 1.90-1.97 (brm, 1H) , 1.82 (br, 2H) .
2 — ( 2 — ( 4 — ( 4 — ( 2 —ア ミ ノ シク ロへキシルォキシ）フ エニル ォキシ）フ エニル）ァセチルァ ミ ノ ）安息香酸メ チル
収率 5 8 %
Ή-NMR (CDC13)； δ 11.04 (s, 1H)， 8. 70 (dd, 1H, J = 8.6, 1. 1Hz) , 7.98 (dd, 1H, J = 8. 1, 1.6Hz) , 7. 51 (ddd, 1H， J = 8.6, 7.0, 1.6Hz) , 7. 30 (d, 2H, J = 8.6Hz) , 7.05 (ddd, 1H, J = 8. 1, 7.0, 1. 1Hz) ,
6.90-6.99 (m， 6H) , 6. 72 (br, 2H)， 4. 18 (brm, 1H) , 3.86 (s, 3H)
3. 71 (s, 2H) , 2.95-3.01 (m, 1H) , 2. 17 (brm, 1H) , 2.08 (brm, 1H) , 1.71 (brm, 1H)， 1.65 (brm, 1H) , 1. 33-1.43 (m, 2H) , 1. 21-1.26 (m, 2H)
[実施例 1 9 ]
実施例 7 と同様の方法によ り 、 実施例 1 8 で得られた 2 —（2 — (4 — (6 — （シス 一 4 —ア ミ ノ シク ロへキシルォキシ） _ 2 —ナフチ ルォキシ）フ エニル）ァセチルア ミ ノ ）安息香酸メ チル、 2 — ( 2 — (4 — ( 7 — （シス 一 4 _ア ミ ノ シク ロへキシルォキシ）一 2 _ナフチ ルォキシ）フ エニル）ァセチルァ ミ ノ ）安息香酸メ チルを用い、 表 4 8、 4 9 の実施例番号 1 9 と記載されたそれぞれ対応する化合物を 合成した。 収率と -NMRデ一タは表 4 8、 4 9 に記載した。
[実施例 2 0 ]
2 — _( 2 — ( 4 — _( 6 — (シス 4 (ベンゾィ ルア ミ ノ ）シク—口へキシ ルォキシ）— 2 —ナフチルォキシ）フ エニル）ァセチルァ ミ ノ ）安息香 酸 （化合物番号 9 6 ) の合成
Figure imgf000131_0001
第一段階
反応容器に実施例 1 7 で得られた 2 — ( 2 — （4 ( 4 — (シス 一 4 一ア ミ ノ シク 口へキシルォキシ）フ エ ノ キシ）フ エニル）ァセチルァ ミ ノ ）安 、香酸メ チノレ （0.25M— CHC13)を 420 μ 1 (105 μ mol、 50 mg)、 0.5Mの ト リ ェチルァ ミ ン-ク 口 口 ホルム溶液を 358μ 1 (1.7 eq.、179 mol) λれ、 続いてベンゾィ ノレク ロ リ ド （1.5eq、 22mg)を加えて 2.5 時間攪拌した。 反応終了後、 ア ミ ノ メ チル化ポ リ スチ レン樹脂 (novabiochem製）を 139mg ( 157.5 mo 1 )加えて 12時間攪拌した。 溶液 を Silica cartridge (Waters製）にのせて、 へキサン/酢酸ェチル混 合溶媒（1/2)で展開 し、 得られた溶液を溶媒留去 した。 第二段階
次に、 第一段階で得られた化合物をテ ト ラ ヒ ドロフラ ン（1ml)、 メ タ ノール（0.5ml)の混合溶媒に溶解し、 4規定の水酸化リ チウム 水溶液（0.25ml)を加えて一晚攪拌した。 反応終了後、 6 N-塩酸
(0.25ml)を加えて酸性と し、 水（lml)を加え、 酢酸ェチル抽出（2ml X 3)し、 有機層を硫酸ナ ト リ ウム cartridge (Waters製）へ通した。 溶媒留去し、 デシケータで乾燥した。 化合物の確認は LC- MSを用い て分子量から同定を行い、 表記構造と一致した。 データは表 7 6 に gci載した。
[実施例 2 1 ]
実施例 2 0 と同様の方法によ り 、 それぞれ対応する基質を用い、 表 7 5〜表 8 9の実施例番号 2 1 と記載された化合物を合成した。 化合物の確認は LC- MSを用いて分子量から同定を行い、 表記構造と 一致した。 結果は表 7 5〜表 8 9 に記載した。
[実施例 2 2 ]
2 —（2 — （4 一 （4 一 （シス 一 4 — ( 2 — ピ リ ジルカルボニルァ ミ ノ ） シク ロへキシルォキシ）フ エ ノ キシ）フ エニル）ァセチルァ ミ ノ ）安息 香酸 （化合物番号 2 5 4 ) の合成
Figure imgf000132_0001
第一段階
実施例 1 7 で得られた 2 — （ 2 — （4 — (4 — (シス 一 4 一ア ミ ノ シ ク 口へキシルォキシ）フ エ ノ キシ）フエニル）ァセチルァ ミ ノ ）安息香 酸メ チル（47mg、 0. lmmol)をあ らかじめ乾燥してある ク ロ 口 ホルム (0.5 ml)に溶角 し、 H0BT (0. 12mmol、 16mg)、ピコ リ ン酸（0. 12mnio 1、 15mg)を加えた。 t- BuOH(0.4 ml)と ク ロ ロ ホノレム （ 1.3ml)を注入し、 さ らに EDCI (0. 12mmol、23mg)を加えて室温で、 ー晚攪拌した。 溶液 を Silica cartridge (Waters製）にのせて、 へキサン/酢酸ェチル混 合溶媒（ 1/2)で展開 し、 得られた溶液を溶媒留去した。
第二段階
次に、 第一段階で得られた化合物をテ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン （lml)、 メ タ ノール （0.5ml)の混合溶媒に溶解し、 4規定の水酸化リ チウム水 溶液（0.25ml)を加えてー晚攪拌した。 反応終了後、 6 N-塩酸
(0.25ml)を加えて酸性と し、 水（lml)を加え、 酢酸ェチル抽出（2ml X 3)し、 有機層を硫酸ナ ト リ ウム cartridge (Waters製）へ通した。 溶媒留去し、 デシケータで乾燥した。 化合物の確認は LC-MSを用い て分子量から同定を行い、 表記構造と一致した。 データは表 8 3 に 記載した。
[実施例 2 3 ]
実施例 2 2 と同様の方法によ り 、 それぞれ対応する基質を用い、 表 7 5〜表 8 9 の実施例番号 2 3 と記載された化合物を合成した。 化合物の確認は LC - MSを用いて分子量から同定を行い、 表記構造と 一致した。 結果は表 7 5〜表 8 9 に記載した。
[実施例 2 4 ]
2 — （ 2 — ( 4 — (4 一 （N — ァセチル一 4 ー ピぺ リ ジルォキ シ）フ エ ノ キ シ）フ ヱ ニル）ァセチルァ ミ ノ ）安息香酸 （化合物番号 7 8 ) の 合成
Figure imgf000133_0001
第一段階 反応容器に 2 — （ 2 — (4 — （4 一 （4 — ピペ リ ジルォキシ）フエ ノ キシ）フ エ ニル）ァセチルァ ミ ノ ）安息香酸メ チル （120 mg、 0.26 mmol)を加えてあ らかじめ乾燥してある ジク 口 ロ メ タ ンを注入し、 ト リ ェチルァ ミ ン （47/x l, 1.3 eq. , 338 /z mo 1)を入れ、 続いてァセ チルク ロ リ ド （24μ 1, 1.3eq、 338 /z mol)を加えて 2.5時間攪拌した。 反応終了後、 水を加えジク ロ ロ メ タ ンで抽出 し、 硫酸ナ ト リ ウムで 乾燥し、 溶媒を留去 した。 残渣をシ リ カゲルカ ラ ムク ロマ ト グラ フ ィ 一によ り 精製した。
第二段階
次に、 第一段階で得られた化合物をテ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン （lml)、 メ タ ノ ール （0.5ml)の混合溶媒に溶解 し、 4規定の水酸化 リ チウム水 溶液（0.25ml)を加えてー晚攪拌 した。 反応終了後、 6 N-塩酸
(0.25ml)を加えて酸性と し、 齚酸ェチル抽出 し、 硫酸ナ ト リ ウムで 乾燥した。 溶媒留去 し、 デシケータ で乾燥を行なっ た。 化合物の確 認は LC- MSを用いて分子量から同定を行い、 表記構造と 一致した。 データ は表 7 6 に記載 した。
[実施例 2 5 ]
実施例 2 4 と 同様の方法によ り 、 それぞれ対応する基質を用い、 表 7 5 〜表 8 9 の実施例 2 5 と 記された化合物を合成 した。 化合物 の確認は LC- MSを用いて分子量から同定を行い、 表記構造と 一致し た。 結果は表 7 5 〜表 8 9 に記載 した。
[実施例 2 6 ]
参考例 2 3 と 同様の方法によ り 、 表 1 の化合物番号 1 6 の化合物 を用い、 化合物番号 1 7 の化合物を合成 した。 化合物の確認は 1 H - NMRを用いて行い、 結果は表 4 8 に記載 した。 [実施例 2 7 ]
2 —（ 2 —（ 4 一 （ 4 (t -ブ ト キシカルボニルメ ト キシ）フ エ ノ キシ）
Figure imgf000135_0001
参考例 2 4 で得られた 2 — （2 — (4 — （4 ー ヒ ドロ キシフエニル ォキシ）フ エニル）ァセチルァ ミ ノ ）安息香酸メ チル 221mgに炭酸力 リ ゥム（162mg)を加え、 乾燥 DMF(5inl)に懸濁させた後、 ブロモ酢酸 - 1 - ブチル（ 130 /X 1 )を室温下で少しづつ添加し、 そのまま室温で終夜攪 拌した。 反応終了後、 減圧下 DMFを留去し、 生成物を酢酸ェチルで 抽出した。 有機層を飽和硫酸水素カ リ ウム水溶液で洗浄し、 無水硫 酸マ グネシウ ムで乾燥させた。 溶媒留去後、 残渣シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ 一 （展開液 ： へキサン ： 酢酸ェチル 4 : 1〜 1 ： 1)に よ り精製し、 表題化合物 174mgを得た。 NMRは表記構造と一致し た。
収率 6 0 %
^- MR (CDC13)； δ 11.04(brs, 1H) , 8.71 (dd, 1H, J = 8.6, 1.0 Hz) , 7.91 (dd, 1H, J = 8.2Hz, 1.7 Hz), 7.52 (ddd, 1H, J = 8.6, 7.3, 1.7 Hz), 7.31 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.06 (ddd, 1H, J = 8.2, 7.3， 1.0 Hz) , 6.98 (d, 2H, J = 9.2 Hz) , 6.96 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 6.86 (d, 2H, J = 9.2 Hz) , 4.49 (s, 2H) , 3.87 (s, 3H) , 3.73 (s, 2H) , 1.49 (s, 9H) .
[実施例 2 8 ]
2 — ( 2 — （4 — ( 4 — (ヒ ド ロ キシカルボニルメ ト キシ）フ エ ノ キシ） フ エニル）ァセチルァ ミノ ）安息香酸メ チルの合成 tB
Figure imgf000136_0001
実施例 2 7 で得られ 2 — （2 — （4 — (4 — (t—ブ トキシカルボ二 ルメ ト キシ）フエ ノ キシ）フエニル）ァセチルア ミ ノ ）安息香酸メ チル (174mg)に TFA(4ml)を加え室温で 2時間攪拌した。 反応後、 TFAを減 圧留去し、 生成物を酢酸ェチルに溶解した。 有機層を水洗し、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去し、 定量的に表題化合 物（164mg)を得た。 ^ - NMRは表記構造と一致した。
収率 1 0 0 %
'H-NMRCCDClj) ; 6 11.09(brs, 1H)， 9.91 (brs, 1H)， 8.68 (dd, 1H， J = 8.6 Hz), 7.98 (dd, 1H， J = 8.2, 1.7 Hz) , 7.52 (ddd, 1H， J = 8.6, 7.3, 1.7 Hz) , 7.31 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.08 (dd, 1H, J=8.2, 7.3 Hz) , 6.99 (d, 2H， J = 9.2 Hz), 6.96 (d, 2H， J = 8.6 Hz), 6.89(d, 2H, J = 9.2 Hz) , 4.65(s，2H), 3.86 (s, 3H) , 3.76 (s, 2H) .
[実施例 2 9 ]
2 — （2 — (4 — (4 — (ピペ リ ジンア ミ ドメチルォキシ）フ エ ノ キシ） フ エニル）ァセチルア ミ ノ ）安息香酸メ チルの合成 （化合物番号 4 2_
Figure imgf000136_0002
実施例 2 8 で得られた 2 — （ 2 — ( 4 — ( 4 — （ヒ ドロキシカルボ二 ルメ ト キシ）フ エ ノ キシ）フ エニル）ァセチルア ミ ノ ）安息香酸メ チル (164 mg, 0.377 mmo 1 )を塩化メ チ レン（ 10 ml)に懸濁させ、 室温下 でオギザリ ルク ロ リ ド（34 μ 1)を添加した。 これに乾燥 DMFを 2滴ほ ど加える と発泡しつつ褐色透明に変化した。 2時間室温で攪拌した 後、 減圧下溶媒および過剰なオギザリ ルク ロ リ ドを留去し、 残渣を 再び塩化メ チ レン（10 ml)に溶解させた。 ピぺ リ ジン（35/z l)、 ト リ ェチルァ ミ ン（54/x 1)を加えて室温下終夜で反応させた。 生成物を 塩化メ チ レンで抽出し、 有機層を飽和硫酸水素力 リ ゥム水溶液で洗 浄した後、 無水硫酸マ グネ シウムで乾燥させた。 シリ カゲルカラム ク ロマ ト （展開液 ： へキサン ： 酢酸ェチル = 1 : 1)によ り 、 表題化合 物（118 mg, 0.234 mmol)を得た。 ^ - NMRは表記構造と一致した。
収率 6 2 %
'H-NMR (CDC13)； δ 11.04(brs, 1H) , 8.71 (dd, 1Η, J = 8.6Hz,
1.0Hz), 7.99 (dd, 1H， J=7.9Hz, 1.7Hz) , 7.52 (ddd, 1H, J = 8.6, 7.3, 1.7Hz) , 7.31 (dd, 2H, J = 8.6, 2.0Hz) , 7.06 (ddd, 1H, J = 7.9, 7.3, 1.0Hz) , 6.98 (d, 2H, J = 9.2, 2.6Hz) , 6.96 (dd, 2H, J = 9.2,
2.6Hz) , 6.92 (dd, 2H, J = 8.6, 2.0Hz) , 4.66 (s, 2H) , 3.87 (S, 3H) ,
3.72 (S, 2H) , 3.55- 3.58 (br， 2H) , 3.46 - 3.50 (br, 2H) , 1.57- 1.68 (br, 6H) .
[実施例 3 O ]
実施例 7 と同様の方法によ り 、 実施例 2 9 で得られた化合物を用 い、 表 2 の化合物番号 4 2 の化合物を合成した。 NMRは表記構造 と一致した。 データは表 5 5 に記載した。
[実施例 3 1 ]
2 _ ( 2 — （4 一 （4 — ( 3 — （ t e r t 一ブ ト キシカルボニルァ ミ ノ ） ベンジルォキシ）フ エ ノ キシ）フエニル）ァセチルァ ミ ノ ）安息香酸メ
Figure imgf000137_0001
TMAD= 1.V-AzobisiN.N'-dimethylformamid e) 参考例 2 4 で得られた 2 — (2 — (4 — （4 ー ヒ ド ロ キシフ エ ノ キ シ）フ エ ニル）ァセチルァ ミ ノ ）安息香酸メ チル （315 mg, 0.83 mmol)を 20 mlの塩化メ チ レン- THF(1： 1 v/v)に溶解し、 3 — ( t e r t —ブ ト キ シカルボルア ミ ノ ）ベンジルアルコ ール （465 mg, 2.1 mmol)、 1 ， 1 ， 一ァゾ ビス （ N， N > -ジメ チルフオルムア ミ ド） (359 mg, 2.08 mmol)及び ト リ -n _ブチルフ ォ ス フ ィ ン （520 ml, 2.1 mmol)を加え、 反応混合物を一夜間攪拌 した。 反応終了後、 溶 媒を減圧除去 した後、 得られた粗体をシ リ カ ゲルク ロマ ト グラ フ ィ ― (溶出溶媒 へキサン ： 酢酸ェチル 75: 25 v/v) によ り 精製し、 表題化合物 （404 mg, 0.693 mmol)を無色ガム状物質と して得た。 ^-NMRは表記構造と 一致した。
収率 8 3 %
'H-NMR (CDC13)； δ 11.03 (brs, 1H)， 8.72 (dd, 1H, J=l.08, 8.64 Hz), 7.99 (dd, 1H， J=l.89, 8.10 Hz) , 7.55-7.49 (m, 2H)， 7.34- 7.26 (m, 6H) , 7.04-6.90 (m, 6H)， 7.51 (brs, 1H), 5.02 (s, 2H)， 3.87 (s, 3H) , 3.73 (s, 2H) , 1.52 (s, 9H) .
[実施例 3 2 ]
実施例 3 1 と 同様の方法によ り 、 対応する基質を用い、 下記の化 合物を合成 した。 ^-NMRは表記構造と 一致した。
2 — (2 — (4 —（4 一 （4 — ( t e r t —ブ ト キシカルボニルァ ミ ノ ） ベンジルォキシ）フ エ ノ キシ）フ エニル）ァセチルア ミ ノ ）安息香酸メ チル
収率 4 6 %
Ή-NMR (CDC13)； δ 11.03 (brs, 1H)， 8.71 (d, 1H, J = 7.56 Hz) ,
7.99 (dd, 1H, J=l.62, 7.83 Hz), 7.51 (dt, 1H, J=l.35, 8.64 Hz), 7.34-7.30 (m, 4H) , 7.28-7.25 (m, 2H)， 7, 07 (t, 1H, J = 8.37 Hz), 7.00-6.90(m 6H)， 6.49 (s, 1H), 4.98 (s, 2H) , 3.87 (s, 3H) , 3.72 (s, 2H) , 1.52 (s, 9H) .
[実施例 3 3 ]
2 — (2 — （4 — (4 一 （ 2 — ( t e r t —ブ ト キシカルボニルァ ミ ノ ） ベンジルォキシ）フ エ ノ キシ )フ エニル）ァセチルァ ミ ノ ）安息香酸メ
Figure imgf000139_0001
参考例 2 4 で得られた 2 — ( 2 — (4 — (4 — ヒ ドロ キシフ エ ノ キ シ）フ エニル）ァセチルァ ミ ノ ）安息香酸メ チル（300 mg, 0.82 mmol) を無水 N， N—ジメ チルホルムア ミ ド（10 ml)に溶解し、 ナ ト リ ウ ム ヒ ドリ ド（30 mg, abt 60%)を加え、 15分間攪拌した後、 N— t e r t —ブ ト キシカルボニル— 2 —ブロモメ チルァニ リ ン（540 mg, 1.9 mmol)を加えた。 反応混合物を一夜間室温で攪拌した後、 水 (150 ml)を加え、 酢酸ェチルで抽出（50 ml X 2)、 水洗（100 ml X 3)、 有機溶媒を無水硫酸マ グネシウム乾燥し、 溶媒を減圧除去した。 得 られた残渣をシ リ カ ゲルク ロマ ト グラ フ ィ ー （溶出溶媒 へキサ ン ： '酢酸ェチル 75: 25 v/v)によって精製し、 表題化合物（234 mg, 0.402 mmol)を無色のガム状物質と して得た。 NMRは表記構造 と 一致した。
収率 4 9 %
'H-NMR (CDC13)； δ 11.05 (brs, 1H), 8.72 (dd, 1H, J=l.03, 8.37 Hz), 7.99 (dd, 1H, J=l.62, 8. 10 Hz), 7.93 (d, 1H, J = 8.37 Hz), 7.52 (dt, 1H, J=l.62, 7.29 Hz), 7.42-7.25 (m, 6H) , 7.09-6.94 (m, 7H) , 5.05 (s, 2H) , 3.89 (s, 3H) , 3.73 (s, 2H) , 1.51 (s, 9H) . [実施例 3 4 ]
2 — ( 2 — (4 — （4 一 （ 3 — （ァセチルァ ミ ノ ）ベンジルォキシ）フ エ ノ キシ）フユニル）ァセチルア ミ ノ ）安息香酸メ チル （化合物番号 5
Figure imgf000140_0001
実施例 3 1 で得られた 2 — ( 2 — (4 —（4 一 （3 — ( t e r t —ブ ト キシカルボニルァ ミ ノ ）ベンジルォキシ）フ エ ノ キシ）フエニル）ァ セチルァ ミ ノ ）安息香酸メ チル（155 mg, 0.266 mmol)を 4規定塩酸 — 1 , 4 —ジォキサン溶液（5.0 ml)に溶解し、 3 0分間室温で攪拌 した後、 速やかに溶媒を減圧除去し、 減圧下乾燥した。 残渣に塩化 メチ レン（10 ml)及び ト リ ェチルァ ミ ン（0.11 ml, 0.789 mmol)を力口 え、 溶解した。 更に、 ァセチルク ロ リ ド（0.025 ml)を加え、 一夜間 室温で攪拌した。 反応終了後、 反応液に水（100 ml)を加え、 直ちに 酢酸ェチルで抽出（20 mi x 2)した。 集めた酢酸ェチル層を無水硫酸 マグネシウムで乾燥し、 濾過後溶媒を減圧除去した。 得られた残渣 をシ リ カゲルク ロマ ト グラ フ ィ 一 （溶出、 へキサン ： 酢酸ェチル、 6 ： 4 v/v) によって精製し、 表題化合物（110 mg, 0.215 mmol)を 無色ガム状物質と して得た。 - NMRは表記構造と一致した。
収率 8 1 %
-墮（CDC13)； δ 11.04(brs, 1H) , 8.71 (d, 1Η, J = 8.37 Hz), 7.99 (dd, 1H, J-l.62, 8. 10 Hz) , 7.60 (brs, 1H), 7.53 (dd, 2H, J=l.62, 8.64 Hz) , 7.45-7.23 (m, 4H) , 7. 17 (d, 1H, J-7.56 Hz), 7.06(t, 1H, J = 7.02 Hz), 7.00-8.89 (m, 6H)， 5.02 (s, 2H)， 3.87 (s, 3H), 3.72 (s, 2H) , 2. 17 (s, 3H) . [実施例 3 5 ]
実施例 3 4 と同様の方法によ り 、 実施例 3 2 , 3 3 で得られた化 合物を用い、 それぞれ対応する基質と反応させ、 下記の化合物を合 成した。 - NMRは各表記構造と一致した。
2 — ( 2 - (4 — (4 — ( 3 — （ベンゾィルァ ミ ノ ）ベンジルォキシ）フ エ ノ キシ）フ エニル）ァセチルア ミ ノ ）安息香酸メ チル （化合物番号 5 1 のメ チノレエ ス テ ノレ）
収率 4 9 %
'H-NMR (CDC13)； δ 11.03 (brs, 1H), 8.70 (d, 1H， J = 8.37 Hz), 8.16 (brs, 1H) , 7.99 (dd, 1H, J=l.62, 8. 10 Hz) , 7.88 (dd, 2H, J=l.62, 6.76 Hz) , 7.78 (brs, 1H), 7.64(d, 1H, J = 7.56 Hz),
7.55-7.20 (m, 9H) , 7.09-6.91 (m, 6H) , 5.05 (s, 2H) , 3.86 (s, 3H) . 2 — （ 2 — （4 — (4 — ( 2 — (ァセチルァ ミ ノ ）ベンジルォキシ）フエ ノ キシ）フ エニル）ァセチルア ミ ノ ）安息香酸メ チル （化合物番号 4 6 のメ チノレエステノレ ）
収率 6 8 %
Ή-NMR (CDC13)； δ 11.06 (brs, 1H)， 8.71 (d, 1H, J = 8.64 Hz) , 8.14 (brs, 1H) , 8.07 (d, 1H, J = 8.37 Hz), 8.00 (dd, 1H, J=l.62, 8.10 Hz) , 7.54(dt, 1H, J=l.62, 8.91 Hz), 7.38-7.26 (m, 5H) , 7.16-7.93 (m, 7H) , 5.06 (s, 2H)， 3.87 (s, 3H) , 3.73 (s， 2H) , 2.13 (s, 3H) .
2 — ( 2 — （4 — (4 — ( 2 — (メ ト キシカルボニルァ ミ ノ ）ベンジルォ キシ）フ エ ノ キシ）フ エニル）ァセチルア ミ ノ ）安息香酸メ チル （化合 物番号 4 8 のメ チルエステル）
収率 8 0 %
Ή-NMR (CDC13)； δ 11.04 (brs, 1H) , 8. 72 (d, 1Η， J = 8.37 Hz),
8.00 (d, 1H, J = 8. 10 Hz), 7.52 (t, 1H, J = 8.00 Hz) , 7.40-7.90 (m, 13H), 6.78-6.60 (m, 1H) , 5.00 (s, 2H)， 3.86 (s, 3H) , 3.73 (s, 2H), 3.59(s, 3H) .
2 — (2 — (4 —（4 一 （2 — (ベンゾィルァ ミ ノ ）ベンジルォキシ）フ エ ノ キシ）フ ユニル）ァセチルァ ミ ノ ）安息香酸メ チル （化合物番号 4 9のメ チルエステル）
収率 6 3 %
'H-NMRCCDClj)； δ 11.06 (brs, 1H) , 9.16 (brs, 1Η) , 8.73 (d, 1H, J = 8.37 Hz), 8.33(d, 1H, J = 8.37 Hz), 8.11 (d, 1H, J = 7.12 Hz) , 8.00 (dd, 2H, J=l.89, 6.21 Hz), 7.88-7.60 (m, 4H) , 7.60-7.15 (m. 7H) , 7.10-6.91 (m, 5H) , 5.16 (s, 2H) , 3.86 (s, 3H) , 3.73 (s, 2H) .
[実施例 3 6 ]
実施例 7 と同様の方法によ り 、 実施例 3 4， 3 5で得られたそれ ぞれ対応する基質を用い、 表 9 0 の実施例番号 3 6 と記載された化 合物を合成した。 化合物の確認は LC-MSを用いて行い、 表記構造と 一致した。 結果は表 9 0 に記載した。
[実施例 3 7 ]
2 — ((4 — ( 6 — ( 3 ァ ミノ プロ ポキシ）一 _2 —ナフチルォキシ）フ
Figure imgf000142_0001
実施例 8 で得られた 2 — （（ 4 - ( 6 一 （ 3 — (tert—ブ トキシカル ボニルア ミ ノ ）プロ ポキシ）— 2 —ナフチルォキシ）フ エニル）カルボ ニルァ ミ ノ ）安息香酸（化合物番号 3 1， 50 mg, 0.09 mmol)を 3 ml の 4規定塩酸— 1 , 4 一 ジォキサン溶液と 2.5 mlの 1 , 4 一 ジォキ サンに溶解し、 室温で 5.5時間、 5 0〜 6 0 °Cで 7時間攪拌し（加温 後 3時間経過して、 3 mlの 4規定塩酸一 1 , 4一ジォキサン溶液を 追加した。 ）、 さ らに室温で一晩攪拌した。 反応終了後、 反応液液 を濃縮し、 粗体をエタ ノール（4 ml)から再結晶し、 表題化合物 (14.5 mg, 0.0317 mmol)得た。 白色粒状結晶。 ^ - NMRは表記構造と —致した。
収率 3 5 %
-墮（DMS0 - d6)； δ 2.07 (quint, J = 5.9 Hz, 2H), 2.95-3. 10(m, 2H)， 4.18 (t, J=5.9 Hz, 2H) , 7.15-7.23 (m, 4H) , 7.33 (dd, J = 2.3, 8.9 Hz, 1H)， 7.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H)， 7.57 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.61-7.64(m, 1H) , 7.82 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 7.91 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.98 (d, 'J=8.9 Hz, 2H) , 8.04(d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.69 (d, J=8.6 Hz, 1H).
Figure imgf000144_0001
Figure imgf000145_0001
9 £0/66df/X3d 86IS0/00 O 表 4 6
Figure imgf000146_0001
表 4 7
Figure imgf000147_0001
表 4 8
14 60 11.10(brs, 1H), 8.73 (d, 1H, J=8.25 Hz), 8.01 (dd, 1H, J=8.25, 10 methylester 1.65 Hz), 7.71 (d, 1H, 1=8.58 Hz), 7.68 (d, 1H, J=8.24 Hz),
7.53 (dd, 1H, J=8.57, 7.26 Hz), 7.37 (d, 2H, J=8.24 Hz), 7.21 (d,
1H, J=l.98 Hz), 7.12-7.04 (m, 5H), 6.99 (d, 1H, J=2.31 Hz),
4.18(t, 2H, J=5.93 Hz), 3.89 (s, 3H), 3.76 (s, 2H), 2.81 (t, 2H,
J=5.94 Hz), 2.52 (t, 4H, J=4.95 Hz), 1.65-1.56 (brm, 4H), 1.47-
1. 3 (brm, 2H).
16 100 ■ H - N M R C D M S O - d . ) ； δ 11.20(brs, 1H), 8.51 (d, 1H, 11
J=8.6Hz), 7.96 (dd, 1H, J=7.6, 1.7Hz), 7.84 (d, 1H, J=8.9Hz),
7.73 (d, 1H, J =8.9Hz), 7.57 (dd, 1H, J=8.6, 7.6Hz), 7.21-7.39 (m,
10H), 7.11-7.16(m, 2H), 7.02 (d, 2H, J =8.6Hz), 4.52(brs, 3H),
3.75 (s, 2H), 3.49 (brm, 1H), 2.03-2.09 (brm, 4H), 1. 7-1.54(m,
4H).
16 29 11.08(brs, 1H), 8.72 (dd, 1H, J=8.6, 1,0Hz), 8.00 (dd, 1H, J=7.9, 10 methylester 1.7Hz), 7.69 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.60 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.53(ddd,
1H, J=8.6, 7.3, 1.7Hz), 7.24-7.37 (m, 9H) 7.03-7.22 (m, 3H),
7.0 (d, 2H, J=8.6Hz), 4.57 (s, 2H), 4.43 (brm, 1H), 3.88 (s, 3H),
3.75 (s, 2H), 3.5 (brm, 1H), 2.14-2.17 (brm, 4H), 1.55-1.64(m,
4H).
17 96 ' H - N M R C D M S O - d e ) ； δ 13.90 (br, 1H), 8.44 (d, 1H, 26
J=8.2Hz), 7.99 (d, 1H, J=7.6Hz), 7.82 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.74 (d,
1H, J=8.9Hz), 7.27-7.37 (m, 6H), 7.22 (dd, 1H, J =8.9, 2.3Hz),
7.11 (d, 1H, J=8.9, 2.3Hz), 7.00 (d, 2H, J=8.6Hz), 6.95 (d, 1H,
J=7.3Hz), 4.59 (d, 1H, J=3.6Hz), 4.43 (brm, 1H) 3.62 (s, 2H),
3.56 (brm, 1H), 2.05 (brm, 2H) 1.88 (brm, 2H), 1.30-1.52 (m, 4H).
18 - ' H - N M R ( D M S O - d e ) ； δ 11.27(brs, 1H), 8.50 (d, 1H, 19
J=8.58 Hz), 7.99-7.94(111, 3H), 7.83 (d, 1H, J=8.90 Hz), 7.76 (d,
1H, J=8.91 Hz), 7.56 (d, 1H, J=8.25, 7.59 Hz), 7.39- 7.10 (in, 5H).
i. \ L u, Zn, J-o. Do nZノ， 4·. 1 ΌΤ, 1 itノ, o. ( 0 ^ , Zilノ , o. 1 ί ^ Drill,
1H), 2.06-1.91 (m, 2H), 1.78-1.60 (m, 6H).
18 66 11.07(brs, 1H), 8.72 (d, 1H, J=8.41 Hz), 8.00 (dd, 1H, J=8.08. 18 methylester 1.65 Hz), 7.68-7.49 (m, 3H), 7.36-7.02 (m, 9H), 4.58 (br, 1H),
3.88 (s, 3H), 3.74 (s. 2H), 2.80 (m, 1H), 2.09-2.04 (m, 2H), 1.70-
1. 6 (m, 6H).
Figure imgf000149_0001
6 拏
U7\ €0/66df/lDd 861S0/00 OM 寸
Figure imgf000150_0001
Figure imgf000151_0001
9 拏
6Π £0/66df/X3d 86IS0/00 OAV 表 5 2
Figure imgf000152_0001
Figure imgf000153_0001
ε 9 ¾ eO/66df/XDd 86IS0/00 OM
Figure imgf000154_0001
s ¾
Z T
e0/66df/X3d 86IS0/00 O 表 5 5
39 63 11.03(brs, 1H), 8.71 (dd, 1H, J=8.58, 0.99 Hz), 7.99 (dd, 1H, 10 methylester J=8.25, 1.65 Hz), 7.52 (m, 1H), 7.31 (d, 2H, J=8.59 Hz), 7.06 (m,
1H), 7.01-6.85 (m, 6H), 4.09(t, 2H, J=5.94 Hz), 3.87 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 2.91 (t, 2H, J=5.94 Hz), 2.65 (br, 4H), 1.82 (t, 4H, J=3.63 Hz).
40 50 ' H - N M R ( D S 0 - d 6 ) ； δ 1.39-1. 1 (m, 2H), 1.51-1.55 (πι, 11
4H), 2.50-2.53 (m, 4H), 2.74(t, J=5.9 Hz, 2H), 3.56 (s, 2H), 4.07 (t, J=5.9 Hz, 2H), 6.86 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.91-6.97 (m, 5H)， 7.24-7.28 (m, 1H), 7.30 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.00 (dd, J=l.7, 7.6 Hz, 1H), 8.42 (d, J=8.3 Hz, 1H), 11.20 (s, 1H).
40 69 11.04(brs, 1H), 8.72 (d, 1H, J=8.3Hz), 7.98 (dd, 1H, J=8.3Hz, 10 inet yles ter 1.3Hz), 7.51 (ddd, 1H, J=8.3, 7.3Hz, 1.3Hz), 7.30 (d, 2H,
J=8.6Hz), 7.05(dd, 1H, J=8.3, 7.3Hz), 6.97 (d, 2H, J=9.2Hz), 6.95 (d, 2H， J=8.6Hz), 6.87 (d, ZH, J=9.2Hz), 4.08 (t, 2H, J=6.3Hz)， 3.87 (s, 3H), 3.72 (s, 2H)， 2.76(t, 2H, J=6.3Hz), 2.51- 2.52 (m, 4H), 1.54-1.64 (in, 6H).
41 15 ' H - N M R ( D M S O - d « ) ； δ 2.82 (s, 3H), 3.50 (br, 10H), 8
3.73 (s, 2H), 4.33 (br, 2H), 6.91 (d, J=8.6 Hz, 2H)， 7.03(s, 4H), 7.1 (dd, J=7.3, 7.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.6 Hz, 2H)， 7.57 (dd, J=7.3, 8.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.50 (d, J=8.6 Hz, 1H), 11.12 (s, 1H).
41 38 11.04(brs, 1H), 8.71 (dd, 1H, J=8.6Hz, 0.7Hz), 7.99 (dd, 1H, 6 methylester J=7.9Hz, 1.7Hz), 7.52 (ddd, 1H, J=8.6, 8.3, 1.7Hz), 7.31 (d, 2H,
J=8.9Hz), 7.07 (dd, 1H, J =8.3, 7.9, 0.7Hz), 6.98 (d, 2H, J=7.3Hz), 6.95 (d, 2H, J =7.3Hz), 6.86 (d, 2H, J=8.9Hz), 4.08(t, 2H, J=5.9Hz), 3.88 (S, 3H), 3.72 (S, 2H), 2.82 (t, 2H, J=5.9Hz), 2.6 (br, 4H), 2.51 (br, 4H), 2.31 (s, 3H).
42 ' H - N M R ( D M S O - d , ) ; 5 1. 3-1.56 (m, 6H), 3.40 (brm, 4H), 30
3.57 (s, 2H), 4.76(s, 2H), 6.86-6.99 (m, 7H), 7.24-7.32 (m, 3H), 8.00 (dd, J = l.7, 7.6 Hz, 1H), 8.42 (d, J=7.9 Hz, 1H), 14.13(brs, 1H)
42 67 11.04(brs, 1H), 8.71 (dd, 1H, J=8.6, l.OHz), 7.99 (dd, 1H, 1=1.9, 29 methylester 1.7Hz) , 7.52 (ddd, 1H, J=8.6, 7.3, 1.7Hz), 7.31 (dd, 2H, J=8.6,
2. OHz), 7.06 (ddd, 1H, J=7.9, 7.3, l.OHz), 6.98(d， 2H, J=9.2,
2.6Hz), 6.96 (dd, 2H, J=9.2, 2.6Hz), 6.92 (d, 2H, J=8.6， 2.0Hz), 4.66 (s, 2H), 3.87 (S, 3H), 3.72 (S, 2H), 3.55-3.58 (br, 2H), 3.46-
3.50 (br, 2H), 1.57-1.68(br, 6H).
Figure imgf000156_0001
表 5
Figure imgf000157_0001
Figure imgf000158_0001
8 S拏
99T
£0/66<ir/XDd 861S0/00 OM
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6 S拏
Z.9T
£0/66df/lDd 86IS0/00 O
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0 9 ¾
89T
£0/66df/XDd
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I 9 ¾
69T £0/66df/13d 861S0/00 OM ■(ZH 6 - =f Ή2 u!nb)9 'i '(¾
's)69 "S '(HC 's)88 '£ '(ZH t6'S=f Ή2 '1)91 '(^H 6 'S=f 'HZ
'J)9I 'f '(H9 ) ' 9- 96'9 '(^H 06 "8=f Ή2 'P)90 "i '(HI 'ω)80 "i
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-29 T '(HZ 's)9i T '(HZ 'm)Z8 "2-06 Έ '(HI 'm)0S 't-9S ' '(HS
'« i0 · - 16 ·9 '(ZH 6S 'i '69 -i=f 'HI 'PP) l 'i '(2H 9Z -8 '69 "Ι=Γ
'HI 'PP)£9 "i '( 8S'8 'IS =f 'HI 'ΡΡ)08 Ί '(ZH 9Z '8=f 'HI
'P)96 ·£ '(ZH IC =[ 'HI 'Ρ)60·8 '( 89 '8=ί 'HI 'Ρ) 9t '8 '(HI
II 'SJq)0Z ΊΙ '(HI 'JQ)00 'Π-ΟΟ - l p : ( ' P - O S W a ) H W N - H , け 9け
■ (ZH 26 '9=ί 'DSZ Ί '( £6 '9=ί
'HZ 'b)I9 '£ '(HZ 's)Oi '£ '( 6Z -t=f 'HZ '061 T '(HS 's)68 2
'(ZH Z9 't=f ΉΖ Ί)ΖΙ 't '(ZH 89 "8=f 'HI 'P)£8 "9 '(ZH 06 -8=Γ ΉΖ
'P) 6 "9 '(HS 'ni)BO -ll 'i '(^H £9 '8 '92 Ί '99 Ί 'HI 'PPP)£9
'(ZH 89 -8 'IC =[ 'HI 'ΡΡ) U "i '(^H Z6 "i '99 Ί=ί 'HI 'PP) 10 '8
01 '(ZH IS Ί=[ Ή1 'Ρ)91 '8 '(^H 89 "8=ί 'HI 'Ρ)89 '8 '(HI 'sjq)9I 'Π it
'(ZH £6 ·9=『 ¾g I
'(ΖΗ S6 '9=Γ 'ΚΖ 'b)Z9 'g '(ZH 99 "g=f 'HZ '1)0i Έ '(HZ 's) 9£ -9
'(ZH 96 '8=f ¾ Ό80 't '(HS S6 ·9 - 90 · '(^H Ζ6 '69 "i=f ¾l
'PP) I -i '(ΖΗ 9Ζ '8 '69 'i=f 'HI 'ΡΡ)£9 'ί '(ΖΗ 9Ζ -8=f 'HI 'Ρ)08 "1
'(ΖΗ Ζ6 =ί ΉΙ 'Ρ)96 Ί '(ΗΙ ' 60 '8 '(ΖΗ 89 -8=f 'HI 'P)i '8
II '(HI 'sjq)9l Ίί '(HI 'Jq)9S'SI p : ( ' P - O S W Q ) H W N - H , St 9lt
Z 9
091
£0/66df/lDd 表 6 3
Figure imgf000163_0001
表 6 4
Figure imgf000164_0001
Figure imgf000165_0001
表 6 6
428 57 10.76(brs, 1Η), 8.76 (d, IH, J=7.58 Hz), 8.10 (dd, IH, J=7.92, 11
1.65 Hz), 7.59(ddd, IH, J=8.58, 7.26, 1.65 Hz), 7.4 (dd, IH,
J=l.98, 0.99 Hz), 7.29 (d, 2H, J=8.58 Hz), 7.09(ddd, IH, J=7.91,
7.26, 0.99 Hz), 6.98 (d, 2H, J=8.58 Hz), 6.94-6.8 (m, 4H), 6.42-
6.37 (m, 2H), 4.93 (s, 2H), 3.76 (s, 2H).
428 35 11.03(brs, IH), 8.71 (d, IH, J=8.25 Hz), 7.99 (dd, IH, 1=7.91, 10 methylester 1.65 Hz), 7.52(ddd, IH, J=8.58, 7.25, 1.65 Hz), 7.45 (dd, IH,
J=l.65, 0.66 Hz), 7.31 (d, 2H, J=8.58 Hz), 7.06 (dd, IH, J=7.26,
6.92 Hz), 7.01-6.87 (m, 6H), 6.43— 6· 37 n, 2H), 4.98 (s, 2H), o. o S, on; , . ίό St in) .
981 75 13.51 ( r, 1Η 11. loCbrs, IH;, 9.31 (brs, IH;, 8.47 IH, J=7.6 11
Hz;, 8.08 (s, IH), 7.95 (a, IH, J=7.9 Hz), 7.77 (a, IH, J =8.6 Hz),
7.56 (t, IH, J=7.9 Hz), 7.13(t, IH, J=7.9 Hz), 6.94-6.87 (m, 3H),
6.77 (d, 2H, J=8.9 Hz), 3.75 (s, 2H).
98Ζ 30 11.77(brs, IH), 8.66 (a, IH, J=8.3 Hz), 8.51 (s IH;, o. u (af IH, 11 f
J=7.9 Hz;, 7.9 (a, IH, J=8.9 Hz), 7.51 (t, IH, J-7. I Hz;, 7.01-
7.09 (in, 3H), 6.83-6.88 (m, 3H), 4.68(Drm, IH), 6.73(s, In), l.4 -
L n 0 (brm, 8H .
983 41 ' H - N M R ( D S 0 - d « ) δ ll.27(brs, IH), 8.55 (d, IH, 11
J=8.25 Hz), 8. I8(d, IH, J=l.98 Hz), 8.04 (dd, IH, J=l.32, 7.92
Hz), 7.89 (dd, IH, J=2.31, 8.25 Hz), 7.66(ddd, IH, J=l.32, 6.92,
8.58 Hz) 7.23 (dd, IH, J=6.93, 7.59 Hz), 7.12(d, 2H, J=9.24 Hz),
7.03 (d, IH, J=8.24 Hz), 6.99 (d, 2H, J=8.91 Hz), 4.53 (m, IH) ,
3.85 (s, 2H), 2.01-1.50 (m, 14H).
984 38 ' H - N R D M S O - d i ) ; <513.66 (br, IH), 11.27 (brs, IH), 11
8.55 (d, IH, J=8.25 Hz), 8.18(d, IH, J=2.31 Hz), 8.05 (dd, IH,
J=l.32, 7.92 Hz), 7.89 (dd, IH, ]=2.31, 8.25 Hz), 7.66 (dd, IH,
J=6.93, 7.25 Hz), 7.23(t, IH, J=7.26 Hz), 7.12(d, 2H, J=8.91
Hz), 7.04 (d, IH, J=8.57 Hz), 7.03 (d, 2H, 1=8.80 Hz), 4.25 (m,
IH), 3.85 (s, 2H), 1.70 (m, 4H), 1.00(t, 6H, 1=1.26 Hz).
985 35 ' H - N M R ( D M S 0 - d s ) δ 14.15(brs, IH), 8.40 (d, IH, 11
J=7.92 Hz), 8.05 (d, IH, J=l.98 Hz), 8.00 (d, IH, J=7.59 Hz),
7.77 (dd, IH, J=2.31, 8.58 Hz), 7.27 (dd, IH, J=7.26, 7.92 Hz),
7.02-6.89 (m, 6H), 4.27(m, IH), 3.60 (s 2H), 1.89 (m, 2H), 1.72 (m,
2H), 1.53-1.23(m, 6H). 'S-16 'S '(HI 'ω) ZZ '9-O '9 '(H9 Z8 "9-60 Ί '(¾ Z 'i=f
'HI '}) 9 Ί ' (ZH 9 '8 Ό 'Z=f 'HI 'ΡΡ)16 Ί '(^H 6 'i 'C Ί=ί 'HI
I! 'PP) Z0 '8 '(HI '5) t "8 '(^H 9 '8=f 'HI 'P)99 8 '(HI 'sjq) i9 ΊΙ 01 画
(HS 's)09 Ί '(HS 's)89 Ί '(HS 's)Il Ί '(Ht ¾Jq)60 'Z
'(HZ 's)S 'S '(ZH I '9=f ' ) 6t - '(2Η Ζ'9=ί 'HI 'O60"S
V^H 6 9-1 HI \) LV h (ύΆ ) -Ι ηι V) t« 9 6 0-1
'ΗΖ 'Ρ) 16 '9 '(ZH S '8=1 'ΗΖ 'Ρ) 10 'i '(HI ¾)00 "1-90 '： '(^H Ζ 'i=f
'HI 'OIS 'i '(ZH 9 "8 '2 =ί 'HI 'ΡΡ)16 Ί '(^H 6 Ί=Γ 'HI 'P)S0'8
II '(ZH 0 Ί=[ 'HI 'P)8 '8 '(^H S '8=f 'HI 'P)99 '8 '(HI 'sjq)0i 'Π 98 66
•(HS 's)I8 Ί '(HZ 's)gl '2 '(HZ 's)82 ' '(HI 's)86 '
(HI ') »ϋ b ν'Η 9 β-1 HI W β 9 (.^η 6 0=1 Η V) 60 9
'(ΖΗ Ζ '6=1 ' Ζ 'P) 0 "i '(HI 'πι) 90 Ί-60 '(ΖΗ 9 Ί=ί 'HI Ό09 "1
'(ΖΗ 9 '8 '0·Ζ=ί 'HI 'PP)S6 Ί '( 6 Μ Ί !=f 'HI 'PP)I0'8
II '(ΖΗ 0-Z=f 'HI 'P)6t '8 '(ΖΗ 8 '8=ί 'HI 'Ρ)99·8 '(HI 'sjq) ' II Z 266
'(ΖΗ ε ·9 = ί ¾ε ' )
91 Ί '(Η Ζ 's) Si'S '(ΖΗ 6 '9 = ί 'ΗΖ 'Ρ) O 1 '(Η 1 ¾) 68 "9
-1Η ( Η 98 = 1 HI 7Β 9 C^H 6 b = f Ηό V) Ub 9 ( Η
6·8 = ί 'ΗΖ 'Ρ) O "1 '(Η 1 'ω) 90 · '(ΖΗ Ζ = 1 'HI 'ί) IS "：
'(ΖΗ 9·8 '9·Ζ = f 'HI 'ΡΡ) Ζ6 · '(ΖΗ 6 'い ί 'HI 'Ρ) 10 '8 '(
II 2 'HI 'Ρ) 8t "8 '(ΖΗ S ·8 = ί 'HI 'Ρ) 99 ·8 '(HI 'JQS) 89 ·Π 69 Z66
•(HZ 's)gl Έ '(ΖΗ 8 ' 'S Ί=ί 'ΗΖ 'ΡΡ) 8t.t '(HI ¾ 8Z'S
(.HI Ω ϋ a Vnl ω 90 a Ul i) (^ b e-1 HI V) bis y 'n
I '6=f 'HZ 'Ρ) Z6 "9 '(2H 6 '8=f 'H2 'Ρ)90 Ί '(HI ¾)90 Ί-60 'i '(ZH
ί=ί 'HI '») IS Ί '(ZH 9.8 'S 'Z=f 'HI 'ΡΡ)£6 Ί '(ZH 6 'L '9 't=f
π 'HI ' ) 10 "8 '(HI 's)8t '8 '(ZH 9 '8=f 'HI 'P)99 "8 '(HI 'sjq)U-lI i6 166
•(HS 's)99 Ί '(HS 's)£l Ί '(ZH 6 '9=ί 'HZ 'b)9t'Z
'(HZ 's)gi'g '(ZH I -L 'HZ '1)88 Έ '(ZH に i=i 'HI '})6I "S
、 、
ΉΖ 'P) O '(Hi ¾)i0 Ί-20 Ί '(2H 6 "A 'I=f 'Hi ' P)IS '丄
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π '(¾ 0'Ζ=Γ 'HI 'P)8t'8 *(2Η C *8=f 'HI 'Ρ)99 '8 '(HI 'sjq) ZL ΊΙ 98 066
UQT q)0Z Ί 7H <nuq)oi) 'I一 08 Ί '(W I 'sつ)f; T '(H
\ *ω)98 £ '(HS ¾) Z8 '9-06 "9 '(ZH 6 '8=ί 'HZ 'Ρ)80 Ί '(HI )90M
'(2H 9 i 'HI 'OIS -1 '(ZH 9 -8=f 'HI 'P)I6 'i '(^H 6 Γ
π 'HI 'P)tO '8 '(HI 's)9t '8 '(^H 9 '8=ί 'HI 'P)S9 Έ '(HI 'sjq) 9 ΊΙ 2,86
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8 9拏
99T
e0/66df/I3d 86IS0/00 O
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6 9 ¾ ,9T
eO/66df/XDd 86IS0/00 OAV 0
Figure imgf000170_0001
Figure imgf000171_0001
ΐ 拏
69T
£0/66df/XDd 86IS0/00 O 表 7 2
Figure imgf000172_0001
注） 上記表にて methylester とはアン トラニル酸部位のカルボン酸エステルを示す。 また 下段に示した methylester e thy 1 es t erは他の部位のカルボン酸エステルを示す。
表 7 3
Figure imgf000173_0001
表 7 4
化合物番号 M 測定値 実施例 6収率 (%) 実施例 8収率 ）
(MH) +
88 513. 18 514. 2 48 76
表 7 5
化合物番号 M 測定値 ァシル化収率 ） 加水分解収率 (SO 収率 ） 例番号
(M+D + 第一段階 第二段階 左記 2工程
52 474. 18 475. 2 73 100 73 25
53 490. 17 491. 2 87 100 87 25
54 536. 19 537. 4 84 100 84 25
55 474. 18 475. 2 67 100 67 25
56 490. 17 491. 2 55 100 55 25
57 536. 19 58 100 58 25
58 488. 19 73 91 66 25
59 504. 19 c n c
oUo 75 88 66 25
60 550. 21 O 1 30 44 13 25
61 488. 19 56 58 29 25
62 504. 19 61 77 47 25
63 550. 21 551 82 81 66 25
64 502. 21 503 65 63 41 25
65 564. 23 565 76 52 40 25
66 518. 21 519 56 65 36 25
67 502. 21 503 41 84 34 25
68 564. 23 565 87 85 74 25
69 518. 21 519 71 77 55 25
70 502. 21 503 59 96 56 25
71 564. 23 565 72 88 63 25
72 518. 21 519 78 99 77 25 6
73 502. 21 503 51 91 46 25
74 564. 23 565 70 94 66 25
75 518. 21 519 71 61 43 25
76 488. 19 489. 2 70 100 70 25
77 550. 21 551. 2 45 100 45 25
78 48 & 19 489. 2 61 100 61 24
79 504. 19 505. 2 59 100 59 25
95 502. 21 503. 3 78 51 39 21
96 564. 23 565. 3 100 50 51 20
97 578. 24 579. 3 100 63 63 21
98 594. 24 595. 3 100 65 65 21
99 598. 19 599. 3 99 46 45 21
100 632. 52 633. 3 100 60 60 21
101 565. 22 566. 3 82 45 37 21
102 565. 22 566. 3 56 22 13 21
103 516. 23 517. 3 72 32 23 21
104 530. 24 531. 3 70 57 40 21
105 530. 24 531. 3 79 63 50 21
106 544. 26 545. 3 98 77 76 21
107 544. 26 545. 3 84 47 40 21
108 544. 26 545. 3 89 63 56 21
109 586. 3 587. 3 94 94 89 21
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6£0/66df/IDd 86IS0/00 O 96s/T i cIiま l
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9LI eO/66df/J.Dd 86IS0/00 OM
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£0/66«if/XDd 86IS0/00 OM
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62-T
£0/66df/13<I 86IS0/00 OM
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\l Z8 Z8 001 S '619 I "819
\l S Si 001 ε Ί89 \ '829
\l 89 H "0C9
\l gz 69 6C g "ISS M OSS 882
\l 11 09 9 ε ii9 Zl '919 m
\l l 99 11 Ί59
\l g 9 U 1Z Ί99 98Z
\l 98 S8 001 11 -08 nz
12 08 08 001 6Z 'ZZ9
12 ss 08 69 8 "I8S U Ό83 in
\l 98 001 g ·6Ι9 SI "819 m
\l 88 88 001 8 '98S 11 8 082
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86 86 001 S '8ΐ9 19 ll zz ^6 ^6 001 8 ' U '£63 ill
\l 08 i8 Z6 61
u 08 Z6 i8 S '989 81 ' 89
u Z 98 S6 2 '699 81 '899 Ml u 0L 98 18 C ·6Ι9 81 "819 Zll u 9i 68 S8 S '619 81 ·8Ι9 III
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Τ8Ϊ £0/66df/丄 d
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8T
e0/66df/X3d 86IS0/00 OW
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581
£0/66df/XDd 86IS0/00 OM
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98T £0/66df/lDd 861S0/00 OM 表 9 0
，し口 M Jill 5 jU -TJW-H ^、 ノ 夭/ tS J世
(M+l) +
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40 0 lU. 1 o 011.4 (O 00
〖， u
49 572.19 573.2 88 36
50 510.18 511.4 82 36
51 572.19 573.2 83 36
[実施例 3 8 ]
ヒ ト i n v i t r o I g E 抗体産生抑制作用
ザ ジャーナル ォブ イ ミ ュ ノ ロ ジー （ J . I m m u n o 1 . ) 1 4 6卷、 1 8 3 6 〜 ： 1 8 4 2頁、 1 9 9 1 年 ； ザ ジャー ナル ォブ イ ミ ュ ノ ロジ一 （ J . I m m u n o l . ) 1 4 7卷、 8 〜 1 3頁、 1 9 9 1 年に記載の方法に従って、 以下の方法によ り I g Eおよび I g G抗体濃度を測定した。
すなわち、 健常人よ り採取した末梢静脈血から密度勾配遠心によ り リ ンパ球を分離した。 得られた リ ンパ球を洗浄後、 培養液 （ R P M l — 1 6 4 0 ( G i b c o社製） + 1 0 % h e a t — i n a c t i v a t e d F C S ( W h i t t a k e r 社製） + 1 0 0 /z g Z m 1 ス ト レプ トマイ シン + 1 0 0 U / m 1 ぺニシ リ ン G + 2 m M L — グルタ ミ ン） に懸濁し、 被験薬と して表 1 0〜表 1 5記載の各 濃度の本発明化合物存在下、 または非存在下にィ ンターロイキン 4 ( I L — 4 、 G E N Z Y M E社製） （ 0 . 1 g Z m l ) 、 抗 C D 4 0抗体 （ a n t i C D 4 0 A b 、 ： B I O S O U R C E社製、 ク ロ ーン B — B 2 0 ) ( 2 i g " m l ) 、 およ びイ ンター ロ イ キ ン 1 0 ( I L — 1 0 、 G E N Z Y M E社製） （ 0 . 2 g / m 1 ) 、 の共存下一週間培養した。
培養液を追加して、 さ らに一週間培養 した後、 上清中の I g Eお よび I g G抗体の濃度をサン ドイ ッチ E L I S A法で測定した。 なお、 E L I S A法は、 I g E抗体濃度については一次抗体 ： 家 兎 抗ヒ ト I g E ( £ ) 抗体 （ I C N社製） 、 二次抗体 ： ビォチ ン * 抗ヒ ト I g Eモ ノ ク ローナル抗体 （ G 7 — 2 6 、 P h a r M i n g e n社製） を用いて、 I g G抗体濃度については一次抗体 ： 抗 体ヒ ト I g Gモ ノ ク ロ ーナル抗体 （ G 1 8 — 1 4 5 、 P h a r M i n g e n社製） 、 二次抗体 ： ピオチン一 ロ ノく 一抗ヒ ト I g G抗体 ( H + L ) ( J a c k s o n社製） を用い、 I g E抗体濃度、 I g G抗体濃度と も に、 酵素はア ビジン一 ビォチン— H R P ( A V i d i n — B i o t i n — H o r s e R a d i s h P e r o x i d a s e ; A B C k i t 、 V e c t o r L a b . 社製） 、 基質 は T M B ( 3 、 3 ' 、 5 、 5 ' - t e t r a m e t h y l b e n z i d i n e ) M i c r o w e 1 1 P e r o x i d a s e S u b s t r a t e S y s t e m ( K i r k e g a a r d & P e r r y L a b o r a t o r i e s I n c . 社製） を用いて従来公 知の E L I S A法に従って測定した。
本発明化合物非存在下での濃度を基に I C 5 0値および被験薬濃 度 1 // Mでの抑制率 （％ ) を算出した。 [参考 ： 上嶋ら ァメ リ カ ン ァカデ ミ 一 ォブ ア レルギー ア ン ド イ ミ ュ ノ ロ ジー ( A m e r i c a n A c a d e m y o f A l l e r g y & I m m u n o l o g y ) 1 9 9 5年度年会、 プロ グラ ム N o . 8 1 8 ]
結果を表 9 1 に示した。
tot *0 \ 77 '(] e -QO nn I
129 '0 SOS '0 1 '82.1- t ·66 St
68 Ό O O Ό '26 001 61
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399 Ό 10 '0〉 1 ΊΑ 001 leg
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( O S l ) (33 1 ) (%) 索陴 I» (%) *陴 t»
( w w) o s つ I (Yi η ) 0 3 D I ¾¾o S I Φ¾3 I
061
696e0/66df/I3J 86IS0/00 OW 表 9 1 の結果よ り 、 本発明の化合物が I g E抗体抗体産生抑制作 用を有するこ とが認め られた。
従って I g E抗体産生に起因する、 気管支喘息、 ア レルギー性鼻 炎、 ア レルギー性結膜炎、 ア ト ピー性皮膚炎、 アナフ ィ ラ キシーシ ョ ック、 ダニア レルギー、 花粉症、 食物ア レルギー、 蓴麻疹、 潰瘍 性大腸炎、 好酸球性胃腸炎、 薬剤性発疹などのア レルギー疾患など に対する予防剤および Zまたは治療剤と して有用であるこ とが示唆 された。 [実施例 3 9 ]
マウス腫瘍細胞 L929を用いた、 細胞毒性の測定
[方法]腫瘍細胞に対する細胞毒性作用はニ ュー ト ラル レッ ドア ッセ ィ法 （ジャーナル · ォブ ' テ ィ ッ シュ · カルチャー · メ ソ ドロ ジ一 9卷、 7 ページ （ 1 9 8 4 ) 、 ト キシコ ロ ジ一 ' レタ一ズ、 24卷、 119ぺージ （ 1 9 8 5 ) に記載の方法） によった。 即ち、 L929細胞 ( 5 X 1 0 4個/ m l 、 10% FCS/RPM1) を 96穴の ELISAプレ— ト ίこ 各 100 μ Lずつ加えたもの 1夜間培養した後、 各測定濃度の被試験化 合物を DMS0溶液に溶かして加えた。 更に、 3日間培養を続けた後、 2. 0 LCD Neutral Redを終濃度 0. 01%になるよ う にカロえた。 37度で 一時間イ ンキュベー ト した後、 細胞培養上清を取り 除き、 更に 200 μ Lの PBSで 2度洗浄し、 過剰の Neutral Redを除去した。 その後、 50%エタ ノール一 1 %齚酸水 1 0 0 /x Lを加え、 細胞に取り 込まれ た色素を抽出し、 色素量を 4 9 0 n mの吸光度を測定する こ とによ つて求めた。 細胞毒性を薬物を添加していない場合を 1 0 0 %と し てそれぞれの被試験化合物濃度で求め、 それぞれの試験化合物に対 して化合物濃度と各濃度での細胞毒性をプロ ッ トするこ と によ り 、 50%細胞毒性を示す試験化合物の濃度 （ L D 50値） を求めた。 尚、 これらの測定は同一条件での測定を 2組ずつ行い、 平均値よ り 求め た。 結果を表 9 2 に示した。
表 9 2
本発明化合物の L 929に対する細胞毒性作用 化合物番号 L D 50 ( Μ)
4 0. 375
6 2. 4
37 1. 02
44 1. 16
45 0. 22
47 0. 2
59 - . 2. 4
73 >5
74 >5
79 0. 98
100 0. 95
121 1. 8
124 0. 14
133 0. 33
138 0. 13
142 0. 54
156 0. 30
167 0. 18
192 0. 26
248 0. 085
264 0. 156
268 0. 16
351 0. 31
370 6. 8 表 9 2 の結果よ り 、 本発明の化合物が L 9 2 9細胞毒性作用を有す るこ とが認め られた。
[実施例 4 0 ]
ヒ ト培養癌細胞に対する制癌作用
[方法] ヒ ト培養癌細胞 （39種類） を 96ゥエルプレー トにまき こみ 翌日被検物質溶液 （濃度 10- から 10倍希釈ずつ 10-8Mまでの 5段階 濃度） を添加して、 2日間培養した。 各プレー トの細胞増殖数をス ルホロ一ダミ ン Bによ る比色定量で測定した。 コ ン ト ロール （被検 物質非添加） に比べ細胞増殖を 50%抑制 した濃度 （GI50値） を算出 する と同時に、 被検物質を添加する直前の細胞数を基準にして、 次 の値 （濃度） を算出した。
TGI ： 基準の細胞数にまで増殖を抑制する濃度 （見かけ上細胞数の 増滅がない）
LC50： 基準の細胞数の 50%にまで細胞数を減少させる濃度 （殺細胞 作用）
被検物質 1 2 4 、 2 5 7 、 9 8 3 の 3化合物について代表的な 9種類 の癌細胞種に対する増殖抑制結果を表 9 3 〜 9 5 にま と めた。
表 9 3
化合物番号 ιβ細 1β& GI50 (ii M) TGI ( M) LC50 ( u M)
HBC-4 0. 59 76 >100
SF-539 0. 6 20 51
HCT-15 0. 1 30 〉100
NC1-H460 0. 33 16 95
983 LOX-IMVI 0. 26 3. 4 50
OVCAR-8 4. 2 40 〉100
RXF-631L 0. 4 18 96
MKN-74 0. 46 25 〉100
PC- 3 4. 5 31 >100 表 9 4
化合物番号 窗縝廐種 GI50 ( H) TGI ( ) LCSO ( )
HBC- 4 0. 25 18 57
SF-539 0. 13 26 57
HCT-15 0. 17 17 58
NCI-H460 0. 091 14 69
124 LOX-IMVI 0. 09 10 45
OVCAR-8 3. 1 23 57
RXF-631L 0. 13 12 38
MKN-74 0. 086 16 >100
PC- 3 10 24 55
69 92 01 S-Dd οοκ 91 10 ·0〉 讀
tl 10 ·0〉 TIS9-dXH
6S £2 10 ·0〉 8-HVOAO
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89 81 10 ·0〉 t-DHH
(n w) osai (M t) 191 (H 0219 理職班
96¾
96T
C0/66df/XDd 表 9 3 〜 9 5の結果よ り 主なヒ ト培養癀細胞に対しても増殖抑制 作用を有するこ とが認められた。
以上実施例 3 9および 4 0 の結果から本発明化合物は制癌剤と し ても有用であるこ とが示された。 産業上の利用可能性
本発明のア ン ト ラニル酸導体、 も しく はその医学上許容される塩 も しく は溶媒和物は強い細胞毒性活性および I gE抗体産生抑制作用 を示す。 したがって、 本発明のア ン ト ラニル酸導体は、 癌治療剤ま たはア レルギー疾患の予防剤も し く は治療剤と して臨床応用可能で ある。

Claims

請求の範囲
1 . 下記式 （ 1 ) も しく は下記式 （ 2 ) で表わされるアン トラ ル酸誘導体、 またはその医薬上許容される塩も しく は溶媒和物。
Figure imgf000199_0001
Figure imgf000199_0002
《式中、 Y 1は下記式 （ 3 ) — 1 、 または （ 3 ) — 2 を表わす。 丫
R6ん (3) - 1、
Figure imgf000199_0003
(3) - 2
{式中、 Zは、
一つ以上の— N R 10R "、 — C O O R 12、 — （C =0 ) N R 13R 14、 - (C =0 ) R 15も しく は O R 16で置換されている直鎖状、 分岐状も しく は環状の飽和、 不飽和も し く は芳香族の C 1 〜 C 1 2炭化水素基 [こ こ で C 1 〜 C 1 2炭化水素基は更に置換基 L (こ こ で Lは、 C
1 〜 C 6 のアルキル基、 ノヽロゲン原子、 一 N 0 2、 または一 C Nを 表わす。 ） で置換されていて も よい。 ] 、
環内に— N R 17—、 — O —、 または一 S —を一つまたは複数個有 し、 かつ環内に一 つ以上の一 c ( = o )—を含んでいても よい飽和の
3 〜 8員環も しく はこれら 3 〜 8 員環で置換されて も よい C 1 〜 C 4の直鎖状も しく は分岐状の飽和も しく は二重結合ないし三重結合 を 1 〜 2個有する不飽和炭化水素基、 または酸素、 窒素、 硫黄原子 から選ばれるヘテロ原子の一 つ以上を環内に含む単環式も しく は二 環式の芳香環 （こ こで芳香環は置換基 Lで置換されていてもよ い。 ） で置換されていている C 5 〜 C 1 0の直鎖状も しく は分岐状 の飽和も しく は不飽和炭化水素基
を表わす。
こ こで、 R 10、 R "、 R 12、 R 13、 R 14、 R 15、 R 16、 R 17は、 それ ぞれ独立に、 水素原子、 置換されていてもよい直鎖状も しく は分岐 状の C 1 〜 C 6 のアルキル基、 置換されていてもよい C 7 〜 C 1 1 のァラルキル基、 置換されていても よい C 6 〜 C 1 0 のァ リ 一ル基 (この場合置換基は、 ノヽロゲン原子、 一 O H、 C 1 〜 C 4アルコシ キ基、 — C N、 一 N 0 2、 または— C O O R 18である。 ） 、 下記式 ( 4 ) — 1 、 （ 4 ) 一 2 、 （ 4 ) — 3 よ り選ばれる基を表わす。 R 10および R "、 R 13および R 14は、 それぞれ一緒になつて 3 〜 ； 1 2員 環を形成しかつ環内に一つ以上の一 O — 、 一 S —、 一 N R 18—も し く は一 （c =o )—を含んでいてもよいものとする。
H °
Q-N- ~ Q-[j ~ Q-S—
0 (4) — 1、 0 (4) —2、 0 (4) -3
〔式中 Qは、 置換されていて も よい C 1 〜 C 1 0 のアルキル基、 置 換されていてもよい C 2 〜 C 6 のアルケニル基、 置換されていても よい C 1 〜 C 6 のアルコキシ基、 置換されていても よい C 7 〜 C 1 1 のァラルキル基、 置換されていて も よい C 7 〜 C 1 1 のァラルキ ルォキシ基 （この場合置換基は、 ノ、ロゲン原子、 — O H、 — C N、 — N 02、 一 C O O R19、 またはフエノ キシ基を表わす。 ） 、 ジメ チルァ ミ ノ基、 モルフオ リ ノ基、 または酸素、 窒素、 硫黄原子から 選ばれるヘテロ原子を一つ以上有していてもよい単環式も しく は二 環式の芳香族炭化水素基を表わす。
[こ こで、 ヘテロ原子を一つ以上有していてもよい単環式も しく は 二環式の芳香族炭化水素基が選ばれる場合は、 環の任意の場所で一 つも しく は複数個、 それぞれ独立に、 ハロゲン原子、 一 O H、 - N 02、 — C N、 — C O O R 19、 — N R 19R2。、 直鎖も しく は分岐状の C 1〜C 6 のアルキル基、 直鎖も しく は分岐状の C 1〜C 6 のアル コキシ基 （この場合置換基と してお互い隣接する部位でァセタール 結合していてもよい。 ） 、 直鎖も しく は分岐状の C 1〜C 6のアルキ ルチオ基、 直鎖も し く は分岐状の C 1〜C 6のアルキルスルホニル 基、 直鎖も しく は分岐状の C 1〜C 6 のァシル基、 直鎖も しく は分 岐状の C 1〜C 6 のァシルァ ミ ノ 基、 ト リ ノ、ロ メ チル基、 ト リ ハロ メ トキシ基、 フエニル基、 または一つ以上のハロゲン原子で置換さ れていてもよいフエノ キシ基で置換されていてもよい。 ]
こ こで、 R19、 R2<)は、 それぞれ独立に、 水素原子、 または C 1 〜C 4のアルキル基を表わす。 〕
R 18は、 水素原子、 または C 1〜C 4のアルキル基を表わす。 X 3は、 —（c=o )—、 — O—、 一 S —、 —（s =o )—、 s o 2、 - N R21—、 * 一 N R21(C =0 )または *— (C =0 ) N R21を表わす。
(結合を示す 「*—」 は式 （ 3 ) — 1 も しく は式 （ 3 ) — 2 中のベ ンゼン環も しく はナフタ レン環にそれぞれ結合する。 ）
R21は、 水素原子、 またはハロゲンで置換されても よい C 1〜C 4 の炭化水素基を表わす。
R5、 R6は、 それぞれ独立に、 水素原子、 ハロゲン原子、 — N O 2 、 — C 0 2 H、 — C N、 - O R 22, — N H (C =0 ) R22、 一（C =0 ) N H R22、 またはハロゲン原子で置換されていてもよい C 1 〜 C 4 の直鎖状も しく は分岐状の飽和も しく は不飽和の炭化水素基を表わ す。
R22は、 水素原子またはハロゲン原子で置換されてもよい C 1 〜 C 3 の炭化水素基を表わす。 }
Y 2は式 （ 3 ) — 1 、 式 （ 3 ) — 2、 下記式 （ 5 ) — 1 、 または 下記式 （ 5 ) — 2 を表す。
Figure imgf000202_0001
( 5 ) -2
〈式中、 R 7は、 水素原子、 または置換されていても よい、 直鎖状、 分岐状、 も しく は脂環状の、 飽和も しく は二重結合ないし三重結合 を 1 〜 2個有する不飽和の C 1 〜 C 1 2 の炭化水素基 [この場合置 換基は、 ハロゲン原子、 N 02、 一 C N、 置換されていてもよい フエニル基 （この場合置換基は、 ハロゲン原子、 N 02、 C N、 — C F 3、 も しく は C I 〜 C 4の炭化水素基を表わす。 ） 、 または 置換されていても よい 5 〜 8員環のシク 口アルキル基 （この場合置 換基は、 ハロゲン原子も しく は C 1 〜 C 4 の炭化水素基を表わ す。 ） を表わす。 ]を表わす。
X 4は、 一 （c=o ) 、 一 O 、 一 S 、 一 （S =0 )—、 - (O = S = O ) 、 一 N R 23—、 * — N R23C Oまたは * C O N R23 (こ こで、 R 23は水素原子も しく はハロゲン原子で置換されても よい C 1 〜 C 4 の炭化水素基を表わす。 この場合、 「 *一」 は式 （ 5 ) — 1 も し く は式 （ 5 ) — 2 のベンゼン環も し く はナフタ レ ン環に結合する こ と を表わす。 ） を表す。 こ こで、 X4がー （c=o)—、 一 （s =o)—、 — (0 = S =〇）一または *一 N R23(C =0 )—の場合、 R7は水素原子 ではない。
R \ R9は、 それぞれ独立に、 水素原子、 ハロゲン原子、 一 N 02 _ C 02H、 — C N、 - O R24, _ N H (C =0 ) R24、 - ( C -O ) N H R 24、 または八ロゲン原子で置換されても よい直鎖状も しく は分岐 状の飽和も しく は不飽和の C 1 〜 C 4 の炭化水素基 （こ こで、 R24 は水素原子、 またはハロゲン原子で置換されてもよい C 1 〜 C 3 の 炭化水素基を表わす。 ） を表わす。 >
X 1は、 — （c=o )—、 一 o—、 一 s ―、 — （s =o )—、 —（o = s =
O )—、 または一 C H 2 —を表わす。
X 2は、 Oまたは S を表わす。
R \ R2は、 それぞれ独立に、 水素原子、 ハロゲン原子、 — N O 2、 一 C 02 H、 — C N、 - O R25, — N H (C =0 ) R25、 - (C =0 ) N H R25、 またはハロゲン原子で置換されてもよい C 1 〜 C 4の直 鎖状も しく は分岐状の飽和も しく は不飽和の炭化水素基を表わす。
R 25は、 水素原子、 またはハロゲン原子で置換されても よい C 1 〜 C 3 の炭化水素基を表わす。
R R 4は、 それぞれ独立に、 水素原子、 または C 1 〜 C 4 の炭 化水素基を表わす。
Aは、 N、 N→〇、 または N +— C H 3 を表わす。
n は、 0〜 3の整数である。 》
2 . Y 2が、 式 （ 3 ) — 1 または式 （ 3 ) — 2である請求の範囲 第 1項記載のアン ト ラ ニル酸誘導体、 または医薬上許容される塩も しく は溶媒和物。
3 . 式 （ 1 ) のみで表わされる請求の範囲第 1 項記載のアン トラ ニル酸誘導体、 または医薬上許容される塩も しく は溶媒和物。
4 . 式 （ 2 ) のみで表わされ、 かつ式 （ 2 ) において Y 2が式 ( 3 ) — 1 も しく は式 （ 3 ) — 2 である請求の範囲第 1 項記載のァ ン トラニル酸誘導体、 または医薬上許容される塩も しく は溶媒和物
5 . 式 （ 2 ) のみで表わされ、 かつ式 （ 2 ) において Y 2が式 ( 5 ) — 1 も しく は式 （ 5 ) — 2 で表される請求の範囲第 1項記載 のアン ト ラニル酸誘導体、 または医薬上許容される塩も しく は溶媒 和物。
6 . 式 （ 1 ) において、 Y 1が下記式 （ 9 ) 一 1 、 （ 9 ) — 2、 または （ 9 ) 一 3 で表される請求の範囲第 1 項、 第 2項または第 3 項記載のアン トラニル酸誘導体、 またはその医薬上許容される塩も しく は溶媒和物。
Figure imgf000204_0001
(9) (9) - 2
Figure imgf000204_0002
く式中、 Z、 X 3、 R5、 または R 6の定義は式 （ 3 ) または式 ( 3 ) — 2 に同じである。 >
7 . 式 （ 2 ) において、 Y 2が、 式 （ 5 ) — 1 、 式 （ 5 ) — 2 、 式 （ 9 ) — 1 、 式 （ 9 ) 一 2、 または式 （ 9 ) — 3 で表わされる請 求の範囲第 1項、 第 2項、 第 4項または第 5項記載のアン トラニル 酸誘導体、 またはその医薬上許容される塩も しく は溶媒和物。
8 . 式 （ 1 ) も しく は式 （ 2 ) において、 Ζが、 一つ以上の一 Ν R 10R 1 — C O O R 12、 一（C =0 ) N R 13R 14、 一（C =0 ) R 15も し く は一 O R 16で置換されている直鎖状、 分岐状も しく は環状の飽和、 不飽和も しく は芳香族の C 1 〜 C 1 2炭化水素基 [こ こ で C 1 〜 C 1 2炭化水素基は更に置換基 L (こ こ で L は、 C l 〜 6 のアルキル 基、 ハロゲン原子、 — N 0 2、 または— C Nを表わす。 ） で置換さ れていてもよい。 ] である請求の範囲第 1 項〜第 7項いずれか 1 項 記載のアン トラニル酸誘導体、 またはその医薬上許容される塩も し く は溶媒和物。
9 . 式 （ 1 ) も しく は式 （ 2 ) において、 Zが、 環内に一 N R 17 ―、 一 O —、 _ S —を一つまたは複数個有し、 かつ環内に一つ以上 の— C (=〇）—を含んでいてもよい飽和の 3 〜 8員環も しく はこれ ら 3 〜 8 員環で置換されてもよい C 1 〜 C 4 の直鎖状も しく は分岐 状の飽和も しく は二重結合ないし三重結合を 1 〜 2個有する不飽和 炭化水素基である請求の範囲第 1 項〜第 7項いずれか 1 項記載のァ ン ト ラニル酸誘導体、 またはその医薬上許容される塩も しく は溶媒 和物。
1 0 . 式 （ 1 ) も しく は式 （ 2 ) において、 Zが、 酸素、 窒素、 硫黄原子から選ばれるヘテロ原子の一つ以上を環内に含む単環式も しく は二環式の芳香環 （こ こ で芳香環は置換基 Lで置換されていて もよい。 ） で置換されている C 5〜 C 1 0 の直鎖状も しく は分岐状 の飽和も しく は不飽和炭化水素基である請求の範囲第 1 項〜第 7項 いずれか 1 項記載のアン ト ラニル酸誘導体、 またはその医薬上許容 される塩も しく は溶媒和物。
1 1 . 請求の範囲第 1 項〜第 1 0項いずれか 1 項記載のアン トラ ニル酸誘導体、 またはその医薬上許容される塩も しく は溶媒和物と 製薬学的に許容される担体とからなる医薬組成物。
1 2. 細胞毒性活性を有するこ と を特徴とする請求の範囲第 1 1 項記載の医薬組成物。
1 3 . 請求の範囲第 1 1 項または第 1 2項記載の医薬組成物から なる癌治療剤。
1 4 . IgE抗体産生抑制作用を有するこ と を特徴とする請求の範 囲第 1 1 項記載の医薬組成物。
1 5 . 請求の範囲第 1 1 項または第 1 4項記載の医薬組成物から なるア レルギー疾患の予防剤または治療剤。
1 6 . 該ア レルギー疾患が、 気管支喘息 ； ア レルギー性鼻炎 ； ァ レルギ一性結膜炎 ； ァ ト ビ一性皮膚炎 ； アナフィ ラキシーショ ッ ク ； ダニア レルギー ； 花粉症 ； 食物ア レルギー ； 葬麻疹 ； 潰瘍性大 腸炎 ； 好酸球性胃腸炎 ； または薬剤性発疹である請求の範囲第 1 5 項記載の予防剤または治療剤。
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