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WO2000001698A1 - Porphyrinderivate, ihre verwendung in der photodynamischen therapie und mri-diagnostik - Google Patents

Porphyrinderivate, ihre verwendung in der photodynamischen therapie und mri-diagnostik Download PDF

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Publication number
WO2000001698A1
WO2000001698A1 PCT/EP1999/004150 EP9904150W WO0001698A1 WO 2000001698 A1 WO2000001698 A1 WO 2000001698A1 EP 9904150 W EP9904150 W EP 9904150W WO 0001698 A1 WO0001698 A1 WO 0001698A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
diyl
mmol
groups
complex
ethane
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/EP1999/004150
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Johannes Platzek
Ulrich Niedballa
Bernd Radüchel
Hanns-Joachim Weinmann
Thomas Frenzel
Wolfgang Ebert
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering AG filed Critical Schering AG
Priority to AU46111/99A priority Critical patent/AU4611199A/en
Publication of WO2000001698A1 publication Critical patent/WO2000001698A1/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
    • A61K41/0057—Photodynamic therapy with a photosensitizer, i.e. agent able to produce reactive oxygen species upon exposure to light or radiation, e.g. UV or visible light; photocleavage of nucleic acids with an agent
    • A61K41/0071—PDT with porphyrins having exactly 20 ring atoms, i.e. based on the non-expanded tetrapyrrolic ring system, e.g. bacteriochlorin, chlorin-e6, or phthalocyanines

Definitions

  • the invention relates to the subjects characterized in the claims, that is to say new porphyrin complex compounds, pharmaceutical compositions containing them and the use of the polyphyrin complexes for the production of compositions for photodynamic therapy and MRI diagnostics.
  • Esophagus is photodynamic therapy (PDT).
  • PDT photodynamic therapy
  • This technique uses a photosensitizing dye that accumulates in the tumor. If it is then irradiated, oxygen changes to the highly reactive form singlet oxygen O 2 under the influence of the dye. This form of oxygen is cytotoxic and kills the surrounding tissue (preferred
  • Porphyrins also belong to the classes of substances that are suitable for PDT: They accumulate in tumors and absorb light in an area in which living tissue is still sufficiently permeable, namely between 700 and 900 nm.
  • the porphyrins show other valuable properties for PDT: high yields in the excited triplet state, a long lifespan of this state and good energy transfer to the
  • Photof ⁇ n II is a mixture of ohgomers of hematoporphyne, with ester and ether bonds connecting the subunits.
  • the clinical phase II is the BPDMA (Verteporphm, WO 97/48393), a benzoporphyne derivative. This compound is used against skin cancer, Pso ⁇ asis and particularly successfully in age-related macular degeneration (AMD), a disease that can lead to blindness.
  • BPDMA Verteporphm, WO 97/48393
  • AMD age-related macular degeneration
  • the mTHPC (WO 95/29915) is examined for the treatment of esophageal or bronchial carcinomas. Also belonging to the group of Chlo ⁇ ne is the MACE, a monoaspartyl chlo ⁇ n (CA 2121716; JP 09071531) Die
  • Patent literature names a group of chlorines suitable for PDT see WO 97/19081, WO 97/32885; EP 0 569113; US 5587394, US 5648485, US 5693632).
  • porphyry-like unsaturated systems such as the porphyrin isomeric porphycene (WO 92 '12636,
  • a common structural feature of the last three classes mentioned is that they are metal derivatives. Due to the metalization, the absorption band in the long-wave range is often shifted.
  • Paramagnetic metals have a negative effect on the lifetime of the T ⁇ plett state.
  • the shortening of the service life can exceed the factor 10.
  • the triplet state is responsible for the energy transfer to the oxygen. If the lifetime is too long, singlet oxygen can no longer be formed
  • Diamagnetic metalhones stabilize the T ⁇ plett state and thereby increase the quantum yield of O 2.
  • Zn-phathalocyanin is being investigated as an active ingredient against age-related macular degeneration (AMD).
  • a sulfonated phthalocyanine is tested as an aluminum derivative for its effectiveness (Photosense, Russia).
  • Lu-Texaphyrin must be mentioned as a representative of the expanded porphyrins.
  • the compound has a very long-lived triplet state and delivers singlet oxygen in quantum yields of over 70%. It is being tested for its usefulness as an agent in restenosis treatment and is already in clinical phase I.
  • the expanded porphyrins include the rubyrins (US 5622945), sapphyrins (US 5457195) and porphyrazines (US 5675001), which are also suitable for PDT due to their absorption at 620 - 690 nm.
  • the duration of the sensitization ranges from a few days (MACE, BPDMA ⁇ 3 days) to a few weeks (m-THPC ⁇ 3
  • M stands for a diamagnetic metal
  • C 3 -alkyl radical which is optionally interrupted by 1-10 oxygen atoms and / or optionally substituted by 1-5 hydroxy groups or 1-2 -COOH - R, R ", R and R independently represent a hydrogen atom or a C ⁇ -Groups,
  • R represents a radical - (O) o. ⁇ -L-NH-K, where L is a linker chain consisting of a straight-chain or branched C ⁇ -C 20 alkyl radical. which is optionally interrupted by 1-8 oxygen atoms, 1-5 NH groups, 1-5 CO groups, 1-5 NHCO groups, 1-5 CONH groups or 1-3 sulfur atoms, or L for 1 -2 phenylene groups stands, and K represents a complexing agent of the general formula (Ila), (Ilb), (IIc or (Ild),
  • X represents a -CO or -NHCS group
  • R 6 represents a hydrogen atom, a straight-chain or branched C 1 -C 7 -alkyl group, a phenyl or benzyl group and
  • L, L, L " and L independently represent a hydrogen atom or a metal ion equivalent of an element of the above atomic number, provided that at least two of these substituents are metal ion equivalents and that additional anions are present in the metalloporphyrin to balance any charges present and in which free carboxylic acid groups not required for complexation can also be present as salts with physiologically tolerable inorganic and / or organic cations or as esters or as amides.
  • the compounds of the general formula I contain paramagnetic ions and are suitable for use in MRI diagnostics.
  • paramagnetic metal ions must be present in the complex. These are in particular divalent and trivalent ions of the elements of atomic numbers 21-29, 42, 44 and 57-70. Suitable ions are, for example, chromium (III), manganese (II), manganese (III), iron (III), cobalt (II), cobalt (III), nickel (II), copper (II) -, Praseodymium (II) -, Neodymium (III) -, Samarium (III) - and Ytterbium (III) - ion. Gadolinium (III) - are particularly preferred because of their high magnetic moment.
  • M is preferably Zn 2 ⁇ Sn 2+ , Sn 4 ⁇ , Cd 2- , Mg 2+ , Al 3+ , Lu 3 ⁇ , La 3 " , In 3 ⁇ . B 3+ and Ga 3+ ;
  • the complexes according to the invention show a significantly higher relaxivity than the previously known, structurally similar compounds. Since the relaxivity can be regarded as a measure of the contrast agent activity of a compound, when using the complexes according to the invention in the field of NMR diagnostics, a comparable, positive signal influence is achieved even at a low dose. This significantly increases the safety margin, for which the product of relaxivity and tolerance can be regarded as a guideline.
  • the excess charge (s) is (are) caused, for example, by anions of organic or inorganic acids, preferably by acetate, chloride, sulfate, Nitrate, tartrate, succinate and maleate ions or balanced by negative charge (s) present in R " and / or R.
  • the carboxyl groups which are not required for the complexation of the metal ions can be present as esters, as amides or as salts of inorganic or organic bases.
  • Suitable ester residues are those with 1 to 6 carbon atoms, preferably the ethyl esters; suitable inorganic
  • Cations are, for example, the lithium and the potassium ion and in particular the sodium ion.
  • Suitable cations of organic bases are those of primary, secondary or tertiary amines, such as, for example, ethanolamine, diethanolamine, Mo ⁇ holin, glucamine, N, N-dimethylglucamine, in particular meglumine.
  • the radical R 1 is preferably -CH 2 CH 2 CH 2 OH or -CH 2 CH 2 OH.
  • R or R are
  • R and R represent the same radical.
  • a 2 preferably represents a -CH 2 -, - (CH 2 ) 2 -, -CH 2 OC 6 H 4 - ⁇ , -CH 2 OCH 2 - - C 6 H 4 -,
  • X preferably represents the CO group.
  • R preferably represents a hydrogen atom or a methyl group.
  • complexing agent residue K are preferably derivatives of
  • Diethylenetriaminepentaacetic acid and 1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7-triacetic acid which are linked to the respective phyrin via a linker.
  • the complex compounds of the general formula I are prepared by methods known from the literature (see e.g. DE 4232925 for II a; see e.g. DE 19507822,
  • the 1,2-dihydroxy-4,5-dinitrobenzene or the 3,3 '- (4,5-dinitrobenzene-1,2-diyldioxy) dipropanoyl chloride serving as the starting compound are as in
  • the introduction of the desired metals (eg Zn) into the Po ⁇ hyrins takes place according to methods known from the literature (eg The Po ⁇ hyrins, ed. D. Dolphin, Academic Press, New York 1980, Vol. V, p. 459; DE 4232925), whereby essentially to are: a) the substitution of the pyrrolic NH's (by heating the metal-free ligand with the corresponding metal salt, preferably the acetate, optionally with the addition of acid-buffering agents, such as sodium acetate, in a polar solvent) or b) the "re-complexing" a metal already complexed by the ligand is displaced by the desired metal.
  • the desired metals eg Zn
  • Polar solvents such as e.g. Suitable for methanol, glacial acetic acid, dimethylformamide, chloroform and water.
  • the diamagnetic metal M can be introduced into the polyphyrin system before or after the complexing agent residue K has been linked. This enables a particularly flexible procedure for the synthesis of the compounds according to the invention.
  • the residue K is chelated in a manner known from the literature (see, for example, DE 34 01 052) by suspending the metal oxide or salt (for example the nitrate, acetate, carbonate, chloride or sulfate) of the desired metal in polar solvents such as water or aqueous alcohols or is dissolved and reacted with the appropriate amount of the complex-forming ligand.
  • polar solvents such as water or aqueous alcohols
  • acidic hydrogen atoms or acid groups present can be substituted by cations of inorganic and / or organic bases or amino acids.
  • the neutralization takes place with the aid of inorganic bases such as, for example, alkali or alkaline earth metal hydroxides, carbonates or bicarbonates and / or organic bases such as, inter alia, primary, secondary and tertiary amines, such as, for example, ethanolamine, Mo ⁇ holin, glucamine, N-methyl and N N-dimethylglucamine, as well as basic amino acids, such as lysine, arginine and omithin or amides of originally neutral or acidic amino acids.
  • the acidic complex salts in aqueous solution or suspension can be added with enough of the desired bases that the neutral point is reached. The solution obtained can then be evaporated to dryness in vacuo.
  • water-miscible solvents such as lower alcohols (e.g. methanol, ethanol, isopropanol), lower ketones (e.g. acetone).
  • polar ethers for example tetrahydrofuran, dioxane, 1, 2-dimethoxyethane
  • acidic complex compounds contain several free acidic groups, it is often expedient to prepare neutral mixed salts which contain both inorganic and organic cations as counterions.
  • the order of base addition can also be reversed.
  • Another possibility of obtaining neutral complex compounds is to convert all or part of the remaining acid groups in the complex into esters. This can be done by subsequent reaction on the finished complex (e.g. by exhaustive reaction of the free carboxy groups with
  • compositions according to the invention are likewise prepared in a manner known per se by suspending or dissolving the complex compounds according to the invention - optionally with the addition of the additives customary in galenics - in an aqueous medium and then, if appropriate, sterilizing the suspension or solution.
  • Suitable additives are, for example, physical logically harmless buffers (such as tromethamine). small additions of complexing agents (such as diethylenetriaminepentaacetic acid) or, if necessary, electrolytes such.
  • Antioxidants such as ascorbic acid. Are suspensions or for enteral administration or other purposes
  • solutions of the agents according to the invention are desired in water or in physiological salt solution, they are combined with one or more auxiliary substances (eg methyl cellulose, lactose, mannitol) and / or surfactant (s) (eg lecithins, Tween®, Myrj®) common in galenics ) and / or flavoring agents for flavor correction (eg essential oils) mixed.
  • auxiliary substances eg methyl cellulose, lactose, mannitol
  • surfactant (s) eg lecithins, Tween®, Myrj®
  • flavoring agents for flavor correction eg essential oils
  • the invention therefore also relates to processes for the preparation of the complex compounds and their salts.
  • the final security is cleaning the isolated complex salt.
  • the compounds and agents according to the invention should be stored and handled as far as possible in the absence of light.
  • compositions according to the invention preferably contain 20 ⁇ mol / L to 200 mmol / L of the complex salt and are generally dosed in amounts of 0.01 ⁇ mol to 2 mmol / kg body weight, both in their use for PDT and for therapy control by means of MRI diagnostics. They are intended for enteral and parenteral application or are applied using the methods of interventional radiology.
  • the agents according to the invention meet the diverse requirements for suitability as agents for the PDT and MW contrast agents. Thus, they are excellently suited to improve the meaningfulness of the image obtained with the aid of the magnetic resonance tomograph after application by increasing the signal intensity. Furthermore, they show the high effectiveness that is necessary to get the body with the smallest possible amount of foreign substances strain and the good tolerance that is necessary to maintain the non-invasive character of the examinations.
  • the agents according to the invention not only have a high stability in vitro, but also a surprisingly high stability in vivo, so that a release or an exchange of the ions which are not convexly bound in the complexes - in themselves toxic - within the time in which the Contrast agents are completely excreted, can be neglected.
  • Example 1 a) Di-t.butyl-N, N '- [(4,5-dinitrobenzene-1,2-diyl) -dioxy] -bis [( ⁇ [(l-oxo-propane-3,1-diyl ) -imino] -ethane-2, 1 -diyl ⁇ -oxy) -ethane-2, 1 -diyl-dicarbamate
  • the mixture is allowed to cool, neutralized by adding 120 mg of powdered potassium carbonate and filtered through magnesium sulfate.
  • the mixture is evaporated to dryness, taken up in dichloromethane and purified by chromatography on silica gel.
  • the title compound is eluted with mixtures of hexane ethyl acetate.
  • the ligand thus obtained is dissolved in 30 ml of water and 109 mg (0.29 mmol) of gadolinium oxide are added. The mixture is stirred at 60 ° C. and kept in water by adding IN. Sodium hydroxide solution the pH at 4. The solution is filtered and the filtrate with IN aqu. Sodium hydroxide solution adjusted to pH 7.2.
  • the residue is chromatographed on RP-18 (mobile solvent: gradient from tetrahydrofuran / water).
  • the ligand thus obtained is dissolved in 30 ml of water and 112 mg (0.31 mmol) of gadolinium oxide are added.
  • the mixture is stirred at 60 ° C. and kept in water by adding IN. Sodium hydroxide solution at pH 4.
  • the solution is filtered and the filtrate with
  • Trifluoroacetic acid dissolved and stirred for 8 hours at room temperature. It is evaporated to the dry state in a vacuum and the residue is stirred with 100 ml of diethyl ether out. After filtration and drying (40 ° C.) in vacuo, 600 mg (98% of theory) of an amorphous powder are obtained.
  • Lu 3+ complex of des N, N '- ⁇ [9,10-diethyl-5,14-bis (3-hydroxypropyl) -4,15-dimethyl-8, 11 -imino-3, 6: 16.13 dinitrilo- 1, 18-benzodiazacyclo-eicosine-20.21 - diyl] - bis ⁇ [oxy- (l-oxo-propane-3, l-diyl) -imino] -ethane-2, l-diyl ⁇ -diamide des
  • Trifluoroacetic acid dissolved and stirred for 8 hours at room temperature. It is evaporated to the dry state in a vacuum and the residue is stirred with 100 ml of diethyl ether. After filtration and drying (40 ° C.) in vacuo, 527 mg (99% of theory) of an amorphous powder are obtained.
  • the residue is chromatographed on RP-18.
  • the ligand thus obtained is dissolved in 30 ml of water and 109 mg (0.30 mmol) of gadolinium oxide are added.
  • the mixture is stirred at 60 ° C. and kept in water by adding IN.
  • Sodium hydroxide solution the pH at 4.
  • the solution is filtered and the filtrate with IN aqu.
  • Sodium hydroxide solution adjusted to pH 7.2.
  • Benzene and 200 ml of dry methanol are 722.4 mg (1.5 mmol) of the 2,5-bis [(5-formyl-3-hydroxypyrrol-4-methylpyrrole] - 2-yl) -methyl] prepared according to US Pat. 3,4-diethylpy ⁇ ol and 904.1 mg (1.5 mmol) of the diamine produced in Example 9c) dissolved with heating. Then 50 ml of dry methanol, in which 0.5 ml of concentrated hydrochloric acid are dissolved, are added and heated
  • Gadolinium complex sodium salt] dichloride
  • the suspension obtained is then mixed with sufficient acetone until precipitation is complete, the precipitate is filtered off with suction, dried, taken up in water, filtered off from insoluble dicyclohexylurea and the filtrate is chromatographed on RP-18 (mobile solvent: gradient from tetrahydrofuran / water).
  • the residue is chromatographed on RP-18.
  • the ligand thus obtained is dissolved in 30 ml of water and 109 mg (0.29 mmol) of gadolinium oxide are added.
  • the mixture is stirred at 60 ° C. and holds by adding IN aqu.
  • Sodium hydroxide solution the pH at 4.
  • the solution is filtered and the filtrate with IN aqu.
  • Sodium hydroxide solution adjusted to pH 7.2.

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Abstract

Die Erfindung betrifft neue Porphyrin-Komplex-Verbindungen, diese enthaltende pharmazeutische Mittel und die Verwendung der Porphyrinkomplexe zur Herstellung von Mitteln für die photodynamische Therapie und MRI-Diagnostik.

Description

PORPHYRINDERIVATE, IHRE VERWENDUNG IN DER PHOTODYNAMISCHEN THERAPIE UND MRI-DIAGNOSTIK
Beschreibung
Die Erfindung betrifft die in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstände, das heißt neue Porphyrin-Komplex-Verbindungen, diese enthaltende pharmazeutische Mittel und die Verwendung der Poφhyrinkomplexe zur Herstellung von Mitteln für die Photodynamische Therapie und MRI- Diagnostik.
Ein vielversprechendes Verfahren bei der Behandlung von Erkrankungen beson- ders von Tumoren in oberflächennahen Geweben oder in Hohlorganen (Blase,
Speiseröhre) ist die Photodynamische Therapie (PDT). Bei dieser Technik wird ein photosensibilisierender Farbstoff eingesetzt, der sich im Tumor anreichert. Wird dann bestrahlt, so wandelt sich unter dem Einfluß des Farbstoffes Sauerstoff in die hochreaktive Form Singulett-Sauerstoff O2 um. Diese Sauerstoff-Form ist cytotoxisch und tötet das sich in ihrer Umgebung befindliche Gewebe (bevorzugt
Tumorgewebe) ab.
Zu den Stoffklassen, die für die PDT geeignet sind, gehören auch die Porphyrine: Sie reichern sich in Tumoren an und absorbieren Licht in einem Bereich, in dem lebendes Gewebe noch ausreichend durchlässig ist, nämlich zwischen 700 - 900 nm. Darüber hinaus zeigen die Porphyrine noch weitere für die PDT wertvolle Eigenschaften: hohe Ausbeuten an dem angeregten Triplett-Zustand, eine lange Lebensdauer dieses Zustandes und eine gute Energieübertragung auf den
Sauerstoff unter Bildung von ^2. Von den Porphyrinen (WO 92/06097, WO 97/20846; EP 0 81 1626. US 5633275, US 5654423, US 5675001, US 5703230, US 5705622) und ihren Deπvaten ist das Photofπn II (US 4882234) bereits im Handel, andere wiederum befinden sich in der kimischen Erprobung. Photofπn II ist ein Gemisch aus Ohgomeren des Hematoporphyπns, wobei Ester- und Etherbmdungen die Untereinheiten miteinander verbinden.
In klinischer Phase II befindet sich das BPDMA (Verteporphm, WO 97/48393), ein Benzoporphyπnderivat. Diese Verbindung wird gegen Hautkrebs, Psoπasis und besonders erfolgreich bei der Altersbedingten Makuladegeneration (AMD), einer Erkrankung, die zur Blindheit führen kann, eingesetzt.
Für die Behandlung von Speiseröhren- bzw Bronchialcarcmomen wird das mTHPC (WO 95/29915) untersucht. Ebenfalls zur Gruppe der Chloπne gehört das MACE, ein Monoaspartyl-chloπn (CA 2121716; JP 09071531) Die
Patenthteratur nennt eine Gruppe für die PDT geeigneter Chloπne (s WO 97/19081, WO 97/32885; EP 0 569113; US 5587394, US 5648485. US 5693632).
Neben den bereits genannten Verbindungen werden z. Zt. auch porphyπnähnliche ungesättigte Systeme wie das porphyrinisomere Porphycen (WO 92 '12636,
WO 93/00087, WO 96/31451 , WO 96/31452; US 5610175, US 5637608), sowie Phthalocyamne (US 5686439), Texaphyπne (WO 95/10307, US 5591422, US 5594136. US 5599923, US 5599928, US 5622946) und Purpuπne untersucht. Gemeinsames Strukturmerkmal der drei zuletzt genannten Klassen ist, daß sie Metalldenvate sind. Durch die Metal erung wird die Absorbtionsbande im langwelligen Bereich häufig verschoben.
Paramagnetische Metal onen haben einen negativen Effekt auf die Lebensdauer des Tπplett-Zustandes. Die Verkürzung der Lebensdauer kann den FaktorlO übersteigen. Der Tπplett-Zustand ist jedoch verantwortlich für die Energieübertragung auf den Sauerstoff wenn die Lebensdauer zu geπng w ird, kann kein Singulett-Sauerstoff mehr gebildet werden
Diamagnetische Metalhonen dagegen stabilisieren den Tπplett-Zustand und erhöhen dadurch die Quantenausbeute an O2 So finden sich Zink, Zinn, Cad- mium, Aluminium. Lutetium, Indium und Yttrium als Zentralionen in photosen- sibilisierenden π-Systemen.
Zn-Phathalocyanin wird als Wirkstoff gegen die Altersbedingte Makula- degeneration (AMD) untersucht. Ein sulfoniertes Phthalocyanin wird als Aluminiumderivat auf seine Wirksamkeit (Photosense, Rußland) geprüft.
Das Zinn-Ethiopurpurin (WO 96/32094) wird dagegen auf seine Wirksamkeit gegen das Kaposi's Sarkom untersucht.
Als Vertreter der erweiterten Porphyrine muß das Lu-Texaphyrin genannt werden. Die Verbindung hat einen sehr langlebigen Triplett-Zustand und liefert Singulett- Sauerstoff in Quantenausbeuten von über 70%. Sie wird auf ihre Verwendbarkeit als Mittel bei der Restenosebehandlung getestet und befindet sich bereits in klini scher Phase I .
Mit den erweitenen Porphyrinen sind auch die Rubyrine (US 5622945), Sapphyrine (US 5457195) und Porphyrazine (US 5675001) zu nennen, die aufgrund ihrer Absorption bei 620 - 690 nm ebenfalls für die PDT geeignet sind.
Eine sehr umfangreiche Beschreibung der chemischen Synthesen und der
Eigenschaften hinsichtlich einer Eignung für die Photodynamische Therapie befindet sich in Chem. Rev. 1997, 97, 2267 - 2340. A. Jasat und D. Dolphin, Expanded Porphyrins and Their Heterologs.
Wie bereits erwähnt, macht sich die toxische Wirkung der Photosensitizer dort bemerkbar, wo Wirkstoff und Licht zusammentreffen. Das bedeutet, daß eine Anreicherung oder ein längerer Aufenthalt in der Haut zu einer unerwünschten Photosensibilisierung der Haut führt. Die Dauer der Sensibilisierung reicht von einigen Tagen (MACE, BPDMA ~ 3 Tage) über einige Wochen (m-THPC ~ 3
Wochen) bis in den Monatsbereich (Photofrin II - 30 d). In dieser Zeit muß Lichteinwirkung sorgfältig vermieden werden.
Ein gravierender Nachteil der bisher für die PDT v erwendeten, oben genannten Verbindungen ist. daß sie nur für die Therapie geeignet sind, eine gleichzeitige MRI-diagnostische Kontrolle des Therapieerfolges ist mit ihnen nicht möglich. Hierfür ist die Applikation einer weiteren, paramagnetischen Substanz erforderlich, die zudem eine möglichst gleiche Bioverteilung wie das Therapeutikum aufweisen muß. Dieses Erfordernis ist häufig nicht zu erfüllen.
Es besteht daher ein Bedarf an MRI-diagnostischen Mitteln für die Therapie- Kontrolle der PDT. Ideal wären Verbindungen, die sowohl für die PDT als auch für die MRI-diagnostische Therapiekontrolle geeignet sind.
Es wurde gefunden, daß überraschenderweise Porphyrin-Komplexe bestehend aus einem Liganden der allgemeinen Formel I
Figure imgf000006_0001
(I)
sowie mindestens einem Ion eines Elementes der Ordnungszahl 20-32, 37-39, 42-
51 oder 57-83, worin
M für ein diamagnetisches Metall steht,
] 9 3 4
R , R", R und R unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen C\- C3o-Alkylrest bedeuten, der gegebenenfalls unterbrochen ist durch 1-10 Sauerstoffatome und/oder gegebenenfalls substituiert ist mit 1-5 Hydroxygruppen oder 1-2 -COOH-Gruppen,
R einen Rest -(O)o.ι-L-NH-K darstellt, worin L eine Linkerkette aus einen geradkettigen oder verzweigten Cι-C20-Alkylrest bedeutet. welcher gegebenenfalls unterbrochen ist durch 1-8 Sauerstoffatome, 1-5 NH-Gruppen, 1-5 CO-Gruppen, 1-5 NHCO-Gruppen, 1-5 CONH-Gruppen oder 1-3 Schwefelatome, oder L für 1 -2 Phenylengruppen steht, und K für einen Komplexbildner der allgemeinen Formel (Ila), (Ilb), (IIc oder (Ild) steht,
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000007_0002
Figure imgf000007_0003
woπn q die Ziffer 0 oder 1 bedeutet.
A2 für eine Phenylen-. -CH2-NHCO-CH2-CH(CH2COOH)-C6H4-,
Phenylenoxy- oder eine gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome, 1 bis 3 -NHCO-, 1 bis 3 -CONH-Gruppen unterbrochene und/oder mit 1 bis 3 -(CH2)0-5COOH-Gruppen substituierte
Cj-Ci2-Alkylen- oder CvCπ-Alkylengruppe steht,
X eine -CO- oder -NHCS-Gruppe bedeutet,
R6 für ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Cι-C7-Alkyl- gruppe, eine Phenyl- oder Benzylgruppe steht und
L , L , L" und L" unabhängig voneinander für einWasserstoffatom oder ein Metallionenäquivalent eines Elements der oben genannten Ordnungszahl stehen, unter den Maßgaben, daß mindestens zwei dieser Substituenten für Metallionenäquivalente stehen, und daß zum Ausgleich gegebenenfalls vorhandener Ladungen im Metalloporphyrin weitere Anionen vorhanden sind und worin freie, nicht zur Komplexierung benötigte Carbonsäuregruppen auch als Salze mit physiologisch verträglich anorganischen und/oder organischen Kationen oder als Ester oder als Amide vorliegen können.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten paramagnetische Ionen und sind für die Verwendung in der MRI-Diagnostik geeignet.
Überraschend ist jedoch, daß trotz des Vorhandenseins dieser Ionen im Molekül die Quantenausbeute an Triplett-Zustand so hoch ist, daß genügend Singlett- Sauerstoff erzeugt wird, um eine erfolgreiche PDT zu betreiben. Nach der allgemein akzeptierten Auffassung von "long distance - electron/'energy transfer"
Vorgängen (Photoprocesses in Transition Metal Complexes, Biosystems and other Molecules: Experiment and Theory, Herausgeber Elise Kochanski, Kluwer Academic Publishers, NATO DSI Series, p. 375; Photoinduced Electron Transfer, Vol. 1-4, Herausgeber M. A. Fox, M. Charon, Elsevir, New York 1988; M. D. Ward, Chem. Soc. Rev. 1997, 26. 365; T. Hayshi und H. Ogoshi, Chem. Soc. Rev.
1997, 26, 355; H. Dugas, Bioinorganic Chemistry, Springer Verlag, New York 1989; P. Tecilla et al., J. Am. Chem. Soc. 1990, 1 12, 9408; Y. Aoyama et al., J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 6233) wäre eine starke Störung des Triplett- Zustandes - eine drastische Verkürzung seiner Lebensdauer - zu erwarten gewesen; dieses um so mehr, da bekannt ist, daß eine Wechselwirkung photoaktiver Zentren in Molekülen mit Donor- oder Akzeptorstellen selbst über Wasserstoffbrücken erfolgt, während in den Verbindungen der allgemeinen Formel I sogar kovalente Bindungen vorliegen.
Als weitere Vorteile der Verbindungen der allgemeinen Formel I seien angeführt: a) gute Verträglichkeit b) sehr gute Wasserlöslichkeit c) hohe Wirksamkeit in der PDT d) gute chemische Stabilität in wäßriger Lösung e) kurze Halbwertszeit im Körper f) vollständige Ausscheidung aus dem Körper g) hohe Relaxivität
Für die Verwendung der erfindungsgemäßen Mittel in der NMR-Diagnostik müssen paramagnetische Metallionen im Komplex vorhanden sein. Dies sind insbesondere zwei- und dreiwertige Ionen der Elemente der Ordnungszahlen 21- 29, 42, 44 und 57-70. Geeignete Ionen sind beispielsweise Chrom(III)-, Mangan(II)-, Mangan(III)-, Eisen(III)-, Cobalt(II)-, Cobalt(III)-, Nickel(II)-, Kupfer(II)-, Praseodym(II)-, Neodym(III)-, Samarium(III)- und Ytterbium(III)- ion. Wegen ihres hohen magnetischen Moments sind besonders bevorzugt das Gadolinium(III)-. Dysprosium(III)-, Mangan(II)- und Eisen(III)-ion. Bevorzugt steht M für Zn2\ Sn2+, Sn4~, Cd2-, Mg2+, Al3+, Lu3~,La 3", In3~. B3+ und Ga3+;
3+ 24 besonders bevorzugt für Lu" und Zn
Überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen Komplexe gegenüber den bislang bekannten, strukturell ähnlichen Verbindungen eine deutlich höhere Relaxivität. Da die Relaxivität als ein Maß für die Kontrastmittelwirksamkeit einer Verbindung angesehen werden kann, gelingt bei Verwendung der erfmdungsgemäßen Komplexe im Bereich der NMR-Diagnostik eine vergleichbare, positive Signalbeeinflussung schon bei einer niedrigen Dosis. Dadurch vergrößert sich der Sicherheitsabstand signifikant, für den als Richtwert das Produkt aus Relaxivität und Verträglichkeit angesehen werden kann. Sofern eines der im Poφhyrin gebundenen Ionen in einer höheren Oxidationsstufe als +2 vorliegt, so wird (werden) die überschüssige(n) Ladung(en) z.B. durch Anionen von organischen oder anorganischen Säuren, bevorzugt durch Acetat-, Chlorid-, Sulfat-, Nitrat-, Tartrat-, Succinat-, und Maleat-Ionen oder durch in R" und/oder R vorhandene negative Ladung(en) ausgeglichen.
Gewünschtenfalls können die Carboxylgruppen, die nicht für die Komplexierung der Metallionen benötigt werden, als Ester, als Amide oder als Salze anorganischer oder organischer Basen vorliegen. Geeignete Esterreste sind solche mit 1 bis 6 C-Atomen vorzugsweise die Ethylester; geeignete anorganische
Kationen sind beispielsweise das Lithium- und das Kalium-Ion und insbesondere das Natrium-Ion. Geeignete Kationen organischer Basen sind solche von primären, sekundären oder tertiären A inen, wie zum Beispiel Ethanolamin, Diethanolamin, Moφholin, Glucamin, N, N-Dimethylglucamin, insbesondere das Meglumin.
Der Rest R1 bedeutet vorzugsweise -CH2CH2CH2OH oder -CH2CH2OH. Die
2 3
Reste R oder R bedeuten in einer bevorzugten Ausführungsform die
2 3
Ethylgruppe. In einer weiteren bevorzugten Ausfuhrungsform stehen R und R für den gleichen Rest. A2 steht bevorzugt für eine -CH2-, -(CH2)2-, -CH2OC6H4-ß, -CH2OCH2- -C6H4-,
-CH2-NHCO-CH2-CH(CH2COOH)-C6H4-ß, wobei ß für die Bindungsstelle an X steht.
X steht bevorzugt für die CO-gruppe.
R steht bevorzugt für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe. Als Komplexbildnerrest K seien vorzugsweise Derivate der
Diethylentriaminpentaessigsäure und der 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan- 1,4,7- triessigsäure genannt, die über einen Linker an das jeweilige Poφhyrin gebunden sind.
Die Herstellung der Komplexverbindungen der allgemeinen Formel I erfolgt nach literaturbekannten Methoden ( s. z.B. DE 4232925 für II a; s. z.B. DE 19507822,
DE 19580858 und DE 19507819 für II b; s. z.B. US 5053503, WO 96/02669, WO 96/01655, EP 0430863, EP 255471, US 5277895, EP 0232751, US 4885363 für II c und II d).
Das als Ausgangsverbindung dienende l ,2-Dihydroxy-4,5-dinitrobenzol bzw. das 3,3'-(4,5-Dinitrobenzol-l,2-diyldioxy)-dipropanoylchlorid werden wie in
US 5504205 beschrieben hergestellt. Die Herstellung des 2,5-Bis[(5-formyl-3- hydroxypyrrol-4-methylpyrrol-2-yl)-methyl]-3,4-diethylpyrrols ist ebenfalls US 5504205 zu entnehmen.
Die Einführung der gewünschten Metalle (z.B. Zn) in die Poφhyrine erfolgt nach literaturbekannten Methoden (z.B. The Poφhyrins, ed. D. Dolphin, Academic Press, New York 1980, Vol. V, p. 459; DE 4232925), wobei im wesentlichen zu nennen sind: a) die Substitution der pyrrolischen NH's (durch Erwärmen des metallfreien Liganden mit dem entsprechenden Metallsalz, vorzugsweise dem Acetat, gegebenenfalls unter Zusatz von säurepuffernden Mitteln, wie z.B. Natriumacetat , in einem polaren Lösungsmittel) oder b) die "Umkomplexierung", bei der ein bereits vom Liganden komplexiertes Metall durch das gewünschte Metall verdrängt wird.
Als Lösungsmittel sind vor allem polare Solventien, wie z.B. Methanol, Eisessig, Dimethylformamid, Chloroform und Wasser geeignet.
Die Einführung des diamagnetischen Metalls M in das Poφhyrinsystem kann vor oder nach Anknüpfung des Komplexbildner-Restes K erfolgen. Dadurch wird eine besonders flexible Vorgehensweise für die Synthese der erfmdungsgemäßen Verbindungen ermöglicht.
Die Chelatisierung des Restes K erfolgt in literaturbekannter Weise (siehe z.B. DE 34 01 052) indem das Metalloxid oder -salz (z.B. das Nitrat, Acetat, Carbonat, Chlorid oder Sulfat) des jeweils gewünschten Metalls in polaren Lösungsmitteln wie Wasser oder wäßrigen Alkoholen suspendiert oder gelöst wird und mit der entsprechenden Menge des komplexbildenden Liganden umgesetzt wird. Soweit gewünscht, können vorhandene acide Wasserstoffatome oder Säuregruppen durch Kationen anorganischer und/oder organischer Basen oder Aminosäuren substituiert werden.
Die Neutralisation erfolgt dabei mit Hilfe anorganischer Basen wie z.B. Alkalioder Erdalkali-hydroxiden, -carbonaten oder -bicarbonaten und/oder organischer Basen wie unter anderem primärer, sekundärer und tertiärer Amine, wie z.B. Ethanolamin, Moφholin, Glucamin, N-Methyl- und N,N-Dimethylglucamin, sowie basischer Aminosäuren, wie z.B. Lysin, Arginin und Omithin oder von Amiden ursprünglich neutraler oder saurer Aminosäuren. Zur Herstellung der neutralen Komplexverbindungen kann man beispielsweise den sauren Komplexsalzen in wäßriger Lösung oder Suspension soviel der gewünschten Basen zusetzen, daß der Neutralpunkt erreicht wird. Die erhaltene Lösung kann anschließend im Vakuum zur Trockne eingeengt werden. Häufig ist es von Vorteil, die gebildeten Neutralsalze durch Zugabe von mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln, wie zum Beispiel niederen Alkoholen (z.B. Methanol, Ethanol, Isopropanol), niederen Ketonen (z.B. Aceton). polaren Ethern (z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan, 1 ,2-Dimethoxyethan) auszufällen und so leicht zu isolierende und gut zu reinigende Kristallisate zu erhalten. Als besonders vorteilhaft hat es sich erwiesen, die gewünschte Base bereits während der Komplexbildung der Reaktionsmischung zuzusetzen und dadurch einen Verfahrensschritt einzusparen.
Enthalten die sauren Komplexverbindungen mehrere freie acide Gruppen, so ist es oft zweckmäßig, neutrale Mischsalze herzustellen, die sowohl anorganische als auch organische Kationen als Gegenionen enthalten.
Dies kann beispielsweise geschehen, indem man den komplexbildenden Liganden in wäßriger Suspension oder Lösung mit dem Oxid oder Salz des das Zentralion liefernden Elements und der Hälfte der zur Neutralisation benötigten Menge einer organischen Base umsetzt, das gebildete Komplexsalz isoliert, es gewünschtenfalls reinigt und dann zur vollständigen Neutralisation mit der benötigten Menge anorganischer Base versetzt. Die Reihenfolge der Basenzugabe kann auch umgekehrt werden.
Eine andere Möglichkeit, zu neutralen Komplexverbindungen zu kommen, besteht darin, die verbleibenden Säuregruppen im Komplex ganz oder teilweise in Ester zu überführen. Dies kann durch nachträgliche Reaktion am fertigen Komplex geschehen (z.B. durch erschöpfende Umsetzung der freien Carboxy-Gruppen mit
Dimethylsulfat).
Die Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel erfolgt ebenfalls in an sich bekannter Weise, indem man die erfindungsgemäßen Komplexverbin- düngen - gegebenenfalls unter Zugabe der in der Galenik üblichen Zusätze - in wäßrigem Medium suspendiert oder löst und anschließend die Suspension oder Lösung gegebenenfalls sterilisiert. Geeignete Zusätze sind beispielsweise physio- logisch unbedenkliche Puffer (wie z.B. Tromethamin). geringe Zusätze von Komplexbildnem (wie z.B. Diethylentriaminpentaessigsäure) oder, falls erforderlich, Elektrolyte wie z. B. Natriumchlorid oder, falls erforderlich. Antioxidantien wie z.B. Ascorbinsäure. Sind für die enterale Verabreichung oder andere Zwecke Suspensionen oder
Lösungen der erfmdungsgemäßen Mittel in Wasser oder in physiologischer Salzlösung erwünscht, werden sie mit einem oder mehreren in der Galenik üblichen Hilfsstoff(en) (z.B. Methylcellulose. Lactose, Mannit) und/oder Tensid(en) (z.B. Lecithine, Tween®, Myrj®) und/oder Aromastoffen zur Geschmackskorrektur (z.B. etherischen Ölen) gemischt.
Prinzipiell ist es auch möglich, die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel auch ohne Isolierung der Komplexsalze herzustellen. In jedem Fall muß besondere Sorgfalt darauf verwendet werden, die Chelatbildung so vorzunehmen, daß die erfmdungsgemäßen Salze und Salzlösungen praktisch frei sind von nicht komplexierten toxisch wirkenden Metallionen.
Dies kann beispielsweise mit Hilfe von Farbindikatoren wie Xylenolorange durch Kontrolltitrationen während des Herstellungsprozesses gewährleistet werden. Die Erfindung betrifft daher auch Verfahren zur Herstellung der Komplexverbindungen und ihrer Salze. Als letzte Sicherheit bleibt eine Reinigung des isolierten Komplexsalzes.
Um unerwünschte Photoreaktionen der Poφhyrine zu vermeiden, sollten die erfindungsgemäßen Verbindungen und Mittel möglichst unter Lichtausschluß gelagert und gehandhabt werden.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel enthalten vorzugsweise 20 μmol/L bis 200 mmol/L des Komplexsalzes und werden in der Regel in Mengen von 0,01 μmol bis 2 mmol/kg Köφergewicht dosiert, sowohl in ihrer Anwendung für die PDT als auch für die Therapiekontrolle mittels MRI-Diagnostik. Sie sind zur enteralen und parenteralen Applikation bestimmt oder werden mit den Methoden der interventioneilen Radiologie appliziert.
Die erfindungsgemäßen Mittel erfüllen die vielfältigen Voraussetzungen für die Eignung als Mittel für die PDT und MW-Kontrastmittel. So sind sie hervorrragend dazu geeignet, nach Applikation durch Erhöhung der Signalintensität das mit Hilfe des Kernspintomographen erhaltene Bild in seiner Aussagekraft zu verbessern. Ferner zeigen sie die hohe Wirksamkeit, die notwendig ist, um den Köφer mit möglichst geringen Mengen an Fremdstoffen zu belasten und die gute Verträglichkeit, die notwendig ist, um den nichtinvasiven Charakter der Untersuchungen aufrechtzuerhalten.
Die gute Wasserlöslichkeit der erfindungsgemäßen Mittel erlaubt es hochkonzentrierte Lösungen herzustellen, damit die Volumenbelastung des Kreislaufs in vertretbaren Grenzen zu halten und die Verdünnung durch
Köφerflüssigkeit auszugleichen. Weiterhin weisen die erfindungsgemäßen Mittel nicht nur eine hohe Stabilität in vitro auf, sondern auch eine überraschend hohe Stabilität in vivo, so daß eine Freigabe oder ein Austausch der in den Komplexen nicht konvalent gebundenen - an sich giftigen - Ionen innerhalb der Zeit, in der die Kontrastmittel vollständig wieder ausgeschieden werden, zu vernachlässigen ist.
Die Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele erläutert.
Beispiel 1 a) Di-t.butyl-N,N'-[(4,5-dinitrobenzol-l,2-diyl)-dioxy]-bis[({[(l-oxo-propan- 3,1 -diyl)-imino]-ethan-2, 1 -diyl} -oxy)-ethan-2, 1 -diyl-dicarbamat
In 50 ml trockenem Dichlormethan werden 13,34 g (3,5 mmol) 3,3'-(4,5-Dinitro- benzol-l,2-diyldioxy)-dipropanoylchlorid, dargestellt aus der Dicarbonsäure mit Thionylchlorid/Pyridin wie in US 5,504,205 beschrieben, gelöst und mit der Mischung aus 1 ,440 g (7,05 mmol) N-[2-(Aminoethoxy)-ethyl]-carbaminsäure- t.butylester, dargestellt nach US 5,053,503, sowie 558 mg (7,05 mmol) trockenem
Pyridin in 25 ml trockenem Dichlormethan unter Rühren umgesetzt. Man läßt eine Stunde nachrühren, wäscht mit IN Salzsäure, Natriumbikarbonatlösung und trocknet die Lösung über Natriumsulfat. Dann engt man im Vakuum zur Trockne ein und reinigt den Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel. Als Elutionsmittel dienen Gemische aus Hexan/Essigester in steigender Polarität. Die produkthaltigen Fraktionen werden vereinigt und eingeengt. Man erhält 2,19 g (87,2 % d. Th.) der Titelverbindung.
Elementar analyse: ber.: C 50,27 H 6.75 N 11,73 gef: C 50,41 H 6,82 N 11,66
b) Di-t.butyl-N.Ni-[(4,5-diaminobenzol-l,2-diyl)-dioxy]-bis[({((l -oxo-propan- 3,1 -diyl)-imino]-ethan-2, 1 -diyl} -oxy)-ethan-2.1 -diyl-dicarbamat In 50 ml trockenes Ethanol werden 2.150 g (3 mmol) der unter Beispiel la) hergestellten Dinitroverbindung gegeben. Man versetzt mit 100 mg 10 % Pd/C und erwärmt zum Rückfluß. Dann tropft man 1,47 ml (30,1 mmol) Hydrazinhydrat in 5 ml trocknem Ethanol unter Rühren dazu. Man setzt das Erwärmen fort, bis die dunkle Lösung deutlich heller wird. Die Untersuchung .einer Dünnschicht-Probe zeigt, daß sich ein polareres Produkt gebildet hat. Man filtriert heiß durch eine Kieselgurschicht, wäscht mit heißem, trocknen Ethanol nach und engt zur Trockne ein. Die Titelverbindung wird als helles Pulver erhalten. Ausbeute: 1.854 g (94,1 % d. Th.)
Elementaranalyse : ber.: C 54,86 H 7,98 N 12,80 gef: C 54,92 H 8,06 N 12,72
c) Di-t.butyl-N,N '-{[9,10-diethyl-5 , 14-bis(3-hydroxypropyl)-4, 15 -dimethyl- 3,6:8,11 : 13,16 triimino-l,18-benzodiazacyclo-eicosan-20,21-diyl)- bis[({[oxy-(l-oxo-propan-3,l-diyl)-imino]-ethan-2,l-diyl}-oxy)-ethan-2,l- diyl]}-dicarbamat
In einer Mischung aus 1 ,6 1 sauerstoffreiem, mit Argon gespültem, trockenem Benzol und 200 ml trocknem Methanol werden 722.4 mg (1,5 mmol) des nach US 5,504,205 hergestellten 2,5-Bis[(5-formyl-3-hydroxypyrrol-4-methylpyrrol-2-yl)- methyl]-3,4-diethylpyrrol und 985.2 mg (1 ,5 mmol) des unter Beispiel lb) hergestellten Diamins unter Erwärmen gelöst. Dann gibt man 50 ml trocknes Methanol, in dem 0.3 ml konz. Salzsäure gelöst sind, hinzu und erwärmt unter Abdeckung mit Argon 24 Stunden am Rückfluß. Man läßt abkühlen, neutralisiert durch Zugabe von 120 mg gepulvertem Kaliumkarbonat und filtriert durch Magnesiumsulfat. Man engt zur Trockne ein, nimmt in Dichlormethan auf und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel. Man eluiert die Titelverbindung mit Gemischen Hexan'Εssigester.
Ausbeute: 1,402 g (84,8 % d. Th.)
Elementaranalyse: ber.: C 63,19 H 7,95 N 1 1,44 gef : C 63,27 H 8,01 N 11,50
d) Lu3+-Komplex des Di-t.butyl-N,N'-{[(9,10-diethyl-5,14-bis(3-hydroxypro- pyl)-4,15-dimethyl-8,l l-imino-3,6: 13,16 dinitrilo-l,18-benzodiazacyclo- eicosin-20,21 -diyl] - bis[( { [oxy-( 1 -oxo-propan-3 , 1 -diyl)-imino] -ethan-2, 1 - diyl} -oxy)-ethan-2,l-diyl]}-dicarbamat, Dinitrat
1102 mg (1 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel lc), 1083 mg (3 mmol) Lutetiumnitrat und 10 ml Triethylamin werden in 1000 ml Methanol 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man dampft zur Trockne ein und reinigt den Rückstand an Kieselgel (Laufmittel: Chloroform/Methanol= 20:l ( 5:1). Ausbeute: 614 mg (44 % d. Th.) eines amoφhen Pulvers
blem entaranalys ;e: ber.: C 43,85 H 4,81 N 10,82 F 8,00 Lu 12,29 gef: C 43,71 H 5,03 N 10,71 F 7,87 Lu 12,13
e) Lu3+-Komplex des N,N'-{ [9,10-Diethyl-5.14-bis(3-hydroxypropyl)-4,15- dimethyl-8,ll-imino-3,6: 16,13 dinitrilo-l,18-benzodiazacyclo-eicosin-
20,21 -diyl]- bis[( { [oxy-( 1 -oxo-propan-3, 1 -diyl)-imino]-ethan-2.1 -diyl} -oxy)- ethan-2,l-diyl]-diamin}, Ditrifluoracetat, Dinitrat
600 mg (0,43 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel ld) werden in 50 ml Trifluoressigsäure gelöst und 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man dampft im Vakuum zur Trockne ein und rührt den Rückstand mit 100 ml Diethylether aus. Nach Filtration und Trocknung (40 °C) im Vakuum erhält man 600 mg (98 % d. Th.) eines amoφhen Pulvers.
Elementaranalyse : ber.: C 49,88 H 5,92 N 1 1.03 Lu 12.53 gef: C 49,71 H 6,11 N 10.90 Lu 12.39
f) Lu3+-Komplex des N,N'- {[9,10-Diethyl-5.14-bis(3-hydroxypropyl)-4,15- dimethyl-8,1 l-imino-3.6: 16,13 dinitrilo-l ,18-benzodiazacyclo-eicosin- 20,21 -diyl]- bis[( {[oxy-( 1 -oxo-propan-3, 1 -diyl)-imino]-ethan-2.1 -diyl} -oxy)- ethan-2,l-diyl]}-diamid der [(3,6,9-Tricarboxylato-3,6.9-triazaundecan-l,l 1- disäure-1 1-oyl). Gadoliniumkomplex, Natriumsalz], Dichlorid
Zu 0,5 g (0,35 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel le) und 30 g Pyridin in
50 ml Dimethylformamid gibt man 807 mg (2 mmol) DTPA-monoanhydrid- ethylester und 86 mg (0,7 mmol) 4-(Dimethylamino)-pyridin. Man rührt 24 Stunden bei 50°C. Es wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand in 200 ml Wasser aufgenommen und mit 2N Natronlauge auf pH 13 gebracht. Man rührt 6 Stunden bei Raumtemperatur. Man stellt mit 10 %iger aqu. Salzsäure auf pH 2 und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird an RP-18 chromatographiert. Der so erhaltene Ligand wird in 30 ml Wasser gelöst, und es werden 109 mg (0.29 mmol) Gadoliniumoxid zugegeben. Man rührt bei 60 °C und hält durch Zugabe von IN aqu. Natronlauge den pH-Wert bei 4. Die Lösung wird filtriert und das Filtrat mit IN aqu. Natronlauge auf pH 7,2 gestellt.
Anschließend wird gefriergetrocknet. Ausbeute: 676 mg (86 % d. Th.) eines amoφhen Feststoffes Wassergehalt: 7,9 %
Elementaranalyse: ber.: C 40,64 H 4,49 N 9,35 Cl 3,16 Gd 14,00 Na 2,05 Lu 7,79 gef: C 40,49 H 4,62 N 9,18 Cl 3,05 Gd 13.84 Na 1.77 Lu 7,61
Beispiel 2
Lu3+-Komplex des N.N'-{[(9,10-Diethyl-5,14-bis(3-hydroxypropyl)-4,15- dimethyl-8,1 l-imino-3,6: 16,13 dinitrilo-l,18-benzodiazacyclo-eicosin-20,21- diyl]- bis[( { [oxy-( 1 -oxo-propan-3 , 1 -diyl)-imino]-ethan-2, 1 -diyl} -oxy)-ethan-2, 1 - diyl]}-diamid des [1.4,7-Tetraazacyclododecan-l,4,7-tris(carboxylatomethyl)-10-
(4-aza-3-oxo-nonan-2-yl-6-oyl), Gadoliniumkomplex], Dichlorid
1,26 g (2 mmol) des Gd-Komplexes der 10-(4-Carboxy-2-oxo-3-azabutyl)- 1,4,7,10-tetraazacyclododecan- l,4,7-triessigsäure, 0,17 g Lithiumchlorid (4 mmol) und 0.35 g (3 mmol) N-Hydroxysuccinimid werden in 20 ml
Dimethylsulfoxid bei 50°C gelöst. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur werden 0,62 g (3 mmol) N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid zugesetzt und 60 Minuten voraktiviert. Zu der so hergestellten N-Hydroxysuccinimidester-Lösung gibt man 712 mg (0,5 mmol) der in Beispiel le) beschriebenen Titelverbindung und 0,2 g
(2 mmol) Triethylamin und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Die erhaltene
Suspension wird anschließend mit ausreichend Aceton bis zur vollständigen
Fällung versetzt, der Niederschlag abgesaugt, getrocknet, in Wasser aufgenommen, von unlöslichem Dicyclohexylharnstoff abfiltriert und das Filtrat an RP-18 chromatographiert (Laufmittel: Gradient aus Tetrahydrofuran/W asser).
Ausbeute: 817 mg (81 % d. Th.) eines amoφhen Pulvers Wassergehalt: 7,8 % Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz): ber.: C 42,70 H 4,70 N 10,41 Gd 15,58 Cl 3,51 Lu 8,67 gef: C 42,72 H 4,85 N 10,27 Gd 15,41 Cl 3,40 Lu 8,52
Beispiel 3
a) Zn2+-Komplex des Di-t.butyl-N,N'-{[9,10-diethyl-5,14-bis(3- hydroxypropyl)-4, 15-dimethyl-8,l 1 -imino-3 :6: 16, 13-dinitrilo- 1.18- benzodiazacyclo-eicoscin-20,21 -diyl] - bis[( { [oxy-( 1 -oxo-propan-3 , 1 -diyl)- imino]-ethan-2.1 -diyl} -oxy)-ethan-2, 1 -diyl] } -dicarbamat, Nitrat
1102 mg (1 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel lc) 568,2 mg (3 mmol) Zinknitrat und 10 ml Triethylamin werden in 1000 ml Methanol 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man dampft zur Trockne ein und reinigt den Rückstand an Kieselgel (Laufmittel: Chloroform ethanol=>20:l( 5:1).
Ausbeute: 0,563 g (46 % d. Th.) eines amoφhen Pulvers
Elementaranalyse: ber.: C 56,88 H 6,75 N 11,44 Zn 5,34 gef: C 56,69 H 6,81 N 11,24 Zn 5,18
b) Zn2+-Komplex des N,N'-{[9,10-Diethyl-5,14-bis(3-hydroxypropyl)-4,15- dimethyl-8.11-imino-3:6:16,13-dinitrilo-l,18-benzodiazacyclo-eicoscin- 20,21-diyl]- bis[({[oxy-(l-oxo-propan-3,l-diyl)-imino]-ethan-2.1-diyl}-oxy)- ethan-2,l-diyl]-diamin}, Ditrifluoracetat, Nitrat
550 mg (0,45 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 3a) werden in 50 ml Tri- fluoressigsäure gelöst und 8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man dampft im Vakuum zur Trockne ein und rührt den Rückstand mit 100 ml Diethylether aus. Nach Filtration und Trocknung (40°C) im Vakuum erhält man 0.557 g (99 % d. Th.) eines kristallinen Pulvers.
Eiern entaranalyse: ber.: C 49,86 H 5,47 N i l.18 F 9.10 Zn 5,22 gef: C 49,71 H 5,62 N 11,03 F 8,95 Zn 5,12
Zn2+-Komplex des N,N'-{[9,10-Dιethyl-5,14-bis(3-hydroxypropyl)-4,15- dimethyl-8,l l-imino-3,6: 16,13 dinitrilo-l,18-benzodiazacyclo-eicosin-20,21- diyl- bis[({[oxy-(l-oxo-propan-3.1-diyl)-imino]-ethan-2,l-diyl}-oxy)-ethan-2,l- diyl]}-diamid der [(3,6,9-Tricarboxylato-3,6,9-triazaundecan-l,l 1 disäure-11-oyl, Gadoliniumkomplex, Natriumsalz]. Chlorid
Zu 438,4 mg (0,35 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 3b) und 30 g Pyridin in 50 ml Dimethylformamid gibt man 807 mg (2 mmol) DTPA-monoanhydrid- ethylester und 86 mg (0,7 mmol) 4-(Dimethylamino)-pyridin. Man rührt 24 Stunden bei 50°C. Es wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand in 200 ml Wasser aufgenommen und mit 2 N Natronlauge auf pH 13 gebracht. Man rührt 6 Stunden bei Raumtemperatur. Man stellt mit 10 %iger aqu. Salzsäure auf pH 2 und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird an RP-18 chromatographiert (Laufmittel: Gradient aus Tetrahydrofuran/Wasser). Der so erhaltene Ligand wird in 30 ml Wasser gelöst, und es werden 112 mg (0,31 mmol) Gadoliniumoxid zugegeben. Man rührt bei 60 °C und hält durch Zugabe von IN aqu. Natronlauge den pH Wert bei 4. Die Lösung wird filtriert und das Filtrat mit
1 N aqu. Natronlauge auf pH 7,2 gestellt. Anschließend wird gefriergetrocknet. Ausbeute: 0,654 g (89 % d. Th.) eines amoφhen Feststoffes
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz): ber.: C 43,45 H 4,80 N 10.00 Cl 1,69 Gd 14,97 Na 2.19 Zn 3,l l gef: C 43,28 H 4,95 N 9,87 Cl 1,53 Gd 14,80 Na 1.88 Zn 3,02
Beispiel 4
Zn2+-Komplex des N.N'-{[9,10-Diethyl-5,14-bis(3-hydroxypropyl)-4,15- dimethyl-8,1 l-imino-3,6: 16,13 dinitrilo-l,18-benzodiazacyclo-eicosin-20,21- diyl]- bis[( { [oxy-( 1 -oxo-propan-3.1 -diyl)-imino]-ethan-2, 1 -diyl} -oxy)-ethan-2, 1 - diyl] } -diamid des [ 1 ,4,7, 10-Tetraazacyclododecan- 1.4,7-tris(carboxylatomethyl)- 10-(4-aza-3-oxo-nonan-2-yl-6-oyl), Gadoliniumkomplex], Chlorid 1,26 g (2 mmol) des Gd-Komplexes der 10-(4-Carboxy-2-oxo-3-azabutyl)- 1, 4,7, 10-tetraazacyclododecan-l,4,7-tri essigsaure, 0,17 g Lithiumchlorid (4 mmol) und 0,35 g (3 mmol) N-Hydroxysuccinimid werden in 20 ml Dimethylsulfoxid bei 50°C gelöst. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur werden 0,62 g (3 mmol) N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid zugesetzt und 60 Minuten voraktiviert. Zu der so hergestellten N-Hydroxysuccinimidester-Lösung gibt man 626 mg (0,5 mmol) der in Beispiel 3b) beschriebenen Titelverbindung und 0,2 g
(2 mmol) Triethylamin und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Die erhaltene Suspension wird anschließend mit ausreichend Aceton bis zur vollständigen Fällung versetzt, der Niederschlag abgesaugt, getrocknet, in Wasser aufgenommen, von unlöslichem Dicyclohexylhamstoff abfiltriert und das Filtrat an RP-18 chromatographiert (Laufmittel: Gradient aus Tetrahydrofuran/W asser).
Ausbeute: 0,74 g (79 % d. Th.) eines amoφhen Pulvers Wassergehalt: 9,2 %
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz): ber.: C 46,17 H 5,06 N 11,22 Gd 16,79 Cl 1,89 Zn 3,49 gef: C 46,02 H 5,21 N 11,11 Gd 16,65 Cl 1,72 Zn 3,37
Beispiel 5
a) Di-t.butyl-N,N'-([(4,5-dinitrobenzol-l,2-diyl)-dioxy]-bis{[(l-oxo-propan-3,l- diyl)-imino]-ethan-2,l-diyl})-dicarbamat
In 50 ml trockenem Dichlormethan werden 13,34 g (3,5 mmol) 3.3'(4,5-Dinitro- benzol-l,2-diyldioxy)-dipropanoylchlorid, dargestellt aus der Dicarbonsäure mit
Thionylchlorid/Pyridin wie in US 5,504,205 beschrieben, gelöst und mit der Mischung aus 561 mg (3,5 mmol) N-t.Butoxycarbonyl-1.2-diaminoethan, dargestellt nach J. Org. Chem., 46, 2455 (1981), sowie 558 mg (7,05 mmol) trockenem Pyridin in 25 ml trockenem Dichlormethan unter Rühren umgesetzt. Man läßt eine Stunde nachrühren, wäscht mit IN Salzsäure, Natriumbikarbonatlösung und trocknet die Lösung über Natriumsulfat. Dann engt man im Vakuum zur Trockne ein und reinigt den Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel. Als Elutionsmittel dienen Gemische aus Hexan/ Essigester in steigender Polarität. Die produkthaltigen Fraktionen werden vereinigt und im
Vakuum zur Trockne eingeengt. Man erhält 1,890 g (85,9 % d. Th.) der
Titelverbindung.
Elementaranalyse: ber.: C 49,68 H 6,41 N 13,37 gef : C 49,79 H 6,50 N 13,30
b) Di-t.butyl-N,N'-([(4,5-diaminobenzol-l,2-diyl)-dioxy]-bis{[(l-oxo-propan-
3,l-diyl)-imino]-ethan-2,l-diyl})-dicarbamat
In 50 ml trockenem Dichlormethan werden 1,896 g (3 mmol) der unter 5a) hergestellten Dinitroverbindung gegeben. Man versetzt mit 100 mg 10 % Pd/C und erwärmt zum Rückfluß. Dann tropft man 1,47 ml (30,1 mmol) Hydrazinhydrat in
5 ml trockenem Ethanol unter Rühren dazu. Man setzt das Erwärmen fort, bis die dunkle Lösung deutlich heller wird. Die Untersuchung einer Dünnschicht-Probe zeigt, daß sich ein polares Produkt gebildet hat und daß kein Ausgangsmaterial mehr vorhanden ist. Man filtriert heiß durch eine Kieselgurschicht, wäscht mit heißem, trocknem Ethanol nach und engt zur Trockne ein. Die Titelverbindung wird als helles Pulver erhalten. Ausbeute: 1 ,60 g (93,7 % d. Th.)
Elementaranalyse : ber.: C 54,92 H 7,80 N 14,78 gef : C 54,83 H 7,88 N 14,91
c) Di-t.butyl-N.N-{[9,10-diethyl-5,14-bis(3-hydroxypropyl)-4,15-dimethyl- 3,6:8: 11 :3,6: 13.16-triimino-l,18-benzodiazacyclo-eicosan-20.21-diyl]- bis { [oxy-( 1 -oxo-propan-3, 1 -diyl)-imino]-ethan-2, 1 -diyl } } -dicarbamat
In einer Mischung aus 1,6 1 sauerstoffreiem, mit Argon gespültem, trockenem Benzol und 200 ml trockenem Methanol werden 722,4 mg (1,5 mmol) des nach US 5,504,205 hergestellten 2,5-Bis[(5-formyl-3-hydroxypyrrol-4-methylpymol-2- yl)-methyl]-3,4-diethylpyrrol und 853 mg (1,5 mmol) des unter 5b hergestellten Diamins unter Erwärmen gelöst. Dann gibt man 50 ml trockenes Methanol, in dem 0,5 ml konzentπerte Salzsäure gelöst sind, hinzu und erwärmt 24 Stunden unter Abdeckung mit Argon am Rückfluß. Man läßt abkühlen, neutralisiert durch Zugabe von 120 mg gepulvertem Kaliumkarbonat und filtriert durch Magnesiumsulfat. Man engt im Vakuum zur Trockne ein. nimmt den Rückstand in Dichlormethan auf und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel. Die Titelverbindung wird mit Gemischen Hexan/Essigester eluiert. Ausbeute: 1,315 g (86,4 % d. Th.)
Elementaranalyse : ber.: C 63,95 H 7,85 N 12,43 gef: C 64.12 H 7,96 N 12,52
d) Lu3+"Komplex des Di-t.butyl-N,N'-{[9,10-diethyl-5,14-bis(3- hydroxypropyl)-4,5-dimethyl-8,l l-imino-3,6: 16, 13 -dinitrilo- 1,18- benzodiazacyclo-eicosin-20,21 -diyl] - bis { [oxy-( 1 -oxo-propan-3 , 1 -diyl)- imino]-ethan-2.1-diyl} }-dicarbamat, Dinitrat
1014 mg (1 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 5c) 568.2 mg (3 mmol) Lutetiumnitrat und 10 ml Triethylamin werden in 1000 ml Methanol 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man dampft zur Trockne ein und reinigt den Rückstand an Kieselgel (Laufmittel: Chloroform Methanol= 20:1( 5:1). Ausbeute: 0,563 g (43 % d. Th.) eines amoφhen Pulvers
Elementaranalyse : ber.: C 49,58 H 5,70 N 11,78 Lu 13,37 gef: C 49,39 H 5,83 N 11,64 Lu 13,24
e) Lu3 -Komplex des N,N'-{[9,10-Diethyl-5,14-bis(3-hydroxypropyl)-4,15- dimethyl-8.1 l-imino-3,6: 16,13 dinitrilo- 1,18-benzodiazacyclo-eicosin- 20,21 -diyl)]- bis { [oxy-( 1 -oxo-propan-3 , 1 -diyl )-imino]-ethan-2.1 -diyl } - diamin, Ditrifluoracetat, Dinitrat
0,55 g (0,42 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 5d) werden in 50 ml
Trifluoressigsäure gelöst und 8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man dampft im Vakuum zur Trockne ein und rührt den Rückstand mit 100 ml Diethylether aus. Nach Filtration und Trocknung (40 °C) im Vakuum erhält man 600 mg (98 % d. Th.) eines amoφhen Pulvers.
Elementaranalyse: ber.: C 43,15 H 4,53 N 11.53 F 8,53 Lu 13,10 gef: C 43,01 H 4,71 N 11,38 F 8,37 Lu 12,93
f) Lu3~-Komplex des des N,N'-{[9,10-Diethyl-5,14-bis(3-hydrox\propyl)-4,15- dimethyl-8,1 l-imino-3,6: 16.13 dinitrilo- 1,18-benzodiazacyclo-eicosin- 20,21 -diyl]- bis { [oxy-( 1 -oxo-propan-3 , 1 -diyl)-imino]-ethan-2.1 -diyl } -diamid der [(3,6,9-Tricarboxylato-3.6.9-triazaundecan-l.l 1-disäure-l 1 -oyl), Gadoliniumkomplex, Natriumsalz], Dichlorid
Zu 467,6 mg (0,35 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 5e) und 30 g Pyridin in 50 ml Dimethylformamid gibt man 807 mg (2 mmol) DTPA-monoanhydrid- ethylester und 86 mg (0,7 mmol) 4-(Dimethylamino)-pyridin. Man rührt 24 Stunden bei 50°C. Es wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand in 200 ml Wasser aufgenommen und mit 2N Natronlauge auf pH 13 gebracht.
Man rührt 6 Stunden bei Raumtemperatur. Man stellt mit 10 %iger aqu. Salzsäure auf pH 2 und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird an RP-18 chromatographiert. Der so erhaltene Ligand wird in 30 ml Wasser gelöst, und es werden 109 mg (0,30 mmol) Gadoliniumoxid zugegeben. Man rührt bei 60 °C und hält durch Zugabe von IN aqu. Natronlauge den pH-Wert bei 4. Die Lösung wird filtriert und das Filtrat mit IN aqu. Natronlauge auf pH 7,2 gestellt. Anschließend wird gefriergetrocknet. Ausbeute: 0,65 g (86 % d. Th.) eines amoφhen Feststoffes Wasser Όgehalt: 10.3 %
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz): ber.: C 40,07 H 4,30 N 9.74 Cl 3,29 Gd 14,75 Na 2.13 Lu 8,l l gef : C 39,88 H 4,49 N 9.61 Cl 3,12 Gd 14,38 Na 1,88 Lu 8,02 Beispiel 6
Lu3+-Komplex des des N,N'-{[9,10-Diethyl-5,14-bis(3-hydroxypropyl)-4,15- dimethyl-8, 11 -imino-3 ,6 : 16,13 dinitrilo- 1 , 18-benzodiazacyclo-eicosin-20,21 - diyl]- bis{[oxy-(l-oxo-propan-3,l-diyl)-imino]-ethan-2,l-diyl}-diamid des
[1, 4,7,10-Tetraazacyclododecan-1.4,7-tris(carboxylatomethyl)-10-(4-aza-3-oxo- nonan-2-yl-6-oyl), Gadoliniumkomplex], Dichlorid
1,26 g (2 mmol) des Gd-Komplexes der 10-(4-Carboxy-2-oxo-3-azabutyl)- l,4,7,10-tetraazacyclododecan-l,4,7-triessigsäure, 0,17 g Lithiumchlorid (4 mmol) und 0,35 g (3 mmol) N-Hydroxysuccinimid werden in 20 ml Dimethylsulfoxid bei 50°C gelöst. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur werden 0,62 g (3 mmol) N.N'-Dicyclohexylcarbodiimid zugesetzt und 60 Minuten voraktiviert. Zu der so hergestellten N-Hydroxysuccinimidester-Lösung gibt man 668 mg (0,5 mmol) der in Beispiel 5e) beschriebenen Titelverbindung und 0,2 g
(2 mmol) Triethylamin und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Die erhaltene Suspension wird anschließend mit ausreichend Aceton bis zur vollständigen Fällung versetzt, der Niederschlag abgesaugt, getrocknet, in Wasser aufgenommen, von unlöslichem Dicyclohexylharnstoff abfiltriert und das Filtrat an RP-18 Chromatographien (Laufmittel: Gradient aus Tetrahydrofuran Wasser).
Ausbeute: 0,81 g (84 % d. Th.) eines amoφhen Pulvers Wassergehalt: 9,4 %
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz): ber.: C 42,32 H 4,49 N 10,89 Gd 16,30 C1 3,67 Lu 9,07 gef: C 42,17 H 4,62 N 10,67 Gd 16,13 Cl 3,48 Lu 8,91
Beispiel 7
?+ a) Zn" ' -Komplex des Di-t.butyl-N,N'-{[9,10-Diethyl-5,14-bis(3- hydroxypropyl)-4,5-dimethyl-8,l l-imino-3:6: 16,13-dinitrilo-1.18- benzodiazacyclo-eicoscin-20.21 -diyl)- bis { [oxy-( 1 -oxo-propan-3 , 1 -diyl)- imino]-ethan-2.1-diyl} } -dicarbamat, Nitrat
1014 mg (1 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 5c) 568,3 mg (3 mmol) Zinknitrat und 10 ml Triethylamin werden in 1000 ml Methanol 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man dampft zur Trockne ein und reinigt den Rückstand an Kieselgel (Laufmittel: Chloroform ethanol= 20: l ( 5:1). Ausbeute: 534 mg (47 % d. Th.) eines amoφhen Pulvers
Elementaranalyse : ber.: C 57,06 H 6,56 N 12,32 Zn 5,75 gef: C 56,92 H 6,73 N 12,17 Zn 5,68
b) Zn2+-Komplex des des N,N'-{[9,10-Diethyl-5,14-bis(3-hydroxypropyl)-4,15- dimethyl-8,l l-imino-3:6:16,13-dinitrilo-l,18-benzodiazacyclo-eicoscin- 20,21 -diyl)- bis {[oxy-(l -oxo-propan-3,l-diyl)-imino]-ethan-2.1 -diyl]} - diamin, ditrifluoracetat. Nitrat
0,52 mg (0,458 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 7a) werden in 50 ml
Trifluoressigsäure gelöst und 8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man dampft im Vakuum zur Trockne ein und rührt den Rückstand mit 100 ml Diethylether aus. Nach Filtration und Trocknung (40 °C) im Vakuum erhält man 527 mg (99 % d. Th.) eines amoφhen Pulvers.
blem entaranalyse: ber.: C 49,51 H 5,19 N 12,03 F 9,79 Zn 5,61 gef : C 49,38 H 5,35 N 11,91 F 9,63 Zn 5,49
c) Zn2+-Komplex des N,N'-{[9,10-Diethyl-5,14-bis(3-hydroxypropyl)-4,15- dimethyl-8,l l-imino-3.6: 16,13-dinitrilo-l,18-benzodiazacyclo-eicosin- 20,21 -diyl] -bis { [oxy-( 1 -oxo-propan-3 , 1 -diyl)-imino]-ethan-2.1 -diyl} -diamid der [(3,6,9-Tricarboxylato-3,6,9-triazaundecan-l ,l 1 disäure-11-oyl), Gadoliniumkomplex, Natriumsalz], Chlorid
Zu 407,5 mg (0,35 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 7b) und 30 g Pyridin in 50 ml Dimethylformamid gibt man 807 mg (2 mmol) DTPA-monoanhydrid- ethylester und 86 mg (0,7 mmol) 4-(Dimethylamino)-pyridin. Man rührt 24 Stunden bei 50°C. Es wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand in 200 ml Wasser aufgenommen und mit 2N Natronlauge auf pH 13 gebracht. Man rührt 6 Stunden bei Raumtemperatur. Man stellt mit 10 %iger aqu. Salzsäure auf pH 2 und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird an RP-18 chromatographiert. Der so erhaltene Ligand wird in 30 ml Wasser gelöst, und es werden 109 mg (0.30 mmol) Gadoliniumoxid zugegeben. Man rührt bei 60 °C und hält durch Zugabe von IN aqu. Natronlauge den pH- Wert bei 4. Die Lösung wird filtriert und das Filtrat mit IN aqu. Natronlauge auf pH 7.2 gestellt.
Anschließend wird gefriergetrocknet. Ausbeute: 0,61 mg (86 % d. Th.) eines amoφhen Feststoffes Wassergehalt: 7,8 %
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz): ber.: C 42,96 H 4,61 N 10.44 Cl 1,76 Gd 15,62 Na 2,28 Zn 3,25 gef: C 42,81 H 4,75 N 10.28 Cl 1,68 Gd 15,54 Na 2.01 Zn 3,16
Beispiel 8
Zn2+-Komplex des N,N' -{[9,10-Diethyl-5 , 14-bis(3-hydroxypropyl)-4, 15 - dimethyl-8, 11 -imino-3,6: 16, 13-dinitrilo- 1 , 18-benzodiazacyclo-eicosin-20,21 - diyl]-bis { [oxy-( 1 -oxo-propan-3, 1 -diyl)-imino]-ethan-2, 1 -diyl} -diamid des [ 1 ,4,7, 10-Tetraazacyclododecan- 1 ,4,7-tris (carboxylatomethyl)- 10-(4-aza-3-oxo- nonan-2-yl-6-oyl), Gadoliniumkomplex], Chlorid
1,26 g (2 mmol) des Gd-Komplexes der 10-(4-Carboxy-2-oxo-3-azabutyl)- l,4,7,10-tetraazacyclododecan-1.4,7-triessigsäure, 0,17 g Lithiumchlorid (4 mmol) und 0.35 g (3 mmol) N-Hydroxysuccinimid werden in 20 ml
Dimethylsulfoxid bei 50°C gelöst. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur werden 0,62 g (3 mmol) N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid zugesetzt und 60 Minuten voraktiviert. Zu der so hergestellten N-Hydroxysuccinimidester-Lösung gibt man 712 mg (0.5 mmol) der in Beispiel 7b) beschriebenen Titelverbindung und 0,2 g (2 mmol) Triethylamin und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Die erhaltene
Suspension wird anschließend mit ausreichend Aceton bis zur vollständigen Fällung versetzt, der Niederschlag abgesaugt, getrocknet, m Wasser aufgenommen, von unlöslichem Dicyclohexylharnstoff abfiltriert und das Filtrat an RP-18 chromatographiert (Laufmittel: Gradient aus Tetrahydrofuran/W asser). Ausbeute: 0,73 g (82 % d. Th.) eines amoφhen Pulvers
Wassergehalt: 10.1 % Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz): ber.: C 45,76 H 4,86 N 11,77 Gd 17,62 Cl 1,99 Zn 3,66 gef: C 45,61 H 5,07 N 11,61 Gd 17,48 Cl 1,81 Zn 3,48
Beispiel 9
a) t.Butyl-N-(2-{2-[2-(tosyloxy)-ethoxy]-ethoxy}-ethyl)-carbamat
In 60 ml trocknem Dichlormethan werden 4,666 g (20 mmol) N-{2-[2-(2- Hydroxyethoxy)-ethoxy]-ethyl}-carbaminsäure-t.butylester, dargestellt nach Helv.
Chim. Acta, 74, 1697 (1991), sowie 1,582 g (20 mmol) trockenes Pyridin gelöst. Unter Kühlung und Feuchtigkeitsausschluß tropft man 3,813 g (20 mmol) p Toluolsulfonylchlorid in 20 ml Dichlormethan zu. Man läßt über Nacht rühren, wäscht mit IN Salzsäure mit Natriumbikarbonatlösung und trocknet die Lösung über Natriumsulfat. Dann saugt man vom Trocknungsmittel ab, engt im Vakuum zur Trockne ein und reinigt den Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel. Als Elutionsmittel dienen Gemische aus Hexan mit steigendem Zusatz von Essigester. Die produkthaltigen Fraktionen werden zusammengefaßt und im Vakuum eingeengt. Man erhält 6,40 g (82,6 % d. Th.) der Titelverbindung.
Elementaranalyse : ber.: C 55,78 H 7,54 N 3,61 gef: C 55,70 H 7,62 N 3,69
b) Di-t.butyl-N,N'-{[(4,5-dinitrobenzol-l,2-diyl)-dioxy]-[({[(ethan-2,l-diyl)- oxy]-ethan-2, 1 -diyl} -oxy)-ethan-2,l -diyl] } -dicarbamat
In 50 ml trocknem Benzol mit Argonabdeckung werden 1,601 g (8 mmol) 1,2- Dihydroxy-4,5-dinitrobenzol, dargestellt nach US 5.504,205, gelöst und mit 898 mg (16 mmol) gepulvertem Kaliumhydroxid versetzt. Man erwärmt zum Rückfluß und tropft dann die Lösung von 6,200 g (16 mmol) des unter 9a) hergestellten Tosylates in 20 ml trockenem Benzol dazu. Die Umsetzung ist nach 6 Stunden vollständig. Nach dem Abkühlen saugt man durch Kieselgur, wäscht mit warmen Benzol nach, engt die Lösung im Vakuum ein und unterwirft den
Rückstand der Säulenchromatographie an Kieselgel. Die Titelverbindung wird mit Gemischen aus Dichlormethan und Ethanol eluiert. Man erhält 3.043 g (57.4 % d. Th.) der Titelverbindung.
Elementaranalyse : ber.: C 50,75 H 7,00 N 8,45 gef: C 50,83 H 7,l l N 8,52 c) Di-t.butyl-N,N'-{[(4,5-diaminobenzol-l,2-diyl)-dioxy]-[({[(ethan-2,l-diyl)- oxy]-ethan-2.1 -diyl} -oxy)-ethan-2,l -diyl] }-dicarbamat
In 50 ml trockenem Ethanol werden 1.988 g (3 mmol) der unter Beispiel 9b) hergestellten Dinitroverbindung gegeben, mit 100 mg 10 % Pd'C versetzt und zum Rückfluß erwärmt. Dann tropft man 1.47 ml (30,1 mmol) Hvdrazinhydrat in 5 ml trockenem Ethanol unter Rühren hinzu. Man setzt das Erwärmen solange fort, bis die dunkle Lösung deutlich heller wird. Eine Dünnschicht-Probe zeigt, daß das Ausgangsmaterial verschwunden ist und daß sich ein polareres Produkt gebildet hat. Man filtriert heiß durch eine Kieselgurschicht, wäscht mit heißem, trockenem Ethanol nach und engt im Vakuum zur Trockne ein. Die Titelverbindung wird als helles Pulver erhalten. Ausbeute: 1,696 g (93,8 % d. Th.)
Elementaranalyse: ber.: C 55,80 H 8,36 N 9,30 gef: C 55,70 H 8,45 N 9,41
d) Di-t.butyl-N.N '-{[9,10-diethyl-5 , 14-bis(3-hydroxypropyl)-4, 15 -dimethyl-
3,6:8,11 : 13,16 triimino-l,18-benzodiazacyclo-eicosan-20,21 -diyl]- bis[( { [oxy-( ethan-2, 1 -diyl)-oxy]-ethan-2, 1 -diyl } -oxy)-ethan-2.1 -diyl] } - dicarbamat
In einer Mischung aus 1 ,6 1 sauerstoffreiem, mit Argon gespültem, trockenem
Benzol und 200 ml trockenem Methanol werden 722,4 mg (1,5 mmol) des nach US 5.504,205 hergestellten 2.5-Bis[(5-formyl-3-hydroxypyrrol-4-methylpyrrol]- 2-yl)-methyl]-3.4-diethylpyπol und 904.1 mg (1.5 mmol) des unter Beispiel 9c) hergestellten Diamins unter Erwärmen gelöst. Dann gibt man 50 ml trocknes Methanol, in dem 0.5 ml konzentrierte Salzsäure gelöst sind, hinzu und erwärmt
24 Stunden unter Abdeckung mit Argon am Rückfluß. Man läßt abkühlen, neutralisiert durch Zugabe von 120 mg gepulvertem Kaliumkarbonat und filtriert durch Magnesiumsulfat. Man engt im Vakuum zur Trockne ein, nimmt den Rückstand in Dichlormethan auf und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel. Die Titelverbindung mit Gemischen Hexan/Essigester eluiert. Ausbeute: 1,332 g (84,7 % d. Th.)
Eleme ;ntaranalyse: ber.: C 64,16 H 8,17 N 9,35 gef: C 64,28 H 8,28 N 9,45
e) Lu3+-Komplex des Di-t.butyl-N,N'-{[9,10-diethyl-5.14-bis(3- hydroxypropyl)-4.15-dimethyl-8,l l-imino-3.6: 16.13-dinitrilo-l , 18- benzodiazacyclo-eicosin-20.21-diyl]- bis[({[oxy-(ethan-2,l-diyl)oxy]-ethan- 2,l-diyl}-oxy)-ethan-2.1-diyl]}-dicarbamat, Dinitrat
1048 mg (1 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 9d) 1083 mg (3 mmol) Lutetiumnitrat und 10 ml Triethylamin werden in 1000 ml Methanol 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man dampft zur Trockne ein und reinigt den Rückstand an Kieselgel (Laufmittel: Chloroform/Methanol=> 20:1 ( 5:1).
Ausbeute: 0,56 g (42 % d. Th.) eines amoφhen Pulvers
Elementar analyse : ber.: C 50,11 H 6,01 N 9,39 Lu 13.04 gef: C 49,93 H 6,17 N 9,26 Lu 12.87
f) Lu3+-Komplex des N.N'-[9.10-Diethyl-5,14-bis(3-hydroxypropyl)-4,15- dimethyl-8,l l-imino-3.6: 16.13-dinitrilo-l,18-benzodiazacyclo-eicosin- 20,21 -diyl] - bis[( { [oxy-(ethan-2, 1 -diyl)-oxy]-ethan-2.1 -diyl } -oxy)-ethan-2, 1 - diyl]}-diamin. Ditrifluoracetat, Dinitrat
0,55 g (0,41 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 9e) werden in 50 ml Tri- fluoressigsäure gelöst und 8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man dampft im Vakuum zur Trockne ein und rührt den Rückstand mit 100 ml Diethylether aus. Nach Filtration und Trocknung (40°C) im Vakuum erhält man 0,556 g (99 % d. Th.) eines amoφhen Pulvers. hlem entaranalyst ber.: C 43,83 H 4,86 N 9,20 F 8,32 Lu 12.77 gef : C 43,71 H 4,99 N 9,03 F 8,18 Lu 12,65
g) Lu "-Komplex des {[9,10-Diethyl-5,14-bis(3-hydroxypropyl)-4.5-dimethyl- 8,1 1 -imino-3.6 : 16, 13-dinitrilo- 1 , 18-benzodiazacyclo-eicosin-20,21 -diyl]- bis[( { [oxy-(ethan-2, 1 -diyl)-oxy]-ethan-2, 1 -diyl} -oxy)-ethan-2.1 -diyl] } - diamid der [(3.6,9-Tricarboxylato-3,6,9-triazaundecan-l,l 1-disäure-l 1-oyl),
Gadoliniumkomplex, Natriumsalz], Dichlorid
Zu 479,5 g (0,35 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 9f) und 30 g Pyridin in 50 ml Dimethylformamid gibt man 807 mg (2 mmol) DTPA-monoanhydrid- ethylester und 86 mg (0,7 mmol) 4-(Dimethylamino)-pyridin. Man rührt 24
Stunden bei 50°C. Es wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand in 200 ml Wasser aufgenommen und mit 2N Natronlauge auf pH 13 gebracht. Man rührt 6 Stunden bei Raumtemperatur. Man stellt mit 10 %iger aqu. Salzsäure auf pH 2 und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird an RP-18 chromatographiert. Der so erhaltene Ligand wird in 30 ml Wasser gelöst, und es werden 109 mg (0.29 mmol) Gadoliniumoxid zugegeben. Man rührt bei 60 °C und hält durch Zugabe von IN aqu. Natronlauge den pH-Wert bei 4. Die Lösung wird filtriert und das Filtrat mit IN aqu. Natronlauge auf pH 7,2 gestellt. Anschließend wird gefriergetrocknet. Ausbeute: 0,637 mg (83 % d. Th.) eines amoφhen Feststoffes
Wassergehalt: 9.6 %
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz): ber.: C 40,55 H 4.51 N 8,31 Cl 3,23 Gd 14,35 Na 2,10 Lu 7,98 gef: C 40,47 H 4,70 N 8,15 Cl 3,10 Gd 14,21 Na 1,95 Lu 7,81
Beispiel 10
Lu3+-Komplex des N.N'- {[9,10-Diethyl-5,14-bis(3-hydroxypropyl)-4,15- dimethyl-8,l l-imιno-3,6: 16,13-dinitrilo-l,18-benzodiazacyclo-eicosin-20,21- diyl]- bis[({[oxy-( ethan-2,l-diyl)-oxy]-ethan-2.1-diyl}-oxy)-ethan-2,l-diyl]}- diamid des [l,4,7,10-Tetraazacyclododecan-l,4,7-tris (carboxylatomethyl)-10-(4- aza-3-oxo-nonan-2-yl-6-oyl), Gadoliniumkomplex]. Dichlorid
1,26 g (2 mmol) des Gd-Komplexes der 10-(4-Carboxy-2-oxo-3-azabutyl)- l,4,7,10-tetraazacyclododecan-l,4,7-triessigsäure, 0,17 g (4 mmol)
Lithiumchlorid und 0,35 g (3 mmol) N-Hydroxysuccinimid werden in 20 ml Dimethylsulfoxid bei 50°C gelöst. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur werden 0,62 g (3 mmol) N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid zugesetzt und 60 Minuten voraktiviert. Zu der so hergestellten N-Hydroxysuccinimidester-Lösung gibt man 685 mg (0,5 mmol) der in Beispiel 9f) beschriebenen Titelverbindung und 0,2 g (2 mmol) Triethylamin und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Die erhaltene Suspension wird anschließend mit ausreichend Aceton bis zur vollständigen Fällung versetzt, der Niederschlag abgesaugt, getrocknet, in Wasser aufgenommen, von unlöslichem Dicyclohexylharnstoff abfiltriert und das Filtrat an RP-18 chromatographiert (Laufmittel: Gradient aus Tetrahydrofuran/W asser).
Ausbeute: 0,925 g (80 % d. Th.) eines amoφhen Pulvers Wassergehalt: 8,7 %
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz): ber.: C 43,63 H 5,23 N 10,30 Gd 13,60 Cl 3,07 Lu 7,57 gef: C 43,54 H 5,41 N 10,17 Gd 13,47 Cl 2,89 Lu 7,41
Beispiel 11
a) Zn ~-Komplex des Di-t.butyl-N.N'-{[9,10-Diethyl-5,14-bis(3- hydroxypropyl)-4,15-dimethyl-8,l l-imino-3:6:16,13-dinitrilo-1.18- benzodiazacyclo-eicoscin-20,21-diyl]- bis[({[oxy-(ethan-2,l-diyl)-oxy]- ethan-2, 1 -diyl } -oxy)-ethan-2.1 -diyl] } -dicarbamat. Nitrat
1048 mg (1 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 9d) 568,3 mg (3 mmol) Zinknitrat und 10 ml Triethylamin werden in 1000 ml Methanol 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man dampft zur Trockne ein und reinigt den Rückstand an Kieselgel (Laufmittel: Chloroform Methanol-=> 20:1 ( 5:1). Ausbeute: 0,492 g (42 % d. Th.) eines amoφhen Pulvers
Elementaranalyse : ber.: C 57,46 H 6,89 N 9,57 Zn 5,58 gef: C 57,28 H 7,03 N 9,48 Zn 5,47
b) Zn2+-Komplex des N,N'-{[9,10-Diethyl-5,14-bis(3-hydroxypropyl)-4,15- dimethyl-8 , 11 -imino-3 : 6 : 16, 13 -dinitrilo- 1 , 18-benzodiazacyclo-eicoscin- 20,21 -diyl]- bis[( { [oxy-(ethan-2, 1 -diyl)-oxy]-ethan-2, 1 -diyl} -oxy)-ethan-2, 1 - diyl]-diamin} , Ditrifluoracetat, Nitrat
0,49 g (0,419 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel I la) werden in 50 ml Trifluoressigsäure gelöst und 8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man dampft im Vakuum zur Trockne ein und rührt den Rückstand mit 100 ml Diethylether aus. Nach Filtration und Trocknung (40 °C) im Vakuum erhält man 0,497 mg (99
% d. Th.) eines amoφhen Pulvers.
Elementaranalyse: ber.: C 50,11 H 5,55 N 9,35 F 9,51 Zn 5,46 gef: C 50,01 H 5,71 N 9,18 F 9,41 Zn 5,36
c) Zn2+-Komplex des N,N'-{[9,10-Diethyl-5,14-bis(3-hydroxypropyl)-4,15- dimethyl-8.11 -imino-3 ,6: 16,13-dinitrilo- 1 , 18-benzodiazacyclo-eicosin- 20,21 -diyl]- bis[( { [oxy-(ethan-2, 1 -diyl)-oxy]-ethan-2, 1 -diyl} -oxy)-ethan-2, 1 - diyl] }-diamid der [(3,6,9-Tricarboxylato-3,6,9-triazaundecan-l,l l disäure- 11-oyl), Gadoliniumkomplex, Natriumsalz], Chlorid
Zu 419,5 mg (0,35 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 1 lb) und 30 g Pyridin in 50 ml Dimethylformamid gibt man 807 mg (2 mmol) DTPA-monoanhydrid- ethylester und 86 mg (0,7 mmol) 4-(Dimethylamino)-pyridin. Man rührt 24 Stunden bei 50°C. Es wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand in 200 ml Wasser aufgenommen und mit 2N Natronlauge auf pH 13 gebracht. Man rührt 6 Stunden bei Raumtemperatur. Man stellt mit 10 %iger aqu. Salzsäure auf pH 2 und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird an RP-18 chromatographiert. Der so erhaltene Ligand wird in 30 ml Wasser gelöst, und es werden 109 mg (0.29 mmol) Gadoliniumoxid zugegeben. Man rührt bei 60 °C und hält durch Zugabe von IN aqu. Natronlauge den pH-Wert bei 4. Die Lösung wird filtriert und das Filtrat mit IN aqu. Natronlauge auf pH 7,2 gestellt.
Anschließend wird gefriergetrocknet.
Ausbeute: 0,638 g (89 % d. Th.) eines amoφhen Feststoffes
Wassergehalt: 7,5 %
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz): ber.: C 43,42 H 4,83 N 8,90 Cl 1,73 Gd 15,36 Na 2,25 Zn 3,19 gef : C 43,27 H 4,97 N 8,72 Cl 1 ,64 Gd 15,21 Na 2.03 Zn 3,05
Beispiel 12
Zn2+-Komplex des N,N' - { [9, 10-Diethyl-5 , 14-bis(3-hydroxypropyl)-4, 15 - dimethyl-8, 11 -imino-3 ,6 : 16,13 -dinitrilo- 1 , 18-benzodiazacyclo-eicosin-20,21 - diyl]- bis[({[oxy-(ethan-2,l-diyl)-oxy]-ethan-2,l-diyl}-oxy)-ethan-2,l-diyl]}- diamid des [l,4,7,10-Tetraazacyclododecan-l,4,7-tris (carboxylatomethyl)-10-(4- aza-3-oxo-nonan-2-yl-6-oyl), Gadoliniumkomplex], Chlorid
1,26 g (2 mmol) des Gd-Komplexes der 10-(4-Carboxy-2-oxo-3-azabutyl)- l,4,7,10-tetraazacyclododecan-l,4,7-triessigsäure, 0,17 g Lithiumchlorid (4 mmol) und 0,35 g (3 mmol) N-Hydroxysuccinimid werden in 20 ml Dimethylsulfoxid bei 50°C gelöst. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur werden 0,62 g (3 mmol) N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid zugesetzt und 60 Minuten voraktiviert. Zu der so hergestellten N-Hydroxysuccinimidester-Lösung gibt man
599,2 mg (0,5 mmol) der in Beispiel 1 lb) beschriebenen Titelverbindung und 0,2 g (2 mmol) Triethylamin und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Die erhaltene Suspension wird anschließend mit ausreichend Aceton bis zur vollständigen Fällung versetzt, der Niederschlag abgesaugt, getrocknet, in Wasser aufgenommen, von unlöslichem Dicyclohexylharnstoff abfiltriert und das Filtrat an RP-18 chromatographiert (Laufmittel: Gradient aus Tetrahydrofuran Wasser). Ausbeute: 0,867 mg (80 % d. Th.) eines amoφhen Pulvers Wassergehalt: 9,0 %
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz): ber.: C 46,55 H 5,58 N 10,99 Gd 14,51 Cl 1,64 Zn 3,02 gef : C 46,51 H 5,69 N 10,81 Gd 14,38 Cl 1,52 Zn 2,88

Claims

Patentansprüche
1. Poφhyrin-Komplex -Verbindungen, bestehend aus einem Liganden der allgemeinen Formel I
Figure imgf000034_0001
(I)
sowie mindestens einem Ion eines Elementes der Ordnungszahl 20-32, 37- 39, 42-51 oder 57-83, worin
M für ein diamagnetisches Metall steht,
R , R , R" und R unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen C]-C3o-Alkylrest bedeuten, der gegebenenfalls unterbrochen ist durch 1-10 Sauerstoffatome und/oder gegebenenfalls substituiert ist mit 1-5 Hydroxygruppen oder 1-2 -COOH-Gruppen,
R3 einen Rest -(O)0,ι-L-NH-K darstellt, worin L eine Linkerkette aus einen geradkettigen oder verzweigten Cι.-C2o-Alkylrest bedeutet, welcher gegebenenfalls unterbrochen ist durch 1-8 Sauerstoffatome, 1-5 NH- Gruppen, 1-5 CO-Gruppen, 1-5 NHCO-Gruppen, 1-5 CONH-Gruppen oder 1-3 Schwefelatome, oder L für 1-2 Phenylengruppen steht, und
K für einen Komplexbildner der allgemeinen Formel (Ila), (Ilb), (IIc) oder (Ild) steht.
Figure imgf000035_0001
woπn q die Ziffer 0 oder 1 bedeutet,
A2 für eine Phenylen-. -CH2-NHCO-CH2-CH (CH2COOH) -C6H4-, Phenylenoxy- oder eine gegebenenfalls durch ein oder mehrere
Sauerstoffatome, 1 bis 3-NHCO-, 1 bis 3 -CONH-Gruppen unterbrochene und/oder mit 1 bis 3-(CH2)0-5COOH-Gruppen substituierte Cι-Cι -Alkylen- oder C7-Ci2-Alkylengruppe steht,
X eine -CO- oder NHCS-Gruppe bedeutet, R6 für ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Cj-Cy-
Alkylgruppe, eine Phenyl- oder Benzylgruppe steht und
L1, L2, L3 und L4 unabhängig voneinander für einWasserstoffatom oder ein Metallionenäquivalent eines Elements der oben genannten Ordnungszahl stehen, unter den Maßgaben, daß mindestens zwei dieser Substituenten für Metallionenäquivalente stehen, und daß zum Ausgleich gegebenenfalls vorhandener Ladungen im Metallopoφhyrin weitere Anionen vorhanden sind und worin freie, nicht zur Komplexierung benötigte Carbonsäuregruppen auch als Salze mit physiologisch verträglich anorganischen und/oder organischen Kationen oder als Ester oder als Amide vorliegen können.
2. Komplexverbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß M für ein Zn2", In3+, Cd2+, Lu3", La3τ, Sn2+, Sn4τ, Cd2+, Mg2", Al3+, B3+ oder Ga3+-Ion steht.
3. Komplexverbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß R1 - CH2CH2CH2OH oder -CH2CH2OH bedeutet.
4. Komplexverbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß R" und R die gleichen Reste bedeuten.
5. Komplexverbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß R" oder R für die Ethylgruppe steht.
6. Komplexverbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß R4 die Methylgruppe bedeutet.
7. Komplexverbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß A2 für eine -CH2-, -(CH2)2-, -CH2OC6H4-ß, - CH2OCH2-, -C6H4-, CH2-NHCO-CH2-CH(CH2COOH) -CÄ-ß-gruppe steht, wobei ß für die Bindungsstelle an X steht.
8. Komplexverbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß X für eine CO-Gruppe steht.
9. Komplexverbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß R6 für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe steht.
10. Verwendung von mindestens einer Poφhyrin-Komplex -Verbindung gemäß der Ansprüche 1 bis 9 für die Herstellung von Mitteln für die photo- dynamische Therapie (PDT).
11. Verwendung von mindestens einer Poφhyrin-Komplex- Verbindung gemäß der Ansprüche 1 bis 9 für die Herstellung von MRI-diagnostischen Mitteln für die Therapiekontrolle in der PDT.
12. Pharmazeutische Mittel enthaltend mindestens eine physiologisch verträgliche Komplexverbindung gemäß der Ansprüche 1 bis 9 und gegebenenfalls in der Galenik übliche physiologisch verträgliche Hilfsstoffe.
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