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DE60010028T2 - Chlorin- und Bakteriochlorin-aminophenylDTPA Konjugate als MR Kontrastmittel und Radiopharmazeutika - Google Patents

Chlorin- und Bakteriochlorin-aminophenylDTPA Konjugate als MR Kontrastmittel und Radiopharmazeutika Download PDF

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DE60010028T2
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Germany
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dtpa
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compound according
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Ravindra K. Pandey
Zachary Grossman
Peter Kanter
Thomas J. Dougherty
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Health Research Inc
Original Assignee
Health Research Inc
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Description

  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Krebs ist die zweithäufigste Todesursache in den Vereinigten Staaten und macht 20% aller Todesfälle aus. Bis jetzt hat die Medizin versucht, die Krebszelle mit brachialer Gewalt zu überwältigen, sie chirurgisch herauszuschneiden, sie mit Strahlung auszulöschen oder sie mit Chemotherapie zu vergiften. Allzu häufig überleben jedoch einige wenige Zellen den Angriff und entwickeln sich, manchmal Jahre später, zu Tumoren, die für eine Behandlung unzugänglich sind. Wenn Tumore in frühen Stadien diagnostiziert werden können, wird dies sicher die Überlebensrate der Krebspatienten erhöhen. Daher sind in unseren und verschiedenen anderen Laboratorien derzeit Bemühungen im Gange, wirkungsvolle tumordiagnostische bildgebende Mittel zu entwickeln.
  • Für viele Jahre war die Abbildung der menschlichen Anatomie in vivo von der intravenösen Verabreichung radioaktiver Atome (Nuklearmedizin) oder nicht-radioaktiver iodierter Kontrastmittel (verschiedene Röntgenuntersuchungen und Computertomographie) abhängig. Jedoch hat im letzten Jahrzehnt die Magnetresonanzabbildung (MRI) eine entscheidende Rolle bei der Abbildung eingenommen, und, anders als Röntgen oder Computertomographie, verwendet MR Kontrastmittel, die paramagnetische Ionen enthalten, insbesondere Gadolinium [Gd(III)]. Paramagnetische Ionen werden selbst von dem MR-Abtaster nicht "gesehen". Sie beeinflussen vielmehr das Wasser in dem Körpergewebe, so daß das von Gewebe abgegebene "Signal" ansteigt, wenn es in einem Magnetfeld plaziert ist.
  • Im großen und ganzen waren MR-Kontrastmittel weder krankheitsspezifisch noch organspezifisch. Wenn sie intravenös injiziert werden, werden die meisten schnell von den Nieren durch glomeruläre Filtration ausgeschieden. Obwohl einige leberspezifische Kontrastmittel erzeugt wurden, wurden andere Organe: nicht erfolgreich angesteuert, und es sind derzeit keine tumoraffinen MR-Kontrastmittel verfügbar.
  • Aufgrund der Bedeutung der Detektion von unbekanntem primärem Tumor und metastatischer Krankheit in der diagnostischen Onkologiebildgebung hätte ein tumoraffines MR-Kontrastmittel große Auswirkungen auf die Prognose, die Therapieauswahl und die Patientenergebnisse. Das gesamte Ergebnis von Heilung gegenüber Linderung wäre betroffen.
  • In jüngeren Jahren konzentrierten sich einige Berichte auf verschiedene Gd-basierende Makrozyklen als potentielle Magnetresonanzabbildungsmittel (z.B. Z.D. Grossman und S.F. Rosebrough, Clinical Radioimmunoimaging, Grune & Stratton Inc., 1988) und 99mTc- oder 111In-chelierte Verbindungen als Radiopharmazeutika (z.B. H.D. Burns, R.F. Gibson, R.F. Dannals und P.K.S. Siegel (Hrsg.); Nuclear imaging in Drug Discovery, Development and Approval, Birkhauser, 1993, und G.B. Saha, Fundamentals of Nuclear Pharmacy, Springer-Verlag, 1992).
  • Seit der Zulassung von [Gd(DTPA)(H2O)]2- 1988 wurden weltweit mehr als 30 metrische Tonnen an Gadolinium an Millionen von Patienten verabreicht. Ungefähr 30% der MRI- Untersuchungen beinhalten Kontrastmittel, und es wird hochgerechnet, daß dieser Prozentsatz ansteigt, wenn neue Mittel und Anwendungen hinzukommen. Gadolinium findet auch einen Platz in der medizinischen Forschung. Über 600 Literaturstellen über Gadolinium erscheinen jedes Jahr in der Literatur der Grundlagenwissenschaft. Obwohl andere Arten von MRI-Kontrastmitteln, nämlich ein auf Eisenpartikeln basierendes Mittel und ein Mangan(II)-Chelat, zugelassen wurden, bleibt Gd(III) das beherrschende Material. Die Gründe dafür umfassen die Ausrichtung der MRI-Entwicklung und die Natur von Gd-Chelaten. Die Signalintensität bei MRI rührt zum großen Teil von dem örtlichen Wert der Längsrelaxationsrate von Wasserprotonen, 1/T1, und der Querrate 1/T2 her. Das Signal tendiert dazu, mit ansteigendem 1/T1 zuzunehmen und mit zunehmendem 1/T2 abzunehmen. Pulssequenzen, die Veränderungen in 1/T1 verstärken, bezeichnet man als 1/T1-gewichtet, und das Gegenteil trifft für 1/T2-gewichtete Abtastungen zu. Kontrastmittel erhöhen sowohl 1/T1 als auch 1/T2 in variierenden Ausmaßen, abhängig von ihrer Natur als auch dem angelegten Magnetfeld. Mittel, wie Gadolinium(III), welches 1/T1 und 1/T2 um ungefähr ähnliche Beträge erhöht, werden am besten unter Verwendung von 1/T1-gewichteten Abbildungen visualisiert, weil die prozentuale Änderung von 1/T1 in Gewebe viel größer ist als von 1/T2. Die längsgerichteten und quergerichteten Relaxationswerte r1 und r2 beziehen sich alle auf die Erhöhung von 1/T1 bzw. 1/T2 pro Millimol an Mittel. T1-Mittel haben üblicherweise r2/r1-Verhältnisse von 1-2, wogegen der Wert für T2-Mittel, wie Eisenoxidpartikel, bis zu 10 oder mehr hoch sein kann. Fortschritte in der MRI haben in starkem Maße T1-Mittel und damit Gadolinium(III) favorisiert. Schnellere Abtastungen mit höherer Auflösung erfordern schnellere Radiofrequenzpulse und sind somit im allgemeinen T1-gewichtet, weil das MR-Signal in jedem Voxel gesättigt wird. T1-Mittel vermindern diese Sättigung durch Wiederherstellen eines guten Teils der längsgerichteten Magnetisierung zwischen den Pulsen. Gleichzeitig würde ein gutes T1-Mittel die gesamte magnetische Suszeptibilität des Geweberaums, in welchem es lokalisiert ist, nicht signifikant beeinflussen, wodurch jegliche Inhomogenitäten, welche zu Abbildungsartefakten und/oder verminderter Signalintensität führen könnten, minimiert werden.
  • Die andere wichtige und interessante Eigenschaft von Gadolinium(III)-Chelaten ist ihre Stabilität. Sie bleiben in dem Körper cheliert und werden intakt ausgeschieden. Zum Beispiel bilden die Standardliganden, wie DTPA, Komplexe, die so stabil sind, daß, während das Mittel in vivo ist, es keine feststellbare Dissoziation gibt. Aufgrund ihrer großen Größe tendieren Lanthanoide dazu, eine hohe Koordinationszahl in wäßrigen Medien zu bevorzugen. Derzeit sind alle Gd(III)-basierenden Chelate, die für eine Verwendung in der MRI zugelassen sind, neunfach koordinierte Komplexe, in welchen der Ligand acht Bindungsstellen an dem metallischen Zentrum besetzt und die neunte Koordinationsstelle von einem Lösungswassermolekül besetzt wird.
  • Radiopharmazeutika sind Arzneimittel, die ein Radionuklid enthalten, und werden routinemäßig in der Nuklearmedizinabteilung für die Diagnose oder Therapie verwendet. Radiopharmazeutika können in zwei Hauptklassen eingeteilt werden: solche, deren biologische Verteilung ausschließlich von ihren chemischen und physikalischen Eigenschaften bestimmt wird (wie Iod-131), und solche, deren letztendliche Verteilung von ihren biologischen Wechselwirkungen bestimmt wird (wie ein radioaktiv markierter Antikörper). Die letztgenannte Klasse umfaßt stärker zielspezifische Radiopharmazeutika. Ein zielspezifisches Radiopharmazeutikum besteht aus vier Teilen: einem zielenden Molekül, einem Verbindungsstück, einem chelierenden Liganden und einem Radionuklid. Das zielende Molekül dient als das Vehikel, welches das Radionuklid zu der Zielstelle in erkranktem Gewebe trägt. Das Radionuklid ist die Strahlungsquelle.
  • Metallische Radionuklide bieten viele Möglichkeiten zur Ausgestaltung neuer Radiopharmazeutika durch Modifizieren der Koordinationsumgebung um das Metall herum mit einer Vielzahl von Chelatoren. Die meisten der Radiopharmazeutika, die in der herkömmlichen Nuklearmedizin verwendet werden, sind wegen dessen kurzer Halbwertszeit (sechs Stunden) und idealen Gammaemission (140 KeV) mit 99mTc markiert. Milli-Curie-Mengen können ohne übermäßige Strahlung auf den Patienten ausgeliefert werden. Die monoenergetischen 140-KeV-Photonen werden einfach ausgerichtet, wobei sie Abbildungen von überragendem Auflösungsvermögen produzieren. Darüber hinaus ist 99mTc einfach in einem sterilen, pyogenfreien und trägerfreien Zustand von 99MO-99mTC-Generatoren erhältlich. Seine sechsstündige Halbwertszeit ist ausreichend lang, um die markierten Radiopharmazeutika zu synthetisieren, hinsichtlich Reinheit zu testen, den Patienten zu injizieren und noch kurz genug abzubilden, um die Bestrahlungsdosis zu minimieren. Ein weiteres erfolgreich eingesetztes Radionuklid ist 111In. Der Erfolg des Pharmazeutikums In-DTPA-Octreotid (OCTREOSCAN), welches für die Diagnose von hinsichtlich Somatostatinrezeptor positiven Tumoren verwendet wird, hat die Suche nach neuen zielspezifischen Radiopharmazeutika intensiviert. Im Vergleich zu 99mTc ist die Halbwertszeit von 111In viel länger (72 Stunden).
  • Verschiedene Porphyrine und verwandte Tetrapyrrolverbindungen neigen dazu, sich in malignen Tumoren und anderem hyperproliferativem Gewebe, wie hyperproliferativen Blutgefäßen, in viel höheren Konzentrationen als in normalen Geweben anzusammeln, so daß sie als ein Werkzeug für die Behandlung von verschiedenen Krebsarten und anderem hyperproliferativem Gewebe durch photodynamische Therapie (PDT) geeignet sind (T.J. Dougherty, C.J. Gomer, B.W. Henderson, G. Jori, D. Kessel, M. Kprbelik, J. Moan, Q. Peng, J. Natl. Cancer Inst., 1998, 90, 889). Jedoch werden die meisten der auf Porphyrin basierenden Photosensibilisatoren, einschließlich PHOTOFRIN® (welches weltweit für die Behandlung von Tumoren zugelassen ist), langsam aus normalem Gewebe entfernt, so daß Patienten eine Exposition an Sonnenlicht für eine erhebliche Zeit nach einer Behandlung vermeiden müssen. In den letzten Jahren wurde eine Anzahl an Chlorophyllanalogen synthetisiert und hinsichtlich ihrer Verwendung als Photosensibilisatoren für PDT bewertet (z.B. R.K. Pandey, D. Herman, Chemistry & Industn, 1998, 739). Unter diesen Photosensibilisatoren haben das Hexyletherderivat von Pyrophäophorbid-a 9 (HPPH) (z.B. R.K. Pandey, A.B. Sumlin, S. Constantine, M. Aoudia, W.R. Potter, D.A. Bellnier, B.W. Henderson, M.A. Rodgers, K.M. Smith und T.J. Dougherty, Photochem. Photobiol., 1996, 64, 194: B.W. Henderson, D.A. Bellnier, W.R. Graco, A. Sharma, R.K. Pandey, L.A. Vaughan, W.R. Weishaupt und T.J. Dougherty, Cancer Res., 1997, 57, 4000, und R.K. Pandey, T.J. Dougherty, US-Patent, 1993, 5,198,460, US-Patent, 1994, 5,314,905 und US-Patent, 1995, 5,459,159) und das Hexyletherderivat von Purpurin-18-N-hexylimid 10 (z.B. R.K. Pandey, W.R. Potter und T.J. Dougherty, US-Patent, 1999, 5,952,366) eine hohe Aufnahme in Tumor und eine minimale Hautphototoxizität im Vergleich mit PHOTOFRIN® gezeigt. HPPH ist der zeit in der Phase I/II klinischer Tests für die Behandlung von verschiedenen Krebsarten durch photodynamische Therapie am Roswell Park Cancer Institute, Buffalo, NY, und die Ergebnisse sind vielversprechend.
  • KURZE BESCHREIBUNG DER FIGUREN
  • 1 zeigt eine MR-Abbildungskontrolle unter Verwendung eines handelsüblich erhältlichen Kontrastmittels gegenüber der Nichtverwendung eines kontrastverstärkenden Mittels. Der Tumorbereich der Abbildungen zeigt geringe oder keine Verstärkung bei Verwendung des handelsüblich erhältlichen Kontrastmittels.
  • 2 zeigt die MR-Abbildung unter Verwendung eines Gd-HPPH-Kontrastmittels der Erfindung gegenüber keinem Kontrastmittel. Die unter Verwendung des Kontrastmittels der Erfindung hergestellte Abbildung zeigt eine deutliche Bildverstärkung des Tumorbereichs.
  • 3 ist ein Diagramm einer Messung in vivo von Tumor- gegenüber Muskelaufnahme mittels Reflexionsspektroskopie der in 3 gezeigten Verbindung.
  • 4 ist ein schematisches Diagramm, welches die chemische Synthese von 4-Aminophenyl-DTPA-penta-tert-butylestern zeigt.
  • 5 ist ein schematisches Diagramm, welches die chemische Synthese von Carboxy-3-(hexyloxy)-ethylpyrophäophorbid-a aus Methylphäophorbid-a zeigt.
  • 6 ist ein schematisches Diagramm, welches die chemische Synthese von HPPH-Aminophenyl-DTPA aus Carboxy-3-(hexyloxy)-ethylpyrophäophorbid-a und 4-Aminophenyl-DTPA-penta-tert-butylester, gefolgt von einer Umsetzung mit Gadolinium(III)-Trichlorid unter Ausbildung von HPPH-Gd(III)-aminophenyl-DTPA, zeigt.
  • 7 ist ein schematisches Diagramm, welches die chemische Synthese von Purpurin-18-imid-Gd(III)-aminophenyl-DTPA (16) zeigt.
  • 8 ist ein schematisches Diagramm, welches die Herstellung von Gd(III)-aminophenyl-DTPA-Komplex aus Purpurin 7 zeigt.
  • 9 ist ein schematisches Diagramm, welches die Herstellung von auf Bakteriochlorin basierendem Gd(III)-aminophenyl-DTPA zeigt.
  • 13 ist ein schematisches Diagramm, welches die Herstellung von auf HPPH basierendem In-aminophenyl-DTPA-Konjugat 28 zeigt.
  • 14 ist ein schematisches Diagramm, welches die Herstellung von Aminophenyl-DTPA-111In-Komplex und Aminophenyl-DTPA-Gd(III)-Komplex, z.B. 3-Desvinyl-3-(1'-alkoxyethyl)-17-[3'(4"-amidobenzylgadolinium(III)-DTPA)]-ethylpyrophäophorbid-a, aus einer DTPA-Dihydrotetrapyrrol-Verbindung der Erfindung zeigt.
  • 15 ist ein schematisches Diagramm, welches Aminophenyl-DTPA-111In-Komplex und Aminophenyl-DTPA-Gd(III)-Komplex, z.B. Purpurin-18-[30-desvinyl-3-(4"-amidobenzylgadolinium-DTPA)]-N-substituiertes Imid, aus einer DTPA-Dihydrotetrapyrrol-Verbindung der Erfindung zeigt.
  • 16 ist ein schematisches Diagramm, welches Aminophenyl-DTPA-111In-Komplex und Aminophenyl-DTPA-Gd(III)-Komplex, z.B. Purpurin-18-(3-desvinyl-3-(1'-alkoxyethyl)-17-[3'-(4"- amidobenzylgadolinium(III)-DTPA)]-ethylpyrophäophorbid-a, aus einer DTPA-Dihydrotetrapyrrol-Verbindung der Erfindung zeigt.
  • 17 ist ein schematisches Diagramm, welches Aminophenyl-DTPA-111In-Komplex und Aminophenyl-DTPA-Gd(III)-Komplex, z.B. Bacteriopurpurin-18-3-(alkyl oder alkoxyalkyl)-7-keto-17-[3'-(4"-amidobenzylgadolinium(III)-DTPA)]-N-substituiertes Imid, aus einer DTPA-Tetrahydrotetrapyrrol-Verbindung der Erfindung zeigt.
  • KURZE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die Erfindung umfaßt Zusammensetzungen, die eine chemische Kombination aus Porphyrinen und Chlorinen und verwandten Tetrapyrrolverbindungen mit radioaktiven Elementen, wie Gadolinium, Indium111 und radioaktivem Iod, sind. Wenn das Element Kationen bilden kann, ist die Verbindung üblicherweise ein Chelat mit der Porphyrin- oder Chlorinstruktur. Wenn das Element Anionen bildet, ist die Verbindung üblicherweise eine direkte chemische Kombination des radioaktiven Elements in der Porphyrin- oder Chlorinstruktur.
  • Beispiele für Porphyrin- und Chlorinstrukturen, die Verbindungen mit radioaktiven Elementen ausbilden können, wenn sie gemäß der vorliegenden Erfindung modifiziert werden, sind z.B. in den US-Patenten 5,756,541, 5,028,621, 4,866,168, 4,649,151, 5,438,071, 5,198,460, 5,002,962, 5,093,349, 5,171,741, 5,173,504, 4,968,715, 5,314,905, 5,459,159, 5,770,730, 5,864,035, 5,190,966 und 5,952,366 beschrieben.
  • Die Erfindung umfaßt weiterhin das Verfahren zur Verwendung der Verbindungen der Erfindung für die diagnostische Abbildung von hyperproliferativem Gewebe, wie Tumoren, und dem Wachstum von neuen Blutgefäßen, wie es mit der nassen Form von mit dem Alter einhergehender Makuladegeneration einhergeht. Unerwarteterweise tragen Porphyrine und Chlorine, wie sie oben beschrieben sind, nach einer Injektion das radioaktive Element in Zellen von hyperproliferativem Gewebe und verstärken das von Tumorgewebe in der MR-Abbildung erzeugte Signal dramatisch.
  • Es ist zu verstehen, daß Porphyrin- und Chlorinverbindungen (einschließlich Bacteriochlorine) durch Substitutionen und Modifikationen zu anderen Formen chemisch verändert werden können, vorausgesetzt, daß die Tetrapyrrolgrundstruktur, die ein selektives Eindringen und eine Zurückhaltung in Zellen von hyperproliferativem Gewebe (z.B. Tumoren) beibehalten wird.
  • Verbindungen der Erfindung haben die Formel
    Figure 00060001
  • In der obigen Formel ist R1
    Figure 00060002
    oder -CONH-Phenylen-CH2DTPA, worin R9 = H oder -OR10 ist, worin R10 niederes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; R2 ist -CH3, R5 ist -CH2CH3 und R3 und R4 bilden zusammen eine kovalente Bindung aus oder R2 und R3 sind zusammen =O, R4 ist -CH2CH3 und R5 ist -CH3; R6 ist
    Figure 00060003
    oder eine kovalente Bindung; R7 ist =O, wenn R6
    Figure 00060004
    ist, und R7 ist Wasserstoff, wenn R6 eine kovalente Bindung ist; R8 ist -(CH2)2CO2CH3 oder -(CH2)2CONH-Phenylen-CH2DTPA; R11 ist niederes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder -(CH2)2CONH-Phenylen-CH2DTPA; mit der Maßgabe, daß eines und nur eines unter R1, R8 und R11 eine -CONH-Phenylen-CH2DTPA-Gruppe enthält, und wobei die -CONH-Phenylen-CH2DTPA-Gruppe die folgende Strukturformel aufweist
    Figure 00060005
  • AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Eine Aufgabe der Erfindung bestand darin, diese Photosensibilisatoren als Vehikel zur Auslieferung des gewünschten Konjugats (cheliert mit Gd oder Radionukliden) an einen Tumor zu verwenden. Das Chelat ist "bifunktional", weil es das Gd an einem Ende und das zielspezifische Vehikel an dem anderen bindet. Das Chelat ist ein mehrzähliger Ligand, welcher für eine Koordination an das Metall geeignete ligierende Gruppen aufweist. In einer bevorzugten Ausführungsform umfaßt unsere Erfindung folgendes:
    Entwicklung von auf Chlorin und Bacteriochlorin basierenden Gd(III)-Aminophenyl-DTPA-Konjugaten mit variabler Lipophilizität als Tumordiagnostikmittel durch MRI und
    Entwicklung von auf Chlorin und Bakteriochlorin basierenden 111In-Aminophenyl-DTPA-Konjugaten mit variabler Lipophilizität als Tumordiagnostikradiopharmazeutika.
  • Ein Ziel war: (i) Gadolinium erfolgreich an ein tumoraffines Porphyrin zu binden, welches ursprünglich für die photodynamische Therapie (PDT) vorgesehen war, und zu beweisen, daß eine beachtliche Tumoraufnahme nach 24 Stunden das von dem Tumor erzeugte "Signal" verstärkt, wodurch dessen Sichtbarkeit bei MR-Abbildung deutlich erhöht wird, und (ii) verwandte 111In-markierte Radiopharmazeutika als diagnostische Mittel für die Nuklearmedizin herzustellen.
  • Diese Erfindung umfaßt die Synthese und Anwendung bestimmter modifizierter Ditetratriethylaminpentacarbonsäure-(DTPA-)Konjugate als MR-Kontrastmittel und Radiopharmazeutika zur Diagnose von primärer Malignität und metastatischer Erkrankung.
  • Die folgenden Beispiele beschreiben Beispiele für die Synthese und Verwendung von Magnetresonanzabbildungsmitteln.
  • Synthese von HPPH-Gd(III)-Aminophenyl-DTPA 14: Für die Herstellung der Titelverbindung wurde Methylpyrophäophorbid-a 6b aus Methylphäophorbid-a 6a (welches wiederum aus Spirulina algae extrahiert wurde) durch Befolgen des Literaturverfahrens erhalten. Es wurde dann in Methyl-3-(hexyloxy)-ethyl-Analoges 9a durch Befolgen eines in unserem Labor entwickelten Verfahrens umgewandelt. Hydrolyse der Methylesterfunktionalität mit wäßrigem LiOH/Methanol/THF lieferte die entsprechende Carbonsäure 9b in quantitativer Ausbeute. Die Umsetzung von 9b mit 4-Aminophenyl-DTPA-penta-tert-butylestern, hergestellt nach dem Verfahren in 4 über den Carbodiimidansatz (R.K. Pandey, F.-Y. Shiau, A.B. Sumlin, T.J. Dougherty und K.M. Smith, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1994, 4, 1263) lieferte das entsprechende Analoge 12 in einer Ausbeute von 57% (5 und 6). Die Struktur wurde durch NMR- und Massenspektrometrieanalysen bestätigt.
  • Vor der Herstellung des Gd(III)-Komplexes wurden die tert-Butylgruppen in dem Konjugat in die entsprechende Carbonsäure durch Umsetzung mit Trifluoressigsäure umgewandelt (Ausbeute 100%). Für die Herstellung von Gd(III)-Komplex 14 wurde das Konjugat in Pyridin gelöst und Gadoliniumchlorid-Hexahydrat in entionisiertem Wasser gelöst. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für zwei Stunden gerührt. Nach dem Abschluß der Reaktion (überwacht mittels TLC) wurde Pyridin unter Hochvakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Wasser gewaschen, um den Überschuß an Gadoliniumchlorid zu entfernen, unter Vakuum getrocknet, und die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 92% isoliert. Die Struktur des Endprodukts wurde durch Massenspektrometrie bestätigt.
  • Synthese von Purpurin-18-imid-Gd(III)-aminophenyl-DTPA 16: Methylphäophorbid-a 6a wurde in das Hexyletherderivat von N-Hexylpurpurinimid in einer Ausbeute von 70% umgewandelt. Die Methylestergruppe wurde dann zu der entsprechenden Carbonsäure 10 nach dem Verfahren, wie es für die Herstellung von 9b diskutiert wird, hydrolysiert. Purpurinimid 10 wurde dann mit Aminophenyl-DTPA-penta-tert-butylester 5 nach einer Reaktionsabfolge, wie sie in 8 angegeben ist, umgesetzt, und das Zwischenproduktkonjugat wurde in einer Ausbeute von 45% isoliert. Weitere Umsetzung mit Trifluoressigsäure und anschließend mit GdCl3·H2O lieferte den Gd(III)-Komplex 16 in einer Ausbeute > 90%. Die Strukturen der Konjugate wurden durch NMR und Massenspektrometrie bestätigt.
  • In unserem Versuch zur Untersuchung der Wirkung der Position des Gd(III)-Konjugats in dem Makrozyklus wurde Purpurinimid 7 in das verwandte Carbonsäureanaloge 11 nach herkömmlichen Verfahren umgewandelt. Umsetzung von 11 mit Aminophenyl-DTPA 5 liefert Gd(III)-Aminophenyl-DTPA-Konjugat 15, Purpurin-18-3-desvinyl-3-(4'-amidophenyl-gadolinium(III)-DTPA]-N-hexylimid.
  • In dieser Reihe von Verbindungen kann die Gesamtlipophilizität des Moleküls durch Variieren der Länge der Kohlenstoffkette von entweder den Alkylethersubstituenten und/oder der N-substituierten Alkylkette verändert werden. Somit liefern diese Verbindungen eine einzigartige Möglichkeit, die Korrelation von Tumoraufnahme und Lipophilizität zu untersuchen.
  • Synthese von auf Bacteriochlorin basierendem Gd(III)-Aminophenyl-DTPA 22: Bacteriochlorine sind eine Klasse von Tetrapyrrolen, in welchen die zwei Pyrroleinheiten diagonal zueinander reduziert sind. Ausgehend von N-Hexyl-purpurinimid 7, haben wir Ketobacteriochlorin 20 nach einer in 9 erläuterten Reaktionsabfolge hergestellt. In unserem Ansatz wurde Purpurinimid 7, das eine Vinylgruppe an Position 3 enthielt, in das 3-Desvinyl-3-ethyl-Analoge 17 (auch bezeichnet als meso-N-Hexylpurpurin-18-imid) durch Umsetzung mit Wasserstoff unter Verwendung von Pd/C als ein Katalysator umgewandelt. Es wurde dann mit Osmiumtetroxid/Pyridin/H2S umgesetzt (A.N. Kozyrev, T.J. Dougherty und R.K. Pandey, Tetrahedron Lett., 1996, 37, 3781), und das entsprechende vic-Dihydroxybacteriochlorin 18 wurde in einer Ausbeute von 75% als ein Gemisch von Diastereomeren (cis-Hydroxygruppen oben oder unten relativ zu dem trans-reduzierten Ring D) isoliert. Das Dihydroxy-Analoge als ein diastereomeres Gemisch wurde mit Schwefelsäure unter Bedingungen der Pinacol-Pinacolon-Reaktion behandelt (R.K. Pandey, T. Tsuchida, S. Constantine, G. Zhen, C. Medforth, A. Kozyrev, A. Mohammad, M.A.J. Rodgers, K.M. Smith und T.J. Dougherty, J. Med. Chem., 1997, 40, 2770), und das Ketobacteriochlorin, das die Ketogruppe entweder an Position 7 (Verbindung 20) oder Position 8 (Verbindung 19) enthielt, wurde in einer Ausbeute von 70% isoliert. Unter diesen Bacteriochlorinen zeigte das 7-Keto-Analoge 20 eine hohe Tumoraufnahme, wie es durch Reflexionsspektroskopie in vivo im Mausmodell, transplantiert mit RIF-Tumor, bestimmt wurde (siehe 3). Die Strukturen der Bacteriochlorine 19 und 20 wurden durch NMR- und Massenspektrometrieanalysen bestätigt.
  • Unsere nächste Stufe bestand darin, die Methylestergruppe in Purpurinimid 20 zu Carbonsäure 21 zu hydrolysieren, bevor es zu dem entsprechenden 4-Aminophenyl-DTPA-Konjugat 22 nach dem zuvor diskutierten Verfahren für die Herstellung von verwandten HPPH- und Purpurinimid-Analogen umgewandelt wurde.
  • Synthesen von auf HPPH basierendem 111In-Aminophenyl-DTPA-Konjugat 28: Für die Herstellung der Titelverbindung wurde das HPPH-Aminophenyl-DTPA 13 mit 111In(III)-Chlorid nach dem von Low und Mitarbeitern beschriebenen Verfahren umgesetzt (S. Wang, J. Juo, D.A. Lantrip, D.A. Waters, C.J. Mathias, W.A. Green, P.L. Fuchs und P.S. Low, Bioconjugate Chem., 1997, 8, 673) für die Herstellung von 111In-DTPA-Folat, und die 111In-markierte Verbindung wurde in einer Ausbeute von 82% erhalten.
  • Körpertumor-MR-Abbildung
  • HPPH-Gd(III)-aminophenyl-DTPA-Konjugat 14
  • Nach der Synthese von Gd-markiertem HPPH wurde eine Reihe von drei Ratten intravenös injiziert und unmittelbar nach der Injektion, nach einer Stunde und nach 24 Stunden untersucht, um festzustellen, ob das Gd-HPPH länger als das derzeitige Standardkontrastmittel (Magnavist oder Gd-DTPA) im Kreislauf verblieb.
  • Während Magnavist schnell aus dem Säugerkreislauf durch glomeruläre Filtration mit einer Zirkulationshalbwertszeit von 16-20 Minuten entfernt wird, wurde das neu synthetisierte Kontrastmittel Gd-HPPH in dem zerebralen Kreislauf nach einer Stunde nachgewiesen. Anschließend wurde zur Feststellung, ob das Gd-HPPH tumoraffin ist, eine einzelne Ratte mit einem subkutan implantierten Ward'schen Dickdarmkarzinom 24 Stunden nach intravenöser Gabe von Gd-HPPH dargestellt. Eine zweite Tumor tragende Ratte wurde 24 Stunden nach Injektion von Magnavist dargestellt (siehe 1 und 2). Deutlich zeigte das verstärkte Tumorsignal nach Gd-HPPH-Injektion, daß Gd-HPPH 14 ein Potential als ein Kontrastmittel für MR besitzt. HPPH (ein Chlorophyll-a-Derivat) stellt das Vehikel dar, durch welches der Gd-Komplex in den Tumor gebracht wird. Die Hinzufügung des Gd-Chelats zu HPPH behindert nicht dessen Fähigkeit, eine Singletsauerstoff produzierende Wirksamkeit auszubilden, so daß dieses Kontrastmittel auch das Potential für eine doppelte Wirkung besitzt: verstärkte Lokalisierung bei MR-Abbildung (Diagnose), gefolgt von gerichteter Lichtbestrahlung mit Tumorschädigung (Behandlung). Auch aufgrund seiner ausgezeichneten Tumorselektivität und hohen Fluoreszenz kann das neu synthetisierte Konjugat für IR-Abbildung verwendet werden. Indium oder andere Radionuklide, die an Chlorine und Bacteriochlorine gebunden sind, welche in dieser Erfindung synthetisiert und vorgeschlagen werden, besitzen ein Potential als Abbildungsmittel für die Nuklearmedizin.

Claims (16)

  1. Tetrapyrrol-Verbindung, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Formel
    Figure 00100001
    aufweist, wobei R1
    Figure 00100002
    oder -CONH-Phenylen-CH2DTPA ist, worin R9 = H oder -OR10 ist, worin R10 niederes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; R2 ist -CH3, R5 ist -CH2CH3 und R3 und R4 bilden zusammen eine kovalente Bindung aus oder R2 und R3 sind zusammen =O, R4 ist -CH2CH3 und R5 ist -CH3; R6 ist
    Figure 00100003
    oder eine kovalente Bindung; R7 ist =O, wenn R6
    Figure 00100004
    ist, und R7 ist Wasserstoff, wenn R6 eine kovalente Bindung ist; R8 ist -(CH2)2CO2CH3 oder -(CH2)2CONH-Phenylen-CH2DTPA; R11 ist niederes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder -(CH2)2CONH-Phenylen-CH2DTPA; mit der Maßgabe, daß eines und nur eines unter R1, R8 und R11 eine -CONH-Phenylen-CH2DTPA-Gruppe enthält, und wobei die -CONH-Phenylen-CH2DTPA-Gruppe die folgende Strukturformel aufweist
    Figure 00100005
  2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R8 -(CH2)2CONH-Phenylen-CH2DTPA ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R2 -CH3 ist und R5 -CH2CH3 ist.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R6
    Figure 00110001
    ist.
  5. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß R6
    Figure 00110002
    ist, wobei R11 Hexyl ist.
  6. Indium111-Komplex der Verbindung nach Anspruch 1.
  7. Gadolinium(III)-Komplex der Verbindung nach Anspruch 1.
  8. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung ein 111In-Aminophenyl-DTPA-Analogon von HPPH ist mit der Formel
    Figure 00110003
    worin In 111In ist.
  9. Verbindung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung ein Gd(III)-Aminophenyl-DTPA-Analogon von HPPH ist mit der Formel
    Figure 00120001
    worin Gd = GdIII.
  10. Verbindung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung ein Gd(III)-Aminophenyl-DTPA-Analogon von Purpurin-18-imid ist mit der Formel
    Figure 00120002
    worin Gd GdIII ist.
  11. Verbindung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung ein Gd(III)-Aminophenyl-DTPA-Analogon von Purpurin-18-imid ist mit der Formel
    Figure 00130001
    worin Gd GdIII ist.
  12. Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung ein Gd(III)-Aminophenyl-DTPA-Analogon von Bacteriochlorin ist mit der Formel
    Figure 00130002
    worin Gd GdIII ist.
  13. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß es folgendes umfaßt: Hydrolysieren von Methyl-3-(hexyloxy)-ethyl-pheophorbid-a mit einer wäßrigen Lösung aus LiOH, Methanol und Tetrahydrofuran unter Erhalt der entsprechenden Carbonsäure, Umsetzen der Carbonsäure mit 4-Aminophenyl-DTPA-penta-tert-butylester unter Herstellung des tert-Butyl-aminophenyl-DTPA-Analogons, Umsetzen des DTPA-Analogons mit Trifluoressigsäure unter Umwandlung der tertiären Butylgruppen in Carbonsäuregruppen, Umsetzen mit einer Lösung von Gadoliniumhexahydrat.
  14. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß es folgendes umfaßt: Hydrolysieren der Methylestergruppe von -CH2CH2COOCH3 an dem c-Ring des Hexylether-Derivates von N-Hexyl-purpurinimid zu der entsprechenden -CH2CH2COOH-Carbonsäure, Umsetzen des resultierenden Carboxypurpurinimids mit einer Lösung von Aminophenyl-DTPA-penta-tert-butylester, Umsetzen des resultierenden Konjugats mit Trifluoressigsäure unter Umwandlung der Butylestergruppen in eine Carbonsäure und Umsetzen der resultierenden Carbonsäure mit Gadoliniumchlorid unter Erhalt der gewünschten Verbindung.
  15. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß es folgendes umfaßt: Hydrieren von 3-Vinyl-purpurinimid-7 unter Erhalt von meso-N-Hexylpurpurin-18-imid, Umsetzen des meso-N-Hexylpurpurin-18-imids mit Osmiumtetroxid, Pyridin und H2S unter Erhalt von vic-Dihydroxybacteriochlorin, Umsetzen des vic-Dihydroxybacteriochlorins mit Schwefelsäure unter Erhalt eines 7-Ketobacteriochlorins, Hydrolysieren einer Methylestergruppe in dem 7-Ketobacteriochlorin zu einer Carboxygruppe, Umsetzen des Carboxy-7-ketobacteriochlorins mit Aminophenyl-DTPA-penta-tert-butylester, Umsetzen des resultierenden Produkts mit Trifluoressigsäure unter Erhalt des entsprechenden Carbonsäure-DTPA-Analogons und Umsetzen des Carboxy-DTPA-Analogons mit Gadoliniumchlorid unter Erhalt der gewünschten Verbindung.
  16. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß es folgendes umfaßt: Umsetzen von HPPH-Aminophenyl-DTPA der Formel
    Figure 00150001
    mit 111In(III)-Chlorid unter Erhalt der gewünschten Verbindung.
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