WO2000040562A1

WO2000040562A1 - 2-oxoquinoline compounds and medicinal uses thereof

Info

Publication number: WO2000040562A1
Application number: PCT/JP1999/007398
Authority: WO
Inventors: Takashi Inaba; Tetsudo Kaya; Hiroyuki Iwamura
Original assignee: Japan Tobacco Inc
Current assignee: Japan Tobacco Inc
Priority date: 1999-01-08
Filing date: 1999-12-28
Publication date: 2000-07-13
Anticipated expiration: 2001-07-08
Also published as: NZ512883A; AU1804100A; AU759483B2; TW515794B; CA2358879A1; JP2000256323A; EP1142877A4; KR20010101409A; CN1337950A; EP1142877A1; US6806276B2; HK1040995A1; US20030191069A1; US6509352B1

Description

明細

2一ォキソキノリン化合物及びその医薬用途

技術分野

本発明は、新規 2—ォキソキノリン化合物及びその医薬用途に関する。また、ある種の 2—ォキソキノリン化合物の新規用途に関する。より詳しくは、カンナビノィドレセブ夕一、特に末梢型レセプ夕一に選択的に作用し、中枢系の副作用が少なく、免疫調節作用、抗炎症作用及び抗アレルギー作用を有する新規 2—才キソキノリン化合物及びその医薬用途に関する。

嫌

従来、大麻成分としてカンナピノイドと呼ばれる一連の C、 H、 0からなる化合物群が知られている。このうちテトラヒドロカンナビノール（THC) が幻覚作用の主体であること、また、大麻草中に含有される主成分は△ 9— THCであることが知られている。この厶9— THCは、運動矢調、被刺激性の増大、制吐、鎮痛、体温低下、呼吸抑制、力夕レプシ一惹起作用、血管拡張作用、免疫抑制作用等の作用を有することが報告されている。

これら A9_THCの作用部位は、大別して、中枢神経系（Devane等， Mol Ph armacol.1988， 34， 605- 613； Hollister等, Pharmacol. Rev., 1986, 38， 1-20； Renu等， Prog. Drug Res., 1991, 36, 71-114)及び末梢細胞系（Nye等， J. P harmacol. Exp. Ther., 1985, 234, 784-791 ; Flynn等， Mol Pharmacol. 1992, 41, 736-742)に区分され、中枢神経系を介した作用の一部は医療への適用が報告されている。

一方、末梢細胞型レセプ夕一、例えばマクロファ一ジ上のレセプ夕一の発見（M unnro等， Nature, 1993, 365, 61-65) によって、免疫反応を調節することにより、抗炎症作用、抗アレルギー作用を有し、もとより免疫調節作用を併せ持つ、末梢細胞型レセプ夕一のァゴニストの開発が進められている。

また、末梢細胞型カンナピノイドレセプ夕一に選択的に作用する薬剤は、副作用となる体温低下、力夕レブシ一等の中枢作用を示さない、安全な薬剤となり得るため、特に、末梢細胞型レセプ夕一選択的調節剤の開発が期待されている。カンナビノィドレセプ夕一のァゴニストとしては、ピラゾール誘導体（特開平 6- 73014号公報、 EP 656354号、 EP 658546号)、 THC誘導体（特開平 3— 209377号公報)、ベンゾォキサジン誘導体（US 51128 20号)、ィンドール誘導体（US 5081122号)、脂肪酸誘導体（WO 94 12466号）等が公知である。しかし、本発明化合物の特徴である 2—ォキソキノリン化合物については知られていない。

また、化学構造の観点から見た場合、種々のキノリン誘導体について報告がなされている。

例えば、 J. Pharm. Sci., 73, 11, 1652-1653 (1984) には中枢神経刺激剤として有用な 6， 7—ジメトキシー 2—ォキソ一 1, 2—ジヒドロキノリン一 3—力ルボン酸ベンジルアミド（下記化合物 A ) が示されている。また、 Khim. Gete rotsikl. Soedin. , 8, 1101-1104 (1993) には抗炎症剤として有用な 4—ヒドロキシ一 2—ォキソ一1, 2—ジヒドロキノリン一 3—カルボン酸（ビリジン一 2—ィル）アミド（下記化合物 Β) が示され、 Pharmaproject等には r 0 qu i nimexの名称で知られる 4ーヒドロキシー 2—ォキソ一 1—メチルー 1， 2 —ジヒドロキノリン一 3—カルボン酸 N—メチル一N—フエニルアミド（下記化合物 C) が抗炎症剤、免疫抑制剤、抗リウマチ剤を含む種々疾患に用いられ得ることが示されている。

また、特公昭 47— 14107号には、中枢神経に作用する薬剤として 3—べンゾィルァミノ一 6, 7—ジメトキシー 2— ( 1 H) キノロン（下記化合物 D) の合成法が開示されている <

化合物 C (roquinimex) 化合物!）また、 Synthesis, 11, 1362- 1364 (1995) には 2—ォキソ一 1 , 2—ジヒド口キノリン一 3—力ルボン酸シクロへキシルアミドが閧示され、特表平 4— 5 00373号には免疫調整剤として有用なキノリン化合物が開示されており、フランス国公開公報 2377400号では鎮痛薬として有用なキノリン化合物が閧示されており、再公表公報 WO 96/05 166号には 5— ΗΤ₄受容体作動薬として有用なキノリン化合物が開示されている。

更に本発明化合物の特徴の一つである 3, 4—メチレンジォキシフエ二ル基を有する 2—ォキソキノリン化合物として、特開昭 57— 171975号（ΕΡ 5 9698号）には、免疫系の活性を増大する化合物として、 Ν— (3, 4—メチレンジォキシフエニル）一 1 , 2—ジヒドロー 4—ヒドロキシ一 1—メチル一2 —ォキソキノリン— 3—カルボキサミド（下記化合物 Ε) が閧示されている。また、特表平 6— 506925号（WO 92/18483号）には、免疫調節作用、抗炎症作用、鎮痛作用を有する化合物として、 1—メチル— 2—ォキソー 3— {Ν — ( 1 , 3—ベンゾジォキソ一ル一 5—ィル）一 Ν—メチルカルバモイル} - 4 —ヒドロキシー 6—メチルチオ一 1， 2—ジヒドロキノリン（下記化合物 F) が開示されている。

しかし、これら文献には、本発明の 2—ォキソキノリン化合物を教示する様な記載はなく、カンナビノィドレセプ夕一が介在する作用機序に基づく薬理作用について示唆もない。

Me Me

化合物 E 化合物 F

ところで、 WO 97/29079号には、カンナビノィドレセプ夕一ァゴニスト及びアン夕ゴニストとして、キノリン構造を有する化合物が、免疫調製剤、抗炎症剤、抗アレルギー剤等として有用である旨が記載されている。

しかし、該文献に開示されるキノリン化合物は、単に水酸基で置換されたキノリンであって、本化合物のごとき 2—ォキソキノリンを示唆する記載はみられない。

また、特開平 1 1一 80 124号（W〇 99/02499号）にも、カンナビノィドレセプ夕一ァゴニス卜及びアン夕ゴニストを有効成分とする免疫調製剤、抗炎症剤、抗アレルギー剤が記載されている。かつ、当該公報には、本発明化合物の特徴の一つである 2—ォキソキノリン構造を有する化合物として 7—メトキシー 2—ォキソー 8—ペンチルォキシ一 1 , 2—ジヒドロキノリン一 3—カルボン酸（4一アミノフヱニル）アミド（化合物 G) 等が開示されている。

化合物 G

より詳しく言えば、上記公報には、例えば上記化合物 Gの他 3化合物が具体的に開示されるに止まるものであって、本発明化合物の如き、本明細書中の一般式 [ I ] の R^aがアルキルである化合物、 Xが— COOR^b、一 CONH₂、 —（CH ₂)_p— OC( = Y)— NR^d— (Alk^b)_s— R、 -(CH₂)_q-N ^e-C(=Z)- (NR^f)_w—（A lk^c)_v— R、一（CH₂)_P— OH又は—（CH₂)_q— NR^eR^e，（式中、各記号は本明細書の通り。）である化合物、 Xがー CONRc— (Alk^a) _Γ 一 Rであるとき R^cがアルキルである化合物、 Rが

(式中、各記号は本明細書の通り。）を有する化合物等は一切記載されていない。なお、当該公報の再先の公開日は、 1999年 1月 21日（W099/024 99号）であるのに対し、本出願の優先権主張日が、それ以前の平成 11年 1月 8日であることに注意しなければならないだろう。発明の開示

本発明の目的は、カンナピノイドレセプター、特に末梢型レセプ夕一に選択的に作用する新規化合物、及びその医薬組成物を提供することである。

より詳細には、本発明の目的は、カンナピノイドレセプ夕一、特に末梢細胞系レセプ夕一に選択的に作用する一方、中枢神経系への作用（即ち、興奮、幻覚、運動矢調、披刺激性の増大、体温低下、呼吸抑制、力夕レプシ一惹起作用、血圧 _D

低下等の副作用）が少なく、毒性が低く、かつ免疫調節作用、抗炎症作用、抗ァレルギ一作用等の治療効果を有する新規化合物、及びその医薬組成物を提供することである。

本発明者らは、上記目的を達成すべく鋭意研究した結果、カンナピノイドレセブ夕一、特に末梢細胞系レセプ夕一に選択的な親和性を有し、従ってカンナピノィドレセプ夕一が関与することが知られている疾患領域、特に末梢細胞系組織が関与する疾患領域（免疫疾患、各種炎症、アレルギー性疾患等）における医薬品として有用な 2—ォキソキノリン化合物を見出し、本発明を完成した。

即ち、本発明は以下（1) 〜（27) のとおりである。

(1) 下記一般式 [I] で表される 2—ォキソキノリン化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有してなるカンナピノイドレセプ夕一調節剤 _c

[式中、 Wは一 0—、 — S (0) _t一、一 CR³R⁴—、 — NR⁵—、 — NR⁵CO 一、一 CONR⁵—、 — C00—又は一 OCO— （式中、 R³及び R⁴は同一又は異なってそれぞれ水素原子又はアルキルを、 R⁵は水素原子又はアルキルを、 t は 0又は 1乃至 2の整数を示す。）を示し、

R¹は水素原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、ァリール、ァリールアルキル、ヘテロァリール、ヘテロァリールアルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルを示し、当該 R¹における水素原子を除く各基はそれぞれ、アルキルァミノ、ァミノ、水酸基、アルコキシ、カルボキシル、アルコキシカルボ二ル、ァシル、ァシルォキシ、ァシルチオ、メルカプト、アルキルチオ、アルキルスルフィニル又はアルキルスルホニルで置換されていてもよく、水素原子及びァルキルを除く各基はアルキルで置換されていてもよく、 R ²は水素原子、アルキル、 —OR⁶ (式中、 R ⁶は水素原子、アルキル、ァルケニル、アルキニル、ァリール、ァリールアルキル、ヘテロァリール、ヘテロァリ —ルアルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルを示す。）、一 NR⁷ R⁸ (式中、 R⁷及び R⁸は同一又は異なってそれぞれ水素原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、ァシル、ァリール、ァリ一ルアルキル、ヘテロァリール、へテロアリ一ルアルキル、シクロアルキル又はシク口アルキルアルキルを示すか、又は R ⁷と R ⁸が隣接する窒素原子と一緒になつてへテロァリ一ルを形成してもよい。）、又は— （CH₂) _U.-S (0) _UR⁹ (式中、 R⁹は水素原子、アルキル、アルケニル又はアルキニルを、 u及び u' はそれぞれ独立して 0又は 1乃至 2の整数を示す。）を示し、当該 R²における水素原子を除く各基はそれぞれ、アルキルァミノ、ァミノ、水酸基、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ァシル、ァシルォキシ、ァシルチオ、メルカプト、アルキルチオ、アルキルスルフィニル又はアルキルスルホニルで置換されていてもよく、水素原子及びアルキルを除く各基はアルキルで置換されていてもよく、

R ^aは水素原子又はアルキルを示し、

Xは一C0〇R^b、一 C0NH₂、一 CONRc— (A 1 k^a)_r— R、一（CH₂)_P— 0C( = Y)— NR^d -（Alk^b)_s - R、 -(CH₂)_q-NR^e-C( = Z)-(NR^f) _w—（A 1 k^c)_v— R、 —（CH₂)_P— OH又は一（CH₂)_q— NR^eR^e，

{式中、 R^b、 R R^d、 R^fはそれぞれ独立して水素原子又はアルキルを示し、 R ^e及び R ^e，はそれぞれ独立して水素原子又はアルキルを示すか、又は R ^eと R ^e ' が隣接する窒素原子と一緒になつてへテロアリールを形成してもよく、

A 1 k A 1 k^b及び A 1 k^cはそれぞれ独立してアルキレン又はアルケニレンを示し、当該アルキレン及びアルケニレンはそれぞれ、水酸基、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルキル（当該アルキルは、水酸基、アルコキシ又はァルキルチオで置換されていてもよい。）又は— CONR^R¹¹ (式中、 R^{1 Q}及び R ¹¹は同一又は異なってそれぞれ水素原子又はアルキルを示すか、又は R ^{1 Q}と R ^{1 1}が隣接する窒素原子と一緒になつてへテロアリールを形成してもよい。）で置換されていてもよく、

Rはァリール、ヘテロァリール、シクロアルキル、ベンゼン縮合シクロアルキル又は

(式中、 A及び Bはそれぞれ独立して酸素原子、窒素原子又は硫寅原子を示し、 kは 1乃至 3の整数を示す。）を示し、当該ァリール及びへテロアリールはそれぞれ、水酸基で置換されていてもよいアルキル、水酸基、アルコキシ、アルケニルォキシ、ァシル、ァシルォキシ、ハロゲン原子、ニトロ、ァミノ、スルホン酸ァミド、アルキルァミノ、ァラルキルォキシ、ピリジル、ピペリジノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ァシルァミノ、ァミノカルボニル、シァノ又はグルクロン酸残基で置換されていてもよく、当該シクロアルキルは水酸基、アルコキシ又は =◦で置換されていてもよく、当該ベンゼン縮合シクロアルキルは水酸基又はアルコキシで置換されていてもよく、

r s、 v及び wはそれぞれ独立して 0又は 1を示し、 Y及び Zはそれぞれ独立して窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を示し、 p及び qはそれぞれ独立して 1乃至 4の整数を示す。 } を示す。]

( 2 ) Wがー 0—であり、 R ¹が水素原子又はアルキル（当該アルキルは前記の通りである。）であり、 R ²がー O R " ( R ⁶は前記の通りである。）であり、 R がァリール、ヘテロァリール又は

(ここで、ァリール、ヘテロァリール、式中の各記号は前記の通りである。）であ _n

る（1)記載の 2—ォキソキノリン化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有してなるカンナビノィドレセブ夕一調節剤。

( 3 ) 下記一般式 [ I ']で表される 2—ォキソキノリン化合物又はその医薬上許容される塩。

[式中、 Wは— 0—、 — S (0) _t一、一 CR³R⁴—、 -NR⁵-, -NR⁵CO 一、一 CONR⁵—、一 COO—又は一 OCO— (式中、 R³及び R⁴は同一又は異なってそれぞれ水素原子又はアルキルを、 R⁵は水素原子又はアルキルを、 t は 0又は 1乃至 2の整数を示す。）を示し、

R¹は水素原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、ァリール、ァリールアルキル、ヘテロァリール、ヘテロァリールアルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルを示し、当該 R¹における水素原子を除く各基はそれぞれ、アルキルァミノ、ァミノ、水酸基、アルコキシ、カルボキシル、アルコキシカルボ二ル、ァシル、ァシルォキシ、ァシルチオ、メルカプト、アルキルチオ、アルキルスルフィニル又はアルキルスルホニルで置換されていてもよく、水素原子及びァルキルを除く各基はアルキルで置換されていてもよく、

R ²は水素原子、アルキル、一 OR⁶ (式中、 R ⁶は水素原子、アルキル、ァルケニル、アルキニル、ァリール、ァリールアルキル、ヘテロァリール、ヘテロァリ —ルアルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルを示す。）、 -NR⁷ R⁸ (式中、 R⁷及び R⁸は同一又は異なってそれぞれ水素原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、ァシル、ァリール、ァリールアルキル、ヘテロァリール、へテロアリールアルキル、シクロアルキル又はシク口アルキルアルキルを示すか、又は R ⁷と R ⁸が隣接する窒素原子と一緒になつてへテロアリールを形成してもよい。）、又は一（CH₂) _U.-S (0) _UR⁹ (式中、 R⁹は水素原子、アルキル、アルケニル又はアルキニルを、 11及び u' はそれぞれ独立して 0又は 1乃至 2の整数を示す。）を示し、当該 R²における水素原子を除く各基はそれぞれ、アルキルァミノ、ァミノ、水酸基、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ァシル、ァシルォキシ、ァシルチオ、メルカプト、アルキルチオ、アルキルスルフィニル又はアルキルスルホニルで置換されていてもよく、水素原子及びアルキルを除く各基はアルキルで置換されていてもよく、

R ^aは水素原子又はアルキルを示し、

X，は一 CONR^c— (A 1 kつ _t,— R、一（ C H ₂ )_p—◦ C ( = Y )— N R ^d— ( A 1 k^b)_s— R又は一（CH₂)_q— NR^e— C( = Z)—（NR^f )_w—（A 1 k^c)_v-R {式中、 R^e、 R^d、 R^e及び R¹'はそれぞれ独立して水素原子又はアルキルを示し、 A 1 k^a、 A 1 k^b及び A 1 k^cはそれぞれ独立してアルキレン又はアルケニレンを示し、当該アルキレン及びアルケニレンはそれぞれ、水酸基、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルキル（当該アルキルは、水酸基、アルコキシ又はァルキルチオで置換されていてもよい。）又は一 CONR R¹¹ (式中、 R^1Q及び R ^{1 1}は同一又は異なつてそれぞれ水素原子又はアルキルを示すか、又は R ¹ "と R 1¹が隣接する窒素原子と一緒になつてへテロアリールを形成してもよい。）で置換されていてもよく、

(式中、 A及び Bはそれぞれ独立して酸素原子、窒素原子又は硫黄原子を示し、 kは 1乃至 3の整数を示す。）を示し、当該ァリール及びへテロアリールはそれぞれ、水酸基で置換されていてもよいアルキル、水酸基、アルコキシ、アルケニルォキシ、ァシル、ァシルォキシ、ハロゲン原子、ニトロ、ァミノ、スルホン酸ァミド、アルキルァミノ、ァラルキルォキシ、ピリジル、ピペリジノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ァシルァミノ、ァミノカルボニル、シァノ又はグルクロン酸残基で置換されていてもよく、当該シクロアルキルは水酸基、アルコキシ又は =0で置換されていてもよく、当該ベンゼン縮合シクロアルキルは水酸基又はアルコキシで置換されていてもよく、

r、 s、 v及び wはそれぞれ独立して 0又は 1を示し、 Y及び Zはそれぞれ独立して窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を示し、 p及び qはそれぞれ独立して 1乃至 4の整数を示す。 } を示す。]

ただし、

(a) R²が水素原子であるとき、 WR¹は 2—ォキソキノリンの j位に置換する ¾とし、

(b) 1， 2—ジヒドロ一 6， 7—ジメトキシ一 2—ォキソ一N— (フエニルメチル）一 3—キノリンカルボキサミド及び N— ( 1 , 2—ジヒドロー 6, 7—ジメトキシ一 2—ォキソ一 3—キノリリレ）ベンズアミドを除く。

(4) R^aがアルキルである（3) 記載の 2—ォキソキノリン化合物又はその医薬上許容される塩。

(5) X，がー CONRc—（A 1 k^a)_r— Rである（3) 記載の 2—ォキソキノリン化合物又はその医薬上許容される塩。

(6) R。がアルキルである（5) 記載の 2—ォキソキノリン化合物又はその医薬上許容される塩。

(7) X，がー（CH₂)_P— OC( = Y)— NR^d—（A 1 k^b)_s— R又は—（CH 2)_q— NR^e— C( = Z)—（NR^f)_w— (Alk^c)_v— Rである（3) 記載の 2—ォキソキノリン化合物又はその医薬上許容される塩。

(8) Wがー 0—であり、 R¹が水素原子又は炭素数 1乃至 3のアルキル（当該アルキルは、アルキルアミノ、ァミノ、水酸基、アルコキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ァシル、ァシルォキシ、ァシルチオ、メルカプト、アルキルチオ、アルキルスルフィニル又はアルキルスルホニルで置換されていてもよい。）であり、 R²がー OR^G "(ここで、 R "が水素原子又は炭素数 1乃至 3のアルキル（当該アルキルは、アルキルァミノ、ァミノ、水酸基、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ァシル、ァシルォキシ、ァシルチオ、メルカブト、アルキルチォ、アルキルスルフィニル又はアルキルスルホニルで置換されていてもよい。）である。 }である（3)記載の 2—ォキソキノリン化合物又はその医薬上許容される

(9) Rがァリール、ヘテロァリール又は

(ここでァリール、ヘテロァリール、式中の各記号は前記の通りである。）である ( 3 )乃至（ 8 )記載の 2—ォキソキノリン化合物又はその医薬上許容される塩。

(10) Rが

(式中、各記号は前記の通りである。）である（3)乃至（8)記載の 2—ォキソキノリン化合物又はその医薬上許容される塩。

(11) Wが— 0—であり、 R²が— OR⁶ (ここで、 R^Gが水素原子又はァルキルである。）である（3)乃至（ 10)記載の 2—ォキソキノリン化合物又はその医薬上許容される塩。

(12) WR¹の置換位置がベンゼン環状の： i位であり、 R²の置換位置がベンゼン環状の i位である（3) 乃至（11)記載の 2—ォキソキノリン化合物又はその医薬上許容される塩。 ( 13) A 1 k^aがアルキレンであり、 r= 1である（ 3 )乃至（ 6 ) 又は (8) 乃至（ 12) 記載の 2—ォキソキノリン化合物又はその医薬上許容される塩。

( 14) 7—メトキシ一 2 _ォキソ一 8—ペンチルォキシ一 1， 2—ジヒド口キノリン一 3—カルボン酸（2—ピリジン一 4一ィルェチル）アミド、 7— メトキシー 2—ォキソ一 8—ペンチルォキシー 1 , 2—ジヒドロキノリン一 3— カルボン酸（4—ァミノベンジル）アミド、 7—メトキシー 2—ォキソ一8— ペンチルォキシ一1, 2—ジヒドロキノリン一 3—力ルボン酸 [2— （4ーァミノフエニル）ェチル] アミド及び 7—メトキシー 2—ォキソ一 8—ベンチルォキシ一 1， 2—ジヒドロキノリン一 3—力ルボン酸（4ーァミノフエニル）ァミドを除く（3)記載の 2—ォキソキノリン化合物又はその医薬上許容される塩。

( 15) Wがー 0—であり、かつ R¹がアルキルであり、かつ R ²がー OR ⁶ (ここで、 R ⁶がアルキルである。）であり、かつ R ^aが水素であり、かつ X，が

-CONR^c-(Alk^a)_r-R (ここで、 R^cが水素原子であり、かつ Alk^aがメチレン、エチレン又はトリメチレンであり、かつ rが 0又は 1であり、かつ R がァリール又はへテロアリールである。）である化合物を除く（3)記載の 2—ォキソキノリン化合物又はその医薬上許容される塩。

( 16) Rがァリール（当該ァリールは、水酸基、アルコキシ、アルケニルォキシ、ァシルォキシ、ハロゲン原子、ァラルキルォキシ、グルクロン酸残基で置換されていてもよい。）である（5)記載の 2—ォキソキノリン化合物又はその医薬上許容される塩。

(17) Rがフエニルを除くァリール、又はピリジルを除くヘテロァリールである（ 3) 記載の 2—ォキソキノリン化合物又はその医薬上許容される塩。

( 18) 7—メ卜キシー 2—ォキソ一8—ペンチルォキシ一 1， 2—ジヒド口キノリン— 3—力ルボン酸（2—ビリジン一 4一ィルェチル）アミド（実施例 3— 1)、 7—メトキシー 2—ォキソ一 8—ペンチルォキシー 1, 2—ジヒドロ _{t A}

14

キノリン一 3—カルボン酸（4ーァミノベンジル）アミド（実施例 3— 2)、 7 —メトキシー 2—ォキソ一 8—ペンチルォキシー 1 , 2—ジヒドロキノリンー 3 —カルボン酸 [2— (4—ァミノフエニル）ェチル] アミド（実施例 3— 3)、 7—メトキシー 2—ォキソ _ 8—ペンチルォキシー 1， 2—ジヒドロキノリン一 3—力ルボン酸（4—ァミノフエ二ル）アミド塩酸塩（実施例 3— 4)、 7- メトキシー 2—ォキソ一 8—ペンチルォキシー 1 , 2—ジヒドロキノリン一 3— カルボン酸（3, 4—メチレンジォキシベンジル）アミド（実施例 3— 5)、 8 —エトキシー 7—メトキシ一 2—ォキソー 1， 2—ジヒドロキノリン一 3—カルボン酸（2—ピリジン— 4—ィルェチル）アミド（実施例 3— 6)、 7—メトキシ一 2—ォキソー 8—ペンチルォキシー 1， 2—ジヒドロキノリン一 3—カルボン酸 [2— （4—ヒドロキシフエニル）ェチル] アミド（実施例 3— 7)、 7- メトキシ一 2—ォキソ一 8—ペンチルォキシー 1， 2—ジヒドロキノリン一 3— カルボン酸 [2— (4—フルオロフェニル）ェチル] アミド（実施例 3— 8)、 7—メトキシ一 2—ォキソー 8—ペンチルォキシ一 1 , 2—ジヒドロキノリンー 3—カルボン酸（4—ピリジルメチル）アミド（実施例 3— 9)、 7—メトキシ — 2—ォキソ一 8—ペンチルォキシ一 1 , 2—ジヒドロキノリン一 3—カルボン酸（2—ビベリジノエチル）アミド（実施例 3— 10)、

7—メトキシー 2—ォキソ一 8—ペンチルォキシ一 1 , 2—ジヒドロキノリン一 3—カルボン酸（2—モルホリノエチル）アミド（実施例 3— 1 1)、 7—メトキシ一 2—ォキソ一 8—ペンチルォキシー 1 , 2—ジヒドロキノリン一 3—力ルボン酸（3—ピリジルメチル）アミド（実施例 3— 12)、 7—メトキシー 2 一ォキソ一 8—ペンチルォキシー 1 , 2—ジヒドロキノリン一 3 _カルボン酸 ( 2—ピリジルメチル）アミド（実施例 3— 13)、 8—ブトキシー 7—メトキシ一 2—ォキソ一 1， 2—ジヒドロキノリン一 3—カルボン酸（2—フエニルェチル）アミド（実施例 3— 14)、 8—ブトキシーア一メトキシー 2—才キソ一 1: 2—ジヒドロキノリン一 3—力ルボン酸「2— (4—フルオロフェニル）ェチル]アミド（実施例 3— 15)、 8—ブトキシ一 7—メトキシ一 2—ォキソ一 1 , 2—ジヒドロキノリン一 3—カルボン酸（2—ピリジン一 4一ィルェチル）ァミド（実施例 3 _ 16)、 8—ブトキシー 7—メトキシ一 2—ォキソー 1， 2—ジヒドロキノリン一 3—カルボン酸（ 2—ピリジン一 4—ィルェチル）アミド塩酸塩（実施例 3— 17)、 8—エトキシ— 7—メトキシー 2—ォキソ一 1 , 2— ジヒドロキノリン一 3—力ルボン酸 [2 - (4—フルオロフェニル）ェチル] アミド（実施例 3— 18)、 7—メトキシー 2—ォキソ一 8—ペンチルォキシ一 1 , 2—ジヒドロキノリン一 3—カルボン酸 [2— （2—フルオロフェニル）ェチル]アミド（実施例 3— 19)、 7—メトキシ一 2—ォキソ一 8—ペンチルォキシ — 1， 2—ジヒドロキノリン一 3—カルボン酸 [2— (3—フルオロフェニル）ェチル] アミド（実施例 3— 20)、

7—メトキシー 2—ォキソ一8—ペンチルォキシ一 1, 2—ジヒドロキノリン一 3一力ルボン酸 [2— （4ーヒドロキシ一 3—メトキシフエ二ル）ェチル] アミド（実施例 3— 21)、 7—メトキシー 2—ォキソ一 8—ペンチルォキシー 1, 2—ジヒドロキノリン一 3—カルボン酸 [2— (4—クロ口フエニル）ェチル] アミド（実施例 3— 22)、 7—メトキシー 2—ォキソ一 8—ペンチルォキシ一 1,

2—ジヒドロキノリン一 3—力ルボン酸（2—フエニルェチル）アミド（実施例 3— 23)、 7—メトキシー 2—ォキソ一8—ペンチルォキシ一 1 , 2—ジヒド口キノリン— 3—カルボン酸（4一メチルベンジル）アミド（実施例 3— 24)、 7—メトキシ一 2—ォキソ一 8—ペンチルォキシー 1， 2—ジヒドロキノリン一

3—カルボン酸（4—フルォロベンジル）アミド（実施例 3— 25)、 7—メトキシー 2—ォキソ一 8—プロボキシ一 1 , 2—ジヒドロキノリン一 3—力ルボン酸（2—ビリジン一 4—ィルェチル）アミド（実施例 3— 26)、 7—メトキシ一 2—ォキソー 8—プロポキシ一 1 , 2—ジヒドロキノリン一 3—カルボン酸

[2 - (4一フルオロフェニル）ェチル] アミド（実施例 3— 27)、 7—メトキシー 2—ォキソー 8—プロボキシ一 1 , 2—ジヒドロキノリンー 3—カルボン酸 [2- (4ーヒドロキシフエニル）ェチル] アミド（実施例 3— 28)、 7—メトキシー 2—ォキソー 8—プロボキシ一 1， 2—ジヒドロキノリン一 3—カルボン酸（3, 4—メチレンジォキシベンジル）アミド（実施例 3— 29)、 7—メトキシ一 2—ォキソ一 8—プロポキシ一 1， 2—ジヒドロキノリンー 3—カルボン酸（2—フヱニルェチル）アミド（実施例 3— 30)、

7， 8—ジメトキシ一 2—ォキソ一 1 , 2—ジヒドロキノリン一 3—力ルボン酸 [2— （4一フルオロフェニル）ェチル] アミド（実施例 3— 31)、 7—メトキシ一 2—ォキソ一 6—ペンチルォキシー 1 , 2—ジヒドロキノリン一 3—力ルボン酸 [2— (4—フルオロフェニル）ェチル] アミド（実施例 3— 32)、 7—メトキシー 2—ォキソ一 6—ペンチルォキシ一 1， 2—ジヒドロキノリン一 3—カルボン酸（3, 4—メチレンジォキシペンジル）アミド（実施例 3— 3 3)、 7—メトキシー 2—ォキソ一 6—ペンチルォキシ一 1， 2—ジヒドロキノリン— 3—力ルボン酸（2—モルホリノエチル）アミド（実施例 3— 34)、 8— エトキシ一 7—メトキシ一 2—才キソ一 1， 2—ジヒドロキノリン一 3—カルボン酸（3, 4—メチレンジォキシベンジル）アミド（実施例 3— 35)、 1—メチル一 7—メトキシ一 2—ォキソ一 8—ペンチルォキシ一 1， 2—ジヒドロキノリン一 3—カルボン酸 [2— （4一フルオロフヱニル）ェチル] アミド（実施例 3— 36)、 1一メチル一7—メトキシ一 2—ォキソ—8—ペンチルォキシー 1, 2—ジヒドロキノリン一 3—力ルボン酸（2—ピリジン一 4一ィルェチル）ァミド（実施例 3— 37)、 1—メチル一 7—メ卜キシ一 2—ォキソ一8—ペンチルォキシ一 1 , 2—ジヒドロキノリン一 3—力ルボン酸（2—モルホリノエチル）アミド（実施例 3— 38)、 1一メチル一 7—メトキシ— 2—ォキソ一 8—ペンチルォキシ一 1, 2—ジヒドロキノリン一 3—カルボン酸（4—ピリジルメチル）アミド（実施例 3— 39)、 1一メチル一7—メトキシ— 2—ォキソ一8—ペンチルォキシ一 1， 2—ジヒドロキノリン一 3—力ルボン酸（4一フルォロベンジル）アミド（実施例 3— 40)、 I?

1ーメチル一 7—メトキシー 2—ォキソ一 8—ペンチルォキシー 1 , 2—ジヒドロキノリン一 3—力ルボン酸 [2— （4—ヒドロキシフエニル）ェチル] ァミド（実施例 3— 41)、 1一メチル一7—メトキシ一 2—ォキソ一 8—ペンチルォキシ一 1 , 2—ジヒドロキノリン一 3—力ルボン酸（3, 4—メチレンジォキシベンジル）アミド（実施例 3— 42)、 1ーメチルー 7—メトキシ一 2—ォキソ一 6—ペンチルォキシ一 1 , 2—ジヒドロキノリン一 3—力ルボン酸 [2— (4—フルオロフェニル）ェチル] アミド（実施例 3— 43)、 1—メチルー 7 - メトキシー 2—ォキソ一 6—ペンチルォキシー 1 , 2—ジヒドロキノリン一 3— カルボン酸（ 2—モルホリノエチル）アミド（実施例 3— 44)、 1—メチル— 7—メトキシ一 2—ォキソ一 6—ペンチルォキシー 1 , 2—ジヒドロキノリン一 3—カルボン酸（3， 4ーメチレンジォキシベンジル）アミド（実施例 3— 4 5)、 7, 8—ジペンチルォキシ一 2—ォキソ一 1， 2—ジヒドロキノリン一 3— カルボン酸 [2— (4—フルオロフェニル）ェチル] アミド（実施例 3— 46)、 8—ヒドロキシ一 7—メトキシ一 2—ォキソ一 1， 2—ジヒドロキノリン一 3— カルボン酸（3， 4—メチレンジォキシベンジル）アミド（実施例 3— 47)、 7—メトキシー 2—ォキソ一 8—ペンチルォキシ一 1 , 2—ジヒドロキノリン一 3—カルボン酸（3, 4—ジヒドロキシベンジル）アミド（実施例 3— 48)、 7—メトキシー 2—ォキソ一 8—ペンチルォキシ一 1， 2—ジヒドロキノリン一 3—カルボン酸（4ーヒドロキシ一 3—メトキシベンジル）アミド（実施例 3 — 49)、 1-0- {2—ヒドロキシー 5— [(7—メトキシ一 2—ォキソ一 8 - ベンチルォキシ一 1， 2—ジヒドロー 3—キノリル）カルボニルアミノメチル] フエ二ル}ダルコシドゥロン酸及び 1—0— { 2—ヒドロキシー 4一 [(7—メトキシ一 2—ォキソ一 8—ペンチルォキシー 1， 2—ジヒドロー 3—キノリル）カルボニルアミノメチル] フエ二ル} グルコシドゥロン酸（実施例 3— 50)、 5— [7—メトキシー 3— {(3, 4—メチレンジォキシベンジル）力ルバモイル} — 2—ォキソ一 1 , 2—ジヒドロ一 8—キノリルォキシ] ペンタン酸（実施例 3— 51)、 5 - [7—メトキシ一 3— {(3—ヒドロキシー 4ーメトキシペンジル）力ルバモイル} — 2—ォキソ一 1， 2—ジヒドロ一 8—キノリルォキシ] ペンタン酸（実施例 3— 52)、 8— （5—ヒドロキシペンチルォキシ）一7—メトキシー 2—ォキソ一 1, 2—ジヒドロキノリン一 3—カルボン酸（3， 4一メチレンジォキシベンジル）アミド（実施例 3— 53)、 8— (5—ヒドロキシぺンチルォキシ）一 7—メトキシー 2—ォキソ一 1 , 2—ジヒドロキノリン一 3— カルボン酸（4—ヒドロキシー 3—メトキシベンジル）アミド（実施例 3— 5 4)、 8— （4ーヒドロキシペンチルォキシ）一 7—メトキシ一 2—ォキソ一 1 , 2—ジヒドロキノリン一 3—カルボン酸（ 3 , 4—メチレンジォキシベンジル）アミド（実施例 3— 55)、 7—メトキシ一 2—ォキソ一8— (4—ォキソペンチルォキシ）一 1 , 2—ジヒドロキノリン一 3—力ルボン酸（3, 4—メチレンジォキシベンジル）アミド（実施例 3— 56)、 8— （3—ヒドロキシペンチルォキシ）一 7—メトキシ一 2一ォキソ一 1 , 2—ジヒドロキノリン一 3 _カルボン酸（3, 4—メチレンジォキシベンジル）アミド（実施例 3— 57)、 7—メトキシー 2—ォキソ一8— (3—ォキソペンチルォキシ）一 1， 2—ジヒドロキノリン一 3—力ルボン酸（3， 4—メチレンジォキシベンジル）アミド（実施例 3— 58)、 8—（2—ヒドロキシペンチルォキシ）一 7—メトキシー 2—ォキソ一 1， 2—ジヒドロキノリン一 3—力ルボン酸（3, 4—メチレンジォキシベンジル）アミド（実施例 3— 59)、 7， 8—ジヒドロキシ一 2—ォキソ一 1， 2 —ジヒドロキノリン一 3—カルボン酸 [2— （4—フルオロフェニル）ェチル] アミド（実施例 4一 1)、

8—ブトキシー 3—ヒドロキシメチル一 7—メトキシー 2—ォキソ一 1 , 2— ジヒドロキノリン（実施例 5— 1)、 8—エトキシ一 3—ヒドロキシメチルー 7— メトキシ一 2—ォキソ一 1， 2—ジヒドロキノリン（実施例 5— 2)、 N— (4- フルオロフェニル）力ルバミン酸（ 8—ブトキシ一 7—メトキシー 2—ォキソ - 1， 2—ジヒドロキノリン一 3—ィル）メチルエステル（実施例 6— 1)、 N ービリジン一 4ーィルカルバミン酸（8—エトキシ一 7—メトキシ一 2—ォキソー 1 , 2—ジヒドロキノリン— 3—ィル）メチルエステル（実施例 6 _ 2)、 3 ージメチルアミノメチルー 8—エトキシー 7—メトキシ一 2—ォキソ一 1， 2— ジヒドロキノリン（実施例 7— 1)、 8—ブトキシ一 3—アミノメチルー 7—メトキシー 2—ォキソ一 1 , 2—ジヒドロキノリン（実施例 7— 2)、 8—エトキシー 7—メトキシー 3—モルホリノメチルー 2—ォキソ一 1 , 2—ジヒドロキノリン (実施例 7— 3)、 N— [(8—ブトキシー 7—メトキシー 2—ォキソ _ 1 , 2— ジヒドロキノリン一 3—ィル）メチル] 一 N，一（4—フルオロフェニル）ウレァ（実施例 8— 1)及び N— [(8—ブトキシ— 7—メトキシ— 2—ォキソ一 1 , 2—ジヒドロキノリン一 3—ィル）メチル] 一（4ーヒドロキシフエニル）ァセトアミド（実施例 8— 2) からなる群より選ばれる（3) 乃至（ 17) 記載の 2 一ォキソキノリン化合物又はその医薬上許容される塩。

( 19) 7—メトキシ一 2—ォキソ一 8—ペンチルォキシー 1 , 2—ジヒド口キノリン一 3—カルボン酸メチルエステル（実施例 1— 1)、 7—メトキシ一 2—ォキソ一 6—ペンチルォキシー 1 , 2—ジヒドロキノリン一 3—カルボン酸メチルエステル（実施例 1— 2)、 1ーメチルー 7—メトキシ一 2—ォキソ一 8 —ペンチルォキシ一 1 2—ジヒドロキノリン一 3—力ルボン酸メチルエステル（実施例 1— 3) 及び 1—メチルー 7—メトキシ一 2—ォキソ— 6—ペンチルォキシ一 1 , 2—ジヒドロキノリン一 3—カルボン酸メチルエステル（実施例 1 -4) からなる群より選ばれる 2—ォキソキノリン化合物又はその医薬上許容 cr ¾ る il o

(20) 7—メトキシ一 2—ォキソ一 8—ペンチルォキシ一 1 , 2—ジヒド口キノリン一 3—カルボン酸（実施例 2— 1 )、 8—ブトキシ一 7—メトキシ一 2 —ォキソー 1 , 2—ジヒドロキノリン一 3—力ルボン酸（実施例 2— 2)、 8—ェトキシー 7—メ卜キシ一 2—ォキソ一 1 , 2—ジヒドロキノリン一 3—力ルボン酸（実施例 2— 3)、 7—メトキシー 2—ォキソ一 8—プロポキシ— 1 2—ジヒ go

ドロキノリン一 3—カルボン酸（実施例 2— 4)、 7—メトキシー 2—ォキソ一6 一ペンチルォキシー 1， 2—ジヒドロキノリン一 3—カルボン酸（実施例 2— 5)、 1ーメチル一 7—メトキシ一 2—ォキソ一 8—ペンチルォキシー 1， 2—ジヒド口キノリン一 3—カルボン酸（実施例 2— 6) 及び 1—メチル一 7—メトキシ一 2一ォキソ一 6—ペンチルォキシ一 1， 2—ジヒドロキノリンー 3—カルボン酸 (実施例 2— 7) からなる群より選ばれる 2—ォキソキノリン化合物又はその医薬上許容される塩。

(21) 7—メトキシ一 2—ォキソ一 8—ペンチルォキシ一 1， 2—ジヒド口キノリン—3—カルボキサミド（実施例 3— 60) 又はその医薬上許容される

(22) (3) 乃至（2 1) のいずれかに記載の 2—ォキソキノリン化合物又はその医桀上許容される塩を有効成分として含有してなる医薬組成物。

(23) (3) 乃至（2 1) のいずれかに記載の 2—ォキソキノリン化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有してなるカンナビノィドレセプ夕一調節剤。

(24) 末梢型カンナビノィドレセプ夕一に選択的に作用する（3)乃至（2 1 ) のいずれかに記載の 2—ォキソキノリン化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有してなる末梢型カンナピノイドレセプ夕一調節剤。

(25) 免疫調整剤、自己免疫疾患治療剤、抗アレルギー剤及び抗炎症剤である（3) 乃至（21) のいずれかに記載の 2—ォキソキノリン化合物又はその医薬上許容される塩。

(26) 抗炎症剤である（3) 乃至（2 1) のいずれかに記載の 2—才キソキノリン化合物又はその医薬上許容される塩。

(27) ( 1) または（2)記載の 2—ォキソキノリン化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有してなる抗炎症剤。

本明細中で使用されている用語の意味については以下の通りである。「アルキル」とは、炭素数 1〜 10の直鎖状若しくは分枝鎖状のものであり、具体的には、メチル、ェチル、プロピル、イソプロビル、プチル、イソプチル、 s—ブチル、 t—ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、 t一ペンチル、へキシル、イソへキシル、ネオへキシル、ヘプチル等が挙げられる。

R²、 R² R⁵及びにおいては、好ましくは炭素数 1~7のものであり、 R ⁶においてより好ましくは、炭素数 1〜 6の直鎖状のアルキルであり、更に好ましくはメチルである。 R³及び R⁴においては、好ましくは炭素数 1〜4のものである。 R R⁷、 R⁸及び R^uおいては、好ましくは炭素数.1〜 6の直鎖状のァルキルであり、より好ましくはェチル、プロピル、ブチル又はペンチルであり、さらに好ましくはプロピル、ブチル又はペンチルであり、特に好ましくはペンチルである。 R^{1 C)}、 R¹ R¹²及び R¹³において好ましくは、炭素数 1〜4のものである。： R^a、 R^b、 R R^d、 R^e、 R^e，及び R^fにおいては、好ましくは炭素数 1~4のものであり、より好ましくはメチルである。

「ァルケニル」とは、炭素数 2〜 1 0の直鎖状若しくは分枝鎖状のものであり、具体的には、ビニル、ァリル、クロチル、 2 _ペンテニル、 3—ペンテニル、 2 一へキセニル、 3—へキセニル、へブテニル等が挙げられる。

R R R⁸及びにおいては、好ましくは炭素数 2〜7のものである。 R 1においては、好ましくは炭素数 4〜7のものである。

「アルキニル」とは、炭素数 2〜 1 0の直鎖状若しくは分枝鎖状のものであり、具体的には、ェチニル、プロビニル、プチニル、 2—ペンチニル、 3—ペンチ二ル、 2—へキシニル、 3—へキシニル、ヘプチニル等が挙げられる。

R⁶、 R⁷、 R⁸及び R⁹においては、好ましくは炭素数 2〜7のものである。 R 1においては、好ましくは炭素数 4〜 7のものである。

Alk^a、 A 1 k^h及び A 1 k^cにおける「アルキレン」とは、炭素数 1〜4の直鎖状若しくは分枝鎖状のものであり、具体的には、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン等が挙げられ、より好ましくは、メチレン又はェチレンである。 A l k^aにおいて特に好ましくはメチレンであり、八丄 ^^及び八ェ cにおいて特に好ましくはメチレンである。

Alk\ 八丄及び八丄こぉける「ァルケ二レン」とは、炭素数 2~4 の直鎖状若しくは分枝鎖状のものであり、具体的には、ビニレン、プロぺニレン、ブテニレン等が挙げられる。

「アルコキシ」とは、そのアルキル部位が上記定義のアルキルのうち炭素数 1 〜4のものであり、具体的には、メトキシ、エトキシ、プロボキシ、イソプロビルォキシ、プチルォキシ、 t—ブチルォキシ等が挙げられる。

「シクロアルキル」とは、炭素数 3〜 8の举環式飽和の環状アルキルであり、具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチル等が挙げられる。

R\ R⁽ⁱ、 R⁷及び R⁸においては、好ましくは炭素数 3〜6である。 Rにおいては、好ましくは炭素数 3~7のものであり、特に好ましくはシクロへキシルである。

R R⁽ⁱ R⁷及び R⁸における「シクロアルキルアルキル」とは、そのシクロアルキル部が上記定義のシクロアルキルのうち炭素数 3〜 6のものであり、アルキル部が上記定義のアルキルのうち炭素数 1〜 4のものである。具体的には、シクロプロビルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロへキシルメチル、シクロプロビルェチル、シクロプロビルプロビル、シクロプロビルブチル等が挙げられる。

R R R⁷、 R⁸及び Rにおける「ァリール」とは炭素数 6乃至 1 6の芳香族炭化水素であり、具体的にはフエニル、ナフチル、ビフエニル、アントラセニル、インデニル、ァズレニル、フルォレニル、フエナントレニル、ピレニル等が挙げられ、好ましくはフエニル又はナフチルであり、特に好ましくはフエニルである。

R\ R'\ R⁷、 R⁸、 R ¹²及び R ¹³における「ァリールアルキル I とは、そのァリール部が上記定義のァリールであり、そのアルキル部が上記定義のアルキルのうち炭素数 1〜4のものである。具体的には、ベンジル、フヱネチル、フエニルプロピル、フエニルブチル、ナフチルメチル、ビフエニルメチル等が挙げられ、好ましくはべンジルである。

R R "、 R ⁷、 R ⁸及び Rにおける「ヘテロァリール」とは、水素原子で飽和されていてもよく、具体的には、ピリジル、ピリミジル、ビラジニル、ピリダジニル、ビラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ォキサゾリル、イソォキサゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ォキサジァゾリル、トリアジニル、トリァゾリル、チェニル、ピロリル、ピロリニル、フリル、ァゼピニル、ベンゾビラニル、ベンゾチェ二ル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、 1 , 8 —ナフチリジル、 1 , 7—ナフチリジル、 1 , 6—ナフチリジル、 1 , 5—ナフチリジル、ビリド [ 2， 3— d ] ピリミジル、チエノ [ 2，

3— b ] ピリジル、ピロリジニル、ィミダゾリジニル、ビぺリジル、ビペラジニル、モルホリル、ヒドロァゼビニル、ヒドロインドリル、ヒドロイソインドリル、ヒドロキノリル、ヒドロイソキノリル等が挙げられる。好ましくはピリジル、チェニル、ビペリジル、ピペリジノ、イミダゾリル、モルホリルであり、より好ましくはピリジル、ピペリジル、モルホリルであり、特に好ましくはピリジルである。

R ^eと R ^e，が「隣接する窒素原子と一緒になつて形成するへテロァリール」とは、上記定義のへテロアリールのうち、 1つ以上の窒素原子を有するヘテロァリ —ルである。具体的には、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ビペリジノ、ピぺラジニル、モルホリノ、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、卜リアゾリル、ピロリル、ピロリニル、インドリル、ヒドロアゼピニル、ヒドロインドリル、ヒドロイソインドリル、ヒドロキノリル、ヒドロイソキノリル等が挙げられ、好ましくはモルホリノ、ビペリジノ又はビペラジニルであり、特に好ましくはモルホリノである。

R ⁷と R ⁸若しくは R ^{1 Q}と R ^{1 1}が「隣接する窒素原子と一緒になつて形成するヘテロァリール」とは、上記定義の R ^eと R ^e ' が「隣接する窒素原子と一緒になつて形成するへテロァリール」と同義のものである。

R R '\ R ⁷及び R ⁸における「ヘテロァリールアルキル」とは、そのへテロァリ一ル部は上記定義のものであり、そのアルキル部は上記定義のアルキルのうち炭素数 1〜4のものである。具体的には、 2—チェニルメチル、 3—フリルメチル、 4—ピリジルメチル、 2—キノリルメチル、 3—イソキノリルメチル等が挙げられ、好ましくは 4 _ピリジルメチルである。

Rにおける「ベンゼン縮合シクロアルキル」とは、そのシクロアルキル部が上記定義のシクロアルキルであり、具体的には、テトラヒドロナフ夕レン、インダン等が挙げられ、好ましくはテ卜ラヒドロナフ夕レンである。

R ⁷及び R ⁸における「ァシル」とは、カルボニルに上記定義のアルキル、上記定義のァリールが置換したものであり、具体的には、ホルミル、ァセチル、プロピオニル、プチリル、バレリル、ペンゾィル、ナフトイル等が挙げられる。また、置換されていてもよい各基は、 1個以上の置換基、好ましくは 1若しくは 2個の置換基で置換されていてもよい。当該置換基として使用される基について以下に説明する。

「ハロゲン原子」とは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素であり、好ましくはフッ素及び塩素である。

「アルキル」、「アルコキシ」及び「ァシル」とは、それぞれ上記定義の「アルキル」、「アルコキシ」及び「ァシル」と同義のものである。

「アルコキシカルボニル」とは、そのアルキル部位が上記定義のアルキルうち炭素数 1〜4のものである。具体的には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル等が挙げられ、好ましくはェトキシカルボニルである。「アルキルアミノ」とは、そのアルキル部位が上記定義のアルキルのうち炭素数 1〜4のものである。具体的には、メチルァミノ、ェチルァミノ、プロピルァミノ、プチルァミノ、ジメチルァミノ、ジェチルァミノ等が挙げられる。

「アルキルチオ」とは、そのアルキル部位が上記定義のアルキルのうち炭素数 1〜4のものである。具体的には、メチルチオ、ェチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ等が挙げられる。

「アルキルスルフィニル」とは、そのアルキル部位が上記定義のアルキルのうち炭素数 1〜4のものである。具体的には、メチルスルフィニル、ェチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル等が挙げられる。

「アルキルスルホニル」とは、そのアルキル部位が上記定義のアルキルのうち炭素数 1 ~ 4のものである。具体的には、メチルスルホニル、ェチルスルホニル、プロピルスルホニル、プチルスルホニル等が挙げられる。

「ァルケニルォキシ」とは、そのアルケニル部が上記定義のアルキルのうち炭素数 2 ~ 4のものである。具体的には、ェテニルォキシ、プロぺニルォキシ、ブテニルォキシ等が挙げられる。

「ァシルォキシ」とは、そのァシル部が上記定義のものであり、具体的には、ホルミルォキシ、ァセチルォキシ、プロピオニルォキシ、プチリルォキシ、イソプチリルォキシ等が挙げられ、好ましくはァセチルォキシである。

「ァシルチオ」とは、そのァシル部が上記定義のものであり、具体的には、ホルミルチオ、ァセチルチオ、プロピオ二ルチオ、ブチリルチオ、イソプチリルチォ等が挙げられ、好ましくはァセチルチオである。

「ァシルァミノ」とは、そのァシル部が上記定義のものであり、具体的には、ホルミルァミノ、ァセチルァミノ、プロピオニルァミノ、ブチリルァミノ等が挙げられ、好ましくはァセチルァミノである。

「ァラルキルォキシ」とは、そのァラルキル部が上記定義のァリールアルキルのものである。具体的には、ベンジルォキシ、フエネチルォキシ、フエニルプロビルォキシ、フエニルブチルォキシ、ナフチルメチルォキシ、ビフエニルメチルォキシ等が挙げられる。

R^aとして好ましくは水素原子である。

WR¹及び R²は、 2—ォキソキノリンの g位、 h位、 i位又は j位のそれぞれ異なる位置に置換する。置換位置として好ましくは、 2—ォキソキノリン環上の h位と i位の組み合わせ或いは i位と j位の組み合わせであり、特に好ましくは i位と j位の組み合わせである。また、 i位に R²が置換することが好ましい。

Wとして好ましくは一 0—、一 S (0) _t—又は一 NR⁵—であり、より好ましくは一 0—である。ここで Wが一 S (0) _t—のとき、 tは 0が好ましく、一 N R⁵—のとき、 R⁵は水素原子が好ましい。

R ¹として好ましくは水素原子又はアルキルであり、さらに好ましくはアルキルであり、特に好ましくは無置換のアルキルである。

アルキルの置換基としてはアルキルァミノ、ァミノ、水酸基、アルコキシ、ァルコキシカルボニル、ァシル、ァシルォキシ、ァシルチオ、メルカプト、アルキルチオ、アルキルスルフィニル又はアルキルスルホニルが好ましく、特に好ましくは水酸基、カルボキシル若しくはァシルによって置換されたアルキルである。水酸基、カルボキシル、ァシルによって置換されたアルキルとしては、総炭素数 5のものが好ましい。

特に好ましい置換されたアルキルの具体例としては、 2—ヒドロキシペンチル、 3—ヒドロキシベンチル、 4—ヒドロキシペンチル、 5—ヒドロキシペンチル、 2—ォキソペンチル、 3—ォキソペンチル、 4一ォキソペンチル、 4一カルボキシブチルが挙げられる。

R²として好ましくは、水素原子を除く各基、すなわちアルキル、 — OR^G、 - NR⁷R⁸又は— （CH₂) _U.-S (0) _UR⁹ (式中、各記号は前記の通り。）であり、さらに好ましくは一 OR^G、一NR⁷R⁸又は一（CH₂) _U.-S (0) _UR₉ であり、特に好ましくは一 OR "である。 R²が— OR⁶のとき、 R⁶として好ましくは水素原子又はアルキルであり、特に好ましくはアルキルである。 R²がーNR⁷R⁸のとき、 R ⁷及び R ⁸の何れか一方が水素原子でありもう一方がアルキルであるときが好ましい。 R ²が—（ C H ₂) _U.-S (0) _UR₉のとき、好ましくは u，及び uが 0であり、 R^aがアルキルである。

Xとして好ましくは、一 COOR^b、一 CONRc— (Alk^a)_r— R、一（CH₂) _p— 0C( = Y) - NR^d— (Alk^b)_s— R、 ―（CH₂)_q— NR^e— C( = Z) -（N R^f )_w—（A 1 k^c)_v— Rヽ一（CH₂)_P—〇H又は一（CH₂)_q— NR^eR^e，

(式中、各記号は前述と同義である。）であり、特に好ましくは— COOR^b又は一 CQNRc— (A 1 k^a)_r_Rであり、 X及び X，としてさらに好ましくは一 C ONRc— (Alk^a)_r— Rである。ここで、 Rcとして好ましくは水素原子である <

X及び X，がー（CH₂)_P— OC( = Y)— NR^d— (Alk^b)_s— R、一（CH₂)_q -NR^e-C(=Z)-(NR^f)_w-(A 1 k^c)_v— Rであるとき、 Y及び Zにおいて好ましくは酸素原子であり、 p及び qにおいて好ましくは 1であり、 wにおいて好ましくは 1であり、 s及び Vにおいて好ましくは 0であり、 R^e、 R^d及び R^f として好ましくは水素原子である。

Rとして好ましくは、ァリール、ヘテロァリール又は

(式中、各記号は前述と同義である。）であり、更に好ましくは、 k

である。、

上記一般式における A及び Bとして、好ましくは両者が酸素原子であり、 kとして好ましくは 1である。

Rの置換基としては、無置換、水酸基で置換されていてもよいアルキル、水酸基、アルコキシ、アルケニルォキシ、ァシル、ァシルォキシ、ハロゲン原子、二トロ、ァミノ、スルホン酸アミド、アルキルァミノ、ァラルキルォキシ、ピリジル、ピペリジノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ァシルァミノ、ァミノカルボニル、シァノ又はグルクロン酸残基が好ましく、置換基を有するとき 1若しくは 2置換が好ましい。より好ましくは、水酸基で置換されていてもよいアルキル、水酸基、アルコキシ、ハロゲン原子又はグルクロン酸残基であり、さらに好ましくは水酸基で置換されていてもよいアルキル、水酸基、アルコキシ又はハロゲン原子であり、特に好ましくはメチル基、水酸基又はメトキシである。また Rがフエニル基であるとき置換基の置換位置として好ましくは、 4位又は 3 , 4 位のジ置換である。

具体的には、 4一メチルフエニル、 4ーヒドロキシフエニル、 3 , 4—ジヒドロキシフエニル、 4ーヒドロキシー 3—メトキシフエ二ル、 2—フルオロフェニル、 3—フルオロフェニル、 4一フルオロフェニル、 4一クロ口フエニル、 3— ( 6—カルボキシ一 3， 4 , 5—トリヒドロキシー 2—ビラニルォキシ）ー4— ヒドロキシフエニル又は 4— ( 6—カルボキシ一 3 , 4， 5—トリヒドロキシー 2—ビラニルォキシ）一 3—ヒドロキシフエニルが好ましく、特に好ましくは、 3， 4—ジヒドロキシフエニル、 4ーヒドロキシ一 3—メトキシフエニルである。

「医藥上許容される塩」とは、具体的には、ナトリウム塩、カリウム塩、セシゥム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；トリェチルァミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエ夕ノールアミン塩、ジシクロへキシルァミン塩、 N , Ν ' ージベンジルェチレンジァミン塩等の有機ァミン塩；塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩；蟻酸塩、酢酸塩、トリフルォロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩等の有機酸塩；メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、 ρ—トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩；アルギニン塩、ァスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等のアミノ酸塩等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

カンナピノイドレセプ夕一に関連する疾患として、自己免疫疾患としては、全身性エリテマト一デス、慢性関節リゥマチ、潰瘍性大腸炎等が挙げられる。また、炎症性疾患としては、急性及び慢性の)！萃炎等が挙げられ、特に通常の抗炎症剤では治療の期待が薄い慢性脾炎への適用が好ましい。

「カンナビノィドレセプ夕一調節剤」とは、カンナビノィドレセプ夕一の生物活性を調節する薬剤、若しくはカンナビノィドレセプ夕一の ¾現を調節する薬剤であり、前者としては、ァゴニスト、アン夕ゴニスト、インバースァゴニスト、カンナビノィドレセプ夕一の感受性を増強する或は低減する薬剤が挙げられ、後者としてはカンナピノイドレセプ夕一の遺伝子発現を増強或いは抑制する薬剤等が挙げられる。

なお、本発明においては、各化合物の各種異性体、プロドラッグ、代謝物、水和物、溶媒和物も包含される。

「プロドラッグ」とは、化学的又は代謝的に分解し得る基を有し、生体に投与された後、元の化合物に復元して本来の薬効を示す本発明化合物の誘導体であり、共有結合によらない複合体及び塩を含む。

化合物 [ I ] は、例えば以下のようにして製造することができるが、これらに限定されるものではない。

製造方法 1

第 l工程

第 2工程

第 3工程 R¹²O C0₂R 13

[5]

第 4工程

第 5工程 ]

(式中、 R¹²、 R ¹³は同一又は異なって水素、アルキル、ァリールアルキル又はシァノを示し、その他各記号は前記と同義である。）

第 1工程

本工程は、化合物 [ 2 ]のベンゼン環上のホルミル基のオルト位をニトロ化し、化合物 [ 3 ] を得る方法である。

化合物 [ 2 ] を溶媒中、濃硫酸の存在下、発煙硝酸を反応させることにより二トロ化合物を得ることができる。

溶媒としては、例えば、ジェチルエーテル、 1， 2—ジメトキシェタン、テトラヒドロフラン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、 1， 2—ジクロロェ夕ン等のハロゲン系溶媒；酢酸ェチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロビルアルコール、 tーブ夕ノール等のアルコール系溶媒；酢酸、無水酢酸等の酸溶媒等が挙げられ、好ましくは酢酸である。

反応温度は、通常— 5 0〜2 0 0 °Cであり、好ましくは一 1 0 ~ 6 0 °Cである。反応時問は、通常 1 5分間〜 4 8時問であり、好ましくは 1〜8時間である。得られたニトロ化合物を適当な溶媒中、塩基の存在下に、ブロモペンタン等のアルキルプ口マイドと反応させることにより化合物 [ 3 ] を得ることができる。

適当な塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素力リゥム、水酸化ナトリウム、水酸化力リゥム、水酸化リチウム、水素化ナトリウム、 n—ブチルリチウム、 s—ブチルリチウム、 t—ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド等が挙げられ、好ましくは炭酸カリウムである。

適当な溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、へキサン等の炭化水素系溶媒；ジェチルエーテル、 1 , 2—ジメトキシェタン、テトラヒドロフラン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、 1 , 2—ジクロロェ夕ン等のハロゲン系溶媒；酢酸ェチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ァセトニトリル、アセトン等の極性溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、 tーブ夕ノール等のアルコール系溶媒等が挙げられ、好ましくはジメチルホルムアミドである。

反応温度は、通常一 1 0〜2 0 0 °Cであり、好ましくは 0〜6 0。Cである。反応時問は、通常 1 5分問〜 4 8時問であり、好ましくは 1〜 8時問である。

第 2工程

化合物 [ 3 ] のニトロ基を常法によって還元し、化合物 [ 4 ] を得ることができる。

第 3工程

化合物 [ 4 ] を適当な酸或るいは塩基の存在下、マロン酸誘導体 [ 5 ] と縮合させ、化合物 [ 6 ] を得ることができる。マロン酸誘導体としては、例えばマロン酸ジェチル、マロン酸ジメチル、マロン酸ジベンジル、シァノ酢酸ェチル、シァノ酢酸メチル等が挙げられ、好ましくはマロン酸ジメチルが用いられる。適当な酸としては、例えば、安息香酸、 p—トルエンスルホン酸、酢酸、メタンスルホン酸、塩酸、硫酸、硝酸等が挙げられ、好ましくは安息香酸が用いられる。塩基としては、例えば水素化ナトリウム、カリウム tーブトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、酢酸アンモニゥム、酢酸ナ卜リゥム、ピぺリジン、ピリジン、ピロリジン、 n—メチルモルホリン、モルホリン、トリェチルアミン等が挙げられ、好ましくはビペリジンである。

溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、へキサン、ヘプタン等の炭化水素系溶媒；ジェチルェ一テル、 1 , 2—ジメトキシェタン、テトラヒドロフラン、ジグリム等のエーテル系溶媒；酢酸ェチル、酢酸メチル、酢酸プチル等のエステル系溶媒；ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ァセト二トリル、アセトン等の極性溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、 tーブ夕ノール等のアルコール系溶媒等が挙げられ、好ましくはトルェンである。反応温度は、通常 0〜 1 5 0 °Cであり、好ましくは 1 2 0 °Cである。反応時間は、通常 2時間〜 4 8時問であり、好ましくは 2 4時問である。

第 4工程

化合物 [ 6 ] を溶媒中、適当な塩基の存在下、加水分解することにより化合物 [ 7 ] を得ることができる。

溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、 tーブ夕ノール等のアルコール系溶媒又は水若しくはそれらの混合溶媒である。

適当な塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素力リウム、水酸化ナトリウム、水酸化力リゥム、水酸化リチウム、水素化ナトリウム、 n—ブチルリチウム、 s—ブチルリチウム、 t 一ブチルリチウム、リチウムジイソプロビルアミド等が挙げられ、好ましくは炭酸リチウムである。

第 5工程

化合物 [ 7 ] を活性化されたカルボン酸誘導体とし、化合物 [ 8 ] と反応させることにより目的化合物 [ I ] を得ることができる。

活性化されたカルボン酸誘導体としては、例えば、カルボン酸を、塩化チォニル、ォキシ塩化リン、五塩化リン、ォキザリルクロリド等と処理することにより得られる酸ハロゲン化物；カルボン酸を、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル、 N—ヒドロキシスクシンィミド等と、ジシクロへキシルカルボジィミド（D C C )、 1ーェチル一 3 - ( 3 —ジメチルァミノプロビル）カルボジィミド（E D C ) ノ、ィドロクロライド等の縮合剤で縮合することにより得られる活性エステル；カルボン酸を、クロ口炭酸ェチル、ビバ口イルク口リド、クロ口炭酸イソブチル等と反応させることにより得られる混合酸無水物等が挙げられる。好ましくは E D C ハイドロクロライドを縮合剤として N—ヒドロキシベンゾトリアゾ一ルとから得られる活性エステルが用いられる。

また、上記反応においては、必要に応じて塩基を共存させることができる。塩基としては、例えば、トリェチルァミン、ビリジン、 N—メチルモルホリン等の有機ァミンが挙げられ、好ましくはトリエチルァミンである。

溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、へキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジェチルエーテル、 1 , 2—ジメトキシェタン、テトラヒドロフラン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ジクロロメ夕ン、クロ口ホルム、四塩化炭素、 1 , 2—ジクロ口ェ夕ン等のハロゲン系溶媒；酢酸ェチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ァセトニトリル、アセトン等の極性溶媒等が挙げられ、好ましくはジメチルホルムアミドである。

反応温度は、通常 0 ~ 1 0 0 °Cであり、好ましくは 0〜5 0 °Cである。反応時間は、通常 1 5分問〜 2 4時問であり、好ましくは 1〜 1 2時問である。

製造方法 2

第 1工程 R^X-R⁶'

[10]

第 2工程

第 3工程

第 4工程

第 5工程 R— R

[16]

(式中、 R^xはハロゲン原子であり、 R¹' 及び R^G' はそれぞれ独立してアルキルであり、 R^bは前述の通りである。）第 6

(式中、 R^a' はアルキルであり、 R¹' ⁶\ R^x、 R^a及び R^bは前述の通りである。）第 9ェ¾ま

第 10工程

(式中、 R¹'' はアルキルであり、 R¹⁵、 R⁶，、 R^x、 R^a、 R^c、 Alk^a、 R 及び rは前述の通りである。）

第 1工程

化合物 [9] (3， 4—ジヒドロキシベンズアルデヒド）を塩基の存在下、アルキル化剤 [ 10] を用いて反応させることにより、化合物 [9] の 4位フエノール性水酸基を選択的にアルキル化し、化合物 [11] を得ることができる。

アルキル化剤は、ヨウ化メチル等のヨウ化アルキル、臭化メチル、臭化工チル、臭化プロピル、臭化プチル、臭化ペンチル等の臭化アルキル、塩化ペンチル等の塩化アルキル、硫酸ジメチル等の硫酸ジアルキル等が用いられ、好ましくは臭化アルキルが用いられる。

塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナ ₃g

トリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水素化ナトリウム、 n—プチルリチウム、 s—ブチルリチウム、 t—ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルァミド等が挙げられ、好ましくは炭酸リチウムが用いられる。

溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、へキサン等の炭化水素系溶媒；ジェチルエーテル、 1， 2—ジメトキシェタン、テトラヒドロフラン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ジクロロメ夕ン、クロ口ホルム、四塩化炭素、 1, 2—ジクロロェ夕ン等のハロゲン系溶媒；酢酸ェチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ァセトニトリル、アセトン等の極性溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコ —ル、 t—ブ夕ノール等のアルコール系溶媒等が挙げられ、好ましくはジメチルホルムアミドが用いられる。

反応温は、通常一 20〜 100 °Cであり、好ましくは 0 ~ 100 °Cである。反応時間は、通常 15分〜 48時間であるが、好ましくは、 1~6時間である。第 2工程

化合物 [11] を溶媒中、濃硫酸の存在下、発煙硝酸を反応させニトロ化することにより、化合物 [11] のホルミル基のオルト位をモノニトロ化し、化合物 [12] (ここで、化合物 [12] は化合物 [12a]、化合物 [12b]及びそれら混合物を意味する。）を得ることができる。

溶媒としては、例えば、ジェチルエーテル、 1, 2—ジメトキシェ夕ン、テトラヒドロフラン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、 1， 2—ジクロ口ェ夕ン等のハロゲン系溶媒；酢酸ェチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、 t—ブ夕ノール等のアルコール系溶媒；酢酸、無水酢酸等の酸溶媒等が挙げられ、好ましくは酢酸が用いられる。

反応温度は、通常一 50〜 200 °Cであり、好ましくは一 10〜 60 °Cである。また、本工程は化合物 [11] を溶媒中、酸の存在下、硝酸ランタンと硝酸ナトリウムを用い反応させニトロ化することにより化合物 [12] を得ることもでぎる。

酸としては、例えば、安息香酸、 p—トルエンスルホン酸、酢酸、メタンスルホン酸、塩酸、硫酸、硝酸等が挙げられ、好ましくは塩酸である。

溶媒としては、例えば、上記記載の溶媒等が挙げられ、好ましくはテトラヒド口フランである。

反応温度は、通常一 50〜200°Cであり、好ましくは 0~50°Cである。第 3工程

化合物 [ 12] を溶媒中、塩基の存在下、アルキル化剤 [ 13] を用いてアルキル化することにより、化合物 [12] のフヱノール性水酸基をアルキル化し、化合物 [14] (化合物 [12]に対応した位置異性体及びそれら混合物を意味する。）を得ることができる。

アルキル化剤としては、製造方法 2の第 1工程で示されたアルキル化剤等が挙げられ、好ましくは臭化アルキルが用いられる。

塩基としては、製造方法 2の第 1工程で示された塩基等が挙げられ、好ましくは炭酸力リゥムが用いられる。

溶媒としては、製造方法 2の第 1工程で示された溶媒等が挙げられ、好ましくはジメチルホルムアミドが用いられる。

反応温度は、通常一 20〜200°Cであり、好ましくは 0〜100°Cである。反応時間は、通常 15分〜 48時間であるが、好ましくは、 1〜24時間である。第 4工程

化合物 [14] を溶媒中、マロン酸と反応させることにより、化合物 [14] のホルミル基部分を脱水縮合し、化合物 [15] (化合物 [12]に対応した位置異性体及びそれら混合物を意味する。）を得ることができる。

溶媒としては、製造方法 2の第 2工程で示された溶媒等が挙げられ、好ましくは酢酸である。反応温度は、通常一 20〜200°Cであり、好ましくは 0~100°Cである。反応時間は、通常 2〜 72時間であるが、好ましくは、 3〜 24時間である。第 5工程

化合物 [15] を溶媒中、塩基の存在下、アルキル化剤 [16] を用いエステル化することによりカルボキシル基を保護し、化合物 [17] (化合物 [15]に対応した位置異性体及びそれら混合物を意味する。）を得ることができる。

アルキル化剤としては、製造方法 2の第 1工程で示されたアルキル化剤等が挙げられ、好ましくはヨウ化メチルである。

塩基としては、製造方法 2の第 1工程で示された塩基等が挙げられ、好ましくは炭酸カリウムである。

溶媒としては、製造方法 2の第 1工程で示された溶媒等が挙げられ、好ましくはジメチルホルムアミドである。

反応温度は、通常— 20〜200°Cであり、好ましくは 0〜50°Cである。反応時間は、通常 15分〜 48時間であるが、好ましくは、 1~24時間である。第 6工程

化合物 [17]のニトロ基を常法によって還元した後に、縮合させひ—キノ口ン骨格を構築し、化合物 [I一 la]、化合物 [I— la'] 又はそれらの混合物を得ることができる。

第 7工程

化合物 [ I一 1 a]、化合物 [I - 1 a']又はそれら混合物を、アルキル化剤 [18] を用いて製造方法 2の第 3工程と同様にアルキル化することにより、キノロン部分の NH部位をアルキル化し、それぞれ対応する化合物 [I— 1 b：]、化合物 [I— 1 b'] 又はそれら混合物を得ることができる。

第 8工程

化合物 [ I一 1 a]、化合物 [ I一 1 a']、化合物 [ I一 1 b]又は化合物 [ I — lb']のエステル部分を常法によって加水分解することにより、それぞれ対応 , ,

41

する化合物 [ I— 2 a]、化合物 [ I— 2 a']、化合物 [ I一 2 b]及び化合物 [ I — 2b'] (これら 4つの化合物をまとめて化合物 [1— 2]と称す。）を得ることができる。

第 9工程

化合物 [1— 2]を溶媒中、活性化されたカルボン酸誘導体とし、化合物 [8] で処理することによりアミド縮合し、化合物 [1— 3] を得ることができる。活性化されたカルボン酸誘導体としては、例えば、カルボン酸を、塩化チォニル、ォキシ塩化リン、五塩化リン、ォキザリルクロリド等と処理することにより得られる酸ハロゲン化物；カルボン酸を、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール、 N—ヒドロキシスクシンィミド等と、ジシクロへキシルカルボジィミド（D C C)、

1—ェチルー 3— (3—ジメチルァミノプロビル）カルボジィミド（EDC) ノ、イド口クロライド等の縮合剤で縮合することにより得られる活性エステル；カルボン酸を、クロル炭酸ェチル、ビバ口イルク口リド、クロ口炭酸イソブチル等と反応させることにより得られる混合酸無水物等が挙げられる。好ましくは、 ED Cハイドロクロライドを縮合剤として N—ヒドロキシペンゾトリアゾ一ルとから得られる活性エステルが用いられる。

また、上記反応においては、必要に応じて塩基を共存させることができる。塩基としては、例えば、トリェチルァミン、ピリジン、 N—メチルモルホリン等の有機アミンが挙げられ、好ましくはトリェチルァミンである。

溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、へキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジェチルエーテル、 1， 2—ジメトキシェタン、テトラヒドロフラン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、 1,

2—ジクロ口ェ夕ン等のハロゲン系溶媒；酢酸ェチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ァセトニトリル、アセトン等の極性溶媒等が挙げられ、好ましくはジメチルホルムアミドである。反応温度は、通常 0〜100°Cであり、好ましくは 0〜50°Cである。 _in

42

反応時間は、通常 15分〜 24時間であり、好ましくは 1〜 12時間である。第 10工程

化合物 [I一 3] を溶媒中、ルイス酸で処理することによりエーテル部分を脱アルキル化し、化合物 [I一 4] を得ることができる。

ルイス酸としては、例えば、四塩化チタン、塩化アルミ、臭化アルミ、ヨウ化トリメチルシリル、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素等が挙げられ、好ましくは三臭化ホウ素である。また、チォフエノール、ェチルメル力プ夕ン等の硫萸化合物を共存させてもよい。

溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、へキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；テトラヒドロフラン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、 1, 2—ジクロロェ夕ン等のハロゲン系溶媒等が挙げられ、好ましくはジクロロメタンである。

反応温度は、通常一 100〜100°Cであり、好ましくは一 80〜0°Cである。反応時間は、通常 15分〜 24時間であるが、好ましくは 30分〜 5時間である。なお、本製法において化合物 [I— 2a]、 [1-2 a⁵]又はそれら混合物を製造方法 2の第 9工程と同様にして化合物 [8] と縮合後、製造方法 2の第 7工程と同様にしてキノ口ン骨格の N H部位をアルキル化することによつても化合物 [1— 3] を得ることができる。

また、例えば、第 3工程を経ず、化合物 [12] を用い第 4工程以降の製法を行うことにより 7—置換一 8—ヒドロキシ一 2—ォキソキノリン環を形成させ、次いで、第 9工程によりアミド縮合後、第 3工程によりアルキル化を行う等、ェ程を入れ換えることにより化合物 [1— 3] を得ることもできる。

製造方法 3 第 1

[Ι-8Ί

(式中、各記号は前述の通りである。）

第 1工程

製造方法 1或いは製造方法 2で得られた化合物 [I一 2] を溶媒中、還元剤で処理することによって、化合物 [I一 2]のカルボキシル基を還元し、化合物 [I 一 5] を得る工程である。

還元剤としては、ボラン等の一般的なカルボキシル基の還元用試薬が挙げられるが、カルボン酸を活性化されたカルボニル誘導体とした後に還元する方法が好ましい。

活性化されたカルボン酸誘導体としては、例えば、カルボン酸を、クロル炭酸イソプロピル、クロル炭酸ェチル、ピバロイルク口リド、クロ口炭酸イソブチル等と反応させることにより得られる混合酸無水物等が挙げられ、好ましくは、クロル炭酸ィソプロピルから得られる活性エステルである。

また、本反応においては、必要に応じて塩基を共存させることができる。塩基としては、例えば、トリェチルァミン、ビリジン、 N—メチルモルホリン等の有機ァミンが挙げられ、好ましくは卜リエチルァミンである。活性化されたカルボン酸の還元には、水素化ホウ素ナトリゥム、水素化ホウ素リチウム等が上げられ、好ましくは水素化ホウ素リチウムである。

溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、へキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジェチルエーテル、 1， 2—ジメトキシェタン、テトラヒドロフラン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、 1 , 2—ジクロ口ェ夕ン等のハロゲン系溶媒等が挙げられ、好ましくはテトラヒドロフランである。

また、本反応においては、還元反応の後に、必要に応じて塩基処理をする必要がある。ここで用いられる塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等が挙げられ、好ましくは水酸化ナトリウムである。反応温度は、通常一 2 0 ~ 1 0 0 °Cであり、好ましくは— 1 0〜3 0 °Cである。反応時間は、通常 1 5分〜 2 4時間であり、好ましくは 1 〜 1 2時間である。

第 2工程

化合物 [ 1— 5 ] を溶媒中、塩基の存在下、イソシアナ一ト或いはチォイソシアナ一卜化合物 [ 2 0 ] で処理することによって、化合物 [ 1— 6 ] を得ることができる。ィソシアナ一ト及びチオイソシアナ一トとしては、例えばべンジルイソシアナート等のァラルキルイソシアナ一ト、フエ二ルイソシアナ一ト、 4—フルオロフェニルイソシアナ一ト、ピリジン 4—ィルイソシアナ一ト等のァリ一ルイソシアナート等が挙げられ、好ましくはァリ一ルイソシアナ一卜が用いられる。

塩基としては、例えば、トリェチルァミン、ピリジン、 N—メチルモルホリン等の有機アミンが挙げられ、好ましくはトリエチルァミンである。

溶媒としては、製造方法 2の第 1工程で示された溶媒等が挙げられ、好ましくはクロ口ホルムである。

反応温度は、通常一 20〜100°Cであり、好ましくは— 10~30°Cである。反応時間は、通常 15分〜 24時間であり、好ましくは 1〜 12時間である。第 3工程

化合物 [I一 5] を、溶媒中、塩基の存在下、酸クロリドとァミン化合物 [2 1] で順次処理することによって化合物 [1— 7] を得ることができる。

酸クロリドとしては、メタンスルホン酸クロリド、 p—トルエンスルホン酸クロリド、ベンゼンスルホン酸クロリド等が挙げられるが、好ましくはメタンスルホン酸クロリドである。

塩基としては、例えば、卜リエチルァミン、ピリジン、 N—メチルモルホリン等の有機ァミンが挙げられ、好ましくはトリエチルァミンである。

溶媒としては、製造方法 2の第 1工程で示された溶媒等が挙げられ、好ましくはテトラヒドロフランである。

反応温度は、通常— 20〜100°Cであり、好ましくは— 10〜30°Cである。反応時間は、通常 15分〜 24時間であり、好ましくは 1〜12時間である。第 4工程

化合物 [1— 7] において少なくとも R^e' が水素原子の場合、化合物 [I— 7] を溶媒中、イソシアナ一ト或いはチォイソシアナート化合物 [22] とカツプリングさせることにより、それぞれ対応する化合物 [I一 8] を得ることができる。

ィソシアナ一ト及びチオイソシアナ一トとしては、製造方法 3の第 1工程で示されたもの等が挙げられ、好ましくはァリールイソシアナ一卜が用いられる。また、上記反応においては、必要に応じて塩基を共存させることができる。塩基としては、例えば、トリェチルァミン、ピリジン、 N—メチルモルホリン等の有機ァミンが挙げられ、好ましくはトリエチルァミンである。

反応温度は、通常 0〜 1 0 0 °Cであり、好ましくは 0〜 5 0 °Cである。反応時間は、通常 1 5分〜 2 4時間であり、好ましくは 1〜 1 2時問である。

第 5工程

化合物 [ 1— 7 ] において少なくとも R ^e ' が水素原子の場合、化合物 [ I一 7 ]を溶媒中、活性化された力ルボン酸誘導体とカップリングさせることにより、化合物 [ I— 8 ' ] を得ることができる。

活性化されたカルボン酸誘導体とのカツプリングで用いられるカルボン酸誘導体としては、カルボン酸 [ 2 3 ] を製造方法 2の第 9工程で示された方法で得られる酸ハロゲン化物、活性エステル、混合酸無水物等が挙げられ、好ましくは、 E D Cハイドロクロライドを縮合剤として N—ヒドロキシベンゾトリァゾールとから得られる活性エステルが用いられる。

反応温度は、通常 0〜 1 0 0 °Cであり、好ましくは 0〜 5 0 °Cである。反応時間は、通常 1 5分〜 2 4時間であり、好ましくは 1 ~ 1 2時間である。

上記のようにして製造された化合物 [ I ] は、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶析、洱結晶、クロマトグラフィー等の公知の手段により、分離精製することができる。また、化合物 [I]の医薬上許容される塩、及び化合物 [I]の各種異性体は、従来公知の方法により製造することができる。

化合物 [I]及びその医薬上許容される塩は、哺乳動物に対し、カンナビノィドレセプ夕一が関与することが知られている疾患領域、特に末梢細胞系組織が関与する疾患領域（免疫疾患、各種炎症、アレルギー性疾患等）において医薬的効果を示す。

つまり、化合物 [I]及びその医薬上許容される塩は、カンナビノィドレセプ夕一、特に末梢型レセプ夕一に選択的に作用し、中枢系の副作 ^が少なく、かつ優れた免疫調節作用、抗炎症作用及び抗アレルギー作用を有する。

よって、化合物 [I]及びその医槃上許容される塩は、カンナビノィドレセプ夕一（特に末梢型カンナビノィドレセプ夕一）調節剤、免疫調節剤、自己免疫疾患治療剤、抗炎症剤及び抗アレルギー剤として有用である。

化合物 [I]又はその医薬上許容される塩を医薬製剤として用いる場合には、通常、それ自体公知の薬理学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤、増量剤、崩壊剤、安定剤、保存剤、緩衝剤、乳化剤、芳香剤、着色剤、甘味剤、粘稠剤、矯味剤、溶解補助剤、その他の添加剤、具体的には水、植物油、エタノール又はべンジルアルコールのようなアルコール、ポリエチレングリコール、グリセロールトリアセテート、ゼラチン、ラクトース、デンプン等のような炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラノリン、ワセリン等と混合して、常法により錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、坐剤、注射剤、点眼剤、液剤、カブセル剤、トローチ剤、エアゾール剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤等の形態となすことにより、経口又は非経口的に投与することができる。

投与量は、疾患の種類及び程度、投与する化合物並びに投与経路、患者の年齢、性別、体重等により変わり得る。経口投与の場合、通常、成人 1日当たり化合物 [I] 0. 1~100 Omg、好ましくは 1〜30 Omgを、 1〜数回にわけて投与する。なお、本発明化合物は動物用医薬としても適応することができる。発明を実施するための最良の形態

以下、実施例により本発明を具体的に述べるが、本発明はこれらによって限定されるものではない。

参考例 1

4ーメトキシー 2—二トロー 3—ペンチルォキシベンズアルデヒド

イソバニリン（200g) と酢酸（700mL) 及び濃硫酸（0.2mL) を混合した懸濁液を 0 °Cまで冷却した後に、発煙硝酸（57.2mL) の酢酸溶液（200mL) を 3 0分かけて滴下した。 4 0分攪袢した後に水（400mL) を加えて結晶をろ取することにより 3—ヒドロキシ一 4—メトキシ一 2—二トロべンズアルデヒドと 3—ヒドロキシ —4ーメトキシ一 6—二トロべンズアルデヒドとの混合物（56.4g) を得た。得られた混合物にジメチルホルムアミド（700mL) を混合し、この溶液に炭酸力リウム（136.7g)及びブロモペンタン（127.7mL) を順次加えた。 1 0 0 °Cで 4時間攪拌した後に反応液をろ過し、水（600mL) 及びへキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 (600mL) を加えて分液した。水層をへキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 (600mL) で抽出した後、有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥、乾燥剤をろ別後減圧濃縮することにより生成した結晶をろ過した。更にろ液を濃縮して生成した結晶をろ取し、このろ液を再び濃縮して生成した結晶をろ取した後のろ液を濃縮することにより 4ーメトキシ一 2—ニトロ一 3—ペンチルォキシペンズアルデヒドを赤色油状物質（117g) として得た。また、ろ取した結晶を合わせて 4—メトキシ一 6—ニトロ— 3—ペンチルォキシベンズアルデヒドを黄色結晶（90. lg)として得た（表 1参照）。

参考例 2

2—ァミノ一 4ーメトキシ一 3—ペンチルォキシベンズアルデヒド

参考例 1で得られた 4—メトキシ一 2—ニトロ一 3—ペンチルォキシペンズァルデヒド（2.213g) をエタノール（22mL) に溶解し、塩化スズニ水和物（9.34g) を加え、 4時問加熱還流した。反応液を氷冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、アルカリ溶液にした後、酢酸ェチル（50mL) で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤をろ別後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残查をシリカゲルクロマトグラフィー（n—へキサン：酢酸ェチル =5 ： 1)で精製し、 2—アミノー 4—メトキシ一 3—ペンチルォキシベンズアルデヒド（1.675g) を得た（表 1参照)。

参考例 3

3—ヒドロキシー 4ーメトキシベンズアルデヒド

3， 4—ジヒドロキシベンズアルデヒド（2.76 g, 20顧 ol)を DMF(15mL)に溶解し、この溶液にヨウ化メチル（37.4 mL, 60mmol) 無水炭酸リチウム（4.4 g, 6 0腿 ol)を順次加えた。外温 90°Cで 1.5時間攪拌後室温まで冷却し、無機塩を瀘取した。ろ液に飽和塩化アンモニゥム水溶液（200mL)を加えて水層の pHを 7-8に調整した後、酢酸ェチル（300mL, 2回）で抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水 (3 OOmL)で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤をろ別後ろ液を減圧濃縮することにより表題化合物 (2.5 g, 82.2%)を得た（表 1参照)。

参考例 4

3—ヒドロキシー 4—メトキシー 2—ニトロべンズアルデヒド（4 a)

3—ヒドロキシー 4—メトキシ一 6—ニトロペンズアルデヒド（4 b) 参考例 3と同様にして得られた 3—ヒドロキシ一 4—メトキシベンズアルデヒド（15,2g, O.lmol)を THF(150mL)に溶解し、この溶液に硝酸ナトリウム（8.5g, O.lmol)ヽ硝酸ランタン ·6水和物（8.7g, 0.2mol)を加えた後、濃塩酸—水（1:1, 70mL)を 20分間かけて滴下し、 40 分間室温撹拌した。反応液の有機層を分取し、水（50mL)、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 (50 mL)、飽和食塩水（100 mL)で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤をろ別後ろ液を減圧濃縮することにより、表題化合物 4 a及び 4 bの混合物を淡赤色結晶（4 a:4 b=l:l, 13. 一„

50

3g, 収率 67.5%)として得た（表 2参照）。

参考例 5

4—メトキシ一 2—二トロー 3—ペンチルォキシベンズアルデヒド（5 a) 4—メトキシー 6—二トロー 3—ペンチルォキシペンズアルデヒド（5 b) 参考例 4で得られた 3—ヒドロキシー 4ーメトキシ— 2—二トロべンズアルデヒド（4 a) 及び 3—ヒドロキシー 4—メトキシー 6—二ト口べンズアルデヒド (413)の混合物（4 &:413=1:1, 12.3 g, 62.4腿ol)をDMF(20mL)に溶解し、この溶液にブロモペンタン（11.3 g, 74.9醒01)、無水炭酸カリウム（12.9 g， 93. 6腿 ol)を順次加えた。外温 90°Cで 1.5時間攪袢後室温まで冷却し、無機塩を濾取した。ろ液に飽和塩化アンモニゥム水溶液（200mL)を加えて水層の pHを 7- 8に調整した後、酢酸ェチル（300mL， 2回）で抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水 (3 OOmL)で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤をろ別後溶媒を減圧濃縮することにより表題化合物 5 a及び 5 bの混合粗生成物（ 5 a： 5 b=l:l， 17. 12 g, quant.)を得た（表 2、 3参照）。この粗生成物はそのまま次の反応に用いた。

参考例 6

2— （4ーメトキシー 2—二トロ _ 3—ペンチルォキシベンジリデン）マロン酸（6 a)

2 - (4—メトキシ一 2—ニトロ一 5—ペンチルォキシベンジリデン）マロン酸（6 b)

参考例 5で得られた 4ーメトキシ— 2—二トロ— 3—ペンチルォキシベンズァルデヒド（5 a) 及び 4ーメトキシ一 6—二トロ一 3—ペンチルォキシベンズァルデヒド（5 b) の粗生成物（ 5 a: 5 b=l:l, 17.12 g, 64.1 腿 ol)を酢酸（190 mL)に溶解し、マロン酸 (20 g₃192醒 ol)を添加後、外温 60°Cで 16時間攪拌した。反応液にトルエン（100 mL、 2回）を加えて酢酸を共沸留去した後、残査に水酸化ナトリウム水溶液を加えて pHを 7-8の水溶液に調整し、酢酸ェチル（200 mL、 2 回）で洗浄した。水層に濃塩酸を加えて酸性 (pH=卜 2)にした後、酢酸ェチル（300 mL、 2回）で抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水（300 mL)で洗浄後、無水硫酸マグネシゥムで乾燥し、乾燥剤をろ別後溶媒を減圧濃縮することにより表題化合物 6 a及び 6 bの混合粗生成物（ 6 a: 6 b=l:l, 23.3 g, overweight)を得た（表 3参照)。この混合粗生成物はそのまま次の反応に用いた。

参考例 7

2— (4—メトキシー 2—ニトロ一 3—ペンチルォキシベンジリデン）マロン酸ジメチルエステル（7 a)

2— (4—メトキシ一 2—ニトロ一 5—ペンチルォキシベンジリデン）マロン酸ジメチルエステル（ 7 b)

参考例 6で得られた 2— （4ーメトキシー 2—二トロ— 3—ペンチルォキシべンジリデン）マロン酸（6 a) 及び 2— (4—メトキシー 2—二トロー 5—ペンチルォキシベンジリデン）マロン酸（ 6 b)の混合粗生成物（ 6 a: 6 b=l:l， 23. 4 g, 64.1腿 ol)を DMF(160 mL)に溶解し、ヨウ化メチル（17.6 mL， 282匪 ol)、無水炭酸カリウム（26.6 g, 192醒 ol)を添加し、室温で 1.5時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液 (800 mL)を加えて、酢酸ェチル（300mL、 2回）で洗浄した。有機層を合わせて水（300 mL)、飽和食塩水（300 mL)で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤をろ別後ろ液を減圧濃縮し、表題化合物 7 a及び 7 bの混合粗生成物（ 7 a: 7 b=l:l, 23.2g, 94.8%)を得た（表 4参照） _c この粗生成物はそのまま次の反応に用いた。

参考例 8

1—メチルー 4ーブロモ— 1一 t—ブチルジメチルシリルエーテル

第 1工程

2—メチルテトラヒドロフラン（5.07 g， 41.7薩01)をトリクロロメタン（36mL) に溶解し、この溶液にテトラェチルアンモニゥムブロミド（9.2 g, 43.8醒 ol)を添加した。室温下、トリフルォロボランーェ一テラ一ト（5.56 mL, 43.8腿 ol)を 10 „_η

52

分間かけて滴下した。室温で 16時間攪拌後、反応液を氷冷し、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 (40mL)を加えて有機層を分取した。水層を更にトリクロロメタン（4 OrnL)で抽出し、有機層を合わせて水 (40 mL)、飽和食塩水 (40mL)で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤をろ別後溶媒を減圧濃縮することにより 1 —メチル— 4—プロモー 1ーブ夕ノール（5.07g, 72.8%)を淡黄色油状物質として得た。この生成物をそのまま次の反応に用いた。

DMS0-d6, 400MHz： 4.4(bs, 1H), 3.5-3.7(m, 1H), 3.53(t, 2H， J = 6.8 Hz), 1.8-1.9(m, 2H)， 1.3-1.5(m, 2H), 1.04(d， 3H， J = 6.2 Hz).

第 2工程

第 1工程で得られた 1一メチル— 4一プロモブ夕ノール（5.07g, 30.4麵〇1)をジクロロメタン（25mL)に溶解し、氷冷下、 t一プチルジメチルシリルクロリド（9. 64 g, 36.5誦。1)、イミダゾ一ル（4.89 g, 45.6画 ol)を順次添加した。ついで、反応液を室温で 7時間攪拌後、再度氷冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (50m L)を加えて有機層を分取した。有機層を水 (50mL)、飽和食塩水 (50mL)で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤をろ別後溶媒を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開溶媒：へキサン：酢酸ェチル =1 00 : 1)で精製し、表題化合物（ 6.35g， 74.3 )を得た。

D S0-d6 ,400MHz： 3.8-3.9(m₃ 1H), 3.3-3.5(m, 2H), 1.8-2.0(m, 2H)， 1.5-1. 6(m, 2H), 1.13(d， 3H, J = 6.1 Hz), 0.87(s, 9H)， 0.04(s, 6H).

実施例 1一 1

7ーメトキシー 2—ォキソ一 8—ペンチルォキシ一 1， 2—ジヒドロキノリン . 一 3—カルボン酸メチルエステル

参考例 2で得られた 2—アミノー 4—メトキシ一 3—ペンチルォキシベンズァルデヒド（1.675g) をトルエン（16mL) に溶解し、この溶液にマロン酸ジメチル (2.40mL)、ピぺリジン（1.04mL)、安息香酸（80mL) を加え、外温 120°Cで 2 7時間加熱攪拌した。反応溶液を室温まで冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（1600mL) を加え有機層を分取した後、水層をトルエン（30inL) で抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別し、ろ液を減圧濃縮し、残査をシリカゲルクロマトグラフィー（クロ口ホルム：酢酸ェチル = 1 ： 1) で精製し、表題化合物（251mg) を得た（表 5参照）。

実施例 1一 2 (実施例 1一 1との同時合成）

7—メトキシー 2—ォキソ一 8—ペンチルォキシ一 1， 2—ジヒドロキノリン —3—力ルボン酸メチルエステル（実施例 1一 1)

7ーメトキシ一 2—ォキソー 6—ペンチルォキシー 1， 2—ジヒドロキノリン一 3—力ルボン酸メチルエステル（実施例 1— 2)

参考例 7で得られたジメチル 2— [(4—メトキシ一 2—ニトロー3—ペンチルォキシフエニル）メチレン] プロパン一 1， 3—ジォェ一ト（ 7 a)及びジメチル 2— [(4—メトキシー 2—二トロ一 5—ペンチルォキシフエニル）メチレン] プロパン一 1， 3—ジォェ一ト（7 b) の粗生成物（ 7 a: 7 b=l:l, 23. lg, 60. 6匪 ol)を酢酸（260 mL)、水（17 mL)に溶解し、外温 60°Cで加温した。この反応溶液に還元鉄（27.1 , 48.5腿 ol)を少量ずつ発泡に注意しながら添加し、更に外温 90°Cで 1.5時間攪拌した。反応液をろ過した後に水（500 mL)を加え、酢酸ェチル（3 00mL、 2回）で抽出した。有機層を合わせて 1%希塩酸（500 mL)、飽和食塩水（30 0 mL)で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤をろ別後溶媒を減圧濃縮した。残査を、カラムクロマトグラフィー（n—へキサン：酢酸ェチル =1:1) を用いて精製することにより、表題実施例 1― 1 (8.56g， 44.2%)及び実施例 1一 2(4.83g, 25,0%)を淡黄色結晶として得た（表 5参照）。また 7 a, 7 bの粗生成物（ 7 a: 7b=l:l, 23.2g, 94.8%)を得た。

実施例 1一 3

1ーメチルー 7—メトキシ一 2一ォキソ一 8—ペンチルォキシ一 1， 2—ジヒドロキノリン— 3—カルボン酸メチルエステル _i

54

実施例 1— 1と同様にして得られた 7—メトキシー 2—ォキソ一8—ペンチルォキシ一 1 , 2—ジヒドロキノリン一 3—力ルボン酸メチルエステル（1.02g, 3.2靈01 )を0 1 ? ( 10 1111 )に溶解し、ヨウ化メチル（0.4 mL, 6.4mmol )、無水炭酸カリウム（0.89 g, 6.4 腿 ol )を添加し、外温 60°Cで 1.5時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液 (80 mL )を加えて pHを 8に調整後、酢酸ェチル（50m L、 2回）で洗浄した。有機層を合わせて飽和食塩水 ( 50 mL)で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤をろ別後溶媒を減圧濃縮した。残查をシリカゲルクロマトグラフィ一（クロ口ホルム：酢酸ェチル = 1 0 : 1 ) で精製することにより表題化合物 ( 532 mg, 49.9% )を得た (表 5参照）。

上記参考例、実施例 1—3と同様にして実施例 1—4に示す化合物を得た。当該化合物の化学構造式及び物性値を表 6に示す。

実施例 2― 1

7—メトキシー 2—ォキソ一 8—ペンチルォキシー 1 ， 2—ジヒドロキノリン ― 3—カルボン酸

実施例 1一 1で得られた 7—メトキシー 2—ォキソ一 8—ペンチルォキシー 1 , 2—ジヒドロキノリン一 3—カルボン酸メチルエステル（240mg)をメタノール (7mL)、水（3mL) に溶解し、水酸化ナトリウム（120mL) を加え、室温で 1 . 5 時間攪拌した。反応容器を氷冷し、濃塩酸を加え酸溶液にし、酢酸ェチル（20mL) で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤をろ別後ろ液を減圧濃縮し、表題化合物（228mL) を得た（表 6参照）。

上記参考例、実施例 2— 1と同様にして実施例 2— 2から 2— 7に示す化合物を得た。当該化合物の化学構造式及び物性値を表 6から 8に示す。

実施例 3― 1

7—メトキシー 2—ォキソ一 8—ペンチルォキシー 1 ， 2—ジヒドロキノリン —3—カルボン酸（2—ピリジン一 4—ィルェチル）アミド

実施例 2— 1で得られた 7—メトキシー 2—ォキソー8—ペンチルォキシー 1 ， ^

55

2—ジヒドロキノリン一 3—カルボン酸（30.0mg) と 2—ピリジン一 4一ィルェチルァミン（36.0mg) 及び 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（17.3mg) をジメチルホルムアミド（2mL) に溶解し、この溶液に 1—ェチル一 3— （3—ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸（24.5mg) を順次氷冷下で加えた。室温で 5時間攪拌後、この反応溶液に酢酸ェチル（3mL) と飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液（3mL) を加えて有機層を分離した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、乾燥剤をろ別後、溶媒を減圧濃縮して得られた残査を、カラムクロマトグラフィ一（クロ口ホルム：メタノール =25 : 1 ) を用いて精製することにより表題化合物 (35mg) を無色結晶として得た（表 8参照）。

上記実施例 3 - 1と同様にして実施例 3— 2から 3— 4に示す化合物を得た。当該化合物の化学構造式及び物性値を表 9に示す。

実施例 3— 5

7—メトキシ一 2—ォキソー 8—ペンチルォキシー 1 , 2—ジヒドロキノリン一 3—カルボン酸（3， 4—メチレンジォキシベンジル）アミド

実施例 2— 1と同様にしてで得られた 7—メトキシ一 2—ォキソ一8—ペンチルォキシー 1， 2—ジヒドロキノリン一 3—力ルボン酸（50mg， 0.164顧 ol)をジクロロメタン（1 mL)に溶解し、 DMF(cat.)を添加後、塩化チォニル（0.018 mL, 0.24画 ol)を加え、室温で 1.0時間撹袢した。反応溶液にトルエン（4 mL、 2回）を加えて過剰の酸、塩化チォニルを留去し、酸クロリドを淡黄色結晶として得た。これをジクロロメタン（1 mL)に溶解し、別に調整した 3, 4—メチレンジォキシベンジルァミン（0.08 mL, 0.655 匪 ol)のジクロロメタン（1 mL)溶液に滴下し、室温で 2時間撹拌した。反応液を留去し、残査を、カラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：酢酸ェチル =10:1)を用いて精製することにより表題化合物 (47 mg, 65. 4%)を得た（表 1 0参照）。

上記参考例、実施例 3一 1及び実施例 3— 5と同様にして実施例 3— 6から 3 - 5 及び実施例 3— 60に示す化合物を得た。当該化合物の化学構造式及び物 00

性値を表 10から表 26及び表 28に示す。

実施例 3— 55

8— （4—ヒドロキシペンチルォキシ）一 7—メトキシ一 2—ォキソ一 1， 2 ージヒドロキノリン一 3—力ルボン酸（3， 4—メチレンジォキシベンジル）アミド

常法により、 8—ヒドロキシ一 7—メトキシ一 2—ォキソ一 1 , 2—ジヒドロキノリン一 3—力ルボン酸（3, 4—メチレンジォキシベンジル）アミド（50 3mg；実施例 3— 47)を参考例 8で得られた 1—メチルー 4一プロモー 1—t一ブチルジメチルシリルエーテルでアルキル化し、ついで、 t—ブチルジメチルシリル基を脱保護することにより、表題化合物（493mg) を得た（表 26参照）。実施例 3— 55と同様にして実施例 3— 56から 3— 59に示す化合物を得た _c 当該化合物の化学構造式及び物性値を表 27及び表 28に示す。

実施例 4一 1

7， 8—ジヒドロキシ一 2—ォキソ一 1， 2—ジヒドロキノリン一 3—カルボン酸 [2— (4—フルオロフヱニル）ェチル] アミド

実施例 3— 5と同様にして得られた 7—メトキシ一 2—ォキソ一 8—ペンチルォキシ一 1 , 2—ジヒドロキノリン一 3—力ルボン酸 [2— （4—フルオロフェニル）ェチル] アミド（340 mg， 0.80顧 ol)をジクロロメタン（4 mL)に溶解し、窒素気流下、三臭化ホウ素（1.0 M in ジクロロメタン； 2.4 mL, 2.4顧 ol)を内温 — 60°Cで滴下し、室温まで昇温した後、更に 0.5時間攪拌した。反応液を氷冷水 (40 mL)中に注ぎ、結晶を析出させた。この結晶を濾取し、水（10 mL)で洗浄後、減圧乾燥して表題化合物 (247.5 mg, 90.7%)を得た（表 29参照）。

実施例 5— 1

8—ブトキシ一 3—ヒドロキシメチル一 7—メトキシー 2—才キソ一 1 , 2— ジヒドロキノリン

実施例 2— 1と同様にして得られた 8—ブトキシ一 7—メトキシー 2—ォキソ - 1 , 2—ジヒドロキノリン一 3—カルボン酸（1.46 g， 5.00腿 ol)を THF(20 L)に溶解し、氷冷下、トリェチルァミン（1.53 mL, U.0 匪 ol)とクロル炭酸ィソプロビル（1.35 g, 11.0腿 ol)を順次加えた。同温で 15分間攪拌した後、水素化ホウ素ナトリウム水溶液（2.08 g, 55.0薩 ol， 20 mL)を氷冷下加え、さらに同温で 1時間攪拌した。反応溶液に 50%水酸化ナトリゥム水溶液 (20 mL)を加えて室温で 1時間攪拌した後、水 (50 mL)とクロ口ホルム（50 mL)を加え、有機層を分離した。水層をさらにクロ口ホルム（30 mL)で抽出した後、有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 1 : 3) で精製することにより、表題化合物（1.28 g, 収率 92%)を無色結晶として得た（表 29参照)。

上記実施例 5— 1と同様にして実施例 5— 2に示す化合物を得た。当該化合物の化学構造式及び物性値を表 29に示す。

実施例 6— 1

N— （4一フルオロフェニル）力ルバミン酸（8—ブトキシー 7—メトキシ — 2—ォキソ一 1， 2—ジヒドロキノリン一 3—ィル）メチルエステル

実施例 5— 1と同様にして得られた 8—ブトキシ一 3—ヒドロキシメチル一 7 —メトキシー 2—ォキソ一 1， 2—ジヒドロキノリン（100 mg, 0.361 腿 ol)をクロロホルム（1 mL)に溶解し、氷冷下、トリェチルァミン（10 〃L)と 4一フルォロフエ二ルイソシアナ一ト（45 JLLL, 0.396 腿 ol)を順次加えた。同温で 5時間攪拌した後、メタノール（100 zL)を加え減圧濃縮した。得られた残渣を THFに溶解し、シリカゲルでスラリーとしてカラムクロマトグラフィ一（へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 3) で精製することにより、表題化合物（128 mg, 収率 86%)を無色結晶として得た（表 30参照）。

実施例 6— 2

N—ピリジン一 4—ィルカルバミン酸（8—エトキシー 7—メトキシ一 2— ォキソ一 1、 2—ジヒドロキノリン一 3—ィル）メチルエステル 5o

実施例 5— 1と同様にして得られた 8—エトキシー 3—ヒドロキシメチル一 7 —メトキシ一 2—ォキソ一 1 ， 2—ジヒドロキノリン（lOOmg, 0.4廳 ol )を塩化メチレン（1.5mL )に懸濁し、氷冷下にピリジン（39 L, 0.48腿 ol )、 4—ニトロフエニルクロロフオルメート（97mg， 0.48匪 ol )を加え氷冷下で 1時間攪拌した。反応後、ジメチルホルムアミド（1.5mL)を加え、次いでトリェチルァミン（280^L， 2. 0扁 ol )、 4—アミノビリジン（188mg, 2.0画 ol )を氷冷下で加えた後、室温で 1 5 時間攪拌した。反応終了後、クロ口ホルム（15mL )、飽和重曹水（15mL)を加え分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾去濃縮後、分取薄層ク口マトグラフィ一で精製（クロ口ホルム：メタノール = 90: 10 )することにより表題化合物を淡黄色結晶として（56mg, 収率 38%)を得た（表 3 0参照)。

実施例 7 - 1

3—ジメチルアミノメチルー 8—ェトキシー 7—メトキシー 2—ォキソ一 1 , 2—ジヒドロキノリン

実施例 5— 1と同様にして得られた 8—エトキシ— 3—ヒドロキシメチル一 7 ーメトキシー 2—ォキソ一 1 ， 2—ジヒドロキノリン（200 rag, 0.80 匪 ol )を T H F (5 mL)に溶解し、氷冷下、トリェチルァミン（134 μ.1, 0.96 mmol )とメタンスルホニルクロりド（68 il, 0.88 腿 ol )を順次加えた。同温で 30分間攪拌した後、 40%ジメチルァミン水溶液 ( 7.0 mL)を一気に加え、さらに室温で 1時間攪拌した。反応溶液に水 (20 mL )とクロ口ホルム（20 mL)を加え、有機層を分離した。水層をさらにクロ口ホルム（10 mL)で抽出した後、有機層を合わせて濃縮した。得られた残渣を 1 N塩酸 ( 5 mL)に溶解し、酢酸ェチル（5 mL)で 3回洗浄後、水層を飽和重曹水で中和し、クロ口ホルム（5 mL)で 2回抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をへキサンで洗浄することにより、表題化合物 ( 128 mg, 収率 58%を無色の結晶として得た（表 3 0参照)。実施例 7— 2

8—ブトキシー 3—アミノメチル一 7—メトキシ一 2—才キソ一 1 , 2—ジヒ „_Λ

59

ドロキノリン

実施例 5— 1と同様にして得られた 8—ブトキシー 3—ヒドロキシメチルー 7 ーメトキシー 2—ォキソ一 1 , 2—ジヒドロキノリン（431 mg， 1.55 醒 ol)を T HF(10 mL)に溶解し、氷冷下、トリェチルァミン（260 , 1.87舰 ol)とメタンスルホニルクロリド（132 jLLl, 1.71 蘭 ol)を順次加えた。同温で 20分間攪拌した後、 28%アンモニア水 (20 mL)を一気に加え、さらに室温で 1時間攪拌した。反応溶液に水 (20 mL)とクロ口ホルム（20 mL)を加え、有機層を分離した。水層をさらにクロ口ホルム（ 10 mL)で抽出した後、有機層を合わせて硫酸マグネシゥムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム：メタノール：アンモニア水 =90： 10： 1) で精製することにより、表題化合物（146 mg, 34%)を無色結晶として得た（表 3 1参照)。

上記実施例 7 - 1又は実施例 7— 2と同様にして実施例 7— 3に示す化合物を得た。当該化合物の化学構造式及び物性値を表 3 1に示す。

実施例 8 - 1

N— [( 8 _ブトキシ一 7—メトキシー 2—ォキソ一 1 , 2—ジヒドロキノリン一 3—ィル）メチル] — N，一（4一フルオロフェニル）ゥレア

実施例 7— 2で得られた 8—ブトキシー 3—アミノメチル一 7—メトキシ一 2 一ォキソ一 1 , 2—ジヒドロキノリン（56.6 mg， 0.205匪 ol)をクロ口ホルム（1 mL)に溶解し、氷冷下、 4一フルオロフェニルイソシアナ一ト（25.6 j l, 0.225 腿 ol)を順次加えた。同温で 30分間攪拌した後、メタノール（30 L)とトリェチルァミン（30 を加え、さらに 30分間攪拌した。減圧濃縮し、得られた残渣をトルエンで洗浄することにより、表題化合物（73 mg, 収率 86%)を無色結晶として得た（表 3 1参照)。

実施例 8— 2

N— [( 8—ブトキシ一 7—メトキシー 2—ォキソー 1， 2—ジヒドロキノリン — 3—ィル）メチル] — (4ーヒドロキシフエニル）ァセトアミド _Λ

60

実施例 7— 2で得られた 8—ブトキシー 3—アミノメチルー 7—メトキシー 2 ーォキソ一 1 , 2—ジヒドロキノリン（77.7 mg, 0.281 腿 ol)、 4—ヒドロキシフェニル酢酸（47.0 mg, 0.309 誦 ol)、 N—ヒドロキシペンゾトリアゾール（41.8 m g, 0.309 匪 ol)を DMF(3 mL)に溶解し、 ED C(59.2 mg, 0.309 醒 ol)とトリエチルァミン（30 を順次加えた。 50°Cで 3時間攪拌した後、飽和重曹水 (3 mL) とトルエン（5 mL)を加えて析出した結晶をろ取し、水、 1N塩酸、水、酢酸ェチルで順次洗浄することにより、表題化合物 (88 mg, 収率 76%)を無色結晶として得た（表 32参照）。

表 2

ids一

CO

表 6

表 7

00

£ο/66<νυ¾Ιί1 ΟΜ

き

マ. 表 1 1

Z T挲

CZ.0/66dLT/X3d Z9S0 00 O 表 1 3

表 1 4

表 1 9

18

S6£L0/66d£/lDd Z9S0圃 OAV

z zw

28

86£.0/66df/X3d 謂 OM Z9si一

86CL0/66df/X3d ^8 Z9S0画 OM

9 ZW

S6£LO/66dT/10d 98 Z9S0W00 O

9 S拏

98

£L0/66df/I3d Z9S0 00 OM 表 2 7

8 Z

88

£/,0/66Jf/X3d Z9S0震 O 表 2 9

^30

表 32

薬理実験

[1] Binding as sa (in vit ro)

標本として CHO細胞に発現させたヒト中枢型カンナビノィドレセプター（h uman CB l-CHO、以下 hCB 1 ) 及びヒト末梢型カンナビノィドレセプ夕一（human CB2- CHO、以下 hCB2) の膜分画を用いた。丸底 24 穴プレートに標本（hCB 1 :20 g/mLs h C B 2 :5〃g/mL、）、標識リガンド（[³ H] Win 55212 - 2, 2 nM) 及び非標識 W i n 55212— 2又は披検物質を加え、 30°Cで 90分インキュベーションした。 Assay bufferは、 0. 2%BSAを含む 50mM T r i s— H B S Sを用いた。インキュベーション終了後、フィル夕一（Packard, Unifilter 24 GF/B) でろ過し、乾燥させた後 scintilation solution (Packard, Microsint-20) を加え、サンブルの放射能を測定した（Packard, Top count A9912V)。非特異的結合は過剰量の W i n 55212 - 2 (10 ^M) を加えることにより得、標識リガンドのみを加えて得た全結合から非特異的結合を差し引くことにより、特異的結合を算出した。被検物質は D M S 0に溶解し、 D M S 0の最終濃度が 0. 1 %になるようにした。結合した被検物質の、特異的結合に占める割合から I C₅₀値を求め、これと [³ H] Win 55212— 2の K d値から被検物質の K i値を算出した。また、被検物質の末梢型レセプ夕一への選択性を示す指標として、中枢型レセプ夕一に対する Ki値/末梢型レセプ夕一に対する K 値（C/S) を求めた。結果を表 3 3から 36に示す。

表 33

Ki値（nM)

実施例

屮枢 !レセブター末梢型レセブター C/S

(C) (S)

1-2 3671 0.014 262202

1-4 1627 4.49 362

2-1 4330 8.90 487

2-2 3247 00.77 42172

2-4 0.032 28273 ,

2-5 434 0.20 2170

2-6 770 0.13 5923

2-7 381 0.42 908

3-1 49 0.13±0.05 372

3-5 3436 0.087 39497

3-6 609 0.020 30472

3-7 72 0.48 150

3-8 81 0.019 4275 表 3 4

表 35

Ki値（nM)

実施例

中枢型レセブタ一末梢型レセブ夕一 C/S (C) (S)

3-30 168 0.090 1862

3-31 159 0.16 995

3-32 2398 0.036 66604

3-33 273 1.06 258

3-34 172 0.011 15672

3-35 409 0.053 7713

3-36 183 0.021 8695

3-37 78 0.75 104

3-38 935 0.085 11002

3-40 703 2.13 330

3-41 62 0.35 176

3-42 315 0.22 1430

3-43 864 0.043 20093 表 36

[2] 力ラゲニン誘発足浮腫モデル（in vivo)

C57BL/6Jマウス（6〜8週齢）を用いた。右足の投与前の容積を測定し (Unicom, Prethysumometter TK-101)、 2時間後ォリーブオイルに溶解した被検化合物を 1 Oml/kgにて経口投与した。投与 1時間後に生理食塩水に溶解した 1%力ラゲニン 50 1を右足踵に内皮投与した。その 3時間後右足の容積を測定し、投与前と比較した。結果を表 37に示す。表 37

[3] 本発明の化合物は、ラットタウロコール滕炎モデルを用いた実験において、臈臓での炎症及び出血を有意に抑制することが示された。

以下に製剤例を挙げるが、これに限定されるものではない。

製剤例

(a) 実施例 1一 1の化合物 10 g

( b ) 乳糖 50 g

(c) トウモロコシデンプン 15 g

(d) カルボキシメチルセルロースナトリウム 44 g

( e) ステアつン酸マグネシウム 1 g

(a)、（b)、 (c) の全量、及び（d) の 30 gを水で練合し、真空乾燥後、製粒を行う。この製粒末に 14 の（d) 及び l gの（e) を混合し、打錠機で錠剤とすることにより、 1錠あたり 1 Omgの（a) を含有する錠剤 1000個を製造する。産業上の利用の可能忤

本発明の化合物 [I] 及びその医薬上許容される塩は、カンナビノィドレセプ夕一、特に末梢型レセプ夕一に選択的に作用し、中枢系の副作用が少なく、かつ優れた免疫調節作用、抗炎症作用及び抗アレルギー作用を有する。よって、カンナビノィドレセプ夕一（特に末梢型カンナビノィドレセプ夕一）調節剤、免疫調節剤、自己免疫疾患治療剤、抗炎症剤及び抗アレルギー剤として有用である。

Claims

請求の範囲

1. 下記一般式 [I] で表される 2—ォキソキノリン化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有してなるカンナビノィドレセプ夕一調節剤。

[式中、 Wは一 0—、 — S (0) _t―、一CR³R⁴—、一 NR⁵—、 -NR⁵C0 一、一 C0NR⁵—、一 C00—又は— OCO— (式中、 R³及び R⁴は同一又は異なってそれぞれ水素原子又はアルキルを、 R ⁵は水素原子又はアルキルを、 t は 0又は 1乃至 2の整数を示す。）を示し、

R ²は水素原子、アルキル、 —OR⁶ (式中、 R ⁶は水素原子、アルキル、ァルケニル、アルキニル、ァリール、ァリールアルキル、ヘテロァリール、ヘテロァリ —ルアルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルを示す。）、 -NR⁷ R⁸ (式中、 R⁷及び R⁸は同一又は異なってそれぞれ水素原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、ァシル、ァリール、ァリールアルキル、ヘテロァリール、へテロアリ一ルアルキル、シクロアルキル又はシク口アルキルアルキルを示すか、又は R⁷と R ⁸が隣接する窒素原子と一緒になつてへテロアリールを形成してもよい。）、又は一（CH₂) _u.— S (0) _UR⁹ (式中、 R⁹は水素原子、アルキル、アルケニル又はアルキニルを、 u及び u' はそれぞれ独立して 0又は 1乃至 2の整数を示す。）を示し、当該 R²における水素原子を除く各基はそれぞれ、アルキルァミノ、ァミノ、水酸基、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ァシル、ァシルォキシ、ァシルチオ、メルカプト、アルキルチオ、アルキルスルフィニル又はアルキルスルホニルで置換されていてもよく、水素原子及びアルキルを除く各基はアルキルで置換されていてもよく、

R ^aは水素原子又はアルキルを示し、

Xは一 COOR^b、一 CONH₂、一 CONRc— (A 1 kつ _r— R、一（CH₂)_P— OC( = Y)-NR^d-(Al k^b)_s-Rs 一（CH₂)_q— NR^e - C (二 Z)— (NR^f) _W— (A1 k^c)_v— R、 —（CH₂)_p— OH又は一（CH₂)_q— NR^eR^e，

{式中、 R^b、 R^c、 R^d、 R^fはそれぞれ独立して水素原子又はアルキルを示し、 R ^e及び R ⁶，はそれぞれ独立して水素原子又はアルキルを示すか、又は R ^eと R ^e ' が隣接する窒素原子と一緒になつてへテロアリールを形成してもよく、

A 1 k^a、 A 1 k^b及び A 1 k^cはそれぞれ独立してアルキレン又はアルケニレンを示し、当該アルキレン及びアルケニレンはそれぞれ、水酸基、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルキル（当該アルキルは、水酸基、アルコキシ又はァルキルチオで置換されていてもよい。）又は—CONR R¹¹ (式中、 R ¹⁰及び R ¹¹は同一又は異なってそれぞれ水素原子又はアルキルを示すか、又は R ^{1 Q}と R ¹¹が隣接する窒素原子と一緒になつてへテロアリールを形成してもよい。）で置換されていてもよく、

(式中、 A及び Bはそれぞれ独立して酸素原子、窒素原子又は硫黄原子を示し、 kは 1乃至 3の整数を示す。）を示し、当該ァリ一ル及びへテロアリ一ルはそれぞれ、水酸基で置換されていてもよいアルキル、水酸基、アルコキシ、アルケニルォキシ、ァシル、ァシルォキシ、ハロゲン原子、ニトロ、ァミノ、スルホン酸ァミド、アルキルァミノ、ァラルキルォキシ、ピリジル、ピペリジノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ァシルァミノ、ァミノカルボニル、シァノ又はグルクロン酸残基で置換されていてもよく、当該シクロアルキルは水酸基、アルコキシ又は = 0で置換されていてもよく、当該ベンゼン縮合シクロアルキルは水酸基又はアルコキシで置換されていてもよく、

2 . Wがー 0—であり、 R ¹が水素原子又はアルキル（当該アルキルは前記の通りである。）であり、 R ²が— O R ⁶ ( R ⁶は前記の通りである。）であり、がァリ一ル、ヘテロァリール又は

(ここで、ァリール、ヘテロァリール、式中の各記号は前記の通りである。）である請求項 1記載の 2—ォキソキノリン化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有してなるカンナビノィドレセプ夕一調節剤。

3 . 下記一般式 [ 1 ' ]で表される 2 —ォキソキノリン化合物又はその医薬上許容される塩。

[式中、 Wは一 0—、 — S (0) _t一、一 CR³R⁴—、一 NR⁵—、 -N ⁵C0 一、 — C0NR⁵—、 — C00—又は— 0C0— (式中、 R³及び R⁴は同一又は異なってそれぞれ水素原子又はアルキルを、 R ⁵は水素原子又はアルキルを、 t は 0又は 1乃至 2の整数を示す。）を示し、

R ²は水素原子、アルキル、一 OR ⁶ (式中、 R ⁶は水素原子、アルキル、ァルケニル、アルキニル、ァリール、ァリールアルキル、ヘテロァリール、ヘテロァリールアルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルを示す。）、 -NR⁷ R⁸ (式中、 R⁷及び R⁸は同一又は異なってそれぞれ水素原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、ァシル、ァリール、ァリールアルキル、ヘテロァリール、へテロアリ一ルアルキル、シクロアルキル又はシク口アルキルアルキルを示すか、又は R ⁷と R ⁸が隣接する窒素原子と一緒になつてへテロアリールを形成してもよい。）、又は一（CH₂) _U.— S (0) _UR⁹ (式中、 R⁹は水素原子、アルキル、アルケニル又はアルキニルを、 u及び u，はそれぞれ独立して 0又は 1乃至 2の整数を示す。）を示し、当該 R²における水素原子を除く各基はそれぞれ、アルキルァミノ、ァミノ、水酸基、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ァシル、ァシルォキシ、ァシルチオ、メルカブト、アルキルチオ、アルキルスルフィニル又はアルキルスルホニルで置換されていてもよく、水素原子及びアルキルを除く各基はアルキルで置換されていてもよく、

R ^aは水素原子又はアルキルを示し、

X，は一 CONR^c— (Alk^a)_r— R、 -(CH₂)_p-OC( = Y)-N ^d-(Al k^b)_s— R又は—（CH₂)_q— NR^e— C( = Z)—（NR^f )_w—（A 1 k^c)_v-R {式中、 Re、 R^d、 R^e及び R^fはそれぞれ独立して水素原子又はアルキルを示し、 A 1 k^a A 1 k^b及び A 1 k。はそれぞれ独立してアルキレン又はアルケニレンを示し、当該アルキレン及びアルケニレンはそれぞれ、水酸基、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルキル（当該アルキルは、水酸基、アルコキシ又はァルキルチオで置換されていてもよい。）又は一 CONR R¹¹ (式中、 R^1Q及び R¹¹は同一又は異なってそれぞれ水素原子又はアルキルを示すか、又は R^1Qと R ¹¹が隣接する窒素原子と一緒になつてへテロアリールを形成してもよい。）で置換されていてもよく、

Rはァリール、ヘテロァリール、シクロアルキル、ベンゼン縮合シクロアルキル又は k

(式中、 A及び Bはそれぞれ独立して酸素原子、窒素原子又は硫黄原子を示し、 kは 1乃至 3の整数を示す。）を示し、当該ァリール及びへテロアリ一ルはそれぞれ、水酸基で置換されていてもよいアルキル、水酸基、アルコキシ、アルケニルォキシ、ァシル、ァシルォキシ、ハロゲン原子、ニトロ、ァミノ、スルホン酸ァミド、アルキルァミノ、ァラルキルォキシ、ピリジル、ピベリジノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ァシルァミノ、ァミノカルボニル、シァノ又はグルクロン酸残基で置換されていてもよく、当該シクロアルキルは水酸基、アルコキ WO 00/40562 . - . PCT/JP99/07398

104

シ又は = 0で置換されていてもよく、当該ベンゼン縮合シクロアルキルは水酸基又はアルコキシで置換されていてもよく、

ただし、

(a) R ²が水素原子であるとき、 WR¹は 2—ォキソキノリンの j位に置換するとし、

(b) 1, 2—ジヒドロ一 6， 7—ジメトキシー 2—ォキソ一N— （フエニルメチル）一 3—キノリンカルボキサミド及び N— （ 1， 2—ジヒドロ一 6， 7—ジメトキシー 2—ォキソ一 3—キノリル）ペンズアミドを除く。

4. X，がー CONRc— (Alk^a)_r— Rである請求項 3記載の 2—才キソキノリン化合物又はその医薬上許容される塩。

5. X，が—（CH₂)_P— OC( = Y)— NR^d— (A 1 k^b)_s— R又は—（CH₂)_q -NR^e-C( = Z )-(NR )_w-(A 1 k^c)_v— Rである請求項 3記載の 2—ォキソキノリン化合物又はその医薬上許容される塩。

6. Rがァリール、ヘテロァリール又は

(ここでァリール、ヘテロァリール、式中の各記号は前記の通りである。）である請求項 3乃至 5記載の 2—ォキソキノリン化合物又はその医薬上許容される塩。

7. Rが

(式中、各記号は前記の通りである。）である請求項 3乃至 5記載の 2—ォキソキノリン化合物又はその医薬上許容される塩。

8 . Wがー 0—であり、 R ²が— O R ⁶ (ここで、 R ⁶が水素原子又はアルキルである。）である請求項 3乃至 7記載の 2—ォキソキノリン化合物又はその医薬上許容される塩。

9 . WR ¹の置換位置がベンゼン環状の j位であり、 R ²の置換位置がベンゼン環状の i位である請求項 3乃至 8記載の 2—ォキソキノリン化合物又はその医薬上許容される塩。

1 0 . A 1 k ^aがアルキレンであり、 r = lである請求項 3、 4又は 6乃至 9 記載の 2—ォキソキノリン化合物又はその医薬上許容される塩。

1 1 . 7—メトキシー 2—ォキソ一 8—ベンチルォキシー 1 , 2—ジヒドロキノリン一 3—力ルボン酸（2—ピリジン一 4—ィルェチル）アミド、 7—メトキシー 2—ォキソ一 8—ペンチルォキシー 1 , 2—ジヒドロキノリン一 3—カルボン酸（4—ァミノペンジル）アミド、 7—メトキシ一 2—ォキソ一 8—ペンチルォキシ一 1， 2—ジヒドロキノリン一 3—カルボン酸 [ 2— （4ーァミノフエニル）ェチル] アミド、 7—メトキシー 2—ォキソ一 8—ペンチルォキシー 1 , 2—ジヒドロキノリン一 3—カルボン酸（4—ァミノフエ二ル）アミド塩酸塩、 7—メトキシ一 2—ォキソ一 8—ペンチルォキシー 1， 2—ジヒドロキノリン一 3—カルボン酸（3， 4ーメチレンジォキシベンジル）アミド、 8— ェトキシー 7—メトキシ一 2—才キソ一 1， 2—ジヒドロキノリンー 3—カルボン酸（ 2—ピリジン一 4—ィルェチル）アミド、 7—メトキシー 2—ォキソ一 8—ペンチルォキシー 1， 2—ジヒドロキノリン一 3—カルボン酸 [ 2— ( 4 ーヒドロキシフエニル）ェチル] アミド、 7—メトキシー 2—ォキソ一 8—ペンチルォキシ一 1， 2—ジヒドロキノリン一 3—カルボン酸 [ 2— （4一フルォ口フエニル）ェチル] アミド、 7—メトキシ一 2—ォキソ一 8—ペンチルォキシ — 1 , 2—ジヒドロキノリン一 3—カルボン酸（4一ピリジルメチル）アミド、 7ーメトキシー 2—ォキソ一 8—ペンチルォキシー 1 , 2—ジヒドロキノリン一 3—力ルボン酸（2—ビベリジノエチル）アミド、 7—メトキシー2—ォキソ一 8—ペンチルォキシー 1 , 2—ジヒドロキノリン一 3—力ルボン酸（2—モルホリノエチル）アミド、 7—メトキシー 2—ォキソ一 8—ペンチルォキシー 1 , 2—ジヒドロキノリン一 3—力ルボン酸（3—ピリジルメチル）アミド、 7— メトキシー 2—ォキソ一 8—ペンチルォキシー 1 , 2—ジヒドロキノリン一 3— カルボン酸（2—ピリジルメチル）アミド、 8—ブトキシ一 7—メトキシー 2 —ォキソー 1， 2—ジヒドロキノリン一 3—力ルボン酸（2—フエニルェチル）アミド、 8—ブトキシ一 7—メトキシー 2—ォキソ一 1， 2—ジヒドロキノリン一 3—力ルボン酸 [ 2— ( 4—フルオロフェニル）ェチル] アミド、 8—ブトキシ一 7—メトキシー 2—ォキソー 1 , 2—ジヒドロキノリンー 3—カルボン酸 ( 2—ピリジン一 4—ィルェチル）アミド、 8—ブトキシー 7—メトキシー 2 —ォキソ一 1 , 2—ジヒドロキノリン一 3—力ルボン酸（2—ピリジン一 4一ィルェチル）アミド塩酸塩、 8—エトキシー 7—メトキシー 2—ォキソ一 1，

2—ジヒドロキノリン一 3—力ルボン酸 [ 2— ( 4—フルオロフェニル）ェチル] アミド、 7—メトキシー 2—ォキソ一 8—ペンチルォキシ一 1， 2—ジヒド口キノリンー 3—力ルボン酸 [ 2 _ ( 2—フルオロフェニル）ェチル] アミド、 7—メトキシー 2—ォキソ一 8—ペンチルォキシー 1， 2—ジヒドロキノリン一

3—力ルボン酸 [ 2— （3—フルオロフェニル）ェチル] アミド、 7—メトキシー 2—ォキソー 8—ペンチルォキシー 1 , 2—ジヒドロキノリン一 3—カルボン酸 [ 2— ( 4—ヒドロキシ一 3—メトキシフエ二ル）ェチル] アミド、 7— メトキシ一 2—ォキソ一 8—ペンチルォキシー 1， 2—ジヒドロキノリン一 3— カルボン酸 [ 2— ( 4—クロ口フエニル）ェチル] アミド、 7—メトキシ一 2 一ォキソ一 8—ペンチルォキシ一 1 , 2—ジヒドロキノリンー 3—カルボン酸

( 2—フエニルェチル）アミド、 7—メトキシー 2—ォキソ一 8—ペンチルォキシー 1， 2—ジヒドロキノリン一 3—力ルボン酸（4一メチルベンジル）アミド、 7—メトキシ一 2—ォキソ一 8—ペンチルォキシ一 1， 2—ジヒドロキノリン一 3—カルボン酸（4—フルォロベンジル）アミド、 7—メトキシ一 2—ォキソー 8—プロポキシ一 1 , 2—ジヒドロキノリン一 3—カルボン酸（2—ビリジン一 4—ィルェチル）アミド、 7—メトキシ一 2—ォキソ一 8—プロポキシ一 1 , 2—ジヒドロキノリン一 3—力ルボン酸 [ 2— （4一フルオロフェニル）ェチル] アミド、 7—メトキシー 2—ォキソ一 8—プロポキシ一 1 , 2—ジヒド口キノリン— 3—力ルボン酸 [ 2— （4ーヒドロキシフエニル）ェチル] アミド、 7—メトキシ一 2—ォキソ一 8—プロポキシ一 1， 2—ジヒドロキノリン一 3—カルボン酸（3 , 4—メチレンジォキシベンジル）アミド、 7—メトキシ ― 2一ォキソ一 8—プロポキシ一 1 , 2—ジヒドロキノリン一 3—力ルボン酸

( 2—フエニルェチル）アミド、 7 , 8—ジメトキシ一 2—ォキソ一 1， 2—ジヒドロキノリン一 3—力ルボン酸 [ 2— ( 4—フルオロフヱニル）ェチル] ァミド、 7—メトキシー 2—ォキソ一 6—ペンチルォキシー 1 , 2—ジヒドロキノリン一 3—力ルボン酸 [ 2— （4一フルオロフヱニル）ェチル] アミド、 7— メトキシ一 2—ォキソ一 6—ペンチルォキシ一 1 , 2—ジヒドロキノリン一 3— カルボン酸（ 3， 4—メチレンジォキシベンジル）アミド、 7—メトキシ一 2 一ォキソ一 6—ペンチルォキシ一 1 , 2—ジヒドロキノリン一 3—カルボン酸

( 2—モルホリノエチル）アミド、 8—エトキシ一 7—メトキシ一 2—ォキソ一 1， 2—ジヒドロキノリン一 3—カルボン酸（3， 4—メチレンジォキシペンジル）アミド、 1—メチル一 7—メトキシー 2—ォキソ— 8—ペンチルォキシ一 1 , 2—ジヒドロキノリン一 3—力ルボン酸 [ 2— ( 4—フルオロフェニル）ェチル] アミド、 1—メチル一 7—メトキシ一 2—ォキソ一 8—ペンチルォキシ — 1 , 2—ジヒドロキノリン一 3—カルボン酸 .（2—ピリジン一 4ーィルェチル）アミド、 1—メチルー 7—メトキシー 2—ォキソ一 8—ペンチルォキシ一 1 , 2—ジヒドロキノリン一 3—カルボン酸（2 _モルホリノエチル）アミド、 1 一メチル一 7—メトキシー 2—ォキソ一 8—ペンチルォキシ一 1， 2—ジヒドロキノリン一 3—力ルボン酸（4一ピリジルメチル）アミド、 1ーメチルー 7— メトキシー 2—ォキソー 8—ペンチルォキシ一 1 , 2—ジヒドロキノリン一 3— カルボン酸（4—フルォロベンジル）アミド、 1ーメチルー 7—メトキシ一 2 —ォキソ一 8—ペンチルォキシー 1， 2—ジヒドロキノリン一 3—カルボン酸

[ 2 - ( 4—ヒドロキシフエニル）ェチル] アミド、 1ーメチルー 7—メトキシ一 2—ォキソー 8—ペンチルォキシ一 1 , 2—ジヒドロキノリン一 3—力ルボン酸（3， 4ーメチレンジォキシベンジル）アミド、 1—メチルー 7—メトキシ一 2一ォキソ一 6—ペンチルォキシ一 1 , 2—ジヒドロキノリン一 3—カルボン酸 [ 2— ( 4—フルオロフェニル）ェチル] アミド、 1—メチルー 7—メトキシー 2—ォキソ一 6—ペンチルォキシ一 1， 2—ジヒドロキノリン一 3—カルボン酸（ 2—モルホリノエチル）アミド、 1—メチル一 7—メトキシー 2—ォキソ一 6—ペンチルォキシー 1， 2—ジヒドロキノリン一 3—力ルボン酸（3 , 4ーメチレンジォキシベンジル）アミド、 7 , 8—ジペンチルォキシー 2—ォキソ一 1 , 2—ジヒドロキノリン一 3—カルボン酸 [ 2— ( 4—フルオロフェニル）ェチル] アミド、 8—ヒドロキシー 7—メトキシー 2—ォキソ一 1， 2—ジヒドロキノリン一 3—カルボン酸（3 , 4—メチレンジォキシペンジル）アミド、 7—メトキシ一 2—ォキソ一 8—ペンチルォキシー 1 , 2—ジヒドロキノリンー 3—カルボン酸（3， 4ージヒドロキシベンジル）アミド、 7—メトキシ一 2—ォキソ一 8—ペンチルォキシー 1， 2—ジヒドロキノリン一 3—力ルボン酸（4—ヒドロキシ一 3—メトキシベンジル）アミド、 1一 0— { 2—ヒドロキシー 5— [( 7—メトキシー 2—ォキソ一 8—ペンチルォキシ一 1， 2—ジヒドロー 3—キノリル）カルボニルアミノメチル] フエ二ル} グルコシドゥロン酸及び 1— 0— { 2—ヒドロキシ一 4— [( 7—メトキシー 2—ォキソ一 8—ベンチルォキシー 1 , 2—ジヒドロ一 3—キノリル）カルボニルアミノメチル] フエ二ル} グルコシドゥロン酸、 5— [ 7—メトキシ一 3— {( 3， 4—メチレンジォキシベンジル）力ルバモイル} 一 2—ォキソ一 1， 2—ジヒドロ一 8—キノリルォキシ] ペンタン酸、 5— [ 7—メトキシ一 3— {( 3—ヒドロキシー 4ーメトキシペンジル）力ルバモイル} 一 2—ォキソ一 1 , 2—ジヒドロー 8—キノリルォキシ] ペンタン酸、 8— （5—ヒドロキシペンチルォキシ）一 7—メトキシ一 2 —ォキソー 1 , 2—ジヒドロキノリン一 3—力ルボン酸（3， 4ーメチレンジォキシベンジル）アミド、 8— （5—ヒドロキシペンチルォキシ）一 7—メトキシー 2—ォキソ一 1 , 2—ジヒドロキノリン一 3—カルボン酸（4ーヒドロキシー 3—メトキシベンジル）アミド、 8— （4ーヒドロキシペンチルォキシ）一 7—メトキシー 2—ォキソ一 1 , 2—ジヒドロキノリン一 3—カルボン酸（3 , 4ーメチレンジォキシベンジル）アミド、 7—メトキシ一 2—ォキソ一 8— ( 4 一ォキソペンチルォキシ）一 1， 2—ジヒドロキノリン一 3—カルボン酸（3， 4ーメチレンジォキシベンジル）アミド、 8— ( 3—ヒドロキシペンチルォキシ）一 7—メトキシー 2—ォキソ一 1 , 2—ジヒドロキノリン一 3—力ルボン酸（3 _: 4ーメチレンジォキシペンジル）アミド、 7—メトキシ一 2—ォキソ一 8— （3 —ォキソペンチルォキシ）一 1 , 2—ジヒドロキノリン一 3—力ルボン酸（ 3， 4ーメチレンジォキシペンジル）アミド、 8— ( 2—ヒドロキシペンチルォキシ）一 7—メトキシー 2—ォキソ一 1 , 2—ジヒドロキノリン一 3—力ルボン酸（3 , 4—メチレンジォキシベンジル）アミド、 7， 8—ジヒドロキシ _ 2—ォキソ一 1， 2—ジヒドロキノリン一 3—カルボン酸 [ 2— ( 4—フルオロフェニル）ェチル] アミド、 8—ブトキシー 3—ヒドロキシメチル一 7—メトキシ一 2—ォキソ一 1， 2—ジヒドロキノリン、 8—エトキシー 3—ヒドロキシメチルー 7— メトキシ一 2—ォキソ一 1 , 2—ジヒドロキノリン、 N— ( 4—フルオロフェニル）力ルバミン酸（ 8—ブトキシー 7—メトキシー 2—ォキソ一 1， 2—ジヒドロキノリン一 3—ィル）メチルエステル、 N—ピリジン一 4—ィルカルバミン酸（ 8—エトキシ一 7—メトキシ一 2—ォキソ一 1 , 2—ジヒドロキノリン一 3—^ ίル）メチルエステル、 3—ジメチルアミノメチルー 8—エトキシ一 7— メトキシ一 2—ォキソ一 1， 2—ジヒドロキノリン、 8—ブトキシ一 3—ァミノメチルー 7—メトキシー 2—ォキソ一 1 , 2—ジヒドロキノリン、 8—エトキシ — 7—メトキシ一 3—モルホリノメチル一 2—ォキソ一 1 , 2—ジヒドロキノリン、 Ν— [ ( 8—ブトキシー 7—メトキシ一 2—才キソ一 1， 2—ジヒドロキノリン一 3—ィル）メチル] 一 Ν，一（4—フルオロフェニル）ゥレア及び Ν— [( 8 —ブトキシー 7—メトキシ一 2—ォキソー 1 , 2—ジヒドロキノリン一 3—ィル）メチル] 一（4ーヒドロキシフエニル）ァセトアミドからなる群より選ばれる請求項 3乃至 1 0記載の 2—ォキソキノリン化合物又はその医薬上許容される塩。

1 2 . 7—メトキシ一 2—ォキソ一 8—ペンチルォキシ一 1， 2—ジヒドロキノリン一 3—カルボン酸メチルエステル、 7—メトキシ一 2—ォキソ一 6—ぺンチルォキシ一 1， 2—ジヒドロキノリン一 3—力ルボン酸メチルエステル、

1ーメチル一 7—メトキシー 2—ォキソ一 8—ペンチルォキシー 1， 2—ジヒド口キノリン一 3—力ルボン酸メチルエステル及び 1 一メチル一 7—メトキシー 2ーォキソ一 6—ペンチルォキシー 1 , 2—ジヒドロキノリンー 3—カルボン酸メチルエステルからなる群より選ばれる 2—ォキソキノリン化合物又はその医薬上許容される塩。

1 3 . 7—メトキシ一 2 _ォキソ一 8—ペンチルォキシ一 1， 2—ジヒドロキノリンー 3—力ルボン酸、 8—ブトキシ一 7—メトキシー 2—ォキソ一 1， 2— ジヒドロキノリン一 3—カルボン酸、 8—ェトキシ一 7—メトキシ一 2—ォキソ - 1 , 2—ジヒドロキノリン一 3—カルボン酸、 7—メトキシー 2—ォキソ一 8 —プロポキシ一 1 , 2—ジヒドロキノリン一 3—カルボン酸、 7—メトキシー 2 —ォキソ一 6—ペンチルォキシー 1， 2—ジヒドロキノリン一 3—カルボン酸、

1ーメチルー 7—メトキシ一 2—ォキソ一 8—ペンチルォキシー 1， 2—ジヒド口キノリン一 3—力ルボン酸及び 1—メチル一 7—メトキシー 2—ォキソ一 6— ペンチルォキシー 1 , 2—ジヒドロキノリン一 3—力ルボン酸からなる群より選ばれる 2—ォキソキノリン化合物又はその医薬上許容される塩。

1 4 . 7—メトキシー 2—ォキソ一 8—ペンチルォキシー 1， 2—ジヒドロキノリンー 3—カルボキサミド又はその医薬上許容される塩。

1 5 . 請求項 3乃至 1 4のいずれかに記載の 2 —ォキソキノリン化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有してなる医薬組成物。

1 6 . 請求項 3乃至 1 4のいずれかに記載の 2 —ォキソキノリン化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有してなるカンナピノイドレセプ夕一調節剤。

1 7 . 末梢型カンナビノィドレセプ夕一に選択的に作用する請求項 3乃至 1 4 のいずれかに記載の 2—ォキソキノリン化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有してなる末梢型カンナピノイドレセプ夕一調節剤。

1 8 . 免疫調整剤、自己免疫疾患治療剤、抗アレルギー剤及び抗炎症剤である請求項 3乃至 1 4のいずれかに記載の 2—ォキソキノリン化合物又はその医薬上許容される塩。

1 9 . 抗炎症剤である請求項 3乃至 1 4のいずれかに記載の 2—ォキソキノリン化合物又はその医薬上許容される塩。

2 0 . 請求項 1または 2記載の 2—ォキソキノリン化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有してなる抗炎症剤。