JPH1180124A - キノリン化合物及びその医薬用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【解決手段】 一般式［１］ 【化１】 （式中、各記号は明細書に記載のとおりである。）で表
される化合物又はその医薬上許容される塩、及びその医
薬用途。 【効果】 本発明化合物［１］及びその医薬上許容され
る塩は、カンナビノイドレセプター、特に末梢型レセプ
ターに選択的に作用し、中枢系の副作用が少なく、かつ
優れた免疫抑制作用、抗炎症作用、抗アレルギー作用及
び腎炎治療効果を有する。よって、カンナビノイドレセ
プター（特に末梢型カンナビノイドレセプター）作動薬
及び拮抗薬、免疫抑制剤、抗炎症剤、抗アレルギー剤及
び腎炎治療薬として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、カンナビノイドレ
セプター、特に末梢型レセプターに選択的に作用する新
規化合物及びその医薬用途に関する。より詳しくは、中
枢系の副作用が少なく、免疫調節作用、抗炎症作用、抗
アレルギー作用及び腎炎治療効果を有する新規化合物及
びその医薬用途に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来、大麻成分としてカンナビノイドと
呼ばれる一連のＣ、Ｈ、Ｏからなる化合物群が知られて
いた。このうちテトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）
が幻覚作用の主体とされており、また大麻草中に含有す
る主成分としては△９−ＴＨＣであることが知られてい
る。この△９−ＴＨＣによる薬理作用としては、運動矢
調、被刺激性の増大、制吐、鎮痛、体温低下、呼吸抑
制、カタレプシー惹起作用、血管拡張作用、免疫抑制作
用等が観察されている。

【０００３】これら薬理作用のメカニズムとしては、中
枢神経系（Devane等，Mol Pharmacol．1988，34，605-
613；Hollister等，Pharmacol．Rev．，1986，38，1-2
0；Renv等，Prog．Drug．Exp．Ther．，1991，36，71-1
14）及び末梢細胞系（Nye 等， J．Pharmacol．Exp．T
her．，1985，234，784-791；Flynn等，Mol Pharmaco
l．1992，42，736-742）に大別され、中枢神経系を介し
た作用の一部は医療への適用が報告されている。とりわ
け、末梢細胞型レセプター、例えばマクロファージ上の
レセプターの発見（Munnro等，Nature，1993，365，61-
65）によって、免疫反応を調節することにより、抗炎症
作用、抗アレルギー作用並びに腎炎治療効果を有し、も
とより免疫調節作用を併せ持つ、末梢細胞型レセプター
のアゴニストの開発が期待されている。

【０００４】カンナビノイドレセプターのアゴニストに
ついては、ピラゾール誘導体（特開平６−７３０１４号
公報、ＥＰ６５６３５４号、ＥＰ６５８５４６号）、Ｔ
ＨＣ誘導体（特開平３−２０９３７７号公報）、ベンゾ
オキサジン誘導体（ＵＳ５１１２８２０号）、インドー
ル誘導体（ＵＳ５０８１１２２号）、脂肪酸誘導体（Ｗ
Ｏ９４／１２４６６号）が公知である。

【０００５】また、キノリン誘導体についても種々報告
されている。例えば、J．Pharm．Sci．，1984，73，1
1，1652-1653には中枢神経刺激剤として有用な６，７−
ジメトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−
３−カルボン酸 ベンジルアミドが示されており、Khi
m．Geterotsikl．Soedin．，1993，8，1101-1104には抗
炎症剤として有用な４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，
２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸 （ピリジン−
２−イル）アミドが示され、Synthesis，1995．11， 13
62-1364には２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−
３−カルボン酸シクロヘキシルアミドが開示されてい
る。また、特表平４−５００３７３号には免疫調整剤と
して有用なキノリン化合物が開示されており，フランス
国公開公報２３７７４００号では、鎮痛薬として有用な
キノリン化合物が開示されており、再公表公報ＷＯ９６
／０５１６６号には、５−ＨＴ_４受容体作動薬として有
用なキノリン化合物が開示されている。しかし、これら
文献には、カンナビノイドレセプターが介在する作用機
序に基づく薬理作用については開示されていない。

【０００６】本発明の目的は、カンナビノイドレセプタ
ー、特に末梢型レセプターに選択的に作用する新規化合
物、及びその医薬用途を提供することである。より詳細
には、本発明の目的は、カンナビノイドレセプター、特
に末梢細胞系に選択的に作用し、中枢神経系への作用
（即ち、興奮、幻覚、運動矢調、披刺激性の増大、体温
低下、呼吸抑制、カタレプシー惹起作用、血圧低下等の
副作用）が少なく、かつ免疫調節作用、抗炎症作用、抗
アレルギー作用及び腎炎治療効果を併せ持つ新規化合
物、及びその医薬用途を提供することである。

【０００７】

【発明を解決するための手段】上記目的を達成すべく本
発明者らが鋭意研究した結果、本発明の新規化合物が、
カンナビノイドレセプター、特に末梢細胞系レセプター
に選択的な親和性を有し、従ってカンナビノイドレセプ
ターが関与することが知られている医用領域、特に末梢
細胞系組織が関与する医用領域（免疫疾患、各種炎症、
アレルギー性疾患、腎炎等）において医薬的効果を示す
ことを見出した。

【０００８】即ち、本発明は以下（１）〜（１４）のと
おりである。 （１）一般式〔１〕

【化３】 〔式中、Ｗは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_ｔ−、−ＣＲ^３Ｒ
^４−、−ＮＲ^５−、−ＮＲ^５ＣＯ−、−ＣＯＮＲ^５−、
−ＣＯＯ−又は−ＯＣＯ−（式中、Ｒ^３及びＲ^４は同一
又は異なってそれぞれ水素原子又はアルキルを、Ｒ^５は
水素原子又はアルキルを、ｔは０又は１乃至２の整数を
示す。）を示し、Ｒ^１はアルキル、アルケニル、アルキ
ニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、
ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル又はシクロア
ルキルアルキルを示し、当該Ｒ^１における各基はそれぞ
れ、アルキル、アルキルアミノ、アミノ、水酸基、アル
コキシ、アルコキシカルボニル、アシル、アシルオキ
シ、アシルチオ、メルカプト、アルキルチオ、アルキル
スルフィニル又はアルキルスルホニルで置換されていて
もよく、Ｒ^２は水素原子、アルキル、−ＯＲ^６（式中、
Ｒ^６は水素原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、
アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロ
アリールアルキル、シクロアルキル又はシクロアルキル
アルキルを示す。）、−ＮＲ^７Ｒ^８（式中、Ｒ^７及びＲ
^８は同一又は異なってそれぞれ水素原子、アルキル、ア
ルケニル、アルキニル、アシル、アリール、アリールア
ルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シ
クロアルキル又はシクロアルキルアルキルを示すか、又
はＲ^７とＲ^８が隣接する窒素原子と一緒になってヘテロ
アリールを形成してもよい。）、又は−（ＣＨ_２）_ｕ'
Ｓ（Ｏ）_ｕＲ^９（式中、Ｒ^９は水素原子、アルキル、ア
ルケニル又はアルキニルを、ｕは０又は１乃至２の整数
を、ｕ'は０又は１乃至２の整数を示す。）を示し、当
該Ｒ^２における水素原子を除く各基はそれぞれ、アルキ
ル、アルキルアミノ、アミノ、水酸基、アルコキシ、ア
ルコキシカルボニル、アシル、アシルオキシ、アシルチ
オ、メルカプト、アルキルチオ、アルキルスルフィニ
ル、アルキルスルホニルで置換されていてもよく、Ａｌ
ｋはアルキレン又はアルケニレンを示し、当該Ａｌｋに
おけるアルキレン、アルケニレンはそれぞれ、水酸基；
カルボキシル；アルコキシカルボニル；水酸基、アルコ
キシ又はアルキルチオで置換されていてもよいアルキ
ル；−ＣＯＮＲ ^１０Ｒ^１１（式中、Ｒ^１０及びＲ^１１は
同一又は異なってそれぞれ水素原子又はアルキルを示す
か、又はＲ^１０とＲ^１１が隣接する窒素原子と一緒にな
ってヘテロアリールを形成してもよい。）で置換されて
いてもよく、Ｒはアリール、ヘテロアリール、シクロア
ルキル又はベンゼン縮合シクロアルキルを示し、当該ア
リール及びヘテロアリールはそれぞれ、水酸基で置換さ
れていてもよいアルキル、水酸基、アルコキシ、アルケ
ニルオキシ、アシル、アシルオキシ、ハロゲン原子、ニ
トロ、アミノ、スルホン酸アミド、アルキルアミノ、ア
ラルキルオキシ、ピリジル、ピペリジノ、カルボキシ
ル、アルコキシカルボニル、アシルアミノ、アミノカル
ボニル、シアノで置換されていてもよく、当該シクロア
ルキルは水酸基、アルコキシ、＝Ｏで置換されていても
よく、当該ベンゼン縮合シクロアルキルは水酸基、アル
コキシで置換されていてもよく、ｒは０又は１を示
す。〕で表される化合物又はその医薬上許容される塩を
有効成分として含有してなるカンナビノイドレセプター
作動薬又は拮抗薬。

【０００９】（２） 一般式〔１’〕

【化４】 〔式中、Ｗは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_ｔ−、−ＣＲ^３Ｒ
^４−、−ＮＲ^５−、−ＮＲ^５ＣＯ−、−ＣＯＮＲ^５−、
−ＣＯＯ−又は−ＯＣＯ−（式中、Ｒ^３及びＲ^４は同一
又は異なってそれぞれ水素原子又はアルキルを、Ｒ^５は
水素原子又はアルキルを、ｔは０又は１乃至２の整数を
示す。）を示し、Ｒ^１'は炭素数４乃至６のアルキル、
アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキ
ル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロ
アルキル又はシクロアルキルアルキルを示し、当該
Ｒ^１'における各基はそれぞれ、アルキル、アルキルア
ミノ、アミノ、水酸基、アルコキシ、アルコキシカルボ
ニル、アシル、アシルオキシ、アシルチオ、メルカプ
ト、アルキルチオ、アルキルスルフィニル又はアルキル
スルホニルで置換されていてもよく、Ｒ^２'は、アルキ
ル、−ＯＲ^６（式中、Ｒ^６は水素原子、アルキル、アル
ケニル、アルキニル、アリ−ル、アリ−ルアルキル、ヘ
テロアリ−ル、ヘテロアリ−ルアルキル、シクロアルキ
ル又はシクロアルキルアルキルを示す。）、−ＮＲ^７Ｒ
^８（式中、Ｒ^７及びＲ^８は同一又は異なってそれぞれ水
素原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、
アリ−ル、アリ−ルアルキル、ヘテロアリ−ル、ヘテロ
アリ−ルアルキル、シクロアルキル又はシクロアルキル
アルキルを示すか、又はＲ^７とＲ^８が隣接する窒素原子
と一緒になってヘテロアリ−ルを形成してもよい。）、
又は−（ＣＨ_２）_ｕ’Ｓ（Ｏ）_ｕＲ^９（式中、Ｒ^９は水
素原子、アルキル、アルケニル又はアルキニルを、ｕは
０又は１乃至２の整数を、ｕ'は０又は１乃至２の整数
を示す。）を示し、当該Ｒ^２'における各基はそれぞ
れ、アルキル、アルキルアミノ、アミノ、水酸基、アル
コキシ、アルコキシカルボニル、アシル、アシルオキ
シ、アシルチオ、メルカプト、アルキルチオ、アルキル
スルフィニル、アルキルスルホニルで置換されていても
よく、Ｒはアリ−ル、ヘテロアリ−ル、シクロアルキル
又はベンゼン縮合シクロアルキルを示し、当該アリール
及びヘテロアリールはそれぞれ、水酸基で置換されてい
てもよいアルキル、水酸基、アルコキシ、アルケニルオ
キシ、アシル、アシルオキシ、ハロゲン原子、ニトロ、
アミノ、スルホン酸アミド、アルキルアミノ、アラルキ
ルオキシ、ピリジル、ピペリジノ、カルボキシル、アル
コキシカルボニル、アシルアミノ、アミノカルボニル、
シアノで置換されていてもよく、当該シクロアルキルは
水酸基、アルコキシ、＝Ｏで置換されていてもよく、当
該ベンゼン縮合シクロアルキルは水酸基、アルコキシで
置換されていてもよく、ｍは０又は１乃至５の整数を示
す。〕で表される化合物又はその医薬上許容される塩。

【００１０】（３） ｗが−Ｏ−であり、Ｒ^１'が炭素
数４乃至６のアルキルであり、Ｒ^２'がアルコキシであ
り、Ｒがアリール又はヘテロアリール（ここで、当該ア
リール及びヘテロアリールはそれぞれ、水酸基で置換さ
れていてもよいアルキル、水酸基、アルコキシ、アルケ
ニルオキシ、アシル、アシルオキシ、ハロゲン原子、ニ
トロ、アミノ、スルホン酸アミド、アルキルアミノ、ア
ラルキルオキシ、ピリジル、ピペリジノ、カルボキシ
ル、アルコキシカルボニル、アシルアミノ、アミノカル
ボニル、シアノで置換されていてもよい。）であり、ｍ
が０又は１乃至２の整数である（２）記載の化合物又は
その医薬上許容される塩。

【００１１】（４） ＷＲ^１'の置換位置がベンゼン環
状のｊ位であり、Ｒ^２'の置換位置がベンゼン環状のｉ
位である（３）記載の化合物又はその医薬上許容される
塩。

【００１２】（５） Ｒにおけるアリールがフェニルで
あり、ヘテロアリールがピリジンである（４）記載の化
合物又はその医薬上許容される塩。

【００１３】（６） ７−メトキシ−２−オキソ−８−
ペンチルオキシ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カル
ボン酸 （２−ピリジン−４−イルエチル）アミド、７
−メトキシ−２−オキソ−８−ペンチルオキシ−１，２
−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸 （４−アミノベ
ンジル）アミド、７−メトキシ−２−オキソ−８−ペン
チルオキシ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン
酸 〔２−（４−アミノフェニル）エチル〕アミド及び
７−メトキシ−２−オキソ−８−ペンチルオキシ−１，
２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸 （４−アミノ
フェニル）アミドから選ばれる（５）記載の化合物又は
その医薬上許容される塩。

【００１４】（７） （２）乃至（６）のいづれかに記
載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分とし
て含有してなる医薬組成物。

【００１５】（８） （２）乃至（６）のいづれかに記
載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分とし
て含有してなるカンナビノイドレセプター作動薬又は拮
抗薬。

【００１６】（９） カンナビノイドレセプターが末梢
型カンナビノイドレセプターである（２）乃至（６）の
いづれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩を
有効成分として含有してなるカンナビノイドレセプター
作動薬又は拮抗薬。

【００１７】（１０） 免疫調整剤である（２）乃至
（６）のいづれかに記載の化合物又はその医薬上許容さ
れる塩を有効成分として含有してなるカンナビノイドレ
セプター作動薬又は拮抗薬。

【００１８】（１１） 自己免疫疾患治療剤である
（２）乃至（６）のいづれかに記載の化合物又はその医
薬上許容される塩を有効成分として含有してなるカンナ
ビノイドレセプター作動薬又は拮抗薬。

【００１９】（１２） 抗炎症剤である（２）乃至
（６）のいづれかに記載の化合物又はその医薬上許容さ
れる塩を有効成分として含有してなるカンナビノイドレ
セプター作動薬又は拮抗薬。

【００２０】（１３） 抗アレルギー剤である（２）乃
至（６）のいづれかに記載の化合物又はその医薬上許容
される塩を有効成分として含有してなるカンナビノイド
レセプター作動薬又は拮抗薬。

【００２１】（１４） 腎炎治療剤である（２）乃至
（６）のいづれかに記載の化合物又はその医薬上許容さ
れる塩を有効成分として含有してなるカンナビノイドレ
セプター作動薬又は拮抗薬。

【００２２】本明細書中で使用されている各基について
以下に説明する。「アルキル」とは、炭素数１〜１０の
直鎖状若しくは分枝鎖状のものであり、具体的には、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペン
チル、ネオペンチル、ｔ−ペンチル、ヘキシル、イソヘ
キシル、ネオヘキシル、ヘプチル等が挙げられる。
Ｒ^２、Ｒ^２’、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８及びＲ^９におい
ては、好ましくは炭素数１〜７のものであり、Ｒ^６にお
いては、より好ましくはメチルである。Ｒ^３及びＲ^４に
おいては、好ましくは炭素数１〜４のものである。Ｒ^１
及びＲ^１'おいては、好ましくは炭素数４〜６のもので
ある。Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２及びＲ^{１ ３}においては、
好ましくは炭素数１〜４のものである。

【００２３】「アルケニル」とは、炭素数２〜１０の直
鎖状若しくは分枝鎖状のものであり、具体的には、ビニ
ル、アリル、クロチル、２−ペンテニル、３−ペンテニ
ル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、ヘブテニル等が
挙げられる。Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８及びＲ^９においては、好
ましくは炭素数２〜７のものである。Ｒ^１及びＲ^１'に
おいては、好ましくは炭素数４〜７のものである。

【００２４】「アルキニル」とは、炭素数２〜１０の直
鎖状若しくは分枝鎖状のものであり、具体的には、エチ
ニル、プロピニル、ブチニル、２−ペンチニル、３−ペ
ンチニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、ヘプチニ
ル等が挙げられる。Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８及びＲ^９において
は、好ましくは炭素数２〜７のものである。Ｒ^１及びＲ
^１'においては、好ましくは炭素数４〜７のものであ
る。

【００２５】Ａｌｋにおける「アルキレン」とは、炭素
数１〜４の直鎖状若しくは分枝鎖状のものであり、具体
的には、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメ
チレン等が挙げられる。より好ましくはエチレンのもの
である。

【００２６】Ａｌｋにおける「アルケニレン」とは、炭
素数２〜４の直鎖状若しくは分枝鎖状のものであり、具
体的には、ビニレン、プロペニレン、ブテニレン等が挙
げられる。

【００２７】Ｒ^２'における「アルコキシ」とは、その
アルキル部位が上記定義のアルキルのうち炭素数１〜４
のものであり、具体的には、メトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、イソブロピルオキシ、ブチルオキシ、ｔ−ブチ
ルオキシ等が挙げられる。

【００２８】「シクロアルキル」とは、炭素数３〜８の
単環式飽和の環状アルキルであり、具体的には、シクロ
プロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキ
シル、シクロヘプチル等が挙げられる。Ｒ^１、Ｒ^１’、
Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８においては、好ましくは炭素数３〜
６である。Ｒにおいては、好ましくは炭素数３〜７のも
のであり、より好ましくはシクロヘキシルである。

【００２９】Ｒ^１、Ｒ^１’、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８におけ
る「シクロアルキルアルキル」とは、そのシクロアルキ
ル部が上記定義のシクロアルキルのうち炭素数３〜６の
ものであり、アルキル部が上記定義のアルキルのうち炭
素数１〜４のものである。具体的には、シクロプロピル
メチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、
シクロヘキシルメチル、シクロプロピルエチル、シクロ
プロピルプロピル、シクロプロピルブチル等が挙げられ
る。

【００３０】Ｒ^１、Ｒ^１’、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８及びＲに
おける「アリール」とは、具体的には、フェニル、ナフ
チル、ビフェニル等の芳香族炭化水素が挙げられ、好ま
しくはフェニルである。

【００３１】Ｒ^１、Ｒ^１’、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^１２
及びＲ^１３における「アリールアルキル」とは、そのア
リール部が上記定義のアリールであり、そのアルキル部
が上記定義のアルキルのうち炭素数１〜４のものであ
る。具体的には、ベンジル、フェネチル、フェニルブロ
ピル、フェニルブチル、ナフチルメチル、ビフェニルメ
チル等が挙げられ、好ましくはベンジルである。

【００３２】Ｒ^１、Ｒ^１’、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８及びＲに
おける「ヘテロアリール」とは、水素原子で飽和されて
いてもよく、具体的には、ピリジル、ピリミジル、ピラ
ジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チ
アゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサ
ゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾ
リル、トリアジニル、トリアゾリル、チエニル、ピロリ
ル、ピロリニル、フリル、アゼピニル、ベンゾピラニ
ル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、インドリ
ル、イソインドリル、キノリル、イソキノリル、シンノ
リニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニ
ル、１，８−ナフチリジル、１，７−ナフチリジル、
１，６−ナフチリジル、１，５−ナフチリジル、ピリド
〔２，３−ｄ〕ピリミジル、チエノ〔２，３−ｂ〕ピリ
ジル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジル、
ピペリジノ、ピペラジニル、モルホリノ、ヒドロアゼピ
ニル、ヒドロインドリル、ヒドロイソインドリル、ヒド
ロキノリル、ヒドロイソキノリル等が挙げられ、好まし
くはピリジル、チエニル、イミダゾリル、モルホリノで
ある。

【００３３】Ｒ^７とＲ^８が「隣接する窒素原子と一緒に
なって形成するヘテロアリール」とは、上記定義のヘテ
ロアリールのうち、１つ以上の窒素原子を有するヘテロ
アリールである。具体的には、ピロリジニル、イミダゾ
リジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、モルホリノ、ピ
ラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、トリアゾリ
ル、ピロリル、ピロリニル、インドリル、ヒドロアゼピ
ニル、ヒドロインドリル、ヒドロイソインドリル、ヒド
ロキノリル、ヒドロイソキノリル等が挙げられ、好まし
くはモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジニル、イミダゾ
リルである。

【００３４】Ｒ^１、Ｒ^１’、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８におけ
る「ヘテロアリールアルキル」とは、そのヘテロアリー
ル部は上記定義のものであり、そのアルキル部は上記定
義のアルキルのうち炭素数１〜４のものである。具体的
には、２−チエニルメチル、３−フリルメチル、４−ピ
リジルメチル、２−キノリルメチル、３−イソキノリル
メチル等が挙げられ、好ましくは４−ピリジルメチルで
ある。

【００３５】Ｒにおける「ベンゼン縮合シクロアルキ
ル」とは、そのシクロアルキル部が上記定義のシクロア
ルキルであり、具体的には、テトラヒドロナフタレン、
インダン等が挙げられ、好ましくはテトラヒドロナフタ
レンである。

【００３６】Ｒ^７及びＲ^８における「アシル」とは、カ
ルボニルに上記定義のアルキル、上記定義のアリールが
置換したものであり、具体的には、ホルミル、アセチ
ル、プロピオニル、ベンゾイル、ナフトイル等が挙げら
れる。

【００３７】また、置換されていてもよい各基は、１個
以上の置換基で置換されていてもよい。当該置換基とし
て使用される基について以下に説明する。「ハロゲン原
子」とは、フッ素、塩素、臭素及びョウ素である。「ア
ルキル」、「アルコキシ」及び「アシル」とは、それぞ
れ上記定義の「アルキル」、「アルコキシ」及び「アシ
ル」と同義のものである。

【００３８】「アルコキシカルボニル」とは、そのアル
キル部位が上記定義のアルキルうち炭素数１〜４のもの
である。具体的には、メトキシカルボニル、エトキシカ
ルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル
等が挙げられ、好ましくはエトキシカルボニルである。

【００３９】「アルキルアミノ」とは、そのアルキル部
位が上記定義のアルキルのうち炭素数１〜４のものであ
る。具体的には、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピ
ルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルア
ミノ等が挙げられる。

【００４０】「アルキルチオ」とは、そのアルキル部位
が上記定義のアルキルのうち炭素数１〜４のものであ
る。具体的には、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチ
オ、ブチルチオ等が挙げられる。

【００４１】「アルキルスルフィニル」とは、そのアル
キル部位が上記定義のアルキルのうち炭素数１〜４のも
のである。具体的には、メチルスルフィニル、エチルス
ルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニ
ル等が挙げられる。

【００４２】「アルキルスルホニル」とは、そのアルキ
ル部位が上記定義のアルキルのうち炭素数１〜４のもの
である。具体的には、メチルスルホニル、エチルスルホ
ニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル等が挙げ
られる。

【００４３】「アルケニルオキシ」とは、そのアルケニ
ル部が上記定義のアルキルのうち炭素数２〜４のもので
ある。具体的には、エテニルオキシ、プロペニルオキ
シ、ブテニルオキシ等が挙げられる。

【００４４】「アシルオキシ」とは、そのアシル部が上
記定義のものであり、具体的には、ホルミルオキシ、ア
セチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、
イソブチリルオキシ等が挙げられ、好ましくはアセチル
オキシである。

【００４５】「アシルチオ」とは、そのアシル部が上記
定義のものであり、具体的には、ホルミルチオ、アセチ
ルチオ、ブロピオニルチオ、ブチリルチオ、イソブチリ
ルチオ等が挙げられ、好ましくはアセチルチオである。

【００４６】「アシルアミノ」とは、そのアシル部が上
記定義のものであり、具体的には、ホルミルアミノ、ア
セチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ等
が挙げられ、好ましくはアセチルアミノである。

【００４７】「アラルキルオキシ」とは、そのアラルキ
ル部が上記定義のアリールアルキルのものである。具体
的には、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、フェニル
プロピルオキシ、フェニルブチルオキシ、ナフチルメチ
ルオキシ、ビフェニルメチルオキシ等が挙げられる。

【００４８】Ｒ^１０とＲ^１１が「隣接する窒素原子と一
緒になって形成するヘテロアリール」とは、上記定義の
Ｒ^７とＲ^８が「隣接する窒素原子と一緒になって形成す
るヘテロアリール」と同義のものである。

【００４９】「医薬上許容される塩」とは、具体的に
は、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩等のアルカ
リ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ
土類金属塩；トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリ
ン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、
ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチ
レンジアミン塩等の有機アミン塩；塩酸塩、臭化水素酸
塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩；蟻酸塩、酢酸塩、ト
リフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩等の有機酸
塩；メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−
トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩；アルギニン
塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等のアミノ酸塩
等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

【００５０】なお、本発明においては、各化合物の各種
異性体、プロドラッグ、代謝物、水和物、溶媒和物も包
含される。

【００５１】化合物〔１〕は、例えば以下のようにして
製造することができるが、これらに限定されるものでは
ない。

【００５２】製造方法

【化５】 （式中、Ｒ^１２及びＲ^１３は同一又は異なって水素、ア
ルキル、アリールアルキル又はシアノを示し、その他各
記号は前記と同義である。）

【００５３】第１工程 本工程は、化合物〔２〕のベンゼン環上のホルミル基の
オルト位をニトロ化し、化合物〔３〕を得る方法であ
る。化合物〔２〕を溶媒中、濃硫酸の存在下、発煙硝酸
を反応させることによりニトロ化合物を得ることができ
る。溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、１，２
−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジグリム等
のエ−テル系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四
塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶
媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル
系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコ
ール、ｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒；酢酸、無
水酢酸等の酸溶媒等が挙げられ、好ましくは酢酸であ
る。反応温度は、通常−５０〜２００℃であり、好まし
くは−１０〜６０℃である。反応時問は、通常１５分間
〜４８時問であり、好ましくは１〜８時間である。得ら
れたニトロ化合物を適当な溶媒中、塩基の存在下に、ブ
ロモペンタン等のアルキルブロマイドと反応させること
により化合物〔３〕を得ることができる。適当な塩基と
しては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸
リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水
素化ナトリウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチ
ウム、ｔ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルア
ミド等が挙げられ、好ましくは炭酸カリウムである。適
当な溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシ
レン、ヘキサン等の炭化水素系溶媒；ジエチルエーテ
ル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、
ジグリム等のエーテル系溶媒；ジクロロメタン、クロロ
ホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロ
ゲン系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等の
エステル系溶媒；ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド、アセトニトリル、アセトン等の極性溶媒；メ
タノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔ−
ブタノール等のアルコール系溶媒等が挙げられ、好まし
くはジメチルホルムアミドである。反応温度は、通常−
１０〜２００。Ｃであり、好ましくは０〜６０℃であ
る。反応時問は、通常１５分問〜４８時問であり、好ま
しくは１〜８時問である。

【００５４】第２工程 化合物〔３〕のニトロ基を常法によって還元し、化合物
〔４〕を得ることができる。

【００５５】第３工程 化合物〔４〕を適当な酸或るいは塩基の存在下、マロン
酸誘導体〔５〕と縮合させ、化合物〔６〕を得ることが
できる。マロン酸誘導体としては、例えばマロン酸ジエ
チル、マロン酸ジメチル、マロン酸ジベンジル、シアノ
酢酸エチル、シアノ酢酸メチル等が挙げられ、好ましく
はマロン酸ジメチルが用いられる。適当な酸としては、
例えば、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、メ
タンスルホン酸、塩酸、硫酸、硝酸等が挙げられ、好ま
しくは安息香酸が用いられる。塩基としては、例えば水
素化ナトリウム、カリウム ｔ−ブトキシド、ナトリウ
ムエトキシド、ナトリウムメトキシド、酢酸アンモニウ
ム、酢酸ナトリウム、ピペリジン、ピリジン、ピロリジ
ン、ｎ−メチルモルホリン、モルホリン、トリエチルア
ミン等が挙げられ、好ましくはピペリジンである。溶媒
としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘ
キサン、ヘプタン等の炭化水素系溶媒；ジエチルエーテ
ル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、
ジグリム等のエーテル系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチ
ル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、アセト
ン等の極性溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピ
ルアルコール、ｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒等
が挙げられ、好ましくはトルエンである。反応温度は、
通常０〜１５０℃であり、好ましくは１２０℃である。
反応時間は、通常２時間〜４８時問であり、好ましくは
２４時問である。

【００５６】第４工程 化合物〔６〕を溶媒中、適当な塩基の存在下、加水分解
することにより化合物〔７〕を得ることができる。溶媒
としては、メタノール、エタノール、イソプロピルアル
コール、ｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒又は水若
しくはそれらの混合溶媒である。適当な塩基としては、
例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウ
ム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水素化ナ
トリウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、
ｔ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド等
が挙げられ、好ましくは炭酸リチウムである。

【００５７】第５工程 化合物〔７〕を活性化されたカルボン酸誘導体とし、化
合物〔８〕と反応させることにより目的化合物化合物
〔１〕を得ることができる。活性化されたカルボン酸誘
導体としては、例えば、カルボン酸を、塩化チオニル、
オキシ塩化リン、五塩化リン、オキザリルクロリド等と
処理することにより得られる酸ハロゲン化物；カルボン
酸を、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロ
キシスクシンイミド等と、ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）カルボジイミド（ＷＳＣ）ハイドロクロラ
イド等の縮合剤で縮合することにより得られる活性エス
テル；カルボン酸を、クロロ炭酸エチル、ピバロイルク
ロリド、クロロ炭酸イソブチル等と反応させることによ
り得られる混合酸無水物等が挙げられる。好ましくはＷ
ＳＣハイドロクロライドを縮合剤としてＮ−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾールとから得られる活性エステルが用い
られる。また、上記反応においては、必要に応じて塩基
を共存させることができる。塩基としては、例えば、ト
リエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の
有機アミンが挙げられ、好ましくはトリエチルアミンで
ある。溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、ヘ
キサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジエチルエーテ
ル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、
ジグリム等のエーテル系溶媒；ジクロロメタン、クロロ
ホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロ
ゲン系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等の
エステル系溶媒；ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド、アセトニトリル、アセトン等の極性溶媒等が
挙げられ、好ましくはジメチルホルムアミドである。反
応温度は、通常０〜１００℃であり、好ましくは０〜３
０℃である。反応時間は、通常１５分問〜２４時問であ
り、好ましくは１〜１２時問である。

【００５８】上記のようにして製造された化合物〔１〕
は、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶析、再結
晶、クロマトグラフィー等の公知の手段により、分離精
製することができる。また、化合物〔１〕の医薬上許容
される塩、及び化合物〔１〕の各種異性体は、従来公知
の方法により製造することができる。

【００５９】化合物〔１〕及びその医薬上許容される塩
は、哺乳動物に対し、カンナビノイドレセプターが関与
することが知られている医用領域、特に末梢細胞系組織
が関与する医用領域（免疫疾患、各種炎症、アレルギー
性疾患、腎炎等）において医薬的効果を示す。つまり、
化合物〔１〕及びその医薬上許容される塩は、カンナビ
ノイドレセプター、特に末梢型レセプターに選択的に作
用し、中枢系の副作用が少なく、かつ優れた免疫調節作
用、抗炎症作用、抗アレルギー作用、腎炎治療効果を有
する。よって、化合物〔１〕及びその医薬上許容される
塩は、カンナビノイドレセプター（特に末梢型カンナビ
ノイドレセプター）作動薬及び拮抗薬、免疫調節剤、自
己免疫疾患治療剤、抗炎症剤、抗アレルギー剤、腎炎治
療剤として有用である。

【００６０】化合物〔１〕又はその医薬上許容される塩
を医薬製剤として用いる場合には、通常、それ自体公知
の薬理学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤、増量
剤、崩壊剤、安定剤、保存剤、緩衝剤、乳化剤、芳香
剤、着色剤、甘味剤、粘稠剤、矯味剤、溶解補助剤、そ
の他の添加剤、具体的には水、植物油、エタノール又は
ベンジルアルコールのようなアルコール、ポリエチレン
グリコール、グリセロールトリアセテート、ゼラチン、
ラクトース、デンプン等のような炭水化物、ステアリン
酸マグネシウム、タルク、ラノリン、ワセリン等と混合
して、常法により錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、坐剤、注
射剤、点眼剤、液剤、カプセル剤、トローチ剤、エアゾ
ール剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤等の
形態となすことにより、経口又は非経口的に投与するこ
とができる。

【００６１】投与量は、疾患の種類及び程度、投与する
化合物並びに投与経路、患者の年齢、性別、体重等によ
り変わり得る。経口投与の場合、通常、成人１日当たり
化合物〔１〕０．１〜１０００ｍｇ、好ましくは１〜３
００ｍｇを、１〜数回にわけて投与する。なお、本発明
化合物は動物用医薬としても適応することができる。

【００６２】以下、実施例により本発明を具体的に述べ
るが、本発明はこれらによって限定されるものではな
い。

【００６３】参考例１（第１工程） ４−メトキシ−２−ニトロ−３−ペンチルオキシベンズ
アルデヒド イソバニリン（200g）と酢酸（700ml）及び濃硫酸（0.2
ml）を混合した懸濁液を０℃まで冷却した後に、発煙硝
酸（57.2ml）の酢酸溶液（200ml）を３０分かけて滴下
した。４０分攪拌した後に水（400ml）を加えて結晶を
ろ取することにより３−ヒドロキシ−４−メトキシ−２
−ニトロベンズアルデヒドと３−ヒドロキシ−４−メト
キシ−６−ニトロベンズアルデヒドとの混合物（56.4
g）を得た。得られた混合物にジメチルホルムアミド（7
00ml）を混合し、この溶液に炭酸カリウム（136.7g）及
びブロモペンタン（127.7ml）を順次加えた。１００℃
で４時間攪拌した後に反応液をろ過し、水（600ml）及
びヘキサン：酢酸エチル＝１：１（600ml）を加えて分
液した。水層をヘキサン：酢酸エチル＝１：１（600m
l）で抽出した後、有機層を合わせて無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥、乾燥剤をろ別後減圧濃縮することにより生
成した結晶をろ過した。更にろ液を濃縮して生成した結
晶をろ取し、このろ液を再び濃縮して生成した結晶をろ
取した後のろ液を濃縮することにより４−メトキシ−２
−ニトロ−３−ペンチルオキシベンズアルデヒドを赤色
油状物質（117g）として得た。また、ろ取した結晶を合
わせて４−メトキシ−６−ニトロ−３−ペンチルオキシ
ベンズアルデヒドを黄色結晶（90.1g）として得た（表
１参照）。

【００６４】参考例２（第２工程） ２−アミノ−４−メトキシ−３−ペンチルオキシベンズ
アルデヒド 参考例１で得られた４−メトキシ−２−ニトロ−３−ペ
ンチルオキシベンズアルデヒド（2.213g）をエタノール
（22ml）に溶解し、塩化スズ二水和物（9.34g）を加
え、４時問加熱還流した。反応液を氷冷し、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液を加え、アルカリ溶液にした後、酢
酸エチル（50ml）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、乾燥剤をろ別後、ろ液を減圧濃縮し、得
られた残査をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキ
サン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、２−アミノ−４
−メトキシ−３−ペンチルオキシベンズアルデヒド（1.
675g）を得た（表１参照）。

【００６５】参考例３（第３工程） ７−メトキシ−２−オキソ−８−ペンチルオキシ−１，
２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸 メチルエステ
ル 参考例２で得られた２−アミノ−４−メトキシ−３−ペ
ンチルオキシベンズアルデヒド（1.675g）をトルエン
（16ml）に溶解し、この溶液にマロン酸ジメチル（2.40
ml）、ピペリジン（1.04ml）、安息香酸（80ml）を加
え、外温１２０℃で２７時間加熱攪拌した。反応溶液を
室温まで冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
（1600ml）を加え有機層を分取した後、水層をトルエン
（30ml）で抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗
浄後、無水硫酸ナトゾウムで乾燥した。乾燥剤をろ別
し、ろ液を減圧濃縮し、残査をシリカゲルクロマトグラ
フィー（クロロホルム：酢酸エチル＝１：１）で精製
し、７−メトキシ−２−オキソ−８−ペンチルオキシ−
１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸 メチルエ
ステル（251mg）を得た（表１参照）。

【００６６】参考例４（第４工程） ７−メトキシ−２−オキソ−８−ペンチルオキシ−１，
２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸 参考例３で得られた７−メトキシ−２−オキソ−８−ペ
ンチルオキシ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボ
ン酸 メチルエステル（240mg）をメタノール（7ml）、
水（3ml）に溶解し、水酸化ナトリウム（120ml）を加
え、室温で１．５時間攪拌した。反応容器を氷冷し、農
塩酸を加え酸溶液にし、酢酸エチル（20ml）で抽出し
た。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤をろ
別後ろ液を減圧濃縮し、７−メトキシ−２−オキソ−８
−ペンチルオキシ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カ
ルボン酸（228ml）を得た（表２参照）。

【００６７】実施例１ ７−メトキシ−２−オキソ−８−ペンチルオキシ−１，
２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸 （２−ピリジ
ン−４−イルエチル）アミド 参考例４で得られた７−メトキシ−２−オキソ−８−ペ
ンチルオキシ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボ
ン酸（30.0mg）と２−ピリジン−４−イルエチルアミン
（36.0mg）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和
物（17.3mg）をジメチルホルムアミド（2ml）に溶解
し、この溶液に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノ
プロピル）カルボジイミド塩酸（24.5mg）を順次氷冷下
で加えた。室温で５時間攪拌後、この反応溶液に酢酸エ
チル（3ml）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（3ml）を
加えて有機層を分離した後、有機層を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥、乾燥剤をろ別後、溶媒を減圧濃縮して得られ
た残査を、カラムクロマトグラフィー（クロロホルム：
メタノール＝２５：１）を用いて精製することにより７
一メトキシ−２−オキソ−８−ペンチルオキシ−１，２
−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸 （２−ピリジン
−４−イルエチル）アミド（35mg）を無色結晶として得
た（表３参照）。

【００６８】実施例２ ７−メトキシ−２−オキソ−８−ペンチルオキシ−１，
２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸 （４−アミノ
ベンジル）アミド

【００６９】実施例３ ７−メトキシ−２−オキソ−８−ペンチルオキシ−１，
２−ジヒドロキノリン一３一カルボン酸 〔２−（４−
アミノフェニル）エチル〕アミド

【００７０】実施例４ ７−メトキシ−２−オキソ−８−ペンチルオキシ−１，
２一ジヒドロキノリン３−カルボン酸 （４−アミノフ
ェニル）アミド 塩酸塩 上記実施例１と同様にして実施例２〜４に示す化合物を
得た。当該化合物の物性値を表３〜４に示す。

【００７１】

【表１】

【００７２】

【表２】

【００７３】

【表３】

【００７４】

【表４】

【００７５】薬理実験 〔Ｉ〕Ｂｉｎｄｉｎｇ ａｓｓａｙ（ｉｎ ｖｉｔｒ
ｏ） 標本は、カンナビノイド中枢型（ＣＢ１）及び末梢型
（ＣＢ２）レセプターの豊富な組織として、それぞれラ
ット小脳膜画分及び脾臓細胞を用いた（雄性ＳＤラッ
ト、７〜９週齢）。丸底２４穴プレートに標本（小脳膜
画分：５０μｇ／ｍｌ、脾臓細胞：１×１０^７ｃｅｌｌ
ｓ／ｍｌ）、標識リガンド（〔^３Ｈ〕Ｗｉｎ５５２１２
−２、２ｎＭ）及び非標識Ｗｉｎ５５２１２−２又は披
検物質を加え、小脳膜画分の場合３０℃で９０分、脾臓
細胞の場合４℃で３６０分インキュベーションした。As
say bufferは、小脳膜画分の場合０．２％ＢＳＡを含
む５０ｍＭ Ｔｒｉｓ溶液、脾臓細胞の場合０．２％Ｂ
ＳＡを含む５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＢＳＳを用いた。イ
ンキュベーション終了後、フィルター（Packard，Unifi
lter ２４ＧＦ／Ｂ）でろ過し、乾燥させたscintilati
on solution（Packard，Microsint-20）を加え、サン
プルの放射能を測定した（Packard，Top countA9912
V）。非特異的結合は過剰量のＷｉｎ５５２１２−２
（１μＭ）を加えることにより得、標識リガンドのみを
加えて得た全結合から非特異的結合を差し引くことによ
り、特異的結合を算出した。被検物質はＤＭＳＯに溶解
し、ＤＭＳＯの最終濃度が０．１％になるようにした。
結合した被検物質の、特異的結合に占める割合からＩＣ
_５０値を求め、これと〔^３Ｈ〕Ｗｉｎ５５２１２−２の
Ｋｄ値から被検物質のＫｉ値を算出した。

【００７６】〔II〕カラゲニン誘発足浮腫モデル（ｉｎ
ｖｉｖｏ） 雌性ｄｄｙマウス（６〜８週齢）を用いた。右足の投与
前の容積を測定し（Unicom，Prethysumometer TK-10
1）、２時間後オリーブオイルに溶解した被検化合物を
１０ｍｌ／ｋｇにて経口投与した。投与１時間後に生理
食塩水に溶解した１％カラゲニン５０μｌを右足踵に皮
内投与した。その３時問後右足の容積を測定し、投与前
と比較した。

【００７７】なお、試験〔II〕において被検化合物はＤ
ＭＳＯに溶解し、オリーブオイルで希釈して用いた（Ｄ
ＭＳＯの最終濃度は１％）。上記試験〔Ｉ〕、〔II〕の
結果を表５に示す。

【００７８】

【表５】

【００７９】以下に製剤例を挙げるが、これに限定され
るものではない。 製剤例 （ａ）実施例１の化合物１０ｇ （ｂ）乳糖５０ｇ （c）トウモロコシデンプン１５ｇ （ｄ）カルボキシメチルセルロースナトリウム４４ｇ （ｅ）ステアリン酸マグネシウム１ｇ （ａ）、（ｂ）、（ｃ）の全量、及び（ｄ）の３０ｇを
水で練合し、真空乾燥後、製粒を行う。この製粒末に１
４ｇの（ｄ）及び１ｇの（ｅ）を混合し、打錠機で錠剤
とすることにより、１錠あたり１０ｍｇの（ａ）を含有
する錠剤１０００個を製造する。

【００８０】

【発明の効果】本発明の化合物〔１〕及びその医薬上許
容される塩は、カンナビノイドレセプター、特に末梢型
レセプターに選択的に作用し、中枢系の副作用が少な
く、かつ優れた免疫調節作用、抗炎症作用、抗アレルギ
ー作用及び腎炎治療効果を有する。よって、カンナビノ
イドレセプター（特に末梢型カンナビノイドレセプタ
ー）作動薬及び拮抗薬、免疫調節剤、自己免疫疾患治療
剤、抗炎症剤、抗アレルギー剤及び腎炎治療剤として有
用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/47 ＡＥＤ Ａ６１Ｋ 31/47 ＡＥＤ Ｃ０７Ｄ 401/12 ２１３ Ｃ０７Ｄ 401/12 ２１３

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式〔１〕 【化１】 〔式中、Ｗは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_ｔ−、−ＣＲ^３Ｒ
   ^４−、−ＮＲ^５−、−ＮＲ^５ＣＯ−、−ＣＯＮＲ^５−、
   −ＣＯＯ−又は−ＯＣＯ−（式中、Ｒ^３及びＲ^４は同一
   又は異なってそれぞれ水素原子又はアルキルを、Ｒ^５は
   水素原子又はアルキルを、ｔは０又は１乃至２の整数を
   示す。）を示し、Ｒ^１はアルキル、アルケニル、アルキ
   ニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、
   ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル又はシクロア
   ルキルアルキルを示し、当該Ｒ^１における各基はそれぞ
   れ、アルキル、アルキルアミノ、アミノ、水酸基、アル
   コキシ、アルコキシカルボニル、アシル、アシルオキ
   シ、アシルチオ、メルカプト、アルキルチオ、アルキル
   スルフィニル又はアルキルスルホニルで置換されていて
   もよく、Ｒ^２は水素原子、アルキル、−ＯＲ^６（式中、
   Ｒ^６は水素原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、
   アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロ
   アリールアルキル、シクロアルキル又はシクロアルキル
   アルキルを示す。）、−ＮＲ^７Ｒ^８（式中、Ｒ^７及びＲ
   ^８は同一又は異なってそれぞれ水素原子、アルキル、ア
   ルケニル、アルキニル、アシル、アリール、アリールア
   ルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シ
   クロアルキル又はシクロアルキルアルキルを示すか、又
   はＲ^７とＲ^８が隣接する窒素原子と一緒になってヘテロ
   アリールを形成してもよい。）、又は−（ＣＨ_２）_ｕ'
   −Ｓ（Ｏ）_ｕＲ^９（式中、Ｒ^９は水素原子、アルキル、
   アルケニル又はアルキニルを、ｕは０又は１乃至２の整
   数を、ｕ'は０又は１乃至２の整数を示す。）を示し、
   当該Ｒ^２における水素原子を除く各基はそれぞれ、アル
   キル、アルキルアミノ、アミノ、水酸基、アルコキシ、
   アルコキシカルボニル、アシル、アシルオキシ、アシル
   チオ、メルカプト、アルキルチオ、アルキルスルフィニ
   ル、アルキルスルホニルで置換されていてもよく、Ａｌ
   ｋはアルキレン又はアルケニレンを示し、当該Ａｌｋに
   おけるアルキレン、アルケニレンはそれぞれ、水酸基；
   カルボキシル；アルコキシカルボニル；水酸基、アルコ
   キシ又はアルキルチオで置換されていてもよいアルキ
   ル；−ＣＯＮＲ ^１０Ｒ^１１（式中、Ｒ^１０及びＲ^１１は
   同一又は異なってそれぞれ水素原子又はアルキルを示す
   か、又はＲ^１０とＲ^１１が隣接する窒素原子と一緒にな
   ってヘテロアリールを形成してもよい。）で置換されて
   いてもよく、Ｒはアリール、ヘテロアリール、シクロア
   ルキル又はベンゼン縮合シクロアルキルを示し、当該ア
   リール及びヘテロアリールはそれぞれ、水酸基で置換さ
   れていてもよいアルキル、水酸基、アルコキシ、アルケ
   ニルオキシ、アシル、アシルオキシ、ハロゲン原子、ニ
   トロ、アミノ、スルホン酸アミド、アルキルアミノ、ア
   ラルキルオキシ、ピリジル、ピペリジノ、カルボキシ
   ル、アルコキシカルボニル、アシルアミノ、アミノカル
   ボニル、シアノで置換されていてもよく、当該シクロア
   ルキルは水酸基、アルコキシ、＝Ｏで置換されていても
   よく、当該ベンゼン縮合シクロアルキルは水酸基、アル
   コキシで置換されていてもよく、ｒは０又は１を示
   す。〕で表される化合物又はその医薬上許容される塩を
   有効成分として含有してなるカンナビノイドレセプター
   作動薬又は拮抗薬。
2. 【請求項２】 一般式〔１’〕 【化２】 〔式中、Ｗは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_ｔ−、−ＣＲ^３Ｒ
   ^４−、−ＮＲ^５−、−ＮＲ^５ＣＯ−、−ＣＯＮＲ^５−、
   −ＣＯＯ−又は−ＯＣＯ−（式中、Ｒ^３及びＲ^４は同一
   又は異なってそれぞれ水素原子又はアルキルを、Ｒ^５は
   水素原子又はアルキルを、ｔは０又は１乃至２の整数を
   示す。）を示し、Ｒ^１'は炭素数４乃至６のアルキル、
   アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキ
   ル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロ
   アルキル又はシクロアルキルアルキルを示し、当該
   Ｒ^１'における各基はそれぞれ、アルキル、アルキルア
   ミノ、アミノ、水酸基、アルコキシ、アルコキシカルボ
   ニル、アシル、アシルオキシ、アシルチオ、メルカプ
   ト、アルキルチオ、アルキルスルフィニル又はアルキル
   スルホニルで置換されていてもよく、Ｒ^２'は、アルキ
   ル、−ＯＲ^６（式中、Ｒ^６は水素原子、アルキル、アル
   ケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘ
   テロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキ
   ル又はシクロアルキルアルキルを示す。）、−ＮＲ^７Ｒ
   ^８（式中、Ｒ^７及びＲ^８は同一又は異なってそれぞれ水
   素原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、
   アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロ
   アリールアルキル、シクロアルキル又はシクロアルキル
   アルキルを示すか、又はＲ^７とＲ^８が隣接する窒素原子
   と一緒になってヘテロアリールを形成してもよい。）、
   又は−（ＣＨ_２）_ｕ'−ｓ（Ｏ）_ｕＲ^９（式中、Ｒ^９は
   水素原子、アルキル、アルケニル又はアルキニルを、ｕ
   は０又は１乃至２の整数を、ｕ'は０又は１乃至２の整
   数を示す。）を示し、当該Ｒ^２'における各基はそれぞ
   れ、アルキル、アルキルアミノ、アミノ、水酸基、アル
   コキシ、アルコキシカルボニル、アシル、アシルオキ
   シ、アシルチオ、メルカプト、アルキルチオ、アルキル
   スルフィニル、アルキルスルホニルで置換されていても
   よく、Ｒはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル
   又はベンゼン縮合シクロアルキルを示し、当該アリール
   及びヘテロアリールはそれぞれ、水酸基で置換されてい
   てもよいアルキル、水酸基、アルコキシ、アルケニルオ
   キシ、アシル、アシルオキシ、ハロゲン原子、ニトロ、
   アミノ、スルホン酸アミド、アルキルアミノ、アラルキ
   ルオキシ、ピリジル、ピペリジノ、カルボキシル、アル
   コキシカルボニル、アシルアミノ、アミノカルボニル、
   シアノで置換されていてもよく、当該シクロアルキルは
   水酸基、アルコキシ、＝Ｏで置換されていてもよく、当
   該ベンゼン縮合シクロアルキルは水酸基、アルコキシで
   置換されていてもよく、ｍは０又は１乃至５の整数を示
   す。〕で表される化合物又はその医薬上許容される塩。
3. 【請求項３】 Ｗが−Ｏ−であり、Ｒ^１'が炭素数４乃
   至６のアルキルであり、Ｒ^２'がアルコキシであり、Ｒ
   がアリール又はヘテロアリール（ここで、当該アリール
   及びヘテロアリールはそれぞれ、水酸基で置換されてい
   てもよいアルキル、水酸基、アルコキシ、アルケニルオ
   キシ、アシル、アシルオキシ、ハロゲン原子、ニトロ、
   アミノ、スルホン酸アミド、アルキルアミノ、アラルキ
   ルオキシ、ピリジル、ピペリジノ、カルボキシル、アル
   コキシカルボニル、アシルアミノ、アミノカルボニル、
   シアノで置換されていてもよい。）であり、ｍが０又は
   １乃至２の整数である請求項２記載の化合物又はその医
   薬上許容される塩。
4. 【請求項４】 ＷＲ^１'の置換位置がベンゼン環状のｊ
   位であり、Ｒ^２'の置換位置がベンゼン環状のｉ位であ
   る請求項３記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
5. 【請求項５】 Ｒにおけるアリールがフェニルであり、
   ヘテロアリールがピリジンである請求項４記載の化合物
   又はその医薬上許容される塩。
6. 【請求項６】 ７−メトキシ−２−オキソ−８−ペンチ
   ルオキシ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
   （２−ピリジン−４−イルエチル）アミド、７−メト
   キシ−２−オキソ−８−ペンチルオキシ−１，２−ジヒ
   ドロキノリン−３−カルボン酸 （４−アミノベンジ
   ル）アミド、７−メトキシ−２−オキソ−８−ペンチル
   オキシ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
   〔２−（４−アミノフェニル）エチル〕アミド及び７−
   メトキシ−２−オキソ−８−ペンチルオキシ−１，２−
   ジヒドロキノリン−３−カルボン酸 （４−アミノフェ
   ニル）アミドから選ばれる請求項５記載の化合物又はそ
   の医薬上許容される塩。
7. 【請求項７】 請求項２乃至６のいづれかに記載の化合
   物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有し
   てなる医薬組成物。
8. 【請求項８】 請求項２乃至６のいづれかに記載の化合
   物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有し
   てなるカンナビノイドレセプター作動薬又は拮抗薬。
9. 【請求項９】 カンナビノイドレセプターが末梢型カン
   ナビノイドレセプターである請求項２乃至６のいづれか
   に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分
   として含有してなるカンナビノイドレセプター作動薬又
   は拮抗薬。
10. 【請求項１０】 免疫調整剤である請求項２乃至６のい
    づれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有
    効成分として含有してなるカンナビノイドレセプター作
    動薬又は拮抗薬。
11. 【請求項１１】 自己免疫疾患治療剤である請求項２乃
    至６のいづれかに記載の化合物又はその医薬上許容され
    る塩を有効成分として含有してなるカンナビノイドレセ
    プター作動薬又は拮抗薬。
12. 【請求項１２】 抗炎症剤である請求項２乃至６のいづ
    れかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効
    成分として含有してなるカンナビノイドレセプター作動
    薬又は拮抗薬。
13. 【請求項１３】 抗アレルギー剤である請求項２乃至６
    のいづれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩
    を有効成分として含有してなるカンナビノイドレセプタ
    ー作動薬又は拮抗薬。
14. 【請求項１４】 腎炎治療剤である請求項２乃至６のい
    づれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有
    効成分として含有してなるカンナビノイドレセプター作
    動薬又は拮抗薬。