WO1999030711A1 - Drugs augmenting nkt cells - Google Patents

Description

明 細 書

NKT細胞を増強する薬剤

技術分野

本発明は下記一般式 （ I ) で示される化合物ま たはそ の医薬 と し て 許容 さ れ る塩を有効成分 と して含有す る NKT細胞の増強に よ る 自 己免疫応答の抑制剤お よび Zま たは正常免疫応答の賦活剤に関する も のであ る。

さ ら に、 本発明は下記一般式 （ I ) で示される化合物 ま たは医薬 と して許容される塩の新規合成法に関する も のであ る。

背景技術

こ の発明の下記の一般式 （ I ) で示される 1 、 2 — ジ ヒ ド ロ キ ノ リ ン化合物の う ち、 あ る種の も のは W095Z 24395 お よ び EP 0059698に記載されてい る よ う に公知物 質であ り 、 例えば、 尿蛋白漏出抑制作用、 抗 TNP IgM産 生抑制作用、 ラ ッ ト のカ ラ ギーナ ン浮腫に対する効果、 ま たはラ ッ ト のア ジュ バ ン ド関節炎に対する効果を有す る こ と が知 られてい る。 しか しながら、 これ らの化合物 が、 NKT細胞を増強させ る作用 を有す る こ と は知 られて いなかっ た。

ま た、 W095Z 24395には 1 ， 2 — ジ ヒ ド ロ キノ リ ン化 合物 （ I ) の合成方法 と して、 6 — ク ロ ロ ー 1 ， 2 — ジ ヒ ド ロ ー 4 ー ヒ ド ロ キ シ ー 1 ー メ チノレ ー 2 — ォ キ ソ 一 3 一 [ N — フ エ ニノレ ー N — メ チノレ （ チ ォ カ ノレバモ イ ノレ） ] キ ノ リ ン （ l a) を例にす る と 、 以下の合成法が開示さ れて い る

(従来法

(Ilia)

(l a)

従来法では、 化合物 （ ΙΠ a ) か ら 目的化合物 （ l a) を 得る の に、 化合物 （ III a ) と 化合物 （ K ) を還流下反応 させて、 収率 40.8%で化合物 （ X ) を得る。 さ らに、 化 合物 （ X ) と化合物 （ X I ) を水素化ナ ト リ ウムの よ う な強塩基の存在下で反応させる こ と に よ り 、 収率 17.5% で 目 的化合物 （ l a) を 得て い る 。 こ の場合、 化合物 ( III a ) か ら 目 的化合物 （ l a) を得る ト ータ ル収率は 7.1%であ る 。 こ の よ う に上記公開公報に開示されてい る一般式 （ I ) で示される 1 ， 2 — ジ ヒ ド ロ キ ノ リ ン化 合物 （ l a) の製造法は各工程の収率が低い等の欠点を 有 して いた。

発明の開示

本発明は、 一般式 （ I )

(I)

[式中、 R ¹ は水素ま たはハ ロ ゲ ンを、

R ² は ヒ ド ロ キ シを

R ³ は低級アルキルを、

R ⁴ は低級ア ルキ ルを、

R ⁵ は水素ま たは低級アルコ キ シを、

Z は 0 ま たは S をそれぞれ表わす。 ] で示される化合 物ま たはその医薬 と して許容 し う る塩を有効成分と して 含有す る こ と を特徴 と す る NKT細胞の増強に よ る 自己免 疫応答の抑制剤お よび ま たは正常免疫応答の陚活剤に 関する ものであ る。

さ ら に、 本発明は 1 ， 2 — ジ ヒ ド ロ キ ノ リ ン化合物 ( I ) ま たはその塩を、 収率面等で公知の方法よ り 優れ た下記製造方法を提供する ものであ る。

本発明 に よ る 前記 1 ， 2 — ジ ヒ ド ロ キ ノ リ ン化合物 ( I ) の製造方法は以下の通 り であ る。

製造法 （ 1 )

(ID

またはその塩

[式中、 R R R R R お よ び Z はそ れぞれ前 と 同 じ意味であ り 、

X ¹ は脱離基を意味する。 ]

原料化合物 （ II ) は下記の製造法に よ っ て製造でき る。

製造法 （ A )

Η— Ν、

R 4

(in)

またはその塩

またはその塩

またはその塩 製造法 （ B )

画 C一 CH₂

またはそのカルボキシ基における 性誘導体もしくはそれらの塩

の塩

(ID

またはその塩

[式中、 R ¹ 、 R ³ 、 R ⁴ 、 R ⁵ 、 X ¹ お よび Z はそれ ぞれ前 と 同 じ意味であ り 、

X ² は脱離基を意味する o ]

本明細書の上記お よび後記の説明において、 本発明が その範囲内に包含せん とする種々の定義の好適な例ない し具体例を詳細に説明する と、 以下の通 り であ る。

化合物 （ I ) の医薬 と して許容 し う る好適な塩は、 慣 用の無毒性塩であ り 、 それら と しては、 例えば、 無機塩 基と の塩、 た と えばアル力 リ 金属塩 （た と えばナ ト リ ウ ム塩、 カ リ ウム塩な ど ） 、 アルカ リ 土類金属塩 （たと え ばカノレシゥム塩、 マグネ シゥ ム塩な ど ） 、 ア ンモニゥム 塩 ； 有機塩基と の塩、 た と えば有機ア ミ ン塩 （た と えば ト リ エ チ ノレ ア ミ ン塩、 ピ リ ジ ン塩、 ピ コ リ ン塩、 エ タ ノ 一ルァ ミ ン塩、 ト リ エタ ノ ーノレア ミ ン塩、 ジ シク ロへ キ シノレア ミ ン塩、 N， N ， ー ジベ ン ジルエチ レ ン ジア ミ ン塩な ど ） ； 無機酸付加塩 （ た と えば塩酸塩、 臭化水素 酸塩、 硫酸塩、 燐酸塩な ど ） ； 有機カ ルボ ン酸ま たはス ル ホ ン酸付加塩 （ た と えば蟻酸塩、 酢酸塩、 ト リ フルォ 口 酢酸塩、 マ レ イ ン酸塩、 酒石酸塩、 メ タ ン ス ルホ ン酸 塩、 ベ ン ゼ ン ス ル ホ ン酸塩、 ト ルエ ン ス ル ホ ン酸塩な ど ） ； 塩基性 ま た は酸性ア ミ ノ 酸 （ た と えばア ルギニ ン 、 ァ ス ノ、。 ラ ギ ン酸、 グルタ ミ ン酸な ど ） と の塩な ど の、 塩基 と の塩 ま たは酸付加塩が挙げ られる。

「低級」 な る 語 は、 と く に断わ ら な い 限 り 、 1 〜 6 個、 好ま し く は 1 〜 4 個の炭素原子を有す る基を意味す る ために使用す る 。

好適な 「低級アルキル」 と して は、 メ チル、 ェチル、 プロ ピノレ、 イ ソプロ ピノレ、 ブチル、 t ーブチノレ、 ペンチ ル、 へキ シルな ど の直鎖状ま たは分枝鎖状の も のが挙げ られ、

そ の う ちで も よ り 好ま し い例は C 〜 C ₄ アルキルであ る 。

好適な 「低級アルコ キ シ」 と して は、 メ ト キ シ、 エ ト キ シ、 プロ ボキ シ、 イ ソプロ ボキ シ、 ブ ト キ シ、 イ ソブ ト キ シ、 t 一ブ ト キ シ、 ペンチノレオ キ シ、 t 一ペンチノレ ォ キ シ、 へキ シルォ キ シな どが挙げ られ、 その う ちで も よ り 好ま し い例は C ！ 〜 C ₄ ア ルコ キ シであ る。 好適な 「ハ ロ ゲ ン 」 と しては、 弗素、 塩素、 臭素お よ び沃素が挙げられる。

好適な 「脱離基」 と してはフ ッ 素、 塩素、 臭素、 沃素 であ るハロゲン、 メ ト キ シ、 エ ト キ シ、 プロ ポキ シ等の 低級ァ ノレ コ キ シ、 メ チ ノレス ノレ ホ ニノレオ キ シ、 フ エ ニルス ル ホ ニノレオ キ シ等の ス ノレ ホ ニルォ キ シ等があげられる。

本発明の化合物 （ I ) の好ま しい具体例は、 以下の通 り であ る。

6 — ク ロ ロ ー 1 、 2 — ジ ヒ ド ロ 一 4 ー ヒ ド ロ キ シ 一 1 ー メ チノレ 一 2 — ォ キ ソ 一 3 — [ N — フ エ 二ノレ 一 N — メ チ ル （ チ ォ カ ノレ バ モ イ ノレ ） ] キ ノ リ ン

6 — ク ロ ロ ー 1 、 2 — ジ ヒ ド ロ ー 4 ー ヒ ド ロ キ シ ー 1 ー メ チノレ ー 2 — ォ キ ソ 一 3 — [ N — メ チノレ ー N — （ 4 一 メ ト キ シ フ ヱ 二ノレ ） （チォ力 ルバモ イ ノレ） ] キ ノ リ ン 1 ， 2 — ジ ヒ ド ロ ー 4 ー ヒ ド ロ キ シ ー 1 ー メ チノレー 2 一 ォ キ ソ 一 3 — [ N — フ エ ニノレ ー N — メ チノレカ ルノ モ イ ル ] キ ノ リ ン

本発明の化合物 （ I ) お よび中間体と して有用な化合 物 （ Π ) の製造法を、 以下に詳細に説明する。

製造法 （ 1 )

化合物 （ I ) ま たはその塩は、 化合物 （ II ) またはそ の塩を環化反応に付すこ と に よ り 製造でき る。

こ の反応は、 通常、 水、 ア ル コ ール （た と えばメ タ ノ ーノレ、 エ タ ノ ーノレな ど ） 、 ベ ンゼ ン、 N， N — ジメ チ ノレ ホノレム ア ミ ド、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン、 ト ルエ ン、 塩化 メ チ レ ン 、 二塩化エ チ レ ン、 ク ロ ロ ホノレ ム 、 ジォ キサ ン、 ジェチルエーテルな ど の溶媒ま たは反応に悪影響を 及ぼさ ない そ の他の任意の溶媒 も し く はそれ ら の混合物 中で実施す る 。

反応温度は と く に限定 さ れず、 通常、 冷却下ない し加 熱下で反応を実施す る 。

反応は、 通常、 アルカ リ 金属 （た と えばナ ト リ ウム、 カ リ ウ ムな ど ） 、 アルカ リ 金属水酸化物 （ た と えば水酸 化ナ ト リ ウ ム、 水酸化カ リ ウ ムな ど ） 、 アルカ リ 金属炭 酸水素塩 （ た と えば炭酸水素ナ ト リ ウ ム、 炭酸水素カ リ ゥ ムな ど ） 、 アルカ リ 金属炭酸塩 （た と えば炭酸ナ ト リ ゥ ム、 炭酸カ リ ウ ムな ど ） 、 ト リ （低級） アルキルア ミ ン （ た と えは' ト リ メ チノレア ミ ン、 ト リ エチノレア ミ ン、 ジ イ ソプロ ピルェチルァ ミ ンな ど ） 、 アルカ リ 金属水素化 物 （ た と え ば水素化ナ ト リ ウ ムな ど ） 、 アルカ リ 金属 ( 低級 ） ァ ノレ コ キ シ ド （ た と えばナ ト リ ウ ム メ ト キ シ ド 、 ナ ト リ ウ ム エ ト キ シ ド な ど ） 、 ピ リ ジ ン 、 ノレチ ジ ン、 ピコ リ ン、 ジメ チルァ ミ ノ ピ リ ジ ン、 N — (低級） ア クレ キ ノレ モ ノレ ホ リ ン 、 N， N — ジ （低級） ァ ノレキルベ ン ジルァ ミ ン、 N， N — ジ （低級） アルキルァニ リ ンな ど の無機塩基 ま た は有機塩基 を 用 い る 方法に よ り 実施す る。

該塩基お よ び/ま たは出発化合物が液状であ る と き に は、 それ ら を溶媒 と して も 使用で き る。 製造方法 （ A ) -①

化合物 （ V ) ま たはその塩は、 化合物 （ m ) またはそ の塩を化合物 （ IV ) ま たはその塩と反応させる こ と によ り 製造す る こ と ができ る。

本反応は、 後述の製造例 1 ー①に示す方法ま たはそれ と均等な方法に従っ て行う こ とができ る。

製造方法 （ A ) -②

化合物 （ VI ) ま たはその塩は、 化合物 （ V ) ま たはそ の塩をチォ キ ソ化反応に付すこ と に よ り 製造する こ とが でき る。

本反応は、 後述の製造例 1 ②ま たは 2 に示す方法ま たはそれと均等な方法に従っ て行う こ とができ る。

製造方法 （ A ) -③

化合物 （ YD ) ま たはその塩は、 化合物 （ VI ) またはそ の塩を カルボキ シ基の導入反応に付すこ と に よ り 製造す る こ とができ る。

本反応は、 後述の製造例 3 ま たは 4 に示す方法または それ と均等な方法に従っ て行う こ とができ る。

製造方法 （ A ) -④

化合物 （ ΥΠ ) ま たはその塩は、 化合物 （ V ) またはそ の塩をカルボキ シ基の導入反応に付すこ と に よ り 製造す る こ と ができ る。

本反応は、 後述の製造例 3 または 4 に示す方法または それ と 均等な方法に従っ て行う こ とができ る。 製造法 （ B )

化合物 （ Π ) ま たはそ の塩は、 化合物 （ ) ま たはそ のカルボキ シ基にお け る反応性誘導体 も し く はそれ らの 塩を化合物 （ VI ) ま たはそ のイ ミ ノ 基にお け る反応性誘 導体 も し く はそれ ら の塩 と 反応させ る こ と に よ り 製造で き る 。

化合物 （ ΥΙΠ ) の ィ ミ ノ 基にお け る好適な反応性誘導体 と し て は、 化合物 （ ΥΙΠ ) と N， 0 — ビス （ ト リ メ チノレシ リ ル ） ァ セ ト ア ミ ド 、 N — ト リ メ チノレ シ リ ノレア セ ト ア ミ ドな ど の シ リ ノレ化合物 と の反応に よ っ て形成される シ リ ル誘導体 ； 化合物 （環） と 三塩化憐ま たは ホ ス ゲ ン と の 反応に よ っ て形成 さ れる誘導体な ど が挙げ られる。

化合物 （ ΥΠ ) のカルボキ シ基にお け る好適な反応性誘 導体 と し て は、 酸ハ ロ ゲ ン化物、 酸無水物、 活性エス テ ルな ど が挙げ られる 。 好適な例 と して は、 酸塩化物 ； 酸 ア ジ化物 ； 置換燐酸 （ た と えば ジアルキル燐酸、 フ エ二 ル燐酸、 ジ フ ヱ ニル燐酸、 ジベ ン ジル燐酸、 ハ ロ ゲ ン化 燐酸な ど ） 、 ジ ア ルキ ル亜燐酸、 亜硫酸、 チォ硫酸、 ァ ルカ ン ス ノレ ホ ン酸 （た と えばメ タ ン ス ノレ ホ ン酸、 ェ タ ン ス ル ホ ン酸な ど ） 、 硫酸、 ア ルキル炭酸、 脂肪族カルボ ン 酸 （ た と え ば ピバ ノレ酸、 ペ ン タ ン 酸、 イ ソ ペ ン タ ン 酸、 2 — ェチル酪酸、 ト リ ク ロ ロ齚酸な ど ） 、 芳香族力 ル ボ ン酸 （ た と えば安息香酸な ど ） な ど の酸 と の混合物 酸無水物 ； 対称酸無水物 ； ィ ミ ダゾール、 4 - 置換ィ ミ ダゾール、 ジ メ チル ピ ラ ゾール、 ト リ ア ゾール ま た はテ ト ラ ゾール と の活性ア ミ ド ； 活性エス テル （ た と えばシ ァ ノ メ チ ノレエス テル、 メ ト キ シ メ チルエス テル、 ジメ チ ルイ ミ ノ メ チ ノレ [ ( CH ₃ ) ₂ N ⁺ = CH— ] エス テル、 ビニルェ ス テ ル、 プ ロ ノ、 °ノレギノレエス テノレ、 p — ニ ト ロ フ エ ニノレエ ス テノレ、 2 ， 4 ー ジニ ト ロ フ エ 二ノレエス テノレ、 ト リ ク ロ 口 フ エ ニ ノレ エ ス テ ノレ 、 ペ ン タ ク ロ ロ フ エ ニ ノレ エ ス テ ノレ、 メ シ ノレ フ エ 二 ノレ エ ス テ ノレ 、 フ エ ニ ノレ ア ゾ フ エ 二 ノレ エ ス テ ノレ、 フ エ ニ ノレチ ォ エス テ ノレ、 p — ニ ト ロ フ エ 二ノレチ ォ ェ ス テ ノレ、 p — ク レ ジノレチ ォ エス テノレ、 カ ノレ ボキ シ メ チノレ チォエス テノレ、 ビ ラ 二ノレエス テル、 ピ リ ジルエス テノレ、 ピペ リ ジルエス テル、 8 — キ ノ リ ノレチ ォ エス テルな ど ） ； N — ヒ ド ロ キ シ化合物 （た と えば N ， N — ジ メ チノレ ヒ ド ロ キ シノレア ミ ン、 1 — ヒ ド ロ キ ー 2 ( 1 H ) 一 ピ リ ド ン、 N — ヒ ド ロ キ シ ス ク シ ン イ ミ ド、 N — ヒ ド ロ キ シべ ン ゾ ト リ ァ ゾーノレ 、 N — ヒ ド ロ キ シフ タ ノレイ ミ ド、 1 一 ヒ ド ロ キ シ — 6 — ク ロ ロ ー 1 H — べ ン ゾ ト リ ア ゾールな ど ） と のエス テルな ど が挙げ られる。

こ れ ら の反応性誘導体は、 使用す る化合物 （ ΥΠ ) の種 類に応 じて、 それ ら の う ちか ら適宜選択する こ と ができ る。

反応は、 通常、 アセ ト ン、 ジォ キサ ン、 ァセ ト ニ ト リ ル、 ク ロ 口 ホルム、 塩化メ チ レ ン、 塩化エチ レ ン、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 、 酢酸ェ チル、 Ν ， Ν — ジ メ チノレホノレム ア ミ ド、 ピ リ ジ ンな ど の慣用の溶媒ま たは反応に悪影響 を及ぼさ な いそ の他の任意の有機溶媒 も し く はそれ らの 混合物中で実施する。

反応は、 モ レキュ ラ ーシーブ 3 A、 4 Aな どの脱水剤 の存在下で実施するのが好ま しい。

化合物 （ νπ ) を遊離酸ま たはその塩の形で反応に使用 す る と き に は、 Ν， Ν ， ー ジ シ ク ロ へ キ シルカ ノレボ ジィ ミ ド ； Ν — シ ク ロ へ キ シノレ一 Ν ， 一 モ ノレ ホ リ ノ ェチノレ力 ルボ ジ イ ミ ド ； Ν — シ ク ロ へキ シノレ一 Ν ， 一 （ 4 - ジェ チルア ミ ノ シ ク ロ へ キ シル ） カ ノレ ボ ジ イ ミ ド ； Ν， Ν， — ジ ィ ソ プ ロ ピル力 ノレ ボ ジ ィ ミ ド ； Ν — ェチノレ ー Ν， ― ( 3 — ジ メ チノレア ミ ノ プ ロ ピル ） 力 ノレ ポ ジ イ ミ ド ； Ν，

Ν， 一 カ ル ボニノレ ビス （ 2 — メ チルイ ミ ダゾーノレ） ； ぺ ン タ メ チ レ ン ケ テ ン 一 Ν — シ ク ロ へ キ シ ノレ イ ミ ン ； ジ フ エ ニノレケ テ ン 一 Ν — シ ク ロ へキ シノレイ ミ ン ； エ ト キ シ ア セ チ レ ン ； 1 ー ァノレ コ キ シ一 1 — ク ロ 口 エチ レ ン ； 亜 燐酸 ト リ ア ルキ ル ； ポ リ 燐酸イ ソ プ ロ ピル ； ォ キ シ塩化 憐 （塩化ホ ス ホ リ ノレ ） ； 三塩化燐 ； 塩化チォニル ； 塩化 ォ キ サ リ ル ； ト リ フ エ 二ノレ ホ ス フ ィ ン ； 2 —ェチノレ 一 7 ー ヒ ド ロ キ シベ ンゾィ ソ ォキサゾ リ ゥ厶塩 ； 水酸化 2 — ェチノレ 一 5 — （ m— ス ゾレ ホ フ エ 二ノレ ） イ ソ ォキサ ゾ リ ウ 厶分子内塩 ； 1 — ( p — ク ロ 口 ベ ン ゼ ン ス ノレ ホ ニ ノレォキ シ ） 一 6 — ク ロ 口 一 1 H —べ ン ゾ ト リ ァ ゾーノレ ； N， N ー ジ メ チル ホルム ア ミ ド と塩化チ ォ ニル、 ホ ス ゲ ン、 ォ キ シ塩化燐な ど と の反応に よ り 調製される いわゆる ビル スマイ ヤ一試薬な どの慣用の縮合剤の存在下で反応を実 施するのが好ま しい。 反応は、 ま た、 ア ルカ リ 金属重炭酸塩、 ト リ （低級） ア ルキ ノレア ミ ン、 ピ リ ジ ン、 N—低級ァノレキ ノレモルホ リ ン 、 N， N—ジ （低級） ア クレキ クレベ ン ジルァ ミ ン な ど の 有機塩基ま たは無機塩基の存在下で実施 して も よ い。

反応温度は と く に限定されず、 通常、 冷却下ない し加 熱下で反応を実施する。

なお、 以下に本発明の新規合成法を 6 —ク ロ ロ ー 1 ， 2 — ジ ヒ ド ロ 一 4 ー ヒ ド ロ キ シ ー 1 ー メ チノレ ー 2 —ォ キ ソ ー 3 — [ N—フ エ ニノレ ー N—メ チノレ （ チ ォ カ ノレバモ イ ル ） ] キ ノ リ ン （ l a ) の合成を例に と っ て詳述する。

(Ilia)

CO C

o 7I O J1

CT

こ の新合成法では、 工程 （ a ) 〜 （ e ) それぞれ収率 90.2%、 73.2%、 66.4%、 86.0%、 96.9% と各工程収率 よ く 目的物を得る こ と ができ た。 化合物 （ ΙΠ a ) から 目 的化合物 （ I a ) までの ト ータ ル収率は 36.5%であ り 、 上記公開公報 （ W095Z 24395) に開示された （ III a ) か ら （ I a ) ま での収率 7.1%に比べてかな り 収率面で改 善された。 なお、 各工程に関 しては、 詳細に後述の製造 例及び実施例 （工程 （ a ) は製造例 1 ー①、 工程 （ b ) は製造例 1 ー②、 工程 （ c ) は製造例 3 、 工程 （ d ) は 製造例 5 、 工程 （ e ) は実施例 1 ) にそれぞれ開示され てい る。

NKT細胞は、 T細胞 レセプタ ー と と も に NK細胞レセプ タ ーを も併せ も っ たユニークな細胞であ り 、 T細胞と NK 細胞 と い う 別々の リ ンパ球の特徴を一緒に有 している。

本発明の化合物 （ I ) お よびそれ らの医薬と して許容 し う る塩は、 NKT細胞を賦活ない し増強する作用を有す る こ と か ら 、 NKT細胞の増強に よ る 自 己免疫応答の抑 制剤お よびノま たは正常免疫応答の賦活剤 と して特に有 用であ り 、 例えば、 ヒ ト お よび動物における炎症状態、 種 々 の疼痛、 膠原病、 自 己免疫疾患、 種々 の免疫疾患な ど の治療お よび ま たは予防に、 と く に関節お よび筋肉 にお ける炎症お よび疼痛 [た と えば慢性関節 リ ウマチ、 リ ウマチ様脊椎炎、 骨関節症、 尿酸性関節炎な ど ] 、 皮 膚の炎症性状態 [た と えば 日焼け、 湿疹な ど ] 、 眼の炎 症性状態 [た と えば結膜炎な ど ] 、 炎症を伴う 肺の障害 [た と え ば喘息、 気管支炎、 ハ ト 飼育者病、 農夫肺な ど ] 、 炎症 を 伴 う 消化器の状態 [た と えばァ フ タ 性潰 瘍、 ク ロ ー ン病、 萎縮性胃炎、 いぼ状胃炎、 潰瘍性大腸 炎、 脂肪便症、 限局性回腸炎、 過敏性腸症候群な ど ] 、 歯肉炎、 （手術ま たは障害後の炎症、 疼痛、 腫脹）、 炎症 に関連 し た発熱、 疼痛、 そ の他の状態、 移植に よ る拒 絶、 全身性エ リ テマ ト ーデス 、 強皮症、 多発性筋炎、 多 発性軟骨炎、 結節性動脈周囲炎、 強直性脊椎炎、 炎症性 慢性腎状態 [た と えば糸球体腎炎、 ループス腎炎、 膜性 腎炎な ど ] 、 リ ウ マチ熱、 シ ヱ ー ダ レ ン症候群、 ベー チ ヱ ッ ト 病、 甲状腺炎、 I 型糖尿病、 皮膚筋炎、 慢性活 動性肝炎、 重症筋無力症、 特発性ス プル一、 グ レ ーヴス 病、 多発性硬化症、 原発性胆汁性肝硬変、 ラ イ タ ー症候 群、 自 己免疫性血液疾患 [た と えば溶血性貧血、 真性赤 血球性貧血、 特発性血小板減少症、 再生不良性貧血な ど ] 、 ぶど う 膜炎、 接触皮膚炎、 乾癬、 川崎病、 I 型ァ レル ギ一反応が関与する疾患 （例えば、 ア レルギー性喘 息、 ア ト ピー性皮膚炎、 專麻疹、 ア レルギー性結膜炎、 花粉症な ど ） 、 シ ョ ッ ク （例えば、 敗血性シ ョ ッ ク、 ァ ナ フ イ ラ キ シ 一 性 シ ョ ッ ク 、 成人型呼吸窮迫症候群な ど ） 、 サルコ ィ ドー シス、 ゥ ヱ ゲナー肉芽腫症、 ホ ジキ ン病、 癌 [た と えば肺癌、 胃癌、 結腸癌、 腎癌、 肝癌な ど ] 、 ウ ィ ルス疾患 [た と えば肝炎、 慢性疲労性症候群 な ど ] な ど の治療お よ び Zま たは予防に有効であ る。

本発明の有効成分であ る化合物 （ I ) ま たはその医薬 と し て許容 さ れ る塩はそれ 自体を その ま ま投与す る こ と も で き る が、 一般には、 医薬 と して許容さ れる種々の製 剤組成物 と して投与さ れる。

製剤組成物の 剤形の例 と して は、 例 え ば溶液、 乳濁 液、 想濁液、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤、 錠剤、 シロ ッ プ剤等の経 口 剤、 軟膏剤、 点眼剤、 点鼻剤等の外用 も し く は局所投与剤、 注射剤、 坐剤等が挙げ られる 。

こ れ ら の 製剤組成物は例 えば蔗糖、 でんぷん、 マ ン ニ ッ ト 、 ソ ノレビ ッ ト 、 乳糖、 ぶど う 糖、 セルロ ース、 タ ルク 、 燐酸カルシウ ム、 炭酸カルシウム等の賦形剤、 セ ノレロ ース、 メ チノレセノレロ ース、 ヒ ド ロ キ シプロ ピノレセノレ ロ ース、 ポ リ プロ ピノレ ピロ リ ド ン、 ゼラ チ ン、 ァ ラ ビヤ ゴム、 ポ リ エチ レ ング リ コ ール、 蔗糖、 でんぷん等の結 合剤、 例えばでんぷん、 力ノレボキ シメ チルセルロ ース、 ヒ ド ロ キ シプロ ピルでんぷん、 炭酸水素ナ ト リ ウム、 燐 酸カ ル シ ウ ム 、 カ ノレ ポキ シ メ チノレセノレ ロ ース カ ノレシ ゥ ム、 ク ェ ン酸カルシ ウ ム等の崩壊剤、 例えばス テア リ ン 酸マグネ シ ウ ム、 タ ノレク 、 ラ ウ リ ノレ硫酸ナ ト リ ウム等の 滑沢剤、 例えばク ェ ン酸、 メ ン ト ール、 グ リ シ ン、 ソル ビ ト ール、 オ レ ン ジ末等の矯味剤、 例えば安息香酸ナ ト リ ウ ム、 亜硫酸水素ナ ト リ ウ ム、 メ チルパラ ベ ン、 プロ ピルパラベン等の保存剤、 例えばクェン酸、 ク ェン酸ナ ト リ ウム、 ェデ ト 酸ナ ト リ ウム、 酢酸等の安定剤、 例え は'メ チノレセノレロ ース、 ポ リ ビニノレ ピロ リ ド ン、 ス テア リ ン酸アル ミ ニ ウ ム等の懸濁剤、 例えばヒ ド ロ キ シプロ ピ ノレメ チルセルロ ース等の分散剤、 例えば水等の溶剤、 例 えば塩酸等の溶解剤、 例えばモ ノ ス テア リ ン酸ナ ト リ ウ ム等の扎化剤、 例えばレ モ ン エ ッ セ ン スプレ ミ ヤ等の着 香剤、 例えば塩化ベンザルコ ニゥム等の防腐剤、 例えば カ カ オ脂、 ポ リ エチ レ ング リ コ ール、 マイ ク ロ ク リ ス タ リ ン ワ ッ ク ス 、 サ ラ シ ミ ツ ロ ウ、 流動パラ フ ィ ン、 白 色ワセ リ ン等の基剤等を用いて、 常法に よ り 製剤化され る 。

こ の発明の製剤組成物の投与量は患者の年令、 体重、 症状、 投与法な ど に よ り 異な るが、 通常、 その有効成分 であ る化合物 （ I ) ま たはその医薬 と して許容される塩 を 1 回 当 り 0 . 00 1〜 300 m g Z kgの範囲内で、 好ま し く は 0. 32〜 32 m g Z kgの範囲内で、 経口投与ま たは非経口投与 される。

次に、 こ の発明の化合物ま たはその医薬 と して許容さ れる塩が、 N K T細胞の増強に対 して優れた作用を有し、 自 己免疫疾患の一種であ るループス腎炎に対 して優れた 治療効果があ る こ と を試験例に よ り 証明する。

試験例 1 ： NKT細胞の増強作用

1 . 試験方法

ノレープス 腎炎を 自 然発症す る W / BF1マウス に 6 〜 16 週齢の 間、 試験化合物 （ 10mg/ kg) を連 日 経口投与 し た。 16週齢時に脾臓を摘出 し、 赤血球を溶血除去 した 後、 全脾細胞中の NKT細胞の割合を測定 した。 NKT細胞の 検出は抗 TCR抗体お よび抗 NK1.1抗体を用いて二重染色し た後、 フ ロ ーサイ ト メ ト リ ーに よ り 解析 した。

2 . 試験化合物

6 — ク ロ ロ ー 1 、 2 — ジ ヒ ド ロ ー 4 ー ヒ ド ロ キ シ ー 3

- [ N — メ チノレー N — （ 4 ー メ ト キ シ フ エ 二ノレ ） （チォ カ ノレ ノ モ イ ノレ ） ] — 1 ー メ チノレ ー 2 — ォ キ ソ キ ノ リ ン

3 . 試験結果

*:Pく 0.01で対照群 と有意差 試験例 2 ： ループス 腎炎に対する治療効果

1 . 試験方法

ループス 腎炎を 自然発症する雄性 WZ BF 1 マ ウ ス に 6 〜： 16週齢の間、 試験化合物 （ 10mg/kg) を連日経口投与 した。 腎臓を摘出 し、 ホルマ リ ン固定 した後、 病理標本 を作製 し、 腎炎病理組織判定を行っ た。

2 . 試験化合物

6 —ク ロ ロ ー 1 、 2 — ジ ヒ ド ロ ー 4 ー ヒ ド ロ キ シ 一 3 一 [ N —メ チノレ 一 N — ( 4 — メ ト キ シフ エ二ノレ ） （チォ カ ノレ バ モ イ ノレ ） ] 一 1 — メ チ ノレ ー 2 — ォキ ソ キ ノ リ ン 3 . 試験結果

*:Pく 0.01で対照群と有意差 試験例 3 ： 毒性試験

試験化合物 （ 10mg kg) の ラ ッ ト （一群 雌雄各 5 匹） に一 日一回週 7 日 2 週間投与 したが途中死亡例は認 め られなかっ た。

以下に本発明を製造例お よび実施例に よ り 説明する。 製造例 1 ー①

N — メ チルァニ リ ン （ 27ml ) と ピ リ ジ ン （ 40.3ml ) の ジ ク ロ ロ メ タ ン （ 270ml ) 溶液に、 0 °C にて塩化ァセチ ル （ 23.0ml ) を滴下 し、 同温で 15分間撹拌 した。 水（300 m 1 )を加え、 分液 し、 有機層を 1 N塩酸 （ 300ml) で 2 回 洗浄 した。 更に、 炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液、 食塩水で 順に洗浄後、 硫酸マグネ シウムで乾燥 し、 溶媒を留去 し た _a 残渣は、 ジ イ ソ プロ ピルエーテル よ り 再結晶 し、 N - フ エ ニノレ ー N — メ チノレア セ ト ア ミ ド （ 33.5g ； 収率 90.2% ) の無色結晶を得た。

融点 ： 97 ~ 98°C

製造例 1 ー②

ト クレエ ン中の N — フ エ ニノレ ー N — メ チノレアセ ト ア ミ ド

( 13.9 g ) と 5 硫化 リ ン （ 4.2 g ) の混合物を 3 時間 110 °C で撹拌 した。 反応混合物を炭酸ナ ト リ ウム、 水お よび ジク ロ ロ メ タ ン の混合物に注いだ。 反応混合物をセライ ト で沪過 し、 沪液を分別 した。 有機層 を無水硫酸マグネ シ ゥ ムで乾燥 して、 蒸発 した。 残渣を シ リ カ ゲル （ 250 g ) を用い る カ ラムク ロマ ト グラ フ ィ ー （ n —へキサン ： 酢酸ェ チル = 10 : 1 ) にか けて、 N — フ エ ニノレ ー N — メ チノレ （チオアセ ト ア ミ ド） （ 11.3g ； 収率 73.2% ) を 得た。

融点 ： 53— 54°C

製造例 2

ト ルエ ン中の N — （ 4 —メ ト キ シフ エ二ノレ ） 一 N —メ チルァ セ ト ア ミ ド （ 96.9 g ) と 5 硫化 リ ン （ 31.3 g ) の 混合物を 3 時間 110°C で撹拌 した。 反応混合物を炭酸ナ ト.リ ウム、 水お よびジク ロ ロ メ タ ンの混合物に注いだ。 反応混合物をセ ラ イ ト で浐過 し、 浐液を分別 した。 有機 層 を無水硫酸マグネ シウムで乾燥 して、 蒸発 した。 残渣 を シ リ カ ゲル （ 620 g ) を用い る カ ラ ムク ロマ ト グラフ ィ 一 （ n —へキサ ン ： 酢酸ェチノレ = 10 : 1 ) にかけて、 N — （ 4 ー メ ト キ シフ エ二ノレ） 一 N —メ チノレ （チオアセ ト ア ミ ド ） （ 103 g ) を得た。

NMR (CDC1 , ^ ) ： 2.40 (3H, s), 3.72 (3H, s), 3.84

(3H, s), 6.9-7.2 (4H, m).

Mass(m/z) ： 196 (M+l)⁺.

製造例 3

ブチル リ チ ウ ム （へキサ ン 中 1· 53M溶液） （ 11.4ml) を 窒素雰囲気下 0 °C で ジィ ソ プ ロ ピルァ ミ ン （ 2.8ml) のテ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン （ 50ml) 溶液に滴下 して加えた。 そ の混合物 を 10分間撹抨 し て、 -20°C に冷却 した。 N — フ ヱ ニ ノレ ー N — メ チノレ （ チ オ ア セ ト ア ミ ド ） （ 2.0g ) を 加 え て 、 全体 を 80分間 - 20°C で撹拌 した。 ド ラ イ アイ ス （ 3 g ) を 加 え、 生 じた混合物を 40分間 - 20°Cで撹拌 した。 イ ソプロ ピルエーテル （ 50ml ) と 水 （ 50ml ) を反 応混合物に加 えた。 水層に ジク ロ ロ メ タ ン （ 50ml) を混 ぜて、 5 °Cで 4 N —塩酸 （ 10ml) を用いて酸性化 した。 有機層 を 分別 し て、 乾燥 し蒸発 し た。 残渣を 1 時間- 15 で で ト ノレエ ン （ 10ml ) 及びへキサ ン （ 8 ml ) で撹拌 し て、 沈澱物を収集 しへキサ ン と ト ル エ ン （ 1 ： 1 ) の冷 混合溶液で洗浄 し て 、 3 — （ N — フ ヱ ニル ー N — メ チ ノレア ミ ノ ） 一 3 — チォ キ ソプロ ピオ ン酸 （ 1.68g ； 収率 66.4% ) の 白色結晶 を得た。

IR (ヌジヨール） ： 3450， 1715， 1590 cm—¹.

NMR (CDC1 ^ ) ： 3.70 (2H, s)， 3.77 (3H, s), 7.1 - 7.6 (5H, m). 製造例 4

ブチル リ チ ウ ム （へキサ ン 中 1.53M溶液） （ 506ml) を 窒素雰囲気下 0 °C で ジ ィ ソ プロ ピルア ミ ン （ 124ml) の テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン （ 1.01 ) 溶液 に滴下 し て 加 え た。 そ の混合物 を 10分間撹拌 し て、 -20°C に冷却 した。 N - ( 4 — メ ト キ シフ エ 二ノレ ） 一 N — メ チノレ （ チオアセ ト ア ミ ド ） （ 105 g ) を 滴下 し て加 え て、 全体を 80分間 -20°C で撹拌 した。 ド ラ イ ア イ ス （ 132 g ) を滴下 して加 え 、 生 じ た混合物 を 40分間 - 20°C で撹拌 した。 イ ソプロ ピルエー テル （ 400ml ) と 水 （ 1 1 ) を反応混合物に加 え た。 水層 に ジ ク ロ ロ メ タ ン （ 1.31 ) を混ぜて、 5 °C で濃塩酸 （ 157ml ) を用 い て酸性化 し た。 有機層 を分別 し て 、 乾燥 し蒸発 し た。 残渣を 1 時間 -15°Cで ト ルエ ン ( 307ml) 及びへキサ ン （ 244ml) で撹拌 して、 沈澱物を 収集 しへキサ ン と ト ルエ ン （ 1 ： 1 ) の冷混合溶液で洗 浄 して、 3 — [ N — （ 4 ー メ ト キ シ フ エ 二ル） — N — メ チルァ ミ ノ ] 一 3 — チォ キ ソプロ ピオ ン酸 （ 81.2g ) の 淡茶色結晶 を得た。

NMR (CDC13 , ^ ) ： 3.70 (2H, s), 3.74 (3H， s)， 3.85 (3H, s), 6.9-7.2 (4H, m).

製造例 5

ジ ク ロ ロ メ タ ン （ 250ml ) 中、 3 — （ N — フ ヱ ニノレー N — メ チルァ ミ ノ ） 一 3 — チォ キ ソプロ ピオ ン酸 （ 25.3 g ) 、 粉末モ レキ ュ ラ ー ' シーブ （ 4 人、 活性型、 アル ド リ ツ チ社製 12.7 g ) 及び ピ リ ジ ン （ 19· 5ml ) の混合物 を 窒素雰囲気下室温で 30分間撹拌 し て、 -20°C に冷却 し た 。 塩化 ビバ ロ イ ル （ 14.9ml ) を 滴下 し て 、 混合物を -20°C で 30分間撹拌 し た。 そ し て、 ェチル 5 — ク ロ 口 — 2 — （ メ チノレア ミ ノ ） ベ ンゾアー ト （ 21.6g ) を加え て、 -20°C で 1 分間、 0 で で一時間、 室温で一晩中撹拌 し た。 混合物 を 齚酸ェ チ ル （ 1 1 ) と 食塩水 （ 600ml) の混合物に注いで、 全体をセ ラ イ ト で浐過 した。 有機層 を分離 して、 希塩酸、 食塩水及び炭酸水素ナ ト リ ウム水 溶液で順次洗浄 して、 乾燥 して、 蒸発させた。 残渣を シ リ カ ゲル （ 500 g ) を 用 い る ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （へキ サ ン ： エー テノレ = 1 ： 2 ) に付 して、 ェチノレ 5 — ク ロ 口 一 2 — [ N — [ 3 - ( N ' 一 フ エ ニノレ ー N , — メ チル ァ ミ ノ ） 一 3 — チォ キ ソプロ ピオニル] 一 N — メ チルァ ミ ノ ] ベ ン ゾアー ト （ 35.2 g ； 収率 86.0% ) を得た。

NMR (CDCU ) ： 1.20 ( 3H , t， J =7H z )， 3.12 (3H, s),

3.35 (2H s), 3.71 (3H, s)， 4.20 (2H, q, J=7Hz), 7.1-7.5 (7H, m), 7.87 (1H, d, J=2.6Hz).

Mass (m/z ) ： 405 (M + l )⁺ .

製造例 6

ジ ク ロ ロ メ タ ン （ 234ml ) 中、 3 — [ N ' 一 （ 4 ー メ ト キ シ フ エ 二ノレ ） 一 N， ー メ チノレア ミ ノ ] — 3 — チォ キ ソプロ ピオ ン酸 （ 30.8g ) 、 粉末モ レキ ュ ラ ー ' シ一 ブ （ 4 人 、 活性型、 ア ル ド リ ッ チ社製） 及び ピ リ ジ ン ( 18.1ml) の混合物を窒素雰囲気下室温で 30分間撹拌 し て、 -20°C に冷却 し た。 塩化 ビバロ イ ノレ （ 13.8ml) を.滴 下 して、 混合物を - 20°C で 30分間撹拌 した。 そ して、 ェ チノレ 5 — ク ロ ロ ー 2 — (メ チノレア ミ ノ ） ベ ン ゾアー ト ( 20 g ) を加 えて、 -20°C で 1 分間、 0 °Cで一時間、 室 温で一晩中撹拌 した。 混合物を酢酸ェチル （ 1 1 ) と食 塩水 （ 600ml ) の混合物に注いで、 全体をセ ラ イ ト で浐 過 した。 有機層を分離 して、 希塩酸、 食塩及び炭酸ナ ト リ ウム水溶液で順次洗浄 して、 乾燥 して、 蒸発させた。 残渣 （ 64 g ) を シ リ カ ゲル （ 480 g ) を用レ、 る ク ロマ ト グラ フ ィ ー （へキサ ン ： エーテル = 1 ： 2 ) に付 して、 ェチノレ 5 — ク ロ ロ ー 2 — [ N - [ 3 — [ N ' - ( 4 一 メ ト キ シ フ ヱ 二ノレ ） 一 N ' — メ チノレア ミ ノ ] 一 3 — チォ キ ソプロ ピオニ ル ] 一 N — メ チルァ ミ ノ ] ベ ン ゾア ー ト ( 33.7 g ) を得た。

NMR (CDC1 a , ^ ) ： 1.22 (3H, t, J = 7Hz), 3.14 (3H, s), 3.36 (2H, s), 3.68 (3H, s)， 3.83 (3H, s), 4.20

(2H, q, J=7Hz), 6.9-7.6 (6H, m), 7.88 (lH, d, J=2.5Hz).

Mass (m/z) ： 435 (M+l)⁺, 222.

実施例 1

ソ デ ィ ウ ム メ ト キ シ ド （ 7.70 g ) をエタ ノ ーノレ （434 ml )中ェチル 5 — ク ロ ロ ー 2 — [ N — [ 3 — ( N ' 一 フ エ ニノレー N， 一 メ チノレア ミ ノ ） 一 3 — チォ キ ソプロ ピ ォニル] 一 N — メ チルァ ミ ノ ] ベ ンゾア ー ト （ 35.2 g ) の氷冷 した懸濁液に加えた。 混合物を 5 °C で 40分間撹拌 して、 氷水 （ 2.2 1 ) に注いだ。 3 N —塩酸 （ 43ml) を 加えて、 生 じた沈澱物を収集 し、 水で洗浄 して、 6 — ク ロ ロ 一 1 ， 2 — ジ ヒ ド ロ 一 4 ー ヒ ド ロ キ シ 一 1 — メ チル — 3 — [ ( N — フ エ ニ ノレ ー N —メ チノレ （ チォカ ノレノ モ イ ル ） ] 一 2 — ォ キ ソ キ ノ リ ン （ 30.2 g ； 収率 96· 9% ) を 得た。

mp ： 218°C (分解）

IR (ヌジヨール） ： 3150, 1625， 1590, 1570, 1495 cm一¹. NMR (DMS0-d₆, δ~ ) ： 3.42 (3H, s), 3.74 (3H, s),

7.1-7.7 (7H, m), 7.81 (1H, d, J=2Hz), 11.15 (1H, s).

実施例 2

ソ デ ィ ゥ ム メ ト キ シ ド （ 6.87 g ) を エタ ノ ール（390 ml )中ェチノレ 5 — ク ロ ロ ー 2 — [ N - [ 3 — [ N ' - ( 4 — メ ト キ シフ エ 二ノレ） 一 N， 一 メ チルァ ミ ノ ] — 3 ー チォ キ ソプロ ピオニ ル ] 一 N —メ チノレ ア ミ ノ ] ベ ンゾ ア ー ト （ 33.7 g ) の氷冷 した懸濁液に加えた。 混合物を 5 °C で 40分間撹拌 して、 氷水 （ 1.81 ) に注いだ。 3 N 一塩酸 （ 36ml) を加えて、 生 じた沈澱物を収集 し、 水で 洗浄 して 6 — ク ロ ロ ー 1 ， 2 — ジ ヒ ド ロ ー 4 ー ヒ ド ロ キ シ ー 1 ー メ チノレ 一 3 — [ N - ( 4 — メ ト キ シ フ エ 二ノレ ） 一 N — メ チル （チォ カノレバモ イ ノレ ） ] — 2 — ォ キ ソ キ ノ リ ン （ 32.4 g ) を得た。

mp ： 195°C (分解）

IR (KBr) ： 1629, 1606, 1571, 1508 cm -¹.

NMR (DMS0 - d " ） ： 3.43 (3H, s), 3.63 (3H, s), 3.69 (3H, s), 6.79 (2H, d, J = 9Hz), 7.2-7.6 (4H， m), 7.82 (1H, d, J=2Hz), 11.12 (lH， s).

Mass (m/z) ： 389 (M + l )⁺ . 実施例 3 下記処方中の成分を常法に よ り 混合 して、 圧縮 して錠 剤を得る。 錠剤の処方内容 主 薬 試験化合物 3 2 mg 崩壊剤 カ ル ボキ シメ チル

セノレ ロ ース カ ノレ シ ゥ ム 6 mg 結合剤 ヒ ド ロ キ シプロ ピルセ ル ロ ー ス 2 mg 賦形剤 結晶セ ル ロ ー ス

滑沢剤 ス テア リ ン酸マ グネ シ ウ ム a mg 全 9 0 mg 実施例 4 下記処方中の成分を常法に従っ て混合 して、 軟膏剤を 得る。 軟膏剤の処方內容 主 薬 試験化合物 5 g 基 剤 サ ラ シ ミ ツ ロ ウ 5 g 基 剤 流動バ ラ フ ィ ン 2 4 g 基 剤 白色ワ セ リ ン 4 0 g 基 剤 マ イ ク ロ ク リ ス タ リ ン ワ ッ ク ス 2 g 乳化剤 モ ノ ス テ ア リ ン酸グ リ セ リ ン 2 g 溶 剤 精製水 適量 全 0 0 g

Claims

請求の範囲

一般式 ：

[式中、 R ¹ は水素ま たはハ ロ ゲ ン を、

R ² は ヒ ド ロ キ シ を

R ³ は低級アルキルを、

R ⁴ は低級ア ルキ ルを、

R ⁵ は水素ま たは低級アルコ キ シ を、

Z は 0 ま たは S を それぞれ表わす。 ] で示さ れる化合 物ま たはそ の医薬 と して許容 し う る塩を有効成分 と して 含有す る こ と を特徴 と す る N KT細胞の増強に よ る 自己免 疫応答の抑制剤お よ び //ま たは正常免疫応答の賦活剤。

2 . 請求項 1 に記載の化合物ま たはその医薬 と して許容 し う る 塩 を 有効成分 と し て含有す る こ と を特徴 と す る N K T細胞の増強に よ る 自 己免疫応答の抑制剤。

3 . R ¹ が ノヽ ロ ゲ ン を、

R ² が ヒ ド ロ キ シ を

R ³ が低級ア ルキルを、

R ⁴ が低級アルキルを、

R ⁵ が水素ま たは低級アルコ キ シ を、

Z が S であ る化合物ま たはそ の医薬 と して許容 し う る 塩であ る 請求項 2 に記載の NKT細胞の増強に よ る 自 己免 疫応答の抑制剤。

4 . R ¹ が水素を、

R ² がヒ ド ロ キ シ を

R ³ が低級ア クレキルを、

R ⁴ が低級ァルキルを、

R ⁵ が水素を、

Z が 0 であ る化合物ま たはその医薬 と して許容 し う る 塩であ る 請求項 2 に記載の NKT細胞の増強に よ る 自 己免 疫応答の抑制剤。

5 . 化合物が （ 1 ) 6 — ク ロ ロ ー 1 , 2 — ジ ヒ ド ロ ー 4 ー ヒ ド ロ キ シ 一 1 — メ チノレ 一 2 — ォ キ ソ 一 3 — [ N — フ エ ニ ノレ ー N — メ チノレ （ チォ カ ノレ ノ モ イ ノレ ） ] キ ノ リ ン ま たはそ の医薬 と して許容 し う る塩ま たは

( 2 ) 6 — ク ロ 口 一 1 , 2 — ジ ヒ ド ロ ー 4 ー ヒ ド ロ キ シ 一 1 ー メ チ ノレ ー 2 — ォ キ ソ 一 3 — [ N - ( 4 ー メ ト キ シ ） フ ヱ ニ ノレ ー N — メ チノレ （チォカ ノレバモ イ ノレ ） ] キ ノ リ ン ま たはその医薬 と して許容 し う る塩か ら な る群か ら 選ばれた化合物であ る 請求項 3 に記載の NKT細胞の増強 に よ る 自 己免疫応答の抑制剤。

6 . 化合物が 1 , 2 — ジ ヒ ド ロ ー 4 ー ヒ ド ロ キ シ — 1 一 メ チ ノレ ー 2 — ォ キ ソ 一 3 — ( N — フ エ ニ ノレ ー N — メ チル 力ルバ モ イ ル ） キ ノ リ ン ま たはそ の医薬 と して許容 し う る 塩であ る 請求項 4 に記載の NKT細胞の増強に よ る 自 己 免疫応答の抑制剤。

7 . 請求項 1 に記載の化合物ま たはそ の医薬 と して許容 し う る 塩 を 有効成分 と し て含有す る こ と を特徴 と す る NKT細胞の増強に よ る正常免疫応答の賦活剤。

8 . R ¹ がハロ ゲ ン を、

R ² が ヒ ド ロ キ シ を

R ³ が低級アルキルを、

R ⁴ が低級アルキルを、

R ⁵ が水素 ま たは低級アルコ キ シ を、

Z が S であ る化合物ま たはその医薬 と して許容 し う る 塩であ る 請求項 7 に記載の NKT細胞の増強に よ る正常免 疫応答の賦活剤。

9 . R ¹ が水素を、

R ² がヒ ド ロ キ シ を

R ³ が低級アルキルを、

R ⁴ が低級アルキルを、

R ⁵ が水素を、

Z が 0 であ る化合物ま たはその医薬 と して許容 し う る 塩であ る 請求項 7 に記載の NKT細胞の増強に よ る正常免 疫応答の賦活剤。

10. 化合物が （ 1 ) 6 — ク ロ ロ ー 1 ， 2 — ジ ヒ ド ロ — 4 ー ヒ ド ロ キ シ 一 1 ー メ チノレ ー 2 — ォ キ ソ 一 3 — [ N - フ エ 二ルー N — メ チノレ （ チォ カノレ ノ モ イ ノレ） ] キ ノ リ ン お よ びそ の医薬 と して許容 し う る塩ま たは

( 2 ) 6 — ク ロ ロ ー 1 , 2 — ジ ヒ ド ロ 一 4 ー ヒ ド ロ キ シ 一 1 ー メ チ ノレ ー 2 — ォ キ ソ 一 3 — [ N — （ 4 — メ ト キ シ ） フ エ 二ノレ 一 N — メ チル （チォ カ ノレ ノ、 *モ イ ノレ ） ] キ ノ リ ン ま たはそ の医薬 と して許容 し う る塩か ら な る群か ら 選ばれた化合物であ る 請求項 8 に記載の NKT細胞の増強 に よ る正常免疫応答の賦活剤。

11. 化合物が 1 ， 2 — ジ ヒ ド ロ ー 4 — ヒ ド ロ キ シ — 1 一 メ チノレ ー 2 — ォ キ ソ 一 3 — ( N — フ エ ニノレ ー N —メ チル 力 ルバモ イ ル ） キ ノ リ ン ま たはそ の医薬 と して許容 し う る 塩で あ る 請求項 9 に記載の NKT細胞の増強に よ る正常 免疫応答の賦活剤。

12. 一般式 ：

-N

[式中、 R ¹ は水素ま たはハ ロ ゲ ン を、

R ³ は低級アルキルを、 .

R ⁴ 〖ま低級ア ルキルを、

R ⁵ は水素ま たは低級ア ルコ キ シ を、

X ¹ は脱離基を、

Z は 0 ま た は S を それぞれ表わす。 ] で示される化合 物ま たはその塩を環化反応に付すこ と を特徵 と する、 一般式 ：

[式中、 R ¹ 、 R ³ 、 R ⁴ 、 R ⁵ お よび Z はそれぞれ前 と 同 じ意味であ り 、

R ² は ヒ ド ロ キ シ基であ る。 ]

で示される化合物ま たはその塩の製造方法。

13. 一般式 ：

[式中、 R ¹ は水素ま たはハ ロ ゲ ンを、

R ³ は低級ア ルキルを、

R ⁴ は低級アルキルを、

R ⁵ は水素ま たは低級アルコ キ シを、

X ¹ は脫離基を、

Ζ は 0 ま たは S をそれぞれ表わす。 ] で示される化合 物ま たはその塩。

14. R ¹ がハ ロ ゲ ン、

R ⁵ が水素ま たは低級アルコ キ シ、

Ζ が S であ る請求の範囲第 13項に記載の化合物。

15. 1 . ェ チノレ 5 — ク ロ ロ ー 2 — [ N - [ 3 — （ N — フ エ ニ ノレ ー N — メ チ ノレア ミ ノ ） 一 3 — チ ォ キ ソ プロ ピオ 二ノレ ] — N — メ チノレア ミ ノ ] ベ ン ゾア ー ト

2 . ェ チ ノレ 5 — ク ロ 口 一 2 — [ N — [ 3 — [ N - ( 4 ー メ ト キ シ フ ヱ 二ノレ ） 一 N — メ チノレア ミ ノ ] 一 3 — チ ォ キ ソ プ ロ ピオ ニ ル ] 一 N — メ チルァ ミ ノ ] ベ ン ゾア ー ト か ら選ばれた化合物であ る請求の範囲第 14項に記載の化 合物。

16. 一般式 ：

[式中、 R ⁴ は低級ア ルキルを、

R ⁵ は水素ま たは低級アルコ キ シを、

Z は 0 ま たは S をそれぞれ表わす。 ] で示される化合 物ま たはそのカルボキ シ基における反応性誘導体も し く はそれ らの塩を、

一般式 ：

[式中、 R ¹ は水素ま たは ロ ゲ ンを

R ³ は低級ア ルキ ルを、 X ¹ 脱離基をそれぞれ表わす。 ] で示される化合物ま たはそのィ ミ ノ基における反応性誘導体 も し く はそれら の塩 と反応させる こ と を特徴とする、

一般式 ：

[式中、 R ¹ R ³ 、 R ⁴ 、 R ^s 、 X ¹ お よび Z はそれ ぞれ前 と 同 じ意味であ る。 ] で示される化合物またはそ の塩の製造方法。