WO1999062893A2 - Neue neurokininantagonisten, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen - Google Patents
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- WO1999062893A2 WO1999062893A2 PCT/EP1999/003531 EP9903531W WO9962893A2 WO 1999062893 A2 WO1999062893 A2 WO 1999062893A2 EP 9903531 W EP9903531 W EP 9903531W WO 9962893 A2 WO9962893 A2 WO 9962893A2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
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- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D239/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms directly attached in position 2
- C07D239/12—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
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- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Definitions
- Novel neurokine antagonists processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing these compounds
- the invention relates to new guanidine and amidine derivatives of the general formula I.
- the compounds are valuable neurokinin (tachykinin) antagonists.
- TBTU O-benzotriazolyl tetramethyluronium tetrafluoroborate
- the invention relates to new guanidine and amidine derivatives of the general formula I.
- X is NR 3 or CH-R 4 , wherein
- Aralkyl alkanoyl, benzoyl, heteroaryl, dialkylamino, dialkylaminoalkyl,
- the alkenyl groups contain 2 to 5 carbon atoms, aryl for phenyl, substituted by methyl or halogen (F, Cl, Br, J)
- R 8 H, alkyl with 1 to 5 carbon atoms or cycloalkyl with 3 to 6
- Carbon atoms means or
- R 7 + R 8 together form the group - (CH2) 2 ", - (CH2) 3-- - (CH2) 4-, - (CH2) 5" ⁇ der
- R 5 is as defined above;
- Y represents CH 2 or (CH 2 ) 2;
- Z represents 0 or H2
- Ar is unsubstituted or 1 to 5 times substituted phenyl, or unsubstituted or 1 or 2 times substituted naphthyl, [where the substituents of phenyl and naphthyl independently of one another are halogen (F, Cl, Br, J), OH, (C - C4) Aikyl, 0- (C -C 4 ) alkyl, CF3, OCF 3 or NR 9 R1 ° (where R 9 and R1 ° are independently H, methyl or acetyl)] or Ar by -OCH2O- or -0 Is (CH2) 2 ⁇ -substituted phenyl;
- R 1 phenyl (-C -C4) alkyl or phenyl (-C -C4) alkanoyl or
- Naphthyl (C-) -C4) alkyl or naphthylacetyl means, wherein phenyl by
- substituents can be substituted, where the substituents are independently halogen (F, Cl, Br, J),
- R 2 H (C 1 -C) alkyl, (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, CH 2 COOH, -CH 2 C (0) NH 2 ,
- -OH or phenyl (-C-C4) alkyl means.
- the compounds according to the invention are valuable neurokinin (tachykinin) antagonists which have both substance P antagonism and neurokinin A or neurokinin B antagonistic properties. They are useful for the treatment and prevention of neurokinin-mediated diseases.
- Compounds of general formula I can have acid groups, mainly carboxyl groups, and / or basic groups such as e.g. Amino functions.
- Compounds of the general formula I can therefore be used as internal salts, as salts with pharmaceutically usable inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, sulfonic acid or organic acids (such as maleic acid, fumaric acid, citric acid, tartaric acid or acetic acid) or as salts with pharmaceutically usable acids
- Bases such as alkali or alkaline earth metal hydroxides or carbonates, zinc or ammonium hydroxides or organic amines such as Diethylamine, triethylamine, triethanolamine and others available.
- the compounds according to the invention can be present as racemates, but they can also be obtained as pure enantiomers, ie in (R) or (S) form. Compounds which are present as racemates or as (S) form are preferred.
- Test result for compound according to the invention The receptor affinity for the NK-j receptor (substance 1)
- P receptor is determined on human lymphoblastoma cells (IM-9) with cloned NK-] receptors, the displacement of 12 5j-labeled substance P being measured.
- the Kj values thus obtained show the effectiveness of the compounds.
- the compounds according to the invention are valuable neurokinin (tachykinin) antagonists which have both substance P antagonism and neurokinin A or neurokinin B antagonistic properties. They are useful for the treatment and prevention of neurokinin-mediated diseases: Treatment or prevention of inflammatory and allergic diseases of the respiratory tract, such as asthma, chronic bronchitis, hyper-reactive respiratory tract, emphysema, rhinitis, cough,
- the skin such as dermatitis in contact eczema, urticaria, psoriasis, sunburn, insect bites, itching, sensitive or hypersensitive skin,
- the joints such as rheumatoid arthritis, reactive arthritis and Reiter's syndrome;
- diseases of the central nervous system such as dementia, Alzheimer's disease, schizophrenia, psychoses, depression, headache (e.g. migraine or tension headache), epilepsy; Parkinson's disease, stroke, treatment of herpes zoster and post-herpetic pain, tumors, collagenosis, urinary tract dysfunction, hemorrhoids, nausea and vomiting, e.g. through radiation or cytostatic therapy or movement and painful conditions of all kinds.
- diseases of the central nervous system such as dementia, Alzheimer's disease, schizophrenia, psychoses, depression, headache (e.g. migraine or tension headache), epilepsy; Parkinson's disease, stroke, treatment of herpes zoster and post-herpetic pain, tumors, collagenosis, urinary tract dysfunction, hemorrhoids, nausea and vomiting, e.g. through radiation or cytostatic therapy or movement and painful conditions of all kinds.
- the invention therefore also relates to the use of the compounds according to the invention as medicinal products and pharmaceutical preparations which contain these compounds. Use in humans is preferred.
- the compounds according to the invention can be administered intravenously, subcutaneously, intramuscularly, intraperitoneally, intranasally, by inhalation, transdermally, if desired promoted by iontophoresis or enhancers known from the literature, and orally.
- the compounds of the formula I or their physiologically tolerable salts possibly with the customary substances such as solubilizers, emulsifiers or other auxiliaries, are brought into solution, suspension or emulsion.
- solvents are water, physiological saline solutions or alcohols, for example Ethanol, propanediol or Glyce ⁇ n, sugar solutions such as glucose or mannitol solutions or a mixture of different solvents
- the compounds can be applied by implants, for example made of polylactide, polyglycolide or polyhydroxybutyric acid or intranasal preparations
- Preferred compounds of general formula 1 are those in which
- X is NR 3 or CH-R 4 , wherein
- Cyano, alkyloxycarbonyl, aralkyloxycarbonyl, OH, Oalkyl or OAryl mean, in which the alkyl groups contain 1 to 4 carbon atoms, the cycloalkyl groups contain 3 to 6 carbon atoms, aryl represents phenyl or phenyl substituted by methyl or halogen (F, Cl, Br, J) , or R 5 and R 6 or R 6 and R 7 together form the group - (CH2) 2 ", - (CH2 - - (CH2 -, - (CH 2 ) 5 -or - (CH 2 ) 2 0 (CH 2 ) 2 form,
- R 3 is R 6 and R 4 , wherein R 5 to R 7
- R 8 H, alkyl with 1 to 5 carbon atoms or cycloalkyl with 3 to 6
- Carbon atoms means or
- R 7 + R 8 together form the group - (CH2) 2 ", - ( ⁇ 2) 3- - ( ⁇ 2) 4-, - (CH2) 5 " ⁇ der
- Y represents CH 2 or (CH 2 ) 2
- Z means 0 or H2
- R1 is phenyl (-C-C-4) alkyl or phenyl (C- ] -C4) alkanoyl, in which phenyl can be substituted by 1 to 3 substituents, in which the substituents independently of one another halogen (F, Cl, Br, J), ( C 1 -C) alkyl, 0- (C -C) alkyl, CF 3 , OCF3 or NR 1 9 R 20 (wherein R 1 9 and R 20 are independently H. methyl or acetyl); and
- R 2 is H, (C 1 -C 4 ) aikyl or (C 3 -C 6 ) cycloalkyl;
- R 5 to R 8 , Z, Ar, R1 and R 2 are as defined above, and Y is CH2.
- Z is oxo and / or Ar is unsubstituted phenyl
- Ar is phenyl mono- or disubstituted by halogen, preferably Ar is dichlorophenyl
- R 1 is substituted phenylacetyl (preferably 3,4-di-trifluoromethylphenyl acetyl) or in which R 1 is substituted phenylethyl, in which the
- Phenyl is substituted by 2 substituents which are independently halogen (F, Cl, Br, J), (C-
- CH3 or F preferably wherein the two substituents of phenyl are CF3; and / or wherein R 2 is (C-) -C4) alkyl, preferably wherein R 2 is methyl.
- One aspect of the invention relates to compounds of the formula I in which X is the group CR 4 in which
- R 5 , R 6 , R 7 and R 8 are independently H, alkyl of 1 to 4 carbon atoms or cycloalkyl of 3 to 6 carbon atoms; or
- R 7 and R 8 together form the group (CH 2 ) 2, (CH2) 3, (CH2) 4 or (CH2) s.
- Another important aspect of the invention relates to compounds of the formula I in which X is the group NR 3 in which
- R 5 and R 8 are independently H, alkyl having 1 to 4 carbon atoms, cycloalkyl having 3 to 6 carbon atoms, phenyl, phenyl, benzyl or benzoyl substituted by methyl or halogen (F, Cl, Br, J), CN, alkyloxycarbonyl ( wherein the alkyl group contains 1 to 4 carbon atoms), benzyloxycarbonyl, alkoxy with 1 to 4 carbon atoms or dialkylamine
- R 7 is H or alkyl of 1 to 4 carbon atoms; or R 5 and R 8 or R 8 and R 7 together form the group (CH2) 2, (CH2) 3. Form (CH2) 4 or (CH2) 5; or R 6 and R 7 together form the group - (CH) 2-0- (CH2) 2-.
- R5 and R 8 independently of one another are H, alkyl having 1 to 4 carbon atoms, cycloalkyl having 3 to 6 carbon atoms, phenyl, phenyl substituted by methyl or halogen (F, Cl, Br, J), Are benzyl or benzoyl,
- R 7 is H or alkyl of 1 to 4 carbon atoms or
- R5 and R 8 are independently H, alkyl having 1 to 4 carbon atoms, cyclohexyl, phenyl, phenyl substituted by methyl, benzyl or benzoyl,
- R 7 is H or methyl
- R 5 and R 6 together form the group (CH2) 2 or R 8 and R 7 together form the group (CH2) s or - (CH) 2-0- (CH2) 2-,
- R 5 is H, alkyl having 1 to 4 carbon atoms, cyclohexyl, phenyl, benzyl or benzoyl substituted by methyl,
- R 8 is H, alkyl having 1 to 3 carbon atoms, cyclohexyl, phenyl, phenyl or benzyl substituted by methyl,
- R 7 is H or methyl
- R 5 and R 8 together form the group - (CH2) 2- or R 8 and R 7 together form the group (CH2) 2-0- (CH2) 2-, d) R 8 and R 8 are independently H, CH3, CH (CH3) 2, phenyl or benzyl, R 7 is H or CH3, or R 8 and R 8 together form the group --CH2CH2- or R 8 and R 7 together form the group - (CH 2 ) 2-0- (CH 2 ) 2-.
- the compounds can be prepared in a manner known per se. Advantageous methods are shown and described in the following schemes.
- X denotes NR 3 , wherein
- Piperazine equipped with a protective group in the 1 position is reacted with 2-halogenophenylacetic acid ester to give N-protected piperazinylphenylacetic acid ester.
- This is saponified under suitable conditions, for example with sodium hydroxide solution, to give the corresponding carboxylic acid.
- This in turn is linked to an amine according to the invention, for example N-methyl-3,5-bis-trifluoromethylphenethylamine, by means of a suitable coupling reagent, such as TBTU.
- a suitable coupling reagent such as TBTU.
- the protective group is cleaved from the piperazine part of the molecule using a suitable cleaving reagent.
- the compounds of the type of Examples 4 to 7 can advantageously be prepared by Method B.
- R 3 -li is or
- the reaction takes place in an inert solvent in the presence of a base.
- piperazine protected in the 1 position is first reacted with unsubstituted or substituted aminoiminomethanesulfonic acid. If necessary, further substituents can be introduced into the resulting guanidine by alkylation or acylation.
- the piperazine derivative with an unsubstituted piperazine-N is obtained by splitting off the protective group with a cleaving reagent.
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Abstract
Die Erfindung betrifft neue Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze, worin X = N-R3 oder CH-R4 ist, Y = CH¿2? oder (CH2)2 ist, Z = O oder H2 bedeutet; und R?1, R2, R3, R4¿ und Ar die in der Beschreibung angegebenen Bedeutungen besitzen sowie deren Herstellung und Verwendung. Die neuen Verbindungen sind wertvolle Neurokinin (Tachykinin)-Antagonisten.
Description
Neue Neurokininantagonisten, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
Die Erfindung betrifft neue Guanidin- und Amidin-Derivate der allgemeinen Formel I
und deren pharmazeutisch annehmbare Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen. Die Verbindungen sind wertvolle Neurokinin (Tachykinin)-Antagonisten.
Die in dieser Beschreibung und den Ansprüchen verwendeten Abkürzungen werden nachfolgend erklärt:
Boc — t-Butyloxycarbonyl
DC = Dünnschichtchromatogramm
DMF = Dimethylformamid
EE = Essigester
FAB-MS - Fast atom bombardment-Massenspektroskopie
RT = Raumtemperatur
TBTU = O-Benzotriazolyl-tetramethyluronium-tetrafluoroborat
TEA - Triethylamin
THF = Tetrahydrofuran
Für die Darstellung der Formeln wird eine vereinfachte Darstellung verwendet. Dabei werden in der Darstellung von Verbindungen alle CH3-Substituenten jeweils durch einen
Bindungsstrich dargestellt, so steht zum Beispiel
für
Die Erfindung betrifft neue Guanidin- und Amidin-Derivate der allgemeinen Formel I
oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze, worin
X N-R3 oder CH-R4 bedeutet, worin
N — R 5
R —l'
\ N, R . ist, worin R5, R6 und R7
.'- unabhängig voneinander H, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Aryl,
Aralkyl, Alkanoyl, Benzoyl, Heteroaryl, Dialkylamino, Dialkylaminoalkyl,
Trialkylammoniumalkyl,
Cyano, Alkyloxycarbonyl, Aralkyloxycarbonyl, OH, OAlkyl oder OAryl bedeuten, worin die Alkyigruppen 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten, die Cycloalkylgruppen
3 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten, die Alkenylgruppen 2 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten, Aryl für Phenyl, durch Methyl oder Halogen (F, Cl, Br, J) substituiertes
Phenyl oder Naphthyl steht; oder R5 und R6 oder R6 und R7 zusammen die Gruppe -(CH2)2~, -(CH2)3"' -(CH2)4-
-(CH2)5-oder -(CH2)2 0(CH2)2 bilden;
NH oder R3 Aryl ist;
und R4 bis R7
wie oben definiert sind und
R8 = H, Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6
Kohlenstoffatomen bedeutet oder
R7 + R8 zusammen die Gruppe -(CH2)2", -(CH2)3-- -(CH2)4-, -(CH2)5" θder
-(CH2)2 0(CH2)2- bilden;
oder R ist , worin R5 wie oben definiert ist;
Y CH2 oder (CH2)2 bedeutet;
Z 0 oder H2 bedeutet;
Ar unsubstituiertes oder 1- bis 5-fach substituiertes Phenyl, oder unsubstituiertes oder 1- oder 2-fach substituiertes Naphthyl ist, [wobei die Substituenten desPhenyl und Naphthyl unabhängig voneinander Halogen (F, Cl, Br, J), OH, (C -C4)Aikyl, 0-(C -C4)Alkyl, CF3, OCF3 oder NR9R1 ° (worin R9 und R1° unabhängig voneinander H, Methyl oder Acetyl sind) sind] oder Ar durch -OCH2O- oder -0(CH2)2θ- substituiertes Phenyl ist;
R1 Phenyl(Cι -C4)alkyl oder Phenyl(Cι -C4)alkanoyl oder
Naphthyl(C-] -C4)alkyl oder Naphthylacetyl bedeutet, worin Phenyl durch
1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, worin die Substituenten unabhängig voneinander Halogen (F, Cl, Br, J),
(C1-C )Alkyl, 0-(Cι-C4)Alkyl, CF3, OCF3 oder NR 9R20 (worin R 9 und R20 unabhängig voneinander H, Methyl oder Acetyl sind) sind; und
R2 H, (C1 -C )Alkyl, (C3-C6)Cycloalkyl, CH2COOH, -CH2C(0)NH2,
-OH oder Phenyl(Cι-C4)alkyl bedeutet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wertvolle Neurokinin (Tachykinin)- Antagonisten, die sowohl Substanz P-Antagonismus, als auch Neurokinin-A- bzw. Neurokinin-B-antagonistische Eigenschaften besitzen. Sie sind nützlich zur Behandlung von und zur Vorbeugung gegenüber Neurokinin-vermittelten Krankheiten.
Verbindungen der allgemeinen Formel I können Säuregruppen besitzen, hauptsächlich Carboxylgruppen, und/oder basische Gruppen wie z.B. Aminofunktionen. Verbindungen der allgemeinen Formel I können deshalb als innere Salze, als Salze mit pharmazeutisch verwendbaren anorganischen Säuren wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Sulfonsäure oder organischen Säuren (wie beispielsweise Maleinsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Essigsäure) oder als Salze mit pharmazeutisch verwend-baren Basen wie Alkali- oder Erdaikalimetallhydroxiden oder Carbonaten, Zink- oder Ammoniumhydroxiden oder organischen Aminen wie z.B. Diethylamin, Triethylamin, Triethanolamin u.a. vorliegen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als Racemate vorliegen, sie können aber auch als reine Enantiomere, d.h. in (R)- oder (S)-Form gewonnen werden. Bevorzugt sind Verbindungen die als Racemate bzw. als (S)-Form vorliegen.
Untersuchungsergebnis für erfindungsgemäße Verbindung: Die Rezeptoraffinität zum NK-j -Rezeptor (Substanz
P-Rezeptor) wird an humanen Lymphoblastoma-Zellen (IM-9) mit Monierten NK-] -Rezeptoren bestimmt, wobei die Verdrängung von 125j-markierter Substanz P gemessen wird. Die so erhaltenen Kj-Werte zeigen die Wirksamkeit der Verbindungen.
Beispiel Nr. Kj [nMol/L]
_ __
2 0.30
3 0.20
4 0.53
5 6.28
6 0.88
7 1.45
8 0.19
9 0.14
10 0.12 12 0.32
27 1.11
28 4.16
29 0.87
30 0.17
31 8.96
32 0.20
33 13.25
34 0.37
35 0.78
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wertvolle Neurokinin (Tachykinin)-Antagonisten, die sowohl Substanz P-Antagonismus, als auch Neurokinin A- bzw. Neurokinin-B-antagonistische Eigenschaften besitzen. Sie sind nützlich zur Behandlung von und zur Vorbeugung gegenüber Neurokinin-vermittelten Krankheiten:
Behandlung oder Vorbeugung von entzündlichen und allergischen Erkrankungen der Atemwege, wie Asthma, chronische Bronchitis, hyperreagible Atemwege, Emphysem, Rhinitis, Husten,
der Augen, wie Konjunktivitis und Iritis,
der Haut, wie Dermatitis bei Kontaktekzem, Urtikaria, Psoriasis, Sonnenbrand, Insektenstiche, Juckreiz, sensible oder überempfindliche Haut,
des Magen-Darm-Traktes, wie Magen- und Duodenalgeschwüre, Colitis Ulcerosa. Morbus Crohn, Colon irritabile, M. Hirschsprung,
der Gelenke, wie rheumatoide Arthritis, reaktive Arthritis und Reiter-Syndrom;
zur Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems, wie Demenz, M. Alzheimer, Schizophrenie, Psychosen, Depression, Kopfschmerzen (z.B. Migräne oder Spannungskopfschmerzen), Epilepsie; M. Parkinson, Schlaganfall, Behandlung von Herpes zoster sowie postherpetischer Schmerzen, von Tumoren, Kollagenosen, einer Dysfunktion der ableitenden Harnwege, von Hämorrhoiden, von Übelkeit und Erbrechen, ausgelöst z.B. durch Bestrahlung oder Zytostatikatherapie oder Bewegung und Schmerzzuständen aller Art.
Die Erfindung betrifft daher auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Heilmittel und pharmazeutische Zubereitungen, die diese Verbindungen enthalten. Bevorzugt ist die Anwendung am Menschen. Die Applikation der erfindungsgemäßen Verbindungen kann intravenös, subcutan, intramuskulär, intraperitoneal, intranasal, inhalativ, transdermal, gewünschtenfalls durch lontophorese oder literaturbekannte Enhancer gefördert, und oral erfolgen.
Zur parenteralen Applikation werden die Verbindungen der Formel I oder deren physiologisch vetraglichen Salze, eventuell mit den dafür üblichen Substanzen wie Losungsvermittler Emulgatoren oder weitere Hilfsstoffe in Losung, Suspension oder Emulsion gebracht Als Losungsmittel kommen z B in Frage Wasser, physiologische Kochsalzlosungen oder Alkohole, z B Ethanol, Propandiol oder Glyceπn, Zuckerlosungen wie Glucose- oder Mannit-Losungen oder auch eine Mischung aus verschiedenen Losungsmitteln
Außerdem können die Verbindungen durch Implantate, z B aus Polylactid, Polyglycolid oder Polyhydroxybuttersaure bzw intranasale Zubereitungen appliziert werden
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel 1 , worin
X N-R3 oder CH-R4 bedeutet, worin
3 N~ R ~
\ N R 6 ist, worin R5, R6 und R7
»'' unabhängig voneinander H, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl, Alkanoyl, Benzoyl, Dialkylamino, Dialkylaminoalkyl, Tπalkylammoniumalkyl,
Cyano, Alkyloxycarbonyl, Aralkyloxycarbonyl, OH, OAlkyl oder OAryl bedeuten, worin die Alkyigruppen 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, die Cycloalkylgruppen 3 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten, Aryl für Phenyl oder durch Methyl oder Halogen (F, Cl, Br, J) substituiertes Phenyl steht, oder R5 und R6 oder R6 und R7 zusammen die Gruppe -(CH2)2", -(CH2 - -(CH2 -, -(CH2)5-oder -(CH2)2 0(CH2)2 bilden,
oder R3
R3 R6 und R4 ist, worin R5 bis R7
T R7 N\ R8
wie oben definiert sind und
R8 = H, Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6
Kohlenstoffatomen bedeutet oder
R7 + R8 zusammen die Gruppe -(CH2)2", -(^2)3- -(^2)4-, -(CH2)5"θder
-(CH2)2 0(CH2)2- bilden,
Y CH2 oder (CH2)2 bedeutet,
Z 0 oder H2 bedeutet,
Ar unsubstituiertes oder 1- bis 5-fach substituiertes Phenyl [wobei die
Substituenten des Phenyl unabhängig voneinander Halogen (F, Cl, Br, J) OH (C -C )Alkyl, 0-(C -C4)Alkyl, CF3, OCF3 oder NR9R1 0 (worin
R9 und R10 unabhängig voneinander H, Methyl oder Acetyl sind) sind] oder Ar durch -OCH2O- oder -0(CH2)2θ-substituiertes Phenyl ist;
R1 Phenyl(Cι-C-4)alkyl oder Phenyl(C-] -C4)alkanoyl bedeutet, worin Phenyl durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, worin die Substituenten unabhängig voneinander Halogen (F, Cl, Br, J), (C1 -C )Alkyl, 0-(C -C )Alkyl, CF3, OCF3 oder NR1 9R20 (worin R1 9 und R20 unabhängig voneinander H. Methyl oder Acetyl sind) sind; und
R2 H, (C1 -C4)Aikyl oder (C3-C6)Cycloalkyl, bedeutet;
insbesondere solche Verbindungen, worin X N-R3 oder CH-R4 bedeutet, worin
N —
— R ist, u
und R5 bis R8, Z, Ar, R1 und R2 wie oben definiert sind, und Y CH2 ist.
Von diesen Verbindungen sind solche bevorzugt, worin Z Oxo ist, und/oder Ar unsubstituiertes Phenyl ist, insbesondere solche, worin Ar durch Halogen mono- oder disubstituiertes Phenyl ist, vorzugsweise Ar Dichlorphenyl ist; und/oder worin R1 substituiertes Phenylacetyl (vorzugsweise
3,4-di-Trifluormethylphenyl-acetyl) oder worin R1 substituiertes Phenylethyl ist, worin das
Phenyl durch 2 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander Halogen (F, Cl, Br, J), (C-|-C4)Alkyl oder CF3 sind, insbesondere worin die Substituenten des Phenyl CF3.
CH3 oder F sind, (vorzugsweise worin die beiden Substituenten des Phenyl CF3 sind); und/oder worin R2 (C-] -C4)Alkyi ist, vorzugsweise worin R2 Methyl ist.
Verbindungen der Formel I sind bevorzugt, worin die Gruppe
R'
/
N.
V
ist.
Ein Aspekt der Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I, worin X die Gruppe CR4 ist, worin
R4
R5 R6
-N Nχ
¥ 7 N\ R8
ist, worin
R5 , R6 , R7 und R8 unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen sind; oder
R7 und R8 zusammen die Gruppe (CH2)2, (CH2)3, (CH2)4 oder (CH2)s bilden. Bevorzugt sind Verbindungen, worin R5 und R8 H sind und R7 und R8 gemeinsam die Gruppe (CH2)2 bilden beziehungsweise solche, worin R^ und R8 H sind und R7 und R8 Cyclohexyl sind.
Ein weiterer wichtiger Aspekt der Erfindungen betrifft Verbindungen der Formel I, worin X die Gruppe NR3 ist, worin
N — R "
R
N R
1,
ist, worin
R5 und R8 unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, durch Methyl oder Halogen (F, Cl, Br, J) substituiertes Phenyl, Benzyl oder Benzoyl sind, CN, Alkyloxycarbonyl (worin die Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält), Benzyloxycarbonyl, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Dialkylamin
(worin die Alkyigruppen 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten) R7 H oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist; oder R5 und R8 oder R8 und R7 zusammen die Gruppe (CH2)2, (CH2)3. (CH2)4 oder (CH2)5 bilden; oder R6 und R7 zusammen die Gruppe -(CH)2-0-(CH2)2- bilden.
Von diesen Verbindungen sind solche bevorzugt, worin a) R5 und R8 unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, durch Methyl oder Halogen (F, Cl, Br, J) substituiertes Phenyl, Benzyl oder Benzoyl sind,
R7 H oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist oder
R5 und R8 oder R8 und R7 zusammen die Gruppe
(Ch_2)2, (CH2)3, (CH2)4 oder (CH2)s bilden, oder R6 und R7 zusammen die Gruppe -(CH2)2-0-(CH2)2- bilden,
b) R5 und R8 unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cyclohexyl, Phenyl, durch Methyl substituiertes Phenyl, Benzyl oder Benzoyl sind,
R7 H oder Methyl ist, oder
R5 und R6 zusammen die Gruppe (CH2)2 bilden oder R8 und R7 zusammen die Gruppe (CH2)s oder -(CH)2-0-(CH2)2- bilden,
c) R5 H, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cyclohexyl, durch Methyl substituiertes Phenyl, Benzyl oder Benzoyl ist,
R8 H, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Cyclohexyl, Phenyl, durch Methyl substituiertes Phenyl oder Benzyl ist,
R7 H oder Methyl ist, oder
R5 und R8 gemeinsam die Gruppe -(CH2)2- bilden oder R8 und R7 zusammen die Gruppe (CH2)2-0-(CH2)2- bilden,
d) R8 und R8 unabhängig voneinander H, CH3, CH(CH3)2, Phenyl oder Benzyl sind, R7 H oder CH3 ist, oder R8 und R8 gemeinsam die Gruppe - CH2CH2- bilden oder R8 und R7 gemeinsam die Gruppe -(CH2)2-0-(CH2)2- bilden.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin X die Gruppe
NH
H2N X N
NH
H
oder
ist.
Besonders bevorzugt sind folgende Verbindungen:
Die Herstellung der Verbindungen kann auf an sich bekannte Weise erfolgen. Vorteilhafte Methoden sind in den folgenden Schemata dargestellt und beschrieben.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel
worin
X N-R3 bedeutet, worin
N — R '
R
N R ist,
können hergestellt werden, indem eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R3 Wasserstoff bedeutet, mit der entsprechenden Amino-iminomethansulfonsaure, dem entsprechenden Carbodiimid oder Thioharnstoff umgesetzt wird Dieses Verfahren wird anhand der Methoden A bis C für Verbindungen dargestellt, in denen Y CH2, Ar Phenyl,
Z Oxo, R"1 Difluorophenylethyl und R2 Methyl ist Das Verfahren ist jedoch für alle Verbindungen der Formel I worin X NR3 ist, analog anwendbar
Schema 1 (Methode A):
Methode A:
In 1 -Position mit Schutzgruppe ausgestattetes Piperazin wird mit 2-Halogen-phenyl- essigsäureester umgesetzt zu N-geschütztem Piperazinyl-phenylessigsäureester. Dieser wird unter geeigneten Bedingungen, z.B. mit Natronlauge, verseift zur entsprechenden Carbonsäure. Diese wiederum wird mittels eines geeigneten Kupplungsreagen, wie z.B. TBTU, mit einem erfindungsgemäßen Amin, z.B. N-Methyl-3,5-bistrifluormethylphenethyl-amin verknüpft. Im nächsten Schritt wird die Schutzgruppe mittels eines geeigneten Spalt-reagenzes vom Piperazinteil des Moleküls abgespalten. Im letzten Reaktionsschritt wird der freie Piperazin-N mit
unsubstituierter oder substituierter Amino-iminomethansulfonsäure (die z.B. durch Oxidation des entsprechenden Thioharnstoffs mittels H2O2 erhalten wird) umgesetzt zum gewünschten Guanidin.
Verbindungen des Typs der Beispiele 1 - 3 können vorteilhaft nach Methode A hergestellt werden.
Schema 2 (Methode B):
R6 + +il /^ 7
N=C=N (wenn R - Alkyl, i = l,
R y' wenn R = Elektr. paar, i = 0)
Methode B:
Es wird verfahren wie bei Methode A, außer daß in der letzten Stufe anstelle der substituierten Methansulfonsäure, mit Carbodiimiden umgesetzt wird. Es handelt sich dabei entweder um N,N'disubstituierte Carbodiimide oder um N,N,N'-trisubstituierte, die dann als Salz. z.B. als Jodid, eingesetzt werden.
2?
Die Verbindungen des Typs der Beispiele 4 bis 7 können vorteilhaft nach Methode B hergestellt werden.
Schema 3 (Methode C):
Methode C:
Es wird verfahren wie in Methode A, außer daß in der letzten Stufe anstelle der substituierten Methansulfonsäure, ein substituierter Thioharnstoff zusammen mit HgO zur Umsetzung gebracht wird.
Verbindungen des Typs des Beispiels 9 können vorteilhaft nach Methode C hergestellt werden.
Die Verbindung der allgemeinen Formel
können hergestellt werden, indem das entsprechende Piperazinderivat oder Piperidinderivat mit dem entsprechenden Amid umgesetzt wird. Dieses Verfahren wird anhand der Methode D und der analogen Methode E für Verbindungen dargestellt, in denen Y CH2, Ar Phenyl, Z Oxo, Rl Difluorophenylethyl und R2 Methyl ist. Das Verfahren ist jedoch für alle Verbindungen der Formel I, worin X NR3 oder CR4 ist, analog anwendbar, besonders für Verbindungen in denen .
N R *
R3 -li ist oder
„'■
Die Umsetzung erfolgt in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base.
Schema 4 (Methode D):
Analog zum letzten Schritt in Methode A wird zunächst in 1 -Position geschütztes Piper-azin umgesetzt mit unsubstituierter oder substituierter Amino-iminomethan- sulfonsäure. In das entstehende Guanidin können bei Bedarf weitere Substituenten durch Alkylierung oder Acylierung eingeführt werden. Im nächsten Schritt erhält man durch Abspaltung der Schutzgruppe mit einem Spaltreagens das Piperazinderivat mit einem unsubstituierten Piperazin-N.
Den Reaktionspartner für dieses Piperazinderivat erhält man wie im Schema 4, rechts dargestellt. (R)-Mandelsäure wird dabei mit Methansulfonsäurehalogenid umgesetzt zur (R)-2-(Methansulfonyloxy)-essigsäure. Diese wird nun mit einem
Kupplungsreagens und dem entsprechend substituierten Phenethylamin umgesetzt zum entsprechenden Amid, oder sie wird in das entsprechende Säurehalogenid überführt (z.B. mit SOCI2 SO2CI2) und dann mit dem geeignet substituierten
Phenethylamin in das entsprechende Amid umgewandelt. Im letzten Schritt wird das so erhaltene Amid umgesetzt mit dem oben beschriebenen Piperazinderivat wobei es unter Eliminierung von Methansulfonat zur C-N-Knüpfung kommt unter gleichzeitiger Umkehr des Chiralitätszentrums. Die Umsetzung erfolgt in einem indifferenten Lösungsmittel, wie z.B. DMF oder Acetonitril unter Gegenwart einer Base, wie z.B. TEA oder N-Methylmorpholin, bei Temperaturen zwischen 20°C und 120°C. Die Reaktionszeit liegt zwischen 0,5 h und 48 h.
Verbindungen des Typs des Beispiels 8 können vorteilhaft nach Methode D synthetisiert werden.
Schema 5 (Methode E):
Die Methode wird analog Methode D ausgeführt. Verbindungen des Typs des Beispiels 36 können vorteilhaft nach Methode E hergestellt werden.
Beispiele
Beispiel 1
(R,S)-1 -Amιdιno-4-[2-phenylessιgsaure-N-methyl-N-(3,5-bιstπfluormethyl-phenyl- ethyl)-amιd]-pιperazιn, Dihydrochloπd
1 ,09 g (R,S)-1-[2-Phenylessιgsaure-N-methyl-N-(3,5-bιstrιfluormethyl-phenylethyl)- amιd]-pιperazιn (2 mMol) wurden mit 5 ml Wasser, 5 ml Methanol, 1 ,1 g K2CO3
(8 mMol) und 0,5 g Aminoiminomethansulfonsaure (4 mMol) versetzt und 2 Tage bei RT gerührt Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt und mit EE und Ether mehrfach extrahiert Die organischen Phasen wurden vereint, mit MgSÜ4 getrocknet und zur Trockne eingeengt Der feste Ruckstand wurde über Kieselgel chromatographiert und die erhaltenen DC-einheitlichen Fraktionen zusammengefaßt und zur Trockne eingeengt Der Ruckstand wurde in Methanol gelost, mit etheπscher HCI versetzt, zur Trockne eingeengt, mit Ether angerührt, abgesaugt und getrocknet Auf diese Weise wurden 80 mg der Verbindung von Beispiel 1 erhalten (Ausbeute 7 %)
Fp 128 - 138°C
FAB-MS (M+H)+ = 516,4 Auf analoge Weise wurden die Beispiele 2 und 3 hergestellt
Beispiel 2:
Fp.: 163-173°C FAB-MS: (M+H)+ = 542,2.
Beispiel 3:
Fp.:69-79°C
FAB-MS: (M+H)+ = 530,2.
Beispiel 4:
Dnsopropylcarbodiimid versetzt und die Reaktionsmischung 4 Tage bei RT gerührt Dann wurde zur Trockne eingeengt und der Ruckstand über Kieselgel chromatographiert Die DC-einheitlichen Fraktionen wurden vereint, eingeengt, der Ruckstand in Methanol aufgenommen, mit ethenscher HCI versetzt und wiederum zur Trockne eingeengt Der feste Ruckstand wurde mit Ether angerührt, abgesaugt und getrocknet wobei 0,35 g der Verbindung von Beispiel 4 als Racemat erhalten wurden (Ausbeute 35 %)
Fp 176 - 186°C (Zers )
FAB-MS (M+H)+ = 600,6
Analog zu Beispiel 4 wurden hergestellt die Beispiele 5 bis 7
Beispiel 5
Fp 174 - 184°C (Zers ) FAB-MS (M+H)+ = 600,6
Beispiel 6:
Fp.: 145-158 [α]20 = 24.8° (DMSO) D
Beispiel 7:
Fp.: 182-188°C(Zers.) FAB-MS: (M+H)+ = 680,3.
Beispiel 8:
Herstellung von 1 -(1 -Methyl-imidazolin-2-yl)-piperazin: 1 ,86 Boc-Piperazin wurden mit 25 ml Wasser, 25 ml Methanol, 2,77 g K2CO3 und 1 ,5 g lmidazolin-2-sulfonsäure versetzt und 2 Tage bei RT gerührt. Nach Verdünnen mit Wasser wurde mit EE extrahiert und über Kieselgel chromatographiert. Dabei wurden 0,8 g 1 -(lmidazolin- 2-yl)-4-Boc-piperazin erhalten. Diese Substanz wurde mit 6,2 ml DMF und 136 mg NaH-Dispersion (60 %ig) versetzt. Nach einer Stunde wurden 0,214 ml Methyljodid zugetropft und die Reaktions-mischung drei Tage bei RT belassen. Es wurde mit Wasser versetzt, mit EE extrahiert und über Kieselgel chromatographiert. So wurden 0,47 g 1-(1-Methylimidazolin-2-yl)-4-Boc-piperazin erhalten, die mit 5 ml 4N HCI in Dioxan bei RT behandelt wurden. Nach einer Stunde wurde eingeengt, mit Ether verrührt und im Vakuum zur Trockne eingeengt. So wurden 0,38 g 1 -(1-Methyl- imidazolin-2-yl)-piperazin, Dihydrochlorid als Festsubstanz erhalten (Ausbeute 15 %).
0,73 g (R)-Mandelsäure-0-methansulfonat-N-methyl-N-(3,5- bistrifluormethylphenylethyl)-amid wurden mit 15 ml DMF, 0,7 ml TEA und 0,38 g
1-(1 -Methyi-imidazolin-2-yl)-piperazin, Dihydrochlorid versetzt und 3 h bei 65°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt, der Rückstand zunächst mit NaHCθ3-Lösung behandelt und anschließend 2x mit EE extrahiert. Die organischen
Phasen wurden vereint, unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand über Kieselgel chromatographiert. Das so erhaltene Produkt wurde in Ether gelöst, mit NaHCθ3 gewaschen, mit MgSθ4 zur Trockne eingeengt.
Der Rückstand wurde in Methanol gelöst, mit überschüssiger etherischer HCI versetzt und zur Trockne eingeengt, wobei 0,18 g der Verbindung Beispiel 8 erhalten wurden (Ausbeute 19 %).
Fp.: 115 - 125°C
FAB-MS: (M+H)+ = 556,9.
Beispiel 9
0,31 g N,N'-Dιmethylthιohamstoff, 26 ml CH2Cl2, 0,63 g Na2S04, 1 ,25 g HgO, 0,77 g (S)-1 -[2-Phenylessιgsaure-N-methyl-N-(3,5-bιstπfluormethyl-phenylethyl)- amιd]-pιperazιn und 0,42 ml TEA wurden vereint, 3 Tage bei RT gerührt und anschließend 4 Stunden unter Ruckfluß erhitzt Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Ruckstand mit Wasser und EE behandelt Die abgetrennte organische Phase wurde filtriert und zur Trockne eingeengt Der Ruckstand wurde über Kieseigel chromatographiert Das erhaltene Eluat wurde eingeengt, in Methanol gelost, mit ethenscher HCI versetzt, wiederum zur Trockne eingedampft, der Ruckstand mit Ether gewaschen und getrocknet Es wurden 0, 15 g der Verbindung Beispiel 9 als weisse Festsubstanz erhalten (Ausb 16 %)
Fp 126 - 140°C
FAB-MS (M+H)+ = 543,8
Beispiel 10
Fp 131 - 141 °C
[α]20 = 20 6° (DMSO) D
Die folgenden Beispiele können nach den beschriebenen Verfahren hergestellt werden
Beispiel 11:
(+)-Enantiomeres Fp.: 171-181 °C
[α]20/D = 28,4 ° (DMSO).
Beispiel 12:
Fp.:240-245°C(Zers.) FAB-MS: (M+H)+ = 592,1.
Beispiel 13:
(+)-Enantιomeres FAB-MS (M+H)+ = 584
Beispiel 15
Beispiel 16
Beispiel 17
Beispiel 19
Beispiel 20
Beispiel 21
Beispiel 23:
Beispiel 25:
Beispiel 26
Beispiel 27
Fp 124-128 FAB-MS (M+H)+ = 648,2
Beispiel 28
Fp 193-198° FAB-MS (M+H)+ = 696,4
[α]20 =+500° (DMSO) D
Beispiel 29:
Fp.: 146-149° [α]20 = +48,8° (DMSO)
D
Beispiel 30:
Fp.: 90-100° [α]20 = +23,6° (DMSO) D
Beispiel 31:
Fp.: 170-180° FAB-MS: (M+H)+ = 661,9
Beispiel 32:
Fp.: 84-94° [α]20 = 20,4° (DMSO) D
Beispiel 33:
Fp.: 169-179° [α]20 =43,6° (DMSO) D
Beispiel 34:
Fp.: 131 -141' [α]20 = +25,2° (DMSO) D
Beispiel 35:
Fp.: 146 - 148° FAB-MS: (M+H)+ = 584, 586, 588
Beispiel 36:
Fp.: 126-134 ° C.
3,8 g 4-Amino-1-benzylpiperidin (20 mMol) wurden zusammen mit 4,7 g Dicyclohexylcarbodiimid (23 mMol) in 80 ml DMF gelöst und 12 Stunden bei 80°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft und der Rückstand mittels Essigester/Methanol (1 :1 ) flash-chromatographiert wobei 5,4 g 1 -Benzyl-4-(N', N"-dicyclohexyl-guanidino)-piperidin erhalten wurden (71 %). 5 g dieses Produkts (12,6 mMol) wurden in 60 ml Methanol gelöst und mittels 0,6 g Pd-C bei 2 bar H2-Druck hydriert. Hierbei wurden 4 g 4-(N',N"- dicyclohexyl-guanidino)-piperidin erhalten (63 %).
2,14 g dieses Produkts (7 mMol) wurden mit 2,9 g (R)-2-Methylsulfoπyloxy-N-methyl- N-[2-(3,5-bistrifluoromethyl-ρhenyl)-ethyl]-phenylacetamid (6 mMol), 60 ml DMF und 0,96 ml Triethylamin vereint und 3 Stunden bei 65°C gerührt. Der nach Einengen des Rohprodukts erhaltene Rückstand wurde über Kieselgel mit Essigester/Methanol (1 :1 ) als Eluens chromatographiert, wonach 0,6 g der gewünschten Substanz erhalten wurden.
Beispiel 37:
Fp.: 114-124 ° C. [α]20/D = 41 ,4 ° (DMSO).
Pharmazeutische Zubereitungen
Iniektionslosung
200 mg Wirksubstanz *
1 ,2 mg Monokaliumdihydrogenphosphat = KH2P04 )
0,2 mg Dinatπumhydrogenphosphat = ) (Puffer)
NaH2P0 2H20 )
94 mg Natπumchloπd ) (Isotonans) oder )
520 mg Glucose )
4 mg Albumin (Proteasenschutz) q s Natronlauge ) q s Salzsaure ) ad pH 6 ad 10 ml Wasser für Injektionszwecke
Iniektionslosunq
200 mg Wirksubstanz*
94 mg Natπumchlorid oder
520 mg Glucose
4 mg Albumin q s Natronlauge ) q s Salzsaure ) ad pH 9 ad 10 ml Wasser für Iniektions; zwecke
Lvophilisat
200 mg Wirksubstanz*
520 mg Mannit (Isotonans/Gerustbildner)
4 mg Albumin
Lösungsmittel 1 für Lyophilisat 10 ml Wasser für Injektionszwecke
Lösungsmittel 2 für Lyophilisat 20 mg Polysorbat®80 = Tween®80
(oberflächenaktiver Stoff) 10 ml Wasser für Injektionszwecke
* Wirksubstanz: erfindungsgemäße
Verbindung, z.B. eine der Beispiele 1 bis 35
Dosis für Mensch von 67 kg: 1 bis 500 mg
Claims
Patentansprüche:
1. Verbindung der allgemeinen Formel
oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze, worin
X N-R3 oder CH-R4 bedeutet, worin
\ N R β ist, worin R5, R6 und R7
/ . R unabhängig voneinander H, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Aryl,
Aralkyl, Alkanoyl, Benzoyl, Heteroaryl, Dialkylamino, Dialkylaminoalkyl,
Trialkylammoniumalkyl,
Cyano, Alkyloxycarbonyl, Aralkyloxycarbonyl, OH, OAlkyl oder OAryl bedeuten, worin die Alkyigruppen 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten, die Cycloalkylgruppen
3 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten, die Alkenylgruppen 2 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten, Aryl für Phenyl, durch Methyl oder Halogen (F, Cl, Br, J) substituiertes
Phenyl oder Naphthyl steht; oder R5 und R6 oder R6 und R7 zusammen die Gruppe -(CH2)2~ > -(CH2)3"' -( H2)4"
-(CH2)5- oder -(CH2)2 0(CH2)2 bilden;
'\
wie oben definiert sind und
R8 = H, Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6
Kohlenstoffatomen bedeutet oder
R7 + R8 zusammen die Gruppe -(CH^-, -(^2)3- -(^2)4-, -(^2)5- oder
-(CH2)2 0(CH2)2- bilden,
oder R wie oben definiert ist,
Y CH2 oder (CH2)2 bedeutet,
Z 0 oder H2 bedeutet;
Ar unsubstituiertes oder 1- bis 5-fach substituiertes Phenyl, oder unsubstituiertes oder 1- oder 2-fach substituiertes Naphthyl ist, [wobei die Substituenten desPhenyl und Naphthyl unabhängig voneinander Halogen (F, Cl Br, J), OH, (C1-C4)Alkyl, 0-(C1-C )Alkyl, CF3, OCF3 oder NR9R10 (worin R9 und R"10 unabhängig voneinander H, Methyl oder Acetyl sind) sind] oder Ar durch -OCH2O- oder -0(CH2)2θ- substituiertes Phenyl ist,
R1 Phenyl(Cι -C4)alkyl oder Phenyl(Cι -C4)alkanoyl oder
Naphthyl(Cι -C4)alkyl oder Naphthylacetyl bedeutet, worin Phenyl durch
1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, worin die Substituenten unabhängig voneinander Halogen (F, Cl, Br, J),
(C1 -C4)Alkyl, 0-(C1 -C )Alkyl, CF3, OCF3 oder NR19R20 (worin R19 und R20 unabhängig voneinander H, Methyl oder Acetyl sind) sind, und
R2 H, (C1-C4)Alkyl, (C3-C6)Cycloalkyl, CH2COOH, -CH2C(0)NH2,
-OH oder Phenyl(Cι-C4)alkyl bedeutet
2. Verbindung nach Anspruch 1 , worin
X N-R3 oder CH-R4 bedeutet, worin — R 5 R \ N , R ist, worin R5, R6 und R7
/-
R unabhängig voneinander H, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl,
Aralkyl, Alkanoyl. Benzoyl, Dialkylamino, Dialkylaminoalkyl,
T alkylammoniumalkyl,
Cyano, Alkyloxycarbonyl. Aralkyloxycarbonyl, OH, OAlkyl oder OAryl bedeuten, worin die Alkyigruppen 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, die Cycloalkylgruppen
3 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten, Aryl für Phenyl oder durch Methyl oder
Halogen (F, Cl. Br, J) substituiertes Phenyl steht; oder R5 und R6 oder R6 und R7 zusammen die Gruppe -(CH2)2~, -(CH2)3_' -(CH2)4-
-(CH2)5- oder -(CH2)2 0(CH2)2 bilden;
NH oder R3
Aryl ist;
R= R6 und R _N \/N \ ist, worin R5 bis R7
¥ R7 \
R8
wie oben definiert sind und
R8 = H, Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6
Kohlenstoffatomen bedeutet oder
R7 + R8 zusammen die Gruppe -(CH_)_:, -(^2)3-. -(^2)4-, -(CH2)5"θder
-(CH2)2 0(CH2)2- bilden;
Y CH2 oder (CH2)2 bedeutet;
Z 0 oder H2 bedeutet;
Ar unsubstituiertes oder 1- bis 5-fach substituiertes Phenyl [wobei die
Substituenten des Phenyl unabhängig voneinander Halogen (F, Cl, Br, J), OH, (C -C )Alkyl, 0-(C1 -C )Alkyl, CF3, OCF3 oder NR9R10 (worin
R9 und R1 ° unabhängig voneinander H, Methyl oder Acetyl sind) sind] oder Ar durch -OCH2O- oder -0(CH2)2θ-substituiertes Phenyl ist;
R1 Phenyl(Cι -C-4)alkyl oder Phenyl(C-| -C4)alkanoyl bedeutet, worin Phenyl durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, worin die Substituenten unabhängig voneinander Halogen (F, Cl, Br, J), (C1 -C4)Alkyl, 0-(Cι-C-4)Alkyl, CF3, OCF3 oder NR1 9R20 (worin R19 und R20 unabhängig voneinander H, Methyl oder Acetyl sind) sind; und
R2 H, (C1-C4)Alkyl oder (C3-C6)Cydoalkyl, bedeutet.
3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 worin
N- R3 oder CH -R4 bedeutet, worin
N R 5
3 R
N R 6 ist,
/ .
R
und R5 bis R8 Z Ar, R^ und R2 wie in Anspruch 1 oder 2 definiert sind, und Y CH2 ist
4 Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin Z Oxo ist
5 Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin Ar unsubstituiertes Phenyl ist
6 Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin Ar durch Haloagen mono- oder disubstituiertes Phenyl ist
7 Verbindung nach Anspruch 6, worin Ar Dichlorphenyl ist
8 Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin R1 substituiertes Phenylacetyl ist
9 Verbindung nach Anspruch 8, worin R1 3,4-dι-Tπfluormethylphenyl-acetyl ist
10 Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin R1 substituiertes Phenylethyl ist, worin das Phenyl durch 2 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander Halogen (F, Cl Br, J), (Cι-C-4)Alkyl oder CF3 sind
11 Verbindung nach Anspruch 10, worin die Substituenten des Phenyl CF3 CH3 oder F sind
12 Verbindung nach Anspruch 11 , worin die beiden Substituenten des Phenyl CF3 sind
13 Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, worin R2 (C<|-C4)Alkyl ist
14 Verbindung nach Anspruch 13 worin R2 Methyl ist
15. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 und 10 bis 14, worin die Gruppe
R'
/
N
V
ist.
16. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 15, worin X die Gruppe CR4 ist, worin
R4
ist, worin
R5 , R6 , R7 und R8 unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen sind; oder
R7 und R8 zusammen die Gruppe (CH2)2. (^2)3, (CH2)4 oder (CH2)5 bilden.
17. Verbindung nach Anspruch 16, worin R5 und R6 H sind und R7 und R8 gemeinsam die Gruppe (CH2)2 bilden.
18. Verbindung nach Anspruch 16, worin R5 und R6 H sind und R7 und R8 Cyclohexyl.
1 9- Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 15, worin X die Gruppe NR3 ist, worin
/7
R
ist, worin
R5 und R6 unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, durch Methyl oder Halogen (F, Cl. Br, J) substituiertes Phenyl, Benzyl oder Benzoyl sind, CN, Alkyloxycarbonyl (worin die Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält), Benzyloxycarbonyl, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Dialkylamin
(worin die Alkyigruppen 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten) R7 H oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist; oder R5 und R6 oder R6 und R7 zusammen die Gruppe (CH.2)2. (CH-2)3, (CH2)4 oder (CH2)5 bilden; oder
R6 und R7 zusammen die Gruppe -(CH)2-0-(CH2)2_ bilden.
20. Verbindung nach Anspruch 19, worin
R5 und R8 unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, durch Methyl oder Halogen (F, Cl, Br, J) substituiertes Phenyl, Benzyl oder Benzoyl sind; R7 H oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist; oder R5 und R8 oder R8 und R7 zusammen die Gruppe,
(CH2)2, (CH_2)3, (CH2)4 oder (CH2)s bilden; oder R6 und R7 zusammen die Gruppe -(CH2)2-0-(CH2)2- bilden.
21. Verbindung nach Anspruch 20, worin
R5 und R8 unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cyclohexyl, Phenyl, durch Methyl substituiertes Phenyl, Benzyl oder Benzoyl sind;
R7 H oder Methyl ist; oder
R5 und R8 zusammen die Gruppe (CH2)2 bilden oder R8 und R7 zusammen die Gruppe (CH2)s oder -(CH)2~0-(CH2)2- bilden.
22. Verbindung nach Anspruch 21 , worin
R5 H, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cyclohexyl, durch Methyl substituiertes Phenyl, Benzyl oder Benzoyl ist;
R8 H, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Cyclohexyl, Phenyl, durch Methyl substituiertes Phenyl oder Benzyl ist;
R7 H oder Methyl ist; oder
R5 und R8 gemeinsam die Gruppe -(CH2)2- bilden oder R6 und R7 zusammen die Gruppe (CH2)2-0-(CH2)2- bilden.
23. Verbindung nach Anspruch 22, worin
R5 und R8 unabhängig voneinander H, CH3, CH(CH3)2, Phenyl oder Benzyl sind, R7 H oder CH3 ist, oder R5 und R8 gemeinsam die Gruppe -CH2CH2- bilden oder R8 und R7 gemeinsam die Gruppe -(CH2)2-0-(CH2)2- bilden.
24. Verbindung nach Anspruch 19, worin X die Gruppe
NH N Λ N
H
oder
ist.
5. Verbindung nach Anspruch 1
oder
6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 25, dadurch gekennzeichnet, daß
a) ein Amid der allgemeinen Formel
in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit einem Piperidin oder Piperazin der allgemeinen Formel
umgesetzt wird; oder b) für die Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin
X N-R3 bedeutet, worin
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R3 Wasserstoff bedeutet, mit der entsprechenden Amino-iminomethansulfonsäure, dem entsprechenden Carbodiimid oder Thioharnstoff umgesetzt wird und die so erhaltene Verbindung in freier Form oder in Form eines Salzes isoliert wird.
27. Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß für die Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin
X N-R3 bedeutet, worin
-, N — R 5 R "^- R6 ιst- _!'
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R3 Wasserstoff bedeutet, mit der entsprechenden Amino-iminomethansulfonsäure, dem entsprechenden Carbodiimid oder Thioharnstoff umgesetzt wird.
28. Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß
für die Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin
X N-R3 bedeutet, worin
Λ
ein Amid der allgemeinen Formel
mit dem entsprechenden Piperazin umgesetzt wird.
29. Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß für die Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin
X CR4 bedeutet, worin
ein Amid der allgemeinen Formel
mit dem entsprechenden Piperidin umgesetzt wird.
30. Pharmazeutische Zubereitung enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 25 und pharmazeutisch annehmbare Träger und Excipienten.
31.Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 25 für die Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung zur Therapie von und zur Vorbeugung gegenüber Neurokinin-vermittelten Krankheiten.
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