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DE19816929A1 - Neue substituierte Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen - Google Patents

Neue substituierte Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

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Publication number
DE19816929A1
DE19816929A1 DE19816929A DE19816929A DE19816929A1 DE 19816929 A1 DE19816929 A1 DE 19816929A1 DE 19816929 A DE19816929 A DE 19816929A DE 19816929 A DE19816929 A DE 19816929A DE 19816929 A1 DE19816929 A1 DE 19816929A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
phenyl
amino acid
group
alkyl
acid derivative
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19816929A
Other languages
English (en)
Inventor
Horst Dollinger
Franz Esser
Gerhard Mihm
Klaus Rudolf
Gerd Schnorrenberg
Wolfram Gaida
Henri Nico Doods
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG, Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority to DE19816929A priority Critical patent/DE19816929A1/de
Publication of DE19816929A1 publication Critical patent/DE19816929A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Abstract

Die Erfindung betrifft Aminosäurederivate der allgemeinen Formel I DOLLAR F1 und deren pharmazeutisch annehmbare Salze, worin die Reste R·1·, R·2·, A und G die in der DOLLAR A Beschreibung angegebenen Bedeutungen besitzen sowie deren Herstellung und Verwendung. Die neuen Verbindungen haben NPY-agonistische und/oder NPY-antagonistische Eigenschaften. DOLLAR A Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft neue Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel IIa, DOLLAR F2 worin R·3· DOLLAR F3 oder DOLLAR F4 ist und DOLLAR A A, Q, U und n wie in der Beschreibung definiert sind.

Description

Die Erfindung betrifft neue Aminosäurederivate der allgemeinen Formel I
und deren pharmazeutisch annehmbare Salze. Die Verbindungen haben NPY- agonistische und/oder NPY- antagonistische Eigenschaften.
Die in dieser Beschreibung und den Ansprüchen für die Aminosäuren verwendeten Abkürzungen entsprechen dem üblichen Dreibuchstabencode wie er z. B. in Europ. J. Biochem., 138, 9 (1984) beschrieben ist. Die übrigen Abkürzungen werden nachfolgend erklärt:
CDI = Carbonyldiimidazol
DC = Dünnschichtchromatogramm
DMF = Dimethylformamid
HOBt = Hydroxybenzotriazol
Orn = L-Ornithin
THF = Tetrahydrofuran
Z = Benzyloxycarbonyl
Der Ausdruck Aminosäure umfaßt (falls im folgenden Text nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist) natürliche und unnatürliche Aminosäuren, sowohl der D- als auch der L-Form. Ferner umfaßt der Ausdruck "a-Aminosäure auch" α,α,-disubstituierte Aminosäuren.
Wenn eine Aminosäure ohne Präfix angegeben ist (z. B. Orn) steht diese Angabe für die L-Form der Aminosäure. Die D-Form wird ausdrücklich angegeben.
Unter Halogen werden in den Definitionen Fluor, Chlor, Brom und Jod verstanden.
Die Erfindung betrifft neue Aminosäurederivate der allgemeinen Formel I
oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze, worin R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, mono- oder disubstituiertes (C1-C6)-Alkyl, (worin der/die Substituent(en) Phenyl oder mono- oder disubstituiertes Phenyl (Substituent(en): Halogen, Nitro C1-C3-Alkoxy oder CF3), Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Morpholino, Perhydroazepinyl, Amino, (C1-C6)-Alkylamino oder Di(C1-C6)alkylamino ist (sind)), oder Phenyl oder mono- oder disubstituiertes Phenyl (Substituent(en): Halogen, Nitro, C1-C3-Alkoxy oder CF3) sind;
oder die Gruppe R1(R2)N- für den Ring
steht, worin n 2 oder 3 bedeutet und
R3 Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, mono- oder disubstituiertes (C1-C6)-Alkyl (worin der/die Substituent(en) Di(C1-C6)alkyl­ amino, (C3-C6)-Cycloalkyl, Phenyl oder mono- oder disubstituiertes Phenyl (Substituent(en): Halogen, Nitro, C1-C3-Alkoxy oder CF3) oder Methylendioxyphenyl ist (sind)), (C3-C7)-Cycloalkyl, Phenyl oder mono- oder disubstituiertes Phenyl (Substituent(en): Halogen, Nitro, C1-C3-Alkoxy oder CF3), Amidino oder N1,N2-Dicyclohexylamidino ist; oder R3 die Gruppe der allgemeinen Formel
ist; worin Q und U CH2, C=O oder NH sind, wobei Q und U nur dann gleich sein können, wenn sie CH2 bedeuten;
A
  • (a) ein aus 3 bis 6 Ringatomen bestehender gesättigter oder ungesättigter, verbrückter oder unverbrückter Ring ist, worin alle Ringatome Kohlenstoff sind oder ein Ringatom O, S oder N ist und die anderen Ringatome Kohlenstoff, wobei jeweils 2 benachbarte C-Atome des Ringes an die mit der Gruppe A verbundenen Carbonylgruppen gebunden sind;
  • (b) die Gruppe
    oder
    ist;
  • (c) die Gruppe -CH2-W-CH2- ist, worin W für eine Bindung, O, S, NR6 (worin R6 (C1-C6)-Alkyl oder Phenyl-(C1-C3)-alkyl ist), die Gruppe
    (worin R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff (C1-C6)-Alkyl oder Phenyl sind),
    oder W für die Gruppe
    (worin in m 2, 3, 4, 5 oder 6 bedeutet) steht;
B Arg, homo-Arg, Lys, His oder Orn in der L- oder D-Konfiguration gegebenenfalls mit geschützten Seitenketten ist;
G für eine der folgenden Gruppen steht
  • (a) -O-(C1-C4)alkyl
  • (b) -NH2
  • (c) -NH(C1-C4)alkyl, - worin das Alkyl durch Phenyl oder p-Aminophenyl substituiert sein kann
  • (e) -NH-(CH2)2 oder 3-OH oder
    -NH-(CH2)2 oder 3-O-(C1-C4)alkyl
    worin
    E für C2-C6-Alkylen, durch Phenyl substituiertes C2-C6-Alkylen oder für eine Gruppe
    in der die Methylengruppen ortho-, meta- oder paraständig sein können, steht;
X und Y unabhängig voneinander für CH2
, CH-C6
H5
, N-C6
H5
stehen oder -X-Y- gemeinsam für 1,2-Phenylen.
Die Verbindungen können Aminosäuren (siehe Definition der Gruppe B) enthalten, deren Seitenketten geschützt sind. Als Schutzgruppen sind dafür die in der Synthese üblichen Gruppen geeignet. Bevorzugt sind solche Schutzgruppen, die homoaromatische Gruppen wie beispielsweise Benzyl enthalten.
Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen basische Gruppen wie z. B. Guanidino- oder Aminofunktionen. Verbindungen der allgemeinen Formel I können deshalb als Salze mit pharmazeutisch verwendbaren anorganischen Säuren wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Sulfonsäure oder organischen Säuren (wie beispielsweise Maleinsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Essigsäure) vorliegen.
Die Chiralitätszentren in den neuen Peptiden können jeweils R-, S- oder R, S-Konfiguration besitzen.
Bevorzugt sind Aminosäurederivate der allgemeinen Formel I, worin R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, (C1-C3)-Alkyl, mono- oder disubstituiertes (C1-C3)-Alkyl (worin der/die Substituent(en) Phenyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Morpholino, Perhydroazepinyl oder Di(C1-C3)alkylamino ist (sind)), bedeuten; insbesondere solche, worin R1 Wasserstoff oder Methyl ist;
sowie solche, worin die Gruppe R1(R2)N- für den Ring
steht, worin
R3 (C1-C3)-Alkyl, mono- oder disubstituiertes (C1-C3)-Alkyl (worin der/die Substituent(en) Di(C1-C3)alkylamino, Cyclohexyl, Phenyl, durch Halogen, Nitro, C1-C3-alkoxy oder CF3 mono- oder disubstituiertes Phenyl oder Methylendioxyphenyl ist (sind)), Cyclohexyl, Cyclopentyl, Pyridyl, Phenyl, durch Halogen mono- oder disubstituiertes Phenyl, Nitrophenyl, Amidino oder N1,N2-Dicyclohexylamidino ist.
Bevorzugt sind besonders Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R3 Methyl, mono- oder di-substituiertes Methyl oder mono- oder di-substituiertes Ethyl ist, worin der (die) Substituent(en) Dimethylamino, Methylendioxyphenyl, Phenyl oder mono- oder di-Halogen-substituiertes Phenyl oder Nitrophenyl ist (sind), insbesondere solche, worin R3 Phenyl, Nitrophenyl, Diphenylmethyl oder Di-(fluorphenyl)methyl ist.
Ferner sind Verbindungen hervorzuheben, worin die Gruppe R1(R2)N- für den Ring
steht,
worin R3 die Gruppe der allgemeinen Formel
ist; worin Q und U CH2, C=O oder NH sind, wobei Q und U nur dann gleich sein können, wenn sie CH2 bedeuten, insbesondere solche, worin Q NH und U C=O ist.
Ferner sind Verbindungen der allgemeinen Formel I bevorzugt, worin A ein in 1- und 2-Stellung verknüpftes Phenyl, ein in 3- und 4-Stellung verknüpftes Furyl oder Thienyl, ein in 2- und 3-Stellung verknüpfter 5-Norbornenring oder die Gruppe
worin p 1, 2, 3 oder 4 ist, bedeutet; oder
worin A die Gruppe -CH2-W-CH2- ist, worin W für eine Bindung, O, S, NR6 (worin R6 Phenyl-(C1-C3)-alkyl ist), die Gruppe
(worin R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C3)-Alkyl oder Phenyl sind), oder für die Gruppe
(worin m 3, 4, 5 oder 6 bedeutet) steht;
insbesondere solche, worin A die Gruppe -CH2-W-CH2­ ist, worin W die Gruppe
ist, worin m 4 oder 5, insbesondere 4, ist.
Ein weiterer bevorzugter Aspekt der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel 1, worin
B Arg oder homo-Arg ist.
Bevorzugte Verbindungen sind ferner solche, worin
E für C2-C4-Alkylen, durch Phenyl substituiertes C2-C4-Alkylen oder für eine Gruppe
in der die Methylengruppen ortho-, meta- oder paraständig sein können, steht
und/oder
X und Y unabhängig voneinander für CH2, CH-C6H5 oder N-C6H5 stehen, wobei wenigstens eines der beiden CH-C6H5 oder N-C6H5 ist.
Bevorzugte Verbindungen gemäß der Erfindung sind die Verbindungen
sowie deren pharmazeutisch annehmbare Salze.
Untersuchungsergebnisse für erfindungsgemäße Verbindungen:
Die Rezeptoraffinität wurde an einer NPY-Rezeptoren- Präparation, die aus Kaninchennieren gewonnen wurde, anhand der Verdrängung von 125J-markiertem NPY gemessen. Die so erhaltenen IC50-Werte betrugen:
Verb. Beispiel
IC50
1 3,2.10-8M
2 2,9.10-7M
3 6,8.10-8M
4 2,2.10-7M
5 3,4.10-7M
6 2,4.10-7M
7 6,8.10-8M
8 9,8.10-7M
9 7,5.10-9M
12 1,5.10-7M
16 6,1.10-6M
17 3,3.10-6M
18 1,4.10-6M
19 6,5.10-6M
20 2,8.10-6M
21 3,8.10-6M
22 2,8.10-6M
23 1,4.10-7M
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur Therapie cardiovasculärer Störungen wie Hypertension und Hypotension, koronarer, cerebraler und renaler Vasospasmen sowie Obesitas und Bulimie verwendet werden. Darüberhinaus können diese Verbindungen als wertvolle Hilfsmittel zur Erzeugung und Reinigung (Affinitätschromatographie) von Antikörpern und in RIA- oder ELISA-Assays Anwendung finden.
Die Erfindung betrifft daher auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Heilmittel und pharmazeutische Zubereitungen, die diese Verbindungen enthalten. Bevorzugt ist die Anwendung am Menschen. Die Applikation der erfindungsgemäßen Verbindungen kann intravenös, subcutan, intramuskulär, intraperitoneal, intranasal, inhalativ, transdermal, bevorzugt durch Iontophorese oder literaturbekannte Enhancer gefördert, und oral erfolgen.
Zur parenteralen Applikation werden die Verbindungen der Formel I oder deren physiologisch verträglichen Salze, eventuell mit den dafür üblichen Substanzen wie Lösungsvermittler, Emulgatoren oder weitere Hilfsstoffe in Lösung, Suspension oder Emulsion gebracht. Als Lösungsmittel kommen z. B. in Frage: Wasser, physiologische Kochsalzlösungen oder Alkohole, z. B. Ethanol, Propandiol oder Glycerin, Zuckerlösungen wie Glucose- oder Mannit-Lösungen oder auch eine Mischung aus verschiedenen Lösungsmitteln.
Außerdem können die Verbindungen durch Implantate, z. B. aus Polylactid, Polyglycolid oder Polyhydroxybuttersäure bzw. intranasale Zubereitungen appliziert werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach allgemein bekannten Methoden der Peptidchemie, wie z. B. in "Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Bd. 15/2", beschrieben, hergestellt werden.
Eine Möglichkeit besteht darin, das Dicarbonsäurderivat der allgemeinen Formel II
mit dem Aminosäurederivat der allgemeinen Formel III
HB - G (III)
zu kuppeln.
Es ist auch möglich, unter Abwandlung des obigen Verfahrens als letzte Stufe des Verfahrens die Seitenkette der Aminosäure B aufzubauen oder einen Substituenten in die Aminokomponente
einzuführen.
Die Ausgangsverbindungen für dieses Herstellungsverfahren können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Zur Kupplung können die in der Peptidchemie bekannten Methoden (s. Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie Bd 15/2 angewendet werden. Bevorzugt verwendet werden Carbodiimide, wie z. B. Dicyclohexylcarbodiimid, Diisopropylcarbodiimid oder Ethyl-(3-dimethylamino­ propyl)-carbodiimid oder O-Benzotriazol-tetramethyl­ uroniumhexafluorophosphat oder Benzotriazol-1-yl-oxy­ tris-(dimethylamino)-phosphoniumhexafluorophosphat. Durch Zusatz von 1-Hydroxybenzotriazol (HOBt) oder 3-Hydroxy-4-oxo-3,4-dihydrobenzotriazin (HOObt) kann gegebenenfalls die Racemisierung unterdrückt bzw. die Reaktionsgeschwindigkeit gesteigert werden.
Analytik
Die Schmelzpunkte wurden an einem Büchi- Schmelzpunktgerät nach Dr. Tottoli gemessen und sind unkorrigiert.
Die FAB-Massenspektren wurden gemessen an einem MAT-90- Massenspektrometer der Firma Finnigan.
Rf-Werte wurden auf Merck Kieselgel-DC-Platten des Typs 60 F254 der Schichtdicke 0,25 mm ermittelt. Zur Detektion der Substanzen wurde Sakaguchis Reagenz verwendet.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel IIa
worin R3
ist,
sind neue Verbindungen. Sie können nach bekannten Methoden hergestellt werden. Vorzugsweise wird ein reaktives Derivat (z. B. Anhydrid) der Dicarbonsäure HOOC-A-COOH (IV) mit der Aminkomponente der allgemeinen Formel
in einem Lösungsmittel (z. B. Methylenchlorid) zu dem Amid (II) umgesetzt.
Die Aminkomponente (V), worin R3 die Gruppe G
ist, kann analog der Beschreibung in J. Pharm. Pharmac. (1969) 21, 520-530 hergestellt werden.
Die Aminkomponente (V), worin R3 die Gruppe
ist, kann analog der Beschreibung in US-Pat. 36 60 380 hergestellt werden.
Beispiel 1
Herstellung von Cyclopentan-1-[essigsäure-(4-diphenyl­ methyl-piperazid)]-1-essigsäure
0,84 g 3,3-Tetrainethylenglutarsäureanhydrid (5 mmol) werden in 30 ml Methylenchlorid gelöst und auf 0°C abgekühlt. Eine Lösung von 1,3 g N-(Diphenylmethyl)- piperazin (5 mmol) in 50 ml Methylenchlorid wird unter Rühren und Eiskühlung langsam zugetropft. Man läßt auf Raumtemperatur aufwärmen und rührt noch über Nacht (ca. 16 Stunden) bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung wird filtriert und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 2,0 g Cyclopentan-1-[essigsäure-(4-diphenyl­ methyl-piperazid)]-1-essigsäure (Ausbeute 95%) als farblosen Feststoff. Fp. 67-72°C.
Herstellung der Aminkomponente 1 1,2-Diphenylurazol
50 g Ethylallophanat (0,38 mol) werden zusammen mit 76,6 g Diphenylhydrazin (0,42 mol) auf 90-100°C erhitzt. Es entsteht eine organgefarbene Schmelze. Man hält 0,5 Stunden bei ca. 100°C, dann versetzt man mit 100 ml Xylol und läßt 6 Stunden unter Rückfluß kochen.
Man destilliert das Lösungsmittel ab, nimmt den Rückstand in 150 ml Xylol auf und erhitzt kurz zum Sieden. Der nach dem Abkühlen ausgefallene Feststoff wird abgesaugt, gut mit Xylol gewaschen und im Vakuum bei 50°C getrocknet. Man erhält 60 g 1,2-Diphenylurazol (Ausbeute 62%) als schwach beigefarbenen Farbstoff. Fp. 216-218°C.
1,2-Diphenyl-4-(2-phthalimidoethyl)-urazol
5 g 1,2-Diphenylurazol (20 mmol) werden in 50 ml DMF gelöst und im Eisbad auf 0°C gekühlt und gerührt. Man gibt 2,5 g Kalium-tert.-butylat (22 mmol) zu. Wenn alles Kalium-tert.-butylat in Lösung gegangen ist werden 5,6 g N-(2-Bromethyl)-phthalimid zugegeben. Die Reaktionsmischung wird 5 Stunden unter Rückfluß gekocht, anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit Wasser verrührt und mit Kaliumcarbonat alkalisch gestellt. Man extrahiert mit Methylenchlorid, der Methylenchlorid-Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und mit 100 ml Isopropanol verdünnt. Man engt auf ca. 80 ml ein, läßt abkühlen, saugt den ausgefallenen Feststoff ab und trocknet ihn bei 50°C im Vakuum. Man erhält 6 g 1,2- Diphenyl-4-(2-phthalimidoethyl)-urazol (Ausbeute 70%) als farblosen Feststoff.
4-(2-Aminoethyl)-1,2-diphenylurazolhydrochlorid 1
19,1 g 1,2-Diphenyl-4-(2-phthalimidoethyl)-urazol (45 mmol) werden mit 5,4 ml Hydrazinhydrat (112 mmol) in 370 ml Methanol/THF 1 : 2 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 90 ml 2n Salzsäure zugegeben und es wird weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum von organischen Lösungsmitteln befreit, mit 150 ml Wasser versetzt und mit 2n Natronlauge alkalisch gestellt. Man extrahiert mit Methylenchlorid, der Methylenchlorid-Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in Ethanol suspendiert und mit etherischer Salzsäure angesäuert. Die ausgefallene Substanz wird abgesaugt, mit Isopropanol und Ether gewaschen und bei 50°C getrocknet. Man erhält 13,0 g 4-(2-Aminoethyl)-1,2- diphenylurazolhydrochlorid 1 (Ausbeute 87%) als farblosen Feststoff. Fp. < 230°C.
Kupplung von z-Arg-OH.HCl mit der Aminkomponente 1
35 g z-Arg-OH.HCl (10,2 mmol) werden in 50 ml DMF gelöst, mit 1,8g CDI (11,3 mmol) versetzt und 45 min bei Raumtemperatur gerührt. Man versetzt dann mit weiteren 50 ml DMF und gibt 3,4 g 4-(2-Aminoethyl)-1,2- diphenyl-urazolhydrochlorid (10,2 mol) zu. Es wird über Nacht (ca. 16 Stunden) bei Raumtemperatur weitergerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch im Vakuum vom Lösungsmittel befreit, der Rückstand wird mit 150 ml Wasser verrührt, die Wasserphase wird mit Natriumchlorid gesättigt. Man extrahiert mit Methylenchlorid, der Methylenchlorid-Extrakt wird im Vakuum vom Lösungsmittel befreit, der Rückstand wird über Kieselgel mit Acetonitril/Methanol/Ameisensäure 16 : 4 : 1 als Fließmittel chromatographiert. Die im DC einheitlichen Fraktionen des Eluats werden vereinigt und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird im Vakuum getrocknet. Man erhält 2,8 g des gewünschten Produktes 2L (Ausbeute 45%) als farblosen Feststoff.
FAB-MS: (M+H)⁺ = 587,3.
Abspaltung der Schutzgruppe von 2
2,8 g 2 (4,5 mmol) werden in 60 ml Methanol gelöst, mit 0,5 g Pd-Kohle (5%) versetzt und bei 20°C über 3 Stunden bei einem Druck von 5 bar hydriert. Dann werden weitere 0,3 g Katalysator zugegeben und es wird weitere 4 Stunden bei 5 bar hydriert. Die Reaktionsmischung wird über Kieselgur filtriert und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit.
Der Rückstand wird in Isopropanol gelöst, mit etherischer Salzsäure angesäuert und mit Ether verdünnt. Die ausgefallene Substanz wird abgesaugt und bei 50°C im Vakuum getrocknet. Man erhält 1,5 g der Verbindung 3 (Ausbeute 63%) als farblosen Feststoff.
Fp: 115°C Zers.
Kupplung von 3 mit Cyclopentan-1-[essigsäure-(4- diphenyl-methyl-piperazid)]-1-essigsäure
1,3 g Cyclopentan-1-[essigsäure-(4-diphenylmethyl­ piperazid)]-1-essigsäure (2,8 mmol) wird mit 0,5 g CDI (3,1 mmol) 1,5 Stunden bei Raumtemperatur in 20 ml DMF gerührt. Dann tropft man langsam eine Lösung von 1,5 g 3 (2,8 mmol) in 15 ml DMF zu. Man rührt über Nacht (ca. 16 Stunden) bei Raumtemperatur, anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit Wasser aufgenommen, anschließend wird mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchlorid-Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet, anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit Acetonitril/Methanol/­ Ameisensäure 16 : 4 : 1 als Laufmittel chromatographiert. Die im DC einheitlichen Fraktionen des Eluats werden vereinigt und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird in Isopropanol gelöst, mit etherischer Salzsäure angesäuert und mit Ether versetzt. Die ausgefallene Substanz wird abgesaugt und bei 50°C im Vakuum getrocknet. Man erhält 0,85 g der Titelverbindung (Ausbeute 33%) als farblosen Farbstoff.
FAB-MS: (M+H)⁺= 855,5.
Beispiel 2
Herstellung analog Beispiel 1. Anstelle von N-(2-Bromethyl)-phthalimid wird N-(3-Brompropyl)- phthalimid eingesetzt.
FAB-MS: (M+H)⁺ = 869,6.
Beispiel 3
Herstellung analog Beispiel 1. Anstelle von N-(2-Bromethyl)-phthalimid wird N-(4-Brombutyl)- phthalimid eingesetzt.
FAB-MS: (M+H)⁺ = 883,6.
Beispiel 4
Herstellung anlaog Beispiel 1. Anstelle von 1,2-Diphenyl-urazol wird 1,5-Diphenylhydantoin eingesetzt. Die Herstellung des 1,5-Diphenylhydantoins erfolgte wie in Arch. Pharm. 290, 532-6 (1957) beschrieben.
FAB-MS: (M+H)⁺ = 854,7.
Beispiel 5
Herstellung analog Beispiel 1. Anstelle der Aminkomponente 1 wird N-(2-Aminoethyl)-phthalimid eingesetzt.
FAB-MS: (M+H)⁺ = 749,3
Beispiel 6
Herstellung analog Beispiel 1. Anstelle von N-(2-Bromethyl)-phthalimid wird N-[(3-Brommethyl­ phenyl)-methyl]-phthalimid eingesetzt.
FAB-MS: (M+H)⁺ = 931,4.
Beispiel 7
Herstellung analog Beispiel 1. Anstelle von N-(2-Bromethyl)-phtalimid wird N-[(4-Brommethylphenyl)- methyl]-phthalimid eingesetzt.
FAB-MS: (M+H)⁺ = 931,5.
Beispiel 8
Herstellung analog Beispiel 1. Anstelle von N-(2-Bromethyl)-phthalimid wird N-(3-Brom-3-phenylpropyl)-phthalimid eingesetzt.
FAB-MS: (M+H)⁺ = 945,7.
Beispiel 9
Herstellung analog Beispiel 1. Anstelle von N-(Diphenyl-methyl)-piperazin wird 11-(1-Piperazino)-5,6-dihydro-6-oxo-morphanthridin eingesetzt.
FAB-MS: (M+H)⁺ = 896,2.
Herstellung von Cyclopentan-1-[essigsäure-(4-(5,6- dihydro-6-oxomorphanthidin-11-yl)-piperazid)]-1- essigsäure
11-(1-Piperazino)-5,6-dihydro-6-oxomorphanthridin wird analog der Beschreibung in J. Pharm. Pharmac., (1969) 21, 520-530 hergestellt. Man erhält einen farblosen Feststoff.
5,4 g 3,3-Tetramethylenglutarsäureanhydrid (32 mmol) werden in 180 ml Methylenchlorid suspendiert und auf O°C abgekühlt. Unter Rühren und Eiskühlung wird eine Lösung von 9,5 g 11-(1-Piperazino)-5,6-dihydro-6- oxomorphanthidin (32 mmol) in 50 ml Methylenchlorid zugetropft. Man läßt 60 Stunden bei Raumtemperatur rühren, versetzt mit 60 ml Wasser und filtriert. Die organische Phase des Filtrats wird abgetrennt und noch zweimal mit je 50 ml Wasser gewaschen. Man trocknet über Natriumsulfat, das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand in Essigester zur Kristallisation gebracht. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit wenig Diisopropylether nachgewaschen. Man erhält 5,2 g Cyclopentan-1- [essigsäure-(4-(5,6-dihydro-6-oxomorphanthidin-11-yl)- piperazid)]-1-essigsäure (Ausbeute 35%) als farblosen Feststoff. Fp. 154-157°C.
Beispiel 10
Herstellung analog Beispiel 9, es wird Z-D-Arg-OH eingesetzt. FAB-MS: (M+H)⁺ = 896.
Beispiel 11
Herstellung analog Beispiel 9, es wird Z-Arg-OCH3 eingesetzt.
MS: (M+H)⁺ = 632.
Beispiel 12
Herstellung analog Beispiel 9, als Aminkomponente wird 3- Phenylpropylamin eingesetzt.
FAB-MS: (M+H)⁺ = 735,5.
Beispiel 13
Herstellung analog Beispiel 1. Anstelle von N-(Diphenylmethyl)- piperazin wird die unten beschriebene Verbindung 2 eingesetzt.
MS: (M+H)⁺ = 940.
Das für die Herstellung benötigte 2 erhält man durch katalytische Hydrierung der Verbindung 1 (1 wird nach dem in der Literatur beschriebenen Verfahren hergestellt): US-Pat.: 36 60 380
158 g 1 werden in 2,1 1 Ethanol gelöst und mit 36 g Palladium auf Kohle, 10%ig, versetzt. Man hydriert 5 h bei 60°C unter 50 bar. Anschließend filtriert man vom Katalysator ab und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum.
Ausbeute 98 g (79%). Fp: 253-254°C.
Beispiel 14
Herstellung analog Beispiel 1, man setzt Arginin-methylester ein.
MS: (M+H)⁺ = 591.
Beispiel 15
Herstellung analog Beispiel 1, man setzt Arginin-tert.- butylester ein.
MS: (M+H)⁺ = 633.
Beispiel 16
Herstellung analog Beispiel 1, man setzt Argininamid ein.
FAB-MS: (M+H)⁺ = 576,3.
Beispiel 17
Herstellung analog Beispiel 1. Als Aminkomponente wird Benzylamin eingesetzt.
FAB-MS: (M+H)⁺ = 666,5.
Beispiel 18
Herstellung analog Beispiel 1. Als Aminkomponente wird 3- Phenylpropylamin eingesetzt.
FAB-MS: (M+H)⁺ = 694,7.
Beispiel 19
Herstellung analog Beispiel 1. Als Aminkomponente wird N- Methylpiperazin eingesetzt.
FAB-MS: (M+H)⁺ = 659,5.
Beispiel 20
Herstellung analog Beispiel 1. Als Aminkomponente wird Ethanolamin eingesetzt.
FAB-MS: (M+H)⁺ = 620,5.
Beispiel 21
Herstellung analog Beispiel 1. Als Aminkomponente wird Phenethylamin eingesetzt.
FAB-MS: (M+H)⁺ = 680,5.
Beispiel 22
Herstellung analog Beispiel 1. Als Aminkomponente wird 4- Nitrobenzylamin eingesetzt. Nach der Kupplung mit Z-Arg-OH wird die Nitrogruppe bei der Hydrierung zur Abspaltung der Z-Schutzgruppe mit reduziert.
FAB-MS: (M+H)⁺ = 681,3.
Beispiel 23
Herstellung analog Beispiel 1. Als Aminkomponente wird N- Diphenylmethyl-N'-(3-aminopropyl)-piperazin eingesetzt.
FAB-MS: (M+H)⁺ = 868,5.
Herstellung von N-(Diphenylmethyl-N'-(3-aminopropyl)-piperazin
5,5 g 3-Brompropylamin werden in 25 ml Methylenchlorid suspendiert und mit 3,6 ml Chlorameisensäurebenzylester versetzt. Unter Eiskühlung werden innerhalb von 10 Minuten 7,7 ml Triethylamin zugetropft. Man rührt eine Stunde bei Raumtemperatur und kocht anschließend 2 Stunden unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser (3×50 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet. Man filtriert vom Trockenmittel ab und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. 5,5 g des so erhaltenen Produkts werden in 20 ml Acetonitril gelöst und zu einer Lösung von 5,1 g N-Diphenylmethylpiperazin in 50 ml Acetonitril getropft. Man kocht 5 Stunden unter Rückfluß, entfernt anschließend das Lösungsmittel im Vakuum und verrührt den Rückstand in wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung. Man extrahiert mit Methylenchlorid und trocknet öden organischen Extrakt über Natriumsulfat. Man filtriert vom Trockenmittel ab und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wird in Isopropanol gelöst und daraus mit etherischer Chlorwasserstofflösung das Hydrochlorid von 3 ausgefällt.
Ausbeute: 9,3 g (68%).
Die Abspaltung der Z-Schutzgruppe zum gewünschten N- Diphenylmethyl-N'-(3-aminopropyl)-piperazin erfolgt nach den üblichen Methoden.
Pharmazeutische Zubereitungen Injektionslösung
200 mg Wirksubstanz*
1,2 mg Monokaliumdihydrogenphosphat = KH2
PO4
(Puffer)
0,2 mg Dinatriumhydrogenphosphat = NaH2
PO4
.2H2
O (Puffer)
94 mg Natriumchlorid (Isotonans)
oder
520 mg Glucose (Isotonans)
4 mg Albumin (Proteasenschutz)
q.s. Natronlauge, ad pH 9
q.s. Salzsäure, ad pH 9
ad 10 ml Wasser für Injektionszwecke
Injektionslösung
200 mg Wirksubstanz*
94 mg Natriumchlorid
oder
520 mg Glucose
4 mg Albumin
q.s. Natronlauge, ad pH 6
q.s. Salzsäure, ad pH 6
ad 10 ml Wasser für Injektionszwecke
Lyophilisat
200 mg Wirksubstanz*
520 mg Mannit (Isotonans/Gerüstbildner)
4 mg Albumin
Lösungsmittel 1 für Lyophilisat
10 ml Wasser für Injektionszwecke
Lösungsmittel 2 für Lyophilisat
20 mg Polysorbat®80
= Tween®80
(oberflächenaktiver Stoff)
10 ml Wasser für Injektionszwecke
* Wirksubstanz: erfindungsgemäße Verbindungen, z. B. die der Beispiele 1 bis 23.
Dosis für Mensch von 67 kg.

Claims (23)

1. Aminosäurederivat der allgemeinen Formel I
oder dessen pharmazeutisch annehmbares Salz, worin R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, mono- oder disubstituiertes (C1-C6)-Alkyl, (worin der/die Substituent(en) Phenyl oder mono- oder disubstituiertes Phenyl (Substituent(en): Halogen, Nitro, C1-C3-Alkoxy oder CF3), Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Morpholino, Perhydroazepinyl, Amino, (C1-C6)-Alkylamino oder Di(C1-C6)alkylamino ist (sind)), oder Phenyl oder mono- oder disubstituiertes Phenyl (Substituent(en): Halogen, Nitro, C1-C3-Alkoxy oder CF3) sind;
oder die Gruppe R1(R2)N- für den Ring
steht, worin n 2 oder 3 bedeutet und
R3 Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, mono- oder disubstituiertes (C1-C6)-Alkyl (worin der/die Substituent(en) Di(C1-C6)alkyl amino, (C3-C6)-Cycloalkyl, Phenyl oder mono- oder disubstituiertes Phenyl (Substituent(en): Halogen, Nitro, C1-C3-Alkoxy oder CF3) oder Methylendioxyphenyl ist (sind)), (C3-C7)- Cycloalkyl, Phenyl oder mono- oder disubstituiertes Phenyl (Substituent(en): Halogen, Nitro, C1-C3-Alkoxy oder CF3), Amidino oder N1,N2-Dicyclohexylamidino ist;
oder R3 die Gruppe der allgemeinen Formel
ist; worin Q und U CH2, C=O oder NH sind, wobei Q und U nur dann gleich sein können, wenn sie CH2 bedeuten;
A
  • (a) ein aus 3 bis 6 Ringatomen bestehender gesättigter oder ungesättigter, verbrückter oder unverbrückter Ring ist, worin alle Ringatome Kohlenstoff sind oder ein Ringatom O, S oder N ist und die anderen Ringatome Kohlenstoff, wobei jeweils 2 benachbarte C-Atome des Ringes an die mit der Gruppe A verbundenen Carbonylgruppen gebunden sind;
  • (b) die Gruppe
    oder
    ist;
  • (c) die Gruppe -CH2-W-CH2- ist, worin W für eine Bindung, O, S, NR6 (worin R6 (C1-C6)-Alkyl oder Phenyl- (C1-C3)-alkyl ist), die Gruppe
    (worin R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder Phenyl sind),
    oder W für die Gruppe
    (worin m 2, 3, 4, 5 oder 6 bedeutet) steht;
B Arg, homo-Arg, Lys, His oder Orn in der L- oder D-Konfiguration gegebenenfalls mit geschützten Seitenketten ist;
G für eine der folgenden Gruppen steht
  • (a) -O-(C1-C4)alkyl
  • (b)-NH2
  • (c)-NH(C1-C4)alkyl, - worin das Alkyl durch Phenyl oder p-Aminophenyl substituiert sein kann
  • (e)-NH-(CH2)2 oder 3-OH oder -NH-(CH2)2 oder 3-O-(C1-C4)alkyl
    worin
    E für C2-C6-Alkylen, durch Phenyl substituiertes C2-C6-Alkylen oder für eine Gruppe
    in der die Methylengruppen ortho-, meta- oder paraständig sein können, steht;
X und Y unabhängig voneinander für CH2, CH-C6H5, N-C6H5 stehen oder -X-Y- gemeinsam für 1,2-Phenylen.
2. Aminosäurederivat nach Anspruch 1, worin R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, (C1-C3)-Alkyl, mono- oder disubstituiertes (C1-C3)-Alkyl (worin der/die Substituent(en) Phenyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Morpholino, Perhydroazepinyl oder Di(C1-C3)alkylamino ist (sind)), bedeuten.
3. Aminosäurederivat nach Anspruch 1 oder 2, worin R1 Wasserstoff oder Methyl ist.
4. Aminosäurederivat nach Anspruch 1, worin die Gruppe R1(R2)N- für den Ring
steht, worin
R3 (C1-C3)-Alkyl, mono- oder disubstituiertes (C1-C3)-Alkyl (worin der/die Substituent(en) Di(C1-C3) alkylamino, Cyclohexyl, Phenyl, durch Halogen, Nitro, C1-C3-Alkoxy oder CF3 mono- oder disubstituiertes Phenyl oder Methylendioxyphenyl ist (sind)), Cyclohexyl, Cyclopentyl, Pyridyl, Phenyl, durch Halogen mono- oder disubstituiertes Phenyl, Nitrophenyl, Amidino oder N1,N2- Dicyclohexylamidino ist.
5. Aminosäurederivat nach Anspruch 4, worin R3 Methyl, mono- oder di-substituiertes Methyl oder mono- oder di-substituiertes Ethyl ist, worin der (die) Substituent(en) Dimethylamino, Methylendioxyphenyl, Phenyl oder mono- oder di-Halogen-substituiertes Phenyl ist (sind).
6. Aminosäurederivat nach Anspruch 4 oder 5, worin R3 Phenyl, Nitrophenyl, Diphenylmethyl oder Di-(fluorphenyl)-methyl ist.
7. Aminosäurederivat nach einem der Ansprüche 4 bis 6, worin die Gruppe R1(R2)N- für den Ring
steht.
8. Aminosäurederivat nach Anspruch 1, worin die Gruppe R1(R2)N- für den Ring
steht, worin R3 die Gruppe der allgemeinen Formel
ist; worin Q und U CH2, C=O oder NH sind, wobei Q und U nur dann gleich sein können, wenn sie CH2 bedeuten.
9. Aminosäurederivat nach Anspruch 8, worin in der Gruppe R3 Q NH und U C=O ist.
10. Aminosäurederivat nach einem der Ansprüche 1 bis 9, worin A ein in 1- und 2-Stellung verknüpftes Phenyl, ein in 3- und 4-Stellung verknüpftes Furyl oder Thienyl, ein in 2- und 3-Stellung verknüpfter 5-Norbornenring oder die Gruppe
worin p 1, 2, 3 oder 4 ist, bedeutet.
11. Aminosäurederivat nach einem der Ansprüche 1 bis 9, worin A die Gruppe -CH2-W-CH2- ist, worin W für eine Bindung O, S, NR6 (worin R6 Phenyl-(C1-C3)-alkyl ist), die Gruppe
(worin R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C3)-Alkyl oder Phenyl sind), oder für die Gruppe
(worin in 3, 4, 5 oder 6 bedeutet) steht.
12. Aminosäurederivat nach Anspruch 11, worin A die Gruppe -CH2-W-CH2- ist, worin W die Gruppe
ist, worin in 4 oder 5, vorzugsweise 4, ist.
13. Aminosäurederivat nach einem der Ansprüche 1 bis 12, worin
B Arg oder homo-Arg ist.
14. Aminosäurederivat nach einem der Ansprüche 1-13, worin
E für C2-C4-Alkylen, durch Phenyl substituiertes C2-C4-Alkylen oder für eine Gruppe
in der die Methylengruppen ortho-, meta- oder paraständig sein können, steht.
15. Aminosäurederivat nach einem der Ansprüche 1-14, worin X und Y unabhängig voneinander für CH2, CH-C6H5 oder N-C6H5, wobei wenigstens eines der beiden CH-C6H5 oder N-C6H5 ist.
16. Aminosäurederivat nach Anspruch 1, das
oder dessen pharmazeutisch annehmbares Salz ist.
17. Verfahren zur Herstellung eines Aminosäurederivates nach einem der Ansprüche 1 bis 15 oder dessen Salzes, dadurch gekennzeichnet, daß man das Dicarbonsäurderivate der allgemeinen Formel II
mit dem Aminosäurederivat der allgemeinen Formel III
HB-G (III)
kuppelt und das so erhaltene Aminosäurederivat in freier Form oder in Form des gewünschten Salzes isoliert.
18. Pharmazeutische Zubereitung enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 16.
19. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 16 zur Therapie von koronaren, cerebralen oder renalen Vasospasmen oder von cardiovasculären Störungen wie Hypertension und Hypotension.
20. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 16 zur Therapie von Obesitas.
21. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 16 zur Therapie von Bulimie.
22. Verbindung der allgemeinen Formel IIa,
worin R3
ist
und A, Q, U und n wie in einem der Ansprüche 1 und 8 bis 12 definiert sind.
23. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß ein reaktives Derivat der Dicarbonsäure HOOC-A-COOH (IV) mit der Aminkomponente der allgemeinen Formel
worin R3
ist
in einem Lösungsmittel zu dem Amid (IIa) umgesetzt wird.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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WO2002083137A1 (en) * 2001-04-12 2002-10-24 Astrazeneca Ab Use of npy y2 receptor antagonists
WO2003032992A1 (en) * 2001-10-18 2003-04-24 Markus Heilig Use of inhibitors of the y2 receptor of neuropeptide y in the treatment of alcoholism
RU2275196C2 (ru) * 2004-07-26 2006-04-27 Михаил Викторович Котельников Способ лечения острого коронарного тромбоза
US7786155B2 (en) 2007-10-16 2010-08-31 Novartis Ag Organic compounds
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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002083137A1 (en) * 2001-04-12 2002-10-24 Astrazeneca Ab Use of npy y2 receptor antagonists
WO2003032992A1 (en) * 2001-10-18 2003-04-24 Markus Heilig Use of inhibitors of the y2 receptor of neuropeptide y in the treatment of alcoholism
RU2275196C2 (ru) * 2004-07-26 2006-04-27 Михаил Викторович Котельников Способ лечения острого коронарного тромбоза
US7786155B2 (en) 2007-10-16 2010-08-31 Novartis Ag Organic compounds
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