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WO1998037069A1 - Indole dicarboxylic acid derivatives - Google Patents

Indole dicarboxylic acid derivatives Download PDF

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Publication number
WO1998037069A1
WO1998037069A1 PCT/JP1998/000679 JP9800679W WO9837069A1 WO 1998037069 A1 WO1998037069 A1 WO 1998037069A1 JP 9800679 W JP9800679 W JP 9800679W WO 9837069 A1 WO9837069 A1 WO 9837069A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
compound
optionally substituted
acid
ester
ethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP1998/000679
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Mitsuaki Ohtani
Sanji Hagishita
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shionogi and Co Ltd
Original Assignee
Shionogi and Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shionogi and Co Ltd filed Critical Shionogi and Co Ltd
Priority to CA002279211A priority Critical patent/CA2279211A1/en
Priority to AU62292/98A priority patent/AU6229298A/en
Priority to EP98904379A priority patent/EP0987250A4/en
Publication of WO1998037069A1 publication Critical patent/WO1998037069A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an alkyl or cycloalkyl radical attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/22—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an aralkyl radical attached to the ring nitrogen atom

Definitions

  • sPLA 2 secretory phospholipase A 2
  • sPLA 2 secretory phospholipase A 2
  • lysophospholipids which are by-produced during the hydrolysis of phospholipids, are known as important mediators of cardiovascular diseases. Therefore, in order to normalize the excessive action of Arakidon acid cascade Ya lysophospholipid, s P LA 2 mediated fatty acids (e.g., Arakidon acid) compound which inhibits the release, i.e., either inhibiting the activity of s PLA 2, producing It is important to develop a compound that inhibits this.
  • Arakidon acid mediated fatty acids
  • Such compounds include septic shock, adult dyspnea syndrome, tengitis, trauma, bronchial asthma, allergic rhinitis, rheumatoid arthritis, arteriosclerosis, stroke, cerebral infarction, inflammatory bowel disease, psoriasis, heart failure, myocardium general treatment odor of conditions induced and Roh or sustained by overproduction of s PLA 2, such as infarction Te useful.
  • s involvement of P LA 2 to the condition is considered is when a very wide variety, the action also whether the tooth is a powerful.
  • indole derivatives having Okisamoiru group in position 3 are described to be useful as s P LA 2 inhibitors (JP Kaihei 7—2 8 5 9 33 3).
  • carboxyl or its corresponding ester is located at the 6-position of the indole ring.
  • 3-oxamoyl-4-monocarboxymethyloxyindole derivative Disclosure of the invention
  • the present inventors have developed indole dicarboxylic acid derivatives having strong s PLA 2 inhibitory activity and excellent water solubility, particularly 3-oxamoyl-4-carboxymethyloxy-16-carboxylic acid derivatives. As a result of intensive studies, the present inventors have found that the compound represented by the following formula (I) achieves the object and completed the present invention.
  • the present invention provides a compound represented by the formula (I):
  • R 1 is an optionally substituted alkyl, an optionally substituted cycloalkyl, an optionally substituted aryl, an optionally substituted aralkyl, an optionally substituted heteroaryl. Or optionally substituted heteroarylalkyl;
  • R 2 is hydrogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted alkenyl, optionally substituted cycloalkyl, —OR 4 or one SR 5 (wherein , R 4 and R 5 are alkyl or cycloalkyl);
  • R 3 is hydrogen, alkyl or cycloalkyl
  • R 3 is hydrogen, methyl, Echiru, n - propyl, isopropyl or compound is cyclopropyl.
  • R 1 is ⁇ La .
  • alkyl refers to C ⁇ . Means a linear or branched alkyl. For example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, isohexyl, n-heptyl, iso- Butyl, n-octyl, isooctyl, nonyl, decyl and the like.
  • C Alkyl is preferred.
  • cycloalkyl means a C 3 to C 7 cyclic alkyl.
  • cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, Cloheptyl is mentioned.
  • C 3 -C 4 cycloalkyl is preferred.
  • alkenyl means a C 2 to C i Q linear or branched alkenyl. Examples include vinyl, probenyl, isoprobenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl and the like. They have one or more double bonds at any possible position.
  • cycloalkenyl that means the cyclic alkenyl C 3 -C 7.
  • cycloprobenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl and the like can be mentioned. These have a double bond at any possible position.
  • cyclopropene-11-yl, cyclobutene-11-yl, and cyclopentene-3-yl are preferred.
  • aryl means phenyl or naphthyl. Examples include phenyl, naphthyl (eg, 1-naphthyl, 2-naphthyl). In particular, phenyl is preferred.
  • aralkyl means the above “alkyl” substituted by the above “aryl”. Examples include benzyl, 2-phenethyl, 1-naphthylmethyl, 2-naphthylmethyl, 1-naphthylethyl and the like. Particularly, benzyl is preferred.
  • heteroaryl means a 5- to 7-membered ring arbitrarily selected containing one or more oxygen, sulfur and Z or nitrogen atoms in a ring, which is another carbon ring. Alternatively, it may be condensed with another hetero ring, and these may be bonded at any substitutable position.
  • pyrrolyl for example, 1-pyrrolyl
  • indolyl for example, 2-indolyl
  • carbazolyl for example, 3-force rubazolyl
  • imidazolyl for example, 1-imidazolyl
  • pyrazolyl for example, 3-virazolyl
  • Benzimidazolyl eg, 2-benzoimidazolyl
  • indazolyl eg, 3-indazolyl
  • pyridyl eg, 4-pyridyl
  • quinolyl eg, 8-quinolyl
  • isoquinolyl eg, 3_isoquinolyl
  • pyri Midinyl eg, 4-pyrimidinyl
  • virazinyl eg, 2-pyrazinyl
  • isoxazolyl eg, 4-isoxazolyl
  • oxazolyl eg, 2-oxazolyl
  • furyl eg, 2-furyl
  • heteroarylalkyl means the above “alkyl” substituted by the above “heteroaryl”.
  • pyridylmethyl for example, 4-pyridylmethyl
  • pyridylethyl for example, 1— or 2— (2-pyridyl) ethyl
  • pyridylpropyl for example, 3— (2-pyridyl) propyl
  • chenylmethyl for example, 2-phenylmethyl
  • quinolylmethyl for example, 3-quinolylmethyl
  • imidazolylmethyl for example, 2-imidazolylmethyl
  • examples of the substituent include alkyl (eg, methyl, ethyl), halogen (fluorine, chlorine, bromine, iodine), acyl (eg, acetyl, benzoyl), alkenyl (eg, , Aryl), cycloalkyl (eg, cyclopropyl), amino, mono- or di-substituted amino (eg, methylamino, dimethylamino), hydroxy, oxo, alkoxy (eg, methoxy, ethoxy), cyano, nitro, acyloxy (eg, , Acetyloxy), optionally substituted rubamoyl (eg, carbamoyl, N-methylcarbamoyl), and optionally substituted rubamoyloxy (eg, rubamoyloxy, N-ethylcarbamoyloxy) and the like. Be mentionedThese substituents may be substituted one
  • ester includes methyl ester, ethyl ester, n-propyl ester, isopropyl ester and the like.
  • the compounds of the present invention also include pharmaceutically acceptable salts and hydrates.
  • Pharmaceutical acceptable Salts to be used mean salts that are compatible with the other ingredients in the drug product and must not be harmful to the recipient. Examples thereof include salts of alkali metals (such as lithium, sodium and potassium), alkaline earth metals (such as calcium and magnesium), ammonium and organic bases (such as triethylamine and pyridine), and salts of amino acids. These salts can be formed by a commonly used method. When forming a hydrate, it may be coordinated with any number of water molecules. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
  • the compound (I) of the present invention can be synthesized, for example, by the following production method. The following are typical methods, but the present invention is not limited thereto. Manufacturing method 1
  • R 3 OOC HOOC (Wherein, R 1 and R 2 are as defined above.
  • R 3 ′ represents alkyl or cycloalkyl.
  • R 6 represents an amino protecting group.
  • R 7 represents hydrogen or a carboxy protecting group.
  • This step is a step of protecting the 3-position amino group of the starting compound (II).
  • Compound (II) is a known compound, and must be produced according to the method described in Constance M. Harris, et al., J. Am. Chem. Soc, 1979, 101 (2), 437-445, or a method known to those skilled in the art. Can be.
  • amino-protecting group examples include carbamates (eg, t-butyloxycarbonyl, benzyloxycarbonyl), acyls (eg, formyl, acetyl, benzoyl), sulfonyls (eg, p-toluenesulfonyl) and the like. Are listed. Preferably, it is t er t-butyloxycarbonyl.
  • the solvent include tetrahydrofuran, dimethylformamide, chloromethane, dichloromethane, methanol, water, dioxane and the like.
  • This step is a step of hydrolyzing the 1-position ester of the compound (III). Hydrolysis of the ester is carried out according to a conventional method. For example, it can be carried out by treating with an inorganic base in water-lower alcohol-dimethyl sulfoxide.
  • the lower alcohol include methanol, ethanol and the like.
  • the inorganic base include sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate and the like.
  • This step is for introducing an acyl group into the methyl group at the 4-position of compound (IV).
  • the reaction can be carried out by reacting compound (IV) with a carboxylic acid derivative in the presence of a strong base.
  • Strong bases include n-butyllithium and sec-butyllithium And lithium diisopropylamide, sodium amide, potassium amide, potassium tert-butoxide, sodium dimsil, and the like.
  • the carboxylic acid derivatives to be reacted include lower fatty acid chlorides (eg, propionic acid chloride, acetyl chloride, cyclopropylcarbonyl chloride), and anhydrides (eg, anhydrous propionic acid, acetic anhydride, cyclopropylcarboxylic anhydride).
  • acid amides for example, N-methoxy N-methylpropionic acid amide
  • solvent include tetrahydrofuran, dimethylformamide, dichloromethane, ether and the like.
  • This step is a step of ring-closing the compound (V).
  • the ring closure reaction can be performed under acidic conditions such as trifluoroacetic acid and sulfuric acid.
  • the protecting group of the amine is also removed.
  • the subsequent esterification is performed according to a conventional method. For example, a method of performing a dehydration reaction with an alcohol in the presence of an acid catalyst, a method of once converting the compound (V) into a mixed acid anhydride via an acid chloride, and then condensing the compound (V) with an alcohol are exemplified.
  • ring closure, deprotection, and esterification can be performed at one time.
  • the 1-position of the indole ring of compound (VI) is N-alkylated.
  • the N-alkylation reaction is carried out by reacting compound (VI) with an alkyl halide in the presence of a base.
  • the halogenated alkyl include a halide corresponding to R 1 , for example, benzylbutamide, pipenylmethylbromide, cyclohexylpromide, cyclohexylmethylpromide and the like.
  • Examples of the base include sodium hydride, potassium hydroxide-tetrabutylammonium bromide, potassium carbonate-potassium iodide, sodium carbonate monopotassium iodide, tert-butoxy potassium and the like.
  • Step 6 This step is a step of demethylating the methyl group of the methoxy group at the 4-position of compound (VII).
  • the demethylation reaction is performed in the presence of a Lewis acid.
  • the Lewis acid include boron tribromide, ethyl mercaptan aluminum monochloride, and trimethyl silane. In this case, a slightly hydrolyzed compound is formed.
  • This step is a step of O-alkylating (introducing an acetic acid residue) the hydroxyl group at the 4-position of compound (VIII).
  • the 0-alkylation reaction is carried out by reacting the compound (VIII) with a monohaloacetic acid derivative (XCH 2 COOR 7 ; X represents a halogen and R 7 has the same meaning as described above) in the presence of a base.
  • a monohaloacetic acid derivative include bromoacetic acid ester, acetic acid ester and the like.
  • Examples of the base include sodium hydride, potassium hydroxide-tetrabutyl ammonia bromide, potassium carbonate-potassium iodide, sodium carbonate monopotassium iodide, tert-butoxy potassium, and the like.
  • This step is a step of oxamoylating the 3-position of compound (IX).
  • the reaction is carried out by reacting the compound (IX) with a large amount of oxalyl chloride, and then reacting a large amount of aqueous ammonia with ⁇ _oxo acid chloride obtained.
  • This step is a step of hydrolyzing the oxyacetic acid ester moiety at the 4-position of compound (X).
  • the ester is hydrolyzed according to a conventional method.
  • the hydrolysis is carried out in water-lower alcohol using an inorganic base.
  • the lower alcohol include methanol, ethanol and the like.
  • the inorganic base include sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate and the like.
  • the ester at the 6-position can be hydrolyzed at the same time by using a solvent such as dimethyl sulfoxide or by using strong reaction conditions such as heating. Wear.
  • This step is a step of hydrolyzing the 6-position ester of compound (Ia), and is performed in the same manner as in the second step.
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 7 are as defined above.
  • R 8 and R 9 represent a hydroxy protecting group.
  • This step is a step of protecting the 4-position hydroxy group of compound (VIII) obtained in Production method 1 to step 6.
  • Hydroxy protecting groups include, for example, benzyl, aryl, methoxymethyl, tetrahydroviranyl and the like, preferably benzyl.
  • the reaction may be carried out in the same manner as in the 0-alkylation in the seventh step of Production Method 1-1. (2nd step)
  • This step is a step of reducing the ester at the 6-position of compound (XI).
  • a hydride reduction reaction is used as the reduction reaction. This reaction can be carried out by using a reducing agent such as triethylsilane or lithium aluminum hydride in a solvent such as ether or tetrahydrofuran.
  • This step is for protecting the hydroxymethyl group at position 6 of compound (XII).
  • the hydroxy protecting group include an ester group and an ether group
  • the reagent include, for example, acetic anhydride and acetyl chloride for protecting the ester, and dihydrofuran, dihydropyran, and methoxymethyl chloride for protecting the ether. And the like.
  • it is an ester group
  • acetyl chloride or acetic anhydride is used as a reagent.
  • This step is a step of oxamoylation of the 3-position of the compound (XIII), and is performed in the same manner as in Production Method 1-1, Step 8.
  • This step is a step of removing the hydroxy protecting group at the 4-position of compound (XIV), and may be carried out in the same manner as in Production method 1-step 6, or by catalytic reduction or hydrogenolysis according to a conventional method. Easily achieved.
  • This step is a step of O-alkylating the 4-position hydroxy group of compound (XV), and is performed in the same manner as in Production Method 1-1, Step 7.
  • This step is a step of hydrolyzing the 4-position oxyacetate of compound (XVI), and is carried out in the same manner as in Production Method 1-1 Ninth Step.
  • This step is a step of oxidizing hydroxymethyl at the 6-position of compound (XVII), and the oxidation is carried out according to a conventional method.
  • any of the above steps if there is a substituent that hinders the progress of the reaction, it is protected in advance by a method described in Protective Groups m Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons), etc.
  • the protecting group may be removed.
  • Compounds of formula (I) is a s P LA 2 produced in a mammal, including a human to inhibit directly believed to reveal a beneficial therapeutic effect, antagonism of Arakidon acid and its metabolites It does not act as a body, nor does it act as an inhibitor, such as 5-lipoxygenase and cyclohexoxygenase, in the arachidonic acid metabolism of arachidonic acid cascade.
  • Another embodiment of the present invention provides administering to a mammal (including humans) a therapeutically effective amount of a compound represented by formula (I), comprising septic shock, adult respiratory distress syndrome, pleurisy, trauma, bronchial asthma, allergic rhinitis, rheumatoid arthritis, arteriosclerosis, stroke, cerebral infarction, inflammatory bowel disease, psoriasis, heart failure, in a method for the treatment of diseases s PLA 2 is involved, such as myocardial infarction, etc. is there.
  • a compound represented by formula (I) comprising septic shock, adult respiratory distress syndrome, pleurisy, trauma, bronchial asthma, allergic rhinitis, rheumatoid arthritis, arteriosclerosis, stroke, cerebral infarction, inflammatory bowel disease, psoriasis, heart failure, in a method for the treatment of diseases s PLA 2 is involved, such as myocardial infarction, etc. is there.
  • the specific dose of the compound to be administered according to the present invention in order to obtain a sufficient therapeutic or prophylactic effect includes, for example, the compound to be administered, the administration route, the conditions of the patient to be treated (sex, age, body weight, etc.), It is determined by the specific situation, such as symptoms.
  • Typical dosages are non-toxic dosage levels of the active compounds of this invention, for injection, from about 0.1 mg / kg / day to about 50 mg / kg / day, for oral, about 1 mg / kg / day.
  • the compound of the present invention can be administered orally or by a parenteral route such as rectal, transdermal, subcutaneous, intravenous, intramuscular, or intranasal.
  • the compound of the present invention may be administered as it is, or may be administered as a formulation suitable for each administration route.
  • the preparation is prepared by treating a therapeutically effective amount of the compound of the formula (I) with a pharmaceutically acceptable carrier or diluent. It is manufactured by combining (for example, mixing).
  • the formulations of the present invention are prepared by known procedures using well-known, readily available ingredients. Specific examples of preparations include tablets, pills, powders, oral preparations, elixirs, suspensions, emulsions, solutions, syrups, aerosols, ointments and the like.
  • Solid preparations include powders, tablets, capsules and the like.
  • a solid carrier is one or more substances that also serve as ingredients for flavorings, lubricants, solubilizers, suspending agents, binders, disintegrants, and capsules.
  • tablets for oral administration may contain disintegrants such as corn starch, alginic acid, and a binder such as Z or gelatin, acacia, and a lubricant such as magnesium stearate, stearic acid, or talc.
  • suitable excipients such as sodium carbonate, lactose and calcium phosphate.
  • Liquid preparations include suspensions, emulsions, syrups, elixirs and the like.
  • the active ingredient can be dissolved or suspended in a pharmaceutically acceptable carrier such as sterile water, sterile organic solvent or a mixture of both.
  • a solution of 50 mM 1-palmitoyl 2-oleoyl-sn-glycerol_3-monophosphatidylcholine in chloroform (PC) was used.
  • a surfactant a methanol solution of 150 mM sodium deoxycholate (DC) was used.
  • the test compounds (compounds (10) and (11)) were used as the substrate and the surfactant, respectively.
  • the final concentration of the measurement buffer was adjusted to be Tris buffer (50 mM, pH 8.0) containing 150 mM sodium chloride, calcium chloride (10 mM), and serum albumin (lmg / ml).
  • distilled water (160 1) and n-heptane (240 1) were added, and the mixture was stirred for about 10 seconds, after which fatty acids, which were reaction products, were extracted. Further, about 80 mg of silica gel was added to 200 l of the heptane layer of the supernatant to adsorb and remove the unreacted substrate. Further, the heptane layer was collected by centrifugation for 150 minutes, transferred to another eppen tube, and desiccated overnight. The solvent was distilled off with.
  • ADAM reagent (9-anthryldiazomethane: dissolved in ethyl acetate at a final concentration of 0.05%, 100 / X1 and then mixed with 900 f1 methanol and stirred) was added to 1001, and labeled at room temperature for 15 minutes. . Analyzed by HPLC.
  • the inhibitory activity of the compound was calculated from the amount of oleic acid detected. Each compound was measured s PLA 2 inhibitory activity on SL manner. For comparison, compound (21) was also measured under the same conditions. Table 2 shows the results.
  • the present invention compounds compared to the control compound showed almost the same s PLA 2 inhibitory activity.
  • active ingredient means a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or a hydrate thereof.
  • Intravenous formulation is manufactured as follows
  • Solutions of the above components are usually administered intravenously to patients at a rate of 1 ml per minute.
  • the present invention compounds have a strong s PLA 2 inhibitory activity, it is excellent in water-soluble. Therefore, the compounds of the present invention can be expected as a very useful pharmaceutical respect is that diseases attributed to s P LA 2.

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Description

明細書 ィンドール系ジカルボン酸誘導体 技術分野
本発明は、 インドール系ジカルボン酸誘導体、 該化合物を含有する医薬組成物 および s P L A 2阻害剤に関する。 背景技術
s P LA2 (分泌型ホスホリパーゼ A 2) は膜のリン脂質を加水分解する酵素で あり、 その際生成されるァラキドン酸を出発物質とする、 いわゆるァラキドン酸 カスケ一ドを支配する律速酵素であると考えられている。 さらにリン脂質の加水 分解の際、 副生してくるリゾリン脂質は、 循環器系疾患の重要なメデイエ一夕一 として知られている。 従って、 ァラキドン酸カスケードゃリゾリン脂質の過度の 働きを平常化するには、 s P LA2媒介性脂肪酸 （例えば、 ァラキドン酸） 遊離 を阻害する化合物、 即ち s P L A2の活性を阻害するか、 産生を阻害する化合物 の開発が重要となる。 このような化合物は敗血症性ショック、 成人の呼吸困難症 候群、 滕臓炎、 外傷、 気管支喘息、 アレルギー性鼻炎、 慢性関節リウマチ、 動脈 硬化、 脳卒中、 脳梗塞、 炎症性大腸炎、 乾癬、 心不全、 心筋梗塞等のような s P L A2の過剰生成によって誘発およびノまたは持続する状態の一般的治療におい て有用である。 s P LA2の病態への関与はきわめて多岐にわたると考られ、 し かもその作用は強力である。
各種ィンドール誘導体における医薬への応用研究が、 これまで種々行われてい る中で、 3位にォキサモイル基を有するインドール誘導体が、 s P LA2阻害剤 として有用であることが記載されている （特開平 7— 2 8 5 9 3 3号公報） 。 し かしながら、 ィンドール環の 6位にカルボキシルまたはその対応するエステルを 有する 3—ォキサモイルー 4 一カルボキシメチルォキシインドール誘導体につい て具体的な記載はない。 発明の開示
本発明者らは、 強い s P L A 2阻害活性を有し、 かつ水溶性に優れたインド一 ル系ジカルボン酸誘導体、 特に 3—ォキサモイルー 4 _カルボキシメチルォキシ 一 6—力ルボン酸誘導体を開発すべく鋭意研究を重ねた結果、 下記式 （ I ) で示 される化合物がその目的を達成することを見出し、 本発明を完成した。
即ち、 本発明は式 （ I ) ：
Figure imgf000004_0001
(式中、 R 1は置換されていてもよいアルキル、 置換されていてもよいシクロア ルキル、 置換されていてもよいァリール、 置換されていてもよいァラルキル、 置 換されていてもよいへテロァリ一ルまたは置換されていてもよいへテロアリール アルキル ；
R 2は水素、 置換されていてもよいアルキル、 置換されていてもよいシクロアル キル、 置換されていてもよいアルケニル、 置換されていてもよいシクロアルケ二 ル、 — O R 4または一 S R 5 (ここに、 R 4および R 5はアルキルまたはシクロア ルキル） ；
R 3は水素、 アルキルまたはシクロアルキル）
で示される化合物、 そのエステルもしくはその製薬上許容される塩またはそれら の水和物を提供するものである。 また、 それらの化合物を含有する医薬組成物お よび s P L A 2阻害剤を提供するものである。
本発明の好ましい態様としては、 R 3が水素、 メチル、 ェチル、 n —プロピル、 イソプロピルまたはシクロプロピルである化合物が挙げられ、 特に、 R 1がァラ . ルキルであり、 R 2がアルキルである化合物が好ましく、 最も好ましくは、 R 1が ベンジルであり、 R 2がェチルである化合物が挙げられる。
本発明を代表する具体的な好ましい化合物は以下の通りである。
( 1 ) [ [ 3 - ( 2—ァミノ— 1， 2—ジォキソェチル） — 6—カルボキシ一 2 —ェチル— 1 一べンジルー 1 H—インドール— 4—ィル] ォキシ] 酢酸、
(2 ) [ [ 3 _ ( 2—ァミノ一 1， 2—ジォキソェチル） 一 6—メ トキシカルボ ニル— 2—ェチルー 1 一べンジルー 1 H—インド一ル— 4一ィル] ォキシ] 酢酸、
( 3 ) [ [ 3— ( 2—ァミノ一 1 , 2—ジォキソェチル） — 6—エトキシカルボ ニル— 2—ェチル _ 1 _ベンジル— 1 H—インド一ル— 4—ィル] ォキシ] 酢酸、
(4) [ [ 3— ( 2—ァミノ— 1， 2—ジォキソェチル） — 6— n—プロポキシ カルボ二ルー 2—ェチルー 1 —ベンジル— 1 H—インドール— 4—ィル]ォキシ] 酢酸、
( 5 ) [ [ 3— (2—ァミノ— 1， 2—ジォキソェチル） — 6—イソプロポキシ 力ルポニル— 2—ェチルー 1 _ベンジル— 1 H—インド一ル— 4—ィル]ォキシ] 酢酸、
( 6 ) [ [ 3— （ 2—アミノー 1， 2—ジォキソェチル） — 6—シクロプロピル ォキシ— 2—ェチル— 1 —ベンジル— 1 H—インドール— 4一ィル] ォキシ] 酢 酸。
本明細書中、 「アルキル」 とは、 C 〜〇 。の直鎖状または分枝状のアルキル を意味する。 例えば、 メチル、 ェチル、 n—プロピル、 イソプロピル、 n—プチ ル、 イソブチル、 s e c—ブチル、 t e r t —プチル、 n—ペンチル、 イソペン チル、 ネオペンチル、 へキシル、 イソへキシル、 n—へプチル、 イソへプチル、 n—ォクチル、 イソォクチル、 ノニル、 デシル等が挙げられる。 特に、 C
Figure imgf000005_0001
アルキルが好ましい。
本明細書中、 「シクロアルキル」 とは、 C 3〜 C 7の環状アルキルを意味する。 例えば、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シ クロへプチルが挙げられる。 特に、 C 3 ~ C 4のシクロアルキルが好ましい。
本明細書中、 「ァルケニル」 とは、 C 2 ~ C i Qの直鎖状または分枝状のアルケ ニルを意味する。 例えば、 ビニル、 プロべニル、 イソプロべニル、 ブテニル、 ぺ ンテニル、 へキセニル等が挙げられる。 これらは可能な任意の位置に 1 または 2 以上二重結合を有する。
本明細書中、 「シクロアルケニル」 とは、 C 3〜C 7の環状アルケニルを意味す る。 例えば、 シクロプロべニル、 シクロブテニル、 シクロペンテニル、 シクロへ キセニル、 シクロヘプテニル等が挙げられる。 これらは可能な任意の位置に二重 結合を有する。 特に、 シクロプロペン— 1 一ィル、 シクロブテン一 1—ィル、 シ クロペンテン— 3—ィルが好ましい。
本明細書中、 「ァリール」 とは、 フエニルまたはナフチルを意味する。 例えば、 フエニル、 ナフチル （例えば、 1 一ナフチル、 2—ナフチル） が挙げられる。 特 に、 フエニルが好ましい。
本明細書中、 「ァラルキル」 とは、 前記 「アルキル」 に前記 「ァリール」 が置 換したものを意味する。 例えば、 ベンジル、 2—フエネチル、 1 一ナフチルメチ ル、 2—ナフチルメチル、 1 —ナフチルェチル等が挙げられる。 特に、 ベンジル が好ましい。
本明細書中、 「ヘテロァリール」 とは、 任意に選ばれる、 酸素原子、 硫黄原子 および Zまたは窒素原子を環内に 1個以上含む 5〜 7員の環を意味し、 これは他 の炭素環もしくは他のへテロ環と縮合していてもよく、 これらは置換可能な任意 の位置で結合しうる。 例えば、 ピロリル （例えば、 1 一ピロリル） 、 インドリル (例えば、 2 —インドリル） 、 カルバゾリル （例えば、 3—力ルバゾリル） 、 ィ ミダゾリル （例えば、 1 一イミダゾリル） 、 ピラゾリル （例えば、 3—ビラゾリ ル） 、 ベンゾイミダゾリル （例えば、 2—べンゾイミダゾリル） 、 インダゾリル (例えば、 3—インダゾリル） 、 ピリジル （例えば、 4—ピリジル） 、 キノリル (例えば、 8—キノリル） 、 イソキノリル （例えば、 3 _イソキノリル） 、 ピリ ミジニル （例えば、 4 _ピリミジニル） 、 ビラジニル （例えば、 2—ピラジ二ル） 、 イソォキサゾリル （例えば、 4 一イソォキサゾリル） 、 ォキサゾリル （例えば、 2—ォキサゾリル） 、 フリル （例えば、 2—フリル） 、 ベンゾフリル （例えば、 3—べンゾフリル） 、 チェニル （例えば、 2 —チェニル） 、 ベンゾチェ二ル （例 えば、 1 —ベンゾチォフェン— 2—ィル、 2—ベンゾチォフェン一 1 一ィル） 等 が挙げられる。
本明細書中、 「ヘテロァリ一ルアルキル」 とは、 前記 「アルキル」 に前記 「へ テロアリ一ル」 が置換したものを意味する。 例えば、 ピリジルメチル （例えば、 4 —ピリ ジルメチル） 、 ピリジルェチル （例えば、 1 —または 2 — （ 2 —ピリ ジル） ェチル） 、 ピリジルプロピル （例えば、 3 — ( 2 —ピリジル） プロピル） 、 チェニルメチル （例えば、 2 —チェニルメチル） 、 キノ リルメチル （例えば 3 —キノ リルメチル） 、 ィミダゾリルメチル （例えば、 2 —イミダゾリルメチル） 等が挙げられる。
上記の各基が置換されている場合、 その置換基としては、 アルキル （例えば、 メチル、 ェチル） 、 ハロゲン （フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） 、 ァシル （例え ば、 ァセチル、 ベンゾィル） 、 アルケニル （例えば、 ァリル） 、 シクロアルキ ル （例えば、 シクロプロピル） 、 ァミノ、 モノもしくはジ置換アミノ （例えば、 メチルァミノ、 ジメチルァミノ） 、 ヒ ドロキシ、 ォキソ、 アルコキシ （例えば、 メ トキシ、 エトキシ） 、 シァノ、 ニトロ、 ァシルォキシ （例えば、 ァセチルォ キシ） 、 置換されていてもよい力ルバモイル （例えば、 力ルバモイル、 N —メ チルカルバモイル） 、 置換されていてもよい力ルバモイルォキシ （例えば、 力 ルバモイルォキシ、 N —ェチルカルバモイルォキシ） 等が挙げられる。 これら の置換基は、 全ての可能な位置で 1個以上置換しうる。
本明細書中、 「エステル」 とは、 メチルエステル、 ェチルエステル、 n—プ 口ピルエステル、 イソプロピルエステル等を包含する。
本発明化合物には製薬上許容される塩および水和物も包含される。 製薬上許容 される塩とは、 製剤中の他の成分と適合し、 受容者に有害であってはならない塩 を意味する。 例えば、 アルカリ金属 （リチウム、 ナトリウム、 カリウム等） 、 ァ ルカリ土類金属 （カルシウム、 マグネシウム等） 、 アンモニゥムまたは有機塩基 (トリエチルァミン、 ピリジン等） 、 アミノ酸等の塩が挙げられる。 これらの塩 は通常行われる方法で形成させることができる。 水和物を形成する時は、 任意の 数の水分子と配位していてもよい。 発明を実施するための最良の形態
本発明化合物 （ I ) は、 例えば、 以下のような製法で合成することができる 以下に代表的な方法を示すが、 本発明はそれらに限定されるものではない。 製造方法 1
Figure imgf000008_0001
(II) (III) (IV)
Figure imgf000008_0002
第 9工程 H00C ? COCONH2 第 1 0工程 HOOC 、？ COCONH2
R3 OOC HOOC (式中、 R 1および R 2は前記と同意義である。 R 3' はアルキルまたはシクロ アルキルを表わす。 R 6はァミノ保護基を表わす。 R 7は水素またはカルボキシ保 護基を表わす。 ）
各工程について詳しく述べれば以下の通りである。
(第 1工程）
本工程は、 出発物質である化合物 （ I I ) の 3位のアミノ基を保護する工程で ある。 化合物 （ I I ) は既知化合物であり、 Constance M. Harris, et al.， J. Am. Chem. Soc, 1979, 101 (2)， 437-445記載の方法または当業者既知の方法に従って 製造することができる。
ァミノ保護基としては、 例えば、 力ルバメート類 （例えば、 t 一ブチルォキシ カルボニル、 ベンジルォキシカルボニル） 、 ァシル類 （例えば、 ホルミル、 ァセ チル、 ベンゾィル） 、 スルホニル類 （例えば、 p— トルエンスルホニル） 等が挙 げられる。 好ましくは t e r t 一プチルォキシカルボニルである。 溶媒としては、 テトラヒドロフラン、 ジメチルホルムアミ ド、 クロロメタン、 ジクロロメタン、 メタノール、 水、 ジォキサン等が挙げられる。
(第 2工程）
本工程は、 化合物 （ I I I ) の 1位のエステルを加水分解する工程である。 ェ ステルの加水分解は常法に従って行う。 例えば、 水—低級アルコール—ジメチル スルホキシド中、 無機塩基で処理することにより行うことができる。 低級アルコ —ルとしては、 例えば、 メタノール、 エタノール等が挙げられる。 無機塩基とし ては、 例えば、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリ ゥム等が挙げられる。
(第 3工程）
本工程は、 化合物 （ I V) の 4位のメチル基にァシル基を導入する工程である。 化合物 （ I V) に強塩基の存在下、 カルボン酸誘導体を反応させることにより行 うことができる。 強塩基としては、 n _ブチルリチウム、 s e c—プチルリチウ ム、 リチウムジイソプロピルアミ ド、 ナトリウムアミ ド、 カリウムアミ ド、 t e r t 一ブトキシカリウム、 ジムシルナトリウム等が挙げられる。 反応させるカル ボン酸誘導体としては、 低級脂肪酸クロリ ド （例えば、 プロピオン酸クロリ ド、 ァセチルクロリ ド、 シクロプロピルカルボニルクロリ ド） 、 無水物 （例えば、 無 水プロピオン酸、 無水酢酸、 無水シクロプロピルカルボン酸） 、 酸アミ ド （例え ば、 N—メ トキシー N—メチルプロピオン酸アミ ド） 等が挙げられる。 溶媒とし ては、 テトラヒドロフラン、 ジメチルホルムアミ ド、 ジクロロメタン、 エーテル 等が挙げられる。
(第 4工程）
本工程は、 化合物 （V ) を閉環する工程である。 閉環反応はトリフルォロ酢酸、 硫酸等の酸性条件下で行うことができる。 その際、 同時にァミンの保護基も除去 される。 次いで行うエステル化は、 常法に従って行う。 例えば、 酸触媒の存在下 アルコールとの脱水反応を行う方法、 化合物 （V ) を一旦、 酸クロリ ドを経由し、 混合酸無水物とした後、 アルコールと縮合させる方法が挙げられる。 本工程は無 水アルコール溶媒中硫酸酸性の条件下で行うと閉環、 脱保護、 エステル化を一度 に行うことができる。
(第 5工程）
本工程は、 化合物 （V I ) のインドール環の 1位を N—アルキル化する工程で ある。 N—アルキル化反応は塩基存在下で、 化合物 （V I ) にハロゲン化アルキ ルを反応させることにより行う。 ハロゲン化アルキルとしては、 R 1に対応する ハロゲン化物、 例えば、 ベンジルブ口ミ ド、 ピフエ二ルメチルブロミ ド、 シクロ へキシルプロミ ド、 シクロへキシルメチルプロミ ド等が挙げられる。 塩基として は、 水素化ナトリウム、 水酸化カリウム—テトラプチルアンモニゥムブロミ ド、 炭酸カリウム—ヨウ化カリウム、 炭酸ナトリウム一ヨウ化カリウム、 t e r t - ブトキシカリゥム等が挙げられる。
(第 6工程） 本工程は、 化合物 （V I I ) 4位のメ トキシ基のメチル基を脱メチル化するェ 程である。 脱メチル化反応は、 ルイス酸存在下で行う。 ルイス酸としては、 例え ば、 三臭化ホウ素、 ェチルメルカブタン一塩化アルミニウム、 ョード トリメチル シラン等が挙げられる。 尚、 その際にわずかに加水分解された化合物ができるの で再度エステル化することが望ましい。
(第 7工程）
本工程は、 化合物 （V I I I ) の 4位の水酸基を O—アルキル化 （酢酸残基導 入） する工程である。 0—アルキル化反応は化合物 （V I I I ) にモノハロ酢酸 誘導体（X C H 2 C O O R 7； Xはハロゲンを表わし、 R 7は前記と同意義である。） を塩基存在下で反応させることにより行う。 モノハロ酢酸誘導体としては、 プロ モ酢酸エステル、 ョ一ド酢酸エステル等が挙げられる。 塩基としては、 水素化ナ トリウム、 水酸化カリウムーテトラブチルアンモニアプロミ ド、 炭酸カリウム— ヨウ化カリウム、 炭酸ナトリウム一ヨウ化カリウム、 t e r t —ブトキシカリウ ム等が挙げられる。
(第 8工程）
本工程は、 化合物 （ I X ) の 3位をォキサモイル化する工程である。 化合物 （ I X ) を多量のォキザリルクロリ ドと反応して得られる α _ォキソ酸クロリ ドに、 多量のアンモニア水を反応させることにより実施する。
(第 9工程）
本工程は、 化合物 （X ) の 4位のォキシ酢酸エステル部分を加水分解する工程 である。 エステルの加水分解は常法に従って行う。 加水分解は水 -低級アルコー ル中、 無機塩基を用いて行う。 低級アルコールとしては、 例えば、 メタノール、 エタノール等が挙げられる。 無機塩基としては、 例えば、 水酸化ナトリウム、 水 酸化カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム等が挙げられる。 さらに所望なら ば、 溶媒として、 例えば、 ジメチルスルホキシド等を使用するか、 あるいは加熱 する等、 強い反応条件を用いれば 6位のエステルも同時に加水分解することがで きる。
(第 1 0工程）
本工程は、 化合物 （ I a) の 6位のエステルを加水分解する工程であり、 第 2 工程と同様に行う。
製造方法 2
Figure imgf000012_0001
(式中、 R 1, R2、 R 3および R 7は前記と同意義である。 R 8および R 9はヒ ド ロキシ保護基を表わす。 ）
各工程について詳しく述べれば以下の通りである。
(第 1工程）
本工程は、 製造方法 1 _第 6工程で得た化合物 （V I I I ) の 4位のヒドロキ シ基を保護する工程である。 ヒドロキシ保護基としては、 例えば、 ベンジル、 ァ リル、 メ トキシメチル、 テトラヒドロビラニル等が挙げられ、 好ましくはべンジ ルである。 反応条件は製造方法 1一第 7工程の 0—アルキル化と同様に行えばよ い。 (第 2工程）
本工程は、 化合物 （X I ) の 6位のエステルを還元する工程である。 還元反応 としてはハイ ドライ ド還元反応が使われる。 本反応は、 エーテル、 テトラヒ ドロ フラン等の溶媒中、 トリェチルシラン、 水素化リチウムアルミニウム等の還元剤 を用いることにより行うことがきる。
(第 3工程）
本工程は、 化合物 （X I I ) の 6位のヒドロキシメチル基の保護を行う工程で ある。 ヒドロキシ保護基としては、 例えば、 エステル基やエーテル基であり、 試 薬としては、 例えば、 エステル保護用として、 無水酢酸、 ァセチルクロリ ド等、 エーテル保護用として、 ジヒドロフラン、 ジヒドロピラン、 メ トキシメチルクロ リ ド等が挙げられる。 好ましくは、 エステル基であり、 試薬としてはァセチルク ロリ ドまたは無水酢酸が使用される。
(第 4工程）
本工程は、 化合物 （X I I I ) の 3位をォキサモイル化する工程であり、 製造 方法 1一第 8工程と同様に行う。
(第 5工程）
本工程は、 化合物 （X I V) の 4位のヒドロキシ保護基を脱離する工程であり、 製造方法 1一第 6工程と同様に行うか、 あるいは常法に従って、 接触還元または 加水素分解等によっても容易に達成される。
(第 6工程）
本工程は、 化合物 （XV) の 4位のヒドロキシ基を O—アルキル化する工程で あり、 製造方法 1一第 7工程と同様に行う。
(第 7工程）
本工程は、 化合物 （XV I ) の 4位ォキシ酢酸エステルの水解工程であり、 製 造方法 1一第 9工程と同様に行う。
(第 8工程） 本工程は、 化合物 （XV I I ) の 6位のヒドロキシメチルを酸化する工程であ り、 酸化は常法に従って行う。
上記の各工程において、 反応の進行に障害となる置換基がある場合には、 Protective Groups m Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons) 等に記載の方法で予め保護し、 望ましい段階でその保護基を除去すればよ い。
式 （ I ) で示される化合物は、 ヒ トを含む哺乳動物の産生する s P LA2を直 接阻害し、 有益な治療効果を現わすと考えられており、 ァラキドン酸およびその 代謝物に対する拮抗体として作用するのではなく、 また、 ァラキドン酸カスケ一 ドのァラキドン酸代謝における 5—リポキシゲナ一ゼ、 シク口ォキシゲナ一ゼ等 の阻害剤として作用するのでもない。
本発明の別の態様は、 式 （ I ) で示される化合物の治療有効量を哺乳動物 （ヒ トを含む） に投与することからなる、 敗血症性ショック、 成人の呼吸困難症候群、 膝臓炎、 外傷、 気管支喘息、 アレルギー性鼻炎、 慢性関節リウマチ、 動脈硬化、 脳卒中、 脳梗塞、 炎症性大腸炎、 乾癬、 心不全、 心筋梗塞等のような s P L A2 が関与する疾病の処置のための方法である。
充分な治療効果または予防効果を得るために本発明に従って投与される化合物 の具体的な投与量は、 例えば投与する化合物、 投与経路、 治療を受ける患者の条 件 （性別、 年齢、 体重等） 、 症状等、 具体的な状況によって決定される。 代表的 な投与量は本発明の活性化合物の無毒な用量レベルであって、 注射剤としては、 約 0. O lmgZk g/日〜約 50mg/k g /日であり、 経口剤としては、 約 lmgZk gZ日〜約 30 OmgZk g/日である。
本発明化合物は経口投与、 あるいは直腸、 経皮、 皮下、 静脈内、 筋肉内、 鼻腔 内等の非経口経路によって投与できる。 本発明化合物は原体のままで投与しても よいが、 各投与経路に適した製剤としても投与できる。 その製剤は、 治療有効量 の式 （ I ) で示される本発明化合物を製薬的に許容される担体または希釈剤とと もに組み合わせる （例えば混合） ことによって製造される。 本発明の製剤は周知 の、 容易に入手できる成分を用いて既知の方法により製造される。 製剤の具体例 としては、 錠剤、 丸剤、 粉末剤、 口中剤、 エリキシル剤、 懸濁剤、 ェマルジヨン 剤、 溶液剤、 シロップ剤、 エアロゾル剤、 軟膏等が例示される。
当業者には公知の適当な担体はいずれもこの製剤のために使用できる。 固形の 製剤は粉末、 錠剤、 カプセル等を含む。 固形担体は香料、 滑沢剤、 溶解剤、 懸濁 剤、 結合剤、 崩壊剤、 カプセル剤に対する材料としても役立つ 1 またはそれ以上 の物質である。 例えば、 経口投与のための錠剤は、 トウモロコシデンプン、 アル ギン酸などの崩壊剤、 および Zまたはゼラチン、 アカシアなどの結合剤、 および ステアリン酸マグネシウム、 ステアリン酸または滑石等の滑沢剤とともに炭酸力 ルシゥム、 炭酸ナトリウム、 ラク トース、 リン酸カルシウム等の適当な賦形剤を 含む。
液体製剤は懸濁剤、 ェマルジヨン剤、 シロップ剤、 エリキシル剤等を含む。 活 性成分は滅菌水、 滅菌有機溶媒または両者の混合物等の薬学的に許容し得る担体 中に溶解または懸濁することができる。
以下に実施例を掲げて本発明を詳しく説明するが、 本発明はこれらのみに限定 されるものではない。
本実施例中における略語の意味を示す。
B o c t—ブトキシカルボニル
B n ベンジル
A c ァセチル
参考例 1
N —メ トキシ— N—メチルプロピオン酸アミ ド （19)
CH3ONHCH3 + CH3CH2COCI CH3CH2CON(OCH3)CH3
19
Ν,Ο-ジメチルヒ ドロキシルアミン塩酸塩 11.8 g (120 mmol)を塩化メチレン 294 mlに懸濁させ、 0 °Cでトリエチルァミン 33.7 ml (242 mmol)、 プロピオン 酸クロリ ド 10.0 ml (115 mmol)の塩化メチレン溶液 （6 ml)を順次加え、 室温で 21時間半撹拌した。 反応液を水、 希塩酸、 炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩 水で順次洗浄し、 濃縮した。 残澄を減圧蒸留し、 目的化合物 （19) 7.42 g (55%) を得た。
沸点 67 °C (21 mmHg)
!H NMR (CDC13) (5 1.14 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 2.45 (q, J = 7.4 Hz, 2H)， 3.18 (s， 3H)， 3.69 (s, 3H)
実施例 1
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000017_0002
(第 1工程）
3 - t e r t 一ブトキシカルポニルアミノ— 5—メ トキシー 4—メチル安息香 酸メチル（2)の合成
文献既知の 3—ァミノ— 5—メ トキシ— 4一メチル安息香酸メチル （l) (J. Am. Chem. Soc, 1979, 101 (2)， 437-445) 9.33 g (47.8 mmol)のメ夕ノー^/溶液 (150 ml)に、 窒素気流下でジ- tert-プチルジカーボネート 22.0 ml (95.6 mmol)を室温で 加え、 約 74 時間撹拌した。 反応液を濃縮し、 得られた粗結晶を酢酸エヂルー n- へキサンで再結晶し、 目的化合物（2) 13.49 g (96%)を得た。
融点 113, 134- 136 °C (Dimorphism)
IR レ max (Nujol) 3263, 1717, 1702, 1684, 1591, 1536， 1335 cm 1
Ή NMR (CDCls) δ 1.53 (s, 9H), 2.16 (s, 3H), 3.87 (s， 3H), 3.90 (s, 3H), 6.31 (s,
1H), 7.31 (d， J = 1.5 Hz, 1H), 8.11 (s， 1H)
元素分析値 （％)： Ci5H2iN05として
計算値 ： C, 61.00; H, 7.17; N, 4.74
実測値 ： C, 60.88; H, 7.09; N, 4.73
(第 2工程）
3 _ t e r t —ブトキシカルボニルアミノー 5—メ トキシー 4—メチル安息香 酸（3)の合成
窒素気流下、 化合物 （2) 13.49 g (45.7 mmol)をメタノール 180 ml、 ジメチルス ルホキシド 180 mlの混合溶媒に溶解させ、 室温で 1N 水酸化ナトリウム水溶液 91.4 ml (91.4 mmol)を加え終夜撹拌した。 反応液を希塩酸にあけて酸性とし、 酢 酸ェチルで抽出した。 抽出液を水 2回、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸ナト リウムで乾燥し、 濃縮した。 得られた粗結晶を酢酸ェチルー n-へキサンで再結晶 し、 目的化合物 （3) 12.48 g (97%)を得た。
分解点 232 °C
I レ max (Nujol) 3343, 2642, 2574, 1701, 1688， 1589， 1530, 1459 cm 1
Ή NMR (CDCls) δ 1.46 (s， 9H), 2.06 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 7.25 (s, 1H)， 7.59 (s，
1H), 8.71 (s, 1H), 12.36- 13.16 (br， 1H)
元素分析値 （％)： C 14H19NO5として
計算値 ： C, 59.78; H, 6.81; N, 4.98
実測値 ： C, 59.52; H, 6.77; N, 4.93
(第 3工程） 2 —ェチル— 4ーメ トキシ— 6 —メ トキシカルボ二ルー 1 H—インドール（5) の合成
アルゴン気流下、 化合物 （3) 12.48 g (44.4 mmol)のテトラヒドロフラン溶液 (586 ml)に- 50 °Cで、 l.OM sec-ブチルリチウム シクロへキサン溶液 146 ml (146 mmol)を 25分かけて滴下した。 その温度で 30分撹拌した後、 参考例 1で得た化 合物 （19) 17.15 g (146 mmol)のテトラヒドロフラン溶液 （18 ml)を- 50 °Cで滴下 した。 -50〜- 40 °Cで 1時間半撹拌した後、 酢酸ェチル—水-濃塩酸 40 ml (480 mmol)にあけ、 分配した。 有機層を水 2回、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸 ナトリゥムで乾燥し、 濃縮した。 得られた化合物 3— t e r t —ブトキシカル ボニルアミノ— 5 —メ トキシ— 4— ( 2 —ォキソ— n —プチル） 安息香酸 （4) を 含む粗結晶はそのまま次反応に用いた。
窒素気流下、 化合物 （4) を含む粗結晶のメタノール溶液 00 ml)に、 0 でで 濃硫酸 6.2 ml (222 mmol)をゆっく り滴下し、 その温度で 40分間撹拌した。 その 後 110 。(：で 14時間加熱還流した。 冷却後濃縮し、 酢酸ェチルー水に分配し、 炭 酸水素ナトリウム水溶液、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥後、 濃縮した。 得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー （酢酸ェ チル— n-へキサン = 1:4) にて精製後、 酢酸ェチルー n-へキサンで再結晶し、 目的 化合物 (5) 3.02 g (29%)を得た。
融点 105- 107 で
IR V max (Nujol) 3314, 1685, 1589， 1542 cm 1
JH NMR (CDCls) δ 1.36 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.81 (q, J = 7.6 Hz, 2H)， 3.92 (s, 3H), 3.99 (s， 3H)， 6.39-6.42 (m, 1H), 7.19 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.72-7.76 (m, 1H), 8.14 (brs, 1H)
元素分析値 （％)： C13H15N03として
計算値 ： C, 66.94; H, 6.48; N, 6.00
実測値 ： C, 66.55; H, 6.52; N, 5.94 (第 4工程）
1 —ベンジル— 2—ェチルー 4—メ トキシ一 6—メ トキシカルボニル— 1 H— ィンドール（6)の合成
窒素気流下、 化合物 （5) 1.80 g (7.72 mmol)の N， N—ジメチルホルムアミ ド 溶液 （36 ml)に 0 °Cで水素化ナトリゥム 339 mg (8.49 mmol)を加え、 その温度 で 10分間撹拌した。 反応液に 0 °Cでベンジルブロミ ド 1.0 ml (8.49 mmol)を加 え、 室温で約 4時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルー希塩酸に分配し、 有機層を 水 3回、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 得 られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー （酢酸ェチルー n-へキサン = 1:9) にて精製後、 酢酸ェチル—n-へキサンで再結晶し、 目的化合物 （6) 2.27 g (91%)を得た。
融点 114- 116 °C
IR V max (Nujol) 1708, 1583, 1532, 1440， 1219, 1233 cm 1
NMR (CDCh) δ 1.31 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.67 (dq, J = 0.9, 7.5 Hz, 2H), 3.88 (s， 3H), 4.02 (s, 3H), 5.36 (s, 2H), 6.50 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 6.89-6.94 (m, 2H), 7.19-7.30 (m, 4H), 7.69 (s, 1H)
元素分析値 （％)： C20H21NO3として
計算値 ： C, 74.28; H, 6.55; N, 4.33
実測値 ： C, 74.23; H, 6.60; N， 4.40
(第 5工程）
1 一ベンジル一 2 _ェチル— 4ーヒドロキシ一 6 —メ トキシカルボ二ルー 1 H 一インドール（7)の合成
窒素気流下、 化合物 （6) 2.05 g (6.34 mmol)の塩化メチレン溶液 （50 ml)に、 - 78 °Cで 1M 三臭化ホウ素 ·塩化メチレン溶液 19.0 ml (19.0 mmol)を滴下し、 そ の温度で 1時間 40分、 -20〜- 30 °Cで 6時間撹拌した。 反応液を- 40 °Cまで冷却 し、 水を加え、 分配した。 有機層を濃縮した後、 メタノール 60 ml、 濃硫酸 1.0 ml (36 mmol)を加え、 90 °Cで 14時間半加熱還流した。 冷却後濃縮し、 酢酸ェチル 一水に分配し、 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄した後、 無水硫酸ナトリウム で乾燥、 濃縮した。 得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー （酢酸ェ チル _ n-へキサン = 1 :9) にて精製後、 酢酸ェチルー n-へキサンで再結晶し、 目的 化合物 (7) 1.03 g (53%)を得た。
融点 160- 162 °C
IR レ max (Nujol) 3433, 1682， 1588, 1533 cm 1
!H NMR (CDCls) δ 1.31 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.66 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 5.34 (s, 2H), 5.89 (s, 1H), 6.48 (s, 1H)， 6.88-6.96 (m, 2H), 7.18-7.30 (m, 4H), 7.64 (s, 1H)
元素分析値 （％)： C19H19NO3として
計算値 ： C, 73.77; H, 6.19; N, 4.53
実測値 ： C, 73.50; H, 6.25; N, 4.58
(第 6工程）
1 一べンジルー 2—ェチル— 6 —メ トキシカルボニル— 4ーメ トキシカルボ二 ルメチルォキシ _ 1 H—インドール（8)の合成
窒素気流下、 化合物 （7) 230 mg (743 ； mol)の N， N—ジメチルホルムアミ ド 溶液 （5 ml)に、 室温でブロモ酢酸メチル 84 1 (892 β mol)、 無水炭酸力リウ ム 308 mg (2.23 mmol)、 粉末化したヨウ化カリウム 25 mg (149 mol)を順次加 え、 室温で 4時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチル - 10%塩酸に分配し、 有機層を 水、 炭酸水素ナトリウム水溶液、 水、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥、 濃縮した。 得られた粗生成物を酢酸ェチルー n-へキサンで再結晶し、 目的化合物 （8) 253 mg (89%)を得た。
融点 108- 109 °C
IR v max (Nujol) 1766, 171 1, 1215 cm 1
!H NMR (CDCb) (5 1.32 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.67 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H)， 3.87 (s， 3H)， 4.86 (s， 2H), 5.36 (s, 2H), 6.59 (s， IH), 6.88-6.96 (m, 2H), 7.10-7.13 (m, 1H)， 7.19-7.33 (m, 3H), 7.72 (s， IH)
元素分析値 （％)： C22H23NO5 ' 0.1H2Oとして
計算値 ： C, 68.95; H, 6.10; N, 3.65
実測値 ： C, 68.88; H, 6.06; N, 3.65
(第 7工程）
1 一べンジル— 2—ェチル一 6—メ トキシカルボニル— 4ーメ トキシカルボ二 ルメチルォキシ— 3—ォキサモイルー 1 H—インドール（9)の合成
窒素気流下、化合物 （8) 220 mg (577 mol)のテトラヒドロフラン溶液 （6 ml) に、 ォキザリルクロリ ド 101 (X l (1.15 mmol)を室温で加え、 50 °Cで 4時間撹拌 した。 0 °Cまで冷却した反応液を、 28wt% アンモニア水溶液 386 1 (5.77 mmol)のテトラヒドロフラン溶液 （1 ml)に 0 °Cでゆつく り滴下した。これを 0 °C で 30 分撹拌した後、 濃縮した。 得られた固形物にクロ口ホルム一水を加え分配 し、 有機層を水洗後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 これを濃縮し得られる粗結 晶を酢酸ェチル—n-へキサンで再結晶し、 目的化合物 （9) 236 mg (90%)を得た。 融点 201-203 。C
IR V max (Nujol) 3372, 3165, 1731, 1709, 1670, 1642 cm 1
NMR (CDC13) δ 1.19 (t， J = 7.5 Hz, 3H), 2.93 (q， J = 7.5 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 4.80 (s, 2H), 5.42 (s， 2H)， 5.59 (brs, IH), 6.63 (brs, 1H)， 6.98-7.07 (m, 2H), 7.24-7.36 (m, 4H), 7.70 (d, J = 0.9 Hz, IH)
元素分析値 （％)： C24H24N2O7 - 0.2H2Oとして
計算値 ： C， 63.21; H, 5.39; N, 6.14
実測値 ： C, 63.13; H, 5.34; N, 6.13
(第 8工程）
1 —ベンジル— 4 一カルボキシメチルォキシー 2—ェチル一 6—メ トキシカル ボニルー 3 —ォキサモイルー 1 H—インドール（10)の合成 窒素気流下、 化合物 （9) 200 mg (442 mol)を 4 mlのメタノールに懸濁させ、 そこへ 0 °Cで 1N 水酸化ナトリゥム水溶液 884 1 (884 mol)を加え、 室温 で 5時間 40分撹拌した。 反応液を 10%塩酸にあけ、 析出した結晶をろ取、 水洗 し、 目的化合物 （10) 175 mg (90%)を得た。
分解点 247-251 °C
IR max (Nujol) 3404, 3332, 3285, 3226, 1719, 1604 cm 1
iH NMR (de-DMSO) δ 1.08 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.92 (q, J = 7.5 Hz, 2H) , 3.81 (s, 3H), 4.73 (s, 2H), 5.65 (s， 2H), 7.01 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.09 (d， J = 0.9 Hz, 1H)， 7.22- 7.38 (m, 3H), 7.48 (s， 1H), 7.75 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H)
元素分析値 （％)： C23H22N2O7 - 0.3H2Oとして
計算値 ： C, 62.24; H, 5.13; N, 6.31
実測値 ： C, 62.11; H, 5.12; N, 6.14
(第 9工程）
1 —ベンジル— 6 —力ルポキシル _ 4一力ルポキシメチルォキシー 2—ェチル — 3 —ォキサモイルー 1 H—インドール（11)の合成
窒素気流下、 化合物 （10) 140 mg (319 mol)のジメチルスルホキシド溶液 （5 ml)に、 室温で 1N 水酸化ナトリウム水溶液 960 a 1 (957 mol)を加え、 室温 で 2時間半撹拌した。 反応液に 1N 塩酸を加え、 析出した結晶をろ取、 水洗し、 目的化合物 （11) 120 mg (88%)を得た。
分解点 267-269 °C
IR v max (Nujol) 3650, 3420, 3339， 3185, 1724, 1710, 1682, 1658， 1624, 1577 cm 1
iH NMR (de-DMSO) δ 1.09 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.93 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.71 (s, 2H), 5.63 (s, 2H), 7.02 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.08 (s, IH) , 7.22-7.38 (m, 3H)， 7.48 (s, 1H)， 7.71 (s, IH) , 7.83 (s, IH), 12.85 (brs, 2H)
元素分析値 （％)： C22H20N2O7 ' H2Oとして 計算値 ： C, 59.73; H, 5.01; N, 6.33
実測値 ： C, 59.79; H， 4.85; N, 6.33
(第 1 0工程）
1 一べンジルー 2—ェチルー 6—ィソプロピルォキシカルボニル— 4ーィソプ 口ピルォキシカルボニルメチルォキシー 3 —ォキサモイルー 1 H—インドール (9')の合成
窒素気流下、 化合物 （11) 226 mg (533 mol)を 40 mlをイソプロパノールに 懸濁させ、 そこへ室温で濃硫酸 0.1 ml (3.6 mmol)をゆっく り滴下し、 110 でで 約 28 時間加熱還流した。 冷却後、 酢酸ェチル-水に分配した後、 水 2回、 飽和 食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 得られた粗生成 物をシリカゲルクロマトグラフィー （酢酸ェチルー n-へキサン = 1:4) にて精製後、 酢酸ェチルー n-へキサンで再結晶し、 目的化合物 （9') 70 mg (26%)を得た。
融点 184- 185 °C
!H NMR (CDC ) δ 1.19 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.33 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 2.93 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 4.74 (s, 2H), 5.41 (s， 2H), 5.48 (brs, 1H)， 6.60 (brs, 1H)， 6.99-7.07 (m, 2H)， 7.22 (s, 1H), 7.23-7.35 (m， 3H), 7.69 (s, 1H)
(第 1 1工程）
1 —ベンジルー 4 —力ルポキシメチルォキシー 2 —ェチルー 6 —イソプロピル ォキシカルボ二ルー 3 _ォキサモイルー 1 H—インドール（10，）の合成
化合物 （9') を第 8工程と同様に反応させ、 目的化合物 （10') を得た。 （収率 97%)
分解点 204 °C
IR max (Nujol) 3445, 3332, 1733, 1706, 1627 cm 1
JH NMR (de-DMSO) δ 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.28 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 2.92 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.69 (s， 2H), 5.01-5.14 (m， 1H)， 5.63 (s， 2H), 6.99-7.12 (m, 3H), 7.23-7.39 (m, 3H), 7.48 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.86 (s， 1H) 元素分析値 （％)： C25H26N2O7 - 0.6H2Oとして
計算値 ： C, 62.91; Η, 5.74; Ν, 5.87
実測値 ： C, 62.96; Η, 5.51; Ν, 5.99
参考例 2
Figure imgf000025_0001
(第 1工程）
1一べンジルー 4 —ベンジルォキシ一 2—ェチル— 6 —メ トキシカルボニル— 1 H _インドール（12)の合成
窒素気流下、 化合物 （7) 1.03 g (3.33 mmol)の N , N—ジメチルホルムアミ ド 溶液 （20 ml)に、 ベンジルブロミ ド 475 1 (4.00 mmol), 無水炭酸カリウム 1.38 g (9.99 mmol) , 粉末化したヨウ化カリウム 111 mg (666 mol)を順次加え、 室 温で終夜撹拌した。 反応液を酢酸ェチルー希塩酸に分配し、 有機層を水で 3回、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 濃縮した。 得られた粗生 成物を酢酸ェチルー n-へキサンで再結晶し、 目的化合物 （12) 1.16 g (87%)を得た。 融点 157- 159 °C
IR v max (Nujol) 1702, 1577, 1531 cm 1
!H NMR (CDC13) δ 1.31 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.67 (dq, J = 0.9, 7.5 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H)， 5.28 (s， 2H), 5.36 (s, 2H), 6.56 (d, J = 0.9 Hz, 1H)， 6.90-6.95 (m， 2H), 7.22-7.30 (m, 3H)， 7.33-7.48 (m， 4H), 7.51-7.59 (m， 2H), 7.70 (s， IH)
元素分析値 （％)： C26H25N03として
計算値 ： C, 78.17; H, 6.31; N, 3.51
実測値 ： C, 77.93; H, 6.40; N, 3.54
(第 2工程）
1 —ベンジルー 4 一ベンジルォキシー 2—ェチル一 6 —ヒドロキシメチル一 1 H _インドール（13)の合成
窒素気流下、化合物 （12) 1.03 g (2.59 mmol)のテトラヒドロフラン溶液 （22 ml) に、 0 でで水素化リチウムアルミニウム 492 mg (13.0 mmol)を加え、 その温度で 30分間撹拌した。 0 °Cで反応液にメタノール、 水、 希塩酸を順次ゆっく り加えた 後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水で 2回、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥、 濃縮した。 得られた粗生成物を酢酸ェチルー n-へキサン で再結晶し、 目的化合物 （13) 922 mg (96%)を得た。
融点 135- 136 °C
IR v max (Nujol) 3292, 1584, 1541 cm 1
NMR (CDCla) δ 1.31 (t, J 二 7.5 Hz, 3H)， 2.61-2.70 (m， 2H), 4.69 (s, 2H)， 5.24 (s, 2H), 5.30 (s, 2H)， 6.49 (s， 1H)， 6.63 (s, IH), 6.86 (s, IH), 6.90-6.97 (m, 2H), 7.18-7.30 (m, 3H), 7.32-7.45 (m, 3H), 7.50-7.56 (m, 2H)
元素分析値 （％)： C25H25NO2 - 0.2H2Oとして
計算値 ： C, 80.06; H, 6.83; N, 3.73
実測値 ： C, 80.23; H, 6.83; N, 3.83
(第 3工程） 6—ァセトキシメチルー 1 一べンジルー 4—ベンジルォキシ一 2—ェチルー 1 H—インドール（14)の合成
窒素気流下、 化合物 （13) 922 mg (2.48 mmol)のピリジン溶液 （2.5 ml)に、 0 。じ で無水酢酸 468 H 1 (4.96 mmol)を加え、 室温で 4時間撹拌した。 反応液を酢酸 ェチル—10%塩酸に分配し、 有機層を 10%塩酸、 水 2回、 飽和食塩水で順次洗浄 後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 濃縮した。 得られた粗生成物を酢酸ェチルー n- へキサンで再結晶し、 目的化合物 （14) 984 mg (96%)を得た。
融点 115- 116 °C
IR V max (Nujol) 1725, 1586, 1540 cm 1
NMR (CDCls) δ 1.30 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.65 (dq, J = 0.9, 7.5 Hz, 2H), 5.11 (s， 2H), 5.23 (s, 2H), 5.30 (s, 2H)， 6.49 (d, J = 0.9 Hz, 1H)， 6.61 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.91-6.98 (m, 2H), 7.19-7.30 (m， 3H), 7.32-7.46 (m, 3H), 7.50-7.58 (m, 2H)
元素分析値 (%)： C27H27NO3として
計算値 ： C, 78.42; H, 6.58; N, 3.39
実測値 ： C, 78.25; H, 6.65; N, 3.47
(第 4工程）
6—ァセトキシメチルー 1 一べンジルー 4—ベンジルォキシー 2—ェチルー 3 —ォキサモイルー 1 H—インドール（15)の合成
窒素気流下、 ォキザリルクロリ ド 394 1 (4.52 mmol)のテトラヒドロフラン 溶液 （3 ml)に、 化合物 （14) 935 mg (2.26 mmol)のテトラヒドロフラン溶液 （15 ml)を 0 °Cでゆつく り滴下し、 0 でで 1時間、 室温で 2時間 15分撹拌した。 この 反応液を、 28wt%アンモニア水溶液 1.51 ml (22.6 mmol)、 テトラヒドロフラン 3 mlの混合溶液に 0 ででゆつく り滴下した。 0 °Cで 30分撹拌した後、 反応液を酢 酸ェチルー水に分配し、 有機層を水 6回、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥、 濃縮した。 得られた粗生成物を酢酸ェチルー n-へキサンで再結 晶し、 目的化合物 （15) 1.03 g (94%)を得た。
融点 176- 178 °C
IR max (Nujol) 3401, 3210, 1736, 1645 cm 1
NMR (CDC ) (5 1.18 (t， J = 7.5 Hz, 3H)， 2.03 (s, 3H), 2.89 (q， J = 7.5 Hz, 2H)， 4.62 (brs, IH), 5.08 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 5.35 (s， 2H), 6.01 (brs, IH), 6.72 (s, 1H)， 6.86 (s, IH), 6.98-7.07 (m, 2H), 7.23-7.43 (m, 6H), 7.46-7.52 (m, 2H) 元素分析値 （％)： C29H28N2O5 ' 0.2H2Oとして
計算値 ： C, 71.35; H, 5.86; N, 5.74
実測値 ： C, 71.24; H, 5.84; N, 5.94
(第 5工程）
6—ァセトキシメチルー 1 一ベンジル— 2—ェチル— 4ーヒドロキシ一 3—ォ キサモイルー 1 H—インドール（16)の合成
化合物 （15) 966 mg (1.99 mmol)、 10%パラジウムカーボン 97 mgの酢酸ェチ ル溶液 （45 ml)を水素雰囲気下で接触還元し、 反応液をろ過後、 濃縮した。 得ら れた粗生成物をシリ力ゲルクロマトグラフィー （酢酸ェチルー n-へキサン = 1:4 〜1:2)にて精製後、酢酸ェチルー n-へキサンで再結晶し、 目的化合物 （16) 384 mg (49%)を得た。
融点 161- 162 °C
IR v max (Nujol) 3403, 3158, 1737, 1689, 1585 cm 1
NMR (CDC13) δ 1.25 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.05 (s， 3H)， 3.02 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 5.05 (s, 2H), 5.35 (s， 2H), 5.72 (brs, IH), 6.40 (brs, IH), 6.66 (s, IH), 6.73 (s, IH), 6.97-7.02 (m, 2H), 7.23-7.36 (m, 3H), 11.05 (s, IH)
元素分析値 （％)： C22H22N2O5として
計算値 ： C, 66.99; H, 5.62; N, 7.10
実測値 ： C, 67.02; H, 5.63; N, 7.05
(第 6工程） 6—ァセトキシメチルー 1 一べンジルー 2 —ェチル _ 4ーメ トキシカルボニル メチルォキシ一 3 —ォキサモイルー 1 H _インドール（17)の合成
化合物 （16) を実施例 1 —第 6工程と同様に反応させ、 目的化合物 (17) を得 た。 （収率 93%)
融点 158-162
IR V max (Nujol) 3372, 3171, 1742, 1668, 1639 cm 1
Ή NMR (CDCls) δ 1.19 (t， J = 7.5 Hz, 3H)， 2.04 (s， 3H), 2.93 (q, J = 7.5 Hz, 2H)， 3.80 (s， 3H)， 4.75 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 5.36 (s, 2H), 5.41-5.57 (br, IH), 6.50-6.66 (br, 1H)， 6.56 (s， IH), 6.90 (s， IH), 6.98-7.07 (m, 2H), 7.22-7.34 (m, 3H)
元素分析値 （％)： C25H26N2O7-0.3H2Oとして
計算値 ： C, 63.63; Η, 5.68; Ν, 5.94
実測値 ： C， 63.70; H, 5.59; N, 5.84
(第 7工程）
1 —ベンジルー 4 一カルボキシメチルォキシー 2—ェチルー 6 —ヒドロキシメ チル— 3—ォキサモイルー 1 H—インドール（18)の合成
化合物 （17) を 3当量の水酸化ナトリウム水溶液を用いて実施例 1 一第 8工程 と同様に反応させ、 目的化合物 （18) を得た。 （収率 83%)
分解点 189 °C
IR v max (Nujol) 3433, 3310, 3252, 1658, 1631 cm 1
Ή NMR (de-DMSO) δ 1.06 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.88 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 4.47 (s, 2H)， 4.64 (s, 2H), 5.14 (brs, IH), 5.50 (s, 2H), 6.53 (s, IH), 6.97-7.06 (m, 3H), 7.21-7.38 (m, 3H)， 7.40 (s, IH), 7.75 (s， 1H)， 12.50-13.10 (br, IH)
元素分析値 （％)： C22H22N2O6O.7H2Oとして
計算値 ： C, 62.46; H, 5.58; N， 6.62
実測値 ： C, 62.47; H, 5.46; N, 6.83 実験例 1 水溶性の評価
化合物 （11) 10.3mg (24.3 n mol)を 0.01M ナトリウムメチラート · メタノ一 ル溶液 4.85 ml (48.6 mol)に溶解させ、 溶液をミリポアフィルタ一でろ過後、 濃縮した。 これを減圧乾燥してジナトリウム塩 （20) を得た。 このジナトリウム 塩に、 塩が溶解するまで 10 i 1づっ水を滴下していく と、 50 1の水を滴下し たところで塩が溶解した。 同様にして、 化合物（10)のモノナトリウム塩を、 また 比較として特開平 7 — 2 8 5 9 3 3号公報記載の化合物 （21) のモノナトリウム 塩についても同条件で測定し、水に対する溶解度（ 2 3 ° (：、 1 ml中の mgに換算） を測定した。 化合物（20)は、 以下の化合物である。
Figure imgf000030_0001
化合物（21) (対照化合物） は、 以下の化合物である
Figure imgf000030_0002
結果を表 1に示す ( 表 1
Figure imgf000030_0003
上記より、 本発明化合物は対照化合物と比較して、 水溶性が高い, 実験例 2 P Cノ DOC法による s P L A2阻害作用のィンビト口試験
s P L A 2 (分泌型 P LA2) 阻害活性は、 Schadlich HR.， Buchler M.， et. al.，
J. Clin. Chem. Clin. Biochem., 1987, 25, 505-9に記載の方法に従って測定した。 基質水溶液の調製
基質として 50mM 1 _パルミ トイルー 2—ォレオイル一 s n—グリセ口 _ 3 一ホスファチジルコリンのクロ口ホルム溶液 （P C) を用いた。 界面活性剤とし て 150mMデォキシコール酸ナトリウムのメタノール溶液 （D〇C) を用いた。 被験化合物 （化合物（10)および（11)) にっき基質、 界面活性剤をそれぞれ 2 i 1 用いた。 まず基質と界面活性剤をエツペンチューブに移し、 窒素ガスで溶媒を留 去した後、 デシケ一夕一に入れて完全に乾固するまでポンプで吸引した。 アツセ ィ に使用 す る 量の蒸留水 を加 えて 1 分間攪拌 し た。 最終濃度 は、 PC/DOC=lmM/3mMとなるように調整した。
アツセィ方法
測定緩衝液の調製
測定緩衝液の最終濃度が 150mM 塩化ナトリゥムを含有する トリス緩衝液 (50mM, pH 8.0)、 塩化カルシウム （10mM)、 ゥシ血清アルブミン （lmg/ml)とな るように調製した。
被験化合物溶液に、 前記で調製した基質水溶液と、 測定緩衝液を入れ、 混和し た。 40°C、 10分間プレインキュベーションを行ったのち、 ヒトの s P LA2を加 えて、 40°C、 30分間、 酵素反応を行った。 次いで、 Dole's試薬 （2-プロパノール ： n-ヘプ夕ン ： 2N硫酸 =40:10:1) を 400 1加えて酵素反応を停止させた。 HPLC 分析内部標準用として、 マルガリン酸（C17.0, 0.5nmol/ 1)を 12 1 加えた。 次 いで、 蒸留水 （160 1)、 n-ヘプタン （240 1) を加え、 約 10 秒撹拌した後、 反応生成物である脂肪酸を抽出した。さらに上清のヘプタン層 200 lにシリカ ゲル約 80mgを加え、 混入した未反応基質を吸着除去した。 さらに遠心分離によ りヘプタン層を 150 1分取し、 別のエツペンチューブに移してデシケ一夕一内 で溶媒を留去した。 ADAM 試薬 （9-アントリルジァゾメタン：最終濃度 0.05%, 100 /X 1の酢酸ェチルで溶解した後、 900 f 1 メタノール を加えて撹拌した） を 100 1 加え、 15分間室温で標識した。 HPLCで分析した。
分析条件 カラム ： Supersphere R60 RP-8 (メルク社）
移動相 ： ァセトニトリル ： 蒸留水 （93:7)
検出 ：吸光度 254 nm
検出されたォレイン酸の量より、 化合物の阻害活性を算出した。 各化合物を上 記の方法で s P L A 2阻害活性を測定した。 また比較として、 化合物（21)も同条件 で測定した。 結果を表 2に示す。
表 2
Figure imgf000032_0001
上記より、 本発明化合物は対照化合物と比較して、 ほぼ同等の s P L A 2阻害 活性を示した。
次に示す医薬製剤は例示にすぎず、 本発明の範囲を何ら限定するものではない。 「活性成分」 なる用語は式 （ I ) の化合物もしくは製薬上許容される塩またはそ れらの水和物を意味する。
製剤例 1
用量 （m g Zカプセル）
活性成分 2 5 0
デンプン （乾燥） 2 0 0
ステアリン酸マグネシウム 1 0
計 4 6 0 m g 製剤例 2
用量 （mg/錠剤）
活性成分 2 50
セルロース （微結晶） 40 0
二酸化ケイ素 （ヒューム） 1 0
ステアリン酸 5
B† 6 6 5 m g
製剤例 3
静脈用製剤は以下のように製造する
活性成分 1 0 0 mg
等張食塩水 1 00 0m l
上記成分の溶液は通常 1分間に 1 m 1の速度で患者に静脈内投与される。 産業上の利用可能性
以上から明らかなように、 本発明化合物は強い s P L A2阻害活性を有し、 水 溶性に優れている。 従って、 本発明化合物は、 s P LA2に起因すると考えられ る疾患に対して非常に有用な医薬として期待できる。

Claims

請求の範囲 式 （ I ) ：
Figure imgf000034_0001
(式中、 R 1は置換されていてもよいアルキル、 置換されていてもよいシクロア ルキル、 置換されていてもよいァリール、 置換されていてもよいァラルキル、 置 換されていてもよいへテロァリ一ルまたは置換されていてもよいへテロァリ一ル アルキル ；
R 2は水素、 置換されていてもよいアルキル、 置換されていてもよいシクロアル キル、 置換されていてもよいアルケニル、 置換されていてもよいシクロアルケ二 ル、 —O R 4または— S R 5 (ここに、 R 4および R 5はアルキルまたはシクロア ルキル） ；
R 3は水素、 アルキルまたはシクロアルキル）
で示される化合物、 そのエステルもしくはその製薬上許容される塩またはそれら の水和物。
2 . R 3が水素、 メチル、 ェチル、 n —プロピル、 イソプロピルまたはシクロブ 口ピルである請求項 1記載の化合物、 そのエステルもしくはその製薬上許容され る塩またはそれらの水和物。
3 . R 1がァラルキルおよび R 2がアルキルである請求項 2記載の化合物、 そのェ ステルもしくはその製薬上許容される塩またはそれらの水和物。
4 . R 1がべンジルおよび R 2がェチルである請求項 3記載の化合物、 そのエステ ルもしくはその製薬上許容される塩またはそれらの水和物。
5 . 請求項 1〜 4のいずれかに記載の化合物、 そのエステルもしくはその製薬上 許容される塩またはそれらの水和物を有効成分として含有する医薬組成物。
6 . 請求項 1〜4のいずれかに記載の化合物、 そのエステルもしくはその製薬上 許容される塩またはそれらの水和物を有効成分として含有する s P L 阻害剤。
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