WO1998030210A1

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Publication number: WO1998030210A1
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Inventors: Osafumi Hidaka; Satoshi Murakami; Yoshifusa Tachimori; Michisuke Ohe
Original assignee: Teysan Pharmaceuticals Co Ltd; Teijin Ltd
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Description

明細 · 書硝酸イソソルビド含有貼付剤技術分野

本発明は硝酸イソソルビド含有貼付剤に関する。さらに詳しくは、粘着性組成物からなる粘着層が柔軟な担持体の上に形成された貼付剤であって、この粘着性組成物が、特定の重量比率のァクリル系粘着剤、ボリ酢酸ビニル系粘着剤、可塑化作用成分と硝酸イソソルビドからなる、例えば徐放性に優れ、かつ経皮吸収性が良好である等の利点を有する貼付剤に関する。背景技術

従来、硝酸ィソソルビドを含有する貼付剤が知られており、それらの貼付剤に使用する粘着剤としてシリコーン系、ゴム系、ァクリル系等の粘着剤が好ましいことは、例えば、特開昭 5 7 — 1 1 6 0 1 1 号公報等に示されている。また、日本薬学会第 5 年会 (平成元年 9 月 2 6 日〜 2 8 日）において小国らは硝酸ィソソノレビドを含有する貼付剤についてアクリル系、シリコーン系、及びゴム系粘着剤を比較し、これらの粘着剤は経皮吸収性がほぼ同じであったと報告している。

前述の特開昭 5 7 — 1 1 6 0 1 1 号公報では、各種の粘着剤の中から特にァクリル系粘着剤が好ましレ、としてその後補正を行つて公告（特公平 4 一 7 4 3 2 9号）されている。

すなわち、従来、硝酸イソソノレビド（ I S D N ) を含有する貼付剤において、硝酸イソソルビドの経皮吸収性と粘着剤との ¾係からは、ァクリノレ系粘着剤が好ましいものである力、あるいは前記アタリノレ系ないしゴム系の粘着剤は同等であると考えられていた。

ところで、貼付剤の欠点の 1 つは皮膚かぶれの発生であり、この皮膚かぶれの発生を少なくする方法として種々の提案がなされている。その一つは、製剤サイズを小さくすることによって皮膚かぶれが発生する部分を少なくすることであるが、このためには単位面積当りの経皮吸収性を高めることが必要となる。そこで経皮吸収性を高めるために各種の吸収促進剤を貼付剤（粘着層）に添加することが提案されている。しかしながら、吸収促進剤は一般に低分子量であることも関係して、このような貼付剤では皮膚刺激性が認められるものが多い。また、吸収促進剤を多量に添加すると粘着力が低下する等の問題もある。すなわち、皮膚かぶれの発生を少なくし、かつ経皮吸収性ないし粘着力にも優れた貼付剤を提供することに必ずしも成功しているとはいえない。

例えば、粘着性と皮膚刺激性のバランスが良好な硝酸ィソソルビド含有貼付剤を提供することを目的として、ァクリノレ系粘着剤に可塑化作用成分としてミリスチン酸ィソプロピルを高濃度に用いたものが知られている（特開平 3 — 2 2 3 2 1 2 号公報）。しかし、アクリル系粘着剤は硝酸イソソルビドと相溶性が十分に高くなく、硝酸イソソルビドが約 1 0 〜 1 5 重量％より高濃度の領域では、硝酸イソソルビドは粘着層中で結晶となって析出する。したがって、そのような高濃度以上に硝酸ィソソルビドを含有させても、経皮吸収性を高める作用は少なく、単に放出の持続性を長くさせる効果が主となると考えら-れる。

経皮吸収性を高めるためには、硝酸イソソルビドを高濃度に相溶させる粘着性組成物が望ましく、かかる粘着剤としてポリ酢酸ビニル系粘着剤が好ましいことが見出されている（特開平 6 — 3 2 9 5 3 9 号公報、特開平 6 — 3 4 5 6 4 0 号公報、 W〇 9 5 / 2 2 9 7 0号明細書）。

かかる酢酸ビニル系粘着剤では、従来の粘着剤に比較してより優れた経皮吸収性向上の効果が得られている。しかしながら、共に代表的な経皮吸収性の冠血管拡張剤である硝酸ィソソルビドとニトログリセリンを含有する貼付剤であっても、ニトログリセリン含有貼付剤の市販品には 2 0 c m ²サイズのものがあるのに対し、硝酸イソソルビド含有貼付剤の市販品では 3 0 c m ²のものが最小である。即ち硝酸イソソルビド含有貼付剤の経皮吸収性を高め、更に患者のコンプライアンスを高めるためには、一段の経皮吸収性の向上が必要である。そして、それによりサイズを小さくし、皮膚刺激性を少なくすることが必要である。

すなわち、本発明は皮膚刺激性が少なく、経皮吸収性の良好な硝酸ィソソルビド含有貼付剤を提供することを目的としている。

さらに本発明は、皮膚刺激性が少なく、経皮吸収性が良好で、徐放性の硝酸イソソルビド含有貼付剤を提供することを目的としてレ、る。

さらにまた本発明は、適度の粘着力を有していて、除剤時に痛みを感じにくい硝酸イソソルビド含有貼付剤を提供することを目的としている。

またさらに本発明は、粘着力が強くないにも拘わらず貼付時には剥がれが起こりにくい安定した硝酸ィソソルビド含有貼付を提供することを目的としている。

また本発明は、患者比率の高い高齢者にも、容易に取り扱えるように工夫された硝酸ィソソルビド含有貼付剤を提供することを目的としてレ、る。

かかる課題を解決すべく、本発明者らは鋭意検討を重ねた結果、アクリル系粘着斉 lj ( A ) 、ポリ酢酸ビニル系粘着剤（ B ) 、可塑化作用成分（ C ) 、及び硝酸イソソルビド（ D ) を特定の重量比率で組み合わせることにより、従来の技術では到達できなかった本発明の目的を達成できることを見出して、本発明に到達したものである。発明の開示

すなわち本発明は、粘着性組成物からなる粘着層が柔軟な担持体の上に形成されてなる貼付剤であって、該粘着性組成物がァクリル系粘着剤（ A ) 、ポリ酢酸ビニル系粘着剤（ B ) 、可塑化作用成分（ C ) と硝酸イソソルビド（ D ) カゝらなり、かつ各成分の重量比率が以下 1 ) 〜 3 )

1 ) A : B = 7 0 : 3 0〜 1 0 : 9 0

2 ) 粘着性組成物中の Cの重量比率が 1 0〜 4 0重量。 /。

3 ) 粘着性組成物中の Dの重量比率が 2 0〜 3 5重量％

を同時に満足する硝酸イソソルビド含有貼付剤、及びかかる貼付剤の製造法である。図面の簡単な説明第 1 図は参考図であって、実施例 1 2 で作成した、直径 5 7 m mで、背割りを有する通常の貼付剤である。

第 2 図は、実施例 1 2 で作成した、直径 5 7 m mで、本発明の背割りを有する貼付剤である。発明を実施するための最良の形態

本発明のアクリル系粘着剤（ A ) としては、アルキル基の平均炭素数 3 〜 1 4 の（メタ）アタリノレ酸アルキルエステルを少なくとも 2 5 重量％以上共重合させて得られた粘着剤が好ましい。なかでも、皮膚刺激性が少なく、適度の粘着性、接着性と高度の内部凝集力、かつ優れた耐溶剤性を有しているという観点から、 ① アルキル基の平均炭素数が 4 以上、好ましくはアルキル基の平均炭素数力； 4 〜 1 4 、の（メタ）アタリノレ酸ァノレキノレエステノレを少なくとも 5 0重量％以上、好ましくは 5 0 〜· 9 8重量％、を共重合したアクリル系粘着剤が好ましく、更に好ましくは②アルキル基の平均炭素数が 4 以上、好ましくはアルキル基の平均炭素数が 4 〜 1 4 、の（メタ）ァクリノレ酸ァノレキルエステノレを少なくとも 5 0重量。/。以上、好ましくは 5 0 〜 9 8 重量％、とァクリノレ酸及び/又はメタァクリノレ酸 2 〜 5 0重量⁰んを共重合させたァクリノレ系粘着剤が特に好ましい。

ここで、アルキル基の平均炭素数が 3 〜 1 4 の（メタ）アタリノレ酸アルキルエステルの例としては、例えばブチル（メタ）ァクリレート、アミノレ（メタ）アタリレート、へキシル（メタ）ァクリレート、ヘプチル（メタ）アタリレート、ォクチル（メタ）ァクリレート、ノニノレ（メタ）ァクリレート、デシノレ（メタ）ァクリレート、 2 — ェチルへキシル .（メタ）アタリレート等を挙ることができる。

本発明のァクリノレ系粘着剤としては、上記のように例示したァクリル系粘着剤の 1 種あるいは 2 種以上用いることができる。また、本発明のアクリル系粘着剤中には、公知の有機又は無機の架橋剤が 0 . 0 1 〜 1 0 重量。 /。含有されていてもよレ、。

また、本発明のポリ酢酸ビュル系粘着剤（ B ) としては、少なくとも酢酸ビニルの共重合比率が 5 0 重量％以上である粘着剤が好ましい。そのような粘着剤として、例えば酢酸ビュルと、（メタ）アクリル酸アルキルエステル及び Z又は（メタ）アタリノレ酸との共重合ボリマー；酢酸ビュルとビュルブチルエーテル等のビニルエーテル類との共重合ポリマー等を挙げることができる。

ここで（メタ）アタリノレ酸アルキルエステルとしては、例えばアルキル基の平均炭素数 3 〜 1 4 の（メタ）アタリノレ酸アルキルエステルが好ましく、これらの例としては、前記のアタリノレ系粘着剤における例示と同様のものを挙げることができる。

本発明のポリ酢酸ビニル系粘着剤（ B ) としては、前記の中でも酢酸ビュルと（メタ）アクリル酸アルキルエステル及び Z又は

(メタ）アクリル酸との共重合ポリマーが好ましく、なかでも特に酢酸ビニルと、アルキル基の平均炭素数 3 〜 1 4 の（メタ）了クリル酸アルキルエステル及びノ又は（メタ）ァクリノレ酸との共重合ポリマ一が好ましい。なかでも酢酸ビニルと、アルキル基の平均炭素数 3 〜 1 4 の（メタ）ァクリノレ酸ァノレキルエステルと

(メタ）アクリル酸との共重合ポリマー、具体的には酢酸ビニルと 2 —ェチルへキシル（メタ）アタリレートと（メタ）ァクリノレ酸との共重合ポリマーが好ましい。 - 本発明のポリ酢酸ビニル系粘着剤（ B ) が、酢酸ビニルと、 (メタ）ァクリル酸の平均炭素数 3 〜 1 4 のアルキルエステル及び Z又は（メタ）アクリル酸との共重合ボリマーの場合には、その共重合比率が、酢酸ビニル：（メタ）ァクリノレ酸ァノレキルエステル及び Z又は（メタ）アタリノレ酸 = 5 0 ： 5 0 〜 9 0 ： 1 0 、なかでも 6 0 ： 4 0 〜 8 0 ： 2 0 、さらには 7 0 ： 3 0 が好ましい。特に酢酸ビエル：（メタ）アタリノレ酸ァノレキルエステノレ（なかでも、 2 —ェチルへキシル（メタ）アタリレート）：（メタ）アタリノレ酸の共重合比率力' 7 0 : 2 7 . 5 : 2 . 5 のものを好ましレヽものとして挙げることができる。なお、酢酸ビニルと、（メタ）アタリノレ酸アルキルエステル及びノ又は（メタ）アタリノレ酸との共重合ポリマーにおける（メタ）アクリル酸の共重合比率は、 0 〜 1 0重量。 /₀が好ましく、特に 1 〜 5重量％が好ましい。

かかるポリ酢酸ビニル系粘着剤（ B ) の分子量としては、ポリスチレン換算での重量平均分子量（： l w ) として 1 5 0 , 0 0 0 〜 1 , 0 0 0 , 0 0 0 であるのが好ましレ、。分子量力 S 1 5 0 , 0 0 0未満のものは流動化や貼付剤を皮膚に貼付した後、除剤するときに粘着剤の一部が皮膚に残留する、いわゆる糊残りの点で必ずしも満足できるものではなく、また 1 , 0 0 0 , 0 0 0 を越えるものは粘着力が不十分となりがちである。なかでも分子量として 2 0 0 , 0 0 0 〜 1 ， 0 0 0 ， 0 0 0 を好ましレ、ものとして挙げることができる。このとき、数平均分子量（ M n ) は通常の範囲、すなわち、 M w (重量平均分子量） / M n = 3 〜 1 0 の範囲にあればよく、好ましくは 4 〜 8 の範囲にあればよい。本発明の可塑化作用成分（ C ) と.しては、例えばミリスチン酸、ォレイン酸、パルミチン酸、及びラウリル酸等；例えばミリスチン酸イソプロピル、ォレイン酸ェチル、パルミチン酸イソプロピノレ、パルミチン酸ォクチル、及びラウリル酸ェチル等のような炭素数が 1 2以上の飽和若しくは不飽和脂肪酸及びそのエステル類や、クェン酸トリエチル、アジピン酸イソプロピル、トリァセチン等から選ばれるものを挙げることができる。これらの可塑化作用成分（ C ) のなかでも、炭素数 1 2 〜 2 0 の飽和若しくは不飽和脂肪酸エステル類が好ましく、なかでも特にミリスチン酸イソプロピルとォレイン酸ェチルが、ポリ酢酸ビニル系粘着剤（ B ) やアクリル系粘着剤（A ) との相溶性がよいので、特に好ましい。

すなわち、本発明の粘着層の粘着性組成物を構成するァクリル系粘着剤（ A ) 、ポリ酢酸ビニル系粘着剤（ B ) 、及び可塑化作用成分（ C ) の好ましい組み合わせとしては、 ①アクリル系粘着剤（ A ) が、アルキル基の平均炭素数 3 〜 1 4 の（メタ）アタリル酸アルキルエステルを少なくとも 2 5 重量％以上共重合させて得られた粘着剤で、ポリ酢酸ビニル系粘着剤（ B ) が、少なくとも酢酸ビニルの共重合比率が 5 0重量％以上である粘着剤で、可塑化作用成分（ C ) が、炭素数が 1 2以上の飽和若しくは不飽和脂肪酸及びそのエステル類である場合、なかでも②アクリル系粘着剤が、アルキル基の平均炭素数が 4 〜 1 4 の（メタ）アタリノレ酸アルキルエステルを少なくとも 5 0 〜 9 8 重量％を共重合した粘着剤で、ポリ酢酸ビニル系粘着剤（ B ) が、少なくとも酢酸ビ二ルの共重合比率が 5 0重量％以上で酢酸ビニルと（メタ）ァクリノレ酸アルキルエステル及び Z又は（メタ）アクリル酸との共重合ポリマーで、可塑化作用成分 .（ C ) が炭素数 1 2 〜 2 0 の飽和若しくは不飽和脂肪酸エステル類である場合、特に好ましくは③ ァクリノレ系粘着剤が、アルキル基の平均炭素数が 4 〜 1 4 の（メタ）ァクリノレ酸ァノレキノレエステルを 5 0 〜 9 8 重量 ⁰ /。とァクリル酸及び/又はメタァクリノレ酸 2 〜 5 0 重量。 /。を共重合させた粘着剤で、ポリ酢酸ビ二ル系粘着剤（ B ) が、少なくとも酢酸ビ二ルの共重合比率が 5 0 重量％以上で、酢酸ビエルと、アルキル基の平均炭素数 3 〜 1 4 の（メタ）アタリノレ酸アルキルエステル及び Z又は（メタ）アクリル酸との共重合ボリマー、なかでも酢酸ビ二ノレと、アルキル基の平均炭素数 3 〜 1 4 の（メタ）アタリノレ酸ァノレキルエステルと（メタ）アタリノレ酸との共重合ポリマーで、可塑化作用成分（ C ) がミリスチン酸イソプロピル又はォレイン酸ェチルである場合、中でも特に④アクリル系粘着剤が、 2 — ェチルへキシル（メタ）アタリレート 9 0 重量％と（メタ）ァクリル酸 1 0 重量。/。を共重合させた粘着剤で、ボリ酢酸ビニル系粘着剤（ B ) 力；、酢酸ビニルと 2 — ェチルへキシル（メタ）アタリレ一卜と（メタ）アタリノレ酸との共重合ポリマー、特に酢酸ビニノレ：（メタ）ァクリノレ酸ァノレキルエステノレ（なかでも、 2 —ェチルへキシル（メタ）アタリレート）：（メタ）アクリル酸の共重合比率が 7 0 ： 2 7 . 5 ： 2 . 5 のもので、可塑化作用成分 ( C ) 力 S ミリスチン酸イソプロピル又はォレイン酸ェチルである場合を好ましいものとして挙げることができる。

なお、上記好適な組み合わせにおいて、ポリ酢酸ビニル系粘着斉 IJ ( B ) が、酢酸ビニルと、（メタ）アクリル酸の平均炭素数 3 〜 1 4 のァノレキノレエステル及び又は（メタ）ァクリノレ酸との共重合ポリマーの場合には、その共重合比率が、酢酸ビニル： —（メタ）アタリノレ酸アルキルエステル及び Z又は（メタ）アタリノレ酸

= 5 0 ： 5 0 〜 9 0 ： 1 0 、なかでも 6 0 ： 4 0 〜 8 0 ： 2 0 、さらには 7 0 ： 3 0 が好ましい。なお、酢酸ビニルと、（メタ）ァクリノレ酸アルキルエステル及び Z又は（メタ）アクリル酸との共重合ポリマーにおける（メタ）アクリル酸の共重合比率は、 0 〜 1 0重量％が好ましく、特に 1 〜 5重量％が好ましい。

本発明の粘着性組成物は、主としてこのようなァクリル系粘着剤（ A ) 、ポリ酢酸ビニル系粘着斉 U ( B ) 、可塑化作用成分 ( C ) と硝酸イソソノレビド（ D ) カゝらなるが、各成分の重量比率が以下 1 ) 〜 3 )

1 ) A : B = 7 0 : 3 0〜 1 0 : 9 0

2 ) 粘着性組成物中の Cの重量比率が 1 0〜 4 0重量％

3 ) 粘着性組成物中の Dの重量比率が 2 0〜 3 5重量。 /。

を満足する。このように特定の重量比率とすることにより、例えば経皮吸収促進効果を高め、粘着力も貼付剤として好ましい範囲に最適化させ得る等の前述の本発明の目的を達成することができる。 ·

経皮吸収促進効果、粘着力等の点で特に好ましい各成分の重量比率は以下 1 ) 〜 3 )

1 ) A : B = 5 0 : 5 0〜 1 0 : 9 0

2 ) 粘着性組成物中の Cの重量比率が 2 0〜 4 0重量。 /。

3 ) 粘着性組成物中の Dの重量比率が 2 0〜 3 5重量％

を満足するものである。

本発明においては、アタリノレ系粘着剤（ A ) とポリ酢酸ビニル系粘着剤（ B ) を A ： B = 7 0 .: 3 0 〜 1 0 ： 9 0 となるように用いるのが本発明の目的とする経皮吸収性等の効果が得られるので好ましいが、なかでも A ： B = 5 0 ： 5 0 〜： L 0 ： 9 0 力'、経皮吸収促進効果及び粘着力の点で特に良い結果を得ることができるので好ましレ、。

粘着性組成物中の可塑化作用成分（ C ) の重量比率が、 1 0 〜 4 0重量％の範囲で高くなる程、経皮吸収性は良好となつた。一方、 4 0重量％を越えると、粘着剤の内部凝集力の低下が大きくなり、ヒトに貼付時等に起こる糊残り等のトラブルの原因となることが明らかであった。

また、粘着性組成物中の硝酸イソソルビド（ D ) の重量比率が 2 0 〜 3 5 重量％の範囲で高くなるほど、次第に経皮吸収性が高くなる傾向であつたが、 3 0重量％以上では経皮吸収性がやや小さくなる傾向にあり、 3 5 重量％を越えると逆に経皮吸収性が減少したり粘着力が著しく低下した。

一般的に、粘着層中の可塑化作用成分（ C ) の重量比率も、また硝酸イソソルビド（ D ) の重量比率も、高い値を採用したほうが経皮吸収性が向上すると予想される。し力、しながら、このように可塑化作用成分（ C ) と硝酸イソソルビド（ D ) の重量比率を高くすると、貼付剤としてもう 1 つの重要な特性である、患者が安心して貼付しておくために必要な特性である粘着力が低下し、さらに糊残り現象も多くなりがちである。

これに対して、本発明においては、前述のように可塑化作用成分（ C ) と硝酸イソソルビド（ D ) の重量比率を高くしても、例えば経皮吸収性の向上と適度な粘着力の保持等の本発明の目的が達成される。

そのメカニズムについて本発明者らは、ポリ酢酸ビニル系粘着剤（ B ) が硝酸ィソソルビドを高濃度に結晶させずに保持させる役割を持ち、アクリル系粘着剤（ A ) がその硝酸イソソルビドを拡散しやすくする役割を持ち、このアクリル系粘着剤（ A ) とポリ酢酸ビニル系粘着剤（ B ) の分子のからみの隙間に可塑化作用成分（ C ) が介在して硝酸イソソルビドの分子の移動拡散を助けているのではないかと推定している。

すなわち、ポリ酢酸ビニル系粘着剤（ B ) 単独の粘着剤に、可塑化作用成分（ C ) と硝酸イソソノレビド（ D ) を本発明の好ましい範囲で添加しても、かかる粘着剤を用いた貼付剤では、十分な経皮吸収性は得られなかった。また、この貼付剤は、貼付剤として重要な粘着力も十分ではなかつた。

また、アクリル系粘着剤（ A ) 単独の粘着剤に、可塑化作用成分（ C ) と硝酸イソソルビド（ D ) を本発明の好ましい範囲で添加しても、かかる粘着剤を用いた貼付剤では、経皮吸収性は低いレベルであった。アクリル系粘着剤（ A ) 単独系の場合、可塑化作用成分（ C ) を使用しない場合より、した場合の方が経皮吸収性は高かったが、本発明の目的とするレベルからはかなり低いのである。

本発明の粘着層は、上記各成分（ A ) 〜（ D ) を、上記好適な組み合わせ及び重量比率で、同時に混合する力あるいは後記するように予め実質的に成分（ D ) を含有しない粘着性組成物を得ておいて、後でこの粘着性組成物からなる粘着層に成分（ D ) を含有せしめる等、その他従来知られている方法で混合して、粘着性組成物を得て本発明の粘着層とす.ることができる。

一般的にかかる粘着層の厚みは、貼付剤の粘着層の厚みとして採用されている厚みに調整することができるが、後記において説明する本発明の好ましい態様で特に断らない限り、なかでも 5 0 〜 1 2 0 μ ιτιの厚みが好ましく、特に 6 0 〜 1 0 0 μ πιの厚みを好ましレ、ものとして挙げることができる。

次に、本発明者らはこれらの成分をさらに巧妙に使い、より好ましい製剤とできないかについて検討した。その結果、本発明の粘着層を、 ①粘着力を殆ど無視でき、硝酸イソソルビドを高用量に保持させつつ、その拡散と吸収促進を重視した粘着性組成物からなる層（ここではリザーバ層と称す）と、 ②粘着力を主眼とし、同時に皮膚への硝酸ィソソルビドの放出性 . 移行性を重視した粘着性組成物からなる層（ここでは粘着放出層と称す）とに分割すること（本発明の粘着層をリザーバ層として用レ、、更に粘着放出層を設けること）、及びその最適化について種々検討した結果、より好ましい本発明の態様に到達した。

すなわち本発明において、粘着層が、アクリル系粘着剤（Α) 、ボリ酢酸ビニル系粘着剤（ Β ) 、可塑化作用成分（ C ) と硝酸ィソソノレビド（ D ) からなる粘着性組成物からなる 2層又は 3層以上の粘着層からなり、 1 つの層（リザ一バ層）の粘着性組成物が以下 1 ) 〜 4 )

1 ) Α : Β = 6 0 : 4 0〜 1 0 : 9 0

2 ) リザ一バ層中の Cの重量比率が 2 0 〜 4 0 %

3 ) リザーバ層中の Dの重量比率が 2 5 〜 3 5 %

4 ) リザーバ層の厚みが 1 0〜 1 0 0 μ m を満足し、

貼付剤のヒト皮膚側に配置された層（粘着放出層）の粘着性組成物が以下 1 ) 〜 4 )

1 ) A : B = 0 : 1 0 0〜 1 0 0 : 0

2 ) 粘着放出層中の Cの比率が 0〜 4 0 %

3 ) 粘着放出層中の Dの比率が 1 0 〜 3 0 %

4 ) 粘着放出層中の厚みが 3 〜 2 5 / m

を満足する場合に、かかるリザーバ層と粘着放出層が粘着層として柔軟な担持体の上に形成されてなる本発明の硝酸ィソソルビド含有貼付剤が、硝酸ィソソルビドを高用量保持させつつ硝酸イソソルビドの放出性を最大とすることができ、皮膚への粘着性に優れた貼付剤であることを見出した。

かかるリザーバ層と粘着放出層からなる粘着層の場合に、各層中に含有される硝酸ィソソノレビドの存在状態としては、リザーバ層中では硝酸イソソルビドがー部結晶となって析出し、粘着放出層では硝酸ィソソルビドが一部結晶となって析出するかむしろ結晶がない状態の方が粘着力が高い傾向があり好ましレ、 _c 特に本発明の貼付剤が長期保存的に安定であるためには、硝酸ィソソルビド濃度が粘着放出層よりもリザーバ層中で高濃度であるのが好ましく、更にその場合に、リザ一バ層中では一部結晶があり、粘着放出層では結晶がないか、一部のみ結晶がある状態がよレ、。

さらに好ましいリザーバ層の組成は以下 1 ) 〜 3 )

1 ) A : B = 6 0 : 4 0〜： L 0 : 9 0

2 ) リザ一バ層中の Cの重量比率が 2 5 〜 4 0 %

3 ) リザーバ層中の Dの重量比率が 2 8 〜 3 5 % を満足する場合である。

リザーバ層の厚みは 1 0 〜 1 0 0 μ mであればよいが、好ましくは 3 0 〜 8 0 で、より好ましくは 4 0 〜 7 0 μ παである。一方、粘着放出層の厚みは 3 〜 2 5 mであればよいが、好ましくは 7 〜 2 0 μ πιで、より好ましくは 5 〜 1 5 mである。厚さが 3 μ m未満となると十分な粘着力が期待できず、 2 5 μ mを越えると放出性が低下する傾向がある。

特に好ましい貼付剤は、リザーバ層の組成が以下 1 ) 4 )

1 A : B = 6 0 : 4 0 〜 1 0 : 9 0

2 リザーバ層中の Cの重量比率が 3 0 〜 4 0重量％

3 リザーバ層中の Dの重量比率が 2 8 〜 3 5重量⁰ /。

4 リザーバ層の粘着層の厚みが 3 0 〜 8 0 μ m

を満足し、かつ粘着放出層の組成が以下 1 ) 〜 4 )

A : B = 6 0 : 4 0 〜 1 0 : 9 0

2 粘着放出層中の Cの重量比率が 3 0 〜 4 0重量。 /。

3 粘着放出層中の Dの重量比率が 1 0 〜 3 0重量％

4 粘着放出層の粘着層の厚みが 7 〜 2 0 μ m

を ¾足し、かつ硝酸イソソルビド濃度が粘着放出層中よりもリザ

—バ層中で高濃度で、リザーバ層中の硝酸ィソソルビドの少なくとも一部が結晶として析出している場合である。

本発明においては、粘着性組成物の中に可塑化作用成分（ C ) や硝酸イソソルビド（ D ) を高濃度に含有させて用いるため、粘着性組成物の内部凝集力を高めるため、ァクリル系粘着剤（ A ) やポリ酢酸ビニル系粘着斉 U ( B ) の分子中に存在するカルボキシル基の性質を利用して、又は他の方法で粘着剤の分子同士を架橋させるような公知の架橋剤を用いることが望ましい。かかる架橋剤の例としては、ボリビニルピロリドンを粘着剤（ A + B ) に対して 0 . 0 0 5 〜 2 重量。 /。用いる方法；アルミニウムァセチルァセトネ一トを粘着剤（ A + B ) に対して 0 . 1 〜 5 重量％用いる方法；アルミニウムァセチルァセトネートのように、分子中に 2 価、 3価の金属イオンを含む化合物を 0 . 1 〜 5 重量％用ぃる方法；それ自体がゲル化作用を有する化合物を粘着剤（ A + B ) に対して 1 〜 1 0重量。 /₀用いる方法等を用いることができる。また、カルボキシル基と反応するエポキシ基等の官能基を分子中に 2個以上有する分子を 0 . 1 〜 5 重量％架橋剤として添加し反応させて用いる方法も用いることができる。

本発明の柔軟な担持体としては、例えばフィルム；例えば織物、編物、不織布等の布帛；又はこれらフィルムと布帛の複合物等が用レ、られる。かかるフイノレムの厚みとしては 0 . 5 〜 1 0 0 μ πι が好ましい。かかるフィルムや布帛の材質としては、ポリエチレンテレフタレ一トのようなポリエステノレ；ポリエチレン、ポリブロピレンのようなポリオレフイン；ナイロン 6 のようなポリアミド；エチレン一酢酸ビニル共重合体等を用いることができる。かかる材質の中でも、安定性、安全性の面からポリエステルが好ましい。

このようなポリエステノレフイノレムとしては、その厚みが 0 . 5

〜 4 . 9 μ mの範囲のものが、例えば十分な強度を有し、取り扱い性に優れ、皮膚かぶれが少なく、密封性に優れている等の点で好ましい。 0 . 5 z m未満では強度、取り扱い性等が不十分である場合があり、また 4 . 9 μ mを超えると皮膚への追従性、皮膚かぶれ等の点で問題がある場合がある。なかでも約 1 . 0 〜 3 . 5 μ mが強度、取り极ぃ性、追従性、皮膚かぶれの点でより好ましい。

なかでも、水分半透過性で、フィルムの実質的に直交する 2方向の強度が各々 8 〜 1 0 0 g Z m m、及び実質的に直交する 2 方向の伸度が各々 3 0 〜 1 5 0 %であって、該 2 方向の伸度の比が 1 . 0 〜 4 . 0 (但し、該 2 方向の伸度が同一でない場合には、小さい伸度の方を分母とする）であり、厚み力 S O . 5 〜 4 . 9 μ mのポリエステノレフイノレムなレ、しはポリエチレンテレフタレー卜フィルムが強度、取り扱い性、追従性、皮膚かぶれの点でより優れた効果を有するので好ましい。

本発明の担持体としての布帛としては、ポリエステル繊維からなる目付力 S 5 〜 6 0 g Z m ²布帛、なかでも 8 〜 4 0 g Z m ²のものが皮膚かぶれ、取り扱い性の点で好ましいが、さらに 1 0 〜 2 5 g Z m ² のものが硝酸ィソソルビドの拡散性、吸収性に優れているので好ましい。この場合の繊維の太さとしては、上記の目付を有する布帛が得られるものであれば特に限定はないが、例えば後述のようなポリエステル中空繊維布帛を構成する繊維の太さとの関係では、単糸が 0 . 1 〜 5 d e カゝらなる約 2 0 〜 7 5 d e の繊維の場合に上記各目付のものが好ましく、例えば約 2 0 d e で約 1 2 〜 1 6 g / m ²、約 5 0 d e で約 1 7 〜 2 4 g Z m ²、約 7 5 d e で約 2 5 〜 3 0 g Z m ²である場合を挙げることができる。さらにまた、この場合の布帛の形態としては織物、編物、不織布等を挙げられるが、なかでも編物が伸縮性が高く、皮膚へなじみやすく好ましレ、。貼付剤から硝酸ィソソルビドが逃散しにくく、安定性が高なる柔軟な担持体として上記に例示したようなフィルムを用いる場合には、貼付剤の取り扱い性を改善する目的で、該フィルムの内側又は外側面に接着剤又は粘着剤を介して、例えば前述のようなフィルムと布帛の複合物の態様をとるとき、得られる貼付剤は安定性が高く、取り扱い性が良好となる。この場合の、フィルムと布帛の好ましい組合せとしては、上記の水分半透過性で、例示したような特定の厚み、強度、伸度を有するポリエステルフィルムないしはポリエチレンテレフタレートフレムと上記の目付を有するポリエステル繊維からなる布帛を挙げることができる。

このような本発明の貼付剤の担持体としては、例えば以下

( a ( e

( a ) 厚みが 0 5 〜 1 0 0 μ ιτιの最外層フレム層

( b ) 厚みが 1 1 0 0 μ mの接着層

( c ) 布帛

( d ) 厚みが 1 Ι Ο Ο μ παの接着層

( e ) 厚みが 0 5 〜 1 ◦ 0 / mのフレム層

から選ばれる層からなる積層物を用いると、貼付剤の取り扱い性も良好となり、好ましい。この担持体においては、例えば最外層から（ a ) 、（ b ) 、（ c ) 、（ d ) 、（ e ) の順、（ a ) 、

( c ) 、（ d ) 、（ _e ) の順、（ a ) 、（ b ) 、（ c ) 、 ( e ) の順、（ c ) 、（ d ) 、（ e ) の順、又は（ a ) 、（ b ) 、

( c ) の順に積層して担持体とすることができる。「（ a ) と

( e ) 」又は「（ c ) と（ e ) J を直接加熱圧着してもよレ、。ここで接着剤層（ b ) 、（ d ) の接着剤としては、本発明の粘着剤あるいは従来公知のァクリノレ'系、. ゴム系、シリコン系の粘着剤を用レ、ることができる。また、例えば（ a ) 、（ c ) 、（ d ) 、

( e ) の順に積層して、接着層（ b ) を省略する場合に、（ a ) と（ c ) とは、例えば等によって積層することができる。

これらの中でも特に好ましいのは（ a ) 、 ( e ) が、厚み 0 . 5 〜 4 . 9 μ mのポリエステルフィノレム、なかでも水分半透過性で、フィルムの実質的に直交する 2 方向の強度が各々 8 〜 1 0 0 g Z m m、及び実質的に直交する 2方向の伸度が各々 3 0 〜 1 5 0 %であって、該 2 方向の伸度の比が 1 . 0 〜 4 . 0 (但し、該 2方向の伸度が同一でない場合には、小さい伸度の方を分母とする）であり、厚み力； 0 . 5 〜 4 . 9 / mのポリエステノレフイノレムなレ、しはポリエチレンテレフタレートフイノレムで、（ c ) 力；目付 8 〜 4 0 g Z m ² のポリエステル編物で、（ b ) 、（ d ) が厚み 5 〜 5 0 /i m の接着剤であって、（ a ) 、（ b ) 、（ c ) 、

( d ) 、 ( e ) の順に圧着積層したものである。このものは貼付剤の取り扱い性、寸法安定性もよく、さらにまた生産上も好ましレヽ

さらに別の好ましい形態としては、本発明の粘着層に（ e ) フイノレム層を配置し、（ e ) フイノレム層のヒト皮膚貼付面側に

( c ) 布帛を粘着層に埋没させる力、又は前述の 2 層又は 3 層以上の複数の粘着層で（ c ) 布帛をサンドイッチしたものを挙げることができる。このものは貼付剤の柔軟性が高く、また取り扱い性もよい。さらには粘着層中の残留 ¾媒を取り除くとき、この布帛の層があることで、この布帛の層が粘着性組成物中の気体の通過路となるために、残留溶媒を取り除きやすく、このことが貼付剤の安全性の向上に有利となるため.特に好ましい。

また、別の好ましい態様として、取り外し型の担持体とする場合を挙げることができ、そのために担持体が例えば（ a ) 、 ( b ) 、（ c ) 、（ d ) 、（ e ) からなるとき、（ c ) 、（ d ) 、 ( e ) 力らなるとき、又は（ a ) 、（ c ) 、（ d ) 、（ e ) 力、らなるとき、（ d ) の粘着力を極端に弱くしておくことができる。また、（ a ) 、（ b ) 、（ c ) 、（ e ) からなるときは（ b ) の粘着力を極端に弱くしておくこともできる。例えば後者によって、貼付剤を取り扱うときは硝酸ィソソルビドを含有する粘着層とこれらの一連の積層物からなる担持体を一体として取り扱い、貼付剤をヒト皮膚に貼付して継続的に使用しているときは、硝酸イソソルビドを含有する粘着層の部分と担持体としての（ e ) フィルムのみをヒト皮膚に残すことが可能となる。すなわち、柔軟な担持体を、担持体を容易に取り外し可能なサポーターを含む担持体とすることができる。このような担持体を用いると、違和感を極端に少なくした貼付剤とできるので好ましい。

( e ) との接着性を決める（ d ) や（ b ) の接着力を極端に弱くする方法としては、例えばァクリノレ系粘着剤中にその固形分の 2 0 〜 5 0重量⁰ /。のミリスチン酸ィソプロピル等の液体成分を入れるカさらにアクリル系粘着剤の固形分中のカルボキシル基に対して 2 0 〜 7 0重量％を架橋させるように 2価、 3価の金属ィオンを加えたり、 2価以上の官能基をもつ化合物で架橋したり、ポリビニルピロリドン等の化合物で架橋効果を出したりする方法が用レ、られる。

かかる取り外し型の担持体を有する貼付剤を用い、患者が容易に操作できるようにするためには.、（ a ) 、（ b ) 、 ( c r _s ( d ) 、 ( e ) のいずれか又は全部に、特に生産コスト上からは ( c ) 布帛に、赤、青、肌色等の着色を施すのが好ましい。なかでも、取り外し型の担持体が 2 以上からなり、その担持体が 2 以上の色で着色してあるとき、特に好ましい。

本発明の貼付剤は、例えば以上説明したような粘着性組成物からなる粘着層を柔軟な担持体の上に形成せしめることにより製造される。本発明において、粘着層をリザーバ層と粘着放出層とからなる 2層とする場合は、リザーバ層が担持体の近くに配置され、粘着放出層は貼付剤のヒト皮膚への貼付側に配置される。通常はリザーバ層と粘着放出層はお互いに直接圧着され接触しているが、放出性に影響しない介在層があってもよい。リザーバ層の粘着放出層と接しないもう 1 つの面は直接担持体に圧着されていてもよく、他の接着剤や粘着剤を介して圧着されていてもよい。このとき、かかる介在層は硝酸ィソソノレビドを吸着しにくいものが好ましく、吸着する場合は、あらかじめ吸着量を見込んで、リザーバ層に硝酸ィソソノレビドを多く含有させておくこともできる。

本発明において、リザ一バ層と粘着放出層の 2層以上をもつ貼付剤を製造するときは、あらかじめ硝酸ィソソルビドの濃度を所定の濃度にしたリザ一バ層と粘着放出層を作成し、それを積層して、例えば担持体上に粘着層を形成することもできる。

しかし、コスト的により好ましい製造法としては、例えば、粘着放出層に移行する量も含めてあらかじめリザーバ層に硝酸ィソソルビドを含有させてリザーバ層を作成し、すなわち硝酸ィソソノレビドを 2 2 〜 4 5 %含有するリザ一バ層を作成し、硝酸ィソソルビドを全く含まないか又は少量含有する粘着放出層を作成し、この 2層を直接、又は他の層を介在させて積層した後、 4 0 〜 1 0 0。Cに加熱することにより、硝酸イソソノレビドをリザーバ層より粘着放出層に移行させるのが望ましい。硝酸ィソソルビドの移行量は加熱する温度と時間に依存し、好ましくは 4 0 〜 6 0 °Cで 8 時間〜 4 8 時間加熱する。特に、 4 0〜 4 5 °Cで加熱する場合、

2 0 時間〜 1 週間と広い許容幅で加熱しても、同じ性質の製剤を作成できる。

さらに、本発明の効果を高める別の態様は、粘着性組成物からなる粘着層が柔軟な担持体の上に形成されてなる貼付剤であって、該粘着性組成物がアクリル系粘着剤（ A ) 、ポリ酢酸ビ二ル系粘着斉 IJ ( B ) 、可塑化作用成分（ C ) と硝酸イソソノレビド（ D ) からなり、かつ各成分の重量比率が以下の 1 ) 〜 4 )

1 ) A : B = 5 0 : 5 0 〜 1 0 : 9 0

2 ) 粘着性組成物中の Cの比率が 2 0 〜 4 0重量。 /。

3 ) 粘着性組成物中の Dの比率が 2 0 〜 3 0重量％

4 ) 粘着性組成物中の水分含有率が 0 . 5重量。/。以下

を満足する貼付剤とするときである。

粘着性組成物中の水分含有率を所定の値以下とすることにより、本発明の貼付剤の性能を更に一段と高めることができるのである。特に、粘着性組成物中の水分含有率を 0 . 5 重量％以下、特に好ましくは 0 . 2重量％以下としたときにその効果が大きい。

従来の硝酸ィソソルビド含有貼付剤の多くでは、貼付剤中で硝酸イソソノレビドは結晶となって析出している。し力、し一方で、硝酸イソソノレビド含有貼付剤では、硝酸イソソルビドは経皮吸収性の比較的高い薬物であることが知られている。これは硝酸ィソソノレビドの結晶が析出しても、粘着性組成物中の硝酸ィソソルビド濃度が経皮吸収によって低下すれば、容易に結晶硝酸イソソルビドが再溶解して、結果的に経皮吸収性を長時間維持するためであ。

しかし、本発明が目的としている従来の貼付剤よりはるかに高い経皮吸収領域では、粘着性組成物中で溶解した硝酸イソソルビド濃度が高い程好ましい。しかも、貼付することによりその高い溶解状態の硝酸ィソソルビドの活動度が高まるように工夫するのが望ましい。

前述した如く、粘着性組成物中に硝酸イソソ 'ノレビドの結晶が析出している系でも、例,えばアクリル系粘着剤（ A ) 中で硝酸イソソルビドの結晶が析出している系でも、可塑化作用成分（ C ) を添加することで経皮吸収性は高くなる。しかし、本発明の貼付剤は、かかる粘着剤単独系よりもはるかに高い経皮吸収性を示すのである。しかも、この高い経皮吸収性を示す本発明の貼付剤にあつて、粘着性組成物中の水分率を 0 . 5 %以下とすることで、更に高い経皮吸収性を得ることができるのである。

すなわち、本発明者らは、粘着性組成物中の水分含有率を 0 . 5 重量％以下に下げると、粘着性組成物中の硝酸イソソルビドの相溶性が高まること、しかも貼付により生体からの水分が粘着性組成物中に侵入してくると、貼付剤中の溶解した硝酸ィソソノレビドの活動度が高まり、一段と吸収性が高まることを知見した。

しかも、驚くべきことに本発明の粘着性組成物では、貼付して水分含有率が高まっても硝酸イソソルビドは粘着性組成物中で結晶するのではなく、その結晶しようとする薬物の動きが高い経皮吸収促進となって表れるためか、貼付中もほとんど結晶は析出しないのである。

本発明でいう粘着組成物中の水分含有率とは、貼付剤が粘着剤から主としてなる場合は粘着剤の水分含有率であり、貼付剤に粘着剤の重量以上の支持体ゃ膏面被覆材が取り付けられたときには、これらを含めた全重量中の水分含有率で測定して表す。

通常のァクリル系粘着剤を用いる場合には、酢酸ェチル等の非水系の溶媒を用いて硝酸イソソルビド含有貼付剤を作成する。すなわち、硝酸イソソルビドを含有させたァクリノレ系粘着剤の酢酸ェチル溶液を塗工して、乾燥し、硝酸イソソルビドを含有する貼付剤を得る。そして、この場合、塗工直後には、貼付剤中の水分含有率は 0 . 5重量％以下ということが起こり得ると考えられる。しかしながら、ァクリル系粘着剤の通常状態での平衡水分含有率は 1 重量。 /₀以上であり、しかも、貼付斉ま 1 0 〜 1 0 0 μ mと非常に薄い膜であるため、通常の瘰境で水分含有率を 0 . 5 重量％以下に維持することが特に重要である。したがって、例えば製造工程において、水分含有率を十分に管理して製造しない場合、あるいは包装を工夫しない場合には、安定した貼付剤は得られにくい。硝酸イソソルビド含有貼付剤において、本発明のような硝酸イソソルビドの高い相溶性を持つ本発明の粘着性組成物と、それを更に高める方策としての水分含有率を低減せしめることとの組み合わせは、従来知られていなレ、。

本発明の貼付剤を製造する場合、通常の方法で塗工して得た硝酸イソソルビドを含有する貼付剤を加熱、減圧等により水分含有率を低下させてもよいが、特に好ま.しい製造法は

〔一の工程〕

アクリル系粘着剤（ A ) 、ポリ酢酸ビニル系粘着剤（ B ) 、可塑化作用成分（ C ) の重量比率が以下の 1 ) 〜 2 ) であり、硝酸イソソルビド（ D ) を含まない力、、少量含む 1 層又は 2層以上の粘着層（「 L 1 」又は「 L 1 及び L 2 」）をあらかじめ作成し、 1 ) A : B = 5 0 : 5 0〜： 1 0 : 9 0

2 ) 粘着層中の Cの比率が 2 5 〜 5 7 重量％

〔二の工程〕

目付力； 8 〜 3 0 g Z m ²である布帛と硝酸イソソノレビド（ D ) を少量しか含まない粘着層（「 L 1 」又は「 L 1 及び L 2 」）とを積層する力、又は目付が 8 〜 3 0 g Z m ²である布帛と硝酸ィソソルビド（ D ) を含まない粘着層（ L 1 ) とを積層した後、例えばァセトン、酢酸ェチル、エタノール等の溶媒に溶解した溶液状態の、硝酸イソソルビド（ D ) 溶液を、例えばコーティング、スプレー等の方法で、該布帛に含浸させ、溶媒を除去して硝酸ィソソノレビド（ D ) を該布帛に含有させ、残りの粘着層（ L 2 ) がある場合はこれを該布帛に加圧積層して、硝酸ィソソルビドを含有した積層物としての貼付剤原反を作成し、

〔三の工程〕

二の工程で得た該硝酸イソソルビド（ D ) を含有した貼付剤原反を、裁断した後又は裁断する前に、加熱及び Z又は減圧により、貼付剤中の水分含有率を 0 . 5 重量％以下とせしめ、必要であれば吸湿を防ぐようにして密封包装する、方法である。

以上 3 工程において、本発明の柔軟な担持体は、一のェ程で粘着層の自由になつてレヽる面に設けることができる。また、これら 3 工程を経ることによって、結果的に、粘着性組成物中の各成分の重量比率は、前記本発明の数値範囲内のものに調整することができる。

なお、一の工程中の「少量」とは、硝酸イソソルビド含有貼付剤として期待される薬効を発現するのに必要な量未満、ないしは、例えば 5 重量％以下、 1 0重量％以下のように薬効は発現しないが結晶が析出しない程度の濃度をいう。

この工程で得られた貼付剤原反の主として布帛に存在する硝酸イソソルビド（ D ) は、加熱等により積層した粘着層全体に拡散させるが、この加熱工程は密封包装の前の貼付剤原反状態又は裁断後に行う力、又は密封包装後に包装袋と共に行うこともできる。本発明の粘着性組成物は多量の液体成分（ C ) を含むため、安全上問題があるとされる残留溶媒を除去するのが困難である。その上、硝酸イソソルビド（ D ) が昇華性を有するため、硝酸イソソルビド（ D ) を昇華させないで溶媒のみを除く必要があり、製造上、これらを両立させるのは格別に困難である。

しカゝし、本発明の好ましい製造法では、硝酸イソソノレビド

( D ) を含まないか、少量しか含まない粘着性組成物を製造するとき、十分に残留溶媒を除去することができるため、〔二のェ程〕で硝酸イソソルビド（ D ) を含浸せしめるのに使用した溶媒のみを除去すればよく、この溶媒の使用量を少なくしたり、揮発性の高い溶媒を使用することで大幅に改善できるのである。

粘着性組成物中の好ましい水分含有率は 0 . 5重量。/。以下、更に好ましくは 0 . 2 重量％以下、特に好ましいのは 0 . 1 重量％以下である。

かかる、低い水分含有率の粘着性組成物を安定して得るためには、まず十分に粘着性組成物中の水分を低下することが必須であるが、更に、本発明の貼付剤を包装するときに減湿下、又は加熱下、又は窒素等の乾燥気流下で作業を行い、緊密に包装するのが好ましい。

以上説明したような製造法によって本発明の貼付剤を得ることができるが、かかる貼付剤のサイズとしては、 3 0 c m ²以下、なかでも 1 0 〜 2 7 c m ² を好ましレ、ものとしてあげること力 Sできる。

ところで、硝酸イソソノレビド含有貼付剤は、狭心症に主として適応されるが、この疾患では高齢の患者が多く、貼付剤の取扱性が重要である。本発明の貼付剤は十分に小さく安全性も高いが、取扱性を更に一段と高める別の態様としては、例えば、本発明の貼付剤（サイズが 3 0 c m ² より小さい貼付剤）の膏面被覆材

(離型紙）の面を上にして、貼付剤の中心が直交する X Y座標平面の原点となるようにおくとき、貼付剤の膏面被覆材を分割する切断線が第 4象限、第 1 象限、第 2 象限を通り、且つ第 2 象現での切断線は、一（マイナス） X軸方向に、貼付剤の端面までの一 (マイナス） X軸方向の長さ（ X 2 ) の 1 Z 2 の長さ（ X 2 /

2 ) 以上にのびており、且つこの切断線は第 2 、第 3 象限の全面積を 2対 1 以下に分割するようになした硝酸ィソソルビド含有貼付剤とすると好ましい。

貼付剤には、通常 2 分割した膏面被覆材が取り付けてあり、貼付するとき片方の分割した膏面被覆材を剥がして皮膚に貼付するが、片方を剥がしたとき柔軟な貼付剤では、むき出しとなつた粘着層がカールしてしまうため取り极レ、にくい。このとき、支持体を硬くすればカールは防げるが、皮膚刺激性が大きくなる。この問題を解決するために、取り扱いのときだけに使用する膏面被覆材を改善すればよいと考えて検討した。その結果、以上のような好ましい態様に到達した。すなわち、膏面被覆材の 1 つを剥がしたとき、貼付剤を皮膚に貼りやすいことが大切であり、このためには、膏面被覆材の 1 つを剥がしたとき、第 3象限には粘着層がなく、更に第 2象限にも粘着層が少ない方がよいことが分かった。通常の貼付剤では、第 2 、第 3 象限に膏面被覆材がないか、又は、 Y軸に平行な線で第 2 、第 3 象限の方に切断線を移動させているが、これではカールの問題は解決できない。又、貼付しにくくなる。従って、上記のように第 3 象限には、膏面被覆材がなく、第 2象限にも少なくして、しかも第 2 象限の膏面被覆材をー X軸方向にせり出すことにより、これを大幅に改善できることが分かつた。

以上説明したような本発明の硝酸ィソソルビド含有貼付剤は、従来の貼付剤では到達できなかった高い経皮吸収性と、そして安定して貼付できる粘着力を同時に高いレベルで満足できる。

現在、市販されている硝酸イソソノレビドを 4 0 m g 含有した貼付剤は一部 3 0 c m ² のものもあるが、 4 0 c m ²以上が主体であるのに対し、本発明の貼付剤では 2 7 c m ²以下、さらには 2 0 c m ²以下も可能となる。実施例以下に実施例、比較例等を挙げて本発明をさらに詳細に説明する。実施例中の部、％及び比率は、いずれも重量基準である。実施例で用いた血中硝酸イソソルビド濃度の測定方法、ボリ酢酸ビニル系粘着剤、ァクリル系粘着剤及び布帛試料の作成は以下のとおりである。

( 1 ) 血中硝酸イソソルビド（以下、 I S D N と略記することがある）」濃度の測定方法

1 m 1 の採血血液より、血漿を分離した後、 4 m 1 の n — へキサンを用いて I S D Nを抽出し、濃縮して、この濃縮物に酢酸ェチル 1 0 0 μ 1 を力 [1えて試料を得、この試料中の I S D Nを G C

— E C D法により定量する。

( 2 ) ポリ酢酸ビニル系粘着剤溶液（ B ドープ）の作成

酢酸ビニル（和光純薬製） 7 0部、 2 —ェチルへキシルァクリレート 2 7 部、アタリノレ酸 3 部、過酸化ベンゾィル 1 部及び酢酸ェチル 1 5 0部を還流冷却器、かきまぜ機を有する反応容器に仕込み、窒素雰囲気下 6 0 °Cでゆっくり撹拌しながら、 1 2 時間重合を続けた。重合転化率は 9 9 . 9 %であった。得られた重合体溶液に酢酸ェチル 2 5 0部を加えて固形分濃度を約 2 0 %に調節してポリ酢酸ビニル系粘着剤溶液を得た。この酢酸ビニル系粘着剤の重量平均分子量（ M w ) は 5 1 0 , 0 0 0 であり、数平均分子量（M n ) は 7 8 ， 0 0 0 であり、残存モノマーは 1 %以下でめった。 ( 3 ) アタリノレ系粘着剤（ A P ) 溶.液（ A ド一プ）の作成

2 —ェチルへキシルアタリレート 9 0部、メタアタリノレ酸 7部、ァクリノレ酸 3 部、過酸化べンゾィノレ 1 . 0部及び酢酸ェチル 1 0 0部を還流冷却機、かきまぜ機を有する反応容器に仕込み、窒素雰囲気下 6 0 Cでゆつくり撹拌しながら 1 0 時間重合を続けた。重合転化率は 9 9 . 9 %であった。得られた重合体溶液に酢酸ェチル 5 0 0 部を加えて固形分濃度を約 2 0 %に調節して粘着剤溶液を得た。

得られたァクリル系粘着剤の重量平均分子量（ポリスチレン換算）は 5 8 5 , 0 0 0 であった。

( 4 ) 布帛試料の作成

テレフタノレ酸ジメチノレ 2 9 7部、エチレングリコ一ノレ 2 6 5部、 3 , 5 — ジ（カルボメトキシ）ベンゼンスルホン酸ナトリウム 5 3部（テレフタノレ酸ジメチルに対して 1 1 . 7 モル ⁰ /。）、酢酸マンガン 4水塩 0 . 0 8 4部及び酢酸ナトリウム 3 水塩 1 . 2 2部を精留塔付フラスコに入れ、常法に従ってエステル交換反応を行い、理論量のメタノールが留出した後、反応生成物を精留塔付重縮合用フラスコに入れ、安定剤として正リン酸の 5 6 %水溶液 0. 0 9 0部及び重縮合触媒として三酸化アンチモン 0 . 1 3 5 部を加え、温度 2 7 5 °Cで、常圧下 2 0 分、 3 0 m m H g の減圧下 1

5 分間反応させた後、高真空下で 1 0 0分間反応させた。最終内圧は 0 . 3 9 m m H g であり、得られた共重合ポリマ一の極限粘度は 0 . 4 0 2 、軟化点は約 2 0 0 °Cであった。反応終了後、共重合ポリマーを常法に従いチップ化した。この共重合ポリマーのチップ 1 5部と極限粘度 0 . 6 4 0 ポリエチレンテレフタレートのチップ 8 5 部とをナウタ · ミキサー (細川鉄工所製）中で 5 分間混合した後、窒素気流中にて 1 1 0 °Cで 2 時間、さらに 1 5 0 °Cで 7 時間乾燥した後、二軸スクリユー式押出機を用いて 2 8 5 °Cで溶融混練してチップ化した。このチップの極限粘度は 0 . 5 3 5 、軟化点は 2 6 1 °Cであった。

このチップを常法により乾燥し、紡糸口金に幅 0 . ◦ 5 m m、径 0 . 6 m mである円形スリッ卜の 2箇所が閉じた円弧状の開口部をもつものを使用し、常法に従って紡糸し、外径と内径の比が 2 ： 1 の中空繊維（中空率 2 5 % ) を作った。

得られた中空繊維は、該中空繊維断面全体に散在し、繊維方向に配列する微細孔を有し、該微細孔はその少なくとも一部が中空部まで連通していた。この原糸は 3 0 0デニール / 2 4 フィラメントであり、この原糸を用い、常法に従って延伸倍率 4 . 2倍で延伸し、 7 1 デニーノレ Z 2 4 フィラメントのマノレチフィラメントを得た。本フィラメントの単糸の太さは直径が 1 1 μ mであった。

このマルチフィラメントをメリヤス編地になし、常法により精練、乾燥後、 1 %カセイソ一ダ水溶液でかつ沸騰温度にて 2 時間処理してアルカリ減量率 2 0 %の編物を得た。得られた編物を縦方向に 1 . 5倍引き延ばして、 1 0 0 °Cで 1 分間熱を力けてヒートセットして目付け 1 7 g / m ² の編地、すなわち布帛試料を得た。

[実施例 1 ]

ポリ酢酸ビニル系粘着剤溶液（ B ドーフ'） 8 7 . 5 部、ァクリル系粘着剤溶液（ A ド一プ） 8 7 .. 5 部、ミリスチン酸イソプロピノレ（ C ) 3 5 部、硝酸イソソノレビド（ D ) 3 0部、酢酸ェチル 1 9 3 部及びアルミニウムァセチルァセトネ一ト 0 . 1 4部をほぼ均一に混合した後、厚み 7 5 μ ιηのポリエチレンテレフタレートセパレーター（薬添基）の上に乾燥後の厚みが 4 5 μ mとなるように塗工し、残存する酢酸ェチルが 1 0 0 p p m以下となるまで十分に乾燥した。この硝酸イソソルビドを 3 0重量。 /。含有する厚み 4 5 μ πιのリザーバ層の自由となっている面に厚み 2 . 0 μ _mのポリエチレンテレフタレートフイノレム（ P E T フイノレム） (帝人株式会社製、 F 3 タイプ）を圧着した。

別に、 B ドープ 1 1 7 . 5 部、 A ドープ 1 1 7 . 5 部、ミリスチン酸イソプロピル（ C ) 3 5部、硝酸イソソノレビド（ D ) 1 8 部をほぼ均一に混合した後、厚み 7 5 / mのポリエチレンテレフタレ一トセパレーター（薬添基）の上に、乾燥後の厚みが 1 5 μ mとなるように塗工し、残存する酢酸ェチルが 1 0 0 p p m以下となるまで、十分に乾燥した。この硝酸イソソノレビドを 1 8 部含有する厚みが 1 5 μ mの粘着放出層を得た。

次に、先に作ったリザーバ層のポリエチレンテレフタレートセパレーターを剥がしながら、むき出しとなった粘着面に厚み 1 5 / mの粘着放出層の自由となっている面を圧着した。

力くして、外側から 2 . O ^ m P E T フイノレム、厚み 4 5 / m のリザーバ層、厚み 1 5 μ πιの粘着放出層、厚み 7 5 μ πιのポリエチレンテレフタレ一トセパレーターからなる貼付剤原反を得た。この貼付剤原反を、大きさ 2 5 c m ² (縦方向に 3 . 5 c m , 横方向に 7 . 1 c m ) に裁断して、大きさ力 S 2 5 c m '」、硝酸イソソルビド含有量 4 0 m g の貼付剤（.貼付剤 T C— 1 ) を得た。

T C 一 1 を 4等分して、大きさ 6 . 2 5 c m ²の試験用貼付剤として、背部を除毛した 8 週齢の雄のへアレスラット（ n = 4 , 平均体重 1 6 5 g ) の背部に貼付し、貼付前、貼付 2 時間後、貼付 5時間後に尾部より各回約 1 . 0 m 1 採血し、血漿を分離して、血漿中の硝酸イソソルビド濃度を測定した（ n = 4 ) 。その結果、貼付前、貼付 2 時間後、貼付 5 時間後の濃度は、それぞれ 0 n g /m l , 1 2 4 4 n g / m 1 , 9 3 8 n g /m l で A U Cは 4 5 1 7 n g · h r Zm l であった。

また、 T C 一 1 について日本薬局方の絆創膏の粘着力試験法に準じて粘着力を測定したところ 1 0 0 g Z 1 2 m mであった。 T C一 1 をへアレスラットに貼付した結果、皮膚刺激も少なく、また除剤時に糊残りもなく、良好であった。結果は第 1 表に示した。表中、リザーバはリザーバ層を示し、放出層は粘着放出層を示しており、 A U Cは後記の比較例 1 における貼付剤の A U Cに対する比で示し、糊残りがある場合には「有」と記載して示し、ない場合には記載は空欄としている。

第 1表

[実施例 2 ]

実施例 1 においては、粘着性組成物中のミリスチン酸ィソプロピルが 3 5 部であるが、これを 4 0部となるように第 1 表記載のように各成分の重量比率を調整、変更した以外は同様の方法で硝酸イソソルビド含有貼付剤（ T C 一 2 ) を作り、実施例 1 と同様の方法で評価した結果を第 1 表に示した。粘着力がやや低下する傾向となったが、実施例 1 よりも高い経皮吸収性を示した。

[実施例 3 ]

B ドープ 6 0部、 A ドープ 1 4 0 部、ミリスチン酸イソプロピノレ（ C ) 3 0部、硝酸イソソノレビド（ D ) 3 0部、酢酸ェチル 1 4 0 部、及びアルミニウムァセチルァセトネート（ E ) 0 . 1 6 部をほぼ均一に混合した後、厚み 7 5 μ mのポリエチレンテレフタレ一トセパレーター（薬添基）の上に、乾燥後の厚みが 5 3 μ mとなるように塗工し、残存する酢酸ェチルが 1 0 0 p p m以下となるまで十分に乾燥した。

この硝酸ィソソノレビドを 3 0 %含有する粘着層の自由となっている面に厚み 2 . 0 μ πιのポリエチレンテレフタレートフイノレム

(帝人株式会社製、 F 3 タイプ）を圧着して貼付剤原反とした。この貼付剤原反を、大きさ 2 5 c m ² (縦方向に 3 . 5 c m , 横方向に 7 . l c m ) に裁断して、大きさ力； 2 5 c m ²、硝酸イソソルビド含有量 4 0 m g の貼付剤（貼付剤 T C 一 3 ) を得た。 T C — 3 について実施例 1 と同様に評価した結果を第 1 表に示した。 [実施例 4 、比較例 1 0 ] 実施例 3 において、 A、 B 、 C 、. Dの重量比率を第 1 表記載のものに変え、実施例 3 と同様の方法で貼付剤（実施例 4 、比較例 1 〜 1 0 ) を得、評価した結果を第 1 表に示した。

実施例 1 〜 4 の結果から、第 1 表に示した如く、八、 B 、 C 、 Dの特定の組み合わせで経皮吸収性を著しく高くできること、特に実施例 1 、 2 の条件では、経皮吸収性も高く、しかも粘着力も十分に大きくできることが分かった。一方、比較例 1 〜 1 0 の結果から、例えば Β 中に I S D Νを高濃度に相溶しても、 Β 中での I S D Νの拡散速度が大きくないため力、経皮吸収速度はそれだけに比例しては大きくならなレ、ことがわかった。また Β に C を高濃度に含有させると経皮吸収性は増加するが、その割合は比較的小さレ、ことがわかる。しかも、 Βはもともと粘着力が弱いが、さらに C の濃度が高くなると粘着力がさらに低下し、糊残りがある等、安定な貼付剤となりにくいことがわかる。さらに Αと Β とを混合すると経皮吸収性は大きくなるが、その経皮吸収効果は本発明の貼付剤に比べるとかなり劣ることがわかる。

[実施例 5 ]

A ドープを 7 5 μ ηιのポリエチレンテレフタレートセレータ一の上に、乾燥後の厚みが 1 0 μ m となるように塗工し、十分に乾燥して厚み 1 Ο μ παのラミネート用粘着層（ L A層）を得た。

実施例 1 で得た貼付剤原反の 2 . 0 μ mポリエチレンテレフタレートフイノレム層の自由となってレ、る面に L A層を圧着し、さらに L A層の自由となってレ、る面に布帛試料を、さらに布帛試料の自由となってレ、る面に L A層を、さらに L A層の自由となってレ、る面に 2 . 0 μ πιのポリエチレンテ.レフタレートフイノレムを IE" 着した後、この貼付剤原反を大きさ 2 5 c m ²に裁断して貼付剤 ( T C 一 5 ) を得た。

T C — 5 について実施例 1 と同様の評価を行ったところ、経皮吸収性は A U Cで実施例 1 の 1 . 1 2倍となったが、粘着力はほとんど変わらなかった。

T C 一 5 は、 T C 一 1 に比較して貼付時、除剤時の取り扱い性が良かった。 [実施例 6 ]

実施例 5 において 2 . 0 μ πιポリエチレンテレフタレートフィノレム（ 2層とも）の代わりに、 1 . 3 μ ιηポリエチレンテレフタレートフィルムを用いた貼付剤（ T C 一 6 ) を作成し、実施例 5 と同様の評価を行ったが、このものは経皮吸収性、粘着力については実施例 5 と有意差がなかったが、柔軟性において T C 一 5 より柔軟であり、本発明の目的上、より好ましいものであった。

[実施例 7 ]

Α ドープ中の固形分に対して 3 5 %のミリスチン酸イソプロピノレ、及び A ドープ中の固形分に対して 4 %のアルミニウムァセチルァセトネートを含有させてドープ乾燥後の厚みが 1 0 μ mとなるよう塗工して粘着層を得、この粘着層の 1 面に目付 5 5 g / m

2 として編み、肌色に着色した嵩高の布帛試料を取り付けた（これをサポーターと称す）。

この粘着層の自由となっている面を実施例 1 で得た貼付剤原反の 2 . 0 μ πιポリエチレンテレフタレートフイノレムの自由となつている面に圧着した。

力くして得られた貼付剤原反を大きさ 2 5 c m ²に裁断し、貝占付剤（ T C — 7 ) を得た。

T C 一 7 では、 2 . Ο μ ιηフイノレムとサポーターは自由に取り外したり、また取り付けたりできた。したがって、貼付するときはサポーター付で貼付すると非常に楽に製剤の取り扱いができ、貼付時はサポーターを取り除くことで、フィルム型の製剤の柔軟で、剥がれ等が起こらず、安定性の高い製剤の特徴が最大限に発揮できた。

[実施例 8 ]

実施例 7 のサポーターは 2 // mのポリエチレンテレフタレートフイノレムの自由となっている面に 1 層で取り付けられていたが、ここでは、貝占付剤の大きさを 3 . 5 c m X 7 . 1 c mとし、サボ一ターは白色の 3 . 5 c m X 4 . 5 c mと、赤色の 3 . 5 c m X 4 . 5 c mの 2種とし、 2 μ χηのポリエチレンテレフタレートフイルムの 1 つの端面から赤色のサポーターを取り付け、次に別の端面から白色のサポーターを取り付け、赤色のサポーターと白色のサポーターが重なる部分は、白色のサポーターが上に重なるようにして、実施例 7 と同様のサポーター型貼付剤を得た。実施例 8 の貼付剤は、特に取り扱い性が良く、好ましいものであった。

[実施例 9 ]

I

ミリスチン酸イソプロピルの代わりにォレイン酸ェチルを用いた以外に、実施例 1 と同じ目標にし.て貼付剤を得、試験評価し—た。その結果、ミリスチン酸イソプロピルとォレイン酸ェチルでは、効果にほとんど差がないことが確認された。 [実施例 1 0 ]

実施例 8 におレヽて 2 · 0 mのポリエチレンテレフタレートフイノレムの代わりに 1 . 3 mのポリエチレンテレフタレートフィルム（帝人株式会社製、 H Tタイプ）を用いて試験した結果、経皮吸収性や取り极い性については差がなかった。しかし、この貼付剤は、実施例 8 の貼付剤りさらに一段と柔軟で、違和感の極端に少ないものであった。

[実施例 1 1 ]

ポリ酢酸ビニル系粘着剤溶液（ B ドープ） 1 7 4部、アクリル系粘着剤溶液（ A ドーブ） 3 1 部、ミリスチン酸イソプロピル

( C ) 3 5 部、硝酸イソソノレビド（ D ) 2 4部、酢酸ェチル 1 3

0部及びアルミニウムァセチルァセトネート 0 . 0 4 部、ァセチノレァセトン 4部をほぼ均一に混合した後、厚み 7 5 μ mのポリエチレンテレフタレートセパレーター（薬添規）の上に、乾燥後の厚みがそれぞれ 2 9 μ η ( L 1 ) 、 5 9 μ m ( L 2 ) となるそれぞれ硝酸ィソソルビドを 2 4 %含有する 2層の粘着層を得た。

次に、この 2 つの粘着層（ L 1 及び L 2 ) 、 2 . 0 μ のポリエチレンテレフタレ一トフイノレム（帝人株式会社製， F 3 タイプ）、及び（ 3 ) 布帛試料を、最外層よりポリエチレンテレフタレ一トフイノレム、粘着層 L 1 、布帛試料、粘着層 L 2 、ポリエチレンテレフタレートセノ、 ° レーターの順番となるように圧力 4 k g / δ m 2 Gで加圧して圧着し、貼付剤原反を得た。この貼付剤原反を、面積 1 8 c m ² の 4 つの角を丸くした長方形（直径 5 7 m m , 短径 3 5 m m ) に打ち抜き、 7 0 °Cで 2 4時間加熱して、貼付剤全体の水分含有率を 0 . 0 9 %とし、吸湿を避けるように工夫して、手早く大きさ 8 c m X 9 c mの四方シールアルミ袋中に密封した。力くして得られたサイズが 1 8 c m ²で、その中に硝酸イソソルビドを 4 0 m g含する貼付剤中では、硝酸イソソルビドは粘着性組成物中で相溶しており（結晶析出しておらず）、 6 ヶ月以上経時しても全く結晶析出は認められなかった。

水分含有率が 0 . 0 9 %のまま吸湿を防いで包装した本発明の貼付剤を四等分して大きさ 4 . 5 c m ² としたものについて、実施例 1 と同様にへアレスラットを用いて経皮吸収性試験を行い、血漿中の硝酸イソソルビド濃度を測定した（ n = 4 ) 。その結果、貼付前、貼付 2 時間内、貼付 5 時間後の濃度は、それぞれ◦ n g / m l 、 1 6 7 8 η _§ /Ίη 1 , l S O S n g / m l で A U C は 6 1 5 2 n g · h r / m 1 であり、初期放出性に特に優れた貼付剤となった。このものの粘着力は 1 0 7 g Z l 2 m mであり、ヘアレスラットでの皮膚刺激性も少なく、糊残りもなかった。

一方、貼付剤全体の水分含有率は 0 . 0 9 %としたが、四方シールによるアルミ袋包装時に通常の作業では普通と考えられる段取りで数時間外気にさらしたため水分含有率が 0 . 7 %となった貼付剤の場合、 1 〜 2 週間以内にすべてのサンプルで結晶析出が認められた。この結晶析出が認められた貼付剤で経皮吸収試験を行ったところ、 A U Cは 3 6 4 6 n g · h r ノ m 1 であった。水分を低下させ、さらに完全に防湿して包装することにより /本発明の粘着剤組成では硝酸ィソソルビドの相溶性を高めることが可能で、このため貼付剤の大幅な吸収性の向上と、長期的な安定性を図れることが確認された。

更に、本実施例の貼付剤について、日局絆創膏の粘着力試験に準じて粘着力試験を行ったとき、水分含有率を 0 . 0 9 %以下に維持したものは、粘着力が 1 0 0 〜 1 2 0 ( g / 1 2 m m ) と安定していた。

[実施例 1 2 ]

実施例 1 1 で得られた貼付剤の膏面被覆材であるポリエチレンテレフタレートセパレーター（薬添規）について、図の 2種類の背割りのための切断線を入れた（第 1 図，第 2 図）。両方の貼付剤について、通常の貼付時のように背割りの片方を剥がしてくり返し貼付試験を行った。その結果、通常の背割り（第 1 図）の場合は、背割りの半分を剥がしたとき、むき出しとなった粘着面がカールして貼りづらかった。これに対し、前記のように貼付剤の中心が直交する X Y座標平面の原点になるようにおいて、切断線が前記のように特定の条件で第 4象限、第 1 象限、第 2象限を通り、かつ第 2象限、第 3象限の全面積を特定の割合で分割するようにした第 2 図の場合は、何度くり返してもカールせず、貼付しやすかつた。なお、例示した第 2 図では、分割線が幾分か図面の下方にずれて記載されている。

[実施例 1 3 ] ポリ酢酸ビニル系粘着剤溶液（. B ドープ） 1 7 4部、了ク-リル系粘着剤溶液（ A ドープ） 3 1 部、ミリスチン酸イソプロピル

( C ) 3 5 部、酢酸ェチル 1 3 0 部及びアルミニウムァセチルァセトネ一ト 0 . 0 4部、ァセチルアセトン 4部をほぼ均一に混合した後、厚み 7 5 μ ιηのポリエチレンテレフタレートセノ、" レータ一（薬添規）の上に、乾燥後の厚みがそれぞれ 2 2 μ πι ( L 1 ) 、

4 4 . 8 μ m ( L 2 ) となるそれぞれ硝酸イソソルビドを含有しない 2層の粘着層を得た。

次に、この粘着層（ L 1 ) 、 2 . のポリエチレンテレフタレートフィルム（帝人株式会社製， F 3 タイプ）、及び（ 3 ) 布帛試料を、最外層よりポリエチレンテレフタレートフイノレム、粘着層 L 1 、布帛試料の順番となるように圧力 4 k g / c m ² Gで加圧して圧着し、積層物を得た。次いで硝酸イソソルビド 2 4部をアセトン 7 6部に溶解した溶液を、この積層物の（ 3 ) 布帛試料面に、略均一となるようにスプレーし、硝酸イソソノレビドを含有した積層物を得た。この硝酸ィソソルビドを含有させた積層物の（ 3 ) 布帛試料面に粘着層（ L 2 ) の粘着層面が来るように重ねあわせて、圧力 4 k g / c m ² Gで加圧し、貼付剤原反を得た。

このようにして得られた貼付剤原反を、実施例と全く同じ方法で、サイズ 1 8 c m ²の貼付剤として評価したところ、この貼付剤は実施例 1 1 で得た貼付剤と同等の性能であることを確認した。さらに、この製造法では、硝酸イソソルビドを含有しない粘着層を最初に作るため、乾燥時間を実施例 1 1 の製造法の場合によりも長くしても硝酸イソソノレビドが蒸発したり、分解したりする恐れがないことが確認されたので、貼付剤中の残留溶媒も少なくできることが判った

Claims

5冃求 .の- 範

1 . 粘着性組成物からなる粘着層が柔軟な担持体の上に形成されてなる貼付剤であって、該粘着性組成物がァクリル系粘着剤 ( A ) 、ポリ酢酸ビニル系粘着剤（ B ) 、可塑化作用成分（ C ) と硝酸イソソルビド（ D ) からなり、かつ各成分の重量比率が以下 1 ) 〜 3 )

1 ) A : B = 7 0 : 3 0〜 1 0 : 9 0

2 ) 粘着性組成物中の Cの比率が 1 0〜 4 0重量⁰ /。

3 ) 粘着性組成物中の Dの比率が 2 0〜 3 5重量％

を満足する硝酸ィソソルビド含有貼付剤。

2 . 該可塑化作用成分（ C ) が、炭素数 1 2以上の飽和又は不飽和の脂肪酸又はそのエステル類である請求項 1 記載の硝酸ィソソルビド含有貼付剤。

3 , 該ポリ酢酸ビニル系粘着剤（ B ) が、酢酸ビニルと、（メタ）アクリル酸アルキルエステル及び Z又は（メタ）アタリノレ酸との共重合ポリマ一であって、少なくとも酢酸ビニルの共重合比率が 5 0重量％以上の粘着剤である請求項 1 又は 2記載の硝酸ィソソルビド含有貼付剤。

4 . 該アクリル系粘着剤（ A ) が、アルキル基の平均炭素数が 4以上の（メタ）アクリル酸アルキルエステルを少なくとも 5 0 重量％以上共重合した粘着剤である請求項 1 〜 3 のいずれか 1 項に記載の硝酸イソソルビド含有貼付剤。

5 . 該粘着層が、 2層又は 3層以上の粘着層からなり、 1 つの層（リザーバ層）の粘着性組成物が以下 1 ) 〜 4 ) 1 ) A : B = 6 0 : 4 0 〜 1 0. : · 9 0

2 ) リザ一バ層中の Cの重量比率が 2 0 〜 4 0重量⁰ /。

3 ) リザーバ層中の Dの重量比率が 2 5 〜 3 5重量⁰ /。

4 ) リザーバ層の厚みが 1 0 〜 1 0 0 μ πι

を満足し、

1 ) Α : Β = 0 : 1 0 0 〜： 1 0 0 : 0

2 ) 粘着放出層中の Cの重量比率が 0 〜 4 0重量％

3 ) 粘着放出層中の Dの重量比率が 1 0 〜 3 0重量。 /。

4 ) 粘着放出層の厚みが 3 〜 2 5 μ m

を満足する請求項 1 〜 4 のいずれカゝ 1 項に記載の硝酸ィソソルビド含有貼付剤。

6 . 該粘着層の厚みが 5 0 〜 1 2 0 μ ιηである請求項 1 〜 4 のいずれか 1 項に記載の硝酸イソソルビド含有貼付剤。

7 . 該柔軟な担持体が、水分半透過性で、フィルムの実質的に直交する 2方向の強度が各々 8 〜 1 0 0 g Zm m、及び実質的に直交する 2方向の伸度が各々 3 0 〜 1 5 0 %であって、該 2方向の伸度の比が 1 . 0 〜 4 . 0 (但し、該 2方向の伸度が同一でない場合には、小さい伸度の方を分母とする）であり、厚みが 0 . 5 〜 4 . 9 ； u mのポリエステルフィノレムである請求項 1 〜 6 のいずれか 1 項に記載の硝酸ィソソルビド含有貼付剤。

8 . 該柔軟な担持体が、水分半透過性で、フィルムの実質的に直交する 2方向の強度が各々 8 〜 1 0 0 g Z m m、及び実質的に直交する 2 方向の伸度が各々 3 0 〜 1 5 0 %であって、該 2 方向の伸度の比が 1 . 0〜4 . 0 (但.し、該 2方向の伸度が同一—でない場合には、小さい伸度の方を分母とする）であり、厚みが 0 . 5〜4 . 9 μ ηαのポリエチレンテレフタレートフイノレムカゝらなり . 以下 1 ) 及び 2 )

1 ) 該粘着層の厚みが 6 0〜 1 0 0 m

2 ) 貼付剤のサイズが 1 0〜 2 7 c m ²で、かつ、貼付剤中の硝酸ィソソルビドの含量が約 4 0 m g

を満足する請求項 1〜 4 のいずれ力 1 項に記載の硝酸ィソソルビド含有貼付剤。

9 . 該柔軟な担持体が、以下（ a ) 〜（ e )

( a ) 厚み力 S O . 5〜 1 0 0 /z mの最外層フイノレム層

( b ) 厚みが 1〜 1 0 0 _μ πιの接着層

( c ) 布帛

( d ) 厚みが 1 〜 1 0 0 μ ιηの接着層

( e ) 厚み力 S O . 5 〜： L O O ^u mのフイノレム層

力ら選ばれる、最外層カゝら（ a ) 、（ b ) 、（ c ) 、（ d ) 、 ( e ) の順、（ a ) 、（ c ) 、（ d ) 、（ e ) の順、（ a ) 、 ( b ) 、（ c ) 、（ e ) の順、（ c ) 、（ d ) 、（ e ) の順、又は（ a ) 、 ( b ) , ( c ) の順に積層された担持体である請求項：!〜 8 のいずれか 1 項に記載の硝酸ィソソルビド含有貼付剤。

1 0 . 該柔軟な担持体が、担持体を容易に取り外し可能なサボ一ターを含む担持体であり、かつ該サポーターが異なる 2色以上の着色物からなる請求項 7〜 9 のいずれか 1 項に記載の貼付剤。

1 1 . 該粘着性組成物中の水分含有率が 0 . 5重量％以下である請求項 1 記載の硝酸イソソルビド含有貼付剤。

1 2 . 粘着性組成物からなる粘着層が柔軟な担持体の上に'形成されてなる貼付剤であって、該粘着性組成物がァクリル系粘着剤

( A ) 、ポリ酢酸ビニル系粘着剤（ B ) 、可塑化作用成分（ C ) と硝酸イソソルビド（ D ) からなり、かつ各成分の重量比率が以下の 1 ) 〜 4 )

1 ) Α : Β = 5 0 : 5 Ο〜： L 0 : 9 0

2 ) 粘着性組成物中の Cの比率が 2 0 〜 4 0重量％

3 ) 粘着性組成物中の Dの比率が 2 0 〜 3 0重量⁰ /₀

4 ) 粘着性組成物中の水分含有率が 0 . 5重量％以下

を同時に満足する請求項 1 記載の硝酸ィソソルビド含有貼付剤。

1 3 . 該貼付剤のサイズが 3 0 c m ² より小さく該粘着層の自由となっている面に膏面被覆材が設けられている貼付剤において、該膏面被覆材の面を上にして該貼付剤の中心が直交する X Y座標平面の原点となるように該貼付剤を置くとき、該膏面被覆材を分割する切断線が第 4象限、第 1 象限、第 2象限を通り、且つ第 2 象限での切断線は、 ― （マイナス） X軸方向に、貼付剤の端面までの一（マイナス） X軸方向の長さ（ X 2 ) の 1 ノ 2 の長さ（ X 2 / 2 ) 以上に伸びており、且つ該切断線は第 2 、第 3象限の全面積を 2以上対 1 以下に分割するようになした請求項 1 記載の硝酸イソソルビド含有貼付剤。

1 4 . アクリル系粘着剤（ A ) 、ポリ酢酸ビニル系粘着剤

( B ) 、可塑化作用成分（ C ) と硝酸イソソルビド（ D ) からなり、かつ各成分の重量比率が以下 1 ) 〜 3 )

1 ) A : B = 7 0 : 3 0 〜 1 0 : 9 0

2 ) 粘着性組成物中の Cの比率が 1 0 〜 4 0重量。 /₀ 3 ) 粘着性組成物中の Dの比率力 2 0〜 3 5重量％を満足する粘着性組成物からなる粘着層を得て、該粘着層を柔軟な担持体の上に形成せしめる硝酸ィソソルビド含有貼付剤の製造法。

1 5 . 該粘着層が、請求項 5記載のリザーバ層と粘着放出層からなる貼付剤であって、硝酸イソソルビドを高濃度に含有するリザーバ層と、硝酸ィソソルビドを含有しないか若しくは少量しか含有しない粘着放出層を積層し、次いで得られた積層物を 4 0〜 8 0 °Cで加熱処理し、粘着放出層に硝酸イソソルビドを移行させることを特徴とする請求項 1 4記載の硝酸イソソルビド含有貼付剤の製造法。

1 6 . 〔一の工程〕アクリル系粘着剤（ A ) 、ポリ酢酸ビニル系粘着剤（ B ) 、可塑化作用成分（ C ) の重量比率が以下の Ί ) 〜 2 ) であり、硝酸イソソルビド（ D ) を含まないか若しくは少量しか含まない 1 層又は 2層以上の粘着層をあらかじめ作成し、

1 ) A : B = 5 0 : 5 0〜： L 0 : 9 0

2 ) 粘着層中の Cの比率が 2 5 〜 5 7重量％

〔二の工程〕目付が 8 〜 3 0 g Zm²である布帛と該硝酸ィソソルビド（ D ) を少量しか含まない粘着層とを積層する力、又は目付力 S 8 〜 3 0 g Z m ² である布帛と該硝酸ィソソノレビド ( D ) を含まない粘着層とを積層した後、硝酸イソソルビド ( D ) 溶液を該布帛に含浸させ、残りの粘着層がある場合はこれを該布帛に加圧積層して、硝酸ィソソルビドを含有した積層物としての貼付剤原反を作成し、〔三の工程〕二の工程で得た-該硝酸イソソルビド（D ) を含有した貼付剤原反を加熱及び Z又は減圧処理することにより貼付剤中の水分含有率を 0. 5重量。 /。以下とせしめる、各成分（ A) 〜（ D ) が請求項 1 記載の重量比率である貼付剤を得る硝酸イソソルビド含有貼付剤の製造法。