JP2019001740A

JP2019001740A - 経皮吸収製剤

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Publication number: JP2019001740A
Application number: JP2017116895A
Authority: JP
Inventors: 早矢加成瀬; Sayaka Naruse; 佳奈子稲垣; Kanako Inagaki; 康慈川原; Koji Kawahara
Original assignee: Nichiban Co Ltd
Current assignee: Nichiban Co Ltd
Priority date: 2017-06-14
Filing date: 2017-06-14
Publication date: 2019-01-10

Abstract

【課題】治療薬として求められるリバスチグミンの皮膚透過性は維持しつつ、従来よりもリバスチグミン由来の皮膚刺激を抑制した経皮吸収製剤を提供すること。
【解決手段】支持体と、該支持体上に設けられたリバスチグミンを含有する膏体層及び剥離ライナーからなる経皮吸収製剤であって、前記膏体層における単位面積あたりのリバスチグミン含有量が７〜１１ｇ／ｍ^２であり、前記経皮吸収製剤の製剤面積が４．５〜２７ｃｍ^２であり、一製剤あたりのリバスチグミン含有量が４．５ｍｇ〜２７ｍｇであり、好適な態様においてドレイズ法による皮膚刺激インデックス（Ｐ．Ｉ．Ｉ．）の個体平均値（平均Ｐ．Ｉ．Ｉ．）が１．００以下であることを特徴とする、経皮吸収製剤。
【選択図】なし

Description

本発明はリバスチグミンを含有する経皮吸収製剤に関し、詳細には、リバスチグミン由来の皮膚刺激を抑制した経皮吸収製剤に関する。

リバスチグミンはアセチルコリンエステラーゼ阻害薬の一つであり、アルツハイマー型認知症の治療薬（抗認知症薬）として使用されている。
これら抗認知症薬は、薬剤や疾患の状況に応じて、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、顆粒剤等の経口による投与の他、注射投与、直腸投与が検討されており、近年では経皮投与、すなわち経皮吸収製剤を用いた提案もなされている。

リバスチグミンは比較的酸化の影響を受け易い薬物とされ、これまで、薬物の皮膚透過性や製剤自体の接着性の観点は元より、リバスチグミンの経時安定性の向上に着目した経皮吸収製剤が種々検討されている。例えば、リバスチグミンを含有する経皮吸収製剤（貼付剤等）において抗酸化剤を配合させる手法や、さらに、リバスチグミンを含む貯蔵層とシリコーン粘着剤を貼り合わせた製剤などが提案されている（特許文献１、特許文献２等）。また、従来使用されているアクリル系粘着剤のリバスチグミンの酸化への影響を考慮し、カルボキシル基やヒドロキシ基を持たないアクリル系粘着剤の採用を検討した提案もなされている（特許文献３、特許文献４等）。
但し、これら文献には、リバスチグミンの皮膚刺激性について議論がなされていない。

特表２００２−５００１７８号公報（特許第３８２０１０３号明細書）特表２００９−５１７４６８号公報特許第６０８３７３４号明細書特開２０１６−１３０２６４号公報

上述したように、リバスチグミンの経時安定性を図った経皮吸収製剤の提案は種々なされているものの、これら従来の経皮吸収製剤を皮膚に貼付した際、リバスチグミン由来の皮膚刺激が多く認められることが報告されている。しかし、単にリバスチグミン含有量を減らした場合、所望の皮膚透過性を実現できないことから、アルツハイマー型認知症の治療薬としての目的を達することができない。
このため、治療薬として求められる薬物の皮膚透過性は維持しつつ、従来よりも薬物由来の皮膚刺激を抑制した経皮吸収製剤が望まれていた。

本発明者らは、前記課題を解決するために鋭意研究を行った結果、単位面積あたりのリバスチグミン含有量と１製剤あたりの製剤面積を検討することにより、従来と同等の薬物皮膚透過性を実現しつつ、リバスチグミン由来の皮膚刺激性を低減できる、経皮吸収製剤となることを見出し、本発明を完成した。

すなわち本発明は、支持体と、該支持体上に設けられたリバスチグミンを含有する膏体層及び剥離ライナーからなる経皮吸収製剤であって、
前記膏体層における単位面積あたりのリバスチグミン含有量が７〜１１ｇ／ｍ^２であり、
前記経皮吸収製剤の製剤面積が４．５〜２７ｃｍ^２であり、
一製剤あたりのリバスチグミン含有量が４．５ｍｇ〜２７ｍｇであることを特徴とする、経皮吸収製剤に関する。

そして本発明によれば、さらに以下の実施態様が提供される。
１．前記膏体層は、その全質量に対して８０〜９５質量％にてアクリル系粘着剤を含有してなり、前記製剤は、日本工業規格ＪＩＳＺ０２３７に規定されている、対ＢＡ−ＳＵＳ板の１８０度剥離試験において、４．０〜５．９Ｎ／１５ｍｍの粘着力を示す、前記経皮吸収製剤。
２．へアレスマウス皮膚を用いるｉｎｖｉｔｒｏの皮膚透過試験において、リバスチグミン又はその酸付加塩の、適用から２４時間経過後の皮膚累積透過量が、０．３０〜０．５０ｍｇ／ｃｍ^２である、前記経皮吸収製剤。
３．へアレスマウス皮膚を用いるｉｎｖｉｔｒｏの皮膚透過試験において、リバスチグミン又はその酸付加塩の、適用から４〜８時間経過後の皮膚透過速度が、０．０１〜０．０３ｍｇ／ｃｍ^２／ｈｒである、前記経皮吸収製剤。
４．前記膏体層が、リバスチグミン含有層と粘着剤層の２層からなるか、又は、
リバスチグミン及び粘着剤を有するリバスチグミン含有粘着剤層の１層からなる、
前記経皮吸収製剤。
５．前記リバスチグミン含有層又はリバスチグミン含有粘着剤層は、リバスチグミン又はその酸付加塩の含有液から６０℃を超える熱負荷を与えずに形成された軟膏層である、前記経皮吸収製剤。
６．前記粘着剤層は、ヒドロキシ基を有する（メタ）アクリル酸エステルを含有するアクリル系粘着剤からなり、
前記リバスチグミン含有層は、リバスチグミン又はその酸付加塩、並びに、（メタ）アクリル酸アルキルエステル樹脂を含有し、
前記リバスチグミン含有粘着剤層は、リバスチグミン又はその酸付加塩、ヒドロキシ基を有する（メタ）アクリル酸エステルを含有するアクリル系粘着剤、及び（メタ）アクリル酸アルキルエステル樹脂を含有し、
前記（メタ）アクリル酸アルキルエステル樹脂は、（メタ）アクリル酸アルキルエステル共重合体、及び、前記ヒドロキシ基を有する（メタ）アクリル酸エステルを含有するアクリル系粘着剤とは異なる（メタ）アクリル酸エステルを含有するアクリル系粘着剤からなる群から選択される少なくとも１種を含有する、
前記経皮吸収製剤。
７．前記リバスチグミン含有層、粘着剤層及びリバスチグミン含有粘着剤層は、いずれも抗酸化剤を含有していない、前記経皮吸収製剤。
８．ドレイズ法による皮膚刺激インデックス（Ｐ．Ｉ．Ｉ．）の個体平均値（平均Ｐ．Ｉ．Ｉ．）が１．００以下である、前記経皮吸収製剤。

本発明によれば、従来と同等の薬物皮膚透過性を実現しつつ、リバスチグミン由来の皮膚刺激性が抑制されたリバスチグミン含有経皮吸収製剤を提供できる。

図１は、実施例１及び比較例１の経皮吸収製剤における、経過時間に対する単位面積あたりのリバスチグミンの累積透過量の変化を示す図である。図２は、実施例１及び比較例１の経皮吸収製剤において、１製剤あたりのリバスチグミン含有量を１８ｍｇとした場合における、経過時間に対する１製剤（枚）あたりのリバスチグミンの累積透過量の変化を示す図である。

本発明の経皮吸収製剤は、支持体と、該支持体上に設けられたリバスチグミンを含有する膏体層及び剥離ライナーからなる。
本発明の経皮吸収製剤は、前記膏体層における単位面積あたりのリバスチグミン含有量が７〜１１ｇ／ｍ^２であり、当該経皮吸収製剤の製剤面積（一製剤あたり）が４．５〜２７ｃｍ^２、一製剤あたりのリバスチグミン含有量が４．５ｍｇ〜２７ｍｇである。
好ましい態様において、前記膏体層における単位面積あたりのリバスチグミン含有量は、例えば８〜１０ｇ／ｍ^２でより好ましくは９ｇ／ｍ^２であり、前記経皮吸収製剤の製剤面積は、例えば４．５〜１８ｃｍ^２であり、また一製剤あたりのリバスチグミン含有量は、例えば４．５〜２７ｍｇであり、好ましくは４．５ｍｇ、９ｍｇ、１３．５ｍｇ、１８ｍｇであり、より好ましくは１８ｍｇである。本発明は一製剤あたりのリバスチグミン含有量が１８ｍｇと高い場合でも、皮膚刺激性が低い経皮吸収製剤を提供できることを特徴とする。

上述の本発明の経皮吸収製剤は皮膚刺激性が低いことを特徴とし、例えば、ドレイズ法による皮膚刺激インデックス（Ｐ．Ｉ．Ｉ．）の個体平均値（平均Ｐ．Ｉ．Ｉ．）が１．００以下であることを特徴とする。
上記ドレイズ法による皮膚刺激インデックス（Ｐ．Ｉ．Ｉ．）（ＰｒｉｍａｒｙＩｒｒｉｔａｔｉｏｎＩｎｄｅｘ：一次刺激性指数）とは、ウサギの病変を用いた評価方法である。具体的には、検体（被験物質）をウサギの背部に貼付し、所定時間後に検体を取り除いた後、所定時間経過後の貼付部位の反応（紅斑の状態と浮腫の大きさを）を０〜４の５段階で評価し、２つの評価値の合計値（判定時間が複数である場合はその平均値）として示される値であり、評価した個体差を考慮し、固体平均値（平均Ｐ．Ｉ．Ｉ．）を算出して評価される。
本発明では、検体（経皮吸収製剤）を２４時間貼付した後、検体除去後、所定時間経過後に貼付箇所の観察を行い、刺激反応の採点を実施し、３０分後及び４８時間後における刺激反応の採点に基づき平均Ｐ．Ｉ．Ｉ．を算出する。

以下、本発明の経皮吸収製剤の構成について、説明する。

［支持体］
本発明の経皮吸収製剤に用いる支持体としては、フィルム、不織布、和紙、綿布、編布、織布、不織布とフィルムのラミネート複合体等の柔軟性を有する支持体が挙げられる。これらの支持体は、皮膚に密着することができ、かつ、皮膚の動きに追随することができる程度の柔軟な材質、そして長時間貼付後において皮膚のかぶれ等の発生を抑制できる材質が好ましい。これらの支持体の材質としては、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート、ポリスチレン、ナイロン、コットン、アセテートレーヨン、レーヨン、レーヨン／ポリエチレンテレフタレート複合体、ポリアクリロニトリル、ポリビニルアルコール、アクリル系ポリウレタン、エステル系ポリウレタン、エーテル系ポリウレタン、スチレン−イソプレン−スチレン共重合体、スチレン−ブタジエン−スチレン共重合体、スチレン−エチレン−プロピレン−スチレン共重合体、スチレン−ブタジエンゴム、エチレン−酢酸ビニル共重合体、セロハン等を必須成分とするものが挙げられる。

支持体としては、薬物が吸着されず、かつ、支持体側から薬物（リバスチグミン）が放出されないものが好ましい。よって、薬物の吸着・放出を抑制し、薬物の経皮吸収性が向上し、かつ皮膚かぶれ等の発生を抑制するためには、支持体に上記の素材の層が１層以上含まれ、また、特定の数値範囲の透湿度を有することが好ましい。具体的には、支持体の透湿度（ＪＩＳＺ０２０８、４０℃、９０％ＲＨにおいて測定される）は３００ｇ／ｍ^２・２４ｈｒ以下、特に５０ｇ／ｍ^２・２４ｈｒ以下のものが好ましい。支持体の透湿度を上記範囲内とすることにより、リバスチグミンの皮膚透過性が増大し、また皮膚かぶれ等
の発生を抑制できる適切な透湿性を確保できる。

また、貼付時に経皮吸収製剤が目立たないようにする、すなわち、貼付下の皮膚の色調を透けて出しやすいという点では、透明性に優れたプラスチックフィルムの形態を採用することが好ましい。布類などの支持体は、着色剤により肌色などの色調に着色することにより、貼付時に肌の色との相違を少なくできる。

支持体の厚みは、通常５μｍから１ｍｍ程度である。支持体が布類である場合、その厚みは、好ましくは５０μｍ〜１ｍｍ、より好ましくは１００〜８００μｍ、更に好ましくは２００〜７００μｍである。支持体がプラスチックフィルムである場合、その厚みは、好ましくは１０〜３００μｍ、より好ましくは１２〜２００μｍ、更に好ましくは１５〜１５０μｍである。支持体の厚みが５μｍ〜３０μｍ程度とごく薄い場合は、支持体上に形成された膏体層とは反対の面上に、剥離可能なキャリアフィルム層を設けると、経皮吸収製剤としての取り扱い性が向上するので好ましい。但し５μｍよりも支持体の厚みが小さいと、経皮吸収製剤の強度や取り扱い性が低下して、皮膚への貼付が困難になり、他の部材等との接触によって破れたり、入浴等の水との接触によって短時間で皮膚から剥離したりすることがある。また、支持体の厚みが大きすぎる（１ｍｍより超える）と、経皮吸収製剤が、皮膚の動きに追随しにくくなり、経皮吸収製剤の辺縁部に剥がれるきっかけを形成しやすくなるため、短時間で皮膚から剥離したり、貼付中の違和感が増えたりする虞がある。支持体がフィルムである場合は、粘着剤と支持体の投錨性を向上することを目的に、支持体の片面又は両面にサンドブラスト処理、コロナ処理等の処理を行なっても良い。また、包材から取り出しやすくするために支持体の片面又は両面にサンドブラスト以外の方法で凹凸を設けても良い。
これら透湿性、透明性また厚み等の条件を満たす支持体として、ポリエステルフィルムが好ましく、特にポリエチレンテレフタレートフィルムが好ましい。

［リバスチグミンを含有する膏体層］
本発明の経皮吸収製剤における膏体層には、リバスチグミン（（Ｓ）−Ｎ−エチル−３−［１−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチル−フェニル−カルバメート）が含まれる。
リバスチグミンには、遊離塩基型（フリー体）と酸付加塩型があり、いずれも本発明の経皮吸収製剤に使用することができる。以下本書において、リバスチグミン又はその酸付加塩を総称して、単に“リバスチグミン”とも称する。
上記膏体層（後述するリバスチグミン含有層又はリバスチグミン含有粘着剤層）において、リバスチグミンの含有量は、前述したとおり前記膏体層における単位面積あたりのリバスチグミン含有量が７〜１１ｇ／ｍ^２となる範囲、且つ、一製剤あたりのリバスチグミン含有量が４．５ｍｇ〜２７ｍｇとなる範囲において、適宜選択され得る。
またリバスチグミンはその安定性の観点から、できる限り熱負荷を与えないことが好ましい。このため、リバスチグミンを含有する膏体層、とりわけ後述するリバスチグミン含有層又はリバスチグミン含有粘着剤層は、リバスチグミンの含有液から６０℃を超える熱負荷を与えずに形成された軟膏層とすることが好ましい。

本発明において、リバスチグミンを含有する膏体層はその全質量に対して８０〜９５質量％にてアクリル系粘着剤を含有してなることが好ましい。
また好適な態様において、前記膏体層は、（１）リバスチグミン含有層と粘着剤層の２層からなるか、又は、（２）リバスチグミン及び粘着剤を有するリバスチグミン含有粘着剤層の１層からなることが好ましい。

（１）リバスチグミン含有層と粘着剤層の２層からなる膏体層
本態様は、膏体層がリバスチグミン含有層と粘着剤層の２層からなる態様であり、この
とき、２層の積層構成は、支持体上にリバスチグミン含有層、該リバスチグミン含有層上に粘着剤層をこの順で積層してなるか、あるいは、支持体上に粘着剤層、該粘着剤層の上にリバスチグミン含有層をこの順で積層してなるかのいずれであってもよい。

［リバスチグミン含有層］
本発明の経皮吸収製剤において、リバスチグミン含有層はリバスチグミン又はその酸付加塩を含み、好適な態様において（メタ）アクリル酸アルキルエステル樹脂を含みてなる。

上記リバスチグミン含有層に含まれる（メタ）アクリル酸アルキルエステル樹脂は、増粘剤としての役割を担い、（メタ）アクリル酸アルキルエステル共重合体や、（メタ）アクリル酸エステルを含有するアクリル系粘着剤が含まれる。
なお、上記リバスチグミン含有層に含まれる（メタ）アクリル酸エステルを含有するアクリル系粘着剤は、後述する粘着剤層に含まれるヒドロキシ基を有する（メタ）アクリル酸エステルを含有するアクリル系粘着剤とは、異なるアクリル系粘着剤であることが好ましい。

上記（メタ）アクリル酸アルキルエステル共重合体の具体例としては、メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸ブチル・メタアクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体、メタアクリル酸・メタアクリル酸メチル共重合体、メタアクリル酸・アクリル酸エチル共重合体、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル共重合体、メタアクリル酸ブチル・メタアクリル酸メチル共重合体などが挙げられる。（メタ）アクリル酸アルキルエステル共重合体の重量平均分子量としては、特に制限されるものではないが、1０，０００〜３００，０００、好ましくは１００，０００〜２００，０００である。
これらは市販品を適宜使用でき、例えば、オイドラギット（登録商標、エボニックロームＧｍｂＨ社製）製品を好適に使用可能であり、具体的には、オイドラギットＥ１００、同ＥＰＯ、同Ｌ１００、同Ｌ１００−５５、同Ｓ１００、同ＲＬ１００、同ＲＬＰＯ、同ＲＳ１００、同ＲＳＰＯ、プラストイドＢが挙げられる。
これらオイドラギット製品の中でも、リバスチグミンとの混和性及び支持体への接着性の観点から、特にオイドラギットＥＰＯが好ましい。

上記（メタ）アクリル酸エステルを含有するアクリル系粘着剤の具体例としては、一種もしくは二種以上の（メタ）アクリル酸のアルキルエステルを単量体の主成分とし、任意に一種もしくは二種以上の共重合可能な単量体（例えば、２−エチルヘキシルアクリレート、ビニルピロリドン、酢酸ビニル、メトキシエチルアクリレート、ヒドロキシエチルアクリレート、アクリル酸など）を共重合して得られる重合体が好ましい。ここで、上記（メタ）アクリル酸アルキルエステルとしては、例えば、アクリル酸メチル、アクリル酸エチル、アクリル酸イソプロピル、アクリル酸ｎ−ブチル、アクリル酸ｔ−ブチル、アクリル酸イソアミル、アクリル酸２−エチルヘキシル、アクリル酸ｎ−オクチル、アクリル酸イソオクチル、アクリル酸イソノニル、アクリル酸デシル、アクリル酸ドデシル等のアクリル酸アルキルエステル；メタクリル酸メチル、メタクリル酸エチル、メタクリル酸ｎ−ブチル、メタクリル酸イソブチル、メタクリル酸ｔ−ブチル、メタクリル酸イソアミル、メタクリル酸２−エチルヘキシル、メタクリル酸ｎ−オクチル、メタクリル酸イソオクチル、メタクリル酸イソノニル、メタクリル酸デシル、メタクリル酸ドデシル等のメタクリル酸アルキルエステルを挙げることができる。これらの（メタ）アクリル酸アルキルエステルは、それぞれ単独で、または２種以上を組み合わせて使用することができ、例えば、アクリル酸ｎ−ブチル及びメタクリル酸メチル等を組み合わせて使用することができる。（メタ）アクリル酸エステルを含有するアクリル系粘着剤に用いる（メタ）アクリル酸エステルの重量平均分子量としては、特に制限されるものではないが、１００，０００〜１，０００，０００である。
なお上記（メタ）アクリル酸エステルを含有するアクリル系粘着剤において、ヒドロキシ基を含有し且つカルボキシル基を含有する成分は実質的に含まれないことが好ましく、仮にヒドロキシ基を含有し且つカルボキシル基を含有する成分が含まれている場合においても、該成分は該アクリル系粘着剤の全質量に対して５質量％以下であることが好ましい。

上記リバスチグミン含有層において、（メタ）アクリル酸アルキルエステル樹脂の含有量は、特に制限されるものではないが、（メタ）アクリル酸アルキルエステル共重合体の場合には、リバスチグミン含有層の総質量を基準として、例えば５〜２５質量％、好ましくは５〜２０質量％、より好ましくは５〜１５質量％である。（メタ）アクリル酸エステルを含有するアクリル系粘着剤の場合には、リバスチグミン含有層の総質量を基準として、例えば２０〜９０質量％、好ましくは３０〜８５質量％、より好ましくは４０〜８０質量％である。
また、リバスチグミン含有層と後述する粘着剤層の全質量（膏体層全体）を基準とする（メタ）アクリル酸アルキルエステル樹脂の配合量は、（メタ）アクリル酸アルキルエステル共重合体の場合には、例えば０．５〜５．０質量％、好ましくは１．０〜４．０質量％、より好ましくは１．０〜３．０質量％である。（メタ）アクリル酸エステルを含有するアクリル系粘着剤の場合には、例えば４０〜９０質量％、好ましくは５０〜９０質量％、より好ましくは６０〜９０質量％である。なお前述したように、リバスチグミン含有層における（メタ）アクリル酸アルキルエステル樹脂として（メタ）アクリル酸エステルを含有するアクリル系粘着剤を用いる場合、当該アクリル系粘着剤と、後述の粘着剤層に含まれるアクリル系粘着剤との合計質量が、膏体層（リバスチグミン含有層と粘着剤層）の全質量に対して、８０〜９５質量％となることが好適である。

本発明において、上記リバスチグミン含有層は、所望により、軟化剤（可塑剤）、無機充填剤等のその他添加剤を更に含有していてもよい。
その他添加剤が含まれる場合、その配合量は、リバスチグミン含有層の総質量を基準として、例えば０〜３０質量％、好ましくは０〜２０質量％である。また、リバスチグミン含有層と後述する粘着剤層の全質量を基準とするその他添加剤の配合量は、例えば０〜２０質量％、好ましくは０〜１０質量％である。

［粘着剤層］
本発明の経皮吸収製剤において、粘着剤層は、ヒドロキシ基を有する（メタ）アクリル酸エステルを含有するアクリル系粘着剤からなることが好ましい。

上記ヒドロキシ基を有する（メタ）アクリル酸エステルを含有するアクリル系粘着剤としては、具体的には、一種もしくは二種以上の（メタ）アクリル酸のヒドロキシアルキルエステルを含み、任意に一種もしくは二種以上の共重合可能な単量体（例えば、２−エチルヘキシルアクリレート、ビニルピロリドン、酢酸ビニル、メトキシエチルアクリレート、ヒドロキシエチルアクリレート、アクリル酸など）を共重合して得られる重合体が好ましい。
ここで、上記（メタ）アクリル酸ヒドロキシアルキルエステルとしては、例えば、アルキル基の炭素原子数が２〜１８のヒドロキシ基含有一級〜三級アルコールと、アクリル酸もしくはメタアクリル酸から得られるエステルが挙げられ、その具体例としては、アクリル酸２−ヒドロキシエチル、アクリル酸２−ヒドロキシプロピル、アクリル酸３−ヒドロキシプロピル、アクリル酸４−ヒドロキシブチル、メタクリル酸２−ヒドロキシエチル、メタクリル酸２−ヒドロキシプロピル、メタクリル酸３−ヒドロキシプロピル及びメタクリル酸４−ヒドロキシブチルなどを挙げることができる。
また、上記ヒドロキシ基を有するアクリル酸エステルを含有するアクリル系粘着剤としては、市販品として、ＤＵＲＯ−ＴＡＫ（登録商標）８７−２０２Ａ、同８７−２０８
Ａ、同８７−２５１０、同８７−２０８Ａ、同８７−２２８７、同８７−４２８７、同８７−２５１６、同８７−２５２５（ヘンケル社）等を好適に用いることができる。
なおアクリル系粘着剤として、カルボキシル基を含有するアクリル系粘着剤を実質的に含まないことが好ましく、仮に含まれている場合においても粘着剤層の全質量に対して５質量％以下であることが望ましい。
本発明において、前述のリバスチグミン含有層と該粘着剤層の全質量（膏体層全体）に占める粘着剤層の質量割合は、例えば４０〜９５質量％、６０〜９５質量％、より好ましくは８０〜９５質量％である。なお前述したように、リバスチグミン含有層における（メタ）アクリル酸アルキルエステル樹脂として（メタ）アクリル酸エステルを含有するアクリル系粘着剤を用いる場合、前記アクリル系粘着剤と、粘着剤層に含まれるアクリル系粘着剤との合計質量が、膏体層（リバスチグミン含有層と粘着剤層）の全質量に対して、８０〜９５質量％となることが好適である。

本発明において、上記粘着剤層は、所望により、他の薬物、粘着付与剤、架橋剤、軟化剤（可塑剤）、吸収促進剤、多価アルコール類、シリコーン油類、無機充填剤、紫外線吸収剤等のその他添加剤を更に含有していても良い。
粘着付与剤としては、例えば、テルペン系、テルペンフェノール系、クマロンインデン系、スチレン系、ロジン系、キシレン系、フェノール系、石油系などの粘着付与剤を挙げることができる。
各種架橋剤は、アクリル系粘着剤の凝集力を増大させる目的で、粘着剤層に更に添加することができる。架橋剤としては、多官能イソシアネート化合物、多官能エポキシ化合物及び多価金属塩などが挙げられる。具体的にはポリイソシアネート［例えば、コロネート（登録商標）ＨＬ（ヘキサメチレンジイソシアネートＨＤＩ-ＴＭＰアダクト、日本ポリウレタン工業（株）製）］が好ましい。また、充填剤としては、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、珪酸塩、酸化亜鉛、酸化チタン、硫酸マグネシウム、硫酸カルシウム等を配合することが出来る。
吸収促進剤としては、ｄ−リモネン等のテルペン油、グリセリンモノラウレート、グリセリンモノオレート、セバシン酸ジエチル等の脂肪酸エステル、エイゾン、プロチオデカン、オレイン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸等の脂肪酸またはその誘導体が挙げられる。
これら添加剤の配合は任意であるが、粘着剤層と前述のリバスチグミン含有層の全質量を基準とするその他添加剤の配合量は、例えば０〜４０質量％、好ましくは０〜３０質量％である。

（２）リバスチグミン及び粘着剤を有するリバスチグミン含有粘着剤層の１層からなる膏体層
［リバスチグミン含有粘着剤層］
本発明の経皮吸収製剤において、リバスチグミン含有粘着剤層はリバスチグミン又はその酸付加塩を含み、さらにヒドロキシ基を有する（メタ）アクリル酸エステルを含有するアクリル系粘着剤、及び（メタ）アクリル酸アルキルエステル樹脂を含有することが好適である。
ここでリバスチグミン、ヒドロキシ基を有する（メタ）アクリル酸エステルを含有するアクリル系粘着剤、（メタ）アクリル酸アルキルエステル樹脂は、それぞれ、（１）リバスチグミン含有層と粘着剤層の２層からなる膏体層において［リバスチグミン含有層］及び［粘着剤層］で挙げたものを挙げることができる。
また前述したように、本態様において、リバスチグミン含有粘着剤層（膏体層）の全質量に対して、アクリル系粘着剤の合計質量が８０〜９５質量％となることが好適である。

なお本発明の経皮吸収製剤における膏体層において、すなわち、リバスチグミン含有層、粘着剤層、及びリバスチグミン含有粘着剤層には、いずれも抗酸化剤を含有していないことが好ましい。

［剥離ライナー］
本発明の経皮吸収製剤に用いる剥離ライナーとしては、膏体層中の薬物等が吸収・吸着しにくい材質であることが好ましく、たとえば、片面又は両面にシリコーン処理したポリエステルフィルム、シリコーン処理したポリエチレンラミネート上質紙、シリコーン処理したグラシン紙などが挙げられる。なお剥離ライナーは、包材から取り出しやすいように凹凸を設けることも可能である。剥離ライナーの形状は角を丸くした矩形、円形等とすることができ、その大きさは、膏体層が設けられた支持体の大きさと同形状か、やや大きめとする。

上記の構成を備える本発明の経皮吸収製剤は、日本工業規格ＪＩＳＺ０２３７に規定されている、対ＢＡ−ＳＵＳ板の１８０度剥離試験において、４．０〜５．９Ｎ／１５ｍｍの粘着力を示すこと、好適には４．３〜５．６Ｎ／１５ｍｍの粘着力を示すことが好ましい。
経皮吸収製剤の粘着力が上記数値範囲を超えた場合、皮膚刺激が大きくなる虞があり、一方、上記数値範囲を下回った場合には所望の粘着力が得られず、貼付中に経皮吸収製剤がズレたりよれたりするだけでなく、貼付箇所からの脱落が起こり得る。

また本発明の経皮吸収製剤は、へアレスマウス皮膚を用いるｉｎｖｉｔｒｏの皮膚透過試験において、リバスチグミン又はその酸付加塩の、適用から２４時間経過後の皮膚累積透過量が、０．３０〜０．５０ｍｇ／ｃｍ^２であることが好適である。また本発明の経皮吸収製剤は、へアレスマウス皮膚を用いるｉｎｖｉｔｒｏの皮膚透過試験において、リバスチグミン又はその酸付加塩の、適用から４〜８時間経過後の皮膚透過速度が、０．０１〜０．０３ｍｇ／ｃｍ^２／ｈｒであることが好適である。
経皮吸収製剤の皮膚累積透過量及び皮膚透過速度が上記数値範囲を超えた場合、特に薬物由来の皮膚刺激が顕著になる虞があり、反対に上記数値範囲を下回った場合には、所望の薬物の透過量を実現できず、製剤品質に劣るものとなり得る。

［経皮吸収製剤の製造方法］
本発明の経皮吸収製剤は、従来公知の方法を用いて製造され得る。ただし前述したように、リバスチグミンの安定性の観点から、前記リバスチグミン含有層又はリバスチグミン含有粘着剤層は、リバスチグミンの含有液から６０℃を超える熱負荷を与えずに形成された軟膏層として形成することが好ましい。

本発明の経皮吸収製剤において、膏体層が（１）リバスチグミン含有層と粘着剤層の２層からなる態様の場合、例えば以下のｉ）〜ｉｉｉ）のいずれかに挙げる工程にて製造することができる。
ｉ）支持体上に、リバスチグミン含有液を塗工し、リバスチグミン含有層を形成するリバスチグミン含有層形成工程、剥離ライナー上に、アクリル系粘着剤含有液を塗工し、粘着剤層を形成する粘着剤層形成工程、及び該支持体上に形成されたリバスチグミン含有層と、該剥離ライナー上に形成された粘着剤層とを貼り合わせる経皮吸収製剤形成工程。
ｉｉ）支持体上に、アクリル系粘着剤含有液を塗工し、粘着剤層を形成する粘着剤層形成工程、剥離ライナー上に、リバスチグミン含有液を塗工し、リバスチグミン含有層を形成するリバスチグミン含有層形成工程、及び該支持体上に形成された粘着剤層と、該剥離ライナー上に形成されたリバスチグミン含有層とを貼り合わせる経皮吸収製剤形成工程。
ｉｉｉ）支持体上に、アクリル系粘着剤含有液を塗工し、粘着剤層を形成する粘着剤層形成工程、該粘着剤層上に、リバスチグミン含有液を塗工し、リバスチグミン含有層を形成するリバスチグミン含有層形成工程、及び該支持体上の粘着剤層上に形成されたリバスチグミン含有層と、剥離ライナーとを貼り合わせる経皮吸収製剤形成工程。

また、膏体層が（２）リバスチグミン及び粘着剤を有するリバスチグミン含有粘着剤層の１層からなる態様の場合、例えば以下のｉｖ）又はｖ）に挙げる工程にて製造することができる。
ｉｖ）剥離ライナー上に、リバスチグミン及びアクリル系粘着剤含有液を塗工し、リバスチグミン含有粘着剤層を形成するリバスチグミン含有粘着剤層形成工程、及び、剥離ライナー上に形成されたリバスチグミン含有粘着剤層と、支持体とを貼り合わせる経皮吸収製剤形成工程。
（ｖ）支持体上に、リバスチグミン及びアクリル系粘着剤含有液を塗工し、リバスチグミン含有粘着剤層を形成するリバスチグミン含有粘着剤層形成工程、及び、支持体上に形成されたリバスチグミン含有粘着剤層と、剥離ライナーとを貼り合わせる経皮吸収製剤形成工程。

前記リバスチグミン含有液は、リバスチグミン及び（メタ）アクリル酸アルキルエステル樹脂を含有する液であり、（メタ）アクリル酸アルキルエステル樹脂は前述に挙げた（メタ）アクリル酸アルキルエステル共重合体、並びに、（メタ）アクリル酸エステルを含有するアクリル系粘着剤を挙げることができる。リバスチグミン含有液には、さらに軟化剤（可塑剤）、無機充填剤等のその他添加剤を含有することができる。
前記アクリル系粘着剤含有液は、ヒドロキシ基を有する（メタ）アクリル酸エステルを含有するアクリル系粘着剤を含有し、該粘着剤としては前述に挙げた各種粘着剤が挙げられ、さらに他の薬物、粘着付与剤、架橋剤、軟化剤（可塑剤）、吸収促進剤、多価アルコール類、シリコーン油類、無機充填剤、紫外線吸収剤等のその他添加剤を含有していてもよい。
前記リバスチグミン及びアクリル系粘着剤含有液は、リバスチグミン、ヒドロキシ基を有する（メタ）アクリル酸エステルを含有するアクリル系粘着剤、及び（メタ）アクリル酸アルキルエステル樹脂を含有する液であり、さらに上記リバスチグミン含有液及びアクリル系粘着剤含有液で挙げた種々のその他添加剤を含有することができる。
なおリバスチグミン含有液に含まれる（メタ）アクリル酸アルキルエステル樹脂が前述の（メタ）アクリル酸エステルを含有するアクリル系粘着剤である場合、当該粘着剤は、アクリル系粘着剤含有液に含まれるヒドロキシ基を有する（メタ）アクリル酸エステルを含有するアクリル系粘着剤とは異なるアクリル系粘着剤であることが好ましい。また、リバスチグミン及びアクリル系粘着剤含有液に含まれる（メタ）アクリル酸アルキルエステル樹脂が（メタ）アクリル酸エステルを含有するアクリル系粘着剤である場合にも、当該粘着剤は、同様に、ヒドロキシ基を有する（メタ）アクリル酸エステルを含有するアクリル系粘着剤とは異なるアクリル系粘着剤であることが好ましい。

前記リバスチグミン含有液、アクリル系粘着剤含有液、及びリバスチグミン及びアクリル系粘着剤含有液は、支持体や剥離ライナー上等への塗工時の操作性を考慮し、適宜溶剤等を含んでいても良い。該溶剤としては、ヒドロキシ基を有する（メタ）アクリル酸エステルを含有するアクリル系粘着剤、リバスチグミン、（メタ）アクリル酸アルキルエステル樹脂を溶解できるものであれば特に限定されるものではない。
なお前記リバスチグミン含有液、アクリル系粘着剤含有液、及びリバスチグミン及びアクリル系粘着剤含有液は、いずれも抗酸化剤を含有していないことが好適である。

本発明の経皮吸収製剤は、例えば上記ｉ）の工程の場合、以下の手順で実施され、製造され得る。
前述のヒドロキシ基を有する（メタ）アクリル酸エステルを含有するアクリル系粘着剤と、所望により薬以外の他成分並びに該粘着剤を溶解する溶剤（酢酸エチル、エタノール、ヘキサン等）を最大温度が室温乃至４０℃程度の温度で撹拌混合し、各成分が均一となった粘着剤含有液を調製する。これを、塗工機にて、剥離ライナーまたは支持体上に溶剤乾燥後の厚さが１０乃至１００μｍとなるように展延した後、６０℃乃至１２０℃の温度
にて乾燥させ、粘着剤層を形成する。
別に、リバスチグミンと（メタ）アクリル酸アルキルエステル樹脂、所望により他成分を最大温度が室温乃至１℃以上６０℃未満の温度で混合し、各成分が均一となったリバスチグミン含有液を調製する。これを、塗工機にて、剥離ライナー又は支持体上に１０乃至８０μｍの厚さに展延し、リバスチグミン含有層を形成する。（メタ）アクリル酸アルキルエステル樹脂として、アクリル粘着剤を用いる場合には、剥離ライナー又は支持体上に展延後、溶剤を乾燥させる工程を含んでもよい。
最後に、剥離ライナー又は支持体上に形成した粘着剤層と、支持体又は上に形成したリバスチグミン含有層を対向させ貼り合わせ、裁断することにより、アクリル系粘着剤を含有する粘着剤層とリバスチグミン含有層の二層を有する経皮吸収製剤を作製する。

本発明の経皮吸収製剤において、前記リバスチグミン含有層又はリバスチグミン含有粘着剤層は、有効成分であるリバスチグミンの安定性の観点から、通常の経皮吸収製剤の製造において採用されている加熱混練（撹拌）工程が含まれるカレンダー法やホットメルト法、或いは、塗工後に加熱乾燥工程が含まれる溶展塗工法により形成するのではなく、混合や乾燥工程においてできるだけ加熱を抑えて操作する、所謂“軟膏塗工法”により形成することが好ましい。
本明細書において“軟膏塗工法”とは、低温で、例えば１℃以上６０℃未満の温度で、好ましくは２０℃乃至３４℃、さらに好ましくは２６℃乃至３４℃の温度条件下で層形成を行う方法であり、すなわち本発明においてリバスチグミン含有層又はリバスチグミン含有粘着剤層を上記温度条件下で、塗布或いはラミネートによる積層により形成する方法を指す。なお、より低い温度で塗工できることから、リバスチグミン含有層又はリバスチグミン含有粘着剤層に含まれる（メタ）アクリル酸アルキルエステル樹脂として重量平均分子量が３００，０００以下の（メタ）アクリル酸アルキルエステル共重合体が好ましい。

本発明の経皮吸収製剤において、前記粘着剤層形成工程は従来の粘着剤層の形成方法、例えば、溶展塗工法、エマルション法、ホットメルト法、電子線硬化法などの何れの方法でも実施することができる。すなわち前記粘着剤層形成工程は、高温（例えば６０℃乃至１８０℃）下で、粘着剤等の練合・撹拌・硬化・乾燥し、粘着剤層を支持体又は剥離ライナー上に形成する工程を指す。

経皮吸収製剤における膏体層が（１）２層からなる態様の場合、上記粘着剤層形成工程後、且つ、経皮吸収製剤形成工程前に粘着剤層を放冷又は強制冷却する冷却工程がさらに含まれることが好ましい。言いかえると、粘着剤層が形成された直後、そのままリバスチグミン含有層と接触させる経皮吸収製剤形成工程を実施せず、粘着剤層を冷却後に経皮吸収製剤形成工程を実施することが好ましい。
これは、粘着剤層形成工程は高温下で実施されるため、粘着剤層形成直後の粘着剤層は非常に高い温度を有しており、これをそのままリバスチグミン含有層と接触させてしまうと、リバスチグミン含有層が熱せられて該層の温度が上昇し、リバスチグミンの安定性に影響を与える虞があるためである。
したがって上記リバスチグミン含有層形成工程と上記粘着剤層形成工程が一体のシステムで実施されない、すなわち、これらの工程が同時には進行せず、別々に実施される（非一体システム）ことが好ましい。

上記非一体システムの具体的な手順の一例を以下に示す。
まず、粘着剤層形成工程を、例えば溶展塗工法にて実施する場合、粘着剤をトルエン、ヘキサン、酢酸エチル、エタノール等の溶剤で希釈して支持体又は剥離ライナー上に展延し、高温（例えば１２０℃）下で溶剤を蒸発させ、支持体又は剥離ライナー上に粘着剤層を形成する。この製造により得られた粘着剤層と支持体又は粘着剤層と剥離ライナーを含む複数の層をバルクテープと定義する。本バルクテープは、後述するように温度低下のた
めに一定時間放置されることを想定して、粘着剤層の乾燥や汚染防止のために、支持体又は剥離ライナー上に設けられた粘着剤層上に、経皮吸収製剤形成工程時には剥がされることとなる剥離シートをラミネートしてもよい。該剥離シートは、前述の剥離ライナーに挙げた材質のものを挙げることができる。
バルクテープ作製後、バルクテープを冷却しその温度を低下させる冷却工程を粘着剤層形成工程後に設け、バルクテープの温度を室温程度にまで低下させる。上記冷却工程に用いられる温度制御（冷却）手段としては、バルクテープに低温の水冷式ロールを接触させる方法、低温の空気の風をバルクテープにあてる方法、或いは、バルクテープをロール状に巻き取った後、室温で一定時間放置（放冷）する方法などが挙げられる。また冷却工程の前後に、一定条件（４０℃乃至５０℃、１日〜２週間）で熟成期間を経る熟成工程を含んでもよい。熟成工程を経ることにより、バルクテープの凝集性を高め、粘着力の安定性を図ることができる。
上述のようにして室温程度にまで温度を低下させ、可能であれば数日室温で静置させたバルクテープを用いて、低温（好ましくは２０℃乃至３４℃、さらに好ましくは２６℃乃至３４℃）に設定できる空調設備のある別の作業環境で、リバスチグミン含有層形成工程並びに経皮吸収製剤形成工程を行なう。なお、経皮吸収製剤形成工程において、前述の温度制御手段を用いて、バルクテープの温度を例えば１０℃乃至４０℃、好ましくは２０℃乃至３４℃、さらに好ましくは２６℃乃至３４℃に調節してもよい。各工程の温度は、接触型の温度計や非接触型の室温計や赤外線サーモセンサなどの方法で確認可能である。
このように、バルクテープの温度、並びにリバスチグミン含有層形成工程並びに経皮吸収製剤形成工程の温度を調整することで、バルクテープとリバスチグミン含有層のラミネートが速やかに行なわれ、２層が一体化しやすくなる。ただし室温以下（２０℃未満）でラミネートを実施した場合、製造した経皮吸収製剤を皮膚に適用した際にこれら２層が層間分離を起こす虞があり、粘着剤層が皮膚側に残留しやすくなることが懸念されるため注意を有する。
また、粘着剤層形成工程の実施とリバスチグミン含有層形成工程の実施を同時とせず、粘着剤層形成工程の一定時間経過後に経皮吸収製剤形成工程を実施することにより、それぞれの作業環境の温度が容易に制御しやすくなるだけでなく、工程異常時のリスクを分散・低減することもできる。

こうした（１）２層からなる態様の場合、粘着剤層とリバスチグミン含有層を接触させることにより、該リバスチグミン含有層から、有効成分であるリバスチグミンが粘着剤層側にも浸透・拡散し、リバスチグミン含有層と粘着剤層に有効成分がほぼ均等に含有されてなる、２層の層構造が形成された経皮吸収製剤が得られる。たとえば１０〜１００μｍの粘着剤層に対して塗布又は貼り合わせによりリバスチグミン含有層を接触させて経皮吸収製剤を製造した後、前述の低温条件（１℃以上５０℃未満）で１日〜２週間程度の熟成期間を経ることにより、リバスチグミンが粘着剤層中にも均一に拡散・浸透した経皮吸収製剤を得ることができる。

本発明の経皮吸収製剤は、密封性や遮光性の高い包装材料で作製した包装体内に収容し、使用の直前まで保存することが好ましい。
前記の包装体に用いられる密封性や遮光性の高い包装材料は、一般的に経皮吸収製剤の包装に用いられる材料を用いることができる。密封性の高い包装材料としては、例えば、ポリエチレンフィルム、ポリプロピレンフィルム、ポリメチルペンテンフィルム等のポリオレフィン系樹脂フィルム；ポリ塩化ビニルフィルム、ポリ塩化ビニリデンフィルム、ポリビニルアルコールフィルム、ポリスチレンフィルム、ポリアクリロニトリルフィルム、アイオノマーフィルム等のビニル系樹脂フィルム；ポリエチレンテレフタレートフィルム等のポリエステル系樹脂フィルム；ナイロンフィルム等のポリアミド系樹脂フィルム；セロファン等のセルロース系樹脂フィルム；ポリカーボネート樹脂フィルム、およびこれらの積層フィルムが上げられる。また密封性に加え、遮光性を高めるのであれば、上述の樹
脂フィルム及びそれらの積層フィルム等とアルミニウムの積層フィルムや、上述の樹脂フィルムにおいて黒色顔料等を添加した顔料添加樹脂フィルム等の包装材料が挙げられ、これら樹脂フィルム、積層フィルム等は種々組み合わせて積層体として用いることができる。
前記の積層体により製造された包装体に経皮吸収製剤を収容し、ヒートシール等の公知の方法により密封し、保存することができる。

特に、包装体の最内層がリバスチグミンに対して非吸着性である層であることが好ましく、例えば、ＥＶＯＨ（エチレン−ビニルアルコール共重合体）を最内層とすることが好ましい。
また包装体は、リバスチグミンの安定性の面から、酸素吸収剤を含む層を含有するフィルム又はシートを有することが好ましい。酸素吸収剤としては、特に制限を受けるものではないが、酸化セシウム、酸化亜鉛、二酸化チタン、酸化鉄等の無機酸化物のほか、鉄、炭化鉄等の鉄粉とハロゲン化金属塩などの電解質からなる混合物、亜硫酸塩、チオ硫酸塩、第一鉄塩などの還元性の無機塩、ヒドロキノン、カテコール、レゾルシン、ピロガロール等のポリフェノール類、グルコースなどの還元性糖類、アスコルビン酸、エルソルビン酸などの還元性の高アルコール等の還元剤を主たる有効成分とする任意の組成物、又は、不飽和脂肪酸化合物や不飽和基を有する鎖状炭化水素重合物等の不飽和有機化合物やポリアミド並びにポリオレフィン等の熱可塑性重合物を主剤とし、遷移金属塩等の酸素吸収促進物質を含む組成物、又はそれらの混合系が挙げられる。酸素吸収剤を含有する包材としては、例えばオキシガード（登録商標）（東洋製罐（株）製）、オキシキャッチ（登録商標）（共同印刷（株）製）が挙げられる。また酸素吸収剤は、包装体内（包装材料内）に含有させるだけでなく、包装体内部に別個に同封する形態にて存在させてもよい。
さらに、包装体に経皮吸収製剤を収容した後、包装体内の雰囲気を真空ガス包装機等で窒素置換及び充満させることがリバスチグミンの安定性の面から特に好ましい。

上述したように、本発明の経皮吸収製剤にあっては、単位面積あたりのリバスチグミン含有量と１製剤あたりの製剤面積を鋭意検討した結果、例えば、従来品と比べてリバスチグミンの配合濃度を減じる（例えば半減する）とともに、それとは反対に１製剤当たりの面積を大きくする（例えば２倍の大きさとする）ことで、従来品と同等の薬物皮膚透過性を実現しつつ、且つ、リバスチグミン由来の皮膚刺激性を抑制できることを見出した。
そのため、従来品と同様の効果（薬物透過量）を得つつ、皮膚刺激が少ないことが期待できる、治療薬として有用な経皮吸収製剤となっている。
加えて本発明の経皮吸収製剤にあっては、従来品と比べて１製剤あたりの面積が大きくなることから、製剤貼付時や剥離時の取扱性が向上した製剤となっている。

以下に実施例を挙げて、本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。

＜貼付剤の作製＞
以下の手順にて、実施例及び比較例の経皮吸収製剤を製造した。
アクリル系粘着剤としてＤＵＲＯ−ＴＡＫ（登録商標）３８７−２５１６（ヒドロキシ基含有、ヘンケル社）と、酢酸エチルとを室温にて混合し、アクリル系粘着剤含有液（数値（％）は粘着剤含有液の全質量に基づく）を調製した。次いでこの粘着剤含有液を、シリコーン離型処理した厚さ７５μｍのＰＥＴフィルム（フィルムバイナ（登録商標）７５Ｅ−００１０Ｎｏ．２３、藤森工業（株）製）上に、乾燥後の厚みが約８０μｍとなるように塗工し、６０〜１００℃で乾燥させ、粘着剤層を形成した。
リバスチグミンと、オイドラギット（登録商標）ＥＰＯ（エボニックデグサ社）とそれぞれ秤量し、これらをガラス瓶に入れ、室温で溶解し、リバスチグミン含有液を得た。
得られたリバスチグミン含有液を、支持体として厚み２５μｍのＰＥＴフィルム（ルミラー（登録商標）Ｓ１０、東レ（株）製）上に約１０μｍの厚さに塗工し、リバスチグミン含有層を形成した。
前記シリコーン離型処理したＰＥＴフィルム上に形成した粘着剤層と、前記ＰＥＴフィルム上に形成したリバスチグミン含有層を対向させ貼り合わせ、膏体層としてアクリル系粘着剤を含有する粘着剤層とリバスチグミン含有層の２層を有する貼付剤を作製した。
なお、得られた実施例及び比較例の経皮吸収製剤の膏体層（２層）において、粘着剤層中のアクリル系粘着剤、リバスチグミン含有層中のリバスチグミンとオイドラギット（（メタ）アクリル酸アルキルエステル樹脂）の配合量、さらに、経皮吸収製剤の面積は、表１に示すとおりである。

＜ｉｎｖｉｔｒｏ皮膚透過試験＞
ペントバルビタール麻酔下、ヘアレスマウス（雄、７週齢、系統Ｈｏｓ：ＨＲ−１）の腹部皮膚を摘出し、直径２０ｍｍφの横型拡散セルに装着した。２重構造のセルに３２℃の温水を循環させ、セル内部を一定の温度条件に保ち、皮膚の角質層側には、実施例１の経皮吸収製剤（１５ｍｍφ；面積１．７７ｃｍ^２）又は比較例１の経皮吸収製剤（１５ｍｍφ：面積１．７７ｃｍ^２）を貼付した。レシーバー側には生理食塩水１０ｍLを充満させ、撹拌子で撹拌しながら、経時的に０．５ｍＬずつサンプリングし、サンプリングした各試料にメタノールを各０．５ｍＬ加え、撹拌後、遠心分離し、除蛋白した溶液をＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィ）にて定量して薬物濃度を測定することにより、皮膚透過量及び累積透過量を参照するとともに、皮膚透過速度を算出した。なおサンプリングした後のレシーバー溶液には、同量の生理食塩水を補充した。
なお本試験において用いた各例の経皮吸収製剤は、製造から経過して一週間以内のものを使用し、各例の検体数をそれぞれ３とした。

経過時間に対する単位面積当たりの累積透過量の変化を図１に、実施例１の経皮吸収製剤における単位面積当たりの累積透過量の経時変化を表２に、さらに、各製剤の経過時間に対する単位面積あたりの皮膚透過速度の経時変化を表３に、それぞれ示す。

なお、使用したセルの都合上、皮膚透過試験に供する製剤の面積は、実施例・比較例を問わず同一（１．７７ｃｍ^２）となっている。
そのため、１製剤あたりのリバスチグミン含有量を同等とした場合：すなわち、製剤１枚当たりのリバスチグミン含有量を１８．０ｍｇとした場合における、経過時間に対する１製剤（枚）あたりの累積透過量の変化を図２に、各製剤の累積透過量（１枚あたり）の経時変化を表４に、それぞれ示す。

表３に示すように、実施例１と比較例１の製剤の皮膚透過速度は、見かけ上、差がついているが、リバスチグミン含有量を同等とした製剤１枚あたりで換算すると、表４に示すよう、実施例１と比較例１の製剤の皮膚透過性は同等であることが確認された。

＜皮膚刺激インデックス＞
ドレイズ法に基づく皮膚刺激インデックス（Ｐ.Ｉ.Ｉ.）試験は以下の方法によって行った。なおドレイズ法の詳細は、Draize J.H., Woodard, G. and Calvery, H.O.(1944):Methods for the study of irritation and Toxicity of substances applied topically to the skin and mocous membranes, J. Pharmacol Exp. Ther., 82:377-390)に示される。

実施例１（面積：６．２５ｃｍ^２）及び比較例１（面積：６．２５ｃｍ^２）の各経皮吸収製剤をウサギ（Ｎ＝２）の背部に貼付し、２４時間貼付した。
２４時間貼付後、各経皮吸収製剤を取り除き、貼付部位を精製水で清拭し、３０分後、２４時間後及び４８時間後における貼付部位の観察を行い、表５に従い刺激反応の採点を実施した。
経皮吸収製剤除去３０分後及び４８時間後の採点値に基づき、一次刺激インデックス（Ｐ．Ｉ．Ｉ．）及び固体平均値である平均一次刺激インデックス（平均Ｐ．Ｉ．Ｉ．）を得た。得られた結果を表６に示す。

前述した表４及び上記表６に示すように、実施例１（本発明）の経皮吸収製剤は、比較例１の経皮吸収製剤と同程度の皮膚透過性を維持しつつ、平均一次刺激インデックス（平均Ｐ．Ｉ．Ｉ．）が比較例１と較べて低い結果となった。
このように、本発明によれば、薬物皮膚透過性は維持しつつ、リバスチグミン由来の皮膚刺激性が抑制されたリバスチグミン含有経皮吸収製剤を提供できることが確認された。

Claims

支持体と、該支持体上に設けられたリバスチグミンを含有する膏体層及び剥離ライナーからなる経皮吸収製剤であって、
前記膏体層における単位面積あたりのリバスチグミン含有量が７〜１１ｇ／ｍ^２であり、前記経皮吸収製剤の製剤面積が４．５〜２７ｃｍ^２であり、
一製剤あたりのリバスチグミン含有量が４．５ｍｇ〜２７ｍｇである、
経皮吸収製剤。
前記膏体層は、その全質量に対して８０〜９５質量％にてアクリル系粘着剤を含有してなり、
前記製剤は、日本工業規格ＪＩＳＺ０２３７に規定されている、対ＢＡ−ＳＵＳ板の１８０度剥離試験において、４．０〜５．９Ｎ／１５ｍｍの粘着力を示す、
請求項１に記載の経皮吸収製剤。
へアレスマウス皮膚を用いるｉｎｖｉｔｒｏの皮膚透過試験において、リバスチグミン又はその酸付加塩の、適用から２４時間経過後の皮膚累積透過量が、０．３０〜０．５０ｍｇ／ｃｍ^２である、請求項１又は請求項２に記載の経皮吸収製剤。
へアレスマウス皮膚を用いるｉｎｖｉｔｒｏの皮膚透過試験において、リバスチグミン又はその酸付加塩の、適用から４〜８時間経過後の皮膚透過速度が、０．０１〜０．０３ｍｇ／ｃｍ^２／ｈｒである、請求項１乃至請求項３のうちいずれか一項に記載の経皮吸収製剤。
前記膏体層が、
リバスチグミン含有層と粘着剤層の２層からなるか、又は、
リバスチグミン及び粘着剤を有するリバスチグミン含有粘着剤層の１層からなる、
請求項１乃至請求項４のうちいずれか一項に記載の経皮吸収製剤。
前記リバスチグミン含有層又はリバスチグミン含有粘着剤層は、リバスチグミン又はその酸付加塩の含有液から６０℃を超える熱負荷を与えずに形成された軟膏層である、請求項５に記載の経皮吸収製剤。
前記粘着剤層は、ヒドロキシ基を有する（メタ）アクリル酸エステルを含有するアクリル系粘着剤からなり、
前記リバスチグミン含有層は、リバスチグミン又はその酸付加塩、並びに、（メタ）アクリル酸アルキルエステル樹脂を含有し、
前記リバスチグミン含有粘着剤層は、リバスチグミン又はその酸付加塩、ヒドロキシ基を有する（メタ）アクリル酸エステルを含有するアクリル系粘着剤、及び（メタ）アクリル酸アルキルエステル樹脂を含有し、
前記（メタ）アクリル酸アルキルエステル樹脂は、（メタ）アクリル酸アルキルエステル共重合体、及び、前記ヒドロキシ基を有する（メタ）アクリル酸エステルを含有するアクリル系粘着剤とは異なる（メタ）アクリル酸エステルを含有するアクリル系粘着剤からなる群から選択される少なくとも１種を含有する、
請求項５又は請求項６に記載の経皮吸収製剤。
前記リバスチグミン含有層、粘着剤層及びリバスチグミン含有粘着剤層は、いずれも抗酸化剤を含有していない、請求項５乃至請求項７のうちいずれか一項に記載の経皮吸収製剤。
ドレイズ法による皮膚刺激インデックス（Ｐ．Ｉ．Ｉ．）の個体平均値（平均Ｐ．Ｉ．Ｉ．）が１．００以下であることを特徴とする、請求項１乃至請求項８のうちいずれか一項に記載の経皮吸収製剤。