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WO1998014444A1 - Derives de n-(benzothiazol-2-yl)piperidine-1-ethanamine, leur preparation et leur application en therapeutique - Google Patents

Derives de n-(benzothiazol-2-yl)piperidine-1-ethanamine, leur preparation et leur application en therapeutique Download PDF

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WO1998014444A1
WO1998014444A1 PCT/FR1997/001692 FR9701692W WO9814444A1 WO 1998014444 A1 WO1998014444 A1 WO 1998014444A1 FR 9701692 W FR9701692 W FR 9701692W WO 9814444 A1 WO9814444 A1 WO 9814444A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
general formula
compound
mixture
reacted
piperidine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/FR1997/001692
Other languages
English (en)
Inventor
Gihad Dargazanli
Pascal George
Patrick Lardenois
Jonathan Frost
Johannes Schoemaker
Maria-Carmen Renones
Pascale Magat
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Synthelabo SA
Original Assignee
Synthelabo SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Priority to BR9711842A priority patent/BR9711842A/pt
Priority to NZ334553A priority patent/NZ334553A/xx
Priority to EEP199900135A priority patent/EE9900135A/xx
Priority to JP10516272A priority patent/JP2001501217A/ja
Priority to CA002266510A priority patent/CA2266510A1/fr
Priority to AU44638/97A priority patent/AU722147B2/en
Priority to SK422-99A priority patent/SK42299A3/sk
Application filed by Synthelabo SA filed Critical Synthelabo SA
Priority to PL97332648A priority patent/PL332648A1/xx
Priority to IL12890297A priority patent/IL128902A/en
Publication of WO1998014444A1 publication Critical patent/WO1998014444A1/fr
Priority to BG103271A priority patent/BG103271A/xx
Priority to NO991581A priority patent/NO991581L/no
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system

Definitions

  • n represents the number 0, 1, 2 or 3
  • R represents a hydrogen or halogen atom or a methyl or methoxy group
  • R 2 represents a hydrogen atom or a methyl group
  • R 3 represents a hydrogen atom or one or two halogen atoms.
  • the compounds of the invention may exist in the form of free bases or of addition salts with acids.
  • amide at a temperature of 50 to 80 ° C. , and in the presence of a mineral base, for example potassium carbonate.
  • a simple or complex reducing agent such as an alkali metal hydride, for example, lithium aluminum hydride, boron hydride, boron hydride-tetrahydro
  • a piperidine of general formula (V), in which n and R 3 are as defined above, is reacted with l-bromo-2-chloroethane, under the conventional conditions for such a reaction, it that is to say in a polar solvent, for example N, iV-dimethylformamide, in the presence of a mineral base, for example potassium carbonate, at a temperature of 50 to 80 ° C.
  • a polar solvent for example N, iV-dimethylformamide
  • a mineral base for example potassium carbonate
  • N- (Benzothiazolyl-2-yl) -4- [(4-fluorophenyl) methyl] piperidine-1 -ethanamine, ethanedioate 1.3 g (0.00349 mole) of N- (benzothiazolyl-) are introduced into a 250 ml three-necked flask 2-yl) -4- [(4-fluorophenyl) methyl] piperidme-1-acetamide in solution in 25 ml of dry tetrahydrofuran, 1.09 ml, or 3 equivalents, of borane-methyl sulfide complex is added, and heats the mixture at reflux for 4 hours.
  • a suspension of 0.854 g (0.0224 mole) of lithium aluminum hydride in 50 ml of tetrahydrofuran is prepared, it is heated to reflux, a solution of 2 g (0.0112 mole) of intermediate is added. formylated in 100 ml of tetrahydrofuran and heating is continued for 30 mm. The mixture is cooled, 100 ml of ethyl acetate are added and, dropwise, 38 ml of water, the organic phase is separated by decantation, it is evaporated under reduced pressure, the crystallized residue is triturated in petroleum ether, it is filtered and dried in the presence of phosphorus pentoxide. 1.5 g of compound are obtained.
  • N- (Benzothiazol-2 -yl) -4- [2- (4-fluorophenyl) ethyl] piperidine-1-ethanamine 0.96 g (0.025 mole) of lithium aluminum hydride and 140 ml of dry tetrahydrofuran are introduced into a 500 ml three-necked flask, under nitrogen atmosphere, the suspension is heated to reflux, drip, 5.0 g (0.01 mole) of N- (benzothiazol -2 -yl) -4- [2- (4-fluorophenyl) - ethyl] piperidine-1-acetamide dissolved in 60 ml of tetrahydrofuran dry and heating continues 30 min.
  • the compounds of the invention have been subjected to tests which have demonstrated their interest as therapeutic active substances.
  • test compounds are administered after intravenous occlusion. 24 hours after occlusion of the middle cerebral artery, the animals are sacrificed and the brain is removed.
  • the volume of the cerebral infarction is evaluated from the measurement of the surface of the necrosis on 6 coronal sections stained with 2, 3, 5-t ⁇ phenyltetrazol ⁇ um chloride.
  • compound No. ll of the above table significantly reduces the volume of the infarction by approximately
  • the compounds of the invention were also subjected to the test of global cerebral ischemia in mice.
  • the ischemia is due to cardiac arrest induced by a rapid intravenous injection of magnesium chloride.
  • the "survival time” is measured, that is to say the interval between the moment of injection of magnesium chloride and the last observable respiratory movement of each mouse. This last movement is considered the ultimate index of a function of the central nervous system. Respiratory arrest occurs approximately 19 seconds after the injection of magnesium chloride.
  • Male mice (Charles River CD1) are studied in groups of 10. They are fed and watered ad libitum before the tests. The survival time is measured 10 minutes after the intraperitoneal administration of the compounds of the invention.
  • the results are given in the form of the difference between the survival time measured in a group of 10 mice having received the compound and the survival time measured in a group of 10 mice having received the carrier liquid.
  • the relationships between the modifications in the survival term and the dose of the compound are recorded graphically according to a semilogarithmic curve.
  • a 3 second increase in survival time is both statistically significant and reproducible.
  • the ED 3 ride of the most active compounds of the invention are less than 5 mg / kg intraperitoneally.
  • the compounds according to the invention have also been the subject of an in vitro study as to their affinity for the dopaminergic receptors D 4 obtained by transfection of human receptors D 4 ⁇ 4 into CHO cells, essentially as described by Van Toi . et al., Nature (1991) 350 610-614 and Van Toi. et al., Nature (1992) 358 149-152.
  • the membrane suspension (100 ⁇ l, 78 ⁇ g of membrane) is incubated at 25 ° C for 60 min in the presence of 0.5 nM of [ 3 H] spiperone (specific activity 17 to 20 Ci / mmol, New England Nuclear / Du Pont de Nemours, Boston, MA, USA) in a final volume of 1 ml of incubation buffer in the presence or absence of the test compound.
  • the filters are dried in an oven at 120 ° C for 5 min.
  • the radioactivity retained on the filters is determined by liquid scintigraphy.
  • the non-specific binding is determined in the presence of 1 ⁇ M of haloperidol.
  • the percentage inhibition of the specific binding of [ 3 H] spiperone is calculated, then the IC 50 , concentration which inhibits 50% of the binding, is determined.
  • the IC 50 values of the compounds of the invention are of the order of 3 to 30 nM.
  • results of the tests show that, in vivo, the compounds according to the invention have neuroprotective properties and that, in vi tro, they displace the specific binding of [ 3 H] spiperone to human D 4 4 dopaminergic receptors.
  • ischemic or hypoxic origin Cerebral infarction, cranial or spinal trauma, cardiac or respiratory arrest, transient ischemic attack, perinatal asphyxia
  • glaucoma progressive neurodegenerative diseases
  • senile dementia such as Alzheimer's disease, vascular dementias, Parkinson's disease, Huntington's disease, olivo-ponto-cerebellar atrophy, amyotrophic lateral sclerosis, neurodegenerative diseases of viral origin, etc.
  • senile dementia such as Alzheimer's disease, vascular dementias, Parkinson's disease, Huntington's disease, olivo-ponto-cerebellar atrophy, amyotrophic lateral sclerosis, neurodegenerative diseases of viral origin, etc.
  • psychoses in particular schizophrenia (deficit and productive forms) and acute and chronic extrapyramidal symptoms, induced by neuroleptics or consecutive to Parkinson's disease, for the treatment various forms of anxiety, panic attacks, phobias, obsessive compulsive disorder, for the treatment of various forms of depression, including psychotic depression, for the treatment of drug and alcohol dependence and disorders of the hypothalamic-pituitary function, and for the treatment cognitive impairment related to age or Alzheimer's disease.
  • psychoses in particular schizophrenia (deficit and productive forms) and acute and chronic extrapyramidal symptoms, induced by neuroleptics or consecutive to Parkinson's disease
  • various forms of anxiety, panic attacks, phobias, obsessive compulsive disorder for the treatment of various forms of depression, including psychotic depression, for the treatment of drug and alcohol dependence and disorders of the hypothalamic-pituitary function, and for the treatment cognitive impairment related to age or Alzheimer's disease.

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Abstract

Composés répondant à la formule générale (I) dans laquelle n représente le nombre 0, 1, 2 ou 3, R1 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe méthyle ou méthoxy, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, et R3 représente un atome d'hydrogène ou un ou deux atomes d'halogène. Application en thérapeutique.

Description

Dérivés de N- (benzothiazol-2-yl) pipéridine-1-éthanamine, leur préparation et leur application en thérapeutique.
Les composés de l'invention répondent à la formule générale
Figure imgf000003_0001
dans laquelle n représente le nombre 0, 1, 2 ou 3, R représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe méthyle ou méthoxy,
R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, et
R3 représente un atome d'hydrogène ou un ou deux atomes d' halogène .
Les composés de l'invention peuvent exister à l'état de bases libres ou de sels d'addition à des acides.
Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule générale (I) selon des procédés illustrés par les schémas qui suivent .
Dans le cas des composés où R2 représente un atome d'hydrogène, et selon le schéma 1, on fait réagir un composé de formule générale (II), dans laquelle Rλ est tel que défini ci -dessus, avec le chlorure de chloroacétyle, de formule (III), dans des conditions analogues à celles décrites dans Bull . Soc . Chim . France (1962) 736-737, c'est-à-dire dans un solvant aprotique, par exemple le dioxane, à une température de 20 à 100°C.
On obtient un amide de formule générale (IV), qu'on fait réagir avec une pipéridine de formule générale (V) , dans laquelle n et R3 sont tels que définis ci-dessus, dans un solvant polaire aprotique, par exemple le _V, iV-diméthylform- Schéma 1
Figure imgf000004_0001
C1CH2C0C1 (III)
Figure imgf000004_0002
amide, à une température de 50 à 80 CC, et en présence d'une base minérale, par exemple le carbonate de potassium. On obtient un amide de formule générale (VI) qu'on réduit finalement en amin de formule générale (I, avec R2=H) , au moyen d'un agent réducteur simple ou complexe, tel qu'un hydrure alcalin ou métallique, par exemple 1 ' hydrure de lithium et d'aluminium, 1 ' hydrure de bore, le complexe hydrure de bore-tétrahydrofurane ou hydrure de bore-sulfure de méthyle, 1 ' hydrure d'aluminium, dans un solvant inerte, aromatique ou éthéré, par exemple le toluène, le xylène, l'éther diéthylique, le tétrahydrofurane, le dioxane, à une température de 30 à 140°C, selon le solvant.
Dans le cas des composés où R2 représente un groupe méthyle, et selon le schéma 2, on fait réagir un composé de formule générale (II), dans laquelle Rλ est tel que défini ci- dessus, d'abord avec un mélange d'anhydride acétique et d'acide formique, dans des conditions analogues à celles décrites dans Tetrahedron Letters (1982) 23(33) 3315-3318 et dans J. Med . Chem . (1966) 9 830-832, c'est-à-dire dans un solvant inerte, par exemple le tétrahydrofurane, à une température de 20 à 40°C, puis on réduit l'intermédiaire N- formylé ainsi obtenu comme indiqué ci -dessus à propos du composé de formule générale (VI), pour obtenir une N-méthylbenzothiazol-2-amine de formule générale (VII) .
Par ailleurs on fait réagir une pipéridine de formule générale (V) , dans laquelle n et R3 sont tels que définis ci- dessus, avec le l-bromo-2-chloroéthane, dans les conditions classiques d'une telle réaction, c'est-à-dire dans un sol- vant polaire, par exemple le N, iV-diméthylformamide, en présence d'une base minérale, par exemple le carbonate de potassium, à une température de 50 à 80°C.
On obtient un dérivé chloré de formule générale (IX), qu'on fait réagir finalement avec la IV-méthylbenzothiazol -2 -aminé de formule générale (VII), dans un solvant polaire, par exemple le N, IV-diméthylformamide, en présence d'une base minérale, par exemple le carbonate de potassium, à une température de 80 à 100°C, pour obtenir un composé de formule générale (I, R2=CH3) . Schéma 2
Figure imgf000006_0001
(II)
1 ) (CH3C0)20 / HC02H
BrCH2CH2Cl (VIII)
2) LiAlH4
Figure imgf000006_0002
Les composés de départ de formule générale (II) sont disponibles dans le commerce.
Les composés de départ de formule générale (V) sont dispo- nibles dans le commerce ou décrits dans les demandes de brevets EP-0109317 et EP-0524846.
Les exemples suivants illustrent en détail la préparation de quelques composés selon l'invention. Les microanalyses élé- mentaires et les spectres IR et RMN confirment les structures des composés obtenus .
Les numéros des composés indiqués entre parenthèses dans les titres correspondent à ceux du tableau donné plus loin. Exemple 1 (Composé N°l)
N- (Benzothiazolyl-2 -yl) -4-phénylpipéridine-l-éthanamine .
1.1. N- (Benzothiazolyl-2 -yl) -2-chloroacétamide, chlorhy- drate .
Dans un ballon de 1 1 on introduit 15 g (0,1 mole) de benzo- thiazol-2-amine et 200 ml de dioxane, on agite jusqu'à dissolution totale, on ajoute une solution de 11,3 g (0,1 mole) de chlorure de chloroacétyle et on chauffe le mélange au bain d'huile à 50°C pendant 24h.
On ajoute encore 5,6 g (0,05 mole) de chlorure de chloroacétyle en solution dans 50 ml de dioxane et on poursuit le chauffage à 50°C pendant une nuit. On laisse refroidir le mélange, on sépare le précipité par filtration, on le lave avec un peu de dioxane puis avec de 1 ' éther de pétrole et on le sèche en présence de pentoxyde de phosphore .
On obtient 25,49 g de produit qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante.
1.2. N- (Benzothiazolyl-2-yl) -4-phénylpipéridine-l-acét- amide .
Dans un ballon de 500 ml on introduit 2,63 g (0,01 mole) de chlorhydrate de N- (benzothiazolyl-2-yl) -2-chloroacétamide , 1,61 g (0,01 mole) de 4-phénylpipéridine, 2,76 g de carbonate de potassium et 80 ml de iV,i.-diméthylformamide et on chauffe le mélange à 50°C pendant 3h30.
On le laisse refroidir, on ajoute 160 ml d'eau, on collecte le précipité par filtration et on le sèche. On obtient 3,15 g de produit qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante.
1.3. _V- (Benzothiazolyl-2-yl) -4 -phénylpipéridine-1-éthan- amine . Dans un ballon de 500 ml on introduit 430 mg (0,0112 mole) d ' hydrure de lithium et d'aluminium puis 60 ml de tétrahydrofurane, et on chauffe la suspension au reflux. On ajoute, goutte à goutte, 2 g (0,0056 mole) de JV- (benzo- thiazolyl-2-yl) -4-phénylpipéridine-l-acétamide en solution dans 30 ml de tétrahydrofurane, et on maintient le chauffage pendant encore 15 min.
On refroidit le mélange, on ajoute 56 ml d'acétate d'éthyle et 22 ml d'eau, on sépare la phase organique par décanta- tion, on évapore les solvants sous pression réduite et on sèche le résidu huileux sous pression réduite. On obtient 2,48 g de produit brut qu'on purifie par chroma- tographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 9/1 de dichlorométhane et de méthanol , pour obtenir 1,6 g d'huile jaune pâle qui cristallise.
Après recristallisation dans le propan-2-ol et séchage sous pression réduite on isole finalement 0,81 g de composé. Point de fusion : 140-141°C.
Exemple 2 (Composé N°3)
N- (Benzothiazolyl-2-yl) -4- [ (4-fluorophényl) methyl] pipéri- dine-1-éthanamine, éthanedioate .
2.1. N- (Benzothiazolyl-2-yl) -4- [ (4-fluorophényl) methyl] pi - péridine-1-acétamide .
Dans un ballon de 500 ml on introduit 2,26 g (0,0086 mole) de chlorhydrate de N- (benzothiazolyl-2-yl) -2-chloroacét- amide, 2,29 g (0,01 mole) de chlorhydrate de 4- [ (4 -fluorophényl) ethyl] pipéridine, 4,14 g (0,03 mole) de carbonate de potassium et 80 ml de N, _V-diméthylformamide, et on chauffe le mélange à 50°C pendant 2h30.
On laisse refroidir le mélange, on ajoute 240 ml d'eau, on le refroidit avec un bain de glace, on collecte le précipité blanc par filtration, on le lave abondamment à l'eau, et on le sèche en présence de pentoxyde de phosphore. On obtient 2,9 g de produit qu'on recristallise dans 30 ml d'éthanol. Après séchage on obtient 2,42 g de composé. Point de fusion : 141- 142 °C.
2.2. N- (Benzothiazolyl-2-yl) -4- [ (4-fluorophényl) methyl] pipéridine- 1 -éthanamine , éthanedioate . Dans un ballon tricol de 250 ml on introduit, sous atmosphère d'azote, 1,3 g (0,00349 mole) de N- (benzothiazolyl- 2-yl) -4- [ (4-fluorophényl) methyl] pipéridme-1-acétamide en solution dans 25 ml de tétrahydrofurane sec, on ajoute 1,09 ml, soit 3 équivalents, de complexe borane-sulfure de méthyle, et on chauffe le mélange au reflux pendant 4h. On laisse refroidir le mélange à température ambiante, on ajoute un mélange de 53 ml d'acide chlorhydrique 2N et 25 ml de méthanol, on chauffe de nouveau au reflux pendant lh30 et on laisse reposer une nuit. On ajoute au mélange de la soude concentrée jusqu'à pH basique, on l'extrait trois fois avec de l'acétate d'ethyle. On lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium, on la filtre et on évapore le filtrat sous pression réduite . On obtient 1,6 g de produit huileux qu'on purifie par chro- matographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 95/5 de dichlorométhane et de méthanol . On obtient 0,83 g d'huile opaque qu'on dissout dans le propan-2-ol avec un équivalent d'acide oxalique. Après recristallisation, filtration et séchage on isole finalement 0,73 g de composé.
Point de fusion : 155-156°C.
Exemple 3 (Composé N°4)
N- (Benzothiazol-2-yl) -N-methyl -4- (phénylméthyl) pipéridine- 1-éthanamine, éthanedioate.
3.1. Ν-Méthylbenzothiazol-2-amine .
Dans un ballon on introduit 10,2 ml d'anhydride acétique, on ajoute, goutte à goutte et tout en agitant, 4,3 ml d'acide formique, puis on chauffe le mélange à 50 °C pendant 2h.
On refroidit le mélange à température ambiante, on ajoute 10 ml de tétrahydrofurane sec puis, goutte à goutte, et sans que la température dépasse 40°C, une solution de 11,25 g (0,075 mole) de benzothiazol-2-amine dans 30 ml de tétra- hydrofurane sec et on laisse le mélange au repos pendant 2 jours .
On évapore le solvant sous pression réduite, on lave le résidu cristallin deux fois avec de 1 ' éther de pétrole et on le sèche en présence de pentoxyde de phosphore. On obtient 13 g de N- (benzothiazol -2 -yl) formamide intermédiaire .
On prépare une suspension de 0,854 g (0,0224 mole) d ' hydrure de lithium et d'aluminium dans 50 ml de tétrahydrofurane, on la chauffe au reflux, on ajoute une solution de 2 g (0,0112 mole) d'intermédiaire formylé dans 100 ml de tétrahydrofurane et on poursuit le chauffage pendant 30 mm. On refroidit le mélange, on ajoute 100 ml d'acétate d'ethyle et, goutte à goutte, 38 ml d'eau, on sépare la phase orga- nique par décantation, on l'évaporé sous pression réduite, on triture le résidu cristallisé dans de l'éther de pétrole, on le filtre et on le sèche en présence de pentoxyde de phosphore . On obtient 1,5 g de composé.
3.2. 1- (2-Chloroéthyl) -4- (phénylméthyl) pipéridme .
Dans un ballon on introduit 3,5 g (0,02 mole) de 4- (phénylméthyl) pipéridme en solution dans 50 ml de N, iV-diméthyl- formamide, on ajoute 2,86 g (0,02 mole) de l-bromo-2 -chloro- éthane et 2,76 g (0,02 mole) de carbonate de potassium, et on agite le mélange vigoureusement à température ambiante pendant lh.
On verse le mélange dans 250 ml d'eau glacée, et on l'extrait avec 2 fois 150 ml d'acétate d'ethyle. On lave la phase organique à l'eau salée et on évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 7 g de produit huileux qu'on purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec de l'acétate d'ethyle. On obtient 2,1 g de produit purifié sous forme d'huile.
3.3. N- (Benzothiazol -2 -yl) -N-méthyl -4 - (phénylméthyl) pipé- rιdme-1-éthanamme , éthanedioate .
On dissout 1 g (0,00421 mole) de 1- (2-chloroéthyl) -4- (phénylméthyl) pipéridme dans 25 ml de N, N-diméthylformamide, on ajoute 0,7 g (0,00426 mole) de _V-méthylbenzothιazol -2 -am e et 0,8 g de carbonate de potassium et on chauffe le mélange à 100°C pendant lh.
On le refroidit avec un bain de glace, on ajoute 50 ml d'eau, on l'extrait avec 2 fois 100 ml d'acétate d'ethyle, on lave la phase organique à l'eau salée et on l'évaporé. On obtient un résidu huileux qu'on purifie par deux chroma- tographies successives sur colonne de gel de silice, la première en éluant avec un mélange 90/10 de dichlorométhane et de méthanol, et la seconde en éluant avec de l'acétate d' éthyle .
On obtient 0,3 g de composé dont on prélève 0,1 g pour former l'oxalate dans 1 ' éthanol . Point de fusion : 164-166°C.
Exemple 4 (Composé N°ll)
N- (Benzothiazol-2-yl) -4- [2- (4-fluorophényl) éthyl] pipéridine-
1-éthanamine .
4.1. iV-Benzothiazol-2-yl) -4- [2- (4-fluorophényl) éthyl] pipéridine- 1-acétamide . Dans un ballon de 500 ml on introduit 2,63 g (0,01 mole) de chlorhydrate de N- (benzothiazol -2 -yl ) -2 -chloroacétamide, 2,44 g (0,01 mole) de chlorhydrate de 4- [2- (4-fluorophényl) - éthyl] pipéridine, 4,14 g (0,03 mole) de carbonate de potassium et 80 ml de N, N-diméthylformamide, et on chauffe le mélange à 50°C pendant 3 h 30.
On le laisse refroidir, on ajoute 240 ml d'eau, et on l'extrait avec 300 ml d'acétate d'ethyle. On lave la phase organique à l'eau puis avec une solution saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de sodium, on la filtre et on concentre le filtrat sous pression réduite. On obtient un produit huileux marron qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante.
4.2. N- (Benzothiazol-2 -yl) -4- [2- (4-fluorophényl ) éthyl] pipéridine- 1-éthanamine . Dans un ballon tricol de 500 ml on introduit, sous atmosphère d'azote, 0,96 g (0,025 mole) d ' hydrure de lithium et d'aluminium et 140 ml de tétrahydrofurane sec, on chauffe la suspension au reflux, on ajoute, goutte à goutte, 5,0 g (0,01 mole) de N- (benzothiazol -2 -yl) -4- [2- (4-fluorophényl) - éthyl] pipéridine-1-acétamide en solution dans 60 ml de tétrahydrofurane sec et on poursuit le chauffage pendant 3 0 min .
On refroidit le mélange, on ajoute 140 ml d'acétate d'ethyle et 51 ml d'eau, on sépare la phase organique et on évapore les solvants sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 9/1 de dichlorométhane et de méthanol. On obtient 1,6 g d'une huile qui cristallise. Après recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'eau puis séchage sous pression réduite on isole 1,29 g de composé. Point de fusion : 107-108°C.
Le tableau qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. Dans la colonne "Sel", "-" désigne un composé à l'état de base, "ox. " désigne un oxalate, ou éthanedioate et "fum." désigne un fumarate, ou (E) -2 -butènedioate . Entre parenthèses est indiqué le rapport molaire acide : base.
Figure imgf000013_0001
Les composés de l'invention ont été soumis à des essais qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances actives thérapeutiques .
Ainsi ils ont fait l'objet d'une étude quant à leur activité neuroprotectrice dans un modèle d'ischémie focale permanente provoquée par occlusion mtralummale de l'artère cérébrale moyenne chez le rat, selon une méthode analogue à celle décrite dans Stroke (1989) 20 84-91. Sous anesthesie au methohexital sodique on ligature l'artère ptérygopalatme, l'artère carotide commune et l'artère carotide externe gauche et on introduit un fil de polyamide dans l'artère carotide interne sur une longueur d'environ 18 mm correspondant à la distance qui sépare la naissance de l'artère carotide interne de celle de l'artère cérébrale moyenne .
Les composés à étudier sont administrés après l'occlusion par voie intraveineuse. 24 h après l'occlusion de l'artère cérébrale moyenne on sacrifie les animaux et on prélève le cerveau.
On évalue le volume de l'infarctus cérébral à partir de la mesure de la surface de la nécrose sur 6 coupes coronales colorées par le chlorure de 2 , 3 , 5-tπphényltétrazolιum. A titre d'exemple, le composé N°ll du tableau qui précède réduit significativement le volume de l'infarctus d'environ
48%, à la dose de 1 mg/ g administrée par voie intraveineuse aux temps 10 mm, 1 h 30 mm, 3 h et 6 h après l'occlusion.
Les composés de l'invention ont aussi été soumis au test de l'ischémie cérébrale globale chez la souris.
L'ischémie est due à un arrêt cardiaque induit par une injection intraveineuse rapide de chlorure de magnésium. Dans ce test on mesure le "temps de survie", c'est-à-dire l'intervalle entre le moment de l' injection de chlorure de magnésium et le dernier mouvement respiratoire observable de chaque souris. Ce dernier mouvement est considéré comme l'indice ultime d'une fonction du système nerveux central. L'arrêt respiratoire apparaît approximativement 19 secondes après l'injection de chlorure de magnésium. Des souris mâles (Charles River CD1) sont étudiées par groupes de 10. Elles sont nourries et abreuvées ad libitum avant les essais. Le temps de survie est mesuré 10 minutes après l'administration intrapéritonéale des composés de l'invention. Les résultats sont donnés sous la forme de la différence entre le temps de survie mesuré dans un groupe de 10 souris ayant reçu le composé et le temps de survie mesuré dans un groupe de 10 souris ayant reçu le liquide véhicule. Les rapports entre les modifications dans le terme de survie et la dose du composé sont enregistrés graphiquement selon une courbe semilogarithmique .
Cette courbe permet le calcul de la "dose efficace 3 secondes" (DE3„), c'est-à-dire la dose (en mg/kg) qui produit une augmentation de 3 secondes du temps de survie par rapport au groupe témoin de 10 souris non traitées.
Une augmentation de 3 secondes du temps de survie est à la fois significative statistiquement et reproductible. Les DE3„ des composés de l'invention les plus actifs sont inférieures à 5 mg/kg par voie intrapéritonéale.
Les composés selon l'invention ont aussi fait l'objet d'une étude in vi tro quant à leur affinité pour les récepteurs dopaminergiques D4 obtenus par transfection de récepteurs humains D4<4 dans des cellules CHO, essentiellement comme décrit par Van Toi. et coll., Nature (1991) 350 610-614 et Van Toi. et coll., Nature (1992) 358 149-152. Le jour de l'expérience, la préparation membranaire (Receptor Biology, Inc., Glen Echo, MD20812, USA), stockée à -80°C, est décongelée rapidement puis diluée dans 20 volumes de tampon d'incubation (Tris-HCl 50 mM, NaCl 120 mM, KCl 5 mM, CaCl2 2 mM, MgCl2 5mM, pH=7,5).
La suspension membranaire (100 μl , 78 μg de membrane) est incubée à 25°C pendant 60 min en présence 0,5 nM de [3H]spi- perone (activité spécifique 17 à 20 Ci/mmole, New England Nuclear/Du Pont de Nemours, Boston, MA, USA) dans un volume final de 1 ml de tampon d'incubation en présence ou en absence de composé à tester.
L'incubation est terminée par filtration, avec utilisation de filtres hatman GF/B® préalablement traités avec de la polyéthylénimme (0,5%). Chaque tube réactionnel est rincé trois fois avec 3 ml de tampon Tris-NaCl (Tris-HCl 50 mM, NaCl 120 mM, pH=7,5) .
Les filtres sont séchés dans une étuve à 120°C pendant 5 min. La radioactivité retenue sur les filtres est déterminée par scintigraphie liquide. La liaison non-spécifique est déterminée en présence de 1 μM d' halopéridol . Pour chaque concentration de composé étudié, le pourcentage d'inhibition de la liaison spécifique de la [3H] spiperone est calculé, puis la CI50, concentration qui inhibe 50% de la liaison, est déterminée.
Les CI50 des composés de l'invention sont de l'ordre de 3 à 30 nM.
Les résultats des essais montrent que, in vivo, les composés selon 1 ' invention ont des propriétés neuroprotectrices et que, in vi tro, ils déplacent la liaison spécifique de la [3H] spiperone aux récepteurs dopaminergiques D4 4 humains.
En conséquence ils peuvent être utilisés, d'une part, pour le traitement et la prévention de désordres cérébrovascu- laires d'origine ischémique ou hypoxique (infarctus cérébral, traumatisme crânien ou médullaire, arrêt cardiaque ou respiratoire, attaque ischémique transitoire, asphyxie périnatale) , du glaucome, des maladies neurodégénératives progressives (démences séniles, comme la maladie d'Alzheimer, démences vasculaires, maladie de Parkinson, maladie de Huntington, atrophie olivo-ponto-cérébellaire, sclérose latérale amyotrophique, maladies neurodégénératives d'origine virale, etc), et dans la prévention des accidents ischémiques cérébraux associés à la chirurgie cardiaque et vasculaire ou à la thérapie endovasculaire .
Ils peuvent être utilisés, d'autre part, pour le traitement des psychoses, en particulier de la schizophrénie (formes déficitaire et productive) et des symptômes extrapyramidaux aigus et chroniques, induits par les neuroleptiques ou consécutifs à la maladie de Parkinson, pour le traitement des diverses formes d'anxiété, des attaques de panique, des phobies, des troubles obsessionnels compulsifs, pour le traitement des différentes formes de dépression, y compris la dépression psychotique, pour le traitement de la dépendance induite par les stupéfiants et l'alcool et des troubles de la fonction hypothalamo-hypophysaire, et pour le traitement des troubles cognitifs liés à l'âge ou à la maladie d'Alzheimer.
A cet effet ils peuvent être présentés sous toutes formes galeniques, associés à des excipients appropriés, pour l'administration entérale, parentérale ou transdermique, par exemple sous forme de comprimés, dragées, gélules, capsules, solutions ou suspensions buvables ou injectables, suppositoires, "patches", etc, dosés pour permettre une administration journalière de 1 à 500 mg de substance active.

Claims

Revendications
1 . Composé répondant à la formule générale ( I )
Figure imgf000018_0001
dans laquelle n représente le nombre 0, 1, 2 ou 3 ,
R représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe méthyle ou méthoxy, R représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, et
R3 représente un atome d'hydrogène ou un ou deux atomes d ' halogène, à l'état de base libre ou de sel d'addition à un acide.
2. Procédé de prepration d'un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que
- pour préparer un composé dans la formule duquel R2 représente un atome d'hydrogène, on fait réagir un composé de formule générale (II)
Figure imgf000018_0002
dans laquelle Rλ est tel que défini dans la revendication 1, avec le chlorure de chloroacetyle, pour obtenir un amide de formule générale (IV)
(IV)
Figure imgf000018_0003
qu'on fait réagir avec une pipéridme de formule générale (V)
Figure imgf000019_0001
dans laquelle n et R3 sont tels que définis dans la revendication 1, pour obtenir un amide de formule générale (VI)
Figure imgf000019_0002
qu'on réduit finalement en amme de formule générale (I, avec R2=H)
Figure imgf000019_0003
ou bien,
- pour préparer un composé dans la formule duquel R2 représente un groupe méthyle, on fait réagir un composé de formule générale (II)
Figure imgf000019_0004
dans laquelle Rλ est tel que défini dans la revendication 1, d'abord avec un mélange d'anhydride acétique et d'acide formique, puis on réduit l'intermédiaire N-formylé ainsi obtenu pour obtenir une _V-méthylbenzothιazol-2-amme de formule générale (VII)
Figure imgf000020_0001
et, par ailleurs, on fait réagir une une pipéridine de formule générale (V)
Figure imgf000020_0002
dans laquelle n et R3 sont tels que définis dans la revendication 1, avec le l-bromo-2-chloroéthane, pour obtenir un dérivé chloré de formule générale (IX)
Figure imgf000020_0003
qu'on fait réagir finalement avec la N-méthylbenzothiazol - 2 -aminé de formule générale (VII) pour obtenir un composé de formule générale (I, avec R2=CH3)
Figure imgf000020_0004
3. Médicament caractérisé en ce qu'il consiste en un composé selon l'une des revendications 1 et 2.
4. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon l'une des revendications 1 et 2 , associé à un excipient.
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6407122B1 (en) * 1997-12-02 2002-06-18 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Amino-benzothiazole derivatives
US7317007B2 (en) 2000-06-21 2008-01-08 Hoffmann-La Roche Inc. Benzothiazole derivatives with activity as adenosine receptor ligands

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6107313A (en) * 1998-10-02 2000-08-22 Combichem, Inc. Dopamine receptor antagonists
US7087761B2 (en) 2003-01-07 2006-08-08 Hoffmann-La Roche Inc. Cyclization process for substituted benzothiazole derivatives
KR20060061393A (ko) * 2003-10-24 2006-06-07 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｃｃｒ3 수용체 길항제
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0184257A1 (fr) * 1984-12-03 1986-06-11 Janssen Pharmaceutica N.V. Dérivés de la benzoxazolamine et de la benzothiazolamine
EP0199400A2 (fr) * 1985-04-15 1986-10-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Oxazol- et thiazolamines condensées bicycliques N-[(4-piperidinyl)alkyl] substituées

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0184257A1 (fr) * 1984-12-03 1986-06-11 Janssen Pharmaceutica N.V. Dérivés de la benzoxazolamine et de la benzothiazolamine
EP0199400A2 (fr) * 1985-04-15 1986-10-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Oxazol- et thiazolamines condensées bicycliques N-[(4-piperidinyl)alkyl] substituées

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
G.FOSCOLOS ET AL: "Synthèse et étude pharmacodynamique de nouveaux dérivés du benzothiazole", ANNALES PHARMACEUTIQUES FRANCAISES, vol. 35, no. 7, July 1977 (1977-07-01), PARIS FR, pages 295 - 307, XP002032293 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6407122B1 (en) * 1997-12-02 2002-06-18 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Amino-benzothiazole derivatives
US7317007B2 (en) 2000-06-21 2008-01-08 Hoffmann-La Roche Inc. Benzothiazole derivatives with activity as adenosine receptor ligands

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