TW438800B - N-(2-benzothiazolyl)-1-piperidineethanamine derivatives, their preparation and their use in therapy - Google Patents

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Β^ί0,2 7 Β7_保充 腔利申請案 中文說明書修正頁(89年丨0月） 五、發明説明（1 ) 發明赀景 EP 0184257 ’ EP 0199400 及 G. Foscolos et al., "Synth0se et etude pharmacodynamique de nouveaux derives du benzothiazole," Annales Pharmaceutiques Francaises’ Vol. 35, No. 7, July 1997 敘述笨并嗱唑衍生 物。此三篇文獻所揭示之化合物結構與本發明之化合物結 構並不相同’並未有任何化合物對D4多巴胺受禮具有親和 力。 本發明化合物相當於通式（I )化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 装

訂 ¾濟部t夬橾準局wci消费合作社印«. 其中*n代表數字〇、1、2或3， 心代表氩或鹵原子或甲基或甲氧基， R2代表氫原子或甲基，及 R3代表氫原子或1個或2個鹵原子。 本發明化合物可呈游離鹼狀態或與酸形成加成鹽形式。 根據本發明，通式（I)化合物可根據下列圖示說明的方 法製備。 若製備式中Rz代表氩原子之化合物時，係根據圖1，由 通式（Π)化合物’其中R,如前述定義，與式（瓜）氯乙醯氣， 在類似法國化學協會公告（Bull. Soc. Chim.)( 1962 ) 736-737 -4- 本紙張尺度遑用t國國家標率（CNS ) A4規格（2丨0X29?公釐） A7. B7 3^861^42¾號專利申請案 中文說明書修正頁(89年10月） 五、發明説明（2a) „ 所述條件下反應’亦即在非質子性;谷劑’例如：二氧陸園 中，於20到100 °C的溫度下進行。 所得通式（IV)酷胺，和通式（V)六鼠》比唉，其中如 前述定義，在50 °C到80 °C的溫度下，於非質子性極性溶劑 中，例如N，N-二甲基甲醯胺’及在無機鹼存在下（例如碳 酸鉀）反應。所得通式（VI)醢胺’最後藉由簡單或複合的還 原劑，如，鹼金屬氫化物或其他金屬氩化，譬如，氩化裡 --------,--- 装-- (請先閲請背面之注意事項再填寫本頁} 訂 -—威

經濟部中夾揉準局w工消费合作杜印A 4a 本紙張尺度適用中國钃家梯辛·（CNS ) AH規格（2丨OX 297公釐） A7 B7 五、發明説明（2 ) 紹氮化棚’氫化棚/四氯唉喃’或氮化棚/二甲醯複合物或 氫化鋁，在芳香系或醚類惰性溶劑，例如，甲苯，二曱苯 ，乙醚，四氫呋喃或二氧陸圜中，視溶劑而定，在30到 140 °C的溫度下，還原成通式（I，R2 = Η )的胺。 I---------¢------ir------d, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準扃負工消費合作社印裝 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4说格（210 X 297公釐） 把43 88 Ο Ο A7 B7 五、發明説明（3 圖 R·

m2 (ιΐ) cich2coci (in) R,

NH Cl (IV) .HC1

Rr 訂 旅 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央榇隼局員工消費合作社印製 R,

(I. R2=H) R3 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) ( 21 OX297公釐） Α7 ____Β7 五、發明説明（4 ) 若製備式中R·2代表甲基之化合物時，係根據圖2，由通 式（II)化合物，其中Ri如前述定義’，光和醋酸奸，及甲酸 的混合物，在類似”Tetrahedron Letters (1982) 23 (33) 3315 -3318 及醫藥化學期刊（J. Med. Chem.) (1966) 9 830-832 所述 的條件下反應，亦即在惰性溶劑，例如，四氫呋喃，在20 到40 °C的溫度下反應，所得N -甲醯基中間物，隨後如前述 通式（VI)化合物相關的指示還原，得到通式（VI丨）N -甲基-2 -苯幷4唑胺。 另外，由通式（V)六氫吡啶，其中n和r3如前述定義， 和1 -溴-2 -氣乙烷在標準條件下反應，亦即在極性溶劑， 例如N，N -二甲基曱醯胺中，在無機鹼，例如碳酸鉀之存 在下，於50到8(TC的溫度下反應。 所得的通式（IX)氯化衍生物最後與通式（VII) N -甲基-2 -苯 并p塞吐胺在極性溶劑’例如N，N -二甲基甲酿胺中’在無 機鹼，例如碳酸鉀的存在下，於80到100 °C溫度下反應， 得到通式（I ’ = CH3)化合物。 ----------^.------ti------.4. • , * (請先閱讀背面之注意事項再填寫本I) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 I張 紙 本 :逋' 举 搮 家 i遵 公 A7 B7 五、發明説明（5) 圖 2

ΓΥ HN、 J (CH2)rvv (V) (II)

1) (CH3C0)20 / HCOgH

Z) UA1H

BrCH2CH2Cl (VIII) 4

經濟部中央榇準局負工消費合作社印製 通式（Π)起始化合物可以由市面上購得。 式（V)起始化合物可由市面上購得或已説明於專利申請 案 ΕΡ-01093Π 及 EP-0524846。 下列實例詳盡説明製備根據本發明化合物中幾種化合物 。所得到化合物以元'素微分椅及（紅外線光譜）IR和（桂磁 共振）NMR來確認結構。 標題中括弧内所顯示的化合物編號相當於下文表' 號0 實例1 (化合物第1號） 8- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） ---------#------11------^ - - C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標孪局貝工消费合作社印裝 A7 __B7_ 五、發明説明（6 ) N-(2 -苯并p塞峻基）_ 4 -豕基'1-7T氨'^比淀乙胺 1.1. N-(2 -苯幷嘍唑基）-2 -氣乙醯胺鹽酸鹽 添加15克（0.1莫耳）2 -苯并嘍唑胺與200毫升二氧陸圜至 1升圓底燒瓶中，攪拌混合物直到完全溶解，添加11.3克 (0-1莫耳）氣乙醯氯溶液混合物於50°C油浴上加熱24小時。 再添加含5.6克（0.05莫耳）氣乙醯氣之50毫升二氧陸圜溶 液，並持續在50 °C加熱一夜。 混合物冷卻、過濾分離沈澱物，以少許二氧陸園洗滌， 隨後以石油酸洗蘇·，並在五氧化鱗存在下乾燥3 得到25.49克產物，未進一步處理即用於下—個步驟。 1.2_ N-(2 -苯幷p塞吐基）-4 -苯基-1-六氫p比淀乙臨胺 添加2.63克（〇.〇1莫耳0-(2-苯幷屬唑基）_2-氣乙醯胺 鹽酸鹽，1.61克（〇,〇1莫耳）4-苯基六氫咐咬，2.76克壤酸 钾和80毫升N，N-二甲基甲醯胺至50〇毫升圓底燒瓶中，混 合物在50 °C下加熱3小時30分鐘。 混合物冷卻，添加160毫升水，並過濾收集沈澱物及乾 燥。 得到3· 15克產物，而產物不需要進一步處理即用於下一 個步骤。 I.3. N-(2-苯并嘍唑基）_4_苯-基_丨_六氫吡啶乙胺 添加430毫克（0·0112莫耳）的氫化鋰鋁及6〇毫升四氫呋喃 至500毫升圓底燒瓶中，懇浮液加熱到回流。滴加含2克 (0.0056莫耳）Ν_(2_苯弁ρ塞也基卜4_苯基小六氯被症乙醯 胺（3〇毫升四氫吱喃溶液，並再保持加熱15分鐘。 -9- 私紙張纽糾tit目家鮮 ^------1T------.# > . (請先聞讀背面之注項再填寫本S··) 經濟部中央標準局負工消費合作社印裝 «43 88 〇 〇 五、發明説明（ 混合物冷卻，添加56毫升乙酸乙酯與22毫升水，在沈降 後分離有層，減壓蒸發排除溶劑，並在減壓下乾燥油狀殘 質。 得到2.48克粗產物，產物經矽膠管柱層析純化，以9 : i 二氣甲燒和甲醇的混合物沖提，得到16克淺黃色油，會結晶 自2 -丙醇中再結晶，減壓乾燥，最後得到〇 8丨克化合 物 熔點：140- 141 X。 實例2 (化合物第3號) N-(2 -苯并p塞峻基）-4- ( (4 -敗苯基）甲基〕_1_六氫p比症 乙胺乙二酸鹽。 2‘1· N-(2 -苯幷嘍唑基）-4- [ (4 -氟苯基）甲基〕-1-六氫 吡啶乙醯胺。 添加2.26克（0.00S6莫耳）N-(2 -苯并嘧唑基）-2 -氯乙醯 胺鹽酸鹽，2.29克（0.01莫耳）4· [(4_氟苯基）曱基〕六氫 吡啶鹽酸鹽，4.14克（0.03莫耳）碳酸鉀和80毫升N，N-二甲 基甲醯胺至500毫升圓底燒瓶中，並將混合物加熱到50 °C 2 小時30分。 使混合物冷卻，添加240毫1水，混合物於水浴中冷卻 ，過濾收集白色沈澱物，以水充分清洗，於五氧化磷存在 下乾燥。 得到2.9克產物，自30毫升乙醇中再結晶乾燥後，得到 2.42克化合物。 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（210 X 297公釐） ----------^------1T------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ΒΔ3 38 0 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（8 ) 熔點：141 - 142*C。 2.2. N-(2-苯并嘧唑基）_4·〔（4_氟苯基）甲基]六氯 吡啶乙胺乙二酸鹽。 取1.3克（0.0034 9莫耳）N - (2 -苯幷唼唑基）_ 4-〔（4 -氟苯 基）甲基〕-1-六氫吡啶乙醯胺，溶於25毫升無水四氫呋喃 中，在氮氣下加至250毫升三頸圓底燒瓶中，添加1〇9毫升 ，亦即3當量硼烷/二甲硫複合物，並將混合物加熱到回流 四小時。將混合物冷卻至室溫，添加53毫升2 N鹽酸和25 毫升甲醇的混合物，並將混合物再次加熱到回流丨小時3〇 分鐘’及靜置一夜。 在混合物中添加濃氫氧化鈉，直到酸鹼値呈鹼性，混合 物以乙酸乙酯萃取3次。以水清洗有機層，以硫酸鈉脱水 及過濾，濾液減壓蒸發。 知到1.6克油狀產物，以欢膠管柱層析純化，以％ $二 氣甲烷和甲醇混合物沖提。 得到0.83克不透明油’此油溶於含1當量草酸的丙醇 中。 再結晶，過滤及乾燥後，最後分離出0.73克化人物。 熔點：155- 156 °C。 實例3 (化合物第4號） — N-(2-苯并養吨基）-N-甲基-4-(苯甲基六氫吡咬乙胺 乙二酸鹽。 3.1. N-甲基-2-苯幷嘍唑胺 添加10.2毫升冰醋酸至圓底燒瓶中，攪拌滴加4 3毫并 -11 - 本紙張尺度逋用中圉國家樣準（CNS) Α4规格（2丨0X297公釐） (請先閩讀背面之注項再填寫本頁) 裝·

iT 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A7 _____ B7 五、發明説明（9 ) 甲酸，然後加熱混合物到50 °C 2小時。混合物冷卻至室溫 ，添加10毫升無水四氫呋喃，然後.滴加溶於3〇毫升無水四 氫呋喃中之11.25克（0.075莫耳）的2 -苯并，塞唑胺，且不使 溫度超過40 Ό，混合物靜置2天。 減壓蒸發溶劑，以石油醚清洗結晶殘質2次，並在五氧 化磷存在下乾燥。 得到13克N - (2 -苯并噻唑基）甲醯胺中間體。 製備含在50毫升四氫呋喃中之0.854克（0.0224莫耳）氫化 敍鋁懸浮液，加熱至回流，添加含2克（〇 〇112莫耳）甲醯基 中間體的100毫升四氫呋喃溶液，並持續加熱3〇分鐘。 冷卻混合物，添加100毫升乙酸乙酯，滴加38毫升水， 待沈降後分離有機層’並減壓蒸發，結晶殘質在石油醚内 研磨，過濾，及在五氧化磷存在下乾燥。 得到1.5克化合物。 3·2. 1-(2_氯乙基）-4-(苯甲基）六氫吡啶 將溶於50毫升Ν,Ν -二甲基甲醯胺中的3.5克（0.02莫耳 )4-(苯甲基）六氫吡啶加至圓底燒瓶中，添加2 86克（002 莫耳）1 -溴-2 -氯乙炫及2.76克（0.02莫耳）碳酸鉀，混合物 在室溫下劇烈攪拌1小時。 混合物倒入250毫升冰水中-，以150毫升乙酸乙酯萃取2 次。有機層以生理食鹽水清洗，並減壓蒸發溶劑。得到7 克產物，經矽膠管柱層析純化，以乙酸乙酯沖提。 得到2.1克呈油狀之純化產物。 3.3. Ν-(2 -苯幷Ρ塞唑基）_Ν -甲基-4-(苯甲基）_丨_六氫毗啶 -12- 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) Μ規格（210X297公釐） ί請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 =43 88 〇 〇 Α7 Β7 經 濟 部 中 央 準 局 Ά 工 消 費 合 作 杜 印 製 13 五、發明説明（1〇 乙胺乙二酸鹽。 取1克（0·00421莫耳）1-(2 -氣乙基）-4-(苯甲基）六氫吡 咬落於25毫升N，N-二曱基甲醯胺中，添加0,7克（0.00426莫 耳）N_曱基苯幷噻唑胺及0.8克碳酸鉀，並將混合物加 熱到100 °C 1小時。 於水浴中冷卻’添加50毫升水，以1〇〇毫升乙酸乙酯萃 取混合物2次，並以生理食鹽水清洗有機層及蒸發。得到 油狀殘質’以碎膠管柱層析，連續純化2次，第一次以二 氣甲燒和甲醇之9〇 : 1〇混合物沖提，第二次以乙酸乙酯沖 提。 得到0.3克化合物，取出其中〇1克在乙醇中形成草酸鹽。 熔點：164- 166°C。 實例4 (化合物第11號） N-(2-苯幷嘍唑基）·4_〔 2_(4•氟苯基）乙基〕六氫吡 0定乙胺。 4.1· Ν-(2-苯并嘍唑基）.4_〔2-(4_氟苯基）乙基]_ι-六 氫吡啶乙醯胺 添加2.63克（0.01莫耳）的^(2_苯幷嘍唑基）氣乙醯 胺鹽酸鹽，2.44克(0.01莫耳)4] 2_(4:氟苯基)乙基）六 氫吡哫鹽酸鹽，4.14克（〇·〇3莫耳）碳酸鉀，及8〇毫升的 Ν，Ν-二甲基曱醯胺加至毫升圓底燒瓶中，並將混合物 加熱到50 5C ’ 3小時30分鐘。 使之冷卻，添加240毫升水，並以3〇〇毫升乙酸乙酿萃取 混合物。有機層以水清洗’然以飽和氣化#]溶液，清洗， 本紙張U適财家辦（CNS ) ( 21G><297公 ^------ΐτ------.41 • - (諳先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 .ο ~ —*'3 A7 --------- B7 五 '發明説明（11) 以硫酸鈉脱水，過濾，減壓蒸發濾液。得到棕色油狀產物 ，未再處理即用於下一個步驟。 (請先W讀背面之注^^項再填寫本頁) 4.2· N-(2_苯幷嘍唑基）_4_ [2_(4_氟苯基）乙基〕-i_六 氫吡啶乙胺 在氮氣下’添加〇.96克（〇.025莫耳）氫化鋰鋁及14〇毫升 無水四氫咬喃至500毫升三頸圓底燒瓶中，懸浮液加熱至 回流’滴加溶於60毫升無水四氫呋喃的$克（〇 〇1莫耳）N _ (2-笨幷P塞也基）_4_〔 2·(4_氟苯基）乙基〕.六氫吡啶乙 醯胺’持續加熱30分。 混合物冷卻’添加14〇毫升乙酸乙酯及5 1毫升的水，分 離有機層，減屬蒸發，以珍膠管柱層析純化殘質以二氣甲 烷甲醇9 : 1混合物冲提3得到丨6克油，會結晶。以乙醇和 水的混合物再結晶之，減壓乾燥可分離出丨23克化合物。 熔點：107- 108 X：。 經濟部中央標準局負工消費合作社印裝 下表說明根據本發明一些化合物之化學結構與物理性質 。在"鹽類”一欄中，””表示化合物呈鹼狀態，"〇χ "表示 草酸或乙二酸鹽，且11 fum ”表示富馬酸或（Ε) _ 2 _ 丁烯二酸 鹽。酸/鹼莫耳比示於括派内》 -14 - 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) Α4規格（210x297公麓） A7 B7 五、發明説明（12) 表_格

經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 編號 η __ Rn 鹽類 熔點(。。） 1 0 Η Η Η -- 140-141 2 1 Η -Η Η ΟΧ, {1.05:1) 141-142 οχ. (1:1) 155-156 3 1 Η Η 4-F , fum. (1.2:1) 150-151 4 1 Η ch3 Η οχ. (1.15:1) 164-166 5 1 Η ch3 4-F fum. (1.9:1) 137-140 6 1 6-C1 Η 4-F - 118-119 7 1 6-CH3 Η 4-F - 148-149 8 X 6-OCH3 Η Η - 123-124 9 1 6-OCH3 Η 4-F - 107-108 10 2 Η Η Η ΟΧ . (2 :1) 189-190 11 2 Η Η 4-F 107-108 12 2 6-OCH3 Η Κ - 129-130 13 3 Η Η Η ϋ οχ. {2:1) 179-ISO 14 2 Η Η 2-F f um. (1 :2) 159-160 15 2 Η Κ 3-F f um. (1:2) 168-169 16 2 Η Η 2,4-Ρ fum. (2 :1) 15G-153 17 2 Η Η 3,4-F f um. (1.2:1) 100-138 18 2 Η Η 3,5-F fum. (1 :2) 158-159 裝 訂------線—^— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本X·) -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4M ( 210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _____B7 _ 五、發明説明（13 ) 由本發明化合物之試驗顯示其作爲醫療活性物之價値。 因此，類似Stroke (1989) 20 84-91所述的方法。在老鼠中 腦動脈之管腔内閉合造成永久缺血病灶模式，來探|士._其神 經保護活性。 在甲赫通鈉（methohexitcme sodium)麻醉下，將翼突與府 動脈’大頸動脈及左外側頸動脈連接，並將聚醯胺線導入 内側頸動脈大約18毫米長度，相當於由内側頸動脈啓始點 到中腦動脈之距離。 試驗化合物是在閉合後由靜脈内投藥。 在中腦動脈閉合24小時後，將動物殺死並取出腦部。 腦部梗塞體積是以氣化2,3,5 -三苯基四唑鐳鹽 對壞 死區域的六個冠狀部位染色來測量。例如，上表中第11號 化合物在閉合10分鐘，1小時30分，3小時，及6小時後， 經靜脈内投與1毫克/公斤劑量時，可顯著減少大約48 %梗 塞體積。 本發明化合物也同樣以老鼠進行球體腦部缺血試驗。 經靜脈内迅速注射氣化鎂造成心動停止而引發缺血。此 試驗中，測量"存活時間”亦即每隻老鼠自注射氯化鎂至最 後觀察到之呼吸動作的間隔時間。這種最後的動作被認定 是中樞神經系統最後的功能彳IT號。在注射氣化鎂大約19秒 之後，會停止呼吸。 取一组10隻公鼠（查爾斯河（Charles River)CD 1)進行研究 。在試驗前自由飲水及取食經腹膜内投予本發明化合物10 分鐘後，測量存活時間。結果是以一组10隻接受本化合物 -16- 本紙張尺度遥用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. 訂 〇〇 A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（14) 之老鼠與一組10隻接受載劑液體的老鼠二者之存活時間差 値來表示。記錄存活時間的變化與化合物劑量二者的相互 關係，益根據半對數曲線繪圖。 由這種曲線可計算"三秒有效劑量·_( ED3)，亦即相對於 10隻未處理的對照组老鼠，增加3秒鐘存活時間時的劑量（ 毫克/公斤）。增加3秒鐘存活時間在統計上具顯著性且具 再現性。本發明大多數活性化合物經由腹膜内途徑之ED3 均低於5毫克/公斤。 根據本發明化合物基本上依凡妥（Van Tol.)等人，Nature (1991) 350 610-614及凡妥等人，Nature (1992) 358 149-152所 述的方法，進行管内試驗，其係由人類D4.4受體轉感染至 CHO細胞内，探討本化合物對得到的D4多巴胺激導性受體 之親和力。 在實驗當天，取保存在零下80°C之細胞膜標本（接受體 生物公司（Receptor Biology，Inc.，）（Glen Echo，MD 20812, USA ))，迅速解凍，然後以2 0倍體積培養緩衝液（50 mM Tris-HCl, 120mM NaCl, 5mM KC1, 2mM CaCl2j 5mM MgCl2 5 ^ 鹼値7.5)稀釋。 細胞膜懸浮液（100微升，78微克細胞膜）在最終體積1 毫升培養緩衝液含有0.5 nM [ 4]史匹普隆（spiperone )(比活 性17到20 Ci/mmol，新英格蘭/杜邦公司（New England Nuclear/de Nemours, Boston, MA, USA))及含或不含試驗化合 物下，在25 °C下培養60分鐘。 使用預先以聚乙烯亞胺（0.5%)處理的華特曼（Whatman) -17- 本紙張尺度速用中囯國家祿準（(^5)為4^1^(210乂297公釐） ------_---^------1T------^ (請先聞讀背面之注意事項再填窝本頁) 經濟部令央標準局肩工消费合作社印製 A7 __B7五、發明説明（15) GF/B®過濾，結束培養。每支反應管以3毫升Tris-NaCl緩衝 液（50〇11^，丁1^-11(：1，12〇1111^仏(：1，酸驗値7.:5)清洗三次。 濾紙在烘箱内於1 2 0 °C下乾燥5分鐘。採用液體閃爍計 數儀測定殘留在滤紙上的放射活性。於ΙμΜ哈洛匹利多 (haloperidol)存在下測定非專一結合性。 母個試驗化合物濃度均計算對[3H]史匹普隆（spiperone ) 專一結合性之抑制百分率，然後判定ICw，亦即抑制50 〇/〇 結合性時的濃度。 本發明化合物之ICh値爲3到30nM。 試驗結果顯示’在活體内，根據本發明化合物具有神經 保護性質’在試管内，則可置換[3H ]史匹普隆（spiperone ) 對人類多巴胺激導性受體之專一結合性。 因此’它們一方面可用來治療及預防缺血或缺氧處之腦 血管疾病（腦梗塞、顱部或神經索外傷，心動或呼吸停止 、短暫缺血發作’產期窒息），青光眼，進行性神經退化 症（老年疾呆，如阿茲海默氏症，血管性痴呆，帕金森氏 症’予丁頓氏症，橄揽體橋腦小腦萎縮，肌萎縮性側索硬 化，病毒引致神經退化症，及其類似病症），並可預防與 心臟和血官手術或與血管内療法有關之腦部缺血的意外。 另—方面’可用於治療精神病，等別是精神分裂病（不 足及產出陡形式）與由鎮靜劑或由帕金森氏症導致的急性 和慢性錐體外症狀，其可用來治療各種形式的焦慮症，疼 痛發件，恐慌，強迫性觀念病症，可治療不同形式的抑鬱 症，包括精神性抑鬱症，可治療麻醉性和酒精性謗發的上 -18- 尺度巾額家鱗{ CNS ) --- <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 五、發明説明（把） 癥及下视丘腦下腺功能異常，及治療與年紀或阿兹海默 症有關的認知性異常。 ‘’氏 爲了這個目的，它們可以結合適當的賦形劑，Q々 王各種劑 型’用於經腸内，非經腸式，或經皮式投藥，例如 ，呈藥 錠，糖衣錠，膠囊（包括硬明膠囊）’溶液或懸浮液，用於 經口投藥，或用於注射，塞劑，贴布及類似物，其所含之 劑量可每曰投予1至500毫克活性物質。 --;---¾------ΤΓ------^ ί #先閑讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部中央標準局貝工消費合作社印装 本紙張尺度逋用中國國家搮率（CNS ) Α4規格（210X25»7公釐） 第8·6114229號專利申請案 ------- 中文補充說明書(89年〖0月） 實例 n{ Crn 毫克/公斤， 靜腺注射 D4, Clg。，πΜ 1 10 3 1.5 10 5 1.48 480 6 0,44 40 7 0.86 30 8 70 9 70 10 0.1 10 11 1 10 12 0.13 40 13 10 14 40 15 10 16 40 17 10 18 10

Claims (1)

1. 第86Π4229號專利申請案 中文申請專利範圍修正本(90年3月) ABC

   申請專利範圍 一種通式（I )化合物

   (I) 其中 η代表數字0，1，2或3， Rt代表氫或_原子或甲基或甲氧基， R2代表氫原子或甲基， R3代表氫原子或1個或2個卣原子， 其係呈游離鹼狀態或與酸形成加成鹽狀態。 2 ,—種製備根據申請專利範圍第1項之化合物的方法 特徵在於：製備式中112代表氫原子之化合物， 其係由通式（Π)化合物 其 裝 訂 線 (請先閣讀背面之注意事項再填寫本f ) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印裝

   (II) 其中R!如申請專利範圍第1項之定義，和氣乙酿氣反 應，得到通式（IV)醯胺， 本紙張尺度適用中國國家搮準（CNS ) A4規格（210X297公釐） »=4 3 88 0 0 A8 B8 C8 D« 申請專利範圍

   NH Cl

   .HC1 (IV) 其與通式（V)六氫吡啶反應

   (CH; Rr (V) 其中n和R3如申請專利範圍第1項之定義，得到通式（VI) 醯胺類， 經濟部中央標準局貝工消费合作社印装 R1十

   其最後還原成通式（I，R2 = H)胺 -2- 本紙張尺度逋用中國國家樣準（CNS ) A4说格（210X297公釐） I 裝 . . 訂 n 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (VI) η Α8 Β8 CS D8 六

   申請專利範圍 U, R2=H) i 或者，製備式中R2代表甲基的化合物時， 由通式（Π)化合物

   其中R!如申請專利範圍第1項之定義，首先和醋酸酐及 甲酸的混合物反應，所得到的N ·甲醯基中間物隨後還 原，得到通式（W) N_甲基-2-苯并嘧唑胺， 1 I n n I n - - m n n n I n _ T 1 I---I n-.- i 勤 (請先E讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) 經濟部中央楳準局見工消費合作社印笨

   -3- ^紙诔尺ztii财0®家採率(CNS ) A4祕（210X297公釐） 申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 以及，另外由通式（v)六氫吡啶， (CH2)i rr HN、 」

   (V) 其中n和R3如申請專利範圍第1項之定義，和1-溪-2-氣 乙烷反應，得到通式（K)氯化衍生物，

   (IX) 其最後和通式（vn) N -甲基-2 -苯并嘍唑胺反應，得到通 式（I, R2 = CH3)化合物 經濟部中央標準局負工消費合作社印製

   (I, 3 .—種具有D 4多巴胺受體親和性之醫藥組合物，其包括 根據申請專利範圍第1或2項的化合物，與赋形劑組 合。 4 .根據申請專利範圍第3項之醫藥組合物，係用於治療及 "4 - 本紙張尺度適用中國國家梂率（CNS > A4規格（210X297公釐） ---------^------ΐτ------.il (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

   '申請專利範圍 經濟部中央標率局貝工消費合作社印笨 預防缺血或缺氧處之腦血管疾病、青光眼'進行性神 經退化症、預防與心臟和血管手術或與血管内療法有 關之腦部缺血意外。 5·根據申請專利範圍第4項之醫藥組合物’其中腦血管疾 病為腦梗塞、顱部或神經索外傷、心動或呼吸停止、 短暫缺血發作及產期窒息。 6·根據申請專利範圍第4項之醫藥組合物，其中進行性神 經退化症為老年痴呆，如阿茲海默氏症、血管性旅 呆 '帕金森氏症、亨丁頓氏症、橄欖體橋腦小腦萎 縮、肌萎縮性侧索硬化、病毒引致神經退化症及其類 似病症。 7 _根據申請專利範圍第3項之醫藥組合物，係用於治療精 神病’特別是精神分裂病（不足及產出性形式）與由鎮 靜劑或由帕金森氏症導致的急性和慢性錐體外症狀、 各種形式的焦慮症、疼痛發件、恐慌、強迫性觀念病 症、不同形式的抑鬱症（包括精神性抑鬱症）、麻醉性 和酒精性誘發的上瘾及下視丘腦下腺功能異常及與年 紀或阿茲海默氏症有關的認知性異常。 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) A4洗格（210X^7公釐） ^--—J I I I I I II 1 訂 ί I ! I 線 (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) 申請日期 86.9.30 案 號 86114229 類 別 (以上各櫚由本局填註） 發明 新型 名稱 433800 A4 C4 中文說明書修正頁(89年6月） |舞|專利説明書 中 I Ν·(2-苯并嘧唑基)-1-六氫吡啶乙胺衍生物，其製備及 |其於治療上之用途 丛 ,ilN-(2-BENZOTHTAZOLYL)-1-PIPERIDINEETHANAMNE* 央文 DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR USE IN THERAPY” ^、發明 —、創作 人 1. 吉哈達葛詹利 姓名I 2.巴斯卡喬治 3. 巴崔克勞德諾斯 4. 強納森福洛斯特 國 籍 1.3.6.7,均法國 2. 比利時4.英國5.荷蘭 1.法國哈雷羅斯市奇弗利柯洛爾路13 4號 住、居所 2‘法國聖阿諾耶夫林市奎翠文茲路19號 3. 法國伯格拉瑞恩市華倫查路18號 4. 法國威索市巴克路12號 5. 法國吉夫蘇耶維特市拉納提巷8〇號 6. 法國殷漢雷班市朵曼森道8號 奇利馬扎林市雷克勒克區路丨〇號 5. 瓊安史考馬克 6. 瑪莉-卡門瑞諾斯 7. 巴斯卡馬格特 裝 訂 中請人 姓 名 (名稱） 國 籍 仕 、居所 (事務所） 代 表人 姓 名 法商少諾費-辛芷拉保公司 法國 法國巴黎市第174太道 伊莉莎n梭特_莱麥特 線 Β^ί0,2 7 Β7_保充 腔利申請案 中文說明書修正頁(89年丨0月） 五、發明説明（1 ) 發明赀景 EP 0184257 ’ EP 0199400 及 G. Foscolos et al., "Synth0se et etude pharmacodynamique de nouveaux derives du benzothiazole," Annales Pharmaceutiques Francaises’ Vol. 35, No. 7, July 1997 敘述笨并嗱唑衍生 物。此三篇文獻所揭示之化合物結構與本發明之化合物結 構並不相同’並未有任何化合物對D4多巴胺受禮具有親和 力。 本發明化合物相當於通式（I )化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 装

   訂 ¾濟部t夬橾準局wci消费合作社印«. 其中*n代表數字〇、1、2或3， 心代表氩或鹵原子或甲基或甲氧基， R2代表氫原子或甲基，及 R3代表氫原子或1個或2個鹵原子。 本發明化合物可呈游離鹼狀態或與酸形成加成鹽形式。 根據本發明，通式（I)化合物可根據下列圖示說明的方 法製備。 若製備式中Rz代表氩原子之化合物時，係根據圖1，由 通式（Π)化合物’其中R,如前述定義，與式（瓜）氯乙醯氣， 在類似法國化學協會公告（Bull. Soc. Chim.)( 1962 ) 736-737 -4- 本紙張尺度遑用t國國家標率（CNS ) A4規格（2丨0X29?公釐） A7. B7 3^861^42¾號專利申請案 中文說明書修正頁(89年10月） 五、發明説明（2a) „ 所述條件下反應’亦即在非質子性;谷劑’例如：二氧陸園 中，於20到100 °C的溫度下進行。 所得通式（IV)酷胺，和通式（V)六鼠》比唉，其中如 前述定義，在50 °C到80 °C的溫度下，於非質子性極性溶劑 中，例如N，N-二甲基甲醯胺’及在無機鹼存在下（例如碳 酸鉀）反應。所得通式（VI)醢胺’最後藉由簡單或複合的還 原劑，如，鹼金屬氫化物或其他金屬氩化，譬如，氩化裡 --------,--- 装-- (請先閲請背面之注意事項再填寫本頁} 訂 -—威 經濟部中夾揉準局w工消费合作杜印A 4a 本紙張尺度適用中國钃家梯辛·（CNS ) AH規格（2丨OX 297公釐） 第8·6114229號專利申請案 ------- 中文補充說明書(89年〖0月） 實例 n{ Crn 毫克/公斤， 靜腺注射 D4, Clg。，πΜ 1 10 3 1.5 10 5 1.48 480 6 0,44 40 7 0.86 30 8 70 9 70 10 0.1 10 11 1 10 12 0.13 40 13 10 14 40 15 10 16 40 17 10 18 10 第86Π4229號專利申請案 中文申請專利範圍修正本(90年3月) ABC

   申請專利範圍 一種通式（I )化合物

   (I) 其中 η代表數字0，1，2或3， Rt代表氫或_原子或甲基或甲氧基， R2代表氫原子或甲基， R3代表氫原子或1個或2個卣原子， 其係呈游離鹼狀態或與酸形成加成鹽狀態。 2 ,—種製備根據申請專利範圍第1項之化合物的方法 特徵在於：製備式中112代表氫原子之化合物， 其係由通式（Π)化合物 其 裝 訂 線 (請先閣讀背面之注意事項再填寫本f ) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印裝

   (II) 其中R!如申請專利範圍第1項之定義，和氣乙酿氣反 應，得到通式（IV)醯胺， 本紙張尺度適用中國國家搮準（CNS ) A4規格（210X297公釐）