WO1998012170A1

WO1998012170A1 - Novel tricyclic fused ring derivatives

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Publication number: WO1998012170A1
Application number: PCT/JP1997/003291
Authority: WO
Inventors: Koyo Matsuda; Masahiko Isaka; Tsukasa Ishihara; Hirotoshi Kakuta
Original assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1996-09-20
Filing date: 1997-09-18
Publication date: 1998-03-26
Anticipated expiration: 1999-03-20
Also published as: AU4221697A

Description

明細書

新規な三環式縮合環誘導体技術分野

本発明は，医薬，殊にスクアレンシンターゼ阻害作用を有する新規な三環式縮合環誘導体又はその塩及びこれらを有効成分とするスクアレンシン夕一ゼ阻害剤に関する。背景技術

動脈硬化は，種々の疾患を引き起こすことが知られている。例えば，冠状動脈硬化によって引き起こされる虚血性心疾患による死亡率は，我国では癌に次いで高く，また脳動脈硬化によって引き起こされる脳梗塞は運動障害及び痴呆症等の重篤な後遺症を伴うことが知られている。さらに，これら動脈硬化が引き起こす種々の疾患は，人口の高年齢化と食事の欧米化により更に増加傾向にあり，その効果的な治療薬が強く望まれている。

動脈の変性疾患である動脈硬化症の主要な危険因子として，血中コレステロ一ルの増加が重要視されている。血中コレステロールの増加は，まず血中脂質の增加及び大血管の内膜への脂質の沈着を引き起こし，これが加齢に伴ってその範囲と程度が増し，ついには心筋梗塞，狭心症等の虚血性心疾患，脳梗塞等の脳動脈硬化症或は動脈瘤等の臨床症状を呈する。従って，血中コレステロールの増加抑制及び正常値へ低下させることは，上記の動脈硬化が原因となる種々の疾病の治療又は予防上極めて有効であると考えられる。

上記観点から，従来多くの高脂血症治療薬の開発が試みられてきた。生体内のコレステロールは，食餌から吸収される分と生体内で合成される分とで賄われており，主に胆汁酸として体外に排泄されている。ヒ卜の場合，全コレステロールの 5 0 %以上が，生体内デノボ（d e n o V o )合成に由来するとされている。従ってコレステロールの生合成に関与する酵素を阻害することは，高脂血症の治療に有効であると考えられる力こうした酵素の阻害剤としては，口バス夕チン，シンバス夕チン及びプラバス夕チン等が既に臨床的に使用されている [エイ 'ダブリュ一 ·アルバ一ッ（A. W. A 1 b e r t s) 等，プロシ一ディング ·ナショナル 'アカデミー 'ォブ 'サイエンス（P r o Na t l . A c a d. S c i . ) 第 77卷，第 3957頁（ 1 980年）；辻 EH等，バイオキミ力 'バイオフイジ力 'ァクタ（B i o c h i m. B i o p h s. A c t a) 第 877巻，第 50頁（1 986年）；古賀等，バイオキミ力 'バイオフィジカ ·ァクタ（B i o c h i m. B i o p h s. Ac t a)第 1 045巻，第 1 1 5頁（1990年）等参照） ] 。

しかしながら，上記の公知阻害剤は， 3—ヒドロキシメチルダル夕リルーコェンザィム A還元酵素（以下^^1^〇ーじ 0 リダクタ一ゼという）を標的酵素としており，この酵素はコレステロール生合成系の比較的早い段階に位置している。このため，上記薬剤の投与による酵素阻害は，ドリコール，ュビキノン，イソべンテニル t RN A, p 21 R a s, 低分子量 G蛋白等，細胞内情報伝達や細胞増殖に関わる重要な他の代謝産物の合成阻害をも引き起こす恐れがある。（T r e n d s B i o c h em. S o ，第 4巻，第 230頁（1993年）， C e 1 1 , 第 65巻，第 1頁（1991 ) 参照）。

事実，培養細胞に HMG— C o Aリダクタ一ゼ阻害剤を添加すると，細胞周期が停止して増殖力、'起こらなくなることが知られており（榊原等，蛋白質核酸酵素，第 39巻，第 1 508頁（1994年）），さらには，肝細胞毒及びミオパシーのような副作用も観察されている。

また，コレステロール生合成系の下流に位置する酵素の阻害剤として知られるトリパラノールは，白内障の原因となるデスモステロールを蓄積させることが報告されている。

従って，生理的に重要な代謝産物への分枝以降，動脈硬化を引き起こす原因物質となるラノステロールを生成する前に位置する酵素であるスクアレンシン夕一ゼを標的とする阻害剤は，他の代謝物の合成阻害又は生体内への有害物質の蓄積の危険性のない，より安全性の高いコレステロール生合成阻害剤を提供することが期待される。また， HMG— C o Aリダクタ一ゼ又はスクアレンシンタ一ゼは，ともにステロールによりその活性がダウン調節されている [ファウスト ' J. R. , ゴールドスティン · 】. L. , ブラウン · Μ. S. , P r o c. Na t. A c a d. S c USA, 第 76巻， 5018〜 5022頁， 1 979年） ] 。 HMG— C o Aリダクターゼの場合，その活性を阻害することによりステロールの供給を断つと酵素活性の著しい誘導が生じ，投与量の増量を余儀なくされるが，一方，スクアレンシンタ一ゼの誘導は小さく，投与量を増すことなく，効率的な血中コレステロールの低下をもたらし得るものと考えられる。

このようなスクアレンシン夕ーゼ阻害剤にっ、ては，これまでにいくつかの化合物が知られている。例えば，国際公開特許 WO 92Z1 5579号， W093 ,/ 13096号， WO 93 091 1 5号， WO 95Z3 1458号， WO 96 Z 26938号，特開平 8— 134067号記載のキヌクリジン誘導体及び J . Me d. C h e m. 38， 4157 ( 1995 ) 記載のフエノキシプロピルアミン誘導体が，スクアレンシン夕一ゼ阻害作用，及びコレステロール生合成阻害作用を有することが知られている。

一方，国際公開特 W094ノ 07875号，特開平 6— 228095号，及び Na t l . A c a d. S c に L e t t. 1 1, 21 1 ( 1 988 ) には一級若しくは 3級ァミノアルコキシ基を有する三環式縮合環誘導体が開示されており，虚血 ¾fe脳障害抑制作用やカルモジュリン拮抗作用を有する旨が記載されている。また、ドイツ特許公報第 2240599号、第 281 5926号、米国特許公報第 5495005号にはァミノ— 2—ヒドロキシプロポキシ基を有する三環式縮合環誘導体が開示されており，その用途として降圧剤、血管拡張剤が記載されてし、。

上記の如く，従来種々の研究がなされてきたが，現在なお優れたスクァレンシン夕一ゼ阻害剤の開発は，医療上重要な課題となつている。発明の開示

本発明は，スクアレンシンターゼ阻害作用を有するアミノアルキル（ァルケ二ル）ォキシ基を有する三環式縮合環誘導体又はその塩及びこれらを有効成分とする医薬を提供することを目的とするものである。

我々は，スクアレンシン夕一ゼ阻害作用を有する化合物を見いだす研究を行うに際し，アミノ基を有する三環式縮合環誘導体に着目して合成研究を行った。その結果，下記一般式（ I ) で示されるァミノアルキル（ァルケニル）ォキシ基を有する三環式縮合環誘導体が強力なスクアレンシンタ一ゼ阻害作用を有することを見いだし本発明を完成した。即ち，本発明は副作用が著しく軽減された，例えば他の代謝物の合成阻害又は生体内への有害物質の蓄積の危険性のより少なく，より安全性の高い，優れたコレステロール生合成阻害剤，特にスクアレンシン夕 —ゼ阻害剤を提供するものである。

(式中の記号は，以下の意味を示す。

1^及び1 ₂ ：同一又は異なって水素原子又は置換基を有していても

良 t、低級アルキル基若しくは低級アルケニル ¾

X及び Y：同 -又は異なって結合，一 CH₂ -， —CO—，一 0 -又は—

NR₄—で示される基

A：アルキレン基又はアルケニレン基

R 3 ：低級アルキル基，シクロアルキル基又は低級アルキルァリ一ル基 R₄ ：水素原子又は一 C 0一低級アルキル基）

上記のように、本願発明化合物は二級アミノアルキル（ァルケニル）ォキシ基を有する三環式縮合環誘導体である点に構造上の特徴を有し、強力なスクアレンシン夕一ゼ阻害活性とそれに基づくコレステロール生合成阻害作用を有する点に薬理学上の特徴を有する。

前述の国際公開特 W094/07875 特開平 6 - 228095号，及び a t l . Aじ a d. S c L e t t. 1 1, 21 1 ( 1988) に開示されたァミノアルコキシ基を有する三環式縮合環誘導体は，ァミノ基が一級又は三級ァミノ基である点で、ァミノ基が二級ァミノ基である本願化合物とは構造が異なる。また、ドイツ特許公報第 2 2 4 0 5 9 9号、第 2 8 1 5 9 2 6号、米国特許公報第 5 4 9 5 0 0 5号に開示されたァミノー 2 —ヒドロキシプロポキシ基を有する三環式縮合環誘導体は，ァミノ基とォキシ基の間の炭素鎖に水酸基置換を有する点において，本願化合物とは明確に構造が異なる。さらに，これらの文献にはコレステロ一ル生合成阻害作用，スクアレンシンターゼ阻害作用については開示も示唆もされていない。

さらに，本発明は一般式（ I ) で示されるアミノアルキル（ァルケニル）ォキシ基を有する三環式縮合環誘導体又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬，またスクアレンシンターゼ阻窖活性を有する本発明化合物（ I ) を有効成分とする医薬，またコレステロール低下剤であるスクアレンシンタ一ゼ阻害活性を有する本発明化合物（ I ) を有効成分とする医薬，特に高脂血症又は家族性高コレステロ一ル血症の予防あるし、は治療剤であるスクアレンシン夕一ゼ阻害活性を有する本発明化合物（ I ) を有効成分とする医薬を提供するものである。以下本発明化合物（ I ) にっき詳細する。

本明細書の一般式の定義において，特に断らない限り「低級」なる用語は炭素数が 1乃至 6個の直鎖又は分岐状の炭素鎖を意味する。

従って，「低級アルキル基」とは，具体的に例えばメチル，ェチル，プロピル，プチル，ペンチル（ァミル），へキシル基又はこれらの構造異性体であるイソプ口ピル，イソブチル， s e cーブチル， t e r t —ブチル，イソペンチル，ネオペンチル， t e r t —ペンチル， 1ーメチルブチル， 2—メチルブチル， 1， 2 —ジメチルプロピル，イソへキシル， 1ーメチルペンチル， 2—メチルペンチル，

3—メチルペンチル 1 , 1—ジメチルブチル， 1 , 2—ジメチルブチル， 2 , 2—ジメチノレブチル 1 , 3—ジメチルブチル， 2 , 3 —ジメチルブチル， 3， 3 一ジメチレブチル 1 ーェチルブチル， 2 -ェチルブチル， 1 , 1 , 2—トリメチルプロピル， 1 2 , 2—トリメチルプロピル， 1ーェチルー 1—メチルプ口ピル， 1ーェチルー 2—メチルプロピル基等が挙げられ，好ましくは炭素数 1 〜 4個のアルキル基である。「低級アルケニル基」とは，具体的に例えば，ビニル， 1—プロべニル，ァリノレ， 1—ブテニル， 2—ブテュル， 2—ブテン一 2—ィル， 1—ペンテニル， 2 —ペンテニル， 1一へキセニル， 2—へキセニル基又はこれらの構造異性体が挙げられ，好ましくはァリル基である。

「アルキレン基」とは，炭素数が 1乃至 1 0個の直鎖乂は分岐状のアルキレン基であり，具体的に例えばメチレン，エチレン，卜リメチレン，テ卜ラメチレン，ペンタメチレン，へキサメチレン，ヘプタメチレン，ォクタメチレン，ノナメチレン，デカメチレン基又はこれらの構造異性体が挙げられ，好ましくは炭素数が 2乃至 4個のアルキレン基である。

「ァルケ二レン基」とは，炭素数 2乃至 1 0個の直鎖又は分岐状のアルケニレン基を意味し，具体的に例えばェテニレン，プロべ二レン，ブテニレン，ペンテ二レン，へキセニレン，ヘプテニレン，ォクテ二レン，ノネ二レン，デケニレン基又はこれらの構造異性体力挙げられ，好ましくはブテニレン基である。

「シクロアルキル基」とは炭素原子 3乃至 8個の炭化水素環基であり，具体的に例えば，シクロプロピル，シクロブチル，シクロペンチル，シクロへキシル，シクロへプチル，シクロォクチル基等が挙げられ，好ましくはシクロプロピル基及びシクロへキシル基である。

「ァリール基」とは芳香族環基であって置換基を有していてもよく，具体的に例えば，フヱニル，メチルフヱニル，ジメチルフヱニル，ビフヱニル，ナフチル，アントリル，フヱナントリル基等が挙げられ，好ましくはフエニル基である。

「置換基を有していても良い低級アルキル基」の「置換基」としては，水酸基， —◦一低級アルキル基，アミノ基，モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基，ハロゲン原子，シァノ基，ニトロ基等が挙げられる。

「ハロゲン原子」としては，フッ素原子，塩素原子，臭素原子又はヨウ素原子力挙げられる。

本発明化合物の内、好ましいものとしては，一般式（ I ) において

で表される三環式縮合環基が,

ある。さら好まし、化合物は， R 1基及び R ₂基の一方が置換基を有していても良、低級アルキル基若しくは低級アルケニル基であつて三環式縮合環基の 1位若しくは 3位に置換し, 一 (^A— NH— R₃基が 2位に置換している化合物である。

最も好ましい化合物としては，一般式（ I ) において

環基が，

又はであって， R,基， R₉基の一方がプロピル若しくはァリル基であつて三環式縮合環基の 1位に置換し， — 0~A— NH— R₃ 基が 2位に置換しており， Aがエチレン，卜リメチレン若しくはブテニレン基である化合物である。中でも至適な化合物としては以下のもの力例示される。

1ーァリル— 2— [ 3 - (イソプチルァミノ）プロボキシ] — 9H—カルバゾール

1—ァリル一 2— [ 3 - (シクロへキシルァミノ）プロボキシ] — 9H—力ノレノくゾ一ノレ

1ーァリル— 2— [3— （イソプロピルァミノ）プロボキシ] — 9H—力ルバゾーノレ

1ーァリル— 2— [ [ (Z) -4- (イソプロピルァミノ）一 2—ブテニル] ォキシ] — 9 H—力ルバゾール

1—ァリルー 2 — [ 2— （イソプロピルァミノ）ェ卜キシ] — 9 H—力ルバゾール

1—ァリル— 2— [ 3 — (ベンジルァミノ）プロボキシ] 一 9 H—力ルバゾ一ル

1ーァリル— 2— [ 3— (イソプロビルァミノ）プロポキシ] 一 9 H—キサンテン

2— [ 3 — （イソプロピルァミノ）プロボキン] 一 1—プロピル— 9 H—カルノくゾ一ノレ

本発明化合物（ I ) は，基の種類によっては不斉炭素原子，二重結合を^することがある。従って本発明化合物（ I ) には，光学異性体，幾何異性休（シス休，トランス体）など各種の異性体の混合物や ill離されたものが含まれる。

本発明化合物（ I ) は，酸付加塩を形成することができる。本発明化合物にはこれらの塩も包含される。かかる塩としては，具体的に例えば，塩酸，臭化水素酸，ヨウ化水素酸，硫酸，硝酸，リン酸等の無機酸，ギ酸，酢酸，プロピオン酸，シユウ酸，マロン酸，コハク酸，フマール酸，マレイン酸，乳酸，リンゴ酸，酒石酸，クェン酸，メタンスルホン酸，エタンスルホン酸等の有機酸，ァスパラギン酸，グルタミン酸等の酸性ァミノ酸との酸付加塩等が挙げられる。

さらに，本発明化合物（ I ) 又はその塩ほ，水和物，エタノール和物等の各種溶媒和物として，あるいはそれらの結晶多形の物質として ^離される場合もあり，本発明化合物にはそれら各種の水和物,溶媒和物や結晶多形の物質も包含される。

(製造法）

一般式（ I ) で示される本発明化合物は，例えば下記の方法によって合成できるが，本発明化合物の製造方法はこれらに限定されるものではない。また，本発明には新規な中間体も含まれるため，その製造法も詳述する。

第一製法（合成中間体）

本発明化合物（ I ) の合成に用いる中間体である，三環性のフエノール誘導体 ( I V) は，次の様にして合成できる,

(式中， X， Υ, 1^及び R₂は前述のとおりである。）

市販又は製法既知の三環式フノール誘導体（ I I ) の水酸基をァリル化して得られるァリルエーテル（ I I I ) を 200°Cの加熱下でクライゼン位反応に供することにより，転位生成物（ I Va) を合成することが出来る。

同様なァリル化 Z転位反応を繰り返せばァリル基を二個有する化合物を得ることもできる。また，化合物（ I Va) のァリル基を定法による接触還元やハイドロボレーションノ酸化反応により，プロピル基や 3—ヒドロキシプロピル基へと変換することができる。

第二製法

(式中， X, Y, A, 及び R₂は前述のとおりであり， Zは脱離基を意味する。）

本発明化合物（ I ) は三環性フエノール誘導体（ I V) を塩基存在下，ジアルキル化剤（V) でモノアルキル化して（第一工程）得られるエーテル中間体（V I ) に対して，各種一級アミンを反応させることにより（第二工程）合成すること力出来る。さらに，又は R₂がァリル基である場合は，第一製法と同様な条件で，官能基変換を行うこともできる。

第一工程におけるジアルキル化剤（V) としては 1， 2—ジブロモェタン， 1, 3—ジブロモプロパン， 1, 4—ジブロモブタン等の二臭化物や， 1, 3—ジクロロプロパン， 1， 4—ジクロロー 2—ブテン等の二塩化物の他に， 1—ブロモ一 3—クロ口プロパン等のような混合ジハロゲン化物や，対応するヨウ化物を用いても良い。また，ハロゲン原子以外の脱離基として，メシルォキシ基，トシルォキシ基等を有するアル力ン又はアルケンを用 L、ても良 t、。反応に用いる塩基としては，炭酸カリウム，炭酸ナトリウム，炭酸セシウム，炭酸水素ナトリウム，水酸化力リウム，水酸化ナトリウム，水酸化リチウム，水素化ナトリウム，水素化リチウム等が挙げられる。反応溶媒としては，ジメチルホルムアミド（DMF)，ジメチルスルホキシド，ァセ卜二トリル，アセトン， 2—ブタノン，テトラヒド口フラン（THF) ，エーテル， 1, 2—ジメトキシェタン（DME) 等を用いることが出来る。好ましくは，ジメチルホルムアミド屮，化合物（ I V) に対し過剰量（2乃至 3等量）のアルキル化剤（V) を過剰量（1. 5乃至 2等量）の炭酸カリウム存在下，室温乃至加熱還流下で攪拌することにより，良好な収率で目的化合物（V I ) が得られる。

第二工程は，メタノール，エタノール，イソプロパノール， THF, エーテル， 1, 2—ジメトキシェタン等の反応に不活性な溶媒中，化合物（V I ) に対し，過剰量の一級ァミン（例えばィソプロピルァミン）を加え，加熱還流下行われる。このようにして製造された本発明化合物（ I ) は，遊離のまま，その塩，その水和物，その溶媒和物. あるいは結晶多形の物質として単離精製される。また，本発明化合物（ I ) の塩は，常法の造塩反応に付すことにより製造することもでさる。

単離精製は，抽出，濃縮，留去，結晶化，濾過，再結晶，各種クロマトグラフィ一等の通常の化学操作を適用して行われる。

各種の異性体は，適当な原料化合物を選択することにより，あるいは異性体間の物理的性質の差を利用して分離することができる。例えば，光学異性体は，適当な原料を選択することにより，あるいはラセミ化合物のラセミ分割法（例えば，一般的な光学活性な酸又は塩基とのジァステレオマ一塩に導き，光学分割する方法等）により立体化学的に純粋な異性体に導くことができる。

以下，実施例に記載されているものの他に，前述の製造法，実施例の製造法及び通常の当業者によつて公知のそれらの変法を用いることにより，特別の実験を必要とせずに次の化合物を得ることができる。

1—ァリル— 2— (メチルァミノプロボキシ） — 9 H—力ルバゾ一ル

1—ァリル一 2 — （ェチルァミノプロポキシ）一 9 H—力ノレバゾ一ル

1—ァリル— 2— (プロピルアミノプロボキシ）一 9 H—力ルバゾ一ル 1—ァリル— 2— (ブチルァミノプロポキシ） — 9 H—力ルバゾ一ル

1—ァリル— 2— (ペンチルァミノプロボキシ） — 9 H—カルパ'ゾ一ル 1—ァリル— 2— （へキシルァミノプロポキシ）一 9 H—力ルバゾール 1ーァリル一 2— (シクロブチルァミノプロボキシ）一 9 H—力ルバゾ一ル

1—ァリル— 2— (シクロペンチルァミノプロボキシ） — 9 H—力ルバ'ゾ一ル 1ーァリル— 2— [ ( 2 , 2—ジメチルプロピル）ァミノプロボキシ] — 9 H 一力ルバ'ゾール

1ーァリル一 2— [ [ 2 - (フエニル）ェチル] ァミノプロボキシ] 一 9 H— カルパ'ゾール

2 - (イソプロピルアミノブ卜キシ） — 1 一（トランス一 1 一プロぺニル）一 9 H—力ルバゾ一ル

2— （イソプロピノレアミノブ卜キシ）一 1— (シス一 1—プロぺニル）一 9 H 一力ルバ'ゾール

2 — (イソプロピルアミノプロボキシ）一（トランス一 2—ブテニル） — 9 H 一力ルバゾール

2 — （イソプロピルアミノプロボキシ）一（シス一 2—ブテニル）一 9 H—力ノレパ'ゾーノレ

1ーァリル一 2— (イソプロピルアミノプロボキシ）フルオレン

4—ァリルー 3— （イソプロピルアミノプロボキシ）ジベンゾフラン

4ーァリル一 3— (イソプロピルアミノプロボキシ）ジベンゾチォフェン産業上の利用可能性

本発明化合物（ I ) 又は製薬学的に許容されるその塩は，優れたスクァレンシン夕一ゼ阻害活性を有しており，この活性に基づく優れた生体内コレステロール生合成阻害作用を有する。さらにヒ卜由来の培養細胞を用いた実験においても有効であることから，コレステロールの作用に起因するヒト及び温血動物，特にヒ卜の高脂血症、家族性高コレステロール血症などの予防又は治療に有用である。また，本発明化合物は，コレステロール生合成系の中期に位置する酵素であるスクアレンシン夕一ゼを選択的に阻害するので，ドリコール，ュビキノン，イソペンテニル t RN A, p 21 Ra s, 低分子量 G蛋白等の重要代謝産物の合成阻害や，デスモステロールのような有害物質の蓄積による肝細胞毒（ミオパシー）の発現といった，コレステロール生合成系の初期あるいは後期に位置する酵素阻害剤が有するような副作用を著しく軽減した，あるいは副作用を有しないものである。

本発明化合物のスクアレンシン夕一ゼ阻害作用及びコレステロ一ル低下作用は，下記に示す方法により確認した。

I . 実験方法

A. ヒト由来のスクアレンシンターゼ阻害試験

( 1 ) ヒ卜へパト一マ細胞由来のスクアレンシンタ一ゼの調製

Huma n h e p a t oma (ヒ卜へパト一マ）細胞（H e p G 2細胞）を 10%の F B Sを含む DMEMで単層になるまで培養した後，培地を 10 % H u m a n l i p o p r o t e i n d e τ i c i e n t s e r um (LPD S) を加えた DMEMに交換してさらに 24時間培養した。これを PB Sで 2回洗浄し，ラバーポリスマンで細胞を回収して遠心した後，沈渣を 5倍量の 5 mM EDTAを含む50mM H e p e s緩衝液（ p H 7. 5)でホモジナイズして， 20, 000 x gで 15分間遠心分離し，その上清に再度同様の遠心分離を行つた。その上清をさらに 100, 000 X gで 1時間遠心分離し，得られたミクロソームを同緩衝液に懸濁し， H e pG 2スクアレンシンターゼ画分として試験に供した。

(2) スクアレンシンタ一ゼ阻害活性測定

上記で調製したスクアレンシン夕一ゼ画分（蛋白量 10 n g, 5 OmM He 6 3緩衝液（ ^^ 7. 5) , 1 1 mM Ν a F, 5. 5 mM M g C 1₂ , 3 mM DTT, 1 mM NAD PH, 1 mM p y r o p h o s p h a t e, 2. 5〃M ³ H— F P Pからなる溶液に試験薬剤のジメチルスルホキシド溶液を加え，全量を 0. 2m lとし， 30 で 20分間振とう反応させた。 20 %水酸化カリウム一 50%エタノール溶液を 100 1加えて反応を停止させ， 65 で 30分間加熱した。非けん化物質を石油エーテルで抽出した後， 1 3量を液体シンチレ一シヨンカウンタ一で測定した。非けん化物の³ H放射活性をコレステロール生合成系のスクアレン以降の生成物とし，スクアレンシンタ一ゼの阻害作用を試験群と対照群の³ H放射活性を比較することによって求めた。

さらに，計算により本発明化合物がスクアレンシンターゼを 50 %阻害する濃度（ I C₅₍₎値）を求めた。

B. ラットスクアレンシンタ一ゼ阻害試験

(1 ) ラットスクアレンシンタ一ゼの調製

2週間 3%コレスチラミン食を負荷した SD系雄性ラッ卜を放血死させた後，肝臓を摘出し 5倍量の 5 mM ED T Aを含む 5 OmM H e p e s緩衝液（ p H7. 5) でホモジナイズし， 20, 000 x gで 15分間遠心分離し，その上清に再度同様の遠心分離を行った。その上清をさらに 100, 000 x gで 1時間遠心分離し，得られたミクロソ一ムを同緩衝液に懸濁し，スクアレンシン夕一ゼ画分として試験に供した。

(2) スクアレンシン夕一ゼ阻害活性を上記 A (2) と同様の方法で測定した。

C. ラットにおける血中コレステロール低下作用

昼夜逆転処理した雄性 SDラット（120 g〜150 g， 1群 6匹）に，本発明化合物を 0. 5%メチルセルロース溶液として 5 OmgZk gを強制経口投与した。この際，溶液量は 10m 1 Zk gとし，対照群には 0. 5%メチルセル口ースのみ投与した。午前 9時と午後 7時の 1日 2间，飽食下で 3円間経口投与し， 3口目の午後 7 時から絶食し， 4日目の午前 9時に最終投与を行つた。最終投与の 2時間後に採血し，自動分析機（日立 7 3 6 ) でコレステロール値を測定した。

Π . 実験結果

以下に，本発明化合物の測定結果を示す。

( 1 ) ヒトへパトーマ細胞由来のスクアレンシンターゼ阻害試験の結果

スクアレンシン夕一ゼ阻害活性の I C ₅。値を上記実験方法（ A ) によつて求め，結果を下記表 1に示した。

この結果，本発明化合物はヒ卜へパト一マ細胞 [お来のスクアレンシンターゼに対して強、阻害活性を示した。

さらに，ラッ卜スクアレンシン夕一ゼ阻害試験においても，本発明化合物は、

0 . 0 1〜2 5 Mの範囲の濃度で明らかな抑制を示した。

( 2 ) ラットにおける血中コレステロール低下作用

コレステロール低下作用を上記実験方法によって求め，その低下率の結果を下記表 2に示した。

表 2

この結果，本発明化合物は，強いコレステロール低下作用を示した。

この様に，本発明化合物は，ヒト由来のスクアレンシン夕一ゼに対して，強力な阻害活性を示し，またラッ卜において強いコレステロール低下作用を示した。従って本発明化合物は，コレステロールの作用に起因する疾病、即ち、高脂血症、家族性高コレステロ一ル血症等の治療又は予防に有用である。

本発明化合物（ I )又は製薬学的に許容されるその塩（等の 1種又は 2種以上）を有効成分として含有する医薬組成物は，通常製剤化に用いられる担体ゃ賦形剤，その他の添加剤を用いて，錠剤，散剤，細粒剤，顆粒剂，カプセル剤，丸剤，液剂，注射剤，座剤，軟膏，貼付剤等に調製され，経口的（舌下投与を含む）又は非経口的に投与される。

本発明化合物（ I ) のヒ卜に対する臨床投与量は適用される患者の症状，投^ 対象の年令，性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定されるが，通常成人

1人当たり， 1日につき 1 0 m g〜5 0 O m g , 好ましくは 1 0 0 m g〜 5 0 0 m gの範囲で 1 日 1回から数回に分け経口投与される力、，又は成人 1人当たり， 1日につき 1 m g〜： I 0 O m g , 好ましくは 1 0 m g〜： I 0 0 m gの範 fflで， 1 日 1回から数回に分け静脈内投与される力、，又は， 1 日 1時間〜 2 4時間の範囲で静脈内持続投与される。もちろん前記したように，投与量は種々の条件で変動するので，上記投与量より少な t、量で十分な場合もある。

本発明による経口投与のための固体組成物としては，錠剤，散剤，頼粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては， 1つ又はそれ以上の活性物質が，少なくとも 1つの不活性な希釈剤，例えば乳糖，マンニトール，ブドウ糖，ヒドロキシプロピルセルロース，微結晶セルロース，デンプン，ポリビニルピロリドン，メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。組成物は，常法に従って，不活性な希釈剤以外の添加剤，例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤や繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤，ラクトースのような安定化剤，グノレタミン酸又はァスパラギン酸のような溶解補助剤を含有していても良い。錠剤又は丸剤は必要によりショ糖，ゼラチン，ヒドロキシプロピルセルロース，ヒドロキシプロピルメチルセル口一スフタレ一卜などの胃溶性あるし、は腸溶性のフイルムで被膜しても良い。

経口投与のための液体組成物は，製薬学的に許容される乳濁剤，溶液剤，懸濁剤，シロップ剤，エリキシル剤等を含み，一般的に用いられる不活性な希釈剤，例えば精製水，エタノールを含む。この組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化乃至溶解補助剂，湿潤剤，懸濁剤のような補助剤，甘味剤，風味剤，芳香剤，防腐剤を含有していても良い。非経口投与のための注射剤としては，無菌の水性又は非水性の溶液剤，懸濁剤，乳濁剤を包含する。水性の溶液剤，懸濁剤としては，例えば注射剂用蒸留水及び生理食塩水が含まれる。非水溶性の溶液剤，懸濁剤としては，例えばプロピレングリコール，ポリエチレングリコール，オリ一ブ油の様な植物油，エタノールのようなアルコール類，ポリソルべ一卜 80 (商品名）等がある。この様な組成物は，さらに等張化剤，防腐剤，湿潤剤，乳化剤，分散剤，安定化剤（例えば，ラクトース），可溶化乃至溶解補助剤のような添加剤を含んでも良い。これらは例えばパクテリァ保留フィル夕一を通す濾過，殺菌剤の配合乂は照射によって無菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を製造し，使用前に無菌水又は無菌の注射溶媒に溶解して使用することもできる。発明を実施するための最良の形態

次に，実施例により本発明をさらに詳細に説明するが，本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。なお，実施例で使用する原料化合物を参考例として説明する。

尚、核磁気共鳴スぺクトル（NMR) の測定はテトラメチルシランを内部標準として行い p p mにて表示した。

参考例 1

2—ァリルォキシ— 9 H—力ルバゾ一ル

2—ヒドロキシ— 9 H—力ルバゾ一ル（73. 3 g, 400mmo l ) , 臭化ァリノレ（36. 3m l , 42 Ommo 1 ) , DMF (300m l ) の混合物に氷冷下で無水炭酸力リウム（ 82. 8 g, 600 mm 0 1 ) を加え 2時間攪拌後，室温下でさらに 24時問攪拌した。反応混合物を水（ 1 300m l ) 中に注ぎ， 2時間攪拌した後，結晶を濾取した。得られた粗生成物にクロ口ホルム一へキサン混合溶液（15 : 85, 300m l ) を加え， 30分間加熱還流した後，放冷し析出物を濾取，乾燥して表題化合物（88. 6 g, 397 mmo 1 ) を灰色結晶として得た。

— NMR (CD C 1₃) δ ： 4. 63 (2 Η, m) , 5. 32 ( 1 H, m) , 5. 46 ( 1 H, m) , 6. 12 ( 1 H, m) , 6. 87 ( 1 H, d d) , 6. 92 ( 1 H, d) ， 7. 20 ( 1 H, d d d) , 7. 33 ( 1 H, d d d ) , 7. 37 ( 1 H, d) ， 7. 93 ( 1 H, d) , 7. 94 ( 1 H, b r s) , 7. 9

6 ( 1 H, d) .

参考例 2

1—ァリルー 2—ヒドロキシー 9 H—力ルバゾ一ル

2—ァリルォキシ— 9 H—力ルバゾール（48. 4 g, 21 7mmo l ) を 2 00°Cで 1時間加熱攪拌し，放冷後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸ェチル：へキサン = 20 : 80 )で精製して茶色結晶（44 g)を得た。得られた結晶にクロ口ホルム一へキサン混合溶液（ 25 : 75, 80 m l ) を加え， 30分間加熱還流した後，放冷し析出物を濾取，乾燥して表題化合物（34. 5 R, 155 mm 0 1 ) を無色結晶として得た。

Ή-NMR (DMSO-d₆) δ ： 3. 60 (2 Η, d) , 4. 95 ( 1 H, d d) ， 5. 09 ( 1 H, d d) , 6. 01 ( 1 H, m) , 6. 73 ( 1 H, d) , 7. 06 ( 1 H, d d) , 7. 24 ( 1 H, m) , 7. 40 ( 1 H, d) ， 7.

72 ( 1 H, d) ， 7. 90 ( 1 H, d) ， 9. 26 ( 1 H, s ) , 10. 82 (1 H， s) .

参考例 3

2—メ卜キシー 9H—キサンテン

2—メトキシー 9 H—キサンテン一 9一オン（9. 05 g, 4 Ommo 1 ) , THF (20m 1 ) の混合物に氷冷下，ボラン— T H F錯体（T H F溶液， 1. 0 M, 84m l ) を加えた後，室温下で 1時間，、で 50 °Cの加熱下で 3時間攪拌した。反応混合物を放冷し水を加えた後，減圧下濃縮した。残渣に水， 3N 塩酸を順次加え，反応生成物を酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水，飽和食塩水で順次洗浄後，無水硫酸マグネシウムで乾燥し，減圧下濃縮して表題化合物（8. 33 g, 39. 2mmo 1 ) を無色結晶として得た。

^!H-NMR (CD C ] ₃) δ ： S. 79 (3 Η, s) ， 4. 03 (2 H, s ) ,

6. 69 ( 1 H, d) , 6. 75 ( 1 H, d d) , 6. 95 - 7. 05 ( 3 H, m) ， 7. 1 0— 7. 20 (2 H, m) .

参考例 4

2—ヒドロキシ— 9 H—キサンテン

2—メトキシー 9H—キサンテン（8. 07 g, 38 mm 0 1 ) , ジクロロメタン（40m l ) の混合物に氷冷下で三臭化ホウ素（ジクロロメタン溶液， 1. 0M, 46m l ) を加えた後，室温下で 16時間攪拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ，反応生成物をクロ口ホルムで抽出した。袖出液を水，飽和食塩水で順次洗浄後，無水硫酸マグネシウムで乾燥し，減圧下濃縮して表題化合物（7. 5 1 g, 37. 9nimo 1 ) を無色結晶として得た。

^]H-NMR (CDC 1₃) 5 ： 3. 99 (2 H, s ) , 4. 60 ( 1 H, s) , 6. 65 - 6. 70 (2 H, m) , 6. 92 ( 1 Η, d) , 7. 00- 7. 05 (2 Η, m) , 7. 1 5-7. 25 (2 Η, m) .

参考例 5

9一ァセチルー 2—ァリルォキシ一 9 H—力ルバゾ一ル

2—ァリルォキシ一 9 H—カノレバゾ一ル（ 3. 35 g, 15mmo l ) と TH F (30m 1 ) の混合物に水素化ナトリウム（60 w t ⁰ ， 0. 66 g)_を加え 1時間攪拌後，無水酢酸（10m l ) を加え 50 °Cで 22時間攪拌した。反応混合物に水を加え，減圧下濃縮した後，残渣に水を加え，反応生成物を酢酸ェチルで抽出した。抽出液を 1 N水酸化ナトリウム水溶液，飽和食塩水で順次洗浄した後無水硫酸マグネシウムで乾燥し，減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムク口マトグラフィ一（溶出液；酢酸ェチル：へキサン == 1 0 ： 90，次いで 20 ： 80) で精製して表題化合物（2. 29 g， 8. 63mmo 1 ) を無色結晶として得た。

^- MR (DMSO-d₆) δ ： 2. 87 (3 H, s)， 4. 69 (2H, m) , 5. 31 ( 1 H, m) , 5. 46 ( 1 H, m) , 6. 1 1 ( 1 H, m) , 7. 0 6 ( 1 H, d d) , 7. 38 ( 1 H, m) , 7. 43 ( 1 H, m) , 7. 85 (1 H, d) , 8. 06 ( 1 H, d) ， 8. 07 ( 1 H, m) , 8. 1 6 ( 1 H, d) . 参考例 1 , 2と同様にして以下の参考例 6〜 1 1の化合物を合成した。参考例 6

1， 3—ジァリル— 2—ヒドロキシー 9 H—力ルバゾール

!H-NMR (CDC 1₃) <5 : 3. 58 (2H, m) , 3. 70 (2H, m) , 5. 15-5. 25 (4 Η, m) , 6. 05- 6. 15 (2 Η, m) , 7. 1 8 ( 1 Η, m) , 7. 32 ( 1 Η, m) , 7. 37 ( 1 Η, d) , 7. 69 ( 1 Η, s) , 7. 92 ( 1 Η, b r s) ， 7. 94 ( 1 Η, d ) - 参考例 7

9—ァセチルー 1—ァリルー 2—ヒドロキシ— 9 H—力ルバゾ一ル

!H-NMR (DMSO-d₆) δ ： 2. 70 (3 H, s ) , 3. 60 (2H, m) , 4. 89 ( 1 H, m) , 4. 95 ( 1 H, m) , 5. 74 ( 1 H， m) , 6. 9 9 ( 1 H, s ) , 7. 31 ( 1 H, m) , 7. 36 ( 1 H, m) , 7. 83 ( 1 H, d) , 7. 84 ( 1 H, d) , 7. 97 ( 1 H, m) , 9. 79 ( 1 H， s ) . 参考例 8

1ーァリル _ 2—ヒドロキシー 9 H—キサンテン一 9—オン

!H-NMR (CDC 1₃) δ 4. 34 (2 Η, m) , 5. 10-5. 15 (2 H, m) , 5. 28 ( 1 H, s ) , 6. 17 ( 1 H, m) , 7. 29 ( 1 H, d) , 7. 33 (1 H, m) , 7. 35 ( 1 H， d ) , 7. 42 ( 1 H, d) ， 7. 6 8 ( 1 H, d d d) ， 8. 28 (1 H， d d) .

参考例 9 -

1—ァリル一 2—ヒドロキシー 9 H—キサンテン

^-NMR (CDC 1₃) (5 ： 3. 45 (2H, m) , 3. 99 (2 H, s) ， 4. 61 ( 1 H, s) , 5. 03 ( 1 H, m) , 5. 09 ( 1 H， m) , 5. 9 8 ( 1 H, m) , 6. 69 ( 1 H, d) , 6. 84 ( 1 H, d) , 6. 95- 7. 00 (2 H, m) , 7. 15-7. 20 (2 H, m) .

参考例 10

3—ァリル一 2—ヒドロキシ一 9一フルォレノン

!H-NMR (CDC 1₃) 6 ： 3. 46 (2 Η, m) ， 5. 15- 5. 25 (2 H, m) , 5. 49 ( 1 H, s ) , 6. 03 ( 1 H, m) , 7. 14 ( 1 H, s ) , 7. 19 ( 1 H, m) , 7. 26 ( 1 H, s) , 7. 38 ( 1 H, m) , 7. 4

2 ( 1 H, m) ， 7. 58 ( 1 H, m) .

参考例 1 1

1ーァリル一 2—ヒドロキシジベンゾフラン

1 H-NMR (CD C 1₃) δ ： 3. 94 ( 2 H, m) , 4. 81 ( 1 H, s ) ， 5. 10- 5. 1 5 ( 2 H, m) , 6. 14 ( 1 H, m) , 6. 96 ( 1 H, d) ， 7. 31 ( 1 H, m) , 7. 33 ( 1 H, d) , 7. 43 ( 1 H, m) , 7. 5 4 ( 1 H, d) , 7. 97 ( 1 H, d) .

参考例 1 2

2—ヒドロキシ一 1— (3—ヒドロキシプロピル）一 9 H—力ルバゾール 1ーァリル一 2—ヒドロキシ— 9 H—力ルバゾール（ 1. 79 g， 8. 0 mm o ）， T H F (8m l ) の混合物に，氷冷下でボランー T H F錯休（ T H F溶液， 1. 0M， 8m 1 ) を加え 3時間攪拌した後，エタノール（2m l ) ， 3N 水酸化ナトリウム水溶液（3m l ) を順次加え 30分問攪拌した。反応混合物に

30 %過酸化水素水溶液（3m l ) を加え， 0 で 30分間，次 t、で室温下で 1 時間攪拌した後，炭酸カリウム水溶液を加え，反応生成物を酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥，減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸ェチル）で精製した後，クロ口ホルム一へキサンで再結晶させて表題化合物（1. 47 g, 6. 09mmo 1 ) を無色結晶として得た。

^JH-NMR (CD C 1₃) δ 2. 00 (2 Η, m) , 3. 09 (2 H, m) , 3. 66 (2 H, m) , 6. 17 ( 1 H, b r s) , 6. 78 ( 1 H, d) ， 7. 19 ( 1 H, m) , 7. 32 ( 1 H, m) , 7. 40 ( 1 H, d) , 7. 79 (1 H, m) , 7. 95 ( 1 H, d ) , 8. 35 ( 1 H, b r s) .

参考例 13

1—ァリルー 2— （3—ブロモプロポキシ）一 9 H -力ルバゾ一ル

1ーァリル一 2—ヒドロキシ一 9 H—力ノレバゾール（20. 1 s, 9 Ommo 1 ) , 1, 3—ジブロモプロパン（54. 5 g, 270mm o 1 ) , D F (9 Om 1 ) の混合物に無水炭酸カリウム（ 1 8. 6 g, 1 3 5 mmo l ) を加え 2 3時間攪拌した。反応混合物に水を加え，反応生成物を酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水，飽和食塩水で順次洗净後，無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下濃縮した。得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸ェチル：へキサン = 3 ： 9 7, 次いで 1 0 ： 90) で精製した後，酢酸ェチルーへキサンで再結晶させて表題化合物（ 1 5. 9 1 g, 4 6. 2 mmo I ) を無色結晶として得た。

!H-NMR (CDC 1 ₃) (5 ： 2. 3 6 (2 H, m) , 3. 64 (2 H, t ) ， 3. 7 0 ( 2 H, m) , 4. 2 1 (2 H, t ) , 5. 1 2 ( 1 H, m) , 5. 1

6 ( 1 H, m) , 6. 0 5 ( 1 H, m) , 6. 8 8 ( 1 H, d) , 7. 1 9 ( 1 H, m) , 7. 3 3 ( 1 H, m) , 7. 3 8 ( 1 H， d) ， 7. 8 7 ( 1 H， m) , 7. 96 ( 1 H, b r s ) , 7. 9 7 ( 1 H, d ) .

参考例 1 3と同様にして以下の参考例 1 4〜 2 0の化合物を合成した。

参考例 1 4

2— (3—クロ口プロボキシ）一 1一（3—ヒドロキシプロピル） — 9 H—力ノレノゾ一ノレ

Ή-NMR (DMS 0- d₆) δ ： 1. 7 6 (2 Η, m) , 2. 2 2 (2 H, m) ,

2. 8 9 ( 2 Η, m) ， 3. 5 1 (2 Η, m) , 3. 8 9 ( 2 Η, t ) , 4. 1

7 (2 Η, t ) , 4. 4 7 ( 1 Η, t) ， 6. 88 ( 1 Η, d) , 7. 0 9 ( 1 Η, m) , 7. 2 9 ( 1 Η, m) , 7. 4 3 ( 1 Η, d) ， 7. 8 6 ( 1 Η, d) ， 7. 97 ( 1 Η, d) , 1 0. 9 1 ( 1 Η, b r s ) .

参考例 1 5

2 - (3—ブロモプロボキシ）一 1， 3—ジァリル— 9 H—力ルバゾ一ル Ή-NMR (CDC 1 ₃) δ 2. 3 6 (2 Η, m) , 3. 5 8 (2 H₍ m) ,

3. 72 (2 H, t ) , 3. 7 6 (2 H, m) , 3. 9 6 (2 H, t ) , 5. 1 0 - 5. 2 5 (4 H, m) , 6. 05 - 6. 1 5 (2 H, m) , 7. 1 9 ( 1 H, m) , 7. 3 5 ( 1 H, m) , 7. 3 8 ( 1 H, m) , 7. 7 7 ( 1 H, s ) ， 7. 9 8 ( 1 H, d) , 7. 9 9 ( 1 H, b r s) . 参考例 16

1—ァリルー 2— [ [ (Z) 一 4—クロ口— 2—ブテニル] ォキシ] — 9 H— 力ルバゾ一ル

^JH-NMR (CDC 1₃) δ 3. 73 (2 Η, m) , 4. 18 (2 H, d) , 4. 76 (2 H, m) ， 5. 1 3 ( 1 H, m) , 5. 1 7 ( 1 H, m) , 5. 8

7 ( 1 H, m) ， 5. 97 ( 1 H, m) , 6. 05 ( 1 H, m) , 6. 88 ( 1 H， d) , 7. 20 ( 1 H, m) , 7. 34 ( 1 H, m) , 7. 38 ( 1 H, m) ,

7. 87 ( 1 H, d) , 7， 97 ( 1 H, d) , 7. 98 ( 1 H, b r s) . 参考例 1 7

1ーァリル一 2— （3—ブロモプロポキシ） — 9 H—キサンテン一 9一オン ^] H-NMR (CD C ] ₃) δ 2. 38 (2 Η, m) , 3. 67 (2 H, t ) , 4. 1 7 (2 H, t ) , 4. 25 ( 2 Η, m) , 4. 95 - 5. 05 (2 Η, m) , 6. 1 1 ( 1 Η, m) , 7. 30 - 7. 45 (4 Η, m) , 7. 67 ( 1 Η, d d d) , 8. 28 ( 1 Η, d d) .

参考例 18

1—ァリルー 2— (2—ブロモエトキシ）一 9 H—力ルバゾ一ル

^-NMR (CDC 1₃) S : 3. 69 (2 H, t) ， 3. 77 (2 H, m) , 4. 4 1 (2 H, t) , 5. 13 ( 1 H, m) , 5. 1 9 ( 1 H, m) , 6. 0

8 ( 1 H, m) , 6. 86 ( 1 H, d) , 7. 20 ( 1 H， m) , 7. 35 ( 1 H, m) , 7. 40 ( 1 H, m) , 7. 87 ( 1 H, d) ， 7. 97 ( 1 H, d) ,

8. 00 ( 1 H, b r s) .

参考例 19

1ーァリル一 2— （3—ブロモプロポキシ）ジベンゾフラン

^- MR (CDC 1₃) <5 ： 2. 36 (2 H, m) , 3. 66 (2H, t) , 3. 92 (2H, m)， 4. 16 (2H, t ) , 5. 00 - 5. 05 (2 Η， m) 6. 10 ( 1 Η, m) , 7. 05 ( 1 Η, d) ， 7. 31 ( 1 Η, m) , 7. 3 8 ( 1 Η, d) , 7. 43 ( 1 Η, m) , 7. 54 ( 1 Η, d) , 7. 98 ( 1 Η, d) . 参考例 20

3—ァリル一 2— （3—ブロモプロボキシ）一 9一フルォレノン

•H-NMR (CDC 1₃) <5 ： 2. 36 (2 H, m) , 3. 42 (2 H, m) , 3. 61 ( 2 H, t) ， 4. 18 (2 Η, t ) , 5. 1 0— 5. 15 (2 Η, m) , 5. 98 ( 1 Η, m) , 7. 17 ( 1 Η, s) , 7. 1 9 ( 1 Η, m) , 7. 2 8 (1 Η, s) , 7. 35 - 7. 45 (2 Η, m) , 7. 57 ( 1 Η, d) . 実施例 1

1—ァリル— 2— [3— （イソブチルァミノ）プロボキシ] 一 9H—力ルバゾ —ル

1ーァリル— 2— （3—ブロモプロボキシ） — 9 H—力ルバゾール（4. 1 3 g, 12mmo 1 ) , THF (1 0m l ) , イソプロパノール（20m l ) の混合物にィソブチルァミン（ 12 m 1 ) を加え 10時間加熱還流した。反応混合物を放冷した後，減圧下濃縮し得られた残渣に炭酸カリウム水溶液を加え，反応生成物をクロ口ホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し，減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液； 2 9%アンモニア水：メタノール：クロ口ホルム = 0. 8 : 8 : 92) で製して黄色結晶（4. 6 g)を得た。得られた結晶に酢酸ェチルーへキサン混合溶液（ 1 5 : 85, 15m l ) を加え加熱還流下 20分間攪拌した後，放冷し，表题化合物（3. 45 g, 10. 3mmo 1 ) を無色結晶として濾取した。

mp. : 1 06 - 107 °C

Ή-NMR (CDC 1₃) (5 ： 0. 92 (6 H, d) ， 1. 76 ( 1 H, m) , 2. 02 (2 H, m) , 2. 46 ( 2 H, d) ， 2. 84 ( 2 H, t ) , 3. 7 2 ( 2 H, m) , 4. 15 (2 H, t ) , 5. 12 ( 1 H, m) , 5. 17 ( 1 H, m) , 6. 05 (1 H， m) , 6. 88 ( 1 H, d) , 7. 1 8 ( 1 H, d d) ， 7. 33 ( 1 H, dd) , 7. 38 ( 1 H, d) , 7. 86 ( 1 H, d) , 7. 96 (1 H, d) ， 7. 97 ( 1 H, b r s) .

実施例 1と同様にして以下の実施例 2〜 8の化合物を得た。

実施例 2 1ーァリル一 2— [3— （シクロへキシルァミノ）プロポキシ] — 9H—カルバゾ一ル

原料化合物： 1—ァリルー 2— （3—ブロモプロボキシ）一 9 H—カルバゾール，シクロプロピルァミン

mp. : 105 - 106

¹ H-NMR (C D C ] ₃) δ 1. 05 - 1. 35 (6 Η, π〕）， 1. 6 1 ( 1 Η, m) , 1. 73 ( 2 H, m) , 1. 90 ( 2 Η, m) , 2. 01 ( 2 Η, m) , 2. 45 ( 1 Η, m) , 2. 88 (2 Η, t ) , 3. 71 ( 2 Η, m) , 4. 1 4 (2 Η, t ) , 5. 12 ( 1 Η, m) , 5. 1 7 ( 1 Η, m) , 6. 05 ( 1 Η, τη) , 6. 88 ( 1 Η, d) ， 7. 18 ( 1 Η, d d) , 7. 33 ( 1 Η, m) , 7. 38 ( 1 Η, d) , 7. 85 ( 1 Η, d) , 7. 96 ( 1 Η, d) , 7. 97 ( 1 Η, b r s ) .

実施例 3

1ーァリル— 2— [3— ( t e r t一ブチルアミノ）プロボキシ] 一 9H—力ルバゾール

mp. ： 98 - 99 °C

実施例 4

1ーァリル一 2— [3— (シクロプロピルァミノ）プロポキシ] — 9H—カルバゾ一ル

mp. : 1 04 - 105。C

実施例 5

1ーァリル— 2— [3— （イソプロピルァミノ）プロボキシ] 一 9 H—力ルバゾ一ノレ

原料化合物： 1ーァリル一 2— (3 -ブロモプロポキシ） _ 9 H—カルバゾ一ル，ィソプロピルァミン

mp. ： 100— 101

^-NMR (DMSO- d₆) δ ： 0. 97 (6 H, d) ， 1. 84— 1. 90 (2H, m) , 3. 63 (2H, d) , 4. 1 1 (2H， t ) , 4. 95 ( 1 H, d d) , 5. 08 ( 1 H, d d) ， 5. 95 - 6. 05 ( 1 H, m) , 6. 89 ( 1 H， d) ， 7. 27-7. 3 1 ( 1 H, m) , 7. 43 ( 1 H， d) ， 7. 88 ( 1 H, d) , 7. 97 ( 1 H, d) ， 1 0. 92 ( 1 H, s ) .

実施例 6

1一（3—ヒドロキシプロピル） —2— [3— (イソプロピルァミノ）プロボキシ] 一 9 H—力ルバゾ一ル

mp. : 1 82 - 184

実施例 7

1, 3—ジァリル— 2— [3— （イソプロピルァミノ）プロポキシ] 一 9H— カノレバ'ゾーノレ

mp. ：ゎ 5—り 6°し

実施例 8

1—ァリル— 2— [ [ (Z) — 4— (イソプロピルァミノ）一 2—ブテニル] ォキシ] 一 9 H—力ルバゾ一ル

原料化合物： 1—ァリル— 2 - [ [ (Z) 一 4—クロロー 2—ブテニル] ォキシ] — 9 H—力ルバゾ一ル，イソプロピルァミン

mp. ： 83 - 84 °C

Ή-NMR (CDC 1₃) δ 1. 07 (6 Η, d) , 2. 85 ( 1 H, m) , 3. 36 ( 2 H, d) , 3. 73 (2 H, m) , 4. 71 (2 H, m) , 5. 1 2 ( 1 H, m) , 5. 1 8 ( 1 H, m) , 5. 76 ( 1 H, m) , 5. 85 ( 1 H, m) ， 6. 05 ( 1 H, m) , 6. 89 ( 1 H, d ) , 7. 1 7 ( 1 H, m) , 7. 33 (1 H， m) , 7. 38 ( 1 H, m) ， 7. 86 ( 1 H, d) ， 7. 9 7 ( 1 H, d) , 7. 99 ( 1 H, b r s) .

実施例 9

1ーァリル— 2— [3 - (イソプロピルアミノ）プロポキシ] — 9H—キサンテン一 9一オン

mp. : 82— 83

実施例 10 1ーァリル一 2— [ 2— （イソプロピルァミノ）エトキシ] 一 9 H—カルバゾール · 1塩酸塩

1—ァリル一 2— （2—ブロモェトキシ） ― 9 H—カルパ'ゾール（3 6 6 mg, 1. l l mmo l ) ， THF ( l m l ) ，ィソプロパノール（ 1. 5 mに）の混合物にィソプロピルァミン（2 m l ) を加え， 2 3時間加熱還流した。反応混合物を放冷した後，減圧下濃縮し得られた残渣に炭酸カリウム水溶液を加え，反応生成物をクロ口ホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシゥムで乾燥し，減圧下濃縮した後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液； 2 9 %アンモニァ水：メタノール：クロ口ホルム- 1 : 1 0 : 90) で精製した。得られた黄色油状物のエーテル（3m l ) 溶液に塩化水素—酢酸ェチル溶液（4M, 0. 3 5 m 1 )を加え 1 0分間攪拌後，析出した結晶を濾取して表題化合物（3 3 8 mg， 0. 9 8 mm o 1 ) を得た。

mp. : 2 5 7 - 2 6 0

Ή-NMR (DMSO- d) δ 1. 3 1 (6 Η, d) ， 3. 3 7 (2 H, m) , 3. 4 3 ( 1 H, m) , 3. 7 2 ( 2 H， m) , 4. 3 5 (2 H, t ) , 4. 9 7 ( 1 H, m) , 5. 1 2 ( 1 H, m) , 6. 0 3 ( 1 H, m) , 6. 94 ( 1

H, d) , 7. 1 1 ( 1 H, m) , 7. 3 1 ( 1 H, m) , 7. 4 5 ( 1 H, d) ， 7. 9 4 C 1 H, d) ， 8. 0 1 ( 1 H， d) , 9. 0 7 (2 H, b r s .) , 1

I . 0 5 ( 1 H， s ) .

実施例 1 0と同様にして以下の実施例 1 1〜 1 3の化合物を得た。

実施例 1 1

1ーァリル一 2— [ 3—（イソプロピルァミノ )プロボキシ]ジベンゾフラン - 1塩酸塩

mp. ： 1 6 5 - 1 67^

実施例 1 2

3—ァリル一 2— [3 - (イソプロピルァミノ）プロポキシ] — 9一フルォレノン · 1塩酸塩

mp. ： 1 8 9 - 1 9 2て実施例 13

1ーァリル一 2— [3— (ベンジルァミノ）プロボキシ] — 9 H—力ルバゾ一ル · 1塩酸塩

原料化合物： 1ーァリル一 2— (3 -ブロモプロボキシ）一 9 H—カルバゾ一ル，ベンジルァミン

mp. ： 190 - 1 92 °C

¹ H-NMR (DMS0-d₆) 6 ： 2. 20 (2 H, m) , 3. 1 1 (2 H, b r s) ， 3. 60 (2H, b r) ， 4. 15 (2 H， t) , 4. 1 9 (2H, b r) , 4. 93 ( 1 H, m) , 5. 06 ( 1 H, m) , 5. 94 ( 1 H, m) ， 6. 88 ( 1 H, d) , 7. 10 ( 1 H, t ) , 7. 29 ( 1 H, t ) , 7. 4 0-7. 45 (5 H, m) , 7. 59 ( 1 H, m) , 7. 90 ( 1 H, d) , 7. 98 (1 H, d) , 9. 40 (2H, b r s) , 1 1. 01 ( 1 H, s) .

実施例 14

1ーァリル一 2— [ [ (E) 一 4一（イソプロピルァミノ） — 2—ブテニル] ォキシ] 一 9 H—カルバゾール ' 1塩酸塩

1ーァリル一 2—ヒドロキシ— 9 H—力ルバゾ一ル（ 1. 64 g, 7. 38m m o 1 ) , トランス一 1， 4—ジクロロー 2—ブテン（7. 8m l ) , DME ( 1 5m l ) の混合物に無水炭酸力リウム（ 3. 06 g) を加え， 50。Cで 32時間攪拌した。反応混合物を放冷後，減圧下濃縮し得られた残渣に 1 0%炭酸力リウム水溶液を加え，反応生成物をクロ口ホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシゥムで乾燥し，減圧下濃縮して得られた黄色油状物（ 2. 63 g ) にイソプロパノール（ 74 m 1 ) > イソプロピルァミン（ 6. 3m l ) を順次加え， 28 時間加熱還流した。反応混合物を放冷した後，減圧下濃縮し得られた残渣に炭酸カリウム水溶液を加え，反応生成物をクロ口ホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシゥムで乾燥し，減圧下濃縮した後シリ力ゲル力ラムクロマ卜グラフィ一（溶出液； 29%アンモニア水：メタノール：クロ口ホルム = 0. 5 : 5 : 9 5) で精製した。得られた黄色油状物（1. 42 g) の酢酸ェチル（22m l ) 溶液に氷冷下，塩化水素一酢酸ェチル溶液（4 M, 2. 2m l ) を加えた後，室温下で 10分間攪拌し，析出した無色結晶を濾取して表題化合物（ 1. 40 g,

3. 8 mm o ] ) を得た。

mp. ： 239- 245 °C (d e c. )

¹ H-NMR (DMS 0- d₆) 0 : 1. 23 (6H, d) , 2. 66-2. 71 ( 1 H, m) , 3. 60 - 3. 69 (4 H, m) , 4. 69 (2 H, d) , 4.

97 ( 1 H, d d) ， 5. 12 ( 1 H, d d) , 5. 95 - 6. 07 C2 H, m)

6. 1 8-6. 25 ( 1 H, m) , 6. 92 ( 1 H, d) , 7. 08- 7. 1 2 ( 1 H, m) ， 7. 28 - 7. 32 ( 1 H, m) , 7. 45 ( 1 H, d) 7.

90 ( 1 H, d) , 7. 99 ( 1 H, d) , 9. 04 ( 1 H, s) , 1 1 05 ( 1 H, s) .

実施例 14と同様にして以下の実施例 1 5, 1 6の化合物を得た。

鐘例 15

9—ァセチル— 1—ァリル— 2— [3— （イソプロピルアミプロボキシ] 一 9 H—力ルバ'ゾ一ノレ■ 1塩酸塩

mp. ： 148— 150。C

実施例 16

1—ァリルー 2— [3— (イソプロピルァミノ）プロポキシ] 9 H—キサンテン · 1塩酸塩

原料化合物： 1ーァリルー 2—ヒドロキシ— 9H—キサンテン， 1， 3—ジブ口モプロパン，イソプロピルアミン

mp. : 167 - 169

Ή-NMR (DMS 0- d₆) <5 ： 1. 25 (6 H, d ) , 2. 1 1 ( 2 H, m) . 3. 02 (2 H, m) , 3. 27 ( 1 H, m) , 3. 43 ( 2 H, m) ， 4. 0 0 (2H, s) ， 4. 05 (2 H, t) , 4. 97 ( 1 H, m) , 5. 00 ( 1 H, m) , 5. 92 ( 1 H, m) , 6. 91 ( 1 H, d) , 6. 94 ( 1 H, d)

7. 00 - 7. 05 (2 H, m) , 7. 21 ( 1 H, m) , 7. 26 ( 1 H, m)

8. 94 (2 H, b r s ) .

実施例 17 2— [3— （イソプロピルァミノ）プロボキシ] — 1—プロピル— 9H—カルバゾ一ノレ

1ーァリル一 2— [3— （イソプロピルァミノ）プロボキシ] 一 9 H—カノレバ' ゾ一ル（3. 20 g, 9. 92mmo 】），エタノール（4 Om 1 ) の混合物に 1 0%パラジウム一炭素（0. 5 g) を加え，水素雰囲気下 5時間攪拌した後，触媒を濾去し，濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィー（溶出液； 29%アンモニア水：メタノール：クロ口ホルム = 0. 5 ： 5 _: 95, 次いで 1 ： 1 0 ： 90) で精製して表題化合物（3. 08 g, 9. 49mmo 1 ) を淡黄色結晶として得た。

mp. : 1 06— 1 07 °C

Ή-NMR (CDC \ _Ά) δ 1. 02 (3 Η, t ) , 1. 09 (6 Η, d) , 1. 7 1 (2 Η, m)， 2. 03 (2Η， m) , 2. 80 - 2. 90 (5 Η, m) , 4. 14 (2 h, m) , 6. 85 ( 1 Η, d) , 7. 1 8 ( 1 Η, d d) , 7. 33 ( 1 Η, d d) , 7. 40 ( 1 Η, d) , 7. 82 ( 1 Η, d) , 7. 86 ( 1 Η, b r s ) , 7. 95 ( 1 Η, d ) .

実施例 1 Ίと同様にして以下の実施例 1 8の化合物を得た。 - 実施例 1 8

1, 3—ジプロピル一 2— [3— （イソプロピルァミノ）プロボキン] — 9 Η —カノレバ'ゾーノレ

mp. ： 8 1— 83て

以下表 3に上記実施例 1〜 1 8により得られた化合物の化学構造式を示した。表 3

Claims

1. 下記一般式（ I ) で示されるアミノ基を有する二環式縮合環誘導体，又はその製薬学的に許容される塩。言 ( I )

(式中の記号は，以下の意味を示す。

の

!^及び1^₂ ：同一又は異なって水素原子又は置換基を有していても

良い低級アルキル基若しくは低級アルケニル基

匪

X及び Y：同一又は異なって結合，一 CH₂—， —CO—, —◦—又は

NR₄—で示される基

A ：アルキレン基又はアルケニレン基

R 3 ：低級アルキル基，シクロアルキル基又は低級アルキルァリール基 R₄ ：水素原子又は—CO -低級アルキル基）

2. —般式（ I ) において

で表される三環式縮合環基が、

の範囲第 1項記載の化合物。

3. 一般式（ I )において基及び R₂基の一方が置換基を有していても良い低級アルキル基若しくは低級アルケニル基であって三環式縮合環の 1位若しくは 3位に置換し，一 0— A— NH— R₃基が 2位に置換している請求の範囲第 1又は 2項記載の化合物。

4. 一般式（ I ) において

で表される三環式縮合環基が、

又は基及び尺₂基のー方がプロピル若しくはァリル基であって三環式縮合環の 1位に置換し，一 0— Λ 一 NH_R₃基が 2位に置換しており， Aがエチレン，卜リメチレン若しくはブテニレンである請求の範囲第 1乃至 3項の t、ずれか 1項に記載の化合物。

5 1ーァリルー 2— [3— (イソプロピルァミノ）プロポキン] — 9H—カルバゾ一ル、 1ーァリル— 2— [3— （ベンジルァミノ）プロポキシ] — 9H 一力ルバゾ一ル、 1ーァリル一 2— [3— （イソプロピルァミノ）プロポキシ] 一 9 H—キサンテン又はそれらの製薬学的に許容される塩。

6. 請求の範囲第 1乃至 5項の、ずれか 1項に記載の化合物又は製薬学的に許容される塩と，製薬学的に許容される担体とからなる医薬組成物。

7. スクアレンシン夕ーゼ阻害剂である請求の範囲第 6項に記載の医薬組成物。

8. コレステロール低下剤である請求の範囲第 6項に記載の医薬組成物。

9. 高脂血症又は家族性高コレステロール血症の予防或いは治療剤である請求の範囲第 7又は 8項に記載の医薬組成物。