[go: up one dir, main page]

FI97618B - Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisten 1- ja 2-tetratsolyylimetyyli-bentsonitriilien valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisten 1- ja 2-tetratsolyylimetyyli-bentsonitriilien valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI97618B
FI97618B FI903503A FI903503A FI97618B FI 97618 B FI97618 B FI 97618B FI 903503 A FI903503 A FI 903503A FI 903503 A FI903503 A FI 903503A FI 97618 B FI97618 B FI 97618B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
compounds
compound
tetr
tetrazolyl
Prior art date
Application number
FI903503A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI97618C (fi
FI903503A0 (fi
Inventor
Marc Lang
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of FI903503A0 publication Critical patent/FI903503A0/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI97618B publication Critical patent/FI97618B/fi
Publication of FI97618C publication Critical patent/FI97618C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

97618
Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisten 1- ja 2-tetratsolyylimetyyli-bentsonitriilien valmistamiseksi
Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan I
R
f/V o)
Tetr —
H
mukaisten, farmaseuttisesti käyttökelpoisten yhdisteiden ja niiden suolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa Tetr merkitsee 1- tai 2-tetratsolyyliä, merkitsee vetyä tai syanolla substituoitua fenyyliä ja R ja Rq merkitsevät kulloinkin vetyä tai R ja R0 merkitsevät yhdessä ollessaan bentseenirenkaan vierekkäisissä hiiliatomeissa bentsoryhmää.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, jotka sisältävät asymmetrisen hiiliatomin, voivat esiintyä kulloinkin rasemaattina tai R- tai S-enantiomeerinä. Keksinnön kohteena ovat kaikki nämä muodot.
Edellä ja seuraavassa käytetyillä yleiskäsitteillä on tämän hakemuksen puitteissa etenkin seuraavat merkitykset:
Keksinnön mukaisten yhdisteiden suolat ovat ensisijaisesti farmaseuttisesti käyttökelpoisia, ei-toksisia suoloja. Esimerkiksi kaavan I mukaiset, emäksisiä ryhmiä sisältävät yhdisteet voivat muodostaa happoadditiosuoloja, esim. epäorgaanisten happojen, kuten suolahapon, rikkihapon tai fosforihapon kanssa, tai sopivien orgaanisten karboksyyli-tai sulfonihappojen, esim. etikkahapon, fumaarihapon tai metaanisulfonihapon kanssa, tai aminohappojen, kuten argi-niinin tai lysiinin kanssa. Kaavan I mukaiset, happaman 2 97618 ryhmän, esim. 1-tetratsolyylin sisältävät yhdisteet muodostavat esim. metalli- tai ammoniumsuoloja, kuten alkali-metalli- tai maa-alkalimetalli-, esim. natrium-, kalium-, magnesium- tai kalsiumsuoloja, sekä ammoniumsuoloja ammoniakin tai sopivien orgaanisten amiinien, kuten alempial-kyyliamiinien, esim. trietyyliamiinin, hydroksialempial-kyyliamiinien, esim. 2-hydroksietyyliamiinin, bis-(2-hyd-roksietyyli)-amiinin tai tris-(2-hydroksietyyli)-amiinin, karboksyylihappojen emäksisten alifaattisten estereiden, esim. 4-aminobentsoehappo-2-dietyyliaminoetyyliesterin, alempialkyleeniamiinien, esim. 1-etyylipiperidiinin, syk-loalkyyliamiinien, esim. disykloheksyyliamiinin, tai bent-syyliamiinien, esim. N,N'-dibentsyylietyleenidiamiinin, dibentsyyliamiinin tai bentsyyli-p-fenetyyliamiinin kanssa .
Eristykseen tai puhdistukseen voidaan käyttää myös farmaseuttisesti sopimattomia suoloja, esim. pikraatteja tai perkloraatteja. Terapeuttisesti käytetään ainoastaan farmaseuttisesti käyttökelpoisia, ei-toksisia suoloja, jotka ovat tästä syystä etusijalla.
Kaavan I yhdisteillä on arvokkaita, etenkin farmakologisesti käyttökelpoisia ominaisuuksia. Etenkin ne estävät selektiivisesti aromataasi-entsyymin nisäkkäissä, mukaan-lukien ihmisissä. Siten estetään androgeenien metabolinen muunto esterogeeneiksi. Kaavan I mukaiset yhdisteet soveltuvat tästä syystä esim. estrogeenistä riippuvaisten sairauksien, mukaanlukien estrogeenistä riippuvaisen rintasyövän hoitamiseksi etenkin postmenopaussissa olevissa naisissa. Edelleen ne ovat esim. käyttökelpoisia hoidettaessa gynekomastiaa, s.o. miehen rintojen kehittymistä koska steroidien aromatisointi on estetty.
Nämä vaikutukset voidaan osoittaa in vitro- tai in vivo-kokeissa, etenkin nisäkkäissä, esim. marsuissa, hiirissä, 3 97618 rotissa, kissoissa, koirissa tai apinoissa. Käytetty annostus on esim. n. 0,001 - 10 mg/kg, etenkin 0,001 - 1 mg/kg.
Aromataasiselektiivisyyden in vitro-esto voidaan osoittaa esim. menetelmällä, joka on esitetty julkaisussa J. Biol. Chem. 249, 5364 (1974). Edelleen aromataasineston IC50-ar-vot voidaan saada esim. in vitro entsyymikineettisistä tutkimuksista, jotka koskevat 4-14C-androstendionin muunnon estoa 4-14-estroniksi ihmisen plasentaalisissa mikro-someissa. Keksinnön mukaisten yhdisteiden IC50-arvot ovat minimaalisesti n. 10-9 M.
In vivo aromaataasinesto voidaan osoittaa esim. naaraspuolisten rottien munasarjojen estrogeenipitoisuuden ehkäisyllä, jotka saavat ensin injektiona tammanseerumigonado-tropiinia ja 2 päivää myöhemmin ihmisen koriongonadotro-piinia, käsitellään seuraavana päivänä p.o. keksinnön mukaisella yhdisteellä ja tuntia myöhemmin androstendionil-la. Eräs toinen mahdollisuus aromataasineston määrittämiseksi in vivo on seuraava: Androstendionia (30 mg/kg sub-kutaanisti) annetaan yksinään tai vast, yhdessä keksinnön mukaisen yhdisteen kanssa (oraalisesti tai subkutaanises-ti) 4 päivän ajan ei-sukukypsille naaraspuolisille rotille. Neljännen käytön jälkeen rotat tapetaan, kohdut eristetään ja punnitaan. Aromataasinesto määritetään sillä määrällä, jolla androstendionilla yksinään aikaansaatua uterushypertrofiaa ehkäistään tai vast, vähennetään antamalla samanaikaisesti keksinnön mukaista yhdistettä. Keksinnön mukaisten yhdisteiden tehokas vähimmäisannos on in vivo-testeissä n. 0,001 - 1 mg/kg.
Antituumorivaikutus, etenkin estrogeenista riippuvaisissa tuumoreissa, voidaan osoittaa in vivo esim. DMBA-indusoiduissa nisätuumoreissa naaraspuolisissa Sprague-Dawley-ro-tissa fvrt. Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 160, 296 - 301 4 97618 (1979)]. Keksinnön mukaisten yhdisteiden käyttö saa aikaan tuumoreiden regression ja ehkäisee edelleen uusien tuumo-reiden esiintymisen päivittäisistä n. 1 mg/kg:n p.o.-annoksista alkaen.
Tämän lisäksi kaavan I mukaisilla yhdisteillä ei ole esto-vaikutusta kolesteroli-sivuketjun lohkaisuun eivätkä ne saa aikaan adrenaalista hypertrofiaa, mikä voidaan osoittaa endokriinisilla elintutkimuksilla.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden farmakologisten ominaisuuksien ansiosta hyvin selektiivisinä aromataasi-entsyymin inhibiittoreina niitä voidaan käyttää esim. estrogeenista riippuvaisten sairauksien, kuten rintatuumoreiden (rinta-karsinoomien), endometrioosin, naisten ennenaikaisten syn-nytyspolttojen tai endometriaalisten tuumoreiden tai miesten gynekomastian hoitamiseksi.
Seuraavat IC50-arvot saadaan selityksen sivun 8 toiseksi viimeisessä kappaleessa mainitun menetelmän mukaan (Thompson & Fiiteri, J. Biol. Chem. 249, 5364 ja 5373 (1974)), joka kuvataan yksityiskohtaisesti uudestaan julkaisussa J. Enzyme Inhibition, 4, 179-186 (1990):
Yhdiste esimerkistä IC50' nM
2 1 Tämän perusteella on selvää, että uusien vaatimusten mukaisilla yhdisteillä on mainitut aromataasia estävät ominaisuudet .
Julkaisussa EP 0 303 478 kuvatut yhdisteet eroavat rakenteellisesti selvästi uusien vaatimusten mukaisista yhdisteistä: keksinnön mukaisissa yhdisteissä ei ole fenyyli-substituenttia R1-(C=0)-, ei eetterisidosta O-Lj-, ei hyd-roksisubstituenttia fenyylissä, eikä julkaisun yhdistettä
II
s 97618
Li s C3 - C10-alkylideeni tai fenyyli vastaavaa yhdistettä. Mitä tulee rakenteellisesti läheisimpiin, julkaisun EP O 236 940 yhdisteisiin, osoittavat yllä kuvatusta testimenetelmästä saadut testitulokset eron selvästi:
Yhdiste IC50' “M
A 1 B 11
Yhdiste A: keksinnön mukainen yhdiste esimerkistä 2 Yhdiste B: 4-f a-(4-syanofenyyll)-1-(1,2,4-triatsolyyli) metyyli]bentsonitriili EP-julkaisun 0 236 940 esimerkistä 20a (huom. triatsolyyllrengas tetratsolyylln sijasta).
Yhdisteellä A on siis selvästi parempi aromataasiesto. Yleisesti pitäisi jo uusien yhdisteiden selvän rakenteellisen eroavaisuuden (tetratsolyylirengas triatsolyyliren-kaan sijasta) osoittaa, että keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat patentoitavissa - lisäksi patentoitavuutta tukee ominaisuuksien yllättävä ylivertaisuus.
Myös julkaisun EP 0 165 778 yhdisteisiin verrattuna keksinnön mukaiset yhdisteet ovat ylivertaisia edellä kuvatussa koemenetelmässä:
Yhdiste IC50' 1114 A 1 C 35,3 D 90,9
Yhdiste A: keksinnön mukainen yhdiste esimerkistä 2 Yhdiste C: 4-[a-(4-kloorifenyyli-(2-tetratsolyylimetyyli]-klooribentseeni (yhdisteen A dikloorianalogi; julkaisun EP 0165778 esimerkin 1 yhdiste)
Yhdiste D: 4-[a(4-bromifenyyli)-(2-tetratsolyylimetyyli] bromibentseeni (yhdisteen A dibromianalogi) 6 97618
Koska julkaisussa EP 0 165 778 ei mainita fenyylitähteen syanosubstituentteja, keksinnössämme kuvatut yhdisteet eroavat rakenteellisesti selvästi viitejulkaisussa mainituista; lisäksi keksinnön mukaisesti valmistetuilla syano-substituoiduilla yhdisteillä saavutetaan odottamattomia etuja (moninkertaisesti paremmat IC50-arvot).
Alaryhminä kaavan I mukaisten yhdisteiden ryhmästä on kulloinkin korostettava: (a) kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa tähde Tetr merkitsee 2-tetratsolyyliä, (b) kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa tähde Tetr merkitsee 1-tetrat-solyyliä, (c) kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa tähde -CR^H (Tetr) on liitetty p-asemassa syanoryhmään, (d) kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R ja Rq merkitsevät kulloinkin vetyä.
Keksintö koskee ennen kaikkea esimerkeissä selitettyjä erityisiä yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisia suoloja.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla siten, että
a) kaavan II
R
?' \ J—CN (Π) HO-C^=^Ro
H
mukaisen yhdisteen reaktiivinen esteröity johdannainen, jossa tähteillä R, Rq ja R^ on kaavan I yhteydessä määritelty merkitys, saatetaan reagoimaan kaavan III
Tetr-H (III) 7 97618 mukaisen yhdisteen, jossa Tetr merkitsee tetratsolyyliä, tai sen N-suojatun johdannaisen kanssa, tai
b) kaavan V
Te,r"T (V)
H
mukainen yhdiste, jossa tähteillä Tetr ja Rj on kaavan I yhteydessä määritelty merkitys, saatetaan reagoimaan emäksisessä väliaineessa kaavan VI
R
w—( Yj-cn (VI) v=/ R0 mukaisen yhdisteen kanssa, jossa W merkitsee poistuvaa ryhmää ja tähteillä R ja Rq on kaavan I yhteydessä määritelty merkitys, ja/tai haluttaessa muunnetaan saatu kaavan I mukainen yhdiste joksikin toiseksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi ja/tai erotetaan saatu kaavan I mukaisten iso-meeristen yhdisteiden seos yksittäisiksi isomeereiksi.
Seuraavassa menetelmien a) ja b) lähemmässä selityksessä symboleilla Tetr, R, R0 ja Rj on kulloinkin kaavan I yhteydessä esitetty merkitys, mikäli toisin ei ole esitetty.
Menetelmä a): Kaavan II mukaisessa yhdisteessä hydroksime-tyyli-ryhmän -CR^R20H reaktiivinen esteröity johdannainen merkitsee (mahdollisesti substituoitua) hydroksimetyyliä, joka on esteröity poistuvalla ryhmällä, esim. alempialkyy- li- tai aryyli-sulfonyylioksimetyyliä, kuten metyylisulfo-nyylioksimetyyliä tai p-tolueenisulfonyylioksimetyyliä, 8 97618 tai halogeenimetyyliä, esim. kloorimetyyliä, bromimetyyliä tai jodimetyyliä.
Jos menetelmän a) mukaisessa reaktiossa kaavan III mukaisena yhdisteenä käytetään tetratsolia, niin saadaan normaalisti kaavan I mukaisten yhdisteiden seoksia, joissa Tetr merkitsee 1-tetratsolyyliä, 2-tetratsolyyliä tai vast. 5-tetratsolyyliä ja jotka voidaan erottaa helposti esim. kromatografiällä. Joissakin tapauksissa käyttämällä kaavan lii mukaisia yhdisteitä, joissa määrätty rengastyp-piatomi on suojattu suojaryhmällä, on mahdollista saada selektiivisesti ainoastaan yksi kulloinkin kyseessä olevista yhdisteistä.
Kaavan III mukaisen yhdisteen rengastyppiatomin sopivia suojaryhmiä ovat esim. trialempialkyylisilyyli, esim. tri-metyylisilyyli, alempialkanoyyli, esim. asetyyli, dialem-pialkyyliaminokarbonyyli, esim. dimetyyliaminokarbonyyli, tai triaryylimetyyli, esim. trifenyylimetyyli.
Menetelmän a) mukainen kondensaatioreaktio on sinänsä tunnettu ja se vastaa tavallista N-alkylointia, joka suoritetaan esim. lisäämättä emäksiä tai etenkin emästen, kuten esim. kaliumkarbonaatin, natriumin, trietyyliamiinin tai pyridiinin läsnäollessa.
Kaavan II mukaisten yhdisteiden reaktiiviset esteröidyt johdannaiset ovat sinänsä tunnettuja tai ne valmistetaan esim. sinänsä tunnetulla tavalla vastaavista hydroksime-tyyli-johdannaisista esteröimällä. Hydroksimetyyli-yhdis-teet voidaan valmistaa esim. pelkistämällä, esim. LiAlH4:llä tai di-isobutyylialuminiumhydridillä vastaavista karboksi- tai alempialkoksikarbonyyliyhdisteistä. Viimeksi mainitut ovat sinänsä tunnettuja tai ne voidaan valmistaa tunnettujen substituoitujen syano-bentsoehappojen tai vast, estereiden mukaisesti.
9 97618
Menetelmän a) mukaista reaktiota voidaan käyttää etenkin kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa ja R2 merkitsevät vetyä.
Kaavan VI mukaisen yhdisteen poistuva ryhmä W on esim. halogeeni, alempialkyyli- tai aryylisulfonyylioksi ja etenkin fluori.
Emäksinä menetelmän b) mukaisessa reaktiossa tulevat kysymykseen ennen kaikkea vahvat emäkset, esim. litiumdi-iso-propyyliamidi, alkalimetallihydroksi, alkalimetallialempi-alkoksidi, eism. kalium-tert-buoksidl (= kalium-tert-buty-laatti) tai vahvasti emäksinen tertiaarinen amiini, esim.
l,5-diatsabisyklo[4.3.0]non-5-eeni (DBN).
Kaavan v mukaiset lähtöyhdisteet valmistetaan esim. saattamalla kaavan Vili I1
Br~|H (Vin) mukainen yhdiste reagoimaan tetratsolin kanssa.
·' Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan muuntaa toisiksi kaa van I mukaisiksi yhdisteiksi.
Esimerkiksi kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa merkitsee vetyä, voidaan muuntaa saattamalla reagoimaan tähteen funktionaalisen reaktiivisen johdannaisen kanssa (R-L * H, kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, joissa R^ on muu kuin vety.
Tähteen Rj^ funktionaalisia johdannaisia ovat esim. halogeeni-, kuten kloori- tai bromi- tai sulfonyyIloksijohdannaiset, esim. alempialkyylisulfonyylioksi tai aryylisulfonyylioksi.
10 97618
Vastaavat kondensaatioreaktiot suoritetaan sinänsä tunnetulla tavalla esim. siten, että vahvan emäksen, esim. litiumdi-isopropyyliamidin, alkalimetallihydridin, alkali-metallialempialkoksidin, kuten kalium-tert-butoksidin, tai vahvasti emäksisen tertiaarisen amiinin, kuten 1,5-diatsa-bisyklo[4.3.0]non-5-eenin (DBN) läsnäollessa, edullisesti suojakaasun atmosfäärissä, esim. typpiatmosfäärissä ja inertissä liuottimessa, esim. dimetyyliformamidissa valmistetaan ensin kaavan I mukaisen yhdisteen karbanioni, jossa R1 = H. Viimeksi mainittu voidaan sitten muuntaa tähteen Rj funktionaaliseksi johdannaiseksi.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa R^^ merkitsee 4-syanofenyyliä, sopiva reaktiivinen johdannainen on p-fluoribentsonitriili. Reaktio tapahtuu tällöin samalla tavalla kuin menetelmässä c).
Menetelmän mukaisesti saatavat vapaat kaavan I mukaiset yhdisteet, joilla on suolanmuodostavia ominaisuuksia, voidaan muuntaa sinänsä tunnetulla tavalla niiden suoloiksi, emäksisiä ominaisuuksia omaavat yhdisteet esim. käsittelemällä hapoilla tai niiden sopivilla johdannaisilla, happamia ominaisuuksia omaavat yhdisteet esim. käsittelemällä emäksillä tai niiden sopivilla johdannaisilla.
! Keksinnön mukaisesti saatavat isomeerien seokset voidaan erottaa sinänsä tunnetulla tavalla yksittäisiksi isomeereiksi, rasemaatit esim. muodostamalla suoloja optisesti puhtaiden suolanmuodostavien reagenssien kanssa ja erottamalla näin saatava diastereomeeriseos esim. jakokiteyttä-mällä.
Yllä esitetyt reaktiot suoritetaan sinänsä tunnetuissa reaktio-olosuhteissa, ilman liuottimia tai laimentimia tai tavanomaisesti niiden, etenkin sellaisten läsnäollessa, jotka ovat inerttejä käytettyjen reagenssien suhteen ja
II
il 97618 liuottavat nämä, katalysaattoreiden, kondensaatioaineiden tai neutraloivien aineiden läsnäollessa tai puuttuessa, riippuen reaktiosta ja/tai reaktioon osallistuvista aineista alennetussa, normaalissa tai korotetussa lämpötilassa, esim. n. -70° - n. 200eC:n, etenkin n. -20e - n. 150*C:n lämpötila-alueella, esim. käytetyn liuottimen kiehumispisteessä, atmosfäärisessä paineessa tai suljetussa astiassa, mahdollisesti paineessa ja/tai inertissä atmosfäärissä, esim. typpiatmosfäärissä.
Johtuen kaavan I mukaisten vapaassa muodossa ja suolojen muodossa esiintyvien yhdisteiden läheisestä suhteesta tarkoitetaan edellä ja seuraavassa vapailla yhdisteillä tai niiden suoloilla merkityksen- ja tarkoituksenmukaisesti mahdollisesti myös vastaavia suoloja tai vast, vapaita yhdisteitä.
Yhdisteet, mukaanlukien niiden suolat, voidaan saada myös niiden hydraattien muodossa tai niiden kiteet voivat sisältää esim. kiteytykseen käytetyn liuottimen.
Tämän keksinnön menetelmässä käytetään etenkin sellaisia lähtöaineita, jotka johtavat alussa erittäin arvokkaiksi kuvattuihin yhdisteisiin.
.! Keksinnön kohteena ovat myös menetelmän ne sovellutusmuo- dot, joissa lähdetään menetelmän jossakin vaiheessa välituotteena saatavasta yhdisteestä ja suoritetaan puuttuvat menetelmän vaiheet tai joissa lähtöaine muodostetaan reaktio-olosuhteissa tai käytetään johdannaisen, esim. suolan muodossa.
Kaavan I mukaiset yhdisteet soveltuvat farmaseuttisiin valmisteihin, jotka sisältävät vaikuttavana aineena kaavan I mukaisia farmakologisesti vaikuttavia yhdisteitä. Etenkin edullisia ovat valmisteet, jotka on tarkoitettu ente- 12 97618 raaliseen, etenkin oraaliseen, sekä parenteraaliseen käyttöön. Valmisteet sisältävät vaikuttavan aineen yksinään tai etenkin yhdessä farmaseuttisesti käyttökelpoisen kan-toaineen kanssa. Vaikuttavan aineen annostus riippuu hoidettavasta sairaudesta sekä lajista, iästä, painosta ja yksilöllisestä tilasta sekä antotavasta.
Farmaseuttiset valmisteet sisältävät n. 0,1% -n. 95% vaikuttavaa ainetta, jolloin yksittäin annosteltavat anto-muodot sisältävät edullisesti n. 1 % - n. 90%ja ei-yk-sittäin annosteltavat antomuodot sisältävät edullisesti n. 0,1 % - n. 20 % vaikuttavaa ainetta. Annosyksikkömuodot, kuten rakeet, tabletit tai kapselit sisältävät n. 0,5 mg -n. 100 mg vaikuttavaa ainetta.
Farmaseuttiset valmisteet valmistetaan sinänsä tunnetulla tavalla, esim. tavanomaisten sekoitus-, granulointi-, rakeistus-, liuotus- tai lyofilisointimenetelmien avulla. Näin voidaan saada oraaliseen käyttöön tarkoitettuja farmaseuttisia koostumuksia siten, että vaikuttava aine yhdistetään yhden tai useamman kiinteän kantoaineen kanssa, saatu seos mahdollisesti granuloidaan ja seos tai vast, granulaatti käsitellään haluttaessa ylimääräisten apuaineiden lisäyksen jälkeen tableteiksi tai raeytimiksi.
Sopivia kantoaineita ovat etenkin täyteaineet, kuten sokeri, esim. laktoosi, sakkaroosi, manniitti tai sorbiitti, selluloosavalmisteet ja/tai kalsiumfosfaatit, esim. trikalsiumfosfaatti tai kalsiumvetyfosfaatti, edelleen sideaineet, kuten tärkkelysliisteri, esim. maissi-, vehnä-, riisi- tai perunatärkkelys, metyyliselluloosa hydroksipro-pyylimetyyliselluloosa, natriumkarboksimetyyliselluloosa ja/tai polyvinyylipyrrolidoni ja/tai haluttaessa hajotu-saineet, kuten yllä mainitut tärkkelykset, edelleen kar-boksimetyylitärkkelys, silloitettu polyvinyylipyrrolidoni, algiinihappo tai sen suola, kuten natriumalginaatti. Apu 13 97618 aineita ovat ensisijassa juoksevuudensäätö- ja voiteluaineet, esim. piihappo, talkki, steariinihappo tai sen suolat, kuten magnesium- tai kalsiumstearaatti ja/tai poly-etyleeniglykoli tai sen johdannaiset.
Raeytimet voidaan varustaa sopivilla, mahdollisesti maha-nestettä kestävillä päällysteillä, jolloin käytetään mm. konsentroituja sokeriliuoksia, jotka sisältävät mahdollisesti arabikumia, talkkia, polyvinyylipyrrolidonia, poly-etyleeniglykolia, ja/tai titaanidioksidia, tai sopivissa orgaanisissa liuottimissa tai liuotinseoksissa olevia lak-kaliuoksia, tai mahanestettä kestävien päällysteiden valmistamiseksi sopivien selluloosavalmisteiden, kuten ase-tyyliselluloosaftalaatin tai hydroksipropyylimetyylisellu-loosaftalaatin liuoksia. Tabletteihin tai raepäällystei-siin voi olla lisätty väriaineita tai pigmenttejä esim. erilaisten vaikuttavan aineen annosten tunnistamiseksi tai merkitsemiseksi.
Muita oraalisesti käytettäviä farmaseuttisia koostumuksia ovat pistokapselit, jotka on valmistettu gelatiinista, sekä pehmeät, suljetut kapselit, jotka on valmistettu gelatiinista ja pehmentimestä, kuten glyserolista tai sor-biitista. Pistokapselit voivat sisältää vaikuttavan aineen granulaatin muodossa, esim. sekoitettuna täyteaineiden, ; kuten maissitärkkelyksen, sideaineiden ja/tai liukuainei- den, kuten talkin tai magnesiumstearaatin ja mahdollisesti stabilisaattoreiden kanssa. Pehmeissä kapseleissa vaikuttava aine on liuotettu tai suspendoitu edullisesti sopiviin nestemäisiin apuaineisiin, kuten rasvaisiin öljyihin, parafiiniöljyyn tai nestemäisiin polyetyleeniglykoleihin, jolloin voi olla lisätty myös stabilisaattoreita.
Muita oraalisia antomuotoja ovat esim. tavanomaisella tavalla valmistetut siirapit, jotka sisältävät vaikuttavan aineen esim. suspendoidussa muodossa ja n. 5 - 20 %:n, 14 97618 etenkin n. 10 %:n konsentraatiossa tai vastaavassa konsen-traatiossa, joka tuottaa mitattaessa esim. 5 tai 10 ml sopivan yksittäisannoksen. Edelleen tulevat kysymykseen esim. myös jauhemaiset tai nestemäiset konsentraatit juomien valmistamiseksi esim. maidossa. Tällaiset konsentraatit voi olla pakattu myös yksittäisannosmäärinä.
Rektaalisesti käytettävinä farmaseuttisina valmisteina tulevat kysymykseen esim. suppositoriot, jotka koostuvat vaikuttavan aineen ja suppositorioperusmassan yhdistelmästä. Suppositorioperusmassaksi soveltuvat esim. luonnolliset tai synteettiset triglyseridit, parafiinihiilivedyt, polyetyleeniglykolit tai korkeammat alkanolit.
Parenteraaliseen käyttöön soveltuvat ensisijassa vesiliukoisessa muodossa esiintyvän vaikuttavan aineen, esim. vesiliukoisen suolan vesipitoiset liuokset tai vesipitoiset injektiosuspensiot, jotka sisältävät viskositeettiä parantavia aineita, esim. natriumkarboksimetyyliselluloosaa, sorbiittia ja/tai dekstraania, ja mahdollisesti stabili-saattoreita. Tällöin vaikuttava aine, mahdollisesti yhdessä apuaineiden kanssa, voi esiintyä myös lyofilisaatin muodossa ja se voidaan muodostaa liuokseksi ennen parente-raalista käyttöä lisäämällä sopivia liuottimia.
! Liuoksia, kuten niitä käytetään esim. parenteraalisesti, voidaan käyttää myös infuusioliuoksina.
Kaavan I mukaiset yhdisteet soveltuvat käytettäviksi menetelmässä yllä mainittujen sairaustilojen hoitamiseksi. Tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää profy-laktisesti tai terapeuttisesti, jolloin niitä käytetään etenkin farmaseuttisten valmisteiden muodossa. Tällöin n. 70 kg painavalle potilaalle annetaan päivittäisenä annoksena n. 0,5 mg - n. 100 mg, etenkin n. 1 mg - n. 20 mg tämän keksinnön mukaista yhdistettä.
97618
Seuraavat esimerkit havainnollistavat tätä keksintöä. Lämpötilat on esitetty celsius-asteina. Käytetään seuraavia lyhenteitä: eetteri = dietyylieetteri, etikkaesteri = etikkahappoetyyliesteri, THF = tetrahydrofuraani, heksaani n-heksaani, DMSO = dimetyylisulfoksidi, DMF = dimetyyli-formamidi, DC = ohutkerroskromatografia.
Esimerkki 1: 4-(2-tetratsolyyll)metyyli-bentsonitrllli 1 a 4-(1-tetratsolyyll)metyyli-bentsonitriili
Liuokseen, jossa on 12 g 4-bromimetyylibentsonitriiliä 400 ml:ssa asetonia, lisätään peräkkäin 6,3 g tetratsolia, 8,28 g kaliumkarbonaattia ja 0,675 g kaliumjodidia ja sekoitetaan tämän jälkeen 19 tunnin ajan 40 - 45e:ssa. Reak-tioseos jäähdytetään, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös erotetaan GH2Cl2:n ja veden välillä. Orgaaninen faasi pestään suolavedellä, kuivatetaan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan. Tämän jälkeen suoritettava pylväskromatogra-fia (piihappogeeli) tuottaa ensin tolueeni/etikkaesterillä (2:1) 4-(2-tetratsolyyli)metyyli-bentsonitriilin [DC (hek-saani/etikkaesteri, 1:1), Rf = 0,76, 1H-NMR (CDC13): 6 = 5,8 (2H, s), 7,4 ja 7,7 (4H, m), 8,5 (1H, s) ppm], sitten etikkaesterillä 4-(1-tetratsolyyli)metyyli-bentsonitriilin [DC (heksaani/etikkaesteri, 1:2), Rf = 0,36, 1H-NMR (CDCl3): 6 = 5,63 (2H, S), 7,4 ja 7,7 (4H, m), 8,6 (1H, S) : PPm]♦
Esimerkki 2: 4-Γg-(4-syanofenyyll)-(2-tetratsolyyll)metyyli 1-bentsonitrllli
Liuokseen, jossa on 7,9 g kalium-tert-butylaattla 37 ml:ssa abs. DMF:ää, lisätään 30 minuutin kuluessa huoneen lämpötilassa liuos, jossa on 4,6 g 4-[(2-tetratsolyyli)me-tyyli]-bentsonitriiliä (ks. esimerkki 1) 37 ml:ssa abs. DMFrää. Tummanvihreää liuosta sekoitetaan 15 minuutin ajan ja sitten siihen lisätään 15 minuutin kuluessa liuos, jos- 16 97618 sa on 3,8 g 4-fluoribentsonitriiliä 37 ml:ssa abs. DMF:ää. Tummaa, punaisenruskeaa reaktioseosta sekoitetaan 1,5 tunnin ajan ja sitten se laimennetaan 30 ml:11a CH2Cl2:ta. Jäähdytetään 0e:seen ja sitten tehdään neutraaliksi 6N HClrllä, ja sitten liuottimet haihdutetaan alennetussa paineessa. Saatu hartsi jaetaan CH2Cl2:n ja veden välillä ja erotettu orgaaninen liuos pestään vielä kerran suolavedellä ja kuivatetaan natriumsulfaatin päällä. Puhdistus tapahtuu pylväskromatografiällä [piihappogeeli, heksaani/-etikkaesteri (2:1)] ja kiteyttämällä tämän jälkeen eetteristä, sp. 110 - 112e, IR (CH2C12): 2220, 1605, 1497, 1410 cm-1, 1H-NMR (DMSO-dg): δ = 7,48 ja 7,92 (8H, m), 8,08 (1H, s), 9,18 (1H, S) ppm.
Esimerkki 3: l-syano-4-(1-tetratsolyyli)metyyli-naftaleeni 1 a l-syano-4-(2-tetratsolyyll)metyyll-naftaleeni
Liuokseen, jossa on 985 mg l-syano-4-bromimetyyli-nafta-leenia 20 ml:ssa asetonia, lisätään 420 mg tetratsolia, 553 mg kaliumkarbonaattia ja 53 mg kaliumjodidia ja sekoitetaan 3,5 tunnin ajan 45*:ssa. Reaktioseoksen jäähdyttämisen jälkeen liuotin tislataan pois ja jäännös liuotetaan metyleenikloridiin. Orgaaninen liuos pestään vedellä ja suolaliuoksella ja sitten se kuivatetaan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan. Erotus pylväskromatografiällä tuottaa eluoimalla ensin tolueeni/etikkaesterillä (9:1) l-syano-4-(2-tetratsolyyli)metyyli-naftaleenin, sp. 124·, [IR (CH2C12): 3052, 2225, 1592, 1516 cm-1, 1H-NMR (DMSO-dg): δ = 6,62 (2H, s), 7,6 ja 8,2 (2H, m), 7,83 (2H, m), 8,2 ja 8,33 (2H, m), 9,02 (1H, s) ppm] ja sitten tolueeni/etikkaesterillä (3:1) l-syano-4-(1-tetratsolyyli)-metyyli-naftaleenin, sp. 171°, [IR (CH2C12): 3050, 2227, 1516, 1482 cm-1, 1H-NMR (DMSO-dg): δ = 6,36 (2H, S), 7,5 ja 8,2 (2H, m), 7,85 (2H, m), 8,2 ja 8,37 (2H, m), 9,6 (1H, s) ppm].
17 97618
Esimerkki 4: (a) 4-ία-(4-syanofenyyll)- (1-tetratsolyyll)-metyyli1-bentsonltrllll 1a (b) 4-Γa-(4-syanofenyyli)-(2-tetratsolyyll)metyyli1-bentsonltrllll
Liuokseen, jossa on 197 mg 4-[a-(4-syanofenyyli)-metyyli-sulfonyylioksimetyyli]-bentsonitriiliä 1 ml:ssa DMF:ää, lisätään 0,07 ml trietyyliamiinia ja saatua oranssia suspensiota sekoitetaan tetratsolin (35 mg) lisäyksen jälkeen 2 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Lisätään edelleen 0,07 ml trietyyliamiinia ja sekoitetaan vielä 5,75 tunnin ajan huoneen lämpötilassa ja sitten 23 tunnin ajan 50e:ssa. Reaktioseos laimennetaan etikkaesterillä, pestään 4 kertaa suolavedellä, kuivatetaan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan. Pylväskromatografialla (Si02, 230 - 400 mesh, tolueeni...tolueeni/etikkaesteri 7:3) saadaan ensin 4-[ct-(4-syanofenyyli)-(2-tetratsolyyli)metyyli]-bentsonitrii-li, sp. 110 - 112* (kuten esimerkki 2) ja sitten 4-[a-(4-syanofenyyli)-(1-tetratsolyyli Jmetyyli]-bentsonitriili, DC (tolueeni/etikkaesteri 1:1): Rf = 0,28, IR (CH2Cl2): 2220, 1605, 1497, 1460, 1405 cm-1, 1H-NMR (CDCI3): 6 = 7,47 ja 7,94 (8H, m), 7,7 (1H, S), 9,6 (1H, S) ppm.
Lähtöaine valmistetaan seuraavasti: 4,4'-disyanobentsofenoni: Liuokseen, jossa on 5,1 g 4,4'-dibromibentsofenonia 90 ml:ssa DMF:ää, lisätään 8,13 g CuCN:ää ja sekoitetaan 13 tunnin ajan palautusjäähdyttäen. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos laimennetaan etikkaesterillä, pestään 2 kertaa 50%:isella etyleenidiamiinin vesiliuoksella, 2 kertaa vedellä ja vielä 3 kertaa suolavedellä, kuivatetaan ja haihdutetaan. Pylväskromatografian (Si02, tolueeni...tolueeni/etikkaesteri 95:5) jälkeen saadaan kiteinen otsikkoyhdiste, DC (tolueeni/etikkaesteri 9:1): Rf = 0,34, IR (CH2C12): 2220, 1670, 1605, 1405 cm1.
4-f a-(4-syanofenyyli)-hydroksimetyyli1-bentsonitriili: Suspensioon, jossa on 820 mg 4,4’-disyanobentsofenonia 35 18 97618 ml:ssa metanolia, lisätään jääjäähdytyksessä 125 mg NaBH4:ää ja sekoitetaan 40 minuutin ajan. Sitten reaktio-seos neutraloidaan etikkahapolla ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännös jaetaan CH2Cl2:n 3a veden välillä ja sitten orgaaninen faasi erotetaan, pestään suolavedellä, kuivatetaan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan. Kiteinen jäännös kiteytetään uudelleen etikkaesteri/petrolieetteristä, sp. 158°, IR (CH2C12): 3580, 2220, 1605, 1495 cm-1.
4-f a-(4-syanofenyyll)-metyyllsulfonyyllokslmetyyll1-bent-sonltriili: Suspensio, jossa on 117 mg 4-[a-(4-syanofenyy-li)-hydroksimetyyli]-bentsonitriiliä 1 ml:ssa CH2Cl2:ta, jäähdytetään 0e:seen ja sitten lisätään peräkkäin 0,078 ml mesyylikloridia (= metaanisulfokloridia) ja 0,070 ml tri-etyyliamiinia. Annetaan olla edelleen 5 tunnin ajan 0e:ssa ja sitten jäähdytyshaude poistetaan ja sekoitetaan 2 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Reaktioseos otetaan etikka-esteriin, pestään kylmällä natriumasetaatin vesiliuoksella ja suolavedellä, kuivatetaan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan. Raaka-aine käytetään edelleen ilman lisäpuh-distusta, IR (CH2Cl2): 2220, 1605, 1365, 1170 cm-1.
li

Claims (2)

19 97618
1. Menetelmä kaavan I R Teir — C^V=/^R0 H mukaisten, farmaseuttisesti käyttökelpoisten yhdisteiden ja niiden suolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa Tetr merkitsee l- tai 2-tetratsolyyliä, merkitsee vetyä tai syanolla substituoitua fenyyliä ja R ja Rq merkitsevät kulloinkin vetyä tai R ja Rq merkitsevät yhdessä ollessaan bentseenirenkaan vierekkäisissä hiiliatomeissa bentsoryh-mää, tunnettu siitä, että a) kaavan II R t/V“ HO-CT V=/^R0 H mukaisen yhdisteen reaktiivinen esteröity johdannainen, jossa tähteillä R, Rq ja R^ on kaavan I yhteydessä määritelty merkitys, saatetaan reagoimaan kaavan III Tetr-H (III) mukaisen yhdisteen, jossa Tetr merkitsee 1- tai 2-tetratsolyyliä, tai sen N-suojatun johdannaisen kanssa, tai b) kaavan V 7 β I1 Tetr—CH /y> I m H mukainen yhdiste, jossa tähteillä Tetr ja ^ on kaavan I yhteydessä määritelty merkitys, saatetaan reagoimaan emäksisessä väliaineessa kaavan VI R w—(Vi) mukaisen yhdisteen kanssa, jossa W merkitsee poistuvaa ryhmää ja tähteillä R ja Rg on kaavan I yhteydessä määritelty merkitys, ja/tai haluttaessa muunnetaan saatu kaavan I mukainen yhdiste joksikin toiseksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi ja/tai erotetaan saatu kaavan I mukaisten iso-meeristen yhdisteiden seos yksittäisiksi isomeereiksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 4-(2-tetrat-solyyli)metyyli-bentsonitriilin tai sen farmaseuttisesti käyttökelpoisen suolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että käytetään vastaavasti substituoituja lähtöaineita. II 97618
FI903503A 1989-07-14 1990-07-11 Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisten 1- ja 2-tetratsolyylimetyyli-bentsonitriilien valmistamiseksi FI97618C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH264489 1989-07-14
CH264489 1989-07-14
CH28390 1990-01-30
CH28390 1990-01-30

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI903503A0 FI903503A0 (fi) 1990-07-11
FI97618B true FI97618B (fi) 1996-10-15
FI97618C FI97618C (fi) 1997-01-27

Family

ID=25684123

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI903503A FI97618C (fi) 1989-07-14 1990-07-11 Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisten 1- ja 2-tetratsolyylimetyyli-bentsonitriilien valmistamiseksi

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5073574A (fi)
EP (1) EP0408509B1 (fi)
JP (1) JPH0352874A (fi)
KR (1) KR910002815A (fi)
AT (1) ATE135000T1 (fi)
AU (1) AU633333B2 (fi)
CA (1) CA2021049A1 (fi)
DD (1) DD296483A5 (fi)
DE (1) DE59010171D1 (fi)
DK (1) DK0408509T3 (fi)
ES (1) ES2084687T3 (fi)
FI (1) FI97618C (fi)
GR (1) GR3019241T3 (fi)
HU (1) HU204801B (fi)
IE (1) IE71047B1 (fi)
IL (1) IL94995A (fi)
MX (1) MX180679A (fi)
NO (1) NO177961C (fi)
NZ (1) NZ234477A (fi)
PT (1) PT94681B (fi)
ZA (1) ZA905503B (fi)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH02276574A (ja) * 1989-04-17 1990-11-13 Gakken Co Ltd ワサビ培養細胞によるペルオキシダーゼ製造法及び培養物からのペルオキシダーゼ精製法
EP0457716A1 (de) * 1990-04-20 1991-11-21 Ciba-Geigy Ag Naphthalinderivate
TW224461B (fi) * 1990-09-18 1994-06-01 Ciba Geigy Ag
TW210334B (fi) * 1990-12-12 1993-08-01 Ciba Geigy Ag
CH683151A5 (de) * 1991-04-24 1994-01-31 Ciba Geigy Ag Antikonzeption bei weiblichen Primaten ohne Beeinflussung des menstruellen Zyklus.
GB2273704B (en) * 1992-12-16 1997-01-22 Orion Yhtymae Oy Triazolyl diaryl selective aromatase inhibiting compounds
IT1286866B1 (it) * 1996-10-28 1998-07-17 Menarini Farma Ind Composti furano-eterociclici,loro preparazione ed uso come inibitori di aromatasi
KR100370064B1 (ko) * 2000-04-10 2003-01-29 엘지전자 주식회사 광 픽업 장치의 슬라이더 헤드 및 그 제조방법
US20070100149A1 (en) * 2005-11-02 2007-05-03 Palle Venkata Raghavendra A Process for preparing letrozole
US7538230B2 (en) * 2005-11-14 2009-05-26 Chemagis Ltd. Letrozole production process
US7465749B2 (en) * 2005-11-14 2008-12-16 Chemagis, Ltd. Letrozole purification process
CN101597244B (zh) * 2009-07-07 2012-11-07 浙江海翔药业股份有限公司 一种4,4'-二氰基二苯甲酮的制备方法
WO2011082245A2 (en) * 2009-12-31 2011-07-07 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitor compounds
CA2794565C (en) 2010-04-08 2018-08-21 Emory University Substituted androst-4-ene diones

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3894033A (en) * 1974-05-16 1975-07-08 Pfizer 5-Aryltetrazoles
US4801594A (en) * 1984-06-18 1989-01-31 Eli Lilly And Company Aromatase inhibitors
US4845227A (en) * 1984-06-18 1989-07-04 Eli Lilly And Company Aromatase inhibitors from azoles
US4703053A (en) * 1985-10-28 1987-10-27 Warner-Lambert Company Benzothiophenes and benzofurans and antiallergic use thereof
US4978672A (en) * 1986-03-07 1990-12-18 Ciba-Geigy Corporation Alpha-heterocyclc substituted tolunitriles
US4937250A (en) * 1988-03-07 1990-06-26 Ciba-Geigy Corporation Alpha-heterocycle substituted tolunitriles
US4749713A (en) * 1986-03-07 1988-06-07 Ciba-Geigy Corporation Alpha-heterocycle substituted tolunitriles
NZ224714A (en) * 1987-06-01 1990-03-27 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted benzotriazole derivatives and pharmaceutical compositions
US4943574A (en) * 1987-06-01 1990-07-24 Janssen Pharmaceutica N.V. (1H-azol-1-ylmethyl) substituted benzotriazole derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US4820723A (en) * 1987-08-14 1989-04-11 Eli Lilly And Company Disubstituted tetrazole leukotriene antagonists and methods for their use thereas
FR2631827B1 (fr) * 1988-05-27 1992-03-27 Delalande Sa Nouveaux derives d'(hetero)aryl-5 tetrazole, leur procede de preparation et leur application en therapeutique

Also Published As

Publication number Publication date
FI97618C (fi) 1997-01-27
KR910002815A (ko) 1991-02-26
IE902569A1 (en) 1991-02-27
HUT56555A (en) 1991-09-30
HU904210D0 (en) 1990-12-28
GR3019241T3 (en) 1996-06-30
US5073574A (en) 1991-12-17
JPH0352874A (ja) 1991-03-07
NO177961B (no) 1995-09-18
EP0408509B1 (de) 1996-03-06
IE71047B1 (en) 1997-01-15
IL94995A (en) 1994-06-24
AU633333B2 (en) 1993-01-28
PT94681B (pt) 1997-04-30
NO903131D0 (no) 1990-07-13
NO903131L (no) 1991-01-15
DE59010171D1 (de) 1996-04-11
ZA905503B (en) 1991-03-27
DD296483A5 (de) 1991-12-05
DK0408509T3 (da) 1996-04-01
AU5889990A (en) 1991-01-17
ATE135000T1 (de) 1996-03-15
FI903503A0 (fi) 1990-07-11
ES2084687T3 (es) 1996-05-16
NO177961C (no) 1995-12-27
EP0408509A3 (en) 1991-03-20
IL94995A0 (en) 1991-06-10
NZ234477A (en) 1993-09-27
CA2021049A1 (en) 1991-01-15
HU204801B (en) 1992-02-28
EP0408509A2 (de) 1991-01-16
MX180679A (es) 1996-01-23
PT94681A (pt) 1991-03-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI97618B (fi) Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisten 1- ja 2-tetratsolyylimetyyli-bentsonitriilien valmistamiseksi
US5807880A (en) Azole derivative and pharmaceutical composition thereof
EP0438869B1 (en) Improvements in and relating to angiotensin II antagonists
US4752616A (en) Arylthioalkylphenyl carboxylic acids, compositions containing same and method of use
CS264107B2 (en) Process for preparing derivatives of tetrazole
US4460586A (en) 2-Cyano-4-(2-hydroxy-3-substituted-aminopropoxy) indoles
EP2792674A1 (en) Imidazolidinedione compounds and their uses
OA10195A (en) Carbazole derivatives with 17 20-lyase-inhibiting activity
US5587392A (en) Azolyl methyl phenyl derivatives having aromatase inhibitory activity
CZ324292A3 (en) Quinoline derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions in which said derivatives are comprised
JP3133432B2 (ja) フッ素化合物
EP0816338B1 (en) 3-(bis-substituted-phenylmethylene)oxindole derivatives
JPH0548228B2 (fi)
IE52630B1 (en) Substituted biphenyl compounds
HU190425B (en) Process for producing n-substituted-2-pyridyl-indole derivatives and pharmaceutical compositions containing them
IE910651A1 (en) Benzofurans
EP0165782B1 (en) Pyrazole compounds
IL179437A (en) Benzimidazol-2-ylidene propane-1,3-dione derivatives and pharmaceutical compositions thereof
IE913277A1 (en) Heteroarylmethylbenzenes
JP3694774B2 (ja) フェニルカルボン酸誘導体
AU610629B2 (en) Improvements in or relating to leukotriene antagonists
EP0090275A2 (en) Isoxazole (5,4-b) pyridines
WO1998012170A1 (en) Novel tricyclic fused ring derivatives
JPS6256471A (ja) 含窒素四環式化合物
JPH10287671A (ja) イミダゾリルメチルフェニルまたはピリジルメチルフェニル誘導体およびその製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
PC Transfer of assignment of patent

Owner name: NOVARTIS AG

MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: NOVARTIS AG