WO1998003172A1

WO1998003172A1 - Arylpiperidinol and arylpiperidine derivatives and drugs containing the same

Info

Publication number: WO1998003172A1
Application number: PCT/JP1997/002531
Authority: WO
Inventors: Hirokazu Annoura; Kyoko Nakanishi; Shigeki Tamura
Original assignee: Suntory Ltd
Current assignee: Suntory Ltd
Priority date: 1996-07-22
Filing date: 1997-07-22
Publication date: 1998-01-29
Anticipated expiration: 1999-01-22

Description

明細書ァリ一ルビペリジノール及びァリールピペリジン誘導体並びにそれらを含む医薬技術分野

本発明は、虚血性疾患、例えば脳梗塞、脳出血、一過性脳虚血、くも膜下出血、頭部外傷、脳手術後遺症、脳動脈硬化後遺症などの脳血管障害、あるいは異形狭心症、不安定狭心症、心筋梗塞、 PTCA (percutaneous transluminal coronary angioplasty (経皮的冠状動脈开成術) ) / PTCR (percutaneous transluminal coronary rev ascularization (経皮的冠状動脈血栓溶解法））ノ CABG (coronary artery bypass graf t i ng (冠状動脈バイパス手術））等による血行再建術に伴う心臓血管系障害、重症不整脈などの心筋虚血再灌流障害、更に臓器移植時の移植臓器障害、手術時の臓器の一時的血流遮断に基づく症状、または痙攣、癲癇、偏頭痛などに由来する症状の改善または治療薬並びに Ca 過剰負荷抑制剤に関する。本発明は、また Ca 過剰負荷抑剤作用を有し、前記虚血性疾患に基づく症状並びに痙孿、癲癇、偏頭痛などに由来する症状の改善または治療に有用な新規なァリールピペリジノール又はァリールピペリジン誘導体及びその薬学的に許容される塩、並びに、前記化合物の製造のための合成中間体に関する。背景技術

高度の虚血による細胞障害においては、 ATP の枯渴、細胞内 pHの低下、エネルギー依存性の細胞内外のィォン恒常性の維持機構の破綻により、細胞内への大量の Ca 蓄積が発生する。 Ca² の過剰負荷 (Ca^{2 f}オーバーロード）は、ミトコンドリァの機能障害をきたすと共に種々の酵素反応を無秩序に活性化し、更なる Ca² の過剰負荷を招くという悪循環を繰り返し、最終的には細胞膜への不可逆的障害を与え、細胞死を引き起こすと考えられる [F. B. Meyer ： Brain Res. Rev. , 14， 227 (1989) ； Β. Boddeke ら： Trends Pharmacol . Sci. , 10， 397 (1989)] 。

細胞障害性の Ca² 過剰負荷を抑制する薬物は、種々の虚血性疾患、例えば脳梗塞、脳出血、一過性脳虚血、くも膜下出血、頭部外傷、脳手術後遺症、脳動脈硬化後遺症などの脳血管障害、あるいは異形狭心症、不安定狭心症、心筋梗塞、 PTCAZPTCRZCABG等による血行再建術に伴う心臓血管系障害、重症不整脈などの心筋虚血再灌流障害、更に臓器移植時の移植臓器障害、手術時の臓器の一時的血流遮断などの有効な改善、治療薬となると考えられる。発明の開示

以上の様な背景の下、本発明は細胞障害性の Ca²'過剰負荷の抑制作用を有し、安全性の高い虚血性疾患に基づく症状並びに痙攣、癲癇、偏頭痛に由来する症状の改善、治療薬を提供することを目的とする。

本発明は、また、前記医薬として有用である新規なァリールピぺリジノール又はァリ一ルピぺリジン誘導体及びその薬学的に許容される塩並びにそれらの合成中間体を提供することを目的とする。本発明によれば、一般式（ I ) ： R-

[式中、 Rは水素原子、置換されていてもよいフエニル基、置換されていてもよいフ X ノキン基または置換されていてもよいべンゾィル基を示し、 Aは結合手、シクロアルキレン基または低級アルキル基で置換されていてもよいアルケニレン基を示し、 Bは水酸基もしくはアルコキシ基で置換されていてもよいアルキレン基または基

-NHC0(CH,)_n -(但し、 nは 1 ~ 5 の整数である）を示し、 Eは結合手、酸素原子またはメチレン基を示し、 Xは水酸基または水素原子を示し（但し、 Eが酸素原子またはメチレン基を示す場合、 Xは水素原子を示さない）、 Y及び Zは同一または異なっていてもよく水素原子、ハロゲン原子、アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を示す]

で表わされる化合物及びその薬学的に許容される塩を有効成分として含有してなる虚血性疾患に基づく症状並びに痙攣、癲癇及び片頭痛由来の症状の改善または治療薬が提供される。発明を実施するための最良の形態

本発明者らは、 Ca^{2 1}過剰負荷の発現に関与することが報告されている non— L型 Ca^{2 +}チャンネル及び Na⁺ チャンネル [P. J. Pauwel s ら： Life Science, 48, 1881 (1991) ] の阻害作用を指標として化合物のスクリーニングを行った結果、前記一般式（ I ) で表わされる化合物が、 ηοη— L型 Ca² 'チャンネルの一種である T型 Ca² 'チヤンネル及び Na' チャンネルの強力な阻害作用を有し、種々の動物モデルに於ても有効であることを見い出し、本発明を完成するに到つた。

本発明において、虚血性疾患としては、脳虚血性疾患、例えば脳梗塞、脳出血、一過性脳虚血、くも膜下出血、頭部外傷、脳手術後遗症、脳動脈硬化後遺症などの脳内の機能性及び器質性疾患、虚血性疾患、例えば異形狭心症、不安定狭心症、心筋梗塞、 PTCA/ PTCR CABG等による血行再建術に伴う心臓血管系障害、重症不整脈などの心筋虚血再灌流障害、更に臓器移植時の移植臓器障害、手術時の臓器の一時的血流遮断が挙げられる。

本発明の一般式（ I ) で表される化合物は、一般式（ l a) 及び（ l b) の化合物を包含する。

一般式（ l a) ：

(式中、 R , A , B , E , Y及び Zは前記定義の通りである）において、 Rで示される、置換されていてもよいフヱニル基または置換されていてもよいフヱノキシ基または置換されていてもよいべンゾィル基の好ましい置換基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、水酸基、メトキシ基、エトキン基等の炭素数 1 〜 5 の分岐していてもよいアルコキシ基、メチル基、ェチル基、トリフルォロメチル基等のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数 1 〜 5 の分岐していてもよいアルキル基が挙げられる。ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数 1 〜 5の分岐していてもよいアルキル基のハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子が挙げられる。

式（ l a ) において、 Aで示されるシクロアルキレン基としては、 1 ， 1 —シクロプロピレン基、 1 ， 2 — シクロプロピレン基、 1 ， 1 — シクロブチレン基、 1 ， 1 ーシクロペンチレン基、 1 ， 1 ーシクロへキシレン基等の、好ましくは炭素数 3 〜 6のシクロアルキレン基、特に好ましくは 1 ， 1 ーシクロプロピレン基、 1 ， 2 —シク口プロピレン基が挙げられ、低級アルキル基で置換されていてもよぃァルケ二レン基のアルケニレン基の好ましい例としては、ビニレン基、ブタジエン基等の、好ましくは炭素数 2〜 4 のァルケ二レン基、特に好ましくはブタジエン基が挙げられ、低級アルキル基で置換されていてもよいアルケニレン基のアルキル基としては、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基が挙げられる。

式（ l a) において、 Bで示される水酸基またはアルコキシ基で置換されていてもよいアルキレン基のアルキレン基の好ましい例としては、メチレン基、ジメチレン基、卜リメチレン基、テトラメチレン基、メチルメチレン基、シクロプロピルメチレン基等の、好ましくは炭素数 1 〜 6 の分岐していてもよいアルキレン基、特に好ましくはメチレン基、ジメチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、シクロプロピルメチレン基が挙げられる。アルコキシ基で置換されていてもよいアルキレン基のアルコキシ基の好ましい例としては、メトキシ基、エトキン基等の炭素数 1 〜 5の分岐していてもよいアルコキシ基が挙げられる。また、基- NHC0 (CH ₂ )„ - の 1 〜 5 の整数 nは、好ましくは、 1 と 3である。

式（l a) において、 Yまたは Zで示されるハロゲン原子の好ましい例としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子が挙げられ、アルコキシ基の好ましい例としては、メトキシ基、エトキン基等の炭素数 1 〜 5 の分岐していてもよいアルコキシ基が挙げられ、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基の好ましい例としては、メチル基、ェチル基、トリフルォロメチル基等の炭素数〜 5の分岐していてもよいアルキル基が挙げられる。ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基のハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子が挙げられる。

一般式（ lb) ：

(lb)

(式中、 R, A , B , Y及び Zは前記定義の通りである）において、 Rで示される、置換されていてもよいフヱニル基または置換されていてもよいフェノキシ基または置換されていてもよいべンゾィル基の好ましい置換基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、水酸基、メトキシ基、エトキン基等の炭衆数 1 〜 5 の分岐していてもよいアルコキシ基、メチル基、ェチル基、トリフルォロメチル基等のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数 1 〜 5 の分岐していてもよいアルキル基が挙げられる。ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数 1 ~ 5 の分岐していてもよいアルキル基のハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子が挙げられる。

式 Ub) において、 Aで示されるシクロアルキレン基としては、 1 , 1 ーシクロプロピレン基、 1 ， 2 — シクロプロピレン基、 1 , 1 —シクロブチレン基、 1 , 1 ーシクロペンチレン基、 1 , 1 —シクロへキシレン基等の、好ましくは炭素数 3 〜 6 のシクロアルキレン基、特に好ましくは 1 , 1 ーシクロプロピレン基、し 2 — シク口プロピレン基が挙げられ、低級アルキル基で置換されていてもよぃァルケ二レン基のアルケニレン基の好ましい例としては、ビニレン基、ブタジエン基等の、好ましくは炭素数 2 〜 4 のァルケ二レン基、特に好ましくはブタジエン基が挙げられ、低級アルキル基で置換されていてもよいアルケニレン基のアルキル基としては、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基が挙げられる。

式（l b ) において、 Bで示される水酸基またはアルコキシ基で置換されていてもよいアルキレン基のアルキレン基の好ましい例としては、メチレン基、ジメチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、メチルメチレン基、シクロプロピルメチレン基等の、好ましくは炭素数 1 〜 6 の分岐していてもよいアルキレン基、特に好ましくはメチレン基、ジメチレン基、卜リメチレン基、テトラメチレン基、シクロプロピルメチレン基が挙げられる。アルコキシ基で置換されていてもよいアルキレン基のアルコキシ基の好ましい例としては、メトキシ基、エトキン基等の炭素数 1 〜 5 の分岐していてもよいアルコキシ基が挙げられる。また、基- NHC0 ( CH ₂ )。 - の 1 〜 5 の整数 nは、好ましくは 1 と 3 である。

Yまたは Zで示されるハロゲン原子の好ましい例としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子が挙げられ、アルコキシ基の好ましい例としては、メトキシ基、エトキシ基等の炭素数 1 〜 5 の分岐していてもよいアルコキシ基が挙げられ、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基の好ましい例としては、メチル基、ェチル基、トリフルォロメチル基等の炭素数 1 〜 5 の分岐していてもよいアルキル基が挙げられる。ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基のハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子が挙げられる。

一般式（ I ) で表される化合物のうち、特に好ましい例を列挙すれば以下の通りである。

l£SZ0/I6df/XDJ ηιεο/86 OAV

(上記式中、 ΑΓは置換されていてもよいフヱニル基を示し、 £

Y及び Zは前記定義の通りである。）また本発明によれば、一般式（ I ' )

〔式中、 R' は、置換されていてもよいフニニル基、置換されていてもよいフヱノキシ基または置換されていてもよいベンゾィル基を示し、 Aは結合手、シクロアルキレン基または低級アルキル基で置換されていてもよいアルケニレン基を示し、 Bは水酸基もしくはアルコキシ基で置換されていてもよいアルキレン基または基- NHC0( CH₂)„ -(但し、 n は 1 ~ 5 の整数である）を示し、 Eは結合手、酸素原子またはメチレン基を示し、 Xは水酸基または水素原子を示し (但し、 Eが酸素原子またはメチレン基を示す場合、 Xは水素原子を示さない）、 Y及び Zは同一または異なっていてもよく水素原子、ハロゲン原子、アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を示す（但し、 Xが水素原子を示し、 Rが置換されていてもよいフヱニル基または置換されていてもよいフヱノキシ基を示す場合、 Bはアルキレン基を示さず、 Xが水酸基を示し、 Rが置換されていてもよいフヱノキシ基を示す場合、 Bは無置換のアルキレン基を示さず、 Xが水酸基を示し、 Rが置換されていてもよいフエ二ル基を示し、 Aが結合手を示す場合、 Bは無置換のアルキレン基または基- NHC0(CH₂)_n - を示さず、 Xが水酸基を示し、 R が匱換されていてもよいフヱ二ル基を示し、 Aがシクロアルキレン基を示す場合、 Bは基- NHC0(CH₂)„ - を示さない）〕

で表わされる化合物及びその薬学的に許容される塩を提供される。 R' で示される置換されていてもよいフエニル基、置換ざれていてもよいフエノキシ基または置換されていてもよいベンゾィル基の好ましい置換基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、水酸基、メトキシ基、エトキシ基等の炭素数 1 〜 5の分岐していてもよいアルコキシ基、メチル基、ェチル基、トリフルォロメチル基等のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数 1 〜 5の分岐していてもよいアルキル基が挙げられる。ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数 1 〜 5の分岐していてもよいアルキル基のハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子が挙げられる。

Aで示されるシクロアルキレン基及び低級アルキル基で置換されていてもよいアルケニレン基の好ましい例、 Bで示される水酸基またはアルコキシ基で置換されていてもよいアルキレン基の好ましい例及び基- NHC0(CH₂)„ - の整数 nの好ましい例、 Yまたは Zで示されるハロゲン原子、アルコキシ基、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基の好ましい例は、それぞれ前記一般式（ I ) における A, B, η , Y及び Zと同じである。

一般式（ 1 ' ) で表される化合物の好ましい例としては、一般式 ( I ' ) において、 R' ， A, B, および Xは、

1 ) R，が置換されていてもよいフヱニル基、 Aが低級アルキル基で置換されていてもよいアルケニレン基、 Bが水酸基もしくはァルコキシ基で置換されていてもよいアルキレン基または基- NHCOCCH ₂)„ -(但し、 nは 1 〜 5の整数である）、 Xが水酸基；

2 ) R' が置換されていてもよいフヱニル基、 Aが結合手またはシクロアルキレン基、 Bが水酸基で置換されているアルキレン基、 Xが水酸基；

3 ) R' が置換されていてもよいフエニル基、 Aが結合手またはシクロアルキレン基、 Bが基- NHC0(CH₂)„ -(但し、 nは 1 ~ 5 の整数である）、 Xが水酸基または水素原子；

4 ) R ' が置換されていてもよいフヱノキシ基、 Aが結合手、シクロアルキレン基または低級アルキル基で置換されていてもよいァルケ二レン基、 Bが水酸基で置換されているアルキレン基、 Xが水酸基；

5 ) R ' が置換されていてもよいベンゾィル基、 Aが結合手、シクロアルキレン基または低級アルキル基で置換されていてもよいァルケ二レン基、 Bが水酸基またはアルコキシ基で置換されていてもよいアルキレン基または基- NHC0(CH₂)„ -(但し、 nは 1 〜 5 の整数である）、 Xが水酸基または水素原子；

からなる群から選択されるものであり、 Eは結合手、酸素原子またはメチレン基であり、 Y及び Zは同一または異なっていてもよく水素原子、ハロゲン原子、アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を示す化合物が挙げられる。

本発明の一般式（ 1 ' ) で表される化合物は、一般式 U' a) 及び (1' b) の化合物を包含する。

一般式（l' a) ：

(式中、 R' A, B , E , Y及び Zは前記定義の通りである。） —般式（ b) ：

(I'b)

(式中、 R' A, B， Y及び Zは前記定義の通りである。）本発明の一般式（ I ) 及び（ 1 ' ) で表される化合物には異性体が存在するものが含まれる力、本発明においてはこれら全ての個々の異性体及びそれらの混合物を含む。例えば、一般式（ I ) 及び（ I ' ) 中、 Aが低級アルキル基で置換されていてもよいアルケニレン基を示す場合、（E) 体、（Z) 体の 2種類の幾何異性体が存在し、 Bが水酸基またはアルコキシ基で置換されたアルキレン基を示す場合、 2種類の光学異性体が存在するが、本発明化合物はこれら全ての組み合わせによる個々の異性体及びそれらの混合物を含む。本発明に従えば、また一般式（II) ：

(式中、 E' は酸素原子またはメチレン基を示し、 Y及び Zは同 —または異なっていてもよく水素原子、ハロゲン原子、アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を示す）で表される化合物が提供される。

本発明に係る一般式（ I ) 及び（ I ' ) で表される化合物は、例えば以下の様にして合成することができる。以下、それらの方法を順次説明する。一般式（ I ) 及び（ I ' ) 中、 Xが水酸基を示す化合物（ la) 及び（l'a) については、次の様にして得ることができる。即ち、公知の出発原料（III) から化合物（ IV) を得（工程 1 ) 、化合物（11a) へ変換した後（工程 2 ) 、化合物（V) または（V' ) と反応させることにより化合物 Ua) 及び（ a) が得られる（工程 3 ) 。また、化合物（la) 及び（l' a) 中、 Bが水酸基で置換されたアルキレン基を示すものについては、化合物（11a) と化合物（VI) または（Vi ' )より得られる（工程 4 ) 。一般式（ I ) 中、 Eが結合手を示し、 Xが水素原子を示す化合物（lb) 及び U' b) は、化合物（ IV' )より化合物（lib) を得（工程 5 ) 、化合物（V) または（V' ) と反応させることにより得られる（工程 6 ) 。また、化合物（lb) 及び（1 ' b) 中、 Bが水酸基で置換されたアルキレン基を示すものについては、化合物（lib) と化合物（VI) または（VI' ) より得られる（工程 7 )

工程 1 ：

公知の出発原料である（Π1) から化合物（ iV) が下記方法により合成できる。

(式中、 E , Y及び Zは前記定義の通りであり、 Dはベンジル基、 p— メトキシベンジル基、 t e r t—ブトキシカルボニル基、ェトキシカルボニル基またはァセチル基を表す。）

即ち、臭化ァリール誘導体（ΗΠ を常法により対応するァリールグリニヤール試薬またはァリールリチウム試薬に変換後、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、トルエン等の反応に関与しない溶媒中、 — 100 〜50°C、好ましくは一 78°C〜室温で 1 〜1.5 当量の公知の出発原料 N—べンジル一 4 ーピペリドン、 N— ( p — メトキシベンジル）一 4 — ピペリドン、 N— t er t—ブトキシカルボニル一 4 ーピペリドン、 N—ェトキシカルボ二ルー 4 ーピペリドン、 N —ァセチルー 4 — ピペリドン、と 1 ~ 6時間反応させることにより、一般式（IV) で表される化合物が得られる。

本反応に用いる出発物質（I I I) は、公知化合物か、あるいは公知の方法 [し. Mart in ら： J. Med. Chem. , 22, 1347(1979)； J. -P. G enet ら： Tetrahedron Lett. , 37, 3857 (1996) ; G. Faye Crr ら： J. Med. Chem. , 40， 1179 (1997)] で合成できるものである。例えば 4 ーブロモジフヱニルエーテル、 4 —ブロモフェニルエーテル、 4 一ブロモ一 4 ' 一フルォロジフエニルエーテル、 4 —ブロモー 3'—フルォロジフエニルエーテル、 4 ーブロモー 2 ' — フルォロジフエニルエーテル、 3 — ブロモ— 4 ' 一フルォロジフヱニルェ一テル、 3 —ブロモ一 3 ' — フノレオロジフヱニルエーテル、 3 — ブロモ — 2 ' —フノレォロジフエニルエーテル、 2 —ブロモ一 4 ' 一フルォロジフエニルエーテル、 2 —ブロモ一 3 ' — フノレォロジフエニノレエ一テル、 2 —ブロモー 2 ' —フルォロジフヱニルエーテル、 2 —ブ口モジフヱニルメタン、 3 —ブロモジフヱニルメタン、 4 一ブロモジフヱニルメタン、 2 —ブロモー 4 ' 一フルォロジフエ二ノレメタン、 3 —ブロモ一 4 ' ーフノレオロジフ iニルメタン、 4 —ブロモー 4 ' 一フルォロジフエニルメタン、 2 —ブロモー 4 ' — クロロジフエニルメタン、 3 —ブロモー 4 ' 一クロロジフヱニルメタン、 4 ーブロモ一 4 ' 一クロロジフエニルメタン、 2 —ブロモー 4 ' ーメトキシジフエニルメタン、 3 — ブロモー 4 ' ーメトキシジフヱニルメタン、 4 — ブロモー 4 ' — メトキシジフエニルメタン、 2 — ブロモー 4 ' 一トリフノレオロメチノレジフエ二ノレメタン、 3 —ブロモ一 4 ' 一トリフノレオロメチノレジフエニルメタン、 4 — ブロモー 4 ' 一トリフルォロメチルジフヱニルメタン、 3 — ブロモー 4 一フルォロジフエニルメタン、 3 — ブロモ一 4， 4 ' ージフノレォロジフエ二ノレメタン、 3 — ブロモ一 4 — フノレオ口一 4 ' — クロロジフエ二ノレメタン、 3 一ブロモ一 4 一フルオロー 4 ' ーメトキシジフエニルメタン、 3 — ブロモー 4 ' 一フルオロー 4 ' 一トリフノレオロメチノレジフエニノレメタン、 3 —ブロモ一 4 ーメトキシジフエ二ノレメタン、 3 — ブロモー 4 ーメトキシー 4 ' — フルォロジフエニルメタン、 3 — ブロモー 4 ーメトキシ一 4 ' 一クロロジフエ二ノレメタン、 3 — ブロモ一 4 , 4 ' — ジメトキシジフエニルメタン、 3 — ブロモ一 4 — メトキシ一 4 ' 一トリフノレオロメチノレジフエ二ノレメタン、 5 — ブロモ一 2 — メ卜キシジフエニルメタン、 5 — ブロモー 2 — メトキシー 4 ' — フノレオロジフエ二ノレメタン、 5 — ブロモ一 2 — メトキシー 4 ' 一クロロジフエニルメタン、 5 — ブロモー 2， 4 ' ージメトキシジフエニルメタン、 5 — ブロモー 2 — メトキシ一 4 ' — トリフルォロメチルジフェニノレメタン、 4 — ブロモビフ iニル、 4 ーブロモー 2 — フルォロビフヱニル、 4 一ブロモ一 4 ' 一フルォロビフヱニル、 4 一ブロモ — 4 ' ーメトキシビフエニル、 4 — プロモー 4 ' ーメチルビフエ二ル、 4 —ブロモ一 4 ' 一トリフルォロメチノレビフエニル、 4 , 4 ' —ジブ口モビフヱ二ル等を用いることができる。また、グリニヤール試薬及び有機リチウム試薬を調製する条件としては、「コンペンディウムフォアオーガニックシンセシス ( Compend i urn for Org ani c Synthesis) 」（Wi ley - Interscience ： A Division of John W iley & Sons 社）などに記載の多様な方法を利用することができる上記の反応で得られた化合物は、そのまま次工程に用いることもできるが、必要に応じて一般に用いられる精製方法、例えば再結晶やカラムクロマトグラフィーなどにより精製してから利用してもよい

工程 1 ：

工程 1 で得られた化合物（IV) から化合物（Ila) が合成できる。

(式中、 E， Y及び Zは前記定義の通りでぁリ、 D ' はべンジル基または P—メトキシベンジル基を表す。）

工程 1 で得られた化合物（IV) を、酢酸ェチル、メタノール、ェ夕ノール、ィソプロピルアルコール等の反応に関与しない溶媒中、触媒量のパラジウム炭素、水酸化パラジウム、白金等の存在下、常圧〜 6気圧で水素添加することにより、一般式（Ila) で表される化合物へ変換することができる。また、本反応に於ては、必要に応じて酢酸、塩酸等の酸を添加してもよい。

工程 3 ：

工程 2で得られた化合物（Ila) に化合物（V) または（V' ) を反応させることにより、一般式（ I ) 及び（ 1 ' ) 中、 Xが水酸基である化合物（la) 及び（I' a) を合成することができる。

(式中、 R， R ' A， B , E . Y及び Zは前記定義の通りであり、 Wはァミノ基と容易に交換しうる基を示す。）

即ち、工程 2 で得られた化合物（I l a) をベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメチルホノレムアミド、ジメチルスルホキシド、ァセトニトリル、ァセトン等の反応に関与しない溶媒中、卜リエチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、ピリジン等の有機塩基または炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、フッ化セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の無機塩基の存在下、室温〜 150 て、好ましくは室温〜 100°Cで 1. 0〜 1. 5 当量の化合物（ V ) または（V ' ) と加熱撹拌することにより、一般式（l a) 及び（ a) で表される化合物が得られる。また、本反応に於ては、必要に応じてヨウ化ナトリゥムまたはヨウ化テトラプチルアンモニゥムを添加してもよい。 Wは、ァミノ基と容易に交換する脱離基であり、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、メタンスルホニルォキシ基のようなアルキルスルホニルォキシ基または一トルエンスルホニルォキシ基のようなァリ一ルスルホニルォキシ基等が例示される。

本反応に用いられる化合物（V ) または（ V ' ) としては、市販または公知の、あるいは公知の方法で合成し得る化合物を用いることができ、例えば、ヨウ化メチル、ヨウ化工チル、臭化工チル、臭化プロピル、臭化シンナミル、 3 —プロモー 2 — メチル— 1 一フエニル一 1 一プロペン、臭化 4 — フルォロシンナミル、臭化（ 2 ， 3 ， 4 — トリメ卜キシ）シンナミル、 1 —ブロモ一 3 — フエニルプロン、（ 1 ーブロモェチル）ベンゼン、（ 2 —ブロモェチル）ベンゼン、臭化 4 ーメ卜キシシンナミル、臭化 2 — （ 4 一フルオロフヱニル）ォキシェチル、臭化 2 — フエニルォキシェチル、臭化 4 一 ( 4 一フルオロフヱニル）ォキシブチル、臭化 4 一フユニルォキシブチル、臭化 2 —フヱニルォキンプロピル、臭化 t ran s— （ 2 — フエニル）シクロプロピルメチル、臭化 1 ーフヱニル一 1 ーシクロプロピルメチル、臭化 1 一フヱニルー 1 — シクロプロパンメチル、臭化 1 一フエ二ルー 1 ーシクロペンタンメチル、臭化フエナシル、 2 — ブロモー 4 ' —メトキシァセトフエノン、 2 —ブロモー 4 ' ーフノレォロアセトフエノン、 2 —ブロモー 4 ' — クロロアセ卜フエノン、 2 —ブロモプロピオフエノン、 2—プロモー 2 ' 4 ' ージメトキシァセトフエノン、 2 —プロモー 2 ' 5 ，一ジメトキシァセトフエノン、 2 —ブロモー 4 ' 一メチルァセトフエノン、 4 — クロロブチロフエノン、 4 — クロロー 4 ' 一フルォロブチロフエノン、 2 —ブロモメチルー 2 —フエ二ルー 1 ， 3 — ジォキソラン、 2 —ブロモメチルー 2 — （ 4 一フルオロフェニル）一 1 ， 3 — ジォキソラン、 2 — ブロモメチルー 2 — （ 4 — クロロフヱニル）一 1 , 3 — ジォキソラン、 2 —プロモメチルー 2 — （ 4 — メトキシフエ二ル）一 1 ， 3 — ジォキソラン、 2 — ( 1 —ブロモェチル）一 2 — フヱニルー 1 ， 3 ージォキソラン、 2 —ブロモメチル _ 2 — （ 4 — メチルフエニル）一 1 ， 3 — ジォキソラン、 2 —ブロモメチル一 2 — （ 2 , 4 _ ジメトキシフエ二ル）一 1 , 3 — ジォキソラン、 2 —プロモメチルー 2 — ( 2 , 5 — ジメ卜キシフエ二ル）一 1 ， 3 — ジォキソラン、塩化

2 , 3 , 4 ートリメトキシベンジル、臭化ベンジル、臭化 4 —フルォロベンジル、臭ィヒ 2 — フルォロベンジル、臭化 3 — フルォロベンジル、臭化 4 一（トリフルォロメチル）ベンジル、臭化 2 — （トリフルォロメチル）ベンジル、臭化 3 — （トリフルォロメチル）ベンジル、 2 —ブロモー 1 —インダノン、 2 —ブロモメチルベンゾフラン、（ 2 —プロモー 1 — ヒドロキシィミノェチル）ベンゼン、塩化

3 — メトキシベンジル、塩化 4 —メトキシベンジル、塩化シンナミル、（ 2 —プロモー 1 — メトキシェチル）ベンゼン、臭化 1 ― ( 4 ークロロフヱニル）シクロブタンメチル、臭化 1 — ( 4 ークロロフェニル）シクロペンタンメチル、臭ィヒ 1 一（ 4 — メトキシフエニル ) シクロペンタンメチル、（ 2 —ブロモー 1 , 1 ージエトキンェチル）ベンゼン、 !\^: — ( 2 , 6 — ジメチルフエニル）一 2 —プロモアセタミド、 2 —ブロモ一 N—（trans— 2 — フエニルシクロプロピル ) ァセタミド、 N— （ 1 —フヱニル）シクロプロピル一 2 —ブロモァセタミド、 N— ( 2 , 6 — ジメチルフエニル）一 4 ーブロモブチルアミド、 N— （ 2， 4 , 6 — トリメチルフエニル）一 4 —ブロモブチルアミド、 N— フエ二ルー 2 —ブロモアセタミド、 N— （ 2，

6 — ジイソプロピルフエニル）一 2 —プロモアセタミド、 N— ( 1 一フエニル）シクロプロピル一 2 — プロモアセタミド等を用いることができる。

また、一般式（l' a) 中、 R' が置換されていてもよいフヱニル基、 Aが結合手、 Bが水酸基で置換されたアルキレン基を表す化合物は、本工程で得られた R' が置換されていてもよいベンゾィル基、 Aが結合手、 Bがアルキレン基を表す化合物（ a) を常法により還元することによつても合成することができる。

工程 4 ：

工程 2で得られた化合物（11a) から、化合物（ ) 及び（I' a) 中、 Aが結合手、 Bが水酸基で置換されたアルキレン基である化合物 ( la' )及び（I' a' )を合成することができる。

(la')

または

(I'a')

(式中、 R, R' E , Y及び Zは前記定義の通りであり、 Pは 0 または 1 の整数を表す。）

即ち、工程 2で得られた化合物（II a) をベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、エチレングリコ一ノレジメチルエーテル、ジォキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスノレホキンド、ァセトニトリノレ、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、 t er t—ブチルアルコール、エチレングリコール等の反応に関与しない溶媒中、室温〜 200°C、好ましくは 50〜 150 で 0 .9〜1.5 当量の化合物（VI) または（VI' )と 1 ~24時間反応させることによつても行うことができる。

本反応に用いられる化合物（VI) または（VI' ) としては、市販または公知のあるいは公知の方法で合成し得る化合物を用いることができ、例えば、し 2 —エポキシェチルベンゼン、（ R ) — ( + ) — 1 ， 2 —エポキシェチルベンゼン、（ S ) — (—）一 1 , 2 — ェボキシェチルベンゼン、（ 1 R, 2 R ) 一 ( + ) 一 1 —フヱニルプロピレンォキシド、（ I S , 2 S ) — (― ) — 1 — フエニルプロピレンォキシド、 1 , 2 _エポキシ一 3 — フヱノキシプロパン、（ R ) 一（一）一 2 — （ベンジルォキシメチル）ォキシラン、（ S ) — (+ ) — 2 — （ベンジルォキシメチル）ォキシラン、 2 , 3 —ェポキシプロピルベンゼン、グリシジル 2 — メチルフエニルエーテル、 4 一 tert—ブチルフエニル 2， 3 —エポキシプロピルエーテル、 4 一クロ口フエニル 2， 3 —エポキシプロピルエーテル、 2， 3 —エポキシプロピル 4 ーメトキシフエ二ルェ一テル、（ R) — (一）一 1 , 2 —エポキシ一 3 — フエノキシプロパン、（ S ) — ( + ) — 1 , 2 —エポキシ一 3 —フヱノキシプロパン等を用いることができる。

また、本反応に於ては、必要に応じて、トリェチルァミン、ジィソプロピルェチルァミン、ピリジン等の有機塩基または炭酸ナトリゥム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、フッ化セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の無機塩基、またはヨウ化ナトリウム、ヨウ化テトラプチルアンモニゥム、炭酸リチウム、塩化リチウム、臭化亜鉛、臭化マグネシウム等の金属塩を単独あるいは複数を組み合わせて添加してもよい。

工程 5 ：

工程 1 で得られた化合物（ IV) で表される化合物中、 Eが結合手を示す化合物（ IV' )から化合物（1 lb) が合成できる。

(式中、 Y, Z , D及び D' は前記定義の通りである。 ) 工程 1 で得られた化合物（ IV' )を、無溶媒条件下またはテトラヒドロフラン、ジェチノレエーテル、エチレングリコ一ルジメチノレエ一テル、ベンゼン、トルエン、塩化メチレン、クロ口ホルム、四塩化炭素、水、メタノール、エタノール等の反応に関与しない溶媒中、一 20〜150 て、好ましくは 0 ~80°Cで 1 〜 20当量の酢酸、トリフルォロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルォロメタンスルホン酸等の有機酸または塩酸、硫酸、硝酸等の無機酸と 1 ~12時間処理することにより、あるいは化合物（IV' ) をベンゼン、トルエン、塩化メチレン、クロ口ホルム、四塩化炭素等の反応に関与しない溶媒中、必要に応じて卜リエチルァミン、ピリジン、ジイソプロピルェチルァミン等の塩基の存在下、 — 20〜150 °C、好ましくは 0 ~100 °Cで 1 〜 5 当量の塩化チォニル、塩化メタンスルホニル、塩化トリフルォロメタンスルホニル、トリフルォロメタンスルホン酸無水物、塩化 P - トルエンスルホニル、ォキシ塩化リン等の酸塩化物誘導体と 1 ~ 6時間反応させた後、上記と同様の酸処理による操作を行うことにより、化合物（VII) が得られる。次いで、化合物（VI I) を、工程 2 と同様の方法にて処理することにより、一般式（lib) で表される化合物が得られる。

上記の各反応で得られた化合物は、そのまま次工程に用いることもできるが、必要に応じて一般に用いられる精製方法、例えば再結晶ゃカラムクロマトグラフィーなどにより精製してから利用してもよい。

工程 6 ：

工程 5で得られた化合物（lib) と化合物（V) または（V' ) より、工程 3 と同様の方法で、一般式（ I ) 及び（ 1 ' ) 中、 Xが水素原子である化合物（ lb) 及び（ b) を合成することができる。

(I'b)

(式中、 R, R ' A , B , Y及び Zは前記定義の通りである。 ) 工程 7 ：

工程 5で得られた化合物（1 lb) から、工程 4 と同様の方法で、化合物（ lb) 及び（I' b) 中、 Aが結合手、 Bが水酸基で置換されたァルキレン基である化合物（lb' ) 及び（I' b' ) を合成することができる。

(lb')

'b')

(式中、 R , R ' Y , Z及び pは前記定義の通りである。）本発明の一般式（ I ) 及び（ 1 ' ) で表される化合物に含まれる個々の異性体は、通常の方法、例えば再結晶法、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、或いは光学活性試薬を用いた同様の方法により分割することが可能である。

本発明に係る一般式（ I ) 及び（ I ' ) で表される化合物は、適当な有機溶媒、例えばエーテル、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロ口ホルム、ベンゼン、トルエン等に溶かし、無機酸または有機酸と処理することにより相当する塩を得ることができる。ここで用いられる無機酸としては塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、過ヨウ素酸等が、また有機酸としてはギ酸、酢酸、酪酸、シユウ酸、マロン酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、クェン酸、リンゴ酸、安息香酸、 p — トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸などがあげられる。

本発明に係る化合物は低毒性である。例えば、常法により d d Y 系マウス（雄、 6週齡）に薬物を静脈内投与し、投与後 24時間までの死亡率から、化合物番号 Πの化合物について急性毒性の 50 %致死量 LD50を算出したところ 32mgZ k gであつた。本発明に係る一般式（ I ) 及び（ I ' ) で表される化合物は、低毒性でありそれ自体単独で使用してもよいが、所望により他の通常の薬学的に許容される公知慣用の担体と共に、虚血性疾患に起因する症状の改善、治療を目的とする製剤に調製することができる。例えば、有効成分を単独、又は慣用の賦形剤と共にカプセル剤、錠剤、注射剤等の適宜な剤形として、経口的又は非経口的に投与することができる。例えば、カプセル剤は、粉末状の原体を乳糖、澱粉又はその誘導体、セル口ース誘導体等の賦形剤と混合してゼラチン力プセルに詰めて調製する。また、錠剤は、上記賦形剤の他にカルボキシメチルセルロースナトリウム、アルギン酸、アラビアゴム等の結合剤と水を加えて混練し、必要により顆粒とした後、更にタルク、ステアリン酸等の潤滑剤を添加して通常の圧縮打錠機を用いて調製する。注射による非経口投与に際しては、有効成分を溶解補助剤と共に滅菌蒸留水又は滅菌生理食塩水に溶解し、アンプルに封入して注射用製剤とする。必要により安定化剤、緩衝物質等を含有させてもよい。

本発明の虚血性疾患の改善、治療剤の投与量は、種々の要因、例えば治療すべき患者の症状、重症度、年齢、合併症の有無等によつて異なり、また投与経路、剤形、投与回数等によっても異なるが、経口投与の場合は、有効成分として、通常、 0. 1 〜 1000mgZ日 Z人、好ましくは 1 〜500 mg/日/人、非経口投与の場合は、経口投与の場合の 1 Z 100 〜 1 Z 2量を投与すればよい。これらの投与量は、患者の年齢、症状等により適宜増減することが可能である。実施例

以下、参考例及び実施例に基づいて、本発明を更に具体的に説明するが、本発明の範囲をこれらの実施例に限定するものでないことはいうまでもない。

実施例 1 ： N—ベンジルー 4 _ ( 3 — フルォ 4 ーフヱニル） _ェ二ルー 4 ーピベリジノール（ 1 ) (注：表 1 の化合物番号 1 ( 以下同じ））の合成

N—ベンジル一 4 ーピペリドン 3 gの 15mlテトラヒドロフラン溶液に、氷冷下、 4 一プロモー 2 — フルォロビフエニルより調製した ( 3 — フノレオロー 4 ーフヱニル）フヱニルマグネシウムブロミド（ 0.6mol/ 1 テトラヒドロフラン溶液） 32mlを滴下し、 1 時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液 30mlを添加し、エーテルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄、乾燥、濾過後、減圧濃縮して残渣を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール = 20 : 1 ) にて精製することにより標題化合物（ 1 ) を 3.56g (収率 62%) 得た。

実施例 2 ： N—ベンジル一 4 一（ 4 一フエニル 2 フエ _ ルー 4 — ピベリジノール（ 2 ) の合成

4 —プロモビフヱニルより、実施例 1 と同様にして製造した。実施例 3 ： N—ペンジノヒ一 4 —― ( 4 ーフヱノキシ）フエ二ル一 J_ ーピベリジノール（ 3 ) の合成

4 一プロモジフヱニルエーテルより、実施例 1 と同様にして製造した。

実施例 4 ： N—ベンジルー 4 一 [ 4 — ( 4 — フルオロフェニル）メチルフヱニル，一 4 — ピベリジノール（ 4 ) の合成

4 ーブロモー 4 ' 一フルォロジフエニルメタン 1.4gの 12mlエーテル溶液に、一 78°Cで n—ブチルリチウム（1.6mol/ 1 へキサン溶液） 3.6mlを滴下した。 — 20°Cまで昇温して 1 時間攪拌後、 N—ベンジルー 4 — ピペリドン i gの 5 mlエーテル溶液を滴下した。 0 °Cで 3 時間攪拌後、飽和塩化アンモニゥム水溶液 10mlを添加し、エーテルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄、乾燥、濾過後、減圧濃縮して残渣を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール二 10 : 1 ) にて精製することにより標題化合物（ 4 ) を 1.03 g (収率 52%) 得た。

実施例 5 ： N—ベンジル一 4 一 [ 4 一（ 4 一フルォロ）フヱノキシ] フヱニルー 4 ーピベリジノール（ 5 ) の合成

4 一ブロモ— 4 ' — フルォロジフエ二ルェ一テルより、実施例 1 と同様にして製造した。

考例 1— ： N— tert—ブ卜キシカルボニル— 4 — ( 3 — フルォロ二 4 —フェ_二ル）フエ二ルー 4 ピベリジノール（ 6 ) の合成

Ν— ter t—ブトキシカルボ二ルー 4 ーピペリドンと 4 ーブロモ一 2 — フルォロビフヱニルより、実施例 1 と同様にして製造した。参考例 2 ： N — t e r t—ブトキシカルボ二ルー 4 — ( 4 ーフヱニルフェ二ルニ 4 ーピベリジ ( 7 ) の合成

N _ ter t—ブトキンカノレボニルー 4 ーピペリドンと 4 ーブロモビフエニルより、実施例 1 と同様にして製造した。

参考例 3 ： 4 — ( 3— — フルオロー 4 一フエニル）フヱニルー 1 ， 2 , 3 , 6二テトラヒドロピリジン —（ 8 ) の合成

氷冷下、参考例 1 で合成した化合物（ 6 ) 1.76 gの 10ml塩化メチレン溶液にトリフルォ口酢酸 30mlを滴下した。室温で一晩攪拌後、 10%水酸化ナ卜リゥム水溶液にて pH= 9 〜 10に調整し、エーテルにて抽出した。抽出液を乾燥、濾過後、減圧濃縮して残渣を得、シリ力ゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノーノレ = 10 ： 1 ) にて精製することにより標題化合物（ 8 ) を 855mg (収率 71% ) 得た。

参考例 4 ： 4 一（ 3 —フルォロ一 4 一フエニル）フエニノレビペリジン（ 9 ) の合成参考例 3で合成した化合物（ 8 )855mgの 100mlメタノール溶液にパラジウム炭素 130mg及び酢酸 0.5mlを加え、常圧、室温で水素添加した。反応終了後、不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール = 10 : 1 ) にて精製することにより標題化合物（ 9 ) を 782mg (収率 91%) 得た。

参考例 5 ： 4 — ( 4 — フエニル）フエニル— 1_^_ 2 ， 3 , 6 —テトラヒドロピリジン（10) の合成

参考例 2で合成した化合物（ 7 ) より、参考例 3 と同様にして製造した。

参考例 6 ： 4 一（ 4 ーフヱニル）フエ二ルピ^ ジン（ 11) の合座

参考例 5 で合成した化合物（10) より、参考例 4 と同様にして製造した。

実施例 6 ： 4 — （ 3 — フルオロー 4 — フヱニル）フヱニル— 4 — ピペリジノール（12) の合成

実施例 1 で合成した化合物（ 1 ) 1.39 gの 50mlメタノール溶液に水酸化パラジウム 280mgを加え、室温、 5 気圧で水素添加した。反応終了後、不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール = 10 : 1 ) にて精製することにより標題化合物（12) を 710mg (収率 68%) 得た。

実施例 7 ： 4 - ( 4 —フエニル）フエニル一 4 — ピベリジノール (13) の合成

実施例 2で合成した化合物（ 2 ) より、実施例 6 と同様にして製造した。

実施例 8 ： 4 — ( 4 —フエノキシ）フヱニルー 4 — ピペリジノ一ル（14) の合成

実施例 3 で合成した化合物（ 3 ) より、実施例 6 と同様にして製した。

実施例 9 ： 4 一 [ 4 一（ 4 — フルオロフェニル）メチルフエニル ] - 4 ーピベリジノール（ 15) の合成

実施例 4 で合成した化合物（ 4 ) より、実施例 6 と同様にして製 jfeしこ。

実施例 10 : 4 — [ 4 — ( 4 一フルォロ）フヱノキシ] フヱニルー 4 ーピベリジノール 6) の—合成

実施例 5 で合成した化合物（ 5 ) より、実施例 6 と同様にして製造した。

実施例 11 ： ( E ) - 4 - ( 3 —フルオロー 4 ーフヱニル）フエ二ル _ 1 _ ( 3 — フエ二ルー 2 —プロぺニル）一 4 — ピベリジノール (17) の合成

実施例 6 で合成した化合物（12) 300mgの 8 mlァセトニトリル溶液に臭化シンナミル 220mgとトリェチルァミン 0.4mlを加え、 2 時間加熱還流した。反応液に氷水 10mlを添加し、酢酸ェチルにて抽出した。抽出液を乾燥、濾過後、減圧濃縮して残渣を得、シリカゲル力ラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール = 25 : 1 ) にて調整することにより標題化合物（17) を 302mg (収率 72%) 得た。

実施例 12： ( E ) - 4 - ( 3 - フルォ口 - 4 ーフ X二ノレ）フエ二ル— 1 — ( 3 — フエ二ルー 2 —プロぺニル）ピぺリジン（ 18) の合座

参考例 4で合成した化合物（ 9 ) により、実施例 11と同様にして製造した。

塞施例 1 ： 4 - ( 3 — フルオロー 4 — フエニル）フェニルー 1 - ( 2 —フエニル一 2 —才キソェチル）ピぺリジン（ 19) の合成参考例 4 で合成した化合物（ 9 ) と臭化フニナシルより、実施例 11と同様にして製造した。

実施例 14 ： 4 一（ 3 — 7ルォ P — 4 ーフェニル）フヱニル― 1 一 ( 2 —フエニル一 2 :ォキソェチル）一 4 一ピペリジノール丄 20^ の合成

実施例 6で合成した化合物（12) と臭化フエナシルより、実施例 11と同様にして製造した。

実施例 15 : 4 — （ 3 — フルオロー 4 —フエニル）フエ二ルー 1 一

[ 2 - ( 4 — メ卜チシフエニル）一 2 一ォキソル]——一 4 - ピぺリジノール（ 21 ) の合成

実施例 6 で合成した化合物（12) と 2 —プロモー 4 ' ーメトキシァセトフヱノンより、実施例 11と同様にして製造した。

実施例 16 : ( E ) — 4 一（ 4 ーフヱニル）フエニル— 1 一（ 3 - フエ二ルー 2 —プロぺニル）ピぺリジン（22) の合成

参考例 6で合成した化合物（11) より、実施例 11と同様にして製造した。

実施例 Π： 4 _ ( 4 — フヱニル）フヱニル ) 一 1 一 ( 2 一フエ二ル— 2 一ォキソェチル ) ピぺリジン ( 23丄の合座

参考例 6で合成した化合物（11) と臭化フエナシルより、実施例 11と同様にして製造した。

実施例 18 ： 4 — （ 3 — 2_ルオロー 4 — フエニル）フエニル一 1 一 ( 2 — ヒドロキシー 3 —フ^ _ノキシ）プロピル一 4 — ピベリジノール（24) の合成

実施例 6で合成した化合物（12) 300mgとフェニルダリシジルエーテル 160mgの 8 mlイソプロピルアルコール溶液を 100°Cで 2 時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して残渣を得、シリカゲルカラムクロマ卜グラフィー（クロ口ホルム：メタノール = 40 : 1 ) にて精製することにより標題化合物（24) を 420mg (収率 96%) 得た。

実施例 19 : 4 — ( 3 —フルォロ— 4 —フエニル）フエ二ルー 1 _ ( t rans— 2 — フエ二ルー 1 ーシクロプロピルメチル） —ピペリジン（ 25) の合成

参考例 4で合成した化合物（ 9 ) と臭化 trans— 2 — フエ二ルー 1 ーシクロプロピルメチルより、実施例 11と同様にして製造した。実施例 20 ： 4 - ( 3 —フルオロー 4 ーフヱニル）フエニル— 1_— ( 1 — フヱニル一 1 ーシクロプン）メチルー 1 — ピペリジノール（26) の合成

実施例 6 で合成した化合物（12) と臭化 1 一フニ二ルー 1 ーシク口プロパンメチルより、実施例 11と同様にして製造した。

実施例 21 : - ( 4 —フエニル）フヱニルー 1 — (trans— 2 — フェニルー 1 — シクロプロピルメチル）ピぺリジン（27) の合成参考例 6 で合成した化合物（11) と臭化 trans— 2 — フエ二ルー 1 —シクロプロピルメチルより、実施例 11と同様にして製造した。実施例 22 : 4 — （ 4 — フエニル）フヱニノレ _— _1 - ( 1 — フヱ二ノレ一 1 ーシクロプ ' ン）メチルビペリジン（28) の合成

参考例 6 で合成した化合物（11) と臭化 1 — フ二ルー 1 ーシク口プロパンメチルより、実施例 11と同様にして製造した。

実施例 23 ： 4 — （ 4 一フ_ェニル） _ フエ二ル— 1 - ( 2 - ヒド口キシ一 3 —フヱノキシ）プロピルピぺリジン（29) の合成

参考例 6で合成した化合物（11) より実施例 18と同様にして製造した。

実施例 24 ： N - ( 2 6 — ジメチルフエニル）一 4 一（ 3 — フルオロー 4 —フエニル）フヱニル一 1 ーピペリジンァセタミド（30) の合成

参考例 4 で合成した化合物（ 9 ) と N— ( 2 , 6 — ジメチルフヱ二ノレ）一 2 —ブロモアセタミド [I. Mezo ら： J. Label, Compound s， 8， 359 (1972)] より、実施例 11と同様にして製造した。

実施例 25 ： N— (trans- 2 一フヱニルー 1 ーシク αプロピ - 4 一（ 3 —フルオロー 4 —フエニル）フヱニルー 1 ーピペリジンァセタミド（31) の合成

参考例 4 で合成した化合物（ 9 ) と 2 —プロモー Ν—（trans— 2 一フエニルシクロプロピル）ァセタミド [N. Bodorら： J. Pharm. Sci. , 80, 255 (1991)] より、実施例 11と同様にして製造した。実施例^： 4 一 _ 一フエニル）フエ二ル - 1 - (t rans - フェニル一 1 — シクロプロピルメチル）一 4 ーピベリジノール（32) の合成

実施例 6で合成した化合物（12) と臭化 trans— 2 — フヱニルー 1 — シクロプロピルメチルより、実施例 11と同様にして製造した。実施例 27 : ( E ) — 4 — (j—フエ二ル ) フエニル― 1 一 ( 3 - フエ二ルー 2 —プロぺニル）一 4 — ピベリジノール（33) の合成実施例 7で合成した化合物（13) より、実施例 11と同様にして製 jaしんこ。

実施 !L^： ( E ) — 4 — （ 4 ーフエノキシ）フエ二ルー 1 — ( 3 — フェニ ^— 2 —プロぺニル）一 4 — ピぺリジノール（34) の合成実施例 8で合成した化合物（14) より、実施例 1】と同様にして製造した。

実施例 29 : 4 — （ 4 一フヱノキシ）フ三ニル一 1 — ( 2 — フエルー 2 —ォキソェチル） — 4 ーピベリジノール（35) の合成

実施例 8で合成した化合物（14) と臭化フエナシルより、実施例 11と同様にして製造した。

実施伊 [10： 4 -_( 4 -フエノキシ）フエ二ルー 1 一（ 2 — ヒドロキシー 3 —フエノキシ）プロピル一 4 — ピベリジノール（36) の合実施例 8で合成した化合物（14) より、実施例 18と同様にして製実施^ 31 ： (_E ) — 4 — [ 4 — ( 4 一フルオロフェニル）メチルフエニル，一 1 — ( 3 — フヱニルー 2 —プロぺニル）一 4 ーピペリジノ一ル（37) の合成

実施例 9 で合成した化合物（15) より、実施例 11と同様にして製造した。

実施例 32 : 4 — 「 4 — ( 4 — フルオロフヱニル）メチルフエニル Ί — 1 一（ 2 — フヱニルー 2 —ォキソェチル）一 4 ーピベリジノール（38) の合成

実施例 9で合成した化合物（15) と臭化フエナシルより、実施例 11と同様にして製造した。

実施例 33 : 4 — [ 4 — ( 4 一フルオローフエニル）メチルフエニル ] - 1 - ( 2 — ヒドロキン一 3 — フエノキシ）プロピル一 4 ーピぺリジノール（39) の合成

実施例 9で合成した化合物（15) より、実施例 18と同様にして製造した。

塞施例 34 _: 1 - ( 2 —フエニル一 2 —才キソェチル）一 4 — ( 4 — フヱニル）フヱ二ルー 4 ーピベリジノール（40) の合成

実施例 7 で合成した化合物（13) と臭化フェナシルより、実施例 11と同様にして製造した。

実施例 35 : 1 ― ヒドロキシ一 3 — フエノキン）プロピル一 4 — ( 4 一フエニル）フエ二ルー 4 — ピベリジノール（41) の合成実施例 7 で合成した化合物（13) より、実施例 18と同様にして製造した。

実施例 36 : ( S ) — 4 — ( 3 — フルオロー 4 一フエニル）フエ二ノレ一 1 — ( 2 — ヒドロキシー 3 -フエノキシ）プロピル一 4 — ピぺリジノール（42) の合成

実施例 6 で合成した化合物（12) と（ S ) — （ + ) — 1 2 —ェポキシ— 3 — フノキシプロパンより、実施例 18と同様にして製造し / o

実施例 37 ： (R) — 4 - ( 3 — フルオロー 4 — フエニル）フエ二ルー 1 — ( 2 — ヒドロキシー 3 — フ—エノキシ）プロピル一 4 一ピぺリジノール（43) の合成

実施例 6 で合成した化合物（12) と (R) — （一） - 1 , 2 —ェポキシ— 3 — フノキシプロパンより、実施例 18と同様にして製造した。

実施例 38 : 1 — （ 2 — ヒドロキシ— 2 — フヱニル）三チル— 4 一 ( 4 一フエニル）フエ二ルー 4 — ピベリジノーノレ（44) の合成氷冷下、実施例 34で合成した化合物（40) 124mgの 5 mlメタノール溶液に水素化ホウ素ナトリウム 18mgを加え、 1 時間攪拌した。反応液に氷水 8 mlを添加し、酢酸ェチルにて抽出した。抽出液を乾燥、濾過後、減圧濃縮して残渣を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール = 20 : 1 ) にて精製することにより標題化合物（44) を llimg (収率 90%) 得た。

実施例 3 ： ( S ) - 4 - ( 4 — フエノキシ）フエ二ルー 1 — ( 2 — ヒドロキシー 3 — フエノキシ）プロピル一 4 ーピベリジノーノレ（ 45) の合成

実施例 8で合成した化合物（14) と（ S ) — （ + ) — 1 , 2 —ェポキシ— 3 — フヱノキシプロパンより、実施例 18と同様にして製造した。

実^例 40 ： ( R ) 一 4 一（ 4 一フエノキシ）フヱニル— 1 — ( 2 — ヒドロキシー 3 — フエノキン）プロピル一 4 ーピベリジノール（： 46) の合成

実施例 8で合成した化合物（14) と（ R ) — （一）一 1 . 2 —ェポキシ一 3 —フヱノキシプロパンより、実施例 18と同様にして製造した。

実施例 41 ： ( S_) - 4 - [ 4 一（ 4 一フルオロフェニル）メチルフエニル] — 1 — ( 2 — ヒドローキシ一 3 — フヱノキ - ) プロピル一 4 ーピベリジノール（47) の合成

実施例 9で合成した化合物（15) と（ S ) - ( + ) — し 2 —ェポキシ一 3 —フヱノキシプロパンより、実施例 18と同様にして製造した。

実施例 42 : ( R ) — 4 一 [ 4 - ( 4 —フルオロフェニル）メチノレフエニル] — 1 一（ 2 — ヒドロキシー 3 — フエノキシ）プロピル一 4 ーピベリジノール（48) の合成

実施例 9で合成した化合物（15) と（R ) — （一） - 1 , 2 —ェポキシ一 3 —フヱノキシプロパンより、実施例 18と同様にして製造した o

実施例 43： 4 — ( っノ ^；ン、一つェ二ル— 1 一（ 1 — フエ二ル— 1 ーシクロプロパン）メチル— 4 — ピベリジノール（49) の合座

実施例 8 で合成した化合物（14) と臭化 1 一フヱニルー 1 ーシク口プロパンメチルより、実施例 11と同様にして製造した。

実—施例 44 ： ( 4 — フヱノキン )_7 ヱレ一 1 一 (trans- 2 - フエ二ルー 1 ーシクロプロピルメチル）一 4 — ピベリジノール（50 ) の合成

実施例 8 で合成した化合物（14) と臭化 trans— 2 —フエ二ルー 1 —シクロプロピルメチルより、実施例 11と同様にして製造した。実施例 45 : 4 — [ 4 — （ 4 — フルオロフヱニル）メチルフヱニル 1 - 1 - ( 1 一フヱニルー 1 —シクロプロノン）メチル一 4 ーピぺリジノール（51) の—合成

実施例 9で合成した化合物（15) と臭化 1 一フヱニルー 1 ーシク口プロパンメチルより、実施例 11と同様にして製造した。

実施例 46 : 4 — [ 4 一（ 4 一フルォロ？ヱニル）メチルフヱニル 1 一 1 — ( t rans— 2 —フエ二ルー 1 ーシクロプロピルメチル）一 4 ーピぺジノール（52) の合成

実施例 9 で合成した化合物（15) と臭化 trans— 2 —フエ二ル— 1 ーシクロプロピルメチルより、実施例 11と同様にして製造した。実施例 47 ：一 (trans- 2 — フヱニルー 1 ーシクロプロピル）一 4 — ヒドロキン一 4 一（ 4 — フエノキン）フエ二ルー 1 — ピベリジンァセタミド（53) の合成

実施例 8で合成した化合物（14) と 2 —プロモー N— (trans- 2 一フエニルシクロプロピル）ァセタミド [N. Bodorら： J. Pharm. Sci. , 80, 255 (1991)] より、実施例 11と同様にして製造した。実施例 48： N - (trans- 2 —フエニル— 1 ーシクロプ口ピル） - 4 — [ 4 — ( 4 ーフノレオロフヱニル）メチルフエニル] 一 4 — ヒド口キシ一 1 ーピペリジンァセタミド（54) の合成

実施例 9で合成した化合物（15) と 2 -ブロモ— N— (trans- 2 ーフヱニルシクロプロピル）ァセタミドより、実施例 11と同様にして製造した。

実施例 49 ： - ( 2， 6 ―ジメチルフエニル）一 4 ―ヒドロキシ一 4 — ( 4 ーフエノキン）フエニル一 1 — ピぺリジンァセタミド（ 55) の合成

実施例 8で合成した化合物（14) と N— （ 2， 6 — ジメチルフエ二ノレ）一 2 —ブロモアセタミド [I. Mezo ら： J. Label. Compound s， j, 859 (1972)] より、実施例 11と同様にして製造した。実施例 50 : N— ( 2 ， 6 — ジメルフエニル）二 4 — 「 4 — ( 4 一フルオロフヱニル）メチルフエニル一 4 ーヒドロキシ一 1 ーピぺリジンァセタミド（56) の合成

実施例 9 で合成した化合物（15) と N— ( 2 ， 6 — ジメチルフヱニル） — 2 —プロモアセタミドより、実施例 11と同様にして製造した。

実施 51： — （丄ーフヱニル）シクロプロピルー 4 — ヒドロキシ一 4 — ( 4 ーフエノキシ）フエ二ノレ一 1 ーピペリジンァセタミド (57) の合成

実施例 8 で合成した化合物（14) と N — （ 1 一フエニル）シクロプロピル— 2 —プロモアセタミドより、実施例 11と同様にして製造した。

実施例 52 : N— （ 1 ーフヱニル）シクロプロピル一 4 ーヒドロキシー 4 一 [ 4 - ( 4 — フゾレオ口フエ二ノレ）—メチノレフエ二ノレ]—— 1 一ピぺリジンァタミド（⁵⁸) の合^

実施例 9 で合成した化合物（15) と Kirinoらの方法 [公開特許公報、昭 56— 26854 (1981)] に準じて合成した N — ( 1 —フニル）シクロプロピル一 2 —プロモアセタミドより、実施例 11と同様にして製造した。

実施例 53 ： ( E ) 一 4 一 [ 4 一（ 4 一フルォロ）フヱノキシ] フェニルー 1 — ( 3 — フヱニルー 2 —プロぺニル）一 4 — ピペリジノール（59) の合成

実施例 10で合成した化合物（16) より、実施例 11と同様にして製造した。

実例 54 ： 4 — 「― 4 一（ 4 一フルォロ）フエノキシ 2_フェニル二 1 一（ 2 —フエ二ルー 2 —ォキソェチル）一 4 — ピベリジノール（ 60) の合成実施例 10で合成した化合物（16) と臭化フナシルより、実施例 11と同様にして製造した。

実施例 55 : ( S ) — 4 — [ 4 — ( 4 一フルォロ）フヱノキシ] フ

X二ルー 1 ( 2 — ヒドロキシ一 3 —フエノキシ）プロピル _ 4 一ピベリジノール（ 61 ) の合成

実施例 10で合成した化合物（16) と（ S ) — ( + ) _ 1 , 2 —ェポキシ一 3 —フヱノキンプロパンより、実施例 18と同様にして製造した。

参考例、実施例で得た化合物の物性データを表 1 に示す。

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一

T€S∑0/£6df/XDJ I s

J£SZ0/l6df/lDd 表 I (つづき）

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USZ0/L6d£/lDd ΐεθ/86 OA\ 0

S 9

I€SrO/,6df/X3d ^ICO/86 O ベラトリジン誘発ナトリゥムチャネル活性化阻害作用 ―

Aiuchi らの方法 [ T. Aiuchi ら： Biochimi. B i ophys. Acta,— 7 71. 228 (1984)] に準じ、 Wistar系ラッ卜（雄、 10〜12週齢）大脳皮質より作製したシナブトゾームの膜電位を膜感受性蛍光色素、口ーダミン 6 Gを用いて測定し、ベラトリジン誘発脱分極応答に対する化合物の抑制効果を評価した。結果を表 Πに示す。

表 I I 杭べラトリジン作用（阻害率％) 化合物番^" (仆合物 0 1 / M )

1 7 2 6 . 8

1 8 1 3 . 1

1 9 1 2 . 9

2 0 2 0 2

2 1 1 8 . 6

2 3 1 1 . 3

2 4 2 3 . 8

2 5 5 7

2 6 3 0

2 7 4 1

2 8 2 4

2 9 4 0

3 1 1 4

3 2 2 7 . 3

3 3 1 2 . 8

3 4 2 9 . 9

3 5 2 7 . 7 (つづき）抗へフトリンン作用（阻害率 ¾> J 化合物番号 (化合物 0.1 M)

3 6 2 8. 6

3 7 3 9. 7

3 8 1 8

3 9 1 8. 7

4 0 2 3

4 1 2 3. 7

4 2 2 1

4 3 2 1 . 2

4 5 1 9. 8

4 6 1 9. 8

4 7 3 9. 5

4 8 2 2. 7

4 9 1 8. 9

5 0 3 3. 4

5 3 3 2. 3

5 4 2 0. 4

5 5 2 8. 3

5 7 4 0. 1

5 8 1 1 . 3 T型カルシウムチャネル阻害作用

Takahashi らの方法 [K. Takahas i ら： J. Pharmacol. Exp. T her. , 256, 169 (1991) ] に準じ、 Wis tar系ラット（雌雄、 1 週齢 ) より海馬 CA1 錐体細胞を急性単離し、ホールセル変法によるパッチクランプ法を用いて膜電位固定下の T型カルシウム電流を記録した。化合物の効果は、コンセントレーションクランプ法を用いて適用 1 分後のピーク電流の抑制率から評価した。結果を表 111 に示す表 π

聴原性痙攣抑制作用

Sarro らの方法 [G. B. De Sarro ら： Br. J. Pharmacol. , 93,

247 (1988) ] に準じて化合物の聴原性痙攣抑制作用を評価した。即ち、 DBAZ 2 Ν系マウス（雄、 3週齢）に 10% 2 — ヒドロキシプ口ピル一 — シクロデキストリンに溶解した化合物を腹腔内投与し、 20分後、超音波洗浄器を用いて 90dB以上の音刺激を 1 分間与えた際に生じる wi ld running(WR) 、間代性痙孿（clonus) 、強直性痙攣（tonus) 、呼吸停止（RA) を観察した。痙攣抑制作用は、 0 = no response 、 1 =WR、 2 = clonus、 3 = tonus 、 4 = RAとして求めた痙攀スコア一の平均値の抑制率から評価した。結果を表 1 Vに示す

表 IV 抗痙孿作用（抑制率％) 化合物番号 (化合物 10mg/kg， i. p. )

1 7 8 8

1 8 6 2

1 9 5 2

2 0 9 1 . 3

2 1 9 1 . 3

2 2 7 2

2 3 8 4

2 4 7 4

2 5 5 4

2 7 5 2

2 8 5 6

2 9 6 8

3 4 8 0

3 5 9 8

3 6 6 8

3 7 8 8

表 I V (つづき）

産業上の利用可能性

以上説明した通り、本発明に従った一般式（ I ) のァリールピぺリジノール又はピぺリジン誘導体は、細胞障害性 Ca ²—過剰負荷の抑制作用を有し、高安全性の虚血性疾患の改善、治療薬として有用である。

Claims

1 . 一般式（ I ) ：

青

[式中、 Rは水素原子、置換のされていてもよいフ Xニル基、置換されていてもよいフ X ノキシ基または置換されていてもよいべンゾィル基を示し、 Αは結合手、シクロアルキレン基または低級アルキル基で置換されていてもよいアルケニレン基を示し、 Bは水酸基もしくはアルコキシ基で置換されていてもよいアルキレン基または基

-NHC0 (CH ₂ ) _n - (但し、 nは 1 〜 5 の整数である）を示し、 Eは結合手、酸素原子またはメチレン基を示し、 Xは水酸基または水素原子を示し（但し、 Eが酸素原子またはメチレン基を示す場合、 Xは水素原子を示さない）、 Y及び Zは同一または異なっていてもよく水素原子、ハロゲン原子、アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を示す]

で表わされる化合物及びその薬学的に許容される塩を有効成分として含有してなる虚血性疾患に基づく症状並びに痙挲、癲癇及び片頭痛由来の症状の改善または治療薬。

2 . 前記一般式（ I ) において、 Rが置換されていてもよいフエ二ル基を示し、 Aが低級アルキル基で置換されていてもよいアルケ二レン基を示し、 Xが水酸基を示す請求項 1 に記載の化合物及びその薬学的に許容される塩を有効成分として含有してなる虚血性疾患に基づく症状並びに癍孿、癲癇及び片頭痛由来の症状の改善または治療薬。

3 . 前記一般式（ I ) において、 Rが置換されていてもよいベンゾィル基を示し、 Aが結合手を示し、 Xが水酸基を示す請求項 1 に記載の虚血性疾患に基づく症状並びに痙攣、癲癇及び片頭痛由来の症状の改善または治療薬。

4 . 前記一般式（ I ) において、 Rが置換されていてもよいフエ二ル基を示し、 Aが結合手を示し、 Bが水酸基で置換されているジメチレン基を示し、 Xが水酸基を示す請求項 1 に記載の虚血性疾患に基づく症状並びに痙孿、癲癇及び片頭痛由来の症状の改善または治療薬。

5 . 前記一般式（ I ) において、 Rが置換されていてもよいフヱノキシ基を示し、 Aが結合手を示し、 Bが水酸基で置換されているトリメチレン基を示し、 Xが水酸基を示す請求項 1 に記載の虚血性疾患に基づく症状並びに痙攣、癲癇及び片頭痛由来の症状の改善または治療薬。

6 . 一般式（ I )

[式中、 Rは水素原子、置換されていてもよいフニル基、置換されていてもよいフヱノキシ基または置換されていてもよいベンゾィル基を示し、 Aは結合手、シクロアルキレン基または低級アルキル基で置換されていてもよいアルケニレン基を示し、 Bは水酸基もしくはアルコキシ基で置換されていてもよいアルキレン基または基

-NHC0(CH₂)„ -(但し、 nは 1 〜 5の整数である）を示し、 Eは結合手、酸素原子またはメチレン基を示し、 Xは水酸基または水素原子を示し（但し、 Eが酸素原子またはメチレン基を示す場合、 Xは水素原子を示さない）、 Y及び Zは同一または異なっていてもよく水素原子、ハロゲン原子、アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を示す]

で表わされる化合物及びその薬学的に許容される塩を有効成分として含有してなる Ca 過剰負荷抑制剤。

7. 前記一般式（ I ) において、 Rが置換されていてもよいフヱ二ル基を示し、 Aが低級アルキル基で置換されていてもよいアルケ二レン基を示し、 Xが水酸基を示す請求項 6 に記載の Ca² 過剰負荷抑制剤。

8. 前記一般式（ I ) において、 Rが置換されていてもよいベンゾィル基を示し、 Aが結合手を示し、 Xが水酸基を示す請求項 6 に記載の Ca²-過剰負荷抑制剤。

9. 前記一般式（ I ) において、 Rが置換されていてもよいフヱ二ル基を示し、 Aが結合手を示し、 Bが水酸基で置換されているジメチレン基を示し、 Xが水酸基を示す請求項 6 に記載の Ca² 過剰負荷抑制剤。

10. 前記一般式（ I ) において、 Rが置換されていてもよいフエノキシ基を示し、 Aが結合手を示し、 Bが水酸基で置換されているトリメチレン基を示し、 Xが水酸基を示す請求項 6 に記載の Ca 過剰負荷抑制剤。

11. —般式（ I ' ) ： '-A

[式中、 R' は置換されていてもよいフユニル基、置換されていてもよぃフヱノキシ基または置換されていてもよいベンゾィル基を示し、 Aは結合手、シクロアルキレン基または低級アルキル基で置換されていてもよいアルケニレン基を示し、 Bは水酸基もしくはァルコキシ基で置換されていてもよいアルキレン基または基- NHCOCCH ₂)„ (但し、 nは 1 〜 5 の整数である）を示し、 Eは結合手、酸素原子またはメチレン基を示し、 Xは水酸基または水素原子を示し（但し、 Eが酸素原子またはメチレン基を示す場合、 Xは水素原子を示さない）、 Y及び Zは同一または異なっていてもよく水素原子、ハロゲン原子、アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を示す（但し、 Xが水素原子を示し、 Rが置換されていてもよいフヱニル基または置換されていてもよいフヱノキシ基を示す場合、 Bはアルキレン基を示さず、 Xが水酸基を示し、 R が置換されていてもよいフエノキシ基を示す場合、 Bは無置換のァルキレン基を示さず、 Xが水酸基を示し、 Rが置換されていてもよぃフ二ル基を示し、 Aが結合手を示す場合、 Bは無置換のアルキレン基または基- NHC0(CH₂)_n - を示さず、 Xが水酸基を示し、尺が a換されていてもよいフヱ二ル基を示し、 Aがシク口アルキレン基を示す場合、 Bは基- NHC0(CH₂)„ - を示さない） ] で表わされる化合物及びその薬学的に許容される塩。

12. 前記一般式（ I ' ) において、 R' , A . B , および Xは、 1 ) R ' が置換されていてもよいフヱニル基、 Aが低級アルキル基で置換されていてもよいアルケニレン基、 Bが水酸基もしくはァルコキン基で置換されていてもよいアルキレン基または基- NHC0 CH ₂)„ -(但し、 nは 1 〜 5 の整数である）、 Xが水酸基；

3 ) R ' が置換されていてもよいフヱニル基、 Aが結合手またはシクロアルキレン基、 Bが基- NHC0(CH₂)„ -(但し、 nは 1 〜 5 の整数である）、 Xが水酸基または水素原子；

4 ) R' が置換されていてもよいフエノキシ基、 Aが結合手、シクロアルキレン基または低級アルキル基で置換されていてもよいァルケ二レン基、 Bが水酸基で置換されているアルキレン基、 Xが水酸基；

5 ) R' が置換されていてもよいベンゾィル基、 Aが結合手、シクロアルキレン基または低級アルキル基で置換されていてもよいァルケ二レン基、 Bが水酸基もしくはアルコキシ基で置換されていてもよいアルキレン基または基- NHC0(CH₂)„ -(但し、 nは 1 〜 5 の整数である）、 Xが水酸基または水素原子；

からなる群から選択されるものであり、 Eは結合手、酸素原子またはメチレン基であり、 Y及び Zは同一または異なっていてもよく水素原子、ハロゲン原子、アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を示す請求項 11記載の化合物及びその薬学的に許容される塩。

13. 前記一般式（ 1 ' ) において、 R' が置換されていてもよいフヱ二ル基を示し、 Aが低級アルキル基で置換されていてもよいァルケ二レン基を示し、 Xが水酸基を示す請求項 11または請求項 12に記載の化合物及びその薬学的に許容される塩。

14. 前記一般式（ Ι ' ) において、 R' が置換されていてもよいベンゾィル基を示し、 Aが結合手を示し、 Xが水酸基を示す請求項 11または請求項 12に記載の化合物及びその薬学的に許容される塩。

15. 前記一般式（ 1 ' ) において、 R' が置換されていてもよいフエ二ル基を示し、 Aが結合手を示し、 Bが水酸基で置換されているジメチレン基を示し、 Xが水酸基を示す請求項 11または請求項 12 に記載の化合物及びその薬学的に許容される塩。

16. 前記一般式（ 1 ' ) において、 R' が置換されていてもよいフヱノキン基を示し、 Aが結合手を示し、 Bが水酸基で置換されているトリメチレン基を示し、 Xが水酸基を示す請求項 11または請求項 12に記載の化合物及びその薬学的に許容される塩。

17. 前記一般式（ 1 ' ) において、 R' が置換されていてもよいフェニル基を示し、 Aが結合手またはシク口アルキレン基を示し、 Bが基- NHC0(CH₂)_n -(但し、 nは 1 ~ 5の整数である）を示し、 X が水酸基または水素原子を示す請求項 11または請求項 12に記載の化合物及びその薬学的に許容される塩。

18. 前記一般式（ 1 ' ) において、 R' が置換されていてもよいベンゾィル基を示し、 A及び Eが結合手を示す請求項 11または請求項 12に記載の化合物及びその薬学的に許容される塩。

19. 前記一般式（ 1 ' ) で表される請求項 11記載の化合物及びその薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬。

20. 一般式（ II) ：

(式中、 E ' は酸素原子またはメチレン基を示し、 Y及び Zは同一または異なっていてもよく水素原子、ハロゲン原子、アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を示す）で表わされる化合物。