WO1997031049A1

WO1997031049A1 - Procede d'elaboration d'acide polyhydroxycarboxylique

Info

Publication number: WO1997031049A1
Application number: PCT/JP1997/000441
Authority: WO
Inventors: Norio Yanagisawa; Tetsuya Nezu; Koji Hotta; Toshikazu Murayama; Nobuko Tsuzaki; Sai Kodama; Hiroshige Maruyama; Yorozu Yokomori
Original assignee: Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
Current assignee: KH Neochem Co Ltd
Priority date: 1996-02-23
Filing date: 1997-02-19
Publication date: 1997-08-28
Anticipated expiration: 1998-08-23
Also published as: EP0823448A4; AU1732897A; EP0823448A1

Description

明細書

ポリヒドロキシカルボン酸の製造法技術分野

本発明はポリヒドロキシカルボン酸、特に重量平均分子量 50, 000以上のポリヒドロキシカルボン酸の製造法に関する。該ポリヒドロキシカルボン酸は生分解性ブラスチックとして食品包装用フィルム、飲料用ボトル、ドラッグデリバリ一システム等に使用される。

背景技術

ヒドロキシカルボン酸を直接脱水重縮合してポリヒドロキシカルボン酸を製造する方法としては例えば次の方法が知られている。

特開昭 61-28521号公報は乳酸および Zまたはグリコール酸を無機固体酸触媒（酸性白土、活性白土、ベントナイト、カオリン、タルク、珪酸アルミニウム、珪酸マグネシウム、アルミナポリア、珪酸）の存在下または不存在下に重縮合反応させることにより重量平均分子量 5, 000 以上、通常 5, 000 ~30, 000である乳酸もしくはグリコール酸の重合体またはそれらの共重合体を製造する方法を開示している。

しかし、該方法により得られる重合体または共重合体の重量平均分子量は高々 3万程度である。この程度の重量平均分子量の重合体または共重量体でも、該公報で目的としている生体吸収性医薬製剤用高分子としては物性的に満足すべきものであると考えられるが、生分解性プラスチックとしては物性的に不満足である o

特公平 2-52930 号公報は乳酸を触媒の不存在下に温度 220〜260 °C、圧力 10mm Hg以下の条件下で重縮合させることにより分子量が少なくとも 4，000 、通常 4，00 0〜20，000であるボリラクチドを製造する方法を開示している。

特公平 5- 13963 号公報はスズ化合物の存在下、乳酸またはグリコール酸の重縮合時の分子量が 2 , 000〜6，000 となった時点で、リン酸または亜リン酸化合物を添加することにより分子量 8, 000〜11，000のポリグリコリドまたはポリラクチドを製造する方法を開示している。

特開平 6- 65360 号公報は実質的には水の非存在下で、ヒドロキシカルボン酸またはそのオリゴマ一を有機溶媒を含む反応混合物中で脱水重縮合反応し、重量平均分子量が 15 , 000以上、通常 5，000〜200，000 であるポリヒドロキシカルボン酸を製造する方法を開示している。

該公報の方法では触媒を使用しても使用しなくてもよいが、触媒を用いる場合には、反応速度を上げることができる。使用する触媒としては、周期表 I I、 I I I 、 IV、 V 族の金属、その酸化物またはその塩があげられている。しかし、該方法では、生成した水と共に留出する有機溶媒を脱水して反応系内に戻す操作が煩雑 tある o

高分子学会予稿集， 44巻， 12号，第 3146〜3147頁（平成 7年 9月 1 日発行）は 90% L—乳酸を塩化第一スズ存在下で合成したプレポリマー（重量平均分子量 10 , 000〜50, 000) を用いて重縮合反応させる方法を開示している。この時強制的にラクチドを系内に入れるとポリマーの到達分子量が高くなり、生成する水を効率的に除去するためにジフエニルエーテル等の溶媒を用いると重縮合反応が促進される。

W095/28432号公報はヒドロキシカルボン酸またはそのォリゴマーを酸化アルミニゥム 5〜40重量％含有する珪酸アルミニウムの存在下に重縮合させ重量平均分子量 50 , 000以上のポリヒドロキシカルボン酸を製造する方法を開示している。該方法は有機溶媒を使用しない方法であるが、高分子量のポリヒドロキシカルボン酸を製造するのに長時間を要する。

上記したように従来、ヒドロキシカルボン酸またはそのオリゴマーを直接脱水重縮合させる方法において、短時間で収率よく重量平均分子量 50，000以上のポリヒドロキシカルボン酸を製造する方法は知られていない。発明の開示

本発明はヒドロキシカルボン酸またはそのオリゴマーを無機固体酸触媒とラクチド類の共存下に重縮合させることを特徴とするポリヒドロキシカルボン酸の製造法に関する。

また、本発明の場合、無機固体酸触媒とアルカリ金属系化合物触媒またはアル力リ土類金属系化合物触媒を組み合わせて用いることにより、さらに短時間で収率よくポリヒドロキシカルボン酸を製造することができる。

本発明において、ポリヒドロキシカルボン酸としては、ヒドロキシカルボン酸の重合体およびポリヒドロキシカルボン酸の共重合体を包含する。

本発明に使用するヒドロキシカルボン酸としては、炭素数 2〜 6の脂肪族ヒドロキシカルボン酸、例えば乳酸、グリコール酸、ヒドロキシ酪酸、ヒドロキシ吉草酸等が単独または 2種類以上を組合せて用いられる。ヒドロキシカルボン酸の形体としては、 D体、 L体、 D L体のいずれでもよい。また、ヒドロキシカルボン酸の形状としては、固体、水溶液等があげられる。通常は市販の 50〜90 %水溶液が用いられる。

本発明に使用するラクチド類としては、ラクチド、グリコリド等があげられ、これらは市販品またはポリヒドロキシカルボン酸を製造する際の反応系中に副生するラクチド類が主成分である副生物が用いられる。ラクチド類が主成分である副生物は、少なくとも 5 0重量％以上のラクチド類を含み、また、ヒドロキシカルボン酸直鎖 2量体、ヒドロキシカルボン酸直鎖 3量体を含んでいてもよい。ラクチド類を重縮合工程に存在させる時点は以下の通りである。

1 ) 原料のヒドロキシカルボン酸水溶液に存在させる。

2 ) 分子量が 200 〜3000のオリゴマーになった時点に存在させる。

3 ) 分子量が 3000以上の高分子量になった時点に存在させる。

1 ) 原料のヒドロキシカルボン酸水溶液に存在させる場合：

ラクチド類が主成分である重縮合時の副生物を原料のヒドロキシカルボン酸水溶液に存在させることにより、ラクチド類が主成分である副生物を再利用でき、結果として原料のヒドロキシカルボン酸からの収率を向上させることができる。

2 ) 分子量が 200 〜3000のオリゴマーになった時点に存在させる場合：

分子量が 200 〜3000のオリゴマーになった時点で、ラクチド類を存在させることにより、前第 1項の場合と同様原料のヒドロキシカルボン酸からの収率を向上させることができる。この時点では原料のヒドロキシカルボン酸に含まれる多量の水が大部分除去されているので、より効率的に高分子量化を行うことができる

3 ) 分子量 3000以上の高分子量になった時点に存在させる場合：

存在させるラクチド類が反応して収率向上の効果も示すが、低分子量のラクチド類が溶媒として働き、反応液の粘度を低下させ、また共沸脱水することにより反応系からの水の除去効率を高める働きをする。この時点でのラクチド類の効果を生かす反応操作としては分縮器を用いて、ラクチド類の還流条件下での操作が効率的である。その結果として、より低い動力で攪拌でき、より低い減圧度で効果的な脱水を可能とし、同一反応条件ではより短時間で高分子量化できる。また、ラクチド類を重縮合工程に存在させる方法としては、上記市販品または反応系中に副生、回収したラクチド類を添加する方法、反応系中に副生したラクチド類を貯留、循環させる方法等があげられる。

無機固体酸触媒としてはシリカまたはアルミナを主成分とする触媒、例えば珪酸アルミニウム、シリカゲル、ゼォライト、酸化アルミニウム、珪酸マグネシゥム、活性白土、酸性白土、アルミナポリア、ベントナイト、カオリン、タルク、珪酸塩等が用いられる。通常は市販品が用いられる。

無機固体酸触媒は固体のままもしくは適当な溶媒（例えば、トルエン、キシレン等）に分散したものを出発原料と共に添加してもよいし、反応の途中で反応系中に添加してもよい。

無機固体酸触媒の量は、ヒドロキシカルボン酸またはそのオリゴマーに対して、 0. 03〜10重量％、好ましくは 0. 5 〜7重量％、より好ましくは 1〜5重量％が 1〜数回に分けて用いられる。

無機固体酸触媒と組み合わせて用いるアル力リ金属系化合物触媒またはアル力リ土類金属系化合物触媒としては、リチウム、ナトリウム、カリウム等のアル力リ金属またはマグネシウム、カルシウム等のアルカリ土類金属の炭酸塩、重炭酸塩等の無機塩、乳酸、グリコール酸等のヒドロキシカルボン酸、酢酸等の有機酸塩、酸化物、水酸化物等が用いられる。

アル力リ金属系化合物触媒またはアル力リ土類金属系化合物触媒は反応液中に溶解したアル力リ金属またはアル力リ土類金属が 10〜10000 ppm 、好ましくは 10 〜3000ppm となるように添加される。

無機固体酸触媒にアル力リ金属系化合物触媒またはアル力リ土類金属系化合物触媒を組み合わせて用いる方法としては、例えば次の方法がある。

( 1 ) 無機固体酸触媒をアル力リ金属系化合物触媒またはアル力リ土類金属系化合物触媒の炭酸塩、重炭酸塩、水酸化物等の水溶液で処理し、アルカリ金属系化合物触媒またはアル力リ土類金属系化合物触媒を無機固体酸触媒に担持させたものの中で、後記実施例 1と同様な金属溶出確認試験で金属溶出が確認されたものを用いる方法。

( 2 ) 無機固体酸触媒の中ですでにアル力リ金属系化合物触媒またはアル力リ土類金属系化合物触媒を含有し、かつ後記実施例 1と同様な金属溶出確認試験で金属溶出が確認されたものは、前記（ 1 ) の処理を行うことなく、そのまま用いることができる。その触媒例としては、例えばゼォライ卜があげられる。

( 3 ) 原料溶液の無機固体酸触媒とアル力リ金属系化合物触媒またはアル力リ土類金属系化合物触媒の炭酸塩、重炭酸塩、ヒドロキシカルボン酸塩、酢酸塩、水酸化物、酸化物等を添加するか、無機固体酸触媒を添加した反応液にアルカリ金属系化合物触媒またはアルカリ土類金属系化合物触媒の炭酸塩、重炭酸塩、ヒドロキシカルボン酸塩、酢酸塩、水酸化物、酸化物等を添加する方法。重縮合反応は、通常、常圧、窒素気流下、 120 〜150 °Cで 5〜10時間行い、ォリゴマーを製造する。オリゴマー以降の重縮合反応は、 160 〜250 °C、好ましくは 180 〜240 °C、より好ましくは 180 〜220 。 0. 05〜40mmHg、好ましくは 0. 1 〜25mmHgで 5〜50時間、好ましくは 5 〜30時間行う。

生成した水を効率的に反応系外に留出させるには、ラクチド類と水を共沸して留出することが好ましい。留出したラクチド類は水を除去した後、反応系内に戻すことが好ましい。

本発明の重縮合反応は連続操作でも、回分操作でも行うことができる。

重縮合反応終了後、二軸高粘度反応器等を用いて、系内に残留するラクチド類を除去する。

この工程は、 160 〜250 °C、好ましくは 180 〜240 。C、より好ましくは 180 〜 220 。C、 0. 05〜10mmHg、好ましくは 0. 1 〜 5 mmHgで 0.2 〜10時間、好ましくは 0. 5 〜 3時間行う。

この時、ラクチド類の残留量は、ポリヒドロキシカルボン酸に対して 0. 5 重量 %以下のレベルまで除去される。

反応後、ポリヒドロキシカルボン酸を溶融状態で得た後、室温まで冷却し、固体化したポリヒドロキシカルボン酸を得る。

本発明の方法により得られるポリヒドロキシカルボン酸の重量平均分子量は、触媒の種類および反応温度、反応圧力、反応時間等により変化するが、通常、 50 ，000〜300, 000 である。

本発明の製造法は、簡易に、短時間で、収率よく、重量平均分子量 50 , 000以上のポリヒドロキシカルボン酸を製造する方法である。

得られるポリヒドロキシカルボン酸は通常 0. 03〜10%の無機固体酸触媒を含有する。該ポリヒドロキシカルボン酸は良好な生分解性を有する。

また、ポリヒドロキシカルボン酸をドラヅグデリバリーシステムなどに用いる場合は、次の方法で得られる実質的に無機固体酸触媒を含有しないポリヒドロキシカルボン酸を用いるのが好ましい。

精製は、例えば以下のような行う。

無機固体酸触媒を含有するポリヒドロキシカルボン酸をクロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素に溶解した後、不溶の無機固体酸触媒をろ過して除去する。得られるろ液を、イソプロパノール等の低級アルコール等に加えた後、ポリヒドロキシカルボン酸を沈殿させ分離する。

ポリヒドロキシカルボン酸を生分解性ポリマーとして用いる場合には、実質的に無機固体酸触媒を含有しないポリヒドロキシカルボン酸を用いることもできるが、通常は無機固体酸触媒を含有するポリヒドロキシカルボン酸またはポリヒドロキシカルボン酸に新たに分解促進剤として無機固体酸触媒を添加したものを用いる方が好ましい。

発明を実施するための最良の形態

以下に実施例を示す。

実施例において、乳酸重合体の重量平均分子量、ならびに引張破壊強さおよび引張破壊伸びの測定は次の方法で行った。

( 1 ) 乳酸重合体の重量平均分子量の測定

乳酸重合体をクロ口ホルムに溶解し、 0.2 %クロ口ホルム溶液にした後、分子量既知の基準ポリスチレンを用いたゲルパ一ミエ一シヨン · クロマトグラフィー (GP G) により測定した。 G P Cカラムは、 TO SOH G— 5000、 TO SO H G— 3000、 TOSOH G-1000 〔東ソ一（株）〕を直列に連結して使用し、測定時の温度を 40°Cで行った。

( 2 ) 乳酸重合体の引張破壊強さおよび引張破壊伸びの測定

乳酸重合体をクロ口ホルムに溶解した後キャス卜法にてフィルム（厚み 50〜10 0 ) を作った。このフィルムから J I SK7127に準拠し、 2号試験片を作成し、引張速度 1腦 /分で引張破壊強さおよび引張破壊伸びのを測定した。

実施例 1 90重量％の —乳酸水溶液 25g (0.25モル）と下記の如くして得られた乳酸の重縮合反応時の留出物（副生物）（主成分：ラクチド）（注 1 ) 5.83gを攪拌装置、ディーンスターク管および窒素導入管を備えた反応容器に添加し、 3回窒素置換を行った。ついで窒素気流下、 10°C/分で外温 150 °Cに昇温し、留去してくる水を系外に除去しながら 6時間攪拌し濃縮し乳酸ォリゴマ一（重量平均分子量 240 ) を得た。

これに下記の如く固体酸触媒を処理したときに、ナ卜リウムが 490ppm溶出することが確認された合成ケィ酸アルミニウム [富田製薬（株） ] (注 2 ) 0.4 gを加えた。ついで 200 °Cまで昇温し、 30分かけて徐々に 20mmHgまで減圧し、 200 ± 5°Cで 3時間攪拌させ、その後 30分かけて徐々に limnHgまで減圧し、 200 土 5°Cで 7時間攪拌した。室温まで冷却し、固体化した淡褐色乳酸重合体 14.6gを得た。

乳酸重合体の重量平均分子量： 65,000

乳酸重合体の収率（仕込み乳酸量基準：以下同じ）： 81.1%

引張破壊強さ： 280 kg/cm²

引張破壊伸び： 5%

(注 1 ) 90重量％のし一乳酸水溶液 500gを、攪拌装置、ディ一ンス夕一ク管および窒素導入管を備えた反応容器に添加し、 3回窒素置換を行った。ついで、窒素気流下で 10°C/分で外温 150°Cに昇温し、留去してくる水を系外に除去しながら 6時間攪拌し濃縮し乳酸オリゴマー 365 g (重量平均分子量： 235)を得た。この乳酸オリゴマー 100gに、ナトリウムが 490ppm 溶出することが確認された合成ケィ酸アルミニウム〔富田製薬（株）〕 2.0 gを加え、 200 °Cまで昇温した。ついで、 30分かけて徐々に 20mmHgまで減圧し、 200± 5 °Cで 3時間攪拌させた。その後、 30分かけて徐々に lmmHgまで減圧し、 200± 5 °Cで 7時間攒拌した。室温まで冷却し、固体化した淡褐色乳酸重合体 59.5gを得た。このとき留出物（副生物）として白色固形物 32.0gを回収した。白色固形物をガスクロマトグラフィ一により分析したところ、その主成分はラクチドであり、少量の乳酸の直鎖二量体等を含んでいた。白色固形物の主成分のガスクロマトグラフィ一分析値及びガスクロマトグラフィ一分析条件を下記に示す。ガスクロマトグラフィ一分析値

乳酸 8 %

ラクチド 77 %

乳酸直鎖二量体 15% ガスクロマトグラフィ一分析条件

カラム： CP— S i l l 8CB (J &W社製、長さ 25 m、内径 0. 25 mm

)

温度条件：インジェクション温度 150°C、検出器 330°C、 80°Cで 6分間保持後、 5°C/分で昇温し、 300°Cで 15分間保持する。

検出器： F I D

内部標準物質：安息香酸メチル

(注 2) 合成ケィ酸アルミニウム 2 gを乳酸オリゴマー 100 gに加えた後、窒素雰囲気気下 80°Cで 24時間攪拌した。その後、クロ口ホルムを加え攪拌した後、ろ紙でろ過し、さらに、 0.1 mメンブランフィル夕一でろ過した。ろ液が目視で透明であることを確認した後、ろ液（乳酸オリゴマー）中に溶出したアルカリ金属を I PC (誘導結合型高周波プラズマ）〔装置： UOP— 1 MARK— II京都光研（株）〕にて定量した。その結果、ナトリウムが 490ppm定量された。また、ろ過された合成ケィ酸アルミニウムについて再度同様な操作を行ったが、ろ液中にナトリウムは検出されなかった。以下、合成ケィ酸アルミニウム中の金属溶出確認試験は同様な方法で行った。

実施例 2 実施例 1の注 1の方法で得た乳酸オリゴマー 14. Og (乳酸 0.192 モル相当）と回収した乳酸の重縮合反応時の留出物（副生物）（主成分：ラクチド） 4.48gの混合物にナトリゥムが 490 ppm 溶出することが確認された合成ケィ酸アルミニゥム〔富田製薬（株）〕 0.4 gを加えた。ついで、 200 °Cまで昇温し、 30分かけて徐々に 20mmHgまで減圧し、 200 ± 5 °Cで 3時間攪拌させた。その後 30分かけて徐々に 1腿 Hgまで減圧し、 200± 5^eCで 7時間攪拌した。室温まで冷却し、固体化した淡褐色乳酸重合体 11.7gを得た。

乳酸重合体の重量平均分子量： 75,000

乳酸重合体の収率： 84.6%

実施例 3

実施例 1の注 1の方法で得た乳酸オリゴマー 14. Og (乳酸 0.192 モル相当）とラクチド 4 g (乳酸 0.056 モル相当）の混合物にナトリゥムが 490ρρπι 溶出することが確認された合成ケィ酸アルミニウム〔富田製薬（株）〕 0.4 gを加えた。ついで、 200 °Cまで昇温し、 30分かけて徐々に 20mmHgまで減圧し、 200± 5°C で 3時間攪拌させた。その後 30分かけて徐々に lmmHgまで減圧し、 200 ± 5°Cで 7時間攪拌した。室温まで冷却し、固体化した淡褐色乳酸重合体 12. lgを得た。乳酸重合体の重量平均分子量： 74,000

乳酸重合体の収率： 87.5%

実施例 4

90重量％の一乳酸水溶液 1500 gを攪拌装置および窒素導入管を備えたチタン製の反応容器に添加した。この反応容器は内容積 3 L、攪拌翼はダブルヘリカルリボン翼、約 0. 5段の段効率をもつ分縮器を備えている。

3回窒素置換を行った後、窒素気流下、 150 °Cで 5時間攪拌しながら濃縮した。これに、ナトリウムが 490 ppm 溶出することが確認された合成珪酸アルミニゥム〔富田製薬（株）〕 30. Ogを加えた。ついで、 200 °Cまで 2時間かけて徐々に昇温、徐々に linmHgまで減圧し、 200± 5°Cで 20時問攪拌した。この時点での分子量は 29, 000であった。窒素により常圧に戻し、ラクチド 360 gを加えた後、ふたたび徐々に減圧し最終的に 15mmHgまで減圧し、 200 ± 5 °Cで 12時間反応した。更に I mmHgまで減圧し、 200 Cで 3時間かけてラクチドの除去を行った。室温まで冷却し、固体化した淡褐色乳酸重合体 778 gを得た。

乳酸重合体の重量平均分子量： 83，000

乳酸重合体の収率： 72.0%

産業上の利用可能性

本発明により、生分解性プラスチックとして食品包装用フィルム、飲料用ボトル、ドラッグデリバリーシステム等に使用される重量平均分子量が 50，000以上のポリヒドロキシカルボン酸が短時間で収率よく製造できる。

Claims

m 求の範囲

1 . ヒドロキシカルボン酸またはそのオリゴマーを無機固体酸触媒とラクチド類の共存下に重縮合させることを特徴とするポリヒドロキシカルボン酸の製造法。

2 . アル力リ金属系化合物触媒またはアル力リ土類金属系化合物触媒の共存下に重縮合させることを特徴とする請求項 1記載の製造法。

3 . 無機固体酸触媒がシリカまたはアルミナを主成分とする触媒である請求項 1 または 2記載の製造法。

4 . 無機固体酸触媒が珪酸アルミニウム、シリカゲル、ゼォライト、酸化アルミ二ゥム、珪酸マグネシウム、活性白土、酸性白土、アルミナポリア、ベントナイト、カオリン、タルクまたは珪酸塩である請求項 1または 2記載の製造法。

5 . アル力リ金属系化合物触媒またはアル力リ土類金属系化合物触媒中のアル力リ金属またはアル力リ土類金属が反応液中に溶解している請求項 2記載の製造法

6 . ポリヒドロキシカルボン酸の重量平均分子量が 50, 000以上である請求項 1記載の製造法。

7 . ポリヒドロキシカルボン酸が無機固体酸触媒 0.03〜10重量％含有する重量平均分子量が 50, 000以上であるポリヒドロキシカルボン酸である請求項 1記載の製造法。

8 . 重量平均分子量が 50, 000〜300，000 である請求項 6または 7記載の製造法。