WO1997012871A1

WO1997012871A1 - Acridone derivative

Info

Publication number: WO1997012871A1
Application number: PCT/JP1995/002007
Authority: WO
Inventors: Mitsuaki Miyamoto; Tatsuya Yoshiuchi; Shinya Abe; Masayuki Tanaka; Katsuhiro Moriya; Satoshi Katayama; Takashi Yamanaka; Koji Yamada
Original assignee: Eisai Co Ltd
Current assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1995-03-31
Filing date: 1995-10-02
Publication date: 1997-04-10
Anticipated expiration: 1998-04-02
Also published as: EP0877020A4; AU3578695A; EP0877020A1

Description

明糸田アタリドン誘導体

発明の背景発明の分野

本発明は、ヒスタミン、ロイコトリェン、プロスタグランジン、 T N Fなどか関与する疾患の予防治療に有効な新規ァクリドン誘導体及び/またはその薬理学的に許容できる塩に関する。

関連技術の記述

ヒトの気管支喘息ゃァトピー性疾患は、複雑に絡み合った生体反応の結果として現れるが、その多くは抗原抗体反応がトリガ一となって、肥満細胞や好塩基球から遊離される種々の化学伝達物質が、気管支筋、肺血管などの平滑筋を収縮したり、末梢血管の透過性を亢進するなどして生体に障害を引き起こすことに起因すると考えられている。

肥満細胞や好塩基球から遊離される化学伝達物質としては、ヒスタミン、口ィコトリェン類、プロスタグランジン類、 T N Fなどが知られている。このうちヒス夕ミンが、ヒトのアレルギー性鼻炎ゃ尋麻疹における最も重要な化学伝達物質であることはよく知られている。また、ロイコトリェン類には、ロイコトリェン B ₄ 、 C ₄ および D ₄ などがあり、それらの喘息発作との関連が注目されてきた。

従来、アレルギー疾患の症状の発症を予防ないし柽減または除去するための薬剤の開発は、これらの化学伝達物質の産生 ·遊離抑制またはそれらの効果への拮抗を目標として展開されてきた。そのような薬剤の代表的なものとしては、 1 9 6 9年に発売されたクロ乇グリク酸ナトリウム（商品名インタール）がある。

しかしながら、インタール（商品名）に代表される従来の抗アレルギー剤には、ィンビトロにおける化学伝達物質遊離抑制濃度とィンビボにおけるその遊離抑制濃度の間に解離があり、かつ、作用機作の点で不明な部分も多い。従つて、臨床的により優れた効果を有する新しいタイプの抗アレルギー剤の開発が渴望されている。

発明の開示

発明の概要

したがって、本発明の目的は、抗喘息薬及び抗アレルギー剤（アレルギー性募炎、アトピー性皮虜炎、霉麻疹、枯草熱、消化管アレルギー、食品アレルギ一などの予防及び治療剤）として有効な新規ァクリドン誘導体及びその薬理学的に許容できる塩を提供することであり、もうひとつの目的は、該化合物及びまたはその薬理学的に許容できる塩を有効成分とする医薬を提供することである。

アレルギー疾患に深く関わりを持つ肥満細胞および好塩基球は、それらの細胞膜上に IgE抗体に対する高親和性受容体 Fc e RIを持つ。この受容体に結合した igE抗体は、対応する多価抗原とのクロスリンクの結果、初めて、細胞内のシグナル伝達機構を活性化する。細胞内シグナル伝達機構の活性化により、ヒス夕ミンの遊離あるいはロイコトリエン類ゃプロス夕ダランジン類などのプロスタノィドの生成遊離が起こり、いわゆるアレルギー症状の発現へと結びついてゆくと考えられている。また、産生された T N F、インタ一ロイキン類などのサイトカインは、他の細胞との相互作用を介して疾患の慢性化などに関与していると考えられている。

本発明者らは、このような実情に鑑み、肥満細胞や好塩基球からの化学伝達物質の遊離機構を構成する段階のうち、細胞内シグナル伝達機構活性化の初期段階に位置する非受容体タイプのタイ口シンキナーゼの活性化段階に着目したこの夕イロシンキナーゼは、 IgEレセプター y鎖上の、リン酸化された夕イロシン活性化モチーフ領域と結合することによって活性化することが知られている。従って、この結合を阻害することにより、〖gE抗体依存性の肥満細胞および好塩基球の細胞内シグナル伝達機構の活性化ひいては上記化学伝達物質の遊離を阻害することができる。そこで、本発明者らは、上記タイ口シンキナーゼのタイ口シン活性化モチーフ領域との結合の阻害という全く新しい機構に基づく抗アレルギー剤の開発を目指して鋭意研究を重ねた。その結果、下記アタリドン誘導体が所期の目的を達成することを見いだした。本発明は、この知見を基に完成されたものである。

すなわち本発明は、下記式（ I ) で表されるァクリドン誘導体又はその薬理学的に許容できる塩を提供する：

式中、 R ¹ 、 R ² 、 R ³ 、 R ⁴ 、 R ⁵ 、 R ⁶ は、互いに同一もしくは相異なり、それぞれ、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基若しくはハロゲン原子を表す。 R ⁷ 、 R ⁸ は、互いに同一若しくは相異なり、水素原子、低級アルキル基、ァリール基、ヘテロァリール基、ァラルキル基若しくはヘテロァリールアルキル基を表す。または、 R ⁷ と R ⁸ は、これらが結合している窒素原子と一緒になつて、員数が 5または 6である環を形成する。ここで、該環は、環構成原子として、炭素原子に加え、酸素原子若しくは硫黄原子、又は、式： N-R⁹ (式中、 R⁹ は、水素原子、低級アルキル基、ァリール基、ァラルキル基を表す）で表される基を有していてもよい。 nは 1〜6の整数を表す。上記式（ I ) で表されるァクリドン誘導体又はその薬理学的に許容できる塩のうち、式（ I ) で表され、 R⁴ が水素原子で、 R⁵ 及び R⁶ が、それぞれ、低級アルキル基、低級アルコキシ基若しくはハロゲン原子であり、かつ、それぞれか 3位と 4位に位置するもの、及びその薬理学的に許容できる塩か好ましい。

また、本発明は、上記式（ I ) で表されるァクリドン誘導体及び Z又はその薬理学的に許容できる塩を有効成分とする、タイ口シンキナーゼ阻害作用が有効な疾患の予防 ·治療剤を提供する。

さらに、本発明は、上記式（ I ) で表されるァクリドン誘導体及びノ又はその薬理学的に許容できる塩を有効成分とする、アレルギー疾患の予防 ·治療剤を提供する。

以下に、本発明を詳細に説明する。

発明の詳細な説明

上記式（ I ) において、 R¹ , R² , R³ , R⁴ , R⁵ , R⁶ , R⁷ , R⁸ 及び R⁹ の定義にみられる低級アルキル基とは、炭素数 1〜8の直鎖もしくは分岐状のアルキル基、例えばメチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、 sec-ブチル基、 tert- ブチル基、ペンチル基 (ァミル基）、イソペンチル基、ネオペンチル基、 tert- ペンチル基、 1ーメチルブチル基、 2—メチルブチル基、 3—メチルブチル基、 1, 2—ジメチルプロピル基、へキシル基、イソへキシル基、 1ーメチルペンチル基、 2—メチルペンチル基、 3—メチルペンチル基、し 1 ージメチルブチル基、し 2— ジメチルブチル基、 2， 2—ジメチルブチル基、 1 , 3—ジメチルブチル基、 2, 3—ジメチルブチル基、 3, 3—ジメチルブチル基、 1 一ェチルブチル基、 2—ェチルブチル基、 1 , 1 , 2— トリメチルプロピル基、し 2, 2— トリメチルプロピル基、 1 一ェチル— 1 —メチルプロピル基、 1 ーェチルー 2—メチルプロピル基、ヘプチル基、ォクチル基を意味する。

また、上記式（ I ) において、 R' ， R² , R³ ， R⁴ , R⁵ 及び R⁶ の定義にみられる低級アルコキシ基とは、炭素数 1〜8の直鎖もしくは分岐状のァルコキシ基、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、 sec-ブトキシ基、 tert- ブトキシ基、ペンチルォキシ基（アミルォキン基）、イソペンチルォキシ基、ネオペンチルォキシ基、 tert- ペンチルォキシ基、 1 —メチルブトキシ基、 2—メチルブトキシ基、 3—メチルブトキシ基、し 2—ジメチルプロポキシ基、へキシルォキシ基、イソへキシルォキシ基、 1 ーメチルペンチルォキシ基、 2—メチルペンチルォキシ基、 3—メチルペンチルォキシ基、 1 , 1 ージメチルブトキシ基、 1 , 2—ジメチルブトキン基、 2， 2—ジメチルブトキシ基、し 3—ジメチルブトキシ基、 2, 3—ジメチルブトキシ基、 3, 3—ジメチルブトキシ基、 1 一ェチルブトキシ基、 2—ェチルブトキシ基、しし 2— トリメチルプロボキシ基、 1 , 2, 2— トリメチルプロポキシ基、 1 —ェチルー 1 一メチルプロボキシ基、 1 ーェチルー 2—メチルプロボキシ基、ヘプチルォキシ基、ォクチルォキシ基を意味する。

ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味すな o

上記式（ I ) において、 R⁷ ， R⁸ 及び R⁹ の定義にみられるァリ一ル基とは、フエニル基、ビフエ二ル基、ナフチル基、アントリル基、フエナントリル基等を意味し、ヘテロァリール基とは、炭素原子に加え、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれたヘテロ原子を 1〜 2個含む不飽和の 5〜 7員環を意味する。これらァリール基、ヘテロァリール基は、置換基を有しないことが好ましい。また、ァラルキル基とは、ベンジル基、フヱニルェチル基、 1 一ナフチルメチル基、 2 —ナフチルメチル基、 1 一ナフチルェチル基、 2 — ナフチルェチル基等を意味し、置換基を有しないことが好ましい。ヘテロァリールアルキル基において、ヘテロァリールとは、上記へテロアリール基と同様の意味を有する。この場合のアルキルとは、上記低級アルキル基と同様の意味を有する。

R ⁷ と R ⁸ 力 \ これらが結合している窒素原子と一緒になつて形成する環は、ヘテロ原子として酸素原子、硫黄原子及び/又は窒素原子を含んでいてもよい、飽和又は不飽和の 5又は 6員環である。

本発明における薬理学的に許容できる塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、りん酸塩等の無機塩、酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メ夕ンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩等の有機酸塩、及びァスパラギン酸、グルタミン酸等のアミノ酸との塩を挙げることがでさる。

本発明にかかる化合物は、タイ口シンキナーゼ阻害作用が有効な疾患の予防、治療剤、具体的には、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、奪麻疹、枯草熱、消化管アレルギー、食品アレルギーなどのアレルギー疾患の予防 -治療剤として有用である。これらの疾患の予防 ·治療剤として用いる場合、その投与量は、疾患の種類、症状の程度、患者の年齢などにより著しく異なるが、通常成人として 1 日当たり、約 0. 03 〜1000mg、好ましくは 0. 1 〜500mg 、更に好ましくは 0. 1 〜100mg であり、それを 1 日 1〜数回にわけて投与する。本発明にかかる化合物は、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤、吸入剤、注射剤等の形態で投与することができる。本発明化合物を含む医薬は、これらの剤型に、常法により製剤化できる。

〔製造方法〕

本発明の化合物群は、既知の方法に準じて製造することができる。以下に、本発明化合物群の製造方法の一例を示す。

上記式（ I ) において、 R¹ 〜R₄ が各々水素原子で、 R⁵ 及び R⁶ がそれぞれ 3位及び 4位でメチル基で、 R⁷ 及び R⁸ がそれぞれ水素原子の場合、そのような化合物は、例えば工程 1〜5により、 R⁷ 及び R⁸ のうちの一方又は両者が水素原子でない場合は、工程 1〜5及び 7で、あるいは工程 1〜 3及び 6で、それぞれ製造できる。ェ程 1

PPA又は H₂S0₄

(a)

3

ェ程 6

D ェ程 7

工程 1

必要なジフヱニルァミンは、 a〜dいずれの方法においても、ウルマン反応により得ることができる。即ち、ァミンとハライドの混合物をジメチルホルムアミドに溶解し、得られた溶液に炭酸カリウム、触媒量の銅粉を加え、高温で反応させる。触媒としては、銅粉の他に、ヨウ化第一銅を用いることができ、 —方、溶媒としては、ジメチルホルムアミドの他に、ァミルアルコールを用いることができる。工程 2

ジフニニルァミンの環化によるァクリドン（化合物（ a ) ) の生成は、ポリリン酸又は硫酸を溶媒として用い、室温から 8 0 °C程度の温度で行う。

工程 3

化合物（ a ) のアタリドン環の窒素原子をメタル化し、次いで、得られた化合物を、両端に脱離基 A、 Bをそれぞれ有する脂肪族飽和炭化水素と縮合せしめる。このようにして、化合物（b ) が調製される。

メタル化の際には、ブチルリチウム等の金属アルキル、リチウムジイソプロピルァミン、リチウ厶ビス（トリメチルシリル）ァミド等の金属含有ァミン、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の金属水素化物等が用いられる。メタル化及び縮合の際の溶媒としては、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、 n 一へキサン等の反応に関与しない溶媒を適宜選択できる。反応温度は、通常、一 2 0 °C〜溶媒の還流温度である。脱離基 A、 Bの例としては、ハロゲン原子、メシル基、トシル基及びトリフルォロメタンスルホニル基が挙げられ、それらの中から適宜選択できる。

工程 4、 5

得られた化合物（b ) の金属置換アルキル基の末端に、ガブリエル反応により、窒素原子を導入する。即ち、化合物（b ) をフタルイミドカリウムと反応せしめ、付加体（ c ) を得る。反応は、通常、 0 °C〜溶媒の還流温度の範囲の温度で行い、溶媒は、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、アセトン等を適宜用いる。

得られた付加体（c ) を含水ヒドラジンで処理することにより、目的とする化合物（d ) を得ることができる。反応は、 0 °C〜溶媒の還流温度の範囲の温度で行い、溶媒としては、メタノール、エタノール、ジォキサン等を適宜用い工程 6

溶媒存在下又は無溶媒で、工程 1〜3により合成したハライド（b ) を、 1 級又は 2級ァミンと、室温から溶媒の還流温度までの範囲の温度で反応させる。この場合、溶媒は、エタノール、メタノール、テトラヒドロフランなど、反応に関与しない溶媒の中から適宜選択できる。

工程 7

無溶媒又は溶媒存在下、工程 1〜5により合成したァミン（ d ) とアルデヒドとを脱水縮合させ、シッフ塩基を合成する。この場合、溶媒としては、ベンゼン、トルエン、エタノールなどか使用でき、ベンゼン又はトルエンを用いた場合には、水分離装置を用いることができる。反応温度は室温から溶媒の還流温度までである。

エタノールやメタノールを溶媒として用い、得られたシッフ塩基を水素化ホゥ素ナトリウムにより還元し、ァミンとする。この場合、温度は o °cから室温までである。

施例

次に、実施例を参照して本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例のみ限定されるものではないことは言うまでもない。

実施例に先立ち、本発明化合物の原料化合物の製造方法の例を、製造例として掲げる。

製造例 1

2 - ( 2 , 3 —ジメチル— 4 一フルオロフェニル）ァミノ安息香酸

2 —クロル安息香酸 3. 3g、 2 , 3 —ジメチルー 4 —フルォロア二リン 2. 9g、炭酸カリウム 2. 9g、銅粉 200mg及びジメチルホルムアミド 200mlの混合物を、 2 時間攪拌還流した。得られた反応液を冷却し、それに水を加えた。得られた混合物を濃塩酸で中和した後、酢酸ェチルによる抽出に供した。有機相を分取し- それを飽和食塩水により水洗し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥させた。その後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物 2.8gを淡黄色結晶として得た。

]H-NMR (400MHz DMSO- d₆)<5

9.32(s, 1H)， 7.85(m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.10(m, 1H)， 7.02(t, J=10.0, 1H),

6.65(t, J=7.0.1H), 6.47(d, J=7.0， 1H),2.19(s, 3H).2.08(s.3H)

製造例 2

2—フルオロー 3， 4一ジメチルー 9 ( 1 0 H) ァクリドン

製造例 1で得た 2— ( 2， 3—ジメチル— 4—フルオロフェニル）アミノ安息香酸 2.8gとポリリン酸 50gの混合物を、 70°Cから 80°Cの温度で 30分間攪拌した。得られた反応混合物に水を加え、結晶を析出させた。その結晶をろ別し、水洗し、乾燥して、黄色結晶 1.2gを得た。

^]H-NMR 400 Hz(DMS0-d₆)5

10.53(s, 1H), 8.18(m, 1H), 7· 90(d, J=10.0, 1H), 7.72-7.68 (m, 2H),

7.23(t. J=8.0. lH)，2.51(s，3H),2.31(d， J=2.0, 3H)

製造例 3

トリフルォロメ夕ンスルホン酸 3—ブロモプロピルエステル

3—ブロモー 1 —プロパノール 6.2gとピリジン 3.8gを、ジクロロメタン 100 mlに溶解させた。得られた溶液に、攪拌下 0°Cで、無水トリフルォロメン夕ンスルホン酸 7.8ml を加え、反応させた。得られた反応液に水を加えた。有機相を分取し、水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。その後、溶媒を減圧留去し、標記化合物 4.8gを得た。

'H-NMR 400 Hz(CDCl₃) 5

4.71(t, J=6.0, 2H), 3.51(t, J=6.2, 2H), 2.36(m, 2H)

製造例 4 2—フルォロ— 3, 4—ジメチルー 1 0— ( 3—ブロモプロピル）一 9—ァクリドン

製造例 2で得た 2—フルォロ— 3, 4—ジメチルー 9 ( 1 0 H) アタリドン 1.2gを、テトラヒドロフラン 100mlに溶解させた。得られた溶液に、攪拌下室温で、 n—ブチルリチウムのへキサン溶液（1.6M) 3.7mlを滴下した。得られた混合物を室温で 30分間攪拌した後、製造例 3で得たトリフルォロメタンスルホン酸 3—ブロモプロピルエステルをそれに滴下した。得られた混合物を室温で 30分間攪拌し、その後、それに水を加えた。得られた混合物を、酢酸ェチルで抽出した。有機相を分取し、水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。その後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物 310mgを得た。

Ή-NMR 400MHz(CDCl₃)5

8.33(m.1H).7.89(d, J=9.0.1H), 7.66(m, 1H).7.57(d, J=8.0, 1H).

7.25 (m, 1H)， 4.45(t, J=7.0, 2H), 2.90(t, J=7.0, 2H)， 2.51(s, 3H),

2.34(d, J=2.0, 3H).1.80-1.72 (m.2H)

製造例 5

2—フルオロー 3， 4—ジメチルー 1 0— （ 3—フタルイミドプロピル）一 9—ァクリドン

製造例 4で得た 2—フルオロー 3， 4—ジメチルー 1 0— （ 3—ブロモプロピル）一 9一ァクリドン 310mgとフ夕ルイミドカリウム 240mgをジメチルホルムアミド 50mlに加え、得られた混合物を 60°Cで 20分間攪拌した。得られた反応液に水を加え、それを酢酸ェチルで抽出した。有機相を分取し、水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。その後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製し、淡黄色油状物として標記化合物 280mgを得た。 ^!H-NMR (400MHz CDC1₃)(5

8.32(m， 1H)， 7.81-7.68(m, 5H), 7.62(ra, 1H), 7.49(d, J=8.0, 1H), 7.23(m， 1H).

4.32(t, J=7.0, 2H), 3.38(t, J=7.0, 2H),2.44(s， 3H),2.38(d, J=2.0, 3H),

1.64-1.58(m.2H)

製造例 6

3， 4一ジメチル一 1 0— ( 3—ブロモプロピル）一 9一ァクリドン

3 , 4ージメチル一 9 ( 1 0 H) 一ァクリドン（9.0g)のテトラヒドロフラン (300ml) 溶液に、攪拌下 0てで、 1.6M n—ブチルリチウムのへキサン溶液 25.2mlを 15分かけて滴下した。得られた混合物を室温で 30分間攪拌し、その後再び 0°Cまで冷却した。 0 °Cにて、製造例 3で得たトリフルォロメタンスルホン酸 3 -ブロモプロピルエステルを当該混合物に滴下した。同温度で 30分間攪拌した後、得られた混合物に水を加え、次いで、酢酸ェチルで抽出した。有機相を分取し、水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。その後、有機相を減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（15%酢酸ェチル/ 85%へキサン）にて精製し、標記化合物 8.8gを黄色油状物として得た。 ^JH-N R (400MHz CDC1₃)5

1.76-1.84(ra, 2H), 2.44(s，3H), 2.50(s.3H). 2.91(t. J=6.0Hz.2H).

4.49(t, J=6.5Hz.2H), 7.19(d, J=8.0Hz, 1H), 7.23-7.29(m.1H),

7.57(d, J=8.4Hz, 1H). 7.64-7.70(ra.1H). 8.18(d, J=8.0Hz, 1H),

8.37(dd. J=1.6Hz.8.4Hz, 1H)

製造例 7

3， 4一ジメチルー 1 0— ( 3—フタルイミドプロピル）一 9—アタリドン製造例 6で得た 3, 4—ジメチルー 1 0— （ 3—プロモプロピル）一 9ーァクリドン 5.8gとフタルイミドカリゥム塩 3.8gを、 N， N—ジメチルホルムアミド 85mlに溶解させた。得られた溶液を 60°Cに加熱し、同温にで 30分間攪拌した。室温まで冷却した後、得られた混合物に水を加え、次いで、酢酸ェチルで抽出した。有機相を分取し、水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減

E下溶媒を留去したところ、結晶が析出した。結晶を濾取して、標記化合物 5.2 gを淡黄色結晶として得た。

融点 220〜 221°C

^]H-NMR(400MHz CDCh) δ

1.60- 1.68(m,2H). 2.37(s.3H), 2.43(s,3H), 3.38(t, J=7.2Hz, 2H).

4.35(t, J=7.5HZ.2H), 7.10(d, J=8.0Hz， 1H), 7.21-7.26(m, 1H)，

7.51(d, J=8.4Hz, 1H), 7.58-7.65(m, 1H), 7.66- 7.72(m, 2H),

7.74-7.79(m, 2H), 8.12(d, J=8.0Hz, 1H). 8.35(dd, J=l.6Hz, 8.4Hz, 1H) 実施例 1

2—フルオロー 3, 4—ジメチルー 1 0— （ 3—ァミノプロピル）一 9—ァクリドン

製造例 5で得た 2—フルオロー 3, 4—ジメチルー 1 0— （ 3—フタルイミドプロピル）一 9ーァクリドン 280mgとヒドラジン一水和物 l.Ogを、メタノール 50mlに溶解させた。得られた溶液を、攪拌下に 30分間還流した。室温まで冷却した後、得られた反応液を 1 N水酸化ナトリウム水溶液でアル力リ性にし、次いで、酢酸ェチルで抽出した。有機相を分取し、水洗し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。その後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一により精製し、標記化合物 180mgを黄色油伏物として得た。 Ή-NMR (400MHz CDCh)5

8.34(dd. J=l.6Hz, 8.0Hz， 1H), 7.89(d, J=9.4Hz, 1H), 7.66(m, 1H),

7.57(d, J=8.4Hz, 1H)， 7.24(m, 1H), 4.35(t, J=7.0Hz.2H)， 2.50(s， 3H), 2.34(d, J=2.0Hz, 3H). 2.23(t, J=7.0Hz, 2H)， 1.40-1.33(m.2H) 実施例 2

3， 4一ジメチルー 1 0— （ 3—ァミノプロピル）一 9一ァクリドン

製造例 7で得た 3 , 4—ジメチルー 1 0— ( 3—フタルイミドプロピル） ― 9一ァクリドン 5.2gとヒドラジン一水和物 5.0gを、メタノール 100mlに懸濁させた。得られた懸濁液を、攪拌下に 30分間還流した。室温まで冷却した後、反応液を 1 N -水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にし、次いで、酢酸ェチルで抽出した。有機相を分取し、水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。その後、有機相を減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（10%メタノール/ /ΘΟ^ジクロロメタン）にて精製し、標記化合物 3.76 gを黄色油状物として得た。

Ή-NMR (400MHz CDCh)5

1.35-1.45 (m,2H)， 2.15-2.25(m, 2H), 2.43(s,3H), 2.48(s,3H),

4.39(t. J=7.0Hz,2H), 7.17(d. J=8.0Hz, 1H), 7.22-7.28(m, 1H),

7.58(d. J=8.4Hz, 1H), 7.62-7.68(m, 1H), 8.18(d, J=8.0Hz, 1H),

8.36(dd, J=1.6Hz,8.4Hz, 1H)

実施例 3

3， 4ージメチル一 1 0— （ 3—ァミノプロピル）一 9—ァクリドンシユウ酸塩

実施例 2で得た 3. 4—ジメチル— 1 0— （ 3—アミノブ口ピル） — 9—ァクリドン（3.76g) のエタノール（30ml)溶液に、攪拌下室温で、シユウ酸 U.69g) のエタノール溶液 20mlを加えた。同温度で 30分間攪拌した後、得られた反応液にジェチルエーテルを加え、結晶を析出させた。結晶を濾取して、標記化合物 3.97g を黄色結晶として得た。

融点 200〜 201°C

]H-NMR (400MHz DMSO- d₆)<5

1.34- 1.44 On.2H). 2.35-2.43(m, 2H)， 2.39(s,3H), 2.44(s,3H),

4.40(t, J=7.2Hz,2H), 7.22(d, J=8.0Hz, 1H), 7.25- 7.31(m, 1H),

7.72-7.78(m, 1H), 7.84(1 J=8.4Hz, 1H), 7.95(d, J=8.0Hz, 1H),

8.14(dd, J=1.6Hz, 8.4Hz' 1H)

実施例 1〜 3の方法に準じて、表 1〜 3に記載の化合物を合成した。

o

o

SI/ o

. )一卜卜「 κマ= . -

実施例 1 9

3 , 4 —ジメチルー 1 0— ( 3 —ベンジルァミノプロピル）一 9 一ァクリドン

製造例 1〜 4の方法に準じて合成した 3 , 4—ジメチルー 1 0— ( 3—プロモプロピル） — 9—ァクリドン 350mgとベンジルァミン 535mgをエタノール 20 mlに溶解させ、得られた溶液を、 5時間、攪拌下に還流した。得られた溶液に 0. 5規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、次いで、酢酸ェチルで抽出した。有機相を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。その後、溶媒を減圧留去し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物 354mgを得た。

' H-NM (400MHz CDC1₃) 5

8. 37(dd. J=8. 4, 1. 6Hz. 1H) , 8. 19(d, J=8. 4, 1H) , 7. 64 (m, 1H) ,

7. 57(d, J=8. 8， 1H)， 7. 28-7. 18(m, 4H), 7. 16(d, J=7. 6, 1H), 7. 60-7. 30(m, 2H)， 4. 42(t, J=6. 8， 2H) , 3. 39(s. 2H), 2. 46(s, 3H), 2. 40(s, 3H), 2. 13(t. J=6. 4, 2H), 1. 45-1. 40(m, 2H)

実施例 1 9 と同様の方法で、下記一般式及び表 4〜 6に記載の化合物を合成した。

io/zs6dr/し

OAV

実施例 3 2

3 , 4—ジメチル一 1 0— 〔 3— （ 2—イミダゾィルメチル）ァミノプロピル〕一 9一ァクリドン

実施例 2に従って合成した 3, 4—ジメチルー 1 0— （ 3—ァミノプロピル） — 9—アタリドン 350mgとィミダブ一ル— 1一アルデヒド 132mgをトルエンに溶解した。得られた溶液を、水抜き装置付きの還流装置で、 2時間、攪拌下に還流させた。反応液を冷却した後、メタノール、次いで水素化ホウ素ナトリウム 150mgを反応液に加え、得られた混合物を 20分間攪拌した。得られた反応液を酒石酸により中和した後、溶媒を減圧留去した。残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を 40mg得た。

'H-NMR(400MHz DMS0 - d₆)<5

8.12(dd, J=l.6Hz， 8. OHz, 1H).7.94(d, J=8. OHz, 1H)， 7.82(d， J=8.4Hz, IH), 7.71 (m. IH), 7.25 (m, IH), 7.19(d, J=8. OHz, 1H)， 6.82(s, 2H),

4.38(t, J=7. OHz, 2H)， 3.39(s, 2H). 2.42(s, 3H).2.37(s, 3H),

2.07-2.06(m, 2H), 1.38-1.20(m, 2H)

アルデヒドの種類を変えたこと以外は実施例 3 2 と同様の方法で、下記一般式及び表 7及び 8に記載の化合物を合成した。 s.00/S6fcvl:s 6 o

so

rp"- 。rl-

"

V ■

一一.- 0i卜s6> O Ί1AV

次に、本発明化合物の優れた効果を詳細に説明する為、薬理実験例を示す。

〔ラット好塩基球性白血病細胞株（RBL-2H3)からの各種メデイエ一ターの遊離抑制作用及び夕イロシンキナーゼ抑制作用の検討〕

ラットセルラインの一種である RB^2H3 細胞は、 I gEレセプ夕一に結合した

IgE抗体の特異的抗原により、ヒスタミンゃセロトニンの遊離はもとより、炎症性メデイエ一ターであるプロスタグランディン類ゃ T N F αなどの産生、遊離も行う。そこで、この実験系において、紬胞をあらかじめ [ ³Η] ラベルされたセロトニンゃァラキドン酸で標識しておき、被検化合物存在下及び不存在下でそれらの細胞を培養し、メディゥム中に遊離されたこれらのメディエー夕一の量を測定した。このようにして、被検化合物の各種メディエーターの遊離抑制活性を測定した。 T N F aは、バイオアツセィにより測定した。

被検化合物のセロトニン遊離抑制活性の測定結果を表 9に示す。

表 9 化合物 RBL-2H3細胞からのセロトニン遊離における IC₅。 C z ) c± +A- Λ¾ι ι

実施例 l 1.7

2 6

3 12

4 23

12 15

13 10

14 5

15 8

16 8

17 20

18 6

19 3

21 8

22 8

23 0.6

24 7

25 9

26 15

27 3

30 12

1

31 3

32 0.6

33 2.4

34 3

35 1.2

36 1.2

37 0.1

38 0.3

39 2.0 また、この IgEレセプ夕一からの情報伝達系においては、抗原が I gEレセプターに結合した IgE抗体に結合すると、 I gEレセプター 7鎖の夕イロシン活性化モチーフ領域がリン酸化され、そこに 72kDaの夕イロシンキナーゼが結合してそれが活性化されることが免疫学的に証明されている。 72kDaの夕イロシンキナーゼのこのタイ口シン活性化モチーフ領域との結合を、被検化合物が抑制するか否かを、夕イロシン活性化モチーフ領域ペプチド断片と、アンチフォスフォ夕イロシン抗体などを用いて検討した。さらに、被検化合物の夕イロシンキナーゼ抑制効果における選択性を確認する為に、 Jurkat細胞（T- cel l ) 、 N 1H3T3細胞（フイブロブラスト）を用いて、他のタイプのタイ口シンキナーセに対する被検化合物の抑制効果の有無も検討した。

(実験結果及びその考察）

表 9に示したように、本発明化合物は、メデイエ一夕一のひとつであるセロトニンの、 RBL- 2H3細胞からの遊離を抑制した。

実施例 3により得られた化合物は、 IC₅。値 12 Mで、抗原刺激による RBい 2H3 細胞からのヒスタミン、セロトニン、ァラキドン酸の遊離を、また、同じ濃度で T N Fひの産生、遊離を抑制した。本化合物はまた、 IC _{5 0}値 12 Mで、抗原刺激による 72kDa のタイ口シンキナーゼの活性化を抑制し、更に、この夕イロキシナーゼの細胞内基質のひとつであるフォスフォリパーゼ Cの活性化も同じ濃度で抑制することが、免疫学的に証明された。さらに、本化合物は、ヒト型 I gEレセブター γ鎖のリン酸化されたタイ口シン活性化モチーフ領域べプチドへの 72kDaの夕イロシンキナーゼの結合を、 IC_{5 0}値 30 M で阻害することが確認された。

これらの事実より、本発明にかかる化合物は、 I gEレセプ夕一 7鎖と 72kDa の夕イロシンキナーゼとの結合を阻害することにより、 72kDaの夕イロシンキナーゼの活性化を阻害し、それにより、前述したようなメデイエ一ターの遊離抑制活性を示すことが明らかとなった。

夕イロシンキナーゼに対する選択性に関しては、実施例 3の化合物は、 Jurkat 細胞においては、抗原刺激に対する抑制作用を全く示さないことより、 _P561ck、 fyn などの夕イロシンキナーゼには、当該化合物は抑制活性を示さないことが明らかとされた。また、当該化合物は、 F GF、 PDGF、 EGFなどの成長因子に対するレセブター型夕イロシンキナーゼに対しても、その活性化の抑制作用は示さないことが、 NIH3T3細胞を用いた実験により、免疫学的に証明された。

以上の結果より、本発明にかかる化合物が、喘息、アレルギー性募炎、アトピー性皮廣炎、蓴麻疹、枯草熱、消化管アレルギー又は食品アレルギーの予防 ' 治療剤として有用なことが明らかである。

Claims

言青求の範囲

1. 下記式（ I ) で表されるァクリドン誘導体又はその薬理学的に許容できる塩

式中、 R¹ 、 R² 、 R³ 、 R⁴ 、 R⁵ 、 R⁶ は、互いに同一もしくは相異なり、それぞれ、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基若しくはハロゲン原子を表す。 R⁷ 、 R⁸ は、互いに同一若しくは相異なり、水素原子、低級アルキル基、ァリール基、ヘテロァリール基、ァラルキル基若しくはヘテロァリールアルキル基を表す。または、 R⁷ と R⁸ は、これらが結合している窒素原子とー緖になって、員数が 5または 6である環を形成する。ここで、該環は、環構成原子として、炭素原子に加え、酸素原子若しくは硫黄原子、又は、式：

)N-R⁹ (式中、 R⁹ は、水素原子、低級アルキル基、ァリール基、ァラルキル基を表す）で表される基を有していてもよい。 nは 1〜6の整数を表す < 2. 下記式（ I ) で表されるァクリドン誘導体及び/又はその薬理学的に許容できる塩を有効成分とする、タイ口シンキナーゼ阻害作用が有効な疾患の予防 - 治療剤：

式中、 R 、 R² 、 R³ 、 R⁴ 、 R⁵ 、 R⁶ は、互いに同一もしくは相異なり、それぞれ、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基若しくはハ□ゲン原子を表す。 R⁷ 、 R⁸ は、互いに同一若しくは相異なり、水素原子、低級アルキル基、ァリール基、ヘテロァリール基、ァラルキル基若しくはヘテロァリールアルキル基を表す。または、 R⁷ と R⁸ は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、員数が 5または 6である環を形成する。ここで、該環は、環構成原子として、炭素原子に加え、酸素原子若しくは硫黄原子、又は、式： N-R⁹ (式中、 R⁹ は、水素原子、低級アルキル基、ァリール基、ァラルキル基を表す）で表される基を有していてもよい。 nは 1〜6の整数を表す ₍

3. 夕イロシンキナーゼ阻害作用が有効な疾患が抗アレルギー作用が有効な疾患である、請求項 2記載の予防 ·治療剤。

4. 下記式（〗）で表されるァクリドン誘導体及び/又はその薬理学的に許容できる塩を有効成分とする、アレルギー疾患の予防■治療剤：

式中、 R¹ 、 R² 、 R³ 、 R⁴ 、 R⁵ 、 Rs は、互いに同一もしくは相異なり、それぞれ、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基若しくはハロゲン原子を表す。 R⁷ 、 R⁸ は、互いに同一若しくは相異なり、水素原子、低級アルキル基、ァリール基、ヘテロァリール基、ァラルキル基若しくはヘテロァリールアルキル基を表す。または、 R⁷ と R⁸ は、これらが結合している窒素原子と一緒になつて、員数が 5または 6である環を形成する。ここで、該環は、環構成原子として、炭素原子に加え、酸素原子若しくは硫黄原子、又は、式： N-R⁹ (式中、 R⁹ は、水素原子、' 低极アルキル基、ァリール基、ァラルキル基を表す）で表される基を有していてもよい。 nは 1〜6の整数を表す _c 5. アレルギー疾患が、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮 I 炎、蓴麻疹、枯草熱、消化管アレルギー又は食品アレルギーである、請求項 4記載のアレルギー疾患の予防 ·治療剤。