JPH0386865A - 置換キノリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な置換牛ノリン誘導体、それらの製造方法
、それらの製造に有用な中間体、それらを含有する医薬
組成物および治療におけるそれらの使用に関する。

したがって、本発明は、第１の態様において、式（Ｉ）
： ［式中、Ａｒは、所望により、炭素数１〜６のアルキル
、炭素数１〜６のアルコキシ、アミノ、炭素数１〜６の
アルキルチオ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルバ
モイル、カルボキシ、炭素数ｌ〜６のアルカノイルまた
はトリフルオロメチルから選択されるｌ〜３個の置換基
によって置換されていてもよいフェニル基；ｎは０〜４
．Ｒ１は水素または炭素数ｌ〜６のアルキル；Ｒ２は水
素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１．〜６のアルコ
キシ、炭素数１〜６のアルコキシ−炭素数ｌ〜６のアル
キル、炭素数３〜６のシフ、ロアルキル、炭素数３〜６
のシクロアルキル−炭素数１〜６のアルキル、フェニル
、フェニル−炭素！１〜６のアルキル（これらフェニル
基は所望により置換されていてもよい）；Ｘは結合、Ｃ
ＨＯＨＳＮＲ’。

硫黄または酸素；ｐは１〜６；およびＲ３およびＲ４は
同一または異なり、各々、水素、炭素数１〜４のアルキ
ルまたは所望により置換されていてもよいフェニル−炭
素数１〜４のアルキルであるか、またはＲ３およびＲ４
が結合する窒素原子と一緒になって、所望により、さら
に１個以上のへテロ原子を含有していてもよい環を形成
する］で示される化合物またはその塩を提供する。

好適には、Ａｒはフェニルまたは炭素数１〜６のアルキ
ル、炭素数１〜６のアルコキシ、アミノ、炭素数１〜６
のアルキルチオ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カル
バモイル、カルボキシ、炭素数１〜６のアルカノイルま
たはト・リフルオロメチルから選択される１〜３個の置
換基によって置換されているフェニル基である。好まし
くは、Ａｒはフェニル環の２−位にて１個の置換基また
は該フェニル環の２−位および４−位にて２個の置換基
によって置換されているフェニル基である。さらに好ま
しくは、Ａｒは環の２−位にて炭素数１〜６のアルキル
または炭素数ｌ〜６のアルコキシ基、例えば、メチルま
たはメトキシ基によって、または核層の２−位にて炭素
数ｌ〜６のアルキルまたは炭素数■〜６のアルコキシ基
と４−位にてハロゲン置換基、特にフルオロの組み合わ
せで置換されているフェニル基である。最も好ましくは
、Ａｒは核層の２−位にて炭素数１〜６のアルキルまた
は炭素数１〜６のアルコキシ基により置換されているフ
ェニル基である。

好適には、ｎは０〜４；好ましくは、ｎはＯまたは１；
最も好ましくは、ｎは０である。

好適には、Ｒ＋は水素または炭素数１〜４のアルキル、
好ましくは、水素である。

好適には、Ｒ″は水素、炭素数１〜４のアルキル、炭素
数ｌ〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のアルコ牛シー炭
素数１〜６のアルキル、炭素数３〜６のシクロアルキル
、炭素数３〜６のシクロアルキル−炭素数ｌ〜６のアル
キル、フェニルまたハフェニルー炭素数ｌ〜６のアルキ
ルであり、該フェニル基は所望により置換されていても
よい。

好ましくは、Ｒ１は炭素数１〜６のアルキル、炭素数１
〜６のアルコキシ、ｌ数３〜６のシクロアルキルまたは
炭素数３〜６のシクロアルキル炭素数ｌ〜６のアルキル
である。最も好ましくは、Ｒ１は炭素数１〜６のアルキ
ル、特にエチル、イソプロピルまたはｎ−プロピルであ
る。

好適には、Ｘは結合、ＮＲ’、硫黄、酸素またはＣＨＯ
Ｈ、好ましくは、Ｘは酸素である。

好適には、ｐは１〜６：好ましくは、ｐは１〜３、最も
好ましくは、２または３である。

好適には、Ｒ３およびＲ４は同一まｔこは異なり、各々
、水素、炭素数１〜４のアルキルまたは所望により置換
されていてもよいフェニル−炭素数ｌ〜４のアルキルで
あるか、または−緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ
、ピペラジノまたはモルホリノ環のような環を形成する
。好ましくは、Ｒ３およびＲ４は同一であって共に炭素
数１〜４のアルキルであるか、または一方が炭素数１〜
４のアルキルであり、他方が、所望により置換されてい
てもよいフェニル−炭素数■〜４のアルキル、最も好ま
しくは、非置換フェニル−炭素数１〜４のアルキルであ
る。

炭素数１〜６のアルキル基（単独でまたは他の基の一部
として）およびアルキレン鎖（ＣＨｔ）ｐは、直鎖また
は分岐鎖とすることができる。

フェニル−炭素数１〜６のアルキル基、例えば、Ａｒ（
ＣＨｔ）ｎ−は、例えば、ベンジル、フェニルエチル、
フェニルプロピルおよびフェニルブチル基、およびアル
キル部が分岐している基、例えば、ｌメチルベンジルを
包含する。

Ｒ’−Ｒ’の１以上が炭素数３〜６のアルキル基（単独
でまたは他の基の一部として）である式（１）の化合物
が、炭素数３〜６のアルキル基の存在により不斉中心を
有していてもよいことが認識されるであろう。同様に、
ＸがＣＨＯＨである式（１）の化合物もまた不斉中心を
有する。かかる化合物は光学異性体（エナンチオマー）
として存在する。

両方の純粋なエナンチオマー、ラセミ混合物（各エナン
チオマー５０％づつ）および各エナンチオマーの非等量
混合物は、本発明の範囲内に包含される。さらには、可
能なすべてのジアステレオマー形（純粋なエナンチオマ
ーおよびその混合物）も本発明の範囲内である。

式（１）の化合物は、塩、特に、その特性が当業者に明
らかである好適な有機および無機酸との医薬上許容され
る酸付加塩を形成することができる。

例えば、医薬上許容される塩は、塩酸、硫酸またはリン
酸；脂肪族、芳香族または複素環式スルホン酸、または
、例えば、クエン酸、マレイン酸またはフマル酸のよう
なカルボン酸との反応により形成することができる。

さらなる態様において、本発明は、 （ａ）Ｘが酸素、硫黄またはＮＲ’である式（Ｉ）の化
合物の場合、式（■）： ［式中、ＡｒＳｎ、Ｒ’およびＲ１は式（１）と同じ、
Ｘｌは酸素、硫黄またはＮＲ’Ｇ意味するコで示される
化合物を、式（■）： Ｙ（ＣＨＪｐＮＲ３Ｒ’　　　　　　　（ＩＩＩ）［式
中、Ｒ３およびＲ４は式（１）と同じ、Ｙは脱離基を意
味する］ で示されるアミンと反応させるか； （ｂ）ｘがＣＨＯＨ，ｐが１である式（【）の化合物の
場合、式（ＩＶ） ［式中、Ａｒ、ｎ、Ｒ’およびＲ１は式（１）と同じ］
で示される化合物を、式： ％式％ ［式中、Ｒ３およびＲ４は式（１）と同じ］で示される
アミンと反応させるか； （ｃ）ＸがＮＨである式（１）の化合物の場合、式（■
）： ［式中、Ａ　ｒＳｎ　、　Ｒ’およびＲ２は式（１）と
同じ、Ａｃはアシル基、例えば、アセチルまたはトリフ
ルオロアセチル基を意味する］ で示される化合物を、塩基の存在下、式（ＩＩＩ）の化
合物と反応させるか； （ｄ）式（■）： ［式中、Ａ　ｒ、　ｎ　、　Ｒ’ＳＲ’、Ｘおよびｐは
式（Ｉと同じ、Ｙｌは脱離基を意味するコ で示される化合物を、式： ％式％ で示されるアミンと反応させるか；または（ｅ）式（■
）： ［式中、Ｒ２、Ｘ、ｐ、Ｒ３およびＲ４は式（Ｉ）と同
じ、Ｙ″は脱離基を意味する］ で示される化合物を、式： ％式％（） ［式中、Ａｒ、ｎおよびＲ′は式（ｒ）と同じ］で示さ
れる化合物と反応させるか、または（ｆ）ＸがＮＨであ
る式（１）の化合物の場合、式（ＩＸ）： ［式中、Ａｒ５ｎＳＲ’およびＲ１は式（１）と同じ］
で示される化合物を、還元アルキル化条件下、式： ％式％（） ［式中、ｐ、　ＲｔおよびＲ４は式（１）と同じ］で示
されるアルデヒドと反応させ、その後、所望により、塩
を形成させることを特徴とする式（［）の化合物の製造
方法を提供する。

好適な脱離基Ｙ、Ｙ’およびＹ２は、当業者にとって明
らかであり、例えば、ハロゲン、好ましくは、クロロま
たはブロモ、メシレートおよびトシレートを包含する。

好ましくは、ＹＳＹ’およびＹ２はハロゲン、特にクロ
ロである。

ＸＩが酸素または硫黄である式（Ｉ［）の化合物と式（
１）の化合物の間の反応は、有機溶媒中、塩基の存在下
、室温と使用溶媒の還流温度の間の温度にて実施する。

好適な溶媒は、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ンまたはジメチルホルムアミド、好ましくはジメチルホ
ルムアミドを包含する。好適な塩基は、例えば、炭酸カ
リウムおよびカリウムｔ−ブトキシド、好ましくはカリ
ウムｔ−ブトキシドを包含する。好ましくは、該反応を
、ジメチルホルムアミド中、カリウムｔ−ブトキシドの
存在下、約７０’Ｃと約１２０’Ｃの間の温度にて実施
する。ＸＩがＮＲ’である式（ＩＩ）の化合物と式（Ｉ
ＩＩ）の化合物の間の反応は、融解条件下、すなわち、
塩基および溶媒の不在下にて実施することが好ましい。

式（ＩＶ）の化合物とアミン：ＮＨＲ３Ｒ◆の間の反応
は、不活性有機溶媒中、室温と使用溶媒の還流温度の間
の温度にて実施する。好適な溶媒は、例えば、ジメチル
スルホキシドまたは工業用変性アルコールを包含する。

式（Ｖ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物の間の反応は
、有機溶媒中、塩基の存在下、室温と使用溶媒の還流温
度の間の温度にて実施することができる。好適な溶媒は
、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはジメ
チルホルムアミドを包含する。

好適な塩基は、例えば、水素化ナトリウムを包含する。

式（Ｖ［）の化合物と式：ＨＮＲ’Ｒ◆のアミンの間の
反応は、式（ＩＶ）の化合物と同一アミンの間の反応に
記載されている条件と同一または類似する条件下にて実
施することができる。

式（■）の化合物と式：　Ａｒ（ＣＨ，）ｎＮＨＲ’（
■）のアミンの間の反応は、好適には、不活性溶媒の存
在下または不在下、高温にて実施する。好適な溶媒は、
例えば、インプロパツールまたはブタノールのような炭
素数１〜４のアルカノールおよびジオキサンを包含する
。

還元アルキル化条件下における式（ＩＸ）の化合物と式
（Ｘ）の化合物の間の反応は、例えば、炭素数１〜４の
アルカノールのような溶媒中、シアン化水素化ホウ素ナ
トリウムのような好適な還元剤の存在下、または、別法
として、白金または炭素上パラジウムのような貴金属触
媒の存在下、接触水添を用いて実施することができる。

式（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖｌ）、（■）および（ＩＸ）
の中間体は、常法により製造することができる。例えば
、式（ｎ）の中間体は、欧州特許出願番号第８９３０１
．８０４．４号に略記されている操作を用いて製造する
ことができる；式（ＩＶ）の中間体は、後記実施例にて
記載されている方法により製造することができる；式（
Ｖ）中間体は、例えば、トリフルオロ酢酸無水物または
酢酸と反応させることにより対応する８−アミノ先駆体
から製造することができる：式（Ｖｌ）の中間体は、式
； Ｙ　（Ｃ：　Ｈｔ）ｐＹ　’ ［式中、ＹおよびＹ′は共に脱離基を意味する］で示さ
れる好適な化合物との反応により、対応する式（Ｉ［［
）の化合物から製造することができる。

式（Ｉ［［）、（■）および（Ｘ）の中間体は、商業上
入手可能であるか、または標準方法により製造すること
ができる。

式（１）の化合物およびその医薬上許容される塩は、胃
腸Ｈ’に’ＡＴＰアーゼ酵素を抑制することにより抗分
泌効果を発揮する（フエレニウス・イーハークリント・
ティー、サラカス・ジー、オルケ・エル、エランダー・
ビー、ショストランド・ニス・イーおよびウオールマー
ク・ビー（Ｆ　ｅｌｌｅｎｉｕｓ。

Ｅ、、　　Ｂｅｒｇｌｉｎｄｈ、Ｔ、、　　５ａｃｈｓ
、Ｇ、、　○ｌｋｅ、Ｌ、。

Ｅ　１ａｎｄｅｒ、　Ｂ、、　　Ｓ　ｊｏｓｔｒａｎｄ
＋　Ｓ　、　Ｅ、、　　およびＷａｌｌｍａｒｋ、　Ｂ
、）Ｔ　１９８１　＋ネイチャー（Ｎ　ａｔｕｒｅ）。

２９０．１５９〜６１）。

したがって、さらなる態様において、本発明は治療にお
ける用途としての式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許
容される塩を提供する。式（１）の化合物およびその医
薬上許容される塩は、外因的および内因的に刺激された
胃酸分泌を抑制し、哺乳動物、特にヒトの胃腸障害の治
療において有用である。かかる障害は、例えば、胃およ
び十二指腸潰瘍、嘆下性肺炎ならびにゾリンジャーｍ＝
ＩＪ　７ン症候群（Ｚ　ｏｌｌｉｎｇｅｒ−Ｅ　１ｌｉ
ｓｏｎ　Ｓ　ｙｎｄｒｏｍｅ）を包含する。

さらに、式（Ｉ）の化合物は、抗分泌効果が望ましい他
の疾患の治療において、例えば、胃炎、Ｎ５ＡＩＤ誘発
胃炎、胃潰瘍、急性上部腸出血の患者、慢性かつ過度の
アルコール消耗の病歴を有する患者、および胃食道逆流
疾患（Ｇ　Ｅ　ＲＤ）の患者に用いることができる。

抗潰瘍特性に加えて、式（Ｉ）の化合物は、骨吸収の抑
制剤の医薬として有用であることが予想される。通常の
患者では、骨吸収と骨形成の間に均衡が保たれているが
、骨粗しよう症、バグエツト病および上皮小体亢進症の
ような骨を冒す疾患および関連疾患の患者においては、
この均衡が崩れている。この不均衡の結果として、患者
は骨組織の喪失、骨質量の減少および骨の破損をもたら
しうる骨ぜい弱性を患う。骨吸収（または骨喪失）は破
骨細胞の活性と対応しており、かかる細胞の活性を抑制
する（そうして骨吸収を抑制する）薬剤が骨喪失の減少
に対して有益な効果を有し、前記疾患症状の治療におい
て有効であると思われる。

かくして、本発明の化合物は破骨活性および骨吸収の抑
制剤であり、また骨喪失が要因である疾患、特に、骨粗
しよう症、パフエツト病および上皮小体亢進症の治療に
おける医薬として有用であると思われる。

治療的使用において、本発明の化合物は、通常、標準的
医薬組成物にて投与される。したがって、本発明は、さ
らなる態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬
上許容される塩と、医薬上許容される担体とからなる医
薬組成物を提供する。

経口投与した場合に活性である式（１）の化合物および
その医薬上許容される塩は、液体として、例えば、シロ
ップ、懸濁液またはエマルジョンとして、錠剤、カプセ
ルおよびロゼンジとして処方することができる。

液体処方は、一般に、好適な液体担体、例えば、エタノ
ール、グリセリン、非水性溶媒、例えば、ポリエチレン
グリコール、油類または水中の該化合物または医薬上許
容される塩の懸濁液または溶液と、沈澱防止剤、防腐剤
、フレーバー剤または着色剤とからなる。

錠剤形の組成物は、固体処方の製造に通常用いられるい
ずれの好適な医薬担体く類）も用いて製造することがで
きる。かかる担体の例は、ステアリン酸マグネシウム、
澱粉、ラクトース、シュークロースおよびセルロースを
包含する。

カプセル形の組成物は、通常のカプセル化操作を用いて
製造することができる。例えば、活性成分を含有するベ
レットは標準担体を用いて製造することができ、ついで
ハードゼラチンカプセルに充填する；また、分散液また
は懸濁液はいずれか好適な医薬担体（類）、例えば、水
性ガム、セルロース、シリケートまたは油類を用いて製
造することができ、ついで該分散液または懸濁液をソフ
トゼラチンカプセルに充填する。

典型的な非経口組成物は、滅菌水性担体または非経口的
に許容される油、例えば、ポリエチレングリコール、ポ
リビニルピロリドン、レシチン、落花生油またはゴマ油
中、該化合物または医薬上許容される塩の溶液または懸
濁液からなる。また、該溶液を冷凍乾燥し、ついで投与
直前に適当な溶媒を用いて再構成させることもできる。

典型的な重刑処方は、この方法にて投与した場合に活性
である式（１）の化合物またはその医薬上許容される塩
と、ポリマーグリコール、ゼラチンまたはカカオ油また
は他の低融点植物または合成ワックスまたは脂肪のよう
な結合剤および／または滑剤とからなる。

好ましくは、該組成物は錠剤またはカプセルのような単
位投与形である。

経口投与用の各投与単位は、好ましくは、１〜２５０ｍ
ｇ（非経口投与では、好ましくは、０．１〜２５■を含
有する）の式（Ｉ）の化合物または遊離塩基として換算
したその医薬上許容される塩を含有する。

本発明はまた、有効量の式（１）の化合物またはその医
薬上許容される塩を、胃酸分層抑制を必要とする哺乳動
物に投与することを特徴とする特許分泌を抑制する方法
；および有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許
容される塩を、治療を要する哺乳動物に投与することを
特徴とする酸分泌の増加に基づく胃または腸の疾患の治
療方法を提供する。

胃酸性によって引き起こされるまたは悪化する胃腸障害
および他の症状の治療に用いる場合、本発明の医薬上許
容される化合物は、通常、例えば、１ｍｇと５００ｍｇ
の間、好ましくは１ｍｇと２５０ｍｇの間の経口用量、
または０．１ｍｇと１００ｍｇの間、好ましくは０．１
ｍｇと２５ｍｇの間の静脈内、皮下または筋肉内用量の
式（１）の化合物または遊離塩基として換算したその医
薬上許容される塩であって、該化合物を１日当たり１〜
４回投与する、成人患者用の１日の投与レジュメにて投
与される。

好適には、該化合物を、連続治療の期間、例えば、１週
間またはそれ以上の期間投与する。

加えて、本発明の化合物は、制酸剤（例えば、炭酸また
は水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム）、非
ステロイド系抗炎症剤（例えば、インドメタシン、アス
ピリンまたはナプロキセン）、ステロイド類または亜硝
酸塩スカベンジャー（例えば、アスコルビン酸またはア
ミノスルホン酸）または胃潰瘍の治療に用いる他の薬剤
（例えば、ピレンジピン）、プロスタノイド（例えば、
１６゜１６ジメチルＰＧＥ、）またはヒスタミンＨ，−
拮抗剤（例えば、シメチジン）のようなさらなる活性成
分と共同投与することができる。

（実施例） つぎに実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する。

実施例１ ３−プチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）８−
（３−ジメチルアミノプロポキシ）キノリンの製造 ３−プチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）８−
ヒドロキシキノリン３．２０ｇ　（１０２９モル）およ
びカリウムｔ−ブトキシド３．０５ｇ　（２５ミリモル
）をジメチルホルムアミド３０−に溶かし、８０’Ｃに
加温して３−ジメチルアミノプロピルクロリド塩酸塩１
．９０ｇ　（１２ミリモル）を加えた。混合物を８０℃
にて１時間撹拌し、ついでさらにカリウムｔ−ブトキシ
ド２．４４ｇ　（２０ミリモル）および３−ジメチルア
ミノプロピルクロリド塩酸塩１．５８ｇ　（１０２９モ
ル）を加えた。

８０′Ｃにてさらに２時間後、該混合物を水中に注ぎ、
エーテルで抽出し、該エーテル抽出液を乾燥して蒸発さ
せた。クロマトグラフィー（シリカゲル、５％メタノー
ル性アンモニア／ジクロロメタン）に付し、酢酸エチル
から再結晶して３−ブチノル−４−（２−メチルフェニ
ルアミノ）−８−（３−ジメチルアミノプロポキシ）キ
ノリン１．８０ｇ　（８８％）を得た。融点１０９〜１
１０′Ｃ０元素分析　：Ｃ□Ｈ３１Ｎ　３０２として副
定値（％）：Ｃ，７４，０２；Ｈ，７，５９。

Ｎ、１０．２１ 計算値（％）：　Ｃ，７４，０４；　Ｈ，７，７０；Ｎ
、１０．３６ 実施例２ ３−プチリル−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニ
ルアミノ）−８−（３−ジメチルアミノプロポキシ）キ
ノリンの製造 ３−プチリル−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニ
ルアミノ）−８−ヒドロキンキノリン３．３８ｇ　（１
０ミリモル）およびカリウムｔ−ブトキシド３．０５ｇ
（２５ミリモル）をジメチルホルムアミド３０−に溶か
し、７０°Ｃに加温して３−ジメチルアミノプロピルク
ロリド塩酸塩１．９０ｇ　（１２ミリモル）を加えた。

混合物を８０℃にて１時間撹拌し、ついでさらにカリウ
ムｔ−ブトキシド２．４４ｇ（２０ミリモル）および３
−ジメチルアミノプロピルクロリド塩酸塩１．５８ｇ　
（１０ミリモル）を加え、撹拌を一夜続けた。さらに、
カリウムｔ−ブトキシド２．４４ｇ（２０ミリモル）お
よび３−ジメチルアミノプロピルクロリド塩酸塩ｌ。

５８ｇ　（１０ミリモル）を加え、温度を８５°Ｃに上
げた。さらに５時間後、該混合物を水中に注ぎ、エーテ
ルで抽出し、該エーテル抽出液を乾燥して蒸発させた。

クロマトグラフィー（シリカゲル、４〜６％メタノール
性アンモニア／ジクロロメタン）に付し、酢酸エチルか
ら再結晶して３−プチリル−４−（４−フルオロ−２−
メチルフェニルアミノ）８−（３−ジメチルアミノプロ
ポキシ）キノリン０゜４６ｇ（１１％）を得た。融点９
９〜１００’Ｃ。

元素分析　：Ｃ，、Ｈ，、ＦＮ３０．として測定値（％
）：Ｃ，７０，７１；Ｈ，７，３１；Ｎ、　　９．７５ 計算値（％）：Ｃ，７０，９０；Ｈ，７，１４；Ｎ、　
　９．９２ 実施例３ ３−プチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）８−
（２−ジメチルアミノエトキシ）キノリンの製造３−プ
チリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）８−ヒドロ
キシキノリン３．２ｇ　（１０ミリモル）およびカリウ
ムｔ−ブトキシド５．０ｇ（４０ミリモル）を乾燥ジメ
チルホルムアミド中、８０’Ｃにて撹拌し、２−ジメチ
ルアミノエチルクロリド塩酸塩２．９ｇ（２０ミリモル
）を加えた。混合物を２時間撹拌し、水中に注ぎ、エー
テルで抽出した。該抽出液を乾燥して蒸発させた。クロ
マトグラフィー（シリカゲル、３〜５％メタノール性ア
ンモニア／ジクロロメタン）に付し、エーテルから再結
晶して３−プチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ
）−８−（２−ジメチルアミノエトキシ）キノリン１．
０ｇ　（３４％）を得た。融点８８〜９０℃。

元素分析　：　Ｃｔ−Ｈ！ｅＮ　ｓｏ　ｔ’　０１ＩＨ
，Ｏとして測定値（％）：　Ｃ，７３，１８；　Ｈ，７
，３７；Ｎ、１０．４４ 計算値（％）：Ｃ，７３，２９；Ｈ，７，４６；Ｎ、１
０．６８ 実施例４ ３−プチリル−４−（２−メチルフェニルアミ／）−８
−（３−（１−ピロリジニル）プロポキシ）キノリンの
製造 ３−プチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）８−
ヒドロキシキノリン３．２ｇ（１０ミリモル）およびカ
リウムｔ−ブトキシド５．０ｇ（４０ミリモル）を乾燥
ジメチルホルムアミド１００　ｒｎ１２中、１００’Ｃ
に溶かし、１−（３−クロロプロピル）ピロリジン塩酸
塩３．６ｇ（２０ミリモル）を加え、撹拌を１時間続け
た。混合物を水で希釈し、エーテルで抽出し、該エーテ
ル抽出液を乾燥して蒸発させた。クロマトグラフィー（
シリカゲル、０〜３％メタノール性アンモニア／クロロ
ホルム）に付し、エーテルから再結晶して３−プチリル
−４−（２メチルフエニルアミノ）−８−（３−（１−
ピロリジニル）プロポキシ）キノリン０．３５ｇ　（８
，５％）を得た。融点１０１〜１０３°Ｃ０ 元素分析　：　Ｃ＝？Ｈ３３Ｎ　３０２・Ｑ、ｌＨ，Ｏ
として測定値（％）：Ｃ，７４，６６；Ｈ，７，６０：
Ｎ、　　９．５９ 計算値（％）：Ｃ，７４，８３；Ｈ，７，７２；Ｎ、　
　９．７０ 実施例５ ３−プチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）８−
（３−ピペリジノプロポキシ）キノリンの製造３−プチ
リル−４−（２−メチルフェニルアミノ）８−ヒドロキ
シキノリン３．２ｇ（１０ミリモル）およびカリウムｔ
−ブトキシド５．０ｇ（４０ミリモル）を乾燥ジメチル
ホルムアミドｌＯ〇−中、８０’Ｃに溶かし、ついで１
−（３−クロロプロピル）ピペリジン塩酸塩４．０ｇ　
（２０ミリモル）を加え、１時間撹拌した。混合物を水
中に注ぎ、エーテルで抽出し、該抽出液を乾燥して蒸発
させた。

クロマトグラフィー（シリカゲル、３〜５％メタノール
性アンモニア／ジクロロメタン）に付し、エーテル／石
油エーテルから再結晶して３−プチリル−４−（２−メ
チルフェニルアミノ）−８−（３−ピペリジノプロポキ
シ）キノリン］、、２ｇ（２７％）を得た。融点７６〜
７８°Ｃ０ 元素分析　：　ＣｔｓＨ３５Ｎ　３０　ｔとして測定値
（％）：Ｃ，７５，３５；Ｈ，８，０４；Ｎ、　　９．
２５ 計算値（％）：Ｃ，７５，４７；Ｈ，７，９２；Ｎ、　
　９．４３ 実施例６ ３−プチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）８−
（３−モルホリノプロポキン）キノリンの製造３−プチ
リル−４−（２−メチルフェニルアミノ〉８−ヒドロキ
シキノリン３．２ｇ（１０ミリモル）およびカリウムｔ
−ブトキシド５．０ｇ　（４０ミリモル）を乾燥ジメチ
ルホルムアミド１０〇−中、１００’Ｃに撹拌し、つい
で４−（３−クロロプロピル）モルホリン塩酸塩５．０
ｇ（１４ミリモル）を加えた。加熱を２．５時間続け、
ついで該混合物を水で希釈し、エーテルで抽出した。合
した抽出液を乾燥して油状残渣まで蒸発させた。クロマ
トグラフィー（シリカゲル、３％メタノール性アンモニ
ア／クロロホルム）に付し、石油エーテルカら結晶化し
て３−プチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−
８−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン２．６ｇ　
（５８％）を得た。融点１１１〜１１３°Ｃ０ 元素分析　：Ｃ，７Ｈ３３Ｎ３０３として測定値（％）
：　Ｃ，７２，１５：　Ｈ，７，３９；Ｎ、　　９．２
０ 計算値（％）：　Ｃ，７２，４５；　Ｈ，７，４３；Ｎ
、　　９．３９ 実施例７ ３−プチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８
−（１−ヒドロキシ−２−（１−モルホリノ）エチル）
キノリンの製造 Ａ、３−プチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）
−８−オキシラニルキノリンの製造３−プチリル−４−
（２−メチルフェニルアミノ）キノリン−８−カルボア
ルデヒド０．５ｇ　（１，５ミリモル）をジクロロメタ
ン５ｍ１２に溶かし、トリメチルスルホニウムメチルサ
ルフェート０．３４ｇ（１゜８ミリモル）および５０％
水酸化ナトリウム水溶液０．７５７２を加えた。混合物
を２．５時間激しく撹拌し、さらにトリメチルスルホニ
ウムメチルサルフェート０．２３ｇ　（１，２ミリモル
）および５０％水酸化ナトリウム水溶液０．５−を加え
た。

さらに２時間撹拌した後、該混合物を水で希釈し、ジク
ロロメタンで抽出した。乾燥抽出液を油まで蒸発させ、
それをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢
酸エチル／クロロホルム）により精製した。生成物を石
油エーテルでトリチュレーションして結晶化させ、３−
プチリル−４−（２メチルフエニルアミノ）−８−オキ
シラニルキノリン０．２８ｇ　（５４％）を得た。融点
１１４〜ｌ１６°Ｃ０ 元素分析　：Ｃ，、）（□Ｎ、Ｏ，として測定値（％）
：Ｃ，７６，３３；Ｈ，６，４１；Ｎ、　　７．７５ 計算値（％）：Ｃ，７６，２７；Ｈ，６，４０；Ｎ、　
　８．０９ ８．３−プチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）
８−（１−ヒドロキシ−２−（ｌ−モルホリノ）エチル
）キノリンの製造 ジオキサン２０ｍｌ１中、３−プチリル−４−（２−メ
チルフェニルアミノ）−８−オキシラニルキノリン１．
０ｇ　（２，８９ミリモル）およびモルホリンｌ。

Ｏｇ（１１，５５ミリモル）を９時間加熱還流した。ジ
オキサンを蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶かし、ブラ
インで洗浄し、乾燥させ、油まで蒸発させて、それをエ
ーテルから結晶化させた。ジクロロメタン／エーテルか
ら再結晶して３−プチリル−４−（２−メチルフェニル
アミノ）−８−（１−ヒドロ半シー２−モルホリ／エチ
ル）キノリン０．５９ｇ（４７％）を得た。融点１３５
〜１３７°Ｃ０元素分析　：　Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、Ｏ，と
して測定値（％）：Ｃ，７１，７１：Ｈ，７，１０；Ｎ
、　　９．４９ 計算値（％）：　Ｃ，７２，０３：　Ｈ，７，２１；Ｎ
、　９．６９ 実施例８ ３−プチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８
−（１−ヒドロキシ−２−ジメチルアミノエチル）キノ
リンの製造 ３−プチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）８−
オキシラニルキノリン１．Ｏｇ　（２，８９ミリモル）
および３３％Ｗ／Ｗジメチルアミン／変性アルコール１
０ｄの混合物を、圧力容器中、９５°Ｃに２時間加熱し
た。冷却して溶媒を蒸発させた後、残渣をフラッシュク
ロマトグラフィー（シリカゲル、メタノール性アンモニ
ア／ジクロロメタン）により精製し、水性エタノールか
ら結晶化して３−プチリル−４−（２−メチルフェニル
アミノ）−８−（１−ヒドロキシ−２−ジメチルアミノ
エチル）キノリン０．３２ｇ　（２８％）を得た。融点
９５〜９６℃。

元素分析　：　Ｃｔ、Ｈ！５Ｎ３０ｔとして測定値（％
’Ｉ：　Ｃ，７３，３７：　Ｈ，７，２４；Ｎ、１０．
５２ 計算値（％）：Ｃ，７３，６３；Ｈ，７，４７；Ｎ、１
０．７３ 実施例９ ３−プチリル−４−（２−メチルフェニルアミ／）−８
−（３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）プロポキ
シ）キノリンの製造 ３−プチリル−４（２−メチルフェニルアミノ）８−ヒ
ドロキシキノリン３．２ｇ　（１０ミリモル）およびカ
リウムｔ−ブトキシド５．０ｇ（４０ミリモル）を乾燥
ＤＭＦ１００＋７２に溶かし、Ｎ−（３クロロプロピル
）−Ｎ−メチルベンジルアミン塩酸塩４．１ｇ（１６ミ
リモル）を加えた。温度を９０′Ｃまで上げ、該混合物
を２時間撹拌し、ついで水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出
した。乾燥し、溶媒を蒸発させ、クロマトグラフィー（
シリカゲル、０〜３％メタノール性アンモニア／クロロ
ホルム）に付し、エーテルから結晶化して３−プチリル
−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−（３−（Ｎ
−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ）キノリン
０．７ｇ（１５％）を得た。融点１００〜１０２°００
元素分析　：　Ｃ３，Ｈ，、Ｎ、Ｏ，として測定値（％
）：Ｃ，７７，１６；Ｈ，７，４５：Ｎ、　　８．４６ 計算値（％’）：　Ｃ，７７，３１；　Ｈ，７，３２；
Ｎ、　　８．７３ 実施例１０ ３−プチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）８−
（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（３−フェニルプロピル）ア
ミノ）ブＦポキシ）キノリンの製造 Ａ、３−クロロ〜Ｎ−メチル−Ｎ−（３−フェニルプロ
ピル）−１−プロピルアミン塩酸塩の製造クロロホルム
５０ＩＭｌ中、３−フェニル−Ｎ−メチル−１−プロピ
ルアミン５．０ｇ（３３，５ミリモル）、１−ブロモ−
３−クロロプロパン１０ｍ１２（１００ミリモル）およ
びトリエチルアミン１０ｍ１２（７２ミリモル）の溶液
を、室温にて３日間放置した。溶媒を蒸発させ、クロマ
トグラフィー（シリカゲル、２％メタノール性アンモニ
ア／クロロホルム）に付して油状物としての生成物１．
７ｇ　（２２％）を得た。これをエタノール性塩酸で塩
酸塩に変えたが、結晶化せず、さらに精製することなく
使用した。

８．３−プチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）
−８−（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（３−フェニルプロピ
ル）アミノ）プロポキシ）キノリンの製造３−プチリル
−４−（２−メチルフェニルアミノ）８−ヒドロキシキ
ノリン３．２ｇ　（１０ミリモル）をトルエンと共沸蒸
留して乾燥し、乾燥エタノール２０ｍ１！に溶かした。

ナトリウム０．２３ｇ（１０ミリモル）をエタ／−ル１
５ｍｆに溶かして該ヒドロキシキノリンに加えた。得ら
れた溶液を蒸留させ、該固体をトルエン５０−に再度溶
解させた。

３−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−フェニルプロピル
）−１−プロピルアミン塩酸塩１．５ｇ　（５，７ミリ
モル）を加え、該混合物を窒素下にて３時間加熱還流し
た。溶媒を蒸発させ、クロマトグラフィー（シリカゲル
、０〜３％メタノール性アンモニア／クロロホルム）に
付し、エーテルから結晶化して３ブチリル−４−（２−
メチルフェニルアミノ）−８−（３（Ｎ−メチル−Ｎ−
（３−フェニルプロピル）アミノ）プロポキシ）キノリ
ン０．９ｇ（１８％）を得た。

融点７９〜８１°Ｃ０ 元素分析　：　Ｃｓ３ＨｓｓＮ　ｓｏ　１０　、　Ｌ　
Ｈｔｏとして測定値（％）：Ｃ，７７，３８；Ｈ，７，
７１。

Ｎ、　　７．９２ 計算値（％）：Ｃ，７７゜４９：Ｈ，７，７２：Ｎ、　
　８．２２ 実施例１１ ３−プチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）８−
（３−モルホリノプロピルアミン）キノリンの製Ｍユ Ａ、２−プチリル−３−（２−フタルイミドフェニルア
ミノ）アクリル酸エチルの製造 ２−フタルイミドアニリン４４．０ｇ　　（０，２１モ
ル）および２−プチリル−３−エトキシアクリル酸エチ
ル４５ｇ（０，２１モル）を、融解条件下にて１０分間
−緒に加熱し、ついで冷却して黄褐色固体を形成させた
。２−プチリル−３−（２−フタルイミドフェニルアミ
ノ）アクリル酸エチル８３゜０ｇ（９７％）をエーテル
中にて撹拌し、濾過して真空乾燥した。融点１５３〜５
℃。

Ｂ、３−プチリル−８−フタルイミド−４（ＩＨ）キノ
ロンの製造 ２−プチリル−３−（２−フタルイミドフェニルアミノ
）アクリル酸エチル８３ｇ　（０，２モル）を沸騰ジフ
ェニルエーテルに少しづつ加え、４５分間加熱還流した
。混合物を冷却し、ヘキサンで希釈して３−プチリル−
８−フタルイミド−４（ＩＨ）キノロン５０ｇ　（６７
，５％）を濾過し、ヘキサンで洗浄して乾燥した。融点
３１８〜２０℃。

Ｃ，３−プチリル−４−クロロ−８−フタルイミドキノ
リンの製造 ３−プチリル−８−フタルイミド−４（ＩＨ）キノロン
３６ｇ（０，１モル）を、ホスホリルオキシクロリド２
００−中に１時間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、残渣
をクロロホルムに溶かし、水、水およびアンモニアの迅
速に撹拌した混合物中に注ぎ、ついで１０分間撹拌した
。クロロホルム層をブラインで洗浄し、乾燥（無水硫酸
マグネシウム）し、濾過して褐色油まで蒸発させた。ク
ロマトグラフィー（シリカゲル、５％メタノール／クロ
ロホルム）に付し、明褐色油として３−プチリル−４−
クロロ−８−フタルイミドキノリン２１．５ｇ（５７％
）を得た。

Ｄ、３−プチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）
−８−フタルイミドキノリンの製造３−プチリル−４−
クロロ−８−フタルイミドキノリン６１．６ｇ　（０，
１６モル）および０−トルイジン２０ｄ（０，１９モル
）の混合物を１．４−ジオキサン３００−中に３時間加
熱還流した。溶媒を蒸発させ、残渣をクロロホルムに溶
かし、希アンモニア溶液およびブラインで洗浄した。該
有機溶液を乾燥させ（無水硫酸マグネシウム）、濾過し
、暗色油まで蒸発させ、それを放置して結晶化させて３
−プチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−
フタルイミドキノリン４２ｇ（５８゜３％）を得た。融
点１７０〜２°Ｃ０ Ｅ、８−アミノ−３−プチリル−４−（２−メチルフェ
ニルアミノ）キノリンの製造 ３−プチリル−４−（２−メチルフェニルアミ／）８−
フタルイミドキノリン９．０ｇ　（０，０２モル）およ
びヒドラジン水和物１．５ｍｌ！を、エタノール１００
ｍ１２中に２時間−緒に加熱還流した。溶媒を蒸発させ
、残渣をクロロホルム中に撹拌し、濾過し、濾液を濃縮
してクロマトグラフィー（シリカゲル−クロロホルム）
に付し、明黄色部として８アミノ−３−プチリル−４−
（２−メチルフェニルアミノ）キノリン５．５ｇ　（８
６％）を得、それを放置して結晶化させた。融点１０８
〜１０°００元素分析　：Ｃ１゜Ｈ□Ｎ、Ｏとして 測定値（％）：　Ｃ，７５，０１、Ｈ，６，５８；Ｎ、
１３．０６ 計算値（％）：　Ｃ，７５，２１；　Ｈ，６，６３；Ｎ
、１３．１６ Ｆ、３−プチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）
−８−（３−モルホリノプロピルアミノ）キノリンの製
造 ８−アミノ−３−プチリル−４−（２−メチルフェニル
アミノ）キノリン６．５ｇ　（０，０２モル）および３
−クロロプロピルモルホリン塩酸塩５．０ｇ（００２５
モル）を、融解条件下（１５０°Ｃ）にて２０分間−緒
に加熱した。生成物を酢酸エチルと希アンモニア溶液の
間に分配した。有機層をリン酸二水素ナトリウム溶液（
ｐＨ５）で２回洗浄し、乾燥し、濾過して蒸発させた。

クロマトグラフィー（シリカゲル／クロロホルム／３０
−０％へ牛サン）に付し、ヘキサンから結晶化し、橙色
結晶として３−プチリル−４−（２−メチルフェニルア
ミノ）−８−（３−モルホリノプロピルアミノ）キノリ
ン０．４５ｇ（５％）を得た。融点１１０〜１１’ｃ。

元素分析　：　Ｃｔ、Ｈ，、Ｎ、Ｏ，として測定値（％
）：Ｃ，７２，４９；Ｈ，７，６６；Ｎ、１２．４６ 計算値（％）：Ｃ，７２，６１；Ｈ，７，６７；Ｎ、１
２．５５ 実施例Ａ 経口投与用錠剤は、以下の成分を９ｎ＋ｎ＋錠剤に配合
することにより製造することができる：ｍｇ／錠剤 式（Ｉ）の化合物　　　　　　　１００マンニトール　
　　　　　　　１５３ 澱粉　　　　　　　　　　　　　３３ クロスポビドン　　　　　　　　１２ 微結晶セルロース　　　　　　　３０ ステアリン酸マグネシウム　　　　２ ３０ｍｇ 実施例Ｂ 非経口投与用の注射液はつぎのようにして製造すること
ができる： 式（１）の化合物　　　　　　６，６８％（ｗ：ｖ）１
Ｍクエン酸　　　　　　　　　　３０％（ｖ　：　ｖ）
水酸化ナトリウム（適ｊｌ）　　　ｐＨ３，２に調整注
射水ＥＰ　　　　　　　　　　１０’０ｍ１２に調整式
（１）の化合物をクエン酸に溶かし、水酸化ナトリウム
溶液でｐＨをゆっくりとｐＨ３，２に調整する。ついで
、該溶液を水でｌｏＯ＊１２とし、滅菌濾過して適当な
大きさのアンプルおよびバイアル中に密封する。

生物学的データ Ｈ″に″ＡＴＰアーゼ活性 冷凍乾燥した胃小嚢におけるに一刺激ＡＴＰアーゼ活性
に対する単一高濃度（１００μＭ）の式（１）の化合物
の効果を測定した。好ましい式（１）の化合物をまた、
一連の濃度にわたって試験してＩＣ，、値を測定した。

（ｉ）冷凍乾燥した胃小嚢の製造 （Ｈ／に−ＡＴＰアーゼ） 冷凍乾燥した胃小嚢をケーゾングら（Ｋｅｅｌｉｎｇｅ
ｔａｌ、）の方法（バイオケミカル・ファーマコロジー
（Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、）　＋　３
４＋　２９６７＋１９８５）に従ってブタの底部粘膜か
ら製造した。

’（ｉｉ）Ｋ”−刺激ＡＴＰアーゼ活性に゛−刺激ＡＴ
Ｐアーゼ活性を、以下：１０ｍＭピペス（Ｐ　１ｐｅｓ
）／　トリス緩衝液ｐＨ７，０，２ｍＭ硫酸マグネシウ
ム、ｌ＋ｎＭ塩化カリウム、２＋１１ＭＮ　ａ　ｔ　Ａ
　Ｔ　Ｐおよび３〜６μｇ蛋白／冷凍乾燥胃小嚢１−の
存在下、３７℃にて測定した。３０分間インキュベーシ
ョンした後、ＡＴＰから加水分解された無機ホスフェー
トを、ヨダおよびホキン（ＹｏｄａおよびＨｏｋｉｎ）
の方法（ノクイオケミカル・アンド・バイオフィジカル
・レサーチ・コミュニケーションズ（Ｂ　ｉｏｃｈｅｍ
、　Ｂ　１ｏｐｈｙｓ、　Ｒｅｓ、　Ｃｏｍｍｕｎ、　
）＋４０．８８０．１９７０）により測定した。

式（１）の化合物を、Ｋ゛−刺激ＡＴＰアーゼ活性に対
して作用を示さない使用最高濃度までジメチルスルホキ
シドに溶かした。

標準量の無機ホスフェートの回収に対する最高濃度の各
式（１）の化合物の効果もまた測定した。

実施例１−１１の化合物について得られたＩＣ６゜値は
、０，３９〜３．５２μＭの範囲であった。

特許出願人　スミスクライン・ビーチャム・インターク
レデイノト・ピー・ベー

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ａｒは、所望により、炭素数１〜６のアルキル
   、炭素数１〜６のアルコキシ、アミノ、炭素数１〜６の
   アルキルチオ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルバ
   モイル、カルボキシ、炭素数１〜６のアルカノイルまた
   はトリフルオロメチルから選択される１〜３個の置換基
   によって置換されていてもよいフェニル基；ｎは０〜４
   ；Ｒ＾１は水素または炭素数１〜６のアルキル；Ｒ＾２
   は水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアル
   コキシ、炭素数１〜６のアルコキシ−炭素数１〜６のア
   ルキル、炭素数３〜６のシクロアルキル、炭素数３〜６
   のシクロアルキル−炭素数１〜６のアルキル、フェニル
   、フェニル−炭素数１〜６のアルキル（これらフェニル
   基は所望により置換されていてもよい）；Ｘは結合、Ｃ
   ＨＯＨ、ＮＲ＾１、硫黄または酸素；ｐは１〜６；およ
   びＲ＾３およびＲ＾４は同一または異なり、各々、水素
   、炭素数１〜４のアルキルまたは所望により置換されて
   いてもよいフェニル−炭素数１〜４のアルキルであるか
   、またはＲ＾３およびＲ＾４が結合する窒素原子と一緒
   になって、所望により、さらに１個以上のヘテロ原子を
   含有していてもよい環を形成する］で示される化合物ま
   たはその塩。 ２、ｎが０、Ａｒが置換フェニル環である請求項１記載
   の化合物。 ３、Ａｒにおけるフェニル環が、該環の２−位において
   基により置換されている請求項２記載の化合物。 ４、フェニル環の２−位における置換基がメチル基であ
   る請求項３記載の化合物。 ５、Ｘが酸素である請求項４記載の化合物。 ６、３−プチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）
   −８−（３−ジメチルアミノプロポキシ）キノリン３−
   プチリル−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニルア
   ミノ）−８−（３−ジメチルアミノプロポキシ）キノリ
   ン ３−プチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８
   −（２−ジメチルアミノエトキシ）キノリン３−プチリ
   ル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−（３−（
   １−ピロリジニル）プロポキシ）キノリン３−プチリル
   −４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−（３−ピペ
   リジノプロポキシ）キノリン３−プチリル−４−（２−
   メチルフェニルアミノ）−８−（３−モルホリノプロポ
   キシ）キノリン３−プチリル−４−（２−メチルフェニ
   ルアミノ）−８−（１−ヒドロキシ−２−モルホリノエ
   チル）キノリン ３−プチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８
   −（１−ヒドロキシ−２−ジメチルアミノエチル）キノ
   リン ３−プチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８
   −（３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）プロポキ
   シ）キノリン ３−プチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８
   −（３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−フェニルプロピル
   ）アミノ）プロポキシ）キノリンまたは ３−プチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８
   −（３−モルホリノプロピルアミノ）キノリンである請
   求項１記載の化合物。 ７、請求項１〜請求項６記載のいずれか１つの化合物ま
   たはその医薬上許容される塩と医薬上許容される担体と
   からなる医薬組成物。 ８、治療における用途としての請求項１〜請求項６記載
   のいずれか１つの化合物。 ９、（ａ）Ｘが酸素、硫黄またはＮＲ＾１である式（
   I ）の化合物の場合、式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中、Ａｒ、ｎ、Ｒ＾１およびＲ＾２は式（ I ）と
   同じ、Ｘ＾１は酸素、硫黄またはＮＲ＾１を意味する］
   で示される化合物を、式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） ［式中、Ｒ＾３およびＲ＾４は式（ I ）と同じ、Ｙは
   脱離基を意味する］ で示されるアミンと反応させるか； （ｂ）ＸがＣＨＯＨ、ｐが１である式（ I ）の化合物
   の場合、式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） ［式中、Ａｒ、ｎ、Ｒ＾１およびＲ＾２は式（ I ）と
   同じ］で示される化合物を、式： ＨＮＲ＾３Ｒ＾４ ［式中、Ｒ＾３およびＲ＾４は式（ I ）と同じ］で示
   されるアミンと反応させるか； （ｃ）ＸがＮＨである式（ I ）の化合物の場合、式（
   Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） ［式中、Ａｒ、ｎ、Ｒ＾１およびＲ＾２は式（ I ）と
   同じ、Ａｃはアシル基、例えば、アセチルまたはトリフ
   ルオロアセチル基を意味する］ で示される化合物を、塩基の存在下、式（III）の化合
   物と反応させるか； （ｄ）式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） ［式中、Ａｒ、ｎ、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｘおよびｐは式（
   I ）と同じ、Ｙ＾１は脱離基を意味する］ で示される化合物を、式： ＨＮＲ＾３Ｒ＾４ で示されるアミンと反応させるか；または （ｅ）式（VII）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） ［式中、Ｒ＾２、Ｘ、ｐ、Ｒ＾３およびＲ＾４は式（
   I ）と同じ、Ｙ＾２は脱離基を意味する］ で示される化合物を、式： Ａｒ（ＣＨ＿２）ｎＮＲ＾１Ｈ（VIII） ［式中、Ａｒ、ｎおよびＲ＾１は式（ I ）と同じ］で
   示される化合物と反応させるか；または （ｆ）ＸがＮＨである式（ I ）の化合物の場合、式（
   IX）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IX） ［式中、Ａｒ、ｎ、Ｒ＾１およびＲ＾２は式（ I ）と
   同じ］で示される化合物を、還元アルキル化条件下、式
   ： ＯＣＨ（ＣＨ＿２）＿ｐ＿−＿１ＮＲ＾３Ｒ＾４（Ｘ）
   ［式中、ｐ、Ｒ＾３およびＲ＾４は式（ I ）と同じ］
   で示されるアルデヒドと反応させ、その後、所望により
   、塩を形成させることを特徴とする請求項１記載の式（
   I ）の化合物の製造方法。 １０、請求項９に記載の式（II）、（IV）、（Ｖ）、（
   VI）、（VII）または（IX）の化合物。