WO1997008153A1 - Process for producing quinazolin-4-one derivatives - Google Patents

Description

明 細 書

キナゾ リ ン — 4 一オ ン誘導体の製造方法

技 術 分 野

本発明は、 キナゾ リ ン一 4 一オ ン誘導体、 特に糖尿病 治療剤等の医薬化合物の合成中間体と して、 或いはそれ 自体糖尿病治療剤有効成分と して有用な、 新 しいキナゾ リ ン— 4 —オ ン誘導体の製造方法に関する。

従 来 技 術

従来よ り キナゾ リ ン — 4 —オ ン誘導体の製造方法と し ては、 例えば J . O r g . C h e m . , ±_1_ ( 1 0 ) ， 1 7 6 3 ( 1 9 7 6 ) に記載の方法が、 一般に知 られて いる。 該方法は、 ジア ミ ド誘導体を加熱 して環化する も のであ るカ 、 加熱温度が 2 5 0 °C以上と高温であるため、 得 られるキナゾ リ ン— 4 —オ ン誘導体の収率が極めて低 く な り、 副生成物も多 く なる欠点があ る。

従っ て、 本発明の 目 的は医薬品乃至その合成中間体と して有用な一連のキナゾ リ ン 一 4 —オ ン誘導体を、 よ り 高収率で且つ副生物の生成を抑制 して、製造可能とする新 しい方法を提供する こ とにあ る。

本発明者 らは、 鋭意研究の結果、 上記目 的が下記方法 によ り達成される こ とを見いだ し、 こ こ に本発明を完成 する に至っ た。 発 明 の

即ち、 本発明は、 一般式

〔式中 R R R ³及び R ⁴は同一又は異な っ て水素原 子、 低級アルキル基、 ハロゲ ン原子、 ニ ト ロ基、 低級 アルコキシ基、 シァノ基、 N —低級アルキルカルバモ ィル基、 低級アルコキシカルボニル基又はハロゲン置 換低級アルキル基を、 R ⁵は置換基と して低級アルキル 基、 低級アルコキシ基及びハ ロゲ ン原子から選ばれる 基の 1 〜 3 個を有する こ とのあ る フ エニル基、 低級ァ ルキル基、 フ エニル環上に置換基と してハロゲン原子 を有する こ とのある フ エニル低級アルキル基、 低級ァ ルケニル基、 低級アルコキシ低級アルキル基又は低級 アルキニル基を、 R ⁶は低級アルキル基、 ハロゲン置換 低級アルキル基、 低級アルコキシカルボニル基又は置 換基と して低級アルキル基 も し く は基 '

— A— Z— P \

ヽ ⁸ (式中 Aは酸素原子又は単結合を、 Z は低級アルキ レ ン 基を、 R ⁷は低級アルキル基を、 R ⁸ほ低級アルコキシ 基、 フ ヱニル基又はフ ヱニル環上にハロゲ ン原子を有 する こ とのある フ エニル低級アルコキシ基を表す） を 有する こ とのあ る フ エ二ル基をそれぞれ示す。 〕 で表される化合物に、 塩基の存在下、 ハロゲン化 ト リ ア ルキルシラ ンを作用 させて環化反応を行な う こ とを特徴 とする、 一般式

〔式中 R R ²、 R ³、 R \ R ⁵及び R ⁶は上記に同 じ。 〕 で表されるキナゾ リ ン— 4 —オ ン誘導体の製造方法に係 わる。

特に、 本発明によれば、 塩基が 3 級ァ ミ ンである上記 方法、 ハロゲンィ匕 ト リ アルキノレシラ ン力 ク ロ 口 ト リ アノレ キルシラ ンであ る上記方法、 塩基及びハロゲ ン化 ト リ ア ルキルシラ ンの使用量がそれぞれ 3 〜 2 0 当量であ る上 ' 記方法、 及び反応温度が 0 ~ 1 0 0 °Cであ る上記方法が 提供される。 本発明方法によ り 提供されるキナゾ リ ン — 4 —オ ン誘 導体を表わす上記一般式において、 R ¹ !^ ⁶で定義され る各基と しては、 次の各基を例示でき る。 即ち、 ハロゲ ン原子と しては、 例えばフ ッ素原子、 塩素原子、 臭素原 子、 ヨ ウ素原子を、 低級アルコキシ基と しては、 例えば メ トキシ、 エ トキシ、 プロ ボキシ、 イ ソプロポキシ、 ブ トキシ、 t er t—ブ トキシ、 ペンチノレオキシ、 へキシルォ キシ基等を、 低級アルキル基と しては、 例えばメ チル、 ェチル、 プロ ピル、 イ ソプロ ピル、 ブチル、 t e rt -ブチ ル、 ペンチル、 へキシル基等を、 それぞれ例示でき る。

フ ェ ニル環上に置換基と してハロゲ ン原子を有する こ とのある フ エニル低級アルキル基と しては、 例えばベン ジノレ、 一 フ エ ネチノレ、 /3 — フ エネチノレ、 1 — フ エ二ノレ プロ ピル、 2 — フ エニルプロ ピル、 3 — フ エ二ノレプロ ピ ノレ、 4 — フ ヱ ニルブチル、 5 — フ ヱ ニノレペ ン チノレ、 6 — フ エ 二ノレへキ シノレ、 2 — ブ ロ モベ ン ジノレ、 3 — ブ ロ モベ ン ジノレ、 4 — ブ ロ モベ ン ジノレ、 4 一 ク ロ 口 べ ン ジノレ、 4 — フ ノレオ 口 べ ン ジノレ、 4 一 ョ 一 ドベ ン ジノレ、 2 — ブ ロ モ 一 4 — フ ノレオ 口 べ ン ジノレ、 2 — フ ノレオ ロ ー 4 一 ブ ロ モベ ン ジノレ、 2 — ク ロ 口 一 4 — フ ノレオ 口 べ ン ジノレ、 2 — フ ノレ オロ ー 4 一 ク ロ 口べン ジノレ、 2 — ブロモ一 4 — ク ロ 口べ ン ジル、 2 — ク ロ 口 一 4 — ブ ロ モベ ン ジノレ、 2 — ョ ー ド — 4 —ブロモベン ジノレ、 3 — ク ロ 口 一 5 —ブロモベンジ ノレ、 3 —ブロモ一 5 — フルォロベンジル、 3 — ク ロ ロ ー 5 — フノレオ口べン ジノレ、 3 — ョ ー ドー 5 —ブロモベンジ ル、 3 — ク ロ 口 _ 5 — ョ ー ドベン ジル基等を例示でき る _c 低級アルケニル基と しては、 例えば ビニル、 1 ー メ チ ノレビニル、 1 —プロぺニル、 2 —プロぺニル、 1 ーブテ ニル、 2 —ブテニル、 3 —ブテニル、 2， 2 — ジメ チル ビニノレ、 1 一ペンテニル、 2 —ペンテ二ノレ、 3 —ペンテ ニル、 4 一ペンテニル、 1 —へキセニル、 2 —へキセニ ル、 3 —へキセニル、 4 一へキセニル、 5 —へキセニル 基等を例示でき る。

ハロゲン置換低級アルキル基と しては、 例えば ト リ フ ノレオロ メ チノレ、 ペンタ フノレォロェチノレ、 ヘプタ フノレォロ プロ ピル、 ノ ナフルォロブチル、 ゥ ンデカ フルォロペン チル、 ト リ デカ フノレォ口へキシル、 ク ロ ロ メ チル、 ブロ モメ チル、 ョー ドメ チル、 2 — ク ロ ロェチル、 3 — ク ロ 口プロ ピノレ、 4 — ク ロ ロブチノレ、 5 — ク ロ 口ペンチノレ、 6 ー ク ロ ロへキシル基等を例示でき る。

低級アルコキ シ低級アルキル基と しては、 例えばメ ト キシメ チル、 エ ト キシメ チル、 プロ ポキシメ チル、 ブ ト キシメ チル、 ペ ンチノレオキシメ チル、 へキシノレオキシメ チル、 2 — メ ト キシェチル、 3 — メ ト キシプロ ピル、 4 — メ トキシブチル、 5 —メ トキシペンチル、 6 — メ トキ シへキシル基等を例示でき る。

低級アルキニル基と しては、 例えばェチニル、 2 —プ ロ ビニル、 3 —ブチニル、 4 —ペンチニル、 5 —へキシ 二ル基等を例示でき る。

フ ェニル環上にハロゲン原子を有する こ とのある フ ェ ニル低級アルコキシ基と しては、 例えばベンジルォキシ、 2 — フ ヱニルエ トキシ、 3 — フ ヱニルプロボキシ、 4 — フ エニノレブ トキシ、 5 — フ エ二ノレペンチルォキシ、 6 — フ エ二ノレへキシノレオキシ、 4 一 ク ロ 口ペンジノレオキシ、 3 ー ク ロ ロペンジノレオキシ、 2 — ク ロ ロペンジノレオキシ、 4 一ブロモベンジルォキシ基等を例示でき る。

低級アルキ レ ン基と しては、 例えばメ チ レ ン、 ェチ レ ン、 ト リ メ チ レ ン、 テ ト ラ メ チ レ ン、 ペンタ メ チ レ ン、 へキサメ チ レ ン基等を例示でき る。

N —アルキル力ルバ'モイノレ基と しては、 例えば N — メ チルカルバモイル、 N —ェチノレ力ルバモイル、 N —プロ ピル力ノレバモイル、 N —ブチルカルノくモイル、 N —ペン チルカルバモイル、 N -へキシルカルバモイル基等を例 示でき る。

低級アルコキシカルボニル基と しては、 例えばメ トキ シカノレボニル、 ェ トキシカルボ二ル、 プロポキシカノレボ 二ル、 ブ トキシカルボニル、 ペンチルォキシカルボ二ル、 へキシルォキシカルボ二ル基等を例示でき る。

低級アルカ ノ ィ ルォキシ基と しては、 例えばァセ トキ シ、 プロ ピオニルォキシ、 ブチ リ ルォキシ、 バレ リ ノレオ キシ、 ピパ、口イ ノレオキシ、 へキサノ ィルォキシ、 ヘプ夕 ノ ィルォキシ基等を例示でき る。

置換基と して低級アルキル基、 低級アルコキシ基及び ハロゲン原子から選ばれる基の 1 〜 3 個を有する こ との あ る フ ヱニル基と しては、 フ ヱニル基に加えて、 例えば 2 — メ チルフ エニル、 3 — メ チノレフ ヱニル、 4 一メ チル フ エ 二ノレ、 4 ー ェチノレフ エ 二ノレ、 4 — プ ロ ピノレフ ヱ 二ノレ、 4 — ブチノレフ エ 二ノレ、 4 一 ペ ン チノレフ エ 二ノレ、 4 一 へキ シノレフ ヱ ニル、 2， 3 — ジ メ チノレ フ エ ニル、 2， 4 — ジ メ チノレフ ヱニル、 3， 4 一 ジメ チルフ ヱニル、 3， 4， 5 — ト リ メ チルフ ヱニル、 2 — ク ロ 口 フ エニル、 3 — ク ロ ロ フ エ 二ノレ、 4 — ク ロ 口 フ エ 二ノレ、 4 — フ" ロ モ フ エ 二 ノレ、 4 — ョ ー ド フ エ 二ノレ、 4 — フ ノレオ ロ フ ェ ニノレ、 2， 4 — ジク ロ ロ フ エ 二ノレ、 2 , 4 , 6 — ト リ ク ロ 口 フ エ 二 ル、 2 — メ トキシフ エ二ル、 3 — メ ト キシ フ エ二ル、 4 ー メ トキシフ エ二ル、 4 —エ ト キシ フ エニル、 4 — プロ ポキシフ エニル、 4 — ブ ト キシ フ エニル、 4 —ペンチル ォキシフ ヱニル、 4 _へキシノレォキシフ エニル、 2， 3 ー ジメ ト キシ フ ヱ 二ノレ、 2， 4 — ジメ ト キシ フ エ二ル、 3 ， 4 — ジメ ト キ シ フ エ二ル、 3， 4 ， 5 — ト リ メ ト キ シフ エ二ル、 4 一 ク ロ ロ ー 2 — メ チルフ エニル、 2 — ク ロ ロ 一 4 ー メ チノレフ エ二ノレ、 4 ー メ ト キシ ー 3 — メ チノレ フ ヱニル、 3 — メ ト キ シ ー 4 ー メ チノレフ ヱニル、 4 ー ク ロ ロ 一 2 — メ ト キシ フ エ二ル、 2 — ク ロ ロ ー 4 ー メ ト キ シフ エ二ル、 3 ， 5 — ジ ー t ー ブチノレー 4 — メ ト キシ フ ェニル基等を例示でき る。

ま た、 R ⁶ で定義さ れる基の内で、 前述 した置換基を 有する こ とのあ る フ ヱ ニル基と しては、 フ ヱニル基に加 えて、 例えば 2 — メ チソレフ エニル、 3 — メ チノレフ エニル、 4 ー メ チノレ フ エ 二ノレ、 4 —ェチノレ フ エ 二ノレ、 4 — プロ ピ ノレフ エ 二ノレ、 4 — ブチノレフ エ二ノレ、 4 一ペ ンチノレフ エ 二 ル、 4 一 へキシノレフ エ ニル、 4 一 〔 （ ジエ ト キシホスホ リ ノレ） メ チル〕 フ エ ニル、 3 — 〔 （ ジエ ト キシホスホ リ ル） メ チル〕 フ ヱ ニル、 2 — 〔 （ ジエ ト キ シホスホ リ ル） メ チル〕 フ エニル、 4 — 〔 （ ジメ ト キ シホスホ リ ル） メ チル〕 フ エ ニル、 4 — 〔 （ ジプロ ポキ シホスホ リ ノレ） メ チル〕 フ ニル、 4 一 〔 （ ジイ ソ プロ ポキ シホスホ リ ル） メ チル〕 フ エ ニル、 4 _ 〔 （ ジブ ト キ シ ホスホ リ ル） メ チル〕 フ エ ニル、 4 — 〔 （ペ ンチルォキ シホスホ リ ル） メ チル〕 フ ヱ ニル、 4 — 〔 （ ジへキ シルォキ シホスホ リ ル） メ チル〕 フ エニル、 4 — 〔 2 — ( ジエ ト キシホスホ リ ル） ェチル〕 フ ヱ ニル、 4 一 〔 3 — ( ジエ ト キ シホス ホ リ ノレ） プロ ピル〕 フ ヱニル、 4 一 〔 4 一 （ ジエ ト キシ ホスホ リ ノレ） ブチル〕 フ エニル、 4 一 〔 5 — ( ジェ ト キ シホスホ リ ノレ） ペ ンチル〕 フ ヱ ニル、 4 — 〔 6 — （ ジェ ト キシホスホ リ ノレ） へキシル〕 フ エ ニル、 4 一 〔 （エ ト キシフ エニルホスホ リ ノレ） メ チノレ〕 フ エニル、 4 一

〔 （メ ト キシフ ヱニルホスホ リ ノレ） メ チル〕 フ ヱニル、 4 — 〔 （ フ ヱニルプロ ポキシホス ホ リ ル） メ チル〕 フ エ ニル、 4 — 〔 （ブ ト キシ フ エ ニルホスホ リ ノレ） メ チル〕 フ エ ニル、 4 一 〔 （ペ ンチルォキシ フ ヱニルホスホ リ ノレ） メ チノレ〕 フ エニル、 4 一 〔 （へキシルォキ シ フ エニルホ スホ リ ノレ） メ チル〕 フ エニル、 4 — 〔 （ベ ン ジルォキ シ エ ト キ シホスホ リ ル） メ チル〕 フ エニル、 4 一 〔 〔 （ 4 — ク ロ 口ペ ン ジノレオキ シ） エ ト キ シホスホ リ ノレ〕 メ チル〕 フ エ ニル、 4 一 〔 C ( 3 — ク ロ 口ペ ン ジノレオキシ） エ ト キ シホスホ リ ル〕 メ チル〕 フ エ ニル、 4 一 〔 〔 （ 2 — ク ロ ロベ ン ジルォキ シ） エ ト キ シ ホス ホ リ ノレ〕 メ チル〕 フ ェ ニル、 4 — 〔 （ ジエ ト キ シ ホ ス ホ リ ノレ） メ ト キ シ 〕 フ ェニル、 3 — 〔 （ ジエ ト キ シ ホス ホ リ ノレ） メ ト キ シ 〕 フ ェニル、 2 — 〔 （ ジエ ト キ シ ホスホ リ ル） メ ト キ シ 〕 フ ェニル、 4 — [ 2 - ( ジエ ト キ シ ホス ホ リ ノレ） エ ト キ シ 〕 フ エニル、 4 一 〔 3 — ( ジエ トキシホスホ リ ノレ） プロ ポ キシ〕 フ ヱニル、 4 — 〔 4 一 （ジエ トキシホスホ リ ル） ブ トキシ〕 フ エニル、 4 一 〔 5 — (ジエ トキシホスホ リ ノレ） ペンチルォキシ〕 フ ヱニル、 4 — 〔 6 — (ジェ トキ シホスホ リ ル） へキシルォキシ〕 フ ヱニル基等を例示で さ る。

本発明方法における一般式 （ 1 ) で表わされる化合物 (出発物質） の環化反応は、 該化合物に、 不活性溶媒中- 塩基の存在下、 ハロゲン化 ト リ アルキルシラ ンを作用 さ せる こ とによ り行なわれる。

こ こで、 不活性溶媒と しては、 例えばベンゼン、 トル ェン、 キシ レ ン、 石油エーテル等の芳香族乃至脂肪族炭 化水素類、 ジェチルエーテル等のエーテル類、 ジク ロ ロ メ タ ン、 ク ロ 口ホルム、 四塩化炭素、 1 , 2 — ジク ロ ロ エタ ン等のハロゲン化炭化水素類等を使用でき る。 塩基 と しては、 例えば ト リ ェチルァ ミ ン、 N , N — ジェチル ァニ リ ン、 N — メ チノレモルホ リ ン、 ピ リ ジ ン、 4 ー ジメ チルア ミ ノ ピ リ ジ ン等の 3 級ア ミ ンを好ま し く 使用 し得 る。 ま た、 ハロゲ ンィヒ ト リ アルキルシラ ン と しては、 例 えばク ロ ロ ト リ メ チノレシラ ン、 ク ロ ロ ト リ エチノレシラ ン、 ク ロ ロェチノレジメ チノレシラ ン、 ク ロ ロ ジメ チノレプロ ピノレ シラ ン、 ク ロ ロブチノレジメ チノレシラ ン、 ク ロ 口 ト リ プロ ビルシラ ン、 ト リ ブチノレク ロ ロ シラ ン、 ク ロ ロェチノレメ チルプロ ピノレシラ ン等のク ロ ロ ト リ ァノレキノレシラ ンを好 適に使用でき る。 上記ハロゲン化 ト リ アルキルシラ ン及び塩基の使用量 は、 特に限定されないが、 一般に 1 〜過剰当量、 好ま し く は 3 〜 2 0 当量とするのがよ く、 反応は通常 0〜 1 0 0 °Cで、 0. 5〜 2 0 時間程度で完了する。 尚、 本発明における 出発物質は、 例えば下記反応工程 式に示す方法によ り 得る こ とができ る。 反応工程式

(A) (C) 〔式中 R R ²、 R ³、 R ⁴、 R ⁵及び R ⁶は前記に同 じ。

Yはハロゲ ン原子を示す。 〕 上記反応工程式において、 化合物 （ Α ) と酸ハロゲ ン 化物 （ Β ) との反応は、 不活性溶媒中、 脱酸剤の存在下 で実施でき る。 不活性溶媒と しては、 ベンゼン、 トルェ ン、 キシ レ ン、 石油エーテル等の芳香族炭化水素乃至脂 肪族炭化水素類やジェチルェ一テル等のエーテル類、 ァ セ ト ン、 メ チルェチルケ ト ン、 ァセ ト フ ヱ ノ ン等のケ ト ン類、 ジク ロ ロメ タ ン、 ク ロ 口ホルム、 四塩化炭素、 1 , 2 — ジク 口 口エタ ン等のハロゲン化炭化水素類等を使用 でき る。 また脱酸剤と しては、 ト リ ェチルァ ミ ン、 N， N — ジェチルァニ リ ン、 N — メ チルモルホ リ ン、 ピ リ ジ ン、 4 ー ジメ チルァ ミ ノ ピ リ ジ ン等のア ミ ン類を好適に 利用でき る。

酸ハロゲ ン化物 （ B ) の使用量は、 化合物 （ A ) に対 して等モル量〜少過剰量と し、 脱酸剤の使用量は、 化合 物 （ A ) に対 して等モル量〜過剰量とするのがよい。 反 応は、 一般に 0 °C〜室温付近の温度条件下に 0 . 5 〜

5 0 時間程度を要 して行ない得る。

か く して、 本発明によれば容易に高収率で所望のキナ ゾ リ ンー 4 一オ ン誘導体を収得でき る。 得られるキナゾ リ ン一 4 -オ ン誘導体は、 糖尿病治療剤な どの医薬品合 成中間体と して、 またそれ自体糖尿病治療剤有効成分化 合物と して有用である。

発明を実施するための最良の形態

以下、 本発明を更に詳 し く 説明する ため、 本発明方法 に出発物質と して利用する化合物の製造例を参考例と し て挙げ、 次いで本発明方法の実施例を挙げる。

参考例 1 4 一 〔 （ ジエ トキシホスホ リ ル） メ チル〕 安息香酸 2 7. 2 gをジク ロ ロ メ タ ン 6 0 m l 及び D M F 2 m l に懸濁させ、 これに塩化チォニル 1 3. 1 gを加えて 1 時間還流 した。 反応終了後、 放冷 した反応混合物を、 2 - ( N— メ チルカノレバモイノレ） 一 5 — ク ロ ロア二 リ ン 1 8. 5 gの ピ リ ジ ン 5 0 m l 及びジク ロ ロ メ タ ン 3 0 m 1 溶液中に、 氷冷下撹拌 しながらゆ つ く り 滴下した。 滴下終了後、 室温で 4 8 時間撹拌 し、 反応混合物中に水 5 0 m l を加え、 析出 した結晶を濾取 し、 水で充分洗浄 後、 乾燥 して、 ジェチル 4 一 { 〔 5 —ク ロ ロ ー 2 — ( N— メ チルカルバモイ ノレ） フ エニル〕 力ルバモイ ノレ } ベンジルホスホナ一 ト 2 3. 6 gを得た。

実施例 1

参考例 1 で得 られた化合物 8 0 g ( 1 8 2. 3 mmol) を ト リ エチノレア ミ ン 2 2 1 g ( 2 1 8 4. 0 mmol) と ジ ク ロ ロ メ タ ン 2 0 0 0 m l に溶か し、 室温下に撹拌 しな 力 ら ク ロ ロ ト リ メ チノレシラ ン 8 7 g ( 8 0 0. 8 mmol) をゆ っ く り 滴下 した。 滴下終了後、 4 0 °Cで 1 7 時間加 熱撹拌 した。 反応終了後、 反応混合物を濃縮 し、 残渣に 1 規定塩酸 1 0 0 0 m l を加え、 ジ ク ロ ロ メ タ ンで抽出 した。 有機層を硫酸マグネ シウ ムで乾燥 した後、 減圧下 に溶媒を留去 した。 残留物に ジイ ソプロ ピルエーテルを 加えて結晶化させ、 結晶を濾取した。 粗結晶をエタノ ー ルー水よ り再結晶 して、 目的とする ジェチル 4 — ( 7 一ク ロロー 3 —メ チルー 4 ( 3 H ) ーキナゾリ ノ ン一 2 一ィル） ベンジルホスホナー ト 8 8 . 6 gを得た。

実施例 2 〜 1 3

参考例 1 及び実施例 1 と同様に して、 第 1 表及び第 2 表に記載の各化合物を製造した。 各表には、 各化合物の 構造、 融点及び収率を記載する。

尚、 表中 M e はメ チル基を、 E t はェチル基を、 P h はフ ヱ二ル基を示す。

実施例 R ¹ R² R³ R⁴ R⁵ R⁶ 融点 （°C) 収率 （％)

0

1 H H C 1 H Me II 142〜 142. 5 93

-CH₂-P(0Et)₂

0

2 Π B r II II E t II 73〜74 66

- CH₂- P(0Et)₂

0

3 H I H H Me 143〜144 81

- CH₂- P(0Et)₂

第 1 表 （続き） 実施例 R ¹ R² R³ R⁴ R⁵ R⁶ 融点 （°c) 収率 （％)

Mcl し— o

4 II H H II H Me II 238〜239 83

0 -CH₂-P(0Et)₂

U 0

5 II H II H Me II 1 1 6〜 1 1 7 85 e-O-C- - CH₂- P(0Et)₂

6 II II H H Me H 1 35〜 1 36 63

7 II H H H P h H 1 57〜 1 58 78 o o 11 H H H - CII2 - Cll=Cll2 H 81. 5— 82. 5 65

9 II H C 1 H Me Me 1 25〜： I 26 68

0

II

1 0 II H C 1 H Me -CH₂-P-Ph 1 92〜 1 93 69

1

OEt

2 表

実施例 R¹ R² R³ R⁴ R⁵ R⁶ 融点 （°C) 収率 （％)

1 1 II B r II H P h CF₃ 146〜147 73

1 2 H C 1 H H P h Me 183〜： 184. 5 72

1 3 H II C 1 H Me -COOE t 1 02. 5〜103. 5 71

実施例 1 4〜 4 9

参考例 1 及び実施例 1 と同様に して、 第 3表及び第 4 表に記載の各化合物を高収率で製造する こ とができる。

尚、 表中 M e、 E t 及び P h は前記に同 じであ り、

5 i P r はイ ソプロ ピル基を、 A c はァセチル基をそれぞ れ示す。

10

15

第 3

実施

例 R¹ R² R³ R⁴ R⁵ R⁷ R⁸ A 結合

Z 位置 融点 (°C)

14 H B r C 1 H Me E t OE t 単結合 CH₂ 4 144〜

145

1 77

1 5 〜

H B r N0₂ H Me E t OE t 単結合 CH₂ 4 1 78

121〜

16 H II CN H Me E t OE t 単結合 CH₂ 4 122

第 3 表 （続き） 雄 口

例 ¹ R² R³ R⁴ R⁵ R⁷ R⁸ A Z 位置 融点 （°c) 丄 u y〜

1 7 II H C 1 H Me Me OMe 単結合 CH₂ 4

1 10

1 1

1 8 H II C 1 H Me i P r O i P r 単結合 CH₂ 4 1 1 9 丄 丄 / 〜

1 9 II Me H H Me E t OE t 単結合 CH₂ 4 1 1 8

20 66. 5~

II II C 1 II Me E t OE t 単結合 CH₂ 4 67. 5

21 II H C 1 油状物

H Me E t OE t 単結合 CH₂ 4 NMR(l)

22 II H C 1 油状物

H Me E t OE t O C₂H₄ 4 NMR (2)

第 3 表 （続き）

C\

第 3 表 （続き）

R ¹

例 ² R^{4 5} R⁷ R⁸ A Z 融点 (°C)

29 II OM e OMe II E t 1 03〜

OE t 単結合 CH₂ 4

1 04

1 23〜

30 II II C 1 11 -OCII₂OMe E t OE t 単結合 CH₂ 4 1 24

1

ts

C IT 2

1 43〜

3 1 II II C 1 1

H c E t OE t 単結合 CH₂ 4 146

III

CI- 1

32 II II C 1 II Me Me OMe 単結合 CH₂ 4

33 【I II N0₂ 1 25. 5

H M e E t OE t 単結合 CH₂ 4

1 26. 5

^

铖

Z

88£rO/96df/X3d 第 4 表 （続き） 実施例 R ¹ R² R R⁴ R⁵ R ⁶ 融点 （°c)

A 0 II C 】 Η C 1 Ρ h Me 1 9 1. 5〜 1 9 2. 5

4 1 II II C 1 C 1 Ρ h Me 238〜23 9. 5

4 2 Η C 1 C 1 C 1 Ρ h 2 1 6. 5〜2 1 7. 5

Me

A 3 Η C 1 C 1 11 Ρ h M e 1 9 1. 5〜 1 93

A Λ C 1 11 11 II Ρ h M e 2 50以上

4 5 Η A c Ο Η Η Ρ h Me 1 9 1. 5〜； 1 9 2. 5

Λ 6 Η 11 C 1 Η Ρ h M e 1 7 3〜： I 74

7 II Β r II II Ρ h Me 1 80. 5〜： 1 8 2

/1 8 Η II C】 11 Me - C 112 - C 1 1 6 3〜 1 64. 5

4 9 Η Η C 1 Η Me CF ₃ 1 20〜 1 2 2

Claims

一 xェ

一一 α青

〔式中 R R R ³及び R ⁴は同一又は異な っ て水素原 子、 低級アルキル基、 ハロゲ ン原子、 . ニ ト ロ基、 低級 囲

アルコキシ基、 シァノ 基、 N—低級アルキルカルバモ ィル基、 低級アルコキシカルボニル基、 低級アルカ ノ ィルォキシ基又はハロゲ ン置換低級アルキル基を、 R ⁵ は置換基と して低級アルキル基、 低級アルコキシ基及 びハロゲン原子か ら選ばれる基の 1 〜 3 個を有する こ とのある フ ヱニル基、 低級アルキル基、 フ ヱニル環上 に置換基と してハロゲン原子を有する こ とのある フ エ ニル低級アルキル基、 低級アルケニル基、 低級アルコ キシ低級アルキル基又は低級アルキニル基を、 R ⁶は低 級アルキル基、 ハロ ゲ ン置換低級アルキル基、 低級ァ ルコキシカルボニル基又は置換基と して低級アルキル' 基 も し く は基

(式中 Aは酸素原子又は単結合を、 Z は低級アルキ レン 基を、 R ⁷は低級アルキル基を、 R ⁸は低級アルコキシ 基、 フ ヱニル基又はフ ヱニル環上にハロゲ ン原子を有 する こ とのあ る フ ヱニル低級アルコキシ基を表す） を 有する こ とのあ る フ ニ二ル基をそれぞれ示す。 〕 で表される化合物に、 塩基の存在下、 ハロゲ ン化 ト リ ア ルキルシラ ンを作用 させて環化反応を行な う こ とを特徴 とする、 一般式

〔式中 R R R ³、 R ⁴、 R ⁵及び R ⁶は上記に同 じ。 〕 で表されるキナゾ リ ン — 4 一オ ン誘導体の製造方法。

2 . 塩基が 3 級ア ミ ンであ る請求項 1 に記載の方法。

3 . ハ ロゲ ンィ匕 ト リ アノレキノレシラ ン力 ク ロ ロ ト リ アル' キルシラ ンであ る請求項 1 又は 2 に記載の方法。

4 . 塩基及びハ ロゲ ン化 ト リ アルキルシ ラ ンの使用量 、 それぞれ 3 〜 2 0 当量である請求項 1 〜 3 のいずれ かに記載の方法。

5 . 反応温度が、 0 〜 ： L 0 0 °Cである請求項 1 〜 4 の いずれかに記載の方法。