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WO1997001557A1 - Process for producing tetrazolylated biphenylmethane derivatives - Google Patents

Process for producing tetrazolylated biphenylmethane derivatives Download PDF

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Publication number
WO1997001557A1
WO1997001557A1 PCT/JP1996/001737 JP9601737W WO9701557A1 WO 1997001557 A1 WO1997001557 A1 WO 1997001557A1 JP 9601737 W JP9601737 W JP 9601737W WO 9701557 A1 WO9701557 A1 WO 9701557A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
amino
ethyl
added
reaction
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP1996/001737
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Satoshi Inoue
Kouji Nishimura
Masaharu Yokomoto
Nobuya Sakae
Terukage Hirata
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Wakunaga Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Wakunaga Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wakunaga Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Wakunaga Pharmaceutical Co Ltd
Priority to US08/973,755 priority Critical patent/US5912353A/en
Priority to EP96918886A priority patent/EP0842932A4/en
Publication of WO1997001557A1 publication Critical patent/WO1997001557A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Definitions

  • the present invention relates to an industrially advantageous process for producing a tetrazolylated biphenylmethylone derivative having excellent angiotensin I antagonism and antihypertensive activity and useful as a medicament.
  • Art of art
  • nin-angiotensin system It is the active substance of the nin-angiotensin system and has a strong vasoconstrictive action and an action of promoting the synthesis and secretion of aldosterone in the adrenal cortex, and is known as a causative substance of hypertension. Its effects are also thought to be mediated by specific receptors on various target organs, such as the adrenal cortex, kidney, arterioles, and peripheral sympathetic nerves. Under such technical background, many angiotensin 11 antagonists have been reported for the purpose of developing therapeutic agents for hypertension and the like.
  • R 1 represents a lower alkyl group
  • ring A represents a cycloalkane, cycloalgen or benzene ring
  • the tetrazolylated biphenyl methane derivative or a salt thereof represented by [It has an antagonistic effect and is known to be useful as a therapeutic agent for cardiovascular diseases such as hypertension, heart disease, and stroke.
  • WO 94/045 discloses a method of reacting an acid anhydride (5) after reacting an acid anhydride (5) with a compound (8), followed by elimination of a protecting group of a tetrazolyl group, further elimination of an amino protecting group.
  • R 3 represents an amino protecting group
  • R 4 represents a tetrazolyl protecting group (for example, a triphenylmethyl group)
  • R 1 and the A ring are the same as described above.
  • an object of the present invention is to provide an industrially advantageous method for producing a tetrazolylated biphenyl methane derivative (6) or a salt thereof. Disclosure of the invention
  • the present inventors have conducted various studies on a production method that does not require protection of the tetrazolyl group.
  • the present inventors have found that a tetrazolylated biphenylmethane derivative (6) can be obtained in a high yield without using the same, and have completed the present invention.
  • the present invention is represented by the following reaction formula.
  • R 2 is a hydrogen atom or an amino-protecting group
  • Z is a halogen atom or a sulfonyloxy group
  • R 1 and the A ring are the same as above.
  • the present invention relates to 2- (protected) amino-1,3,4-thia asiaboules
  • the present invention relates to a method for producing a tetrazolylated biphenylmethane derivative (6) or a salt thereof.
  • the lower alkyl group represented by R 1 is a linear or branched alkyl group having 1 to 7 carbon atoms. Among them, those having 1 to 5 carbon atoms are more preferable.
  • Specific examples of the lower alkyl group include, for example, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, a t-butyl group, and an n-pentyl group. preferable.
  • the amino protecting group represented by R 2 include acetyl groups such as acetyl and trifluoroacetyl groups.
  • the amino group of 2-amino-1,3,4-thiadiazoles (1) may be protected, but it is better to use an unprotected compound (non-amino protected form) with bifuunilmethanes (2). It is more preferable because the condensation reaction is easy and a step of removing the protecting group is not required.
  • examples of the halogen atom represented by Z include a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom
  • examples of the sulfonylooxy group include, for example, methyl sulfonyloxy.
  • alkylsulfonyloxy groups such as ethanesulfonyloxy and trifluoromethanesulfonyloxy, and arylsulfonyloxy groups such as benzenesulfonyloxy and p-toluenesulfonyloxy.
  • the condensation reaction between 2-protected amino-1,3,4-thiadiazoles (1) and biphenyl methanes (2) is preferably carried out in the presence of a base.
  • a base used for the condensation reaction include, for example, sodium hydride, lithium hydride, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium alcoholate, potassium t-butoxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, triethylamine, disopropylethyl, and the like. And the like. Solvents used do not affect the reaction.
  • Aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, etc .; ethers such as getyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, monoglyme, diglyme; Halogenated hydrocarbons such as methylene, chloroform, carbon tetrachloride and the like; alcohols such as methanol, ethanol, propanol and the like.
  • a phase transfer catalyst may be added as a reaction accelerator.
  • phase transfer catalyst examples include quaternary ammonium salts such as tetramethylammonium chloride, tetraoctylammonium chloride, and tetrabutylammonium bromide, and N-neobenyl.
  • quaternary ammonium salts such as tetramethylammonium chloride, tetraoctylammonium chloride, and tetrabutylammonium bromide
  • N-neobenyl N'-dimethylamino)-pyridium chloride, ⁇ -(2-ethyl-hexyl) 1-41 ( ⁇ ', N'-dimethylamino) pyridinium chloride or other pyridinium salt, or tetrabutylphosphonium bromide
  • quaternary phosphonium salts such as tetraphenylphosphonium bromide.
  • the condensation reaction is usually carried out at ⁇ 30 to 150 ° C., preferably at 10 to 100 ° C., and the reaction time is usually 10 minutes to 24 hours, preferably 1 to 10 hours.
  • Particularly preferred examples of the present condensation reaction include the use of sodium hydride or carbonated carbonate as a base and the use of 2-protected amino-1,3,4 in an aprotic polar solvent such as N, N-dimethylformamide.
  • a method is to produce a metal salt of thiadiazols (1) and then react with cyano-biphenylmethanes (2) at 0 ° C to room temperature.
  • the condensation reaction of 2-amino-1,3,4-thiadiazoles [non-amino protected] (1) with cyanided biphenyl methanes (2) is carried out in a suitable solvent at 20 to 200. It may be performed for 1 to 50 hours.
  • the solvent used here may be any solvent as long as it does not affect the reaction.
  • aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, and acetonitrile; dimethyl ether, tetrahydrofuran, Ethers such as dioxane, monoglyme, diglyme, etc .; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, etc .; alcohols such as methanol, ethanol, propanol, etc., and water. Can be used alone or in combination as appropriate O
  • the obtained compound (3) is subjected to tetrabrillation by reacting the compound (3) with a metal azide compound and an acid.
  • a metal azide compound used here include tri d-C 18 alkyltin azide, tri d-C 18 alkylsilyl azide, sodium azide and the like.
  • the acid include mineral acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid; and Lewis acids such as zinc chloride and aluminum chloride.
  • the tetrazolylation reaction is carried out, for example, by adding a metal azide compound to a compound (3) in a solvent such as benzene or toluene, causing a heat reaction, and then treating with a hydrochloric acid or the like.
  • the reaction is also carried out by adding sodium azide and Lewis acid to compound (3) in a solvent such as butanol, and subjecting it to a heat reaction.
  • This deprotection reaction can be performed using any known reaction, for example, in an aqueous alkali solution such as an aqueous sodium hydroxide solution, an aqueous potassium hydroxide solution, or an aqueous sodium carbonate solution, or in an acidic solution such as hydrochloric acid or acetic acid.
  • the reaction can be carried out at room temperature to 100 ° C. using a water-miscible solution such as ethanol, methanol, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide or the like, or without using a solvent.
  • Ring A in the acid anhydride (5) used in the reaction with the compound (4) is a cycloalkane, a cycloalkene or a benzene ring.
  • the cycloalkane includes a cycloalkane having 3 to 7 carbon atoms. And more specifically, cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, and cycloheptane.
  • the cycloalkene include cycloalkenes having 3 to 7 carbon atoms, such as cyclopropene, cyclobutene, cyclopentene, cyclohexene, and cycloheptene. Of these, cycloalgen is more preferred, and cyclopentene is particularly preferred.
  • the reaction between the compound (4) and the acid anhydride (5) is carried out by halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, and benzene; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; tetrahydrofuran , Dioxane and other ethers or acetonitrile, and N, N-dimethylformamide and other aprotic polar solvents.
  • Reaction at room temperature in the presence or absence of bases such as pyridine, picoline, N, N-dimethylaniline, N-methylmorpholine, dimethylamine, triethylamine, sodium carbonate, potassium carbonate, etc. at -70 to 100 ° C This can be done.
  • the target compound (6) thus obtained can be converted into a pharmaceutically acceptable salt by a conventional method.
  • a salt include an alkali metal salt such as a sodium salt and a potassium salt, an alkaline earth metal salt, and the like.
  • a monopotassium salt or a dipotassium salt is particularly preferable.
  • the compound (6) may be dissolved in a potassium hydroxide solution, and then the salt may be precipitated.
  • the potassium hydroxide solution used here is preferably a solution obtained by dissolving an equivalent or more amount of potassium hydroxide in water, methanol, ethanol, n-propyl alcohol, isopropyl alcohol, acetone or the like based on the compound (6).
  • the compound (6) is dissolved in the potassium hydroxide solution, and the temperature may be appropriately determined from room temperature to under heating depending on the compound (6).
  • the method for precipitating the salt may be determined as appropriate, since some will precipitate if left untreated, and some will not precipitate unless the solvent is distilled off to some extent.
  • the mono- or di-potassium salt of compound (6) thus obtained may be used, if necessary, in one or more solvents selected from water, methanol, ethanol, n-propyl alcohol, isopropyl alcohol, acetone and the like. It can be purified by a conventional method such as dissolution in water and recrystallization.
  • the target compound (6) or a salt thereof of the present invention has excellent angiotensin II antagonism, hypotensive action and vasodilatory action, and is useful as a therapeutic agent for cardiovascular diseases.
  • Tetrahydrofuran 4 water 200, and sodium hydroxide 94.4 g were added to the obtained residue, and the mixture was heated under reflux for 7 hours.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, water and ethyl acetate were added, and the aqueous layer was separated. Hydrochloric acid was added to the aqueous layer to make it acidic, and the precipitated crystals were collected by filtration to give the title compound (168 g).
  • n-Buanol 20 OmL 37.5 g of zinc chloride and 50.7 g of sodium azide were charged into a glass 50 reactor equipped with a thermometer and a reflux condenser, and stirred for 30 minutes. .
  • To this mixture was charged 50 g of 5-ethyl-2-imino 3- (2'-cyanobiphenyl-4-yl) methyl-1,3,4-thiadiazoline as a powder, then the temperature was raised, and the internal temperature was raised to 110-1.
  • the reaction was performed at 20 ° C for 20 hours. End of reaction After cooling, the internal temperature was reduced to 100 ° C or lower, and then appropriate amounts of chloroform and 1.0% sulfuric acid were added.
  • the mixture was stirred for 30 to 60 minutes, cooled, separated, and the organic layer was taken out.
  • a 5% aqueous sodium hydroxide solution was added to the organic layer, and the mixture was stirred for several hours and then separated.
  • the aqueous layer was taken out, adjusted to pH 7 with a 3N aqueous hydrochloric acid solution, and the precipitated white crystals were collected by filtration.
  • the obtained crude crystals were washed by heating in a black hole form, cooled to room temperature, collected by filtration and dried to obtain about 44.8 g of the title compound.
  • a tetrazolylated biphenylmethine derivative (6) or a salt thereof useful as a medicament can be produced industrially and advantageously by a short process.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

明 細 書 テトラゾリル化ビフヱニルメタン誘導体の製造法 技術分野
本発明は優れたァンジォテンシン I [拮抗作用及び血圧降下作用を有し医薬とし て有用なテトラゾリル化ビフ ニルメ夕ン誘導体の工業的に有利な製造法に関す る。 景伎術
ニン一アンジォテンシン系の活 1生本体であり、 強力な 血管収縮作用と副腎皮質におけるアルドステロンの合成 ·分泌を促進する作用を 有し、 高血圧の原因物質として知られている。 また、 その作用は種々の標的器官、 例えば副腎皮質、 腎臓、 細動脈、 交感神経末梢上にある特異的受容体によって仲 介されると考えられている。 このような技術背景から、 高血圧症治療剤等の開発 を目的として数多くのアンジォテンシン 11拮抗剤が報告されている。
その中でも本発明者らが先に出願した WO 9 4 / 0 4 5 1 6に記載の下記一般 式 （6 )
Figure imgf000003_0001
〔式中、 R 1 は低級アルキル基を示し、 A環はシクロアルカン、 シクロアルゲン 又はベンゼン環を示す〕
で表されるテトラゾリル化ビフヱニルメタン誘導体又はその塩は、 特に優れたァ [拮抗作用を有し、 高血圧症、 心臓疾患、 脳卒中等の循環器系疾 患治療剤として有用であることが知られている。
ところで、 上記ビフヱニルメタン誘導体 （6) の製造法としては、 次の反応式 で示されるように、 2—保護ァミノ— 1, 3, 4—チアジアブール類（7) に保 護テトラゾリル化ビフヱニルメチルブロミ ド （8) を反応させ、 次いでテトラゾ リル基の保護基を脱離させ、 更にアミノ保護基を脱離させた後酸無水物 （5) を 反応させる方法が、 上記国際公開 WO 94/045 1 6に記載されている。
Figure imgf000004_0001
(8)
Figure imgf000004_0002
Figure imgf000004_0003
〔式中、 R 3 はァミノ保護基を示し、 R 4 はテトラゾリル保護基.（例えばトリフ ェニルメチル基） を示し、 R 1 及び A環は前記と同じ〕
しかしながら、 この製造法においては、 テトラゾリル基の保護が必須であるこ とから、 必然的にその保護基の脱離操作も必要となり、 工程数が多くなり、 その 結果収率が低下するという問題があつた。
従って、 本発明の目的はテトラゾリル化ビフヱニルメタン誘導体 （6 ) 又はそ の塩の工業的に有利な製造法を提供することにある。 発明の開示
そこで本発明者らは、 テトラゾリル基の保護を必要としない製造法につき種々 検討した結果、 シァノ化ビフヱニルメタン類とチアジアゾール類とを縮合させた 後に、 テトラゾリル化を行えば、 テトラブリル基の保護を必要とせずに高収率で テトラゾリル化ビフエニルメタン誘導体 （6 ) が得られることを見出し、 本発明 を完成するに至った。
本発明は次の反応式で表される。
Figure imgf000006_0001
R2-N
Figure imgf000006_0002
〔式中、 R2 は水素原子又はアミノ保護基、 Zはハロゲン原子又はスルホニルォ キシ基を示し、 R1 及び A環は前記と同じ〕
すなわち、 本発明は、 2— (保護） アミノー 1， 3， 4ーチアジアブール類
(1) にシァノ化ビフヱニルメタン類（2) を反応させ、 得られた化合物 （3) に金属アジド化合物及び酸を反応させ、 ァミノ保護基が存在する場合は当該保護 基を脱離せしめて得られた化合物 （4) に酸無水物 （5) を反応させることを特 徵とするテトラゾリル化ビフヱニルメタン誘導体 （6 ) 又はその塩の製造法に係 るものである。 発明を実施するための最良の形態
本発明方法に用いられる 2—アミノー 1 , 3 , 4—チアジアブール類 （ 1 ) に おいて、 R 1 で示される低級アルキル基としては、 炭素数 1〜7の直鎖又は分岐 鎖のアルキル基が挙げられ、 このうち炭素数 1〜5のものがより好ましい。 当該 低級アルキル基の具体例としては、 例えばメチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 イソプロピル基、 n—ブチル基、 t—ブチル基、 n—ペンチル基等が挙げられ、 このうちェチル基が特に好ましい。 また、 R 2 で示される了ミノ保護基としては、 ァセチル、 トリフルォロアセチル基等のァシル基が挙げられる。
2—アミノー 1 , 3， 4ーチアジアゾ一ル類 （ 1 ) のアミノ基は保護されてい てもよいが、 保護されていない化合物 （非ァミノ保護体） を用いるほうがシァノ 化ビフユニルメタン類 （2 ) との縮合反応が容易であり、 かつ当該保護基の脱離 工程が必要でな 、ことからより好ましい。
また、 シ了ノ化ビフエニルメタン類 （2 ) において、 Zで示されるハロゲン原 子としては、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子等が挙げられ、 スルホニルォキシ 基としては、 例えばメ夕ンスルホニルォキシ、 エタンスルホニルォキシ、 トリフ ルォロメタンスルホニルォキシ等のアルキルスルホニルォキシ基、 例えばべンゼ ンスルホニルォキシ、 p―トルエンスルホニルォキシ等のァリ一ルスルホニルォ キシ基等が挙げられる。
まず、 ァミノ基が保護された 2—アミノー .1 , 3 , 4—チアジアゾ一ル類 ( 1 ) を用いた場合について説明する。
2—保護ァミノ— 1， 3 , 4—チアジアゾール類 （ 1 ) とシァノ化ビフエニル メタン類 （2 ) との縮合反応は、 塩基の存在下に行うのが好ましい。 この縮合反 応に用いられる塩基としては、 例えば水素化ナトリウム、 水素化リチウム、 炭酸 カリウム、 炭酸ナトリウム、 ナトリウムアルコラート、 t—ブトキシカリウム、 水酸化ナドリゥム、 水酸化力リウム、 トリェチルァミン、 ジィソプロピルェチル ァミン等が挙げられる。 使用される溶媒としては、 該反応に影響しないものであ ればいずれでもよく、 例えば N， N—ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキ シドなどのような非プロトン性極性溶媒； ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラ ン、 ジォキサン、 モノグライム、 ジグライムなどのようなエーテル類；塩化メチ レン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素などのようなハロゲン化炭化水素類； メタノー ル、 エタノール、 プロパノールなどのようなアルコール類等が挙げられる。 また、 この縮合反応においては反応促進剤として相間移動触媒を添加してもよ い。 このような相間移動触媒としては、 テトラメチルアンモニゥムクロリ ド、 テ トラオクチルアンモニゥ厶クロリ ド、 テトラプチルアンモニゥムブロミ ド等の第 四級アンモニゥ厶塩、 N—ネオベンチル一 4— (Ν' , N' —ジメチルァミノ） —ピリジゥムクロリ ド、 Ν— （2—ェチルーへキシル） 一 4一 （Ν' , N' —ジ メチルァミノ） ピリジニゥ厶クロリ ド等のピリジニゥ厶塩、 又はテトラブチルホ スホニゥ厶ブロミ ド、 テトラフェニルホスホニゥ厶ブロミ ド等の第四級ホスホニ ゥ厶塩等が挙げられる。
縮合反応は通常— 3 0〜 1 5 0 °C、 好ましくは 1 0〜 1 0 0 °Cで行われ、 反応 時間は通常 1 0分〜 2 4時間、 好ましくは 1〜 1 0時間である。
本縮合反応の特に好ましい例としては、 水素化ナトリゥ厶又は炭酸力リゥムを 塩基として用い、 N, N—ジメチルホルムアミ ド等の非プロトン性極性溶媒中に て 2—保護アミノー 1 , 3， 4—チアジアゾ一ル類 （ 1 ) の金属塩を生成させた 後に、 シァノ化ビフヱニルメタン類 （2 ) と 0 °C〜室温にて反応させる方法が挙 げられる。
—方、 2—アミノー 1， 3， 4—チアジアゾール類 〔非ァミノ保護体〕 （ 1 ) とシァノ化ビフヱニルメタン類 （2 ) との縮合反応は、 適当な溶媒中、 2 0〜 2 0 0でで 1〜5 0時間行えばよい。 ここで用いられる溶媒としては、 反応に影 響しないものであればいずれでもよく、 例えば N, N—ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 ァセトニトリルなどのような非プロトン性極性溶媒； ジ ェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 モノグライム、 ジグライム などのようなエーテル類；塩化メチレン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素などのよう なハロゲン化炭化水素類；メタノール、 エタノール、 プロパノールなどのような アルコール類及び水等が挙げられ、 適宜、 単独又は混合して使用することができ る o
得られた化合物 （3 ) のテトラブリル化は、 化合物 （3 ) に金属アジド化合物 及び酸を反応させることにより行われる。 ここで用いられる金属アジド化合物と しては、 トリ d— C 1 8アルキルスズアジド、 トリ d— C 1 8アルキルシリルアジ ド、 アジ化ナトリウム等が挙げられる。 また酸としては、 塩酸、 硫酸等の鉱酸； 塩化亜鉛、 塩化アルミニゥム等のルイス酸が挙げられる。
テトラゾリル化反応は、 例えば化合物 （3 ) にベンゼン、 トルエン等の溶媒中、 金属ァジド化合物を加えて加熱反応させた後、 塩酸等で処理することにより行わ れる。 また、 化合物 （3 ) にブ夕ノール等の溶媒中、 アジ化ナトリウム及びルイ ス酸を加えて加熱反応させることによつても行われる。
化合物 （3 ) がァミノ保護基を有している場合には、 テトラゾリル化反応後当 該保護基を脱離せしめる。 この脱保護反応は、 任意の公知の反応を用いることが できる力く、 例えば水酸化ナトリウム水溶液、 水酸化カリウム水溶液、 炭酸ナトリ ゥ厶水溶液等のアルカリ水溶液中、 又は塩酸、 酢酸等の酸性溶液中でエタノール、 メタノール、 テトラヒドロフラン、 N， N—ジメチルホルムアミ ド等の水と混合 し得る溶液を用いるか、 又は溶媒を用いることなく室温〜 1 0 0でで行うことが できる。
化合物 （4 ) との反応に用いられる酸無水物 （5 ) における A環はシクロアル カン、 シクロアルゲン又はベンゼン環であるが、 このうちシクロアルカンとして は、 炭素数 3〜7のシクロアルカンが挙げられ、 より具体的にはシクロプロパン、 シクロブタン、 シクロペンタン、 シクロへキサン、 シクロヘプタンが挙げられる。 またシクロアルケンとしては炭素数 3〜7のシクロアルケン力挙げられ、 シクロ プロペン、 シクロブテン、 シクロペンテン、 シクロへキセン、 シクロヘプテンが 挙げられる。 このうち、 シクロアルゲンがより好ましく、 シクロペンテンが特に 好ましい。
化合物 （4 ) と酸無水物 （5 ) との反応は、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 四 塩化炭素、 クロ口ベンゼン等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、 トルエン等の 芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、 ジォキサン等のエーテル類又はァセト 二トリル、 N， N—ジメチルホルムァミ ド等の非プロトン性極性溶媒中、 0で〜 室温においてピリジン、 ピコリン、 N, N—ジメチルァニリン、 N—メチルモル ホリン、 ジメチルァミン、 トリェチルァミン、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム等 の塩基の存在下又は非存在下に— 7 0〜1 0 0 °Cで反応させることにより行うこ とができる。
このようして得られた目的化合物 （6 ) は常法により薬学的に許容される塩と することができる。 かかる塩としては、 ナトリウム塩、 カリウム塩等のアルカリ 金属塩、 アルカリ土類金属塩等が挙げられるが、 このうち、 モノカリウム塩又は ジカリウム塩が特に好ましい。
化合物 （6 ) のカリウム塩を得るには、 例えば化合物 （6 ) を水酸化カリウム 溶液に溶解し、 その後塩を析出させればよい。 ここで用いる水酸化カリウム溶液 は化合物 （6 ) に対し、 当量又はそれ以上の水酸化カリウムを、 水、 メタノール、 エタノール、 n—プロピルアルコール、 イソプロピルアルコール、 アセトン等に 溶解したものが好ましい。 この水酸化カリウム溶液に化合物 （6 ) を溶解するが、 その温度は化合物 （6 ) により室温から加熱下の間で適宜決定すればよい。 また、 塩の析出方法も放置すれば析出してくるものもあれば、 溶媒をある程度留去しな ければ析出してこないものがあるので適宜決定する。
また、 このようにして得られた化合物 （6 ) のモノ又はジカリウム塩は、 必要 により、 水、 メタノール、 エタノール、 n—プロピルアルコール、 イソプロピル アルコール、 アセトン等から選ばれる 1種又は 2種以上の溶媒に溶解し、 再結晶 する等の常法により精製することができる。
本発明の目的化合物 （6 ) 又はその塩は、 優れたアンジォテンシン I I拮抗作用、 血圧降下作用及び血管拡張作用を有し、 循環器疾患治療剤として有用である。 実施例
以下、 実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが本発明は、 これらに限定 されるものではない。
参考例 1
2—ァミノ— 5—ェチルー 1， 3， 4ーチアジアゾールの合成：
チォセミカルバジド 1 . O kg、 プロピオン酸 0 . 9 kg中に、 氷冷下濃硫酸 2. 0 £を滴下し、 その後 1 00てで 4時間加熱攪拌した。 放冷後氷水 1 0 ^中 に反応液を注ぎ込み、 28%アンモニア水溶液でアルカリ性にした。 析出した粉 末を濾取し、 水、 アセトン次いでジェチルェ一テルで洗浄し、 乾燥して標記化合 物を 1. 2 kg得た。
融点； 200— 203 °C。
JH-NMR (DMSO-de) ；
1. 2 1 (3H, t, J=8Hz) , 2. 80 ( 2 H, q, J=8Hz) , 6. 99 (2H， b r) .
参考例 2
2—トリフルォロアセトアミ ド— 5—ェチル— 1， 3， 4—チアジアゾールの 合成：
2—アミノー 5—ェチル一 1, 3， 4—チアジアゾール 200 gをトルエン 3 £に懸濁し、 室温でトリェチルァミン 260 m£を加え、 氷冷下無水トリフルォロ 酢酸 265 を滴下し、 室温で 1時間攪拌した。 反応液に水を加え、 析出した結 晶を濾取した。 更に、 濾液に酢酸ェチルを加え、 有機層を分取し、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去し、 標記化合物を 237. 5 g得た。 !H-NMR (CDC ） ；
1. 44 (3H, t, J=8Hz) , 3. 09 (2H， q, J=8Hz) . 参考例 3
4' —ブロモメチル一 2—シァノビフエニルの合成：
4' 一メチル一 2—シァノビフエニル 1 0. 5 g、 N—ブロモコハク酸イミ ド 9. 79 g、 2， 2' 一アブジイソブチロニトリル 1 2 Omgを四塩化炭素 1 1 0 に加え、 2時間加熱還流した。 熱時不溶物を濾別し、 濾液を放冷後、 析出した 結晶を濾取し、 標記化合物を 6. 6 g得た。
'H-NMR (CDC 3) ；
4. 56 (2H, s) , 7. 42 - 7. 67 ( 3 H, m)，
7. 52 (4H, s) ， 7. 78 ( 1 H， d， J=7Hz) .
実施例 1
2—トリフルォロアセチルイミノー 5—ェチル一 3— (2' —シァノビフエ二 ルー 4—ィル） メチル— 1， 3, 4—チアジアゾリンの合成：
( 1 ) 水素化ナトリウム 1 24. 1 g (55%油性） を N， N—ジメチルホル ムアミ ド 1. 5 に懸濁し、 氷冷下 2—トリフルォロァセトアミ ドー 5—ェチル — 1 , 3， 4ーチアジアゾール 533. 7 gを加えた。 水素の発生が止まつた後、 4ーブロモメチルー 2' —シァノビフエニル 643. 6 gの N， N—ジメチルホ ル厶アミ ド 3 ^溶液を滴下した。 室温で 1時間攪拌した後、 8.0でで 5時間攪捽 した。 反応溶液を減圧濃縮し、 水と酢酸ェチルを加え、 有機層を水洗し、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一に付し、 へキサン：酢酸 =3 ： 1で溶出した。 粗結晶をエタノー ルより再結晶し、 標記化合物を 490. 8 g得た。
性状：無色プリズム晶。
融点： 1 06 - 1 07 °C。
^-NMR (CDC 3) ；
1. 39 (3H， t， J=8Hz) ， 3. 95 ( 2 H, q， J=8Hz) ， 5. 60 (2H， s) ， 7. 43 - 7. 79 (8 H, m) .
(2) 2—トリフルォロアセトアミ ドー 5—ェチル— 1， 3, 4—チアジアゾ —ル 2. 44kgと 4—ブロモメチルー 2， ーシァノビフエニル 2. 8 Okgを N, N—ジメチルホルムアミ ド 1 に加え、 続いて無水炭酸カリウム 894 g、 ョ ゥ化カリウム 60 gを加え、 室温で 4 1時間攪拌した。 不溶物を濾別し、 濾液を 減圧濃縮した。 水 45 £と酢酸ェチル 1 8 を加え、 有機層を分取し、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥し、 減圧下濃縮した。 半分に濃縮したところで析出した結晶 を濾取し、 エタノール、 イソプロピルエーテル ©順に洗った。 得られた結晶をェ 夕ノール 5 で再結晶し、 2. 70 kgの結晶を得た。 この結晶をシリカゲルカラ 厶クロマトグラフィー （シリカゲル 1 0kg、 溶出溶媒； n-へキサン：酢酸 = 3 : 1— 2 : 1) に付し、 2. 64 kgの標記化合物を得た。 すべての濾液を合わ せて溶媒を留去した。 残渣にエタノール 3 を加え、 熱時溶解し、 活性炭 300 gを加え、 30分 80°Cで加熱攪拌した。 セライト濾過し、 濾液を一晚室温で放 置後、 析出した結晶を濾取した。 得られた結晶を再度活性炭処理し、 5 62 g
(純度 98 の標記化合物を得た。 濾液を留去し、 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （シリカゲル 4kg、 溶出溶媒； n—へキサン.：酢酸ェチル = 5 ： 1) に付し、 371 gの標記化合物を得た。 合計で 3. 57 kgの標記化合物 を得た。
性状；無色プリズム晶。
融点； 1 06— 1 07で。
'Η - NMR (CDCi3) ；
1. 39 (3H, t) , 2 95 (2H， q) , 5. 60 ( 2 Η, s)，
7. 43 7 9 (8H, m)
実施例 2
5一ェチル 2—ィミノ一 3— (2' —シァノビフエ二ルー 4—ィル） メチル 一 1, 3, 4 チアジァゾリン■臭化水素酸塩の合成：
(1) 2—ァ ノー 5—ェチル一 1, 3, 4—チアジアゾリン 2. 7 gと 4' 一 ブロモメチルー 2—シァノビフエニル 1. 3 gをメタノール 1 に加え、 20 時間加熱還流した。 放冷後析出した結晶を濾取し、 メタノール次いでジェチルェ —テルで洗浄し、 乾燥して標記化合物を 2. 1 2 g得た。
融点； 225— 228 °C。
一 NMR (DMSO-de) ；
1. 24 (3H, ΐ, J=7Hz) ， 2. 93 (2H， q, J= 7Hz)， 5. 52 (2H, s) , 7. 49- 7. 99 (8H, m)，
1 0. 1 2 (2H， b r s) .
(2) 2—アミノー 5—ェチルー 1， 3, 4ーチアジアブール 2. 7 gと 4' 一 ブロモメチル一 2—シァノビフエニル 1. 3 gをエタノール 1 に加え、 3時 間加熱還流した。 放冷後析出した結晶を濾取し、 エタノール次いでジェチルェ一 テルで洗浄し、 乾燥して標記化合物を 2. 54 g得た。
(3) 2—ァミノ— 5—ェチルー 1， 3， 4—チアジアゾール 2. 7 gと 4' 一 ブロモ チル一 2—シァノビフエニル 1. 3 gをイソプロピルアルコール 1 5 に加え、 3時間加熱還流した。 放冷後析出した結晶を濾取し、 イソプロピルアル コール次いでジェチルェ一テルで洗浄し、 乾燥して標記化合物を 2. 53 g得た。
(4) 2—アミノー 5—ェチル— 1, 3， 4ーチアジアゾール 2. 7 gと 4' 一 ブロモメチルー 2—シァノビフエニル 1. 3 gをイソプロピルアルコール 7. 5 m£及び水 2. 5 の混液に加え、 2時間加熱還流した。 放冷後析出した結晶を濾 取し、 イソプロピルアルコール次いでジェチルェ一テルで洗浄し、 乾燥して標記 化合物を 2. 1 1 g得た。
(5) 2—アミノー 5—ェチルー 1， 3, 4—チアジアゾ一ル 2. 7 gと 4' 一 プロモメチルー 2—シァノビフエニル 1. 3 gをァセトニトリル 1 Οτ^に加え、
3時間加熱還流した。 放冷後析出した結晶を濾取し、 ァセトニトリル次レ、でジェ チルェ一テルで洗浄し、 乾燥して標記化合物を 2. 78 g得た。
(6) 2—ァミノ一 5—ェチル一 1， 3, 4—チアジアゾール 2. 7 gと 4' 一 プロモメチルー 2—シァノビフエニル 1. 3 gをアセトン 1 に加え、 2時間 加熱還流した。 放冷後析出した結晶を濾取し、 アセトン次いでジェチルエーテル で洗浄し、 乾燥して標記化合物を 2. 1 4 g得た。
(7) 2—アミノー 5—ェチルー 1， 3, 4—チアジアゾール 2. 7 gと 4' 一 ブロモメチルー 2—シァノビフエニル 1. 3 gをクロ口ホルム 1 OOTに加え、 2 時間加熱還流した。 放冷後析出した結晶を濾取し、 クロ口ホルム次いでジェチル エーテルで洗浄し、 乾燥して標記化合物を 2. 80 g得た。
実施例 3
5—ェチル一 2—イミノー 3— (2' —シァノビフエ二ルー 4—ィル） メチル — 1， 3, 4—チアジアブリンの合成：
5—ェチルー 2—イミノー 3— (2' —シァノビフエ二ルー 4一ィル） メチル 一 1， 3, 4—チアジアゾリン '臭化水素酸塩 4. 0 gをクロ口ホルム 6 Οττ^に 懸濁し、 これに 2規定水酸化ナトリウム 1 0 を加え室温で 1時間攪拌した。 分 液後、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧留去した。 得られた油状物を η一へキサンより結晶化し、 標記化合物を 2. 99 g得た。
融点； 85 - 8 6 °Co
^-N R (CDCi3) ；
1. 24 (3H, t, J=7Hz) , 2. 64 ( 2 H, q, J = 7Hz) ,
5. 1 3 (2H, s) ， 7. 40 - 7. 78 ( 8 H， m) .
実施例 4 5—ェチルー 2—イミノー 3— 〔2' — （1 H—テトラゾールー 5—ィル） ビ フエニル— 4一ィル〕 メチルー 1 , 3, 4—チアジアゾリン '塩酸塩の合成：
2—トリフルォロアセチルイミノー 5—ェチルー 3— （2' —シァノビフエ二 ルー 4一ィル） メチルー 1 , 3， 4—チアジアゾリン 4 9 0. 8 g、 トリメチル スズアジド 4 8 5. 8 gをトルエン 1 ^に加え、 4 0時間加熱還流した。 反応溶 液に濃塩酸 20 を加え 1 0分間攪拌した後、 酢酸ェチル 5 £で抽出した。 有 機層を水洗し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。
得られた残渣にテトラヒドロフラン 4 、 水 2 0 0 、 水酸化ナトリウム 9 4. 4 gを加え、 7時間加熱還流した。 反応溶液を減圧濃縮し、 水と酢酸ェチ ルを加え、 水層を分取した。 水層に塩酸を加えて酸性とし、 析出した結晶を濾取 し、 標記化合物を 1 6 8 g得た。
性状；無色粉末。
融点； 205 - 20 6 °C。
JH-NMR (DMSO— ds) ；
1. 22 (3H, t, J=8Hz) , 2. 8 9 ( 2 H， q, J= 8Hz) , 5. 4 3 (2H, s) , 7. 1 4 ( 2 H, d, J= 8Hz) ,
7. 28 (2H， d, J= 8Hz) ， 7. 5 3 - 7. 73 ( 4 H, m) . 実施例 5
5—ェチルー 2—イミノー 3— 〔2' — （ 1 H—テトラゾール— 5—ィル） ビ フエ二ルー 4一ィル〕 メチルー 1， 3， 4—チアジアゾリンの合成：
(1) 温度計、 還流冷却器、 塩化カルシウム管及び攪捽装置を装着したガラス 製の 1 0 の反応器に n—ブタノール 3 Q .塩化亜鉛 6. 0 g、 アジ化ソ一 ダ 7. 4 gを仕込み 3 0分攪拌した。 これに 5—ェチルー 2—トリフルォロアセ チルイミノ一 3— (2' —シァノビフエ二ルー 4一ィル） メチルー 1 , 3， 4一 チアジアゾリン 9. 5 gを仕込んだ後、 昇温し、 内部温度 1 0 5〜1 1 5°Cで 24時間反応させた。
原料が消失したのを TLCで確認した後、 クロ口ホルムと水を適量加え、 1 0 %硫酸にて処理した後に分液し有機層を取り出した。 有機層に 5 %水酸化ナトリ ゥ厶水溶液を加え数時間攪拌し、 T L Cにて加水分解が終了しているのを確認し た後に分液し、 水層を取り出した。 アルカリ性の水層を 3規定塩酸にて中和する と、 白色結晶が析出してくるので、 これを濾取 ·乾燥して標記化合物を 6. 5 g 得た。
融点； 1 48— 1 49 °C。
JH-NMR (DMSO-de) ；
1. 1 5 (3H, t， J=7Hz) , 2. 70 ( 2 H， q, J=7Hz) ,
5. 1 0 (2H， s) , 7. 09 ( 2 H, d， J = 8Hz) ,
7. 1 8 (2H， d， J= 8 Hz) , 7. 44 - 7. 63 ( 4 H， m) .
(2) 5—ェチル一 2—イミノー 3— （2， ーシァノビフエ二ルー 4一ィル） メ チルー 1, 3， 4ーチアジアゾリン ·臭化水素酸塩 2. O g及びトリメチルスズ アジド 1. 1 gをトルエン 20 に懸濁し、 6時間加熱還流した。 放冷後、 反応 液をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付しクロ口ホルム ： メタノール
(20 ： 1 ) →クロロホルム： メタノール：酢酸 （ 20 ： 1 0 ： 1 ) で分離した。 溶出画分を減圧留去し 2規定水酸化ナトリウム 40 及び酢酸ェチル 40 を加 え分液した。 水層を 1 2規定塩酸で中和し、 析出した粉末を濾取した。 水、 エタ ノール次いでジェチルエーテルで洗浄し、 乾燥して標記化合物を 56mg得た。
(3) 5—ェチルー 2—ィミノ一 3— (2， 一シァノビフエ二ルー 4一ィル） メ チル— 1， 3， 4—チアジアゾリン 1. 6 g及びトリメチルスズアジド 1. l g をトルエン 1 0 に懸濁し、 4時間加熱還流した。 放冷後、 反応液をシリ力ゲル カラムクロマトグラフィーに付しクロ口ホルム： メタノール （20 ： 1) →クロ 口ホルム： メタノール：酢酸 （ 20 ： 1 0 ： 1 ) で分離した。 溶出画分を減圧留 去し 2規定水酸化ナトリウム
Figure imgf000016_0001
0 m£を加え分液した。 水層 を 1 2規定塩酸で中和し、 析出した粉末を濾取した。 水、 エタノール次いでジェ チルエーテルで洗浄し、 乾燥して標記化合物を 29 Omg得た。
(4) n—ブ夕ノール 2 0 OmL 塩化亜鉛 3 7. 5 g及びァジ化ナトリウム 50. 7 gを温度計及び還流冷却器を装着したガラス製 50 の反応器に仕込 み 30分間攪拌した。 この混合物に 5—ェチルー 2—イミノー 3— （2' —シァ ノビフエニル— 4—ィル） メチルー 1， 3， 4—チアジアゾリン 50 gを粉末で 仕込んだ後に昇温し、 内部温度 1 1 0〜1 20°Cで 20時間反応させた。 反応終 了後冷却し、 内温が 1 00°C以下となつてからクロ口ホルムと 1.0%硫酸を適量 加え、 30〜60分攪拌し、 冷却した後に分液し有機層を取り出した。 有機層に 5 %水酸化ナトリゥ厶水溶液を加え数時間攪拌した後に分液した。 水層を取り出 し 3規定塩酸水溶液にて pH 7とし、 析出した白色結晶を濾取した。 得られた粗結 晶をクロ口ホルムにて加熱洗浄し、 室温まで冷却した後に濾取、 乾燥して標記化 合物約 44. 8 gを得た。
実施例 6
2— 〔 〔5—ェチルー 3— 〔2' — （ 1 H—テトラゾール一 5—ィル） ビフエ ニル一 4—ィル〕 メチル一 1， 3, 4—チアジアゾリン一 2—イリデン〕 ァミノ カルボニル〕 一 1ーシクロペンテンカルボン酸の合成：
(1) 5—ェチルー 2—ィミノ— 3— 〔2' 一 ( 1 H—テトラゾールー 5—ィ ル） ビフエニル一 4—ィル〕 メチルー 1， 3, 4—チアジアゾリン塩酸塩 200 mg、 1—シクロペンテン一 1, 2 -ジカルボン酸無水物 76 mgを N, N—ジメチ ルホルムアミ ド 2 に加え室温で 2時間攪捽した。 反応液を水に加え、 析出する 結晶を濾取し、 水、 エタノールで洗净し、 乾燥して標記化合物 1 Ί Omgを得た。 性状；無色結晶。
融点； 234 - 235て。
!H-NMR (DMSO-de) ；
1. 25 (3H, t， J = 8Hz) , 1. 83— 1. 94 ( 2 H, m) , 2. 71 -2. 88 (4H， m)， 2. 92 ( 2 H, q, J = 8Hz) , 5. 50 (2H， s) ， 7. 09 ( 2 H, d， J=8Hz) ，
7. 33 (2H, d, J=8Hz) , 7. 53 - 7. 70 (4 H， m) .
(2) 5—ェチルー 2—イミノー 3— 〔 〔2' — （ 1 H—テトラゾールー 5—ィ ル） ビフエ二ルー 4—ィル〕 メチル〕 一 1， 3， 4—チアジアゾリン 3. 63 g を N， N-ジメチルホルムアミ ド 30? ^に溶 し、 1—シクロペンテン一 1， 2 —ジカルボン酸無水物 1. 44 gを加えて室温で 6時間反応した。 反応液に 水 200 mk 塩酸 5 を加え析出した粉末を濾取した。 得られた粉末をエタノ― ル 1 0 に懸濁し 20分間加熱還流した。 粉末を濾取しエタノール次いでジェ チルエーテルで洗浄し、 乾燥して標記化合物を 4. 53 g得た。 .
実施例 7
2— C 〔5—ェチルー 3— 〔2' — （1 H—テトラゾールー 5—ィル） ビフエ 二ルー 4一ィル〕 メチルー 1 , 3， 4—チアジアゾリンー 2—イリデン〕 ァミノ カルボニル〕 一 1—シクロペンテンカルボン酸 ' 2カリウム塩の合成：
2 - 〔 〔5—ェチル— 3— 〔2' — （ 1 H—テトラゾ一ルー 5—ィル） ビフエ 二ルー 4—ィル〕 メチルー 1 , 3, 4—チアジアゾリン— 2—イリデン〕 ァミノ カルボニル〕 一 1—シクロペンテンカルボン酸 2. O gを水 1 5τ7^及び 0. 5規 定水酸化カリウムのエタノール溶液 1 の混液に溶解した後、 溶媒を留去した c これにエタノール 5 を加え一 Bj¾放置した。 析出晶を濾取、 乾燥して標記化合 物を 2. 24 g得た。
融点； 300 °C以上。
I R (KB r) cm"1 ； 1 642 (-COOK) , 1 570 (=Ν— CO—） .
]H-NMR (D20) ；
1. 23 (3H, t, J= 8Hz) , 1. 95 - 2. 00 (2 H, m) , 2. 66 - 2. 86 ( 6 H, m) , 5. 49 (2H, s) ,
7. 04 (2H, d, J=8Hz) , 7. 3 1 ( 2 H, d, J=8Hz) , 7. 37 - 7. 39 ( 1 H， m) , 7. 5 1 - 7. 62 ( 3 H, m) .
実施例 8
2 - 〔 〔5—ェチル一 3— 〔2' — ( 1 H—テトラゾール— 5—ィル） ビフエ ニル一 4一ィル〕 メチル一 1, 3, 4—チアジアゾリン一 2—イリデン〕 ァミノ カルボニル〕 ― 1—シクロペンテンカルボン酸：モノカリウム塩の合成：
2 - 〔 〔5—ェチル— 3— 〔2' — （ 1 H—テトラゾールー 5—ィル） ビフエ 二ルー 4一ィル〕 ェチル一 1 , 3, 4—チアジアゾリンー 2—イリデン〕 ァミノ カルボニル〕 一 1ーシクロペンテンカルボン酸 206mgに 0. 05規定水酸化力 リウム溶液 （エタノール性） 8. 3 とエタノール 507 ^を加えた。 水浴上で加 熱し、 完全に溶解させた後、 溶媒を減圧留去した。 エタノールを加えて析出した 固体を濾取した。 これを減圧下、 乾燥し標記化合物 1 8 Omgを得た。
I R (KBr) cm—1 ; 1 680 (― C〇〇H)， 1 570 ( = N— CO— ) . 産業上の利用分野
本発明方法によれば、 医薬として有用なテトラゾリル化ビフヱニルメ夕ン誘導 体 （6 ) 又はその塩が、 短い工程により工業的に有利に製造できる。

Claims

Figure imgf000020_0001
1 , —般式 ( 1 )
Figure imgf000020_0002
〔式中、 R1 は低級アルキル基を、 R2 は水素原子又はアミノ保護基を示す〕 で表される 2—ァミノ— 1, 3, 4—チアジアゾ一ル類に一般式 （2)
(2)
Figure imgf000020_0003
〔式中、 Zはハロゲン原子又はスルホ二ルォキシ基を示す〕
で表されるシァノ化ビフエニルメタン類を反応させ、 得られた一般式 (3)
Figure imgf000020_0004
〔式中、 R1 及び R2 は前記と同じ〕
で表される化合物に金属アジド化合物及び酸を反応させ、 ァミノ保護基が存在す る場合は当該保護基を脱離せしめて得られた一般式 （4)
Figure imgf000021_0001
〔式中、 R1 は前記と同じ〕
で表される化合物に一般式（5)
Figure imgf000021_0002
〔式中、 A環はシクロアルカン、 シクロアルケン又はベンゼン環を示す〕 で表される酸無水物を反応させることを特徵とする一般式 (6)
Figure imgf000021_0003
〔式中、 R1 及び A環は前記と同じ〕
で表されるテトラゾリル化ビフエ二 誘導体又はその塩の製造法 c
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