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MX2014015350A - Compuestos de triazolona como inhibidores de mpegs-1. - Google Patents

Compuestos de triazolona como inhibidores de mpegs-1.

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Publication number
MX2014015350A
MX2014015350A MX2014015350A MX2014015350A MX2014015350A MX 2014015350 A MX2014015350 A MX 2014015350A MX 2014015350 A MX2014015350 A MX 2014015350A MX 2014015350 A MX2014015350 A MX 2014015350A MX 2014015350 A MX2014015350 A MX 2014015350A
Authority
MX
Mexico
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chloro
dihydro
phenyl
oxo
triazol
Prior art date
Application number
MX2014015350A
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English (en)
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MX360602B (es
Inventor
Laxmikant Atmaram Gharat
Nagarajan Muthukaman
Neelima Khair-Atkar-Joshi
Vidya Ganapati Kattige
Original Assignee
Glenmark Pharmaceuticals Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glenmark Pharmaceuticals Sa filed Critical Glenmark Pharmaceuticals Sa
Publication of MX2014015350A publication Critical patent/MX2014015350A/es
Publication of MX360602B publication Critical patent/MX360602B/es

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Abstract

La presente invención se refiere a compuestos de Fórmula (I), y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, como inhibidores de Mpges-1. Estos compuestos son inhibidores de la enzima sintasa-1 de Prostaglandina microsomal (mPGES-1) y son por lo tanto útiles en el tratamiento de dolor y/o inflamación a partir de una variedad de enfermedades o condiciones, tales como asma, osteoartritis, artritis reumatoide, dolor agudo o crónico y enfermedades neurodegenerativas.

Description

COMPUESTOS DE TRIAZOLONA COMO INHIBIDORES DE mPEGS-1 REFERENCIA CRUZADA A LAS SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reivindica el beneficio de las Solicitudes Provisionales Hindúes Nos. 1733/MUM/2012 presentada el 15 de Junio de 2012; 3319/MUM/2012 presentada el 19 de Noviembre de 2012; y 387/MUM/2013 presentada el 08 de Febrero de 2013; y Solicitudes Provisionales Estadounidenses Nos.61/668,146 presentada el 05 de Julio de 2012; 61/735,679 presentada el 11 de Diciembre de 2012; y 61/792,225 presentada el 15 de Marzo de 2013, cada una de las cuales es de este modo incorporada por referencia en su totalidad.
CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente solicitud se refiere a compuestos de triazolona como inhibidores de mPGES-1.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Existen muchas enfermedades o trastornos que son inflamatorios por naturaleza. Uno de los principales problemas asociados con tratamientos existentes de condiciones inflamatorias es la eficiencia inadecuada y/o prevalencia de efectos secundarios. Las enfermedades Inflamatorias que afectan la población incluyen asma, enfermedad del intestino inflamatorio, artritis reumatoide, osteoartritis, rinitis, conjuntivitis y dermatitis. La inflamación es también una causa común de dolor.
La enzima ciclooxigenasa (COX, por sus siglas en inglés) convierte el ácido araquidónico a un intermediario inestable, prostaglandina H2 (PGH2, por sus siglas en inglés), la cual es además convertida a otras prostaglandinas, que incluyen PGE2, PGF2a, PGD2, prostaciclina y tromboxano A2. Estos metabolitos de ácido araquidónico se conocen por tener actividad fisiológica y patofisiológica pronunciada, que incluyen efectos pro-inflamatorios. La coenzima COX existe en dos formas, una que es constitutivamente expresada en muchas células y tejidos (COX-1, por sus siglas en inglés), y otra que en la mayoría de las células y tejidos es inducida por estímulos pro-inflamatorios, tales como citocinas, durante una respuesta inflamatoria (COX-2, por sus siglas en inglés).
Entre todos los metabolitos de prostaglandina, la PGE2 en particularmente conocido por ser un mediador proinflamatorio fuerte, y también es conocido por inducir fiebre y dolor. Consecuentemente, numerosos fármacos se han desarrollado con una visión para inhibir la formación de PGE2, que incluyen "NSSIDA" (fármacos anti-inflamatorios no esteroideos) y "coxibs" (inhibidores selectivos de COX-2).
Estos fármacos actúan predominantemente por inhibición de COX-1 y/o COX-2, de este modo reduciendo la formación de PGE2. Sin embargo, la inhibición de los COXs tiene la desventaja de reducir la formación de todos los metabolitos de la PGH2, de este modo disminuyendo las propiedades benéficas de algunos de los metabolitos. En vista de esto, los fármacos los cuales actúan por inhibición de COXs son sospechosos de provocar efectos biológicos adversos. Por ejemplo, la inhibición no selectiva de COXs por NSSIDA puede dar origen a efectos secundarios gastrointestinales y afectar la función renal y plaquetaria. Aún, la inhibición selectiva de COX-2 por coxibs, mientras reduce tales efectos secundarios, se cree da origen a problemas cardiovasculares.
Una combinación de procedimientos de anticuerpos farmacológicos, genéticos y neutralizantes demuestra la importancia de PGE2 en la inflamación. La conversión de PGH2 a PGE2 por sintasas de prostaglandina E (PGES) puede, por lo tanto, representar una etapa primordial en la propagación de estímulos inflamatorios. Existen dos sintasas de prostaglandina E microsomales (mPGES-1 y mPGES-2), y una sintasa de prostaglandina E citosólica (cPGES). La mPGES-1 es una PGES inducible después de la exposición a estímulos proinflamatorios. La mPGES-1 es inducida en la periferia y CNS por inflamación, y representa por lo tanto, un objetivo para trastornos inflamatorios agudos y crónicos. La PGE2 es un prostanoide principal, producido a partir de ácido araquidónico liberado por fosfolipasas (PLAs, por sus siglas en inglés), el cual acciona los procesos inflamatorios. El ácido araquidónico es transformado por la acción de la sintasa de prostaglandina H (sintasa de PGH, ciclooxigenasa) en la PGH2 el cual es un sustrato para mPGES-1, la enzima terminal que transforma PGH2 a la PGE2 proinflamatoria.
Los agentes que son capaces de inhibir la acción de mPGES-1, y de esta manera reducen la formación del metabolito de ácido araquidónico específico de PGE2, son benéficos en el tratamiento de la inflamación. Además, los agentes que son capaces de inhibir la acción de las proteínas involucradas en la síntesis de los leucotrienos también son benéficos en el tratamiento de asma y COPD.
Bloquear la información de PGE2 en modelos animales de dolor infamatorio resulta en inflamación, dolor y respuesta de fiebre reducidos (Kojima et. al, The 10urnal of I munology 2008, 180, 8361-6; Xu et. al., The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 2008, 326, 754-63). En aneurisma aórtica abdominal, la inflamación conduce a degradación del tejido conectivo y apoptosis del músculo liso, que conduce finalmente a dilatación y ruptura aórtica. En animales que carecen de mPGES-1 se ha demostrado una severidad de la enfermedad y progreso de la enfermedad disminuidos (Wang et. al., Círcula tíon, 2008, 117, 1302- 1309).
Varias líneas de evidencia indican que la PGE2 está involucrada en el crecimiento maligno. La PGE2 facilita el progreso del tumor y estimulación de la proliferación y angiogénesis celular y por modulación de la inmunosupresión. En apoyo del papel para PGE2 en cánceres, la supresión genética de mPGES-1 en ratones suprime la tumorigénesis intestinal (Nakanishi et. al., Cáncer Research 2008, 68(9), 3251-9). En seres humanos, la mPGES-1 también es regulada ascendentemente en cánceres tales como cáncer colorrectal (Schroder, 10urnal of Lípid Research 2006, 47, 1071-80).
La miositis es un trastorno muscular crónico caracterizado por debilitamiento y fatiga muscular. Las citocinas proinflamatorias y prostanoides han sido implicadas en el desarrollo de la miositis. En tejido muscular esquelético de pacientes que sufren de miositis, se ha demostrado un incremento en ciclooxigenasas y mPGES-1, implicando la mPGES-1 como un objetivo para tratar esta condición. (Korotkova, Annals of the Rheuma tic Diseases 2008, 67, 1596- 1602).
En aterosclerosis, la inflamación de la vasculatura conduce a formación de ateroma que eventualmente puede progresar en infarto. En pacientes con aterosclerosis carótida, se ha reportado un incremento en mPGES-1 en las regiones plaquetarias. (Gomez-Hernandez Athero solero sis 2006,187, 139-49). En un modelo animal de aterosclerosis, los ratones que carecen del receptor mPGES-1 se encontraron por mostrar una aterogénesis retardada y una reducción concomitante en células alveolares derivadas del acrófago junto con un incremento en células del músculo liso vascular (Wang, Proceedíngs of National Academy of Sciences 2006, 103(39), 14507-12).
Las Publicaciones Internacionales Nos. WO 2006/063466, WO 2007/059610, WO 2010/034796, WO 2010/100249, WO 2012/055995, WO 2012/110860 y WO 2013/038308 describen numerosos compuestos heterocielicos los cuales son declarados por ser inhibidores de la enzima sintasa-1 de prostaglandina E microsomal (mPGES-1).
La presente solicitud se dirige a compuestos que actúan como inhibidores de la enzima mPGES-1 y, por lo tanto, son útiles para el tratamiento de dolor e inflamación en una variedad de enfermedades o condiciones.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En un aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I) (I) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable,en donde, el anillo A se selecciona de arilo C6-14, heteroarilo de 5-14 elementos, cicloalquilo C3-12 y heterociclilo de 3-15 elementos; el anillo B se selecciona de arilo C6-14, heteroarilo de 5-14 elementos, cicloalquilo C3-12 y heterociclilo de 3-15 elementos; cada aparición de L es independientemente seleccionada de -(CRxRy)qNRxC(O)-, y - (CRxRy)qNRxS(O)2-; cada aparición de P es independientemente seleccionada de -(CRxRy)qNRxC[O)-, y - (CRxRy)qNRxS(O)2-; cada aparición de Q es independientemente seleccionada de alquilo Cl-8, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, alcoxi Cl-8, alcoxi Cl-8-alquilo Cl-8, haloalquilo Cl-8, hidroxialquilo Cl-8, carboxilalquilo Cl-8, cicloalquilo C3-12, arilo C6-14, aril C6-14-alquilo Cl-8, heterociclilo de 3-15 elementos, y heteroarilo de 5-14 elementos; cada aparición de W es independientemente seleccionada de alquilo Cl-8, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, alcoxi Cl- 8, alcoxi Cl-8-alquilo Cl-8, haloalquilo Cl-8, hidroxialquilo Cl-8, carboxilalquilo Cl-8, cicloalquilo C3-12, arilo C6-14, aril C6-14-alquilo Cl-8, heterociclilo de 3-15 elementos, y heteroarilo de 5-14 elementos; cada aparición de R1 es independientemente seleccionada de halógeno, ciano, alquilo Cl-8, alcoxi Cl-8, alcoxi Cl-8-alquilo Cl-8, haloalcoxi Cl-8-alquilo Cl-8, haloalquilo Cl-8, haloalcoxi Cl-8, hidroxialquilo Cl-8, cicloalquilo C3-12, cicloalquil C3-8-alquilo Cl-8, arilo C6-14, aril C6-14-alquilo Cl-8, ariloxi C6-14, heterociclilo de 3-15 elementos, heterociclilalquilo Cl-8 de 3-15 elementos, heteroarilo de 5-14 elementos, heteroarilalquilo Cl-8 de 5-14 elementos, C(O)NHR, -S(O)2NHR, - NHC(O)R, -CH2S(O)NHR y -CºCR; cada aparición de R2 es independientemente seleccionada de halógeno,.ciano, alquilo Cl-8, alcoxi Cl-8, alcoxi Cl-8-alquilo Cl-8, haloalquilo Cl-8, haloalcoxi Cl-8, hidroxialquilo Cl-8, cicloalquilo C3-12, cicloalquil C3-8-alquilo Cl-8, arilo C6-14, aril C6-14-alquilo Cl-8, ariloxi C6-14, heterociclilo de 3-15 elementos, heterociclilalquilo Cl-8 de 3-15 elementos, heteroarilo de 5-14 elementos, heteroarilalquilo Cl-8 de 5-14 elementos, -NHR, -C(O)NHR, - S(O)2NHR, - NHC(0)R, -CH2S(0)NHR y -CºCR; cada aparición de R es independientemente seleccionada de alquilo Cl-8, cicloalquilo C3-12, cicloalquil C3-8- alquilo Cl-8, arilo C6-14, aril C6-14-alquilo Cl-8, heterocielilo de 3-15 elementos y heteroarilo de 5-14 elementos; R3 es independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo Cl-8, cicloalquilo C3-12 y arilo C6-14; en cada caso, Rx y Ry, los cuales pueden ser el mismo o diferente, son seleccionados independientemente a partir de hidrógeno, alquilo Cl-8, cicloalquilo C3-12 y arilo C6-14; o Rx y Ry junto con el átomo común al que están unidos, forman un anillo cíclico el cual es sustituido o no sustituido y en donde el anillo cíclico opcionalmente contiene uno o más hetero átomos seleccionados a partir de 0, No S; "m" es un número entero que varía de 0 a 3, ambos inclusivos; "n" es un número entero que varía de 0 a 3, ambos inclusivos; "q" es un número entero que varía de 1 a 4, ambos inclusivos; V es un número entero que varía de 0 a 1, ambos inclusivos; y "t" es un número entero que varía de 0 a 1, ambos inclusivos; con la condición que Y no son simultáneamente.
Los compuestos de fórmula (I) pueden involucrar una o más modalidades. Modalidades de fórmula (I) incluyen compuestos de fórmula (II), compuestos de fórmula (III) y compuestos de fórmula (IV) como se describen en lo sucesivo. Se entenderá que las modalidades posteriores son ilustrativas de la presente invención y no se planea limitar las reivindicaciones a las modalidades especificas ejemplificadas. También se debe entender que las modalidades definidas en la presente se pueden usar independientemente o junto con cualquier definición de cualquier otra modalidad definida en la presente. De esta manera, la invención contempla todas las posibles combinaciones y permutas de las variadas modalidades independientemente descritas. Por ejemplo, la invención proporciona compuestos de fórmula (I) como se define anteriormente, en donde R3 es hidrógeno (de conformidad con una modalidad definida a continuación), "n" es 0, 1 o 2 (de conformidad con otra modalidad definida a continuación), y "s" es 1 y "t" es 0 (de conformidad con otra modalidad definida a continuación).
De conformidad con una modalidad, específicamente se proporcionan compuestos de fórmula (I), en la cual el anillo A es arilo C6-1 (por ejemplo, fenilo) o heteroarilo de 5-14 elementos (por ejemplo, piridinilo).
De conformidad con otra modalidad, específicamente se proporcionan compuestos de fórmula (I), en la cual el anillo A es fenilo o piridinilo.
De conformidad con aún otra modalidad, específicamente se proporcionan compuestos de fórmula (I), en la cual el anillo B es arilo C6-14 (por ejemplo, fenilo), heteroarilo de 5-14 elementos (por ejemplo, piridinilo) o cicloalquilo C3-12 (por ejemplo, ciclopentilo o ciclohexilo).
De conformidad con aún otra modalidad, específicamente se proporcionan compuestos de fórmula (I), en la cual el anillo B es fenilo, piridinilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
De conformidad con aún otra modalidad, específicamente se proporcionan compuestos de fórmula (I), en la cual R3 es hidrógeno.
De conformidad con aún otra modalidad, específicamente se proporcionan compuestos de fórmula (I), en la cual R3 es alquilo Cl-8 (por ejemplo, metilo o etilo).
De conformidad con aún otra modalidad, específicamente se proporcionan compuestos de fórmula (I), en la cual R3 es hidrógeno, metilo o etilo.
De conformidad con aún otra modalidad, específicamente se proporcionan compuestos de fórmula (I), en la cual P es - (CRxRyjqNRxC(O)- o -(CRxRy)qNRxS(O)2-. En esta modalidad, Rx y Ry son seleccionados independientemente a partir de hidrógeno y alquilo Cl-4 (por ejemplo, metilo o etilo), y "q" es 1.
De conformidad con aún otra modalidad, específicamente se proporcionan compuestos de fórmula (I), en la cual P es -CH2NHC(O)- o -CH2NHS(O)2-.
De. conformidad con aún otra modalidad, específicamente se proporcionan compuestos de fórmula (I), en la cual L es -(CRxRy)qNRxC(O)- o -(CRxRy)qNRxS(O)2-. En esta modalidad, RK y Ry son seleccionados independientemente a partir de hidrógeno y alquilo Cl-4 (por ejemplo, metilo o etilo), y "q" es 1.
De conformidad con aún otra modalidad, específicamente se proporcionan compuestos de fórmula (I), en la cual L es -CH2NHC(O)- o -CH2NHS(0)2-.
De conformidad con aún otra modalidad, específicamente se proporcionan compuestos de fórmula (I), en la cual cada aparición de R1 es independientemente seleccionada de ciano, halógeno (por ejemplo, F, C1 o Br), alquilo Cl-8 (por ejemplo, metilo), haloalquilo Cl-8 (por ejemplo, trifluorometilo o difluorometilo), alcoxi Cl-8 (por ejemplo, metoxi), haloalcoxi Cl-8-alquilo Cl-8 (por ejemplo, (2,2,2— trifluoroetoxi)metilo), cicloalquilo C3-12 (por ejemplo, ciclopropilo), heterociclilalquilo Cl-8 de 3-15 elementos (por ejemplo, (pirrolidin-1-il)metilo), heteroarilo de 5-14 elementos (por ejemplo, 4- metiltiofenilo o 5-isopropil- 1,3,4-oxadiazol-2-ilo), heteroarilalquilo Cl-8 de 5-14 elementos (por ejemplo, (3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)metilo), -S(0)2NHR, -NHCOR, -CONHR y -CºCR.
De conformidad con aún otra modalidad, específicamente se proporcionan compuestos de fórmula (I), en la cual cada aparición de R1 es independientemente seleccionado de S(O)2NHR, - NHCOR, -CONHR y -CºCR. En esta modalidad R es independientemente seleccionado de alquilo Cl-8 (por ejemplo, isopropilo o tere-butilo), cicloalquilo C3-12 (por ejemplo, ciclopropilo) y arilo C6-14 (por ejemplo, 3,5-difluorofenilo, 4-(trifluorometil)fenilo, 3-(trifluorometil)fenilo, 4-fluoro- 3- (trifluorometil)fenilo, 2-fluoro-5-(trifluorometil)fenilo, 2-cloro-4-metilfenilo, 2,5-diclorofenilo, 4-cloro-2-fluorofenilo, 3-cloro-2-fluorofenilo, 2-cloro-4-(trifluorometil)fenilo, 3-(difluorometil)-4-fluorofenilo o 3- (difluorometil)fenilo).
De conformidad con aún otra modalidad, específicamente se proporcionan compuestos de fórmula (I), en la cual cada aparición de R1 es independientemente ciano, F, Cl, Br, metilo, trifluorometilo, difluorometilo, metoxi, (2,2,2-trifluoroetoxi)metilo, ciclopropilo, (pirrolidin-l-il)metilo, 4-metiltiofenilo, 5-isopropil-l,3,4-oxadiazol-2-ilo, (3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)metilo, -S(0)2NHR, -NHCOR, -CONHR y -CºCR. En esta modalidad R es independientemente seleccionado de isopropilo, tere-butilo, ciclopropilo, 3,5-difluorofenilo, 4-(trifluorometil)fenilo, 3- (trifluorometil)fenilo, 4-fluoro-3-(trifluorometil)fenilo, 2-fluoro-5-(trifluorometil)fenilo, 2-cloro-4-metilfenilo, 2,5-diclorofenilo, 4-cloro-2-fluorofenilo, 3-cloro-2-fluorofenilo, 2-cloro-4-(trifluorometil)fenilo, 3- (difluorometil)-4-fluorofenilo y 3-(difluorometil)fenilo.
De conformidad con aún otra modalidad, específicamente se proporcionan compuestos de fórmula (I), en la cual cada aparición de R1 es independientemente ciano, F, Cl, Br, metilo, trifluorometilo, difluorometilo, metoxi, (2,2,2-trifluoroetoxi)metilo, ciclopropilo, (pirrolidin-1-il)metilo, -metiltiofenilo, 5-isopropil-l,3,4-oxadiazol-2-ilo, (3,5— dimetil-1H-pirazol-1-il)metilo, N-ciclopropilsulfamoilo, 4-(trifluorometil)benzamida, 3,5-difluorobenzamida, 3,3-dimetilbut-l-inilo, 2-ciclopropiletinilo, (2,5— diclorofenil)etinilo, (4-cloro-2-fluorofenil)etinilo, (3-cloro-2-fluorofenil)etinilo, [2-cloro-4- (trifluorometil)fenil]etinilo, -CONH-[4-(trifluorometil)fenilo], -CONH-[3-(trifluorometil)fenilo], CONH-[3-(difluorometil)fenilo], -CONH-[4-fluoro-3- (trifluorometil)fenilo], -CONH-[2-fluoro-5- (trifluorometil)fenilo] o -CONH-[2-cloro-4-metilfenilo].
De conformidad con aún otra modalidad, específicamente se proporcionan compuestos de fórmula (I), en la cual "n" es 0, 1 o 2.
De conformidad con aún otra modalidad, específicamente se proporcionan compuestos de fórmula (I), en la cual "n" es 1 o 2.
De conformidad con aún otra modalidad, específicamente se proporcionan compuestos de fórmula (I), en la cual cada aparición de R2 es independientemente ciano, halógeno (por ejemplo, F, C1 o Br), alquilo Cl-8 (por ejemplo, metilo), haloalquilo Cl-8 (por ejemplo, trifluorometilo), haloalcoxi Cl-8 (por ejemplo, trifluorometoxi), cicloalquilo C3-12 (por ejemplo, ciclopropilo), alcoxi Cl-8 (por ejemplo, metoxi), arilo C6-14 (por ejemplo, 3-(trifluorometoxi)fenilo), heteroarilo de 5-14 elementos (por ejemplo, 3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 3-(4-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 3-(4-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 3—{3,5— dimetoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 3-(3-fluoro-5-(trifluorornetil)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 4-metiltiofen-2-ilo, 6-(trifluorometil)pirídin-3-ilo, 1,5,6-trimetil-1H-benzo[d]imidazol-2-ilo o 5-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-2-ilo), -NHR, -C(O)NHR, -NHC(O)R o -CºCR.
De conformidad con aún otra modalidad, específicamente se proporcionan compuestos de fórmula (I), en la cual cada aparición de R2 es independientemente -NHR, -C(0)NHR o - NHC(O)R. En esta modalidad R es independientemente seleccionado de alquilo Cl-8 (por ejemplo, isopropilo o tere-butilo), cicloalquilo C3-12 (por ejemplo, ciclopropilo, l-[2-(trifluorometil)fenil]ciclopropilo, o l-[4-(trifluorometil)fenil]ciclopropilo), cicloalquil C3-8-alquilo Cl-8 (por ejemplo, (ciclopropil)metilo), arilo C6-14 (por ejemplo, 2,5-diclorofenilo, 4-cloro-2-fluorofenilo, 3-cloro- 2-fluorofenilo, 4-(trifluorometil)fenilo, 3- (trifluorometil)fenilo, 2-(trifluorometil)fenilo, 3-(difluoromeil)fenilo, 2-cloro-4-(trifluorometil)fenilo, 4-fluoro-3-(trifluorometil)fenilo, 2-fluoro-5- (trifluorometil)fenilo, 2-cloro-4-metilfenilo, 2-fluoro-4-metilfenilo, 5-cloro-2-metilfenilo, 3-(difluorometil)-4-fluorofenilo, 3-(difluorometil)fenilo, 4-(metilsulfonil)fenilo o 2-cloro-5- (ciclopropancarboxamidometil)fenilo), aril C6-14-alquilo Cl-8 (por ejemplo, 2-(trifluorometil)bencilo o 4-fluoro-2-(trifluorometil)bencilo), y heteroarilo de 5-14 elementos (por ejemplo, 6-fluorobenzo[d]tiazol-2-ilo, 1H-benzo[d]imidazol-2-ilo, 5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-ilo, 6-fluoropiridin-3-ilo, 5-(trifluorometil)piridin-2-ilo, 3-cloropiridin-4-ilo, 2-morfolinopirimidin-5-ilo, o 6-(morfolin-4-il)piridin-3-ilo).
De conformidad con aún otra modalidad, específicamente se proporcionan compuestos de fórmula (I), en la cual cada aparición de R2 es -CºCR. En esta modalidad R es independientemente seleccionado de alquilo Cl-8 (por ejemplo, isopropilo o tere-butilo), cicloalquilo C3-12 (por ejemplo, ciclopropilo), arilo C6-14 (2,5-diclorofenilo, 4-cloro-2-fluorofenilo, 3-cloro-2-fluorofenilo, 2-cloro-4-(trifluorometil)fenilo, o 2-(trifluorometil)fenil) y heteroarilo de 5-14 elementos (por ejemplo, 6-fluoropiridin-3-ilo, 5-(trifluorometil)piridin-2-ilo, 3-cloropiridin-4-ilo, 2-morfolinopirimidin-5-ilo, o 6-(morfolin-4-il)piridin-3-ilo).
De conformidad con aún otra modalidad, específicamente se proporcionan compuestos de fórmula (I), en la cual cada aparición de R2 es -CºCR. En esta modalidad R es independientemente seleccionado de isopropilo, tere-butilo, ciclopropilo, 2,5-diclorofenilo, 4-cloro-2-fluorofenilo, 3-cloro-2-fluorofenilo, 2-cloro-4-(trifluorometil)fenilo, 2-(trifluorometil)fenilo, 6-fluoropiridin-3-ilo, 5-(trifluorometil)piridin-2-ilo, 3-cloropiridin-4-ilo, 2-morfolinopirimidin-5-ilo, y 6-(morfolin-4-il)piridin-3-ilo.
De conformidad con aún otra modalidad, específicamente se proporcionan compuestos de fórmula (I), en la cual cada aparición de R2 es -NHR. En esta modalidad R es 3- (trifluorometil)fenilo.
De conformidad con aún otra modalidad, específicamente se proporcionan compuestos de fórmula (I), en la cual cada aparición de R2 es -NHC(O)R. En esta modalidad R es ciclopropilo.
De conformidad con aún otra modalidad, específicamente se proporcionan compuestos de fórmula (I), en la cual cada aparición de R2 es -C(O)NHR. En esta modalidad R es (ciclopropil)metilo, 4-(trifluorometil)fenilo, 3-(trifluorometil)fenilo, 3-(difluorometil)fenilo, 4-fluoro-3-(trifluorometil)fenilo, 2-fluoro-5-(trifluorometil)fenilo, 2-cloro-4-metilfenilo, 2-fluoro-4-metilfenilo, 5-cloro-2-metilfenilo, 3-(difluorometil)-4-fluorofenilo, 3-(difluorometil)fenilo, 2-cloro-5-(ciclopropancarboxamidometil)fenilo, 2-(trifluorometil)bencilo, 4-fluoro-2-(trifluorometil)bencilo, 1-[2-(trifluorometil)fenil]ciclopropilo, 1-[4-(trifluorometil)fenil]ciclopropilo, 6-fluorobenzo[d]tiazol-2-ilo, IH-benzo[d]imidazol-2-ilo, 5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-ilo o -(metilsulfonil)fenilo.
De conformidad con aún otra modalidad, específicamente se proporcionan compuestos de fórmula (I), en la cual cada aparición de R2 es independientemente ciano, F, Cl, Br, metilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, metoxi, ciclopropilo, 3-(trifluorometoxi)fenilo, 3-isopropil-l,2,4- oxadiazol-5-ilo, 3-(4-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 3-(4-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 3-(3,5-dimetoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 3-(3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)-1,2, -oxadiazol-5-ilo, 4-metiltiofen-2-llo, 6-(trifluorometil)piridin-3-ilo, 1,5,6-trimetil-1H-benzo[d]imidazol-2-ilo, 5-(trifluorometil)—1H— benzo[d]imidazol-2-ilo, [3-(trifluorometil)fenil]amina, ciclopropancarboxamido, 3,3-dimetilbut-1-inilo, 2-ciclopropiletinilo, (2,5-diclorofenil)etinilo, (4-cloro-2-fluorofenil)etinilo, (3-cloro-2-fluorofenil)etinilo, [2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]etinilo, [2- (trifluorometil)fenil]etinilo, (6-fluoropiridin-3-il)etinilo, [5-(trifluorometil)piridin-2-il]etinilo, (3-cloropiridin-4-il)etinilo, (2-morfolinopirimidin-5-il)etinilo, [6-(morfolin-4—i1)piridin-3-il]etinilo, C(O)NH-[(ciclopropil)metilo], C0NH-[4-(trifluorometil)fenilo], -CONH-[3- (trifluorometil)fenilo], -CONH-[3-(difluorometil)fenilo], CONH-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenilo], -CONH-[2-fluoro-5- (trifluorometil)fenilo], -CONH-[2-cloro-4-metilfenilo], CONH-[2-fluoro-4-metilfenilo], -CONH-[5-cloro-2-metilfenilo], -CONH-[3-(difluorometil)-4-fluorofenilo], -CONH-[3- (difluorometil)fenilo], -CONH-{2-cloro-5- (ciclopropancarboxamidometil)fenilo], -CONH-[2- (trifluorometil)bencilo] CONH-[4-fluoro-2- (trifluorometil)bencilo], -CONH-U-[2- (trifluorometil)fenil]ciclopropil}, -CONH-{1—[4— (trifluorometil)fenil]ciclopropil} -CONH-{6-flúorobenzo[d]tiazol-2-il}, -CONH-{1H-benzo[d]imidazol-2-il}, -CONH-{5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il}, o -CONH-[4-(metilsulfonil)fenilo].
De conformidad con aún otra modalidad, especificamente se proporcionan compuestos de fórmula (I), en la cual cada aparición de R2 es -C(O)NHR o -COR. En esta modalidad R es ciclopropilo o ciclopropilmetilo, cada uno de los cuales puede ser opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionado de halógeno (por ejemplo, F, C1 o Br), alquilo Cl-8 (por ejemplo, metilo o etilo), haloalquilo Cl-8 (por ejemplo, trifluorometil) y fenilo sustituido (por ejemplo, 2-(trifluorometil)fenilo y 4-(trifluorometil)fenilo).
De conformidad con aún otra modalidad, específicamente se proporcionan compuestos de fórmula (I), en la cual cada aparición de R2 es -C(O)NHR o -CºCR. En esta modalidad R es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionado de halógeno (por ejemplo, F, C1 o Br), alquilo Cl-8 (por ejemplo, metilo o etilo), haloalquilo Cl-8 (por ejemplo, trifluorometilo o difluorometilo), alcoxi Cl-8 (por ejemplo, metoxi o etoxi), haloalcoxi Cl-8 (por ejemplo, trifluorometoxi) y -S02Rx' (por ejemplo, metilsulfonilo).
De conformidad con aún otra modalidad, específicamente se proporcionan compuestos de fórmula (I), en la cual cada aparición de R2 es -C(O)NHR o -CºCR. En esta modalidad R es bencilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionado de halógeno (por ejemplo, F, C1 o Br), alquilo Cl-8 (por ejemplo, metilo o etilo) y haloalquilo Cl-8 (por ejemplo, trifluorometilo).
De conformidad con aún otra modalidad, específicamente se proporcionan compuestos de fórmula (I), en la cual cada aparición de R2 es -CºCR. En esta modalidad R es piridina o pirimidina, cada uno de los cuales puede ser opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionado de halógeno (por ejemplo, F, C1 o Br), alquilo Cl-8 (por ejemplo, metilo o etilo), haloalquilo Cl-8 (por ejemplo, trifluorometil) y heterocielilo de 5 elementos (por ejemplo, morfolinilo). De conformidad con aún otra modalidad específicamente se proporcionan compuestos de fórmula (I), en la cual "m" es 0, 1 o 2.
De conformidad con aún otra modalidad, específicamente se proporcionan compuestos de fórmula (I), en la cual "m" es 1 o 2.
De conformidad con aún otra modalidad, específicamente se proporcionan compuestos de fórmula (I), en la cual cada aparición de W es alquilo Cl-8 (por ejemplo, isopropilo o tere-butilo), haloalquilo Cl-8 (por ejemplo, trifluorometilo o l-fluoro-2-metilpropan-2-ilo), hidroxialquilo Cl-8 (por ejemplo, 1-hidroxi-2-metilpropan-2-il) o cicloalquilo C3-12 (por ejemplo, ciclopropilo).
De conformidad con aún otra modalidad, específicamente se proporcionan compuestos de fórmula (I), en la cual cada aparición de W es alquilo Cl-4 (por ejemplo, isopropilo o tere-butilo), haloalquilo Cl-8 (por ejemplo, trifluorometilo o 1-fluoro-2-metilpropan-2-ilo), hidroxialquilo Cl-8 (por ejemplo, l-hidroxi-2-metilpropan-2-il) o cicloalquilo C3-6 (por ejemplo, ciclopropilo).
De conformidad con aún otra modalidad, específicamente se proporcionan compuestos de fórmula (I), en la cual cada aparición de W es isopropilo, tere-butilo, trifluorometilo, 1-fluoro-2-metilpropan-2-ilo, l-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo o ciclopropilo.
De conformidad con aún otra modalidad, específicamente se proporcionan compuestos de fórmula (I), en la cual cada aparición de Q es alquilo Cl-8 (por ejemplo, isopropilo o tere-butilo), haloalquilo Cl-8 (por ejemplo, trifluorometilo o l-fluoro-2-metilpropan-2-ilo), alcoxi Cl-8-alquilo Cl-8 (por ejemplo, l-metoxi-2-metilpropan-2-ilo), hidroxialquilo Cl-8 (por ejemplo, l-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo), cicloalquilo C3-12 (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo), arilo C6-14 (por ejemplo, 2-fluorofenilo), heterociclilo de 3-15 elementos (por ejemplo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrofuran-2-ilo, (S)-tetrahidrofuran-2-ilo o (R)-tetrahidrofuran-2-il) o heteroarilo de 5-14 elementos (por ejemplo, isoxazolilo o 1-metilo 1H-imidazol-2-ilo).
De conformidad con aún otra modalidad, específicamente se proporcionan compuestos de fórmula (I), en la cual cada aparición de Q es isopropilo, tere-butilo, trifluorometilo, 1-flúoro-2-metilpropan-2-ilo, l-metoxi-2-metilpropan-2-ilo, l-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, 2-fluorofenilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrofuran-2-ilo, (S)-tetrahidrofuran-2-ilo, (R)-tetrahidrofuran-2-ilo, isoxazolilo o l-metil-lH-imidazol-2-ilo.
De conformidad con aún otra modalidad, específicamente se proporcionan compuestos de fórmula (I), en la cual "s" es 0 y "t" es 1.
De conformidad con aún otra modalidad, específicamente se proporcionan compuestos de fórmula (I), en la cual "s" es 1 y "t" es 0.
De conformidad con aún otra modalidad, específicamente se proporcionan compuestos de fórmula (I), en la cual "s" es 1 y "t" es 1.
De conformidad con aún otra modalidad, específicamente se proporcionan compuestos de fórmula (I), en la cual "s" es 0 y "t" es 0.
De conformidad con aún otra modalidad, específicamente se proporcionan compuestos de fórmula (I), en la cual cada aparición de R es independientemente seleccionado de alquilo Cl-8 (por ejemplo, isopropilo o tere-butilo), cicloalquilo C3-12 (por ejemplo, ciclopropilo, 1—[2— (trifluorometil)fenil]ciclopropilo, o l-[4- (trifluorometi]|)fenil]ciclopropilo), cicloalquil C3-8-alquilo Cl-8 (por ejemplo, (ciclopropil)metilo), arilo C6-14 (por ejemplo, 2,5-diclorofenilo, 4-cloro-2-fluórofenilo, 3-cloro-2-fluorofenilo, 4-(trifluorometil)fenilo, 3-(trifluorometil)fenilo, 2-(trifluorometil)fenilo, 3- (difluorometil)fenilo, 2-cloro-4-(trifluorometil)fenilo, 4-fluoro-3-(trifluorometil)fenilo, 2-fluoro-5- (trifluorometil)fenilo, 2-cloro-4-metilfenilo, 2-fluoro-4-metilfenilo, 5-cloro-2-metilfenilo, 3-(difluorometil)-4-fluorofenilo, 3-(difluorometil)fenilo, 4- (metilsulfonil)fenilo o 2-cloro-5- (ciclopropancarboxamidometil)fenilo), aril C6-14-alquilo Cl-8 (por ejemplo, 2-(trifluorometil)bencilo o 4-fluoro-2- (trifluorometil)bencilo), y heteroarilo de 5-14 elementos (por ejemplo, 6-fluorobenzo[d]tiazol-2-ilo, 1H-benzo[d]imidazol-2-ilo, o 5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-ilo).
De conformidad con aún otra modalidad, específicamente se proporcionan compuestos de fórmula (I), en la cual cada aparición de R es independientemente seleccionado de isopropilo, tere-butilo, ciclopropilo, l-[2- (trifluorometil)fenil]ciclopropilo, 1—[4— (trifluorometil)fenil]ciclopropilo), (ciclopropil)metilo, 2,5-diclorofenilo, 4-cloro-2-fluorofenilo, 3-cloro-2-fluorofenilo, 4-(trifluorometil)fenilo, 3- (trifluorometil)fenilo, 2-(trifluorometil)fenilo, 3- (difluorometil)fenilo, 2-cloro-4-(trifluorometil)fenilo, 4-fluoro-3-(trifluorometil)fenilo, 2-fluoro-5-(trifluorometil)fenilo, 2-cloro-4-etilfenilo, 2-fluoro-4-metilfenilo, 5-cloro-2-metilfenilo, 3-(difluorometil)-4-fluorofenilo, 3-(difluorometil)fenilo, 4- (metilsulfonil)fenilo, 2-cloro-5- (ciclopropancarboxamidometil)fenilo, 2-(trifluorometil)bencilo, 4-fluoro-2-(trifluorometil)bencilo), 6-fluorobenzo[d]tiazol-2-ilo, IH-benzo[d]imidazol-2-ilo, o 5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-ilo.
De conformidad con una modalidad, específicamente se proporcionan compuestos de fórmula (I) que presentan un valor IC50 menor de 500 nM, preferiblemente menor de 100 nM, más preferiblemente menor de 50 nM, con respecto a inhibición de mPGES-1.
Modalidades adicionales que se refieren a grupos Rl, R2, m, n, s, t, P, L, Q y W (y grupos definidos en la presente) se describen en lo sucesivo en relación a los compuestos de fórmula (II), fórmula (III) y fórmula (IV). Se entenderá que estas modalidades no están limitadas para usarse junto con fórmula (II), fórmula (III) o fórmula (IV), pero se aplican independientemente e individualmente a los compuestos de fórmula (I). Por ejemplo, en una modalidad descrita en lo sucesivo, la invención específicamente proporciona compuestos de fórmula (II), fórmula (III) o fórmula (IV) en la cual "n" es 0, 1 o 2, y consecuentemente, también se proporciona un compuesto de fórmula (I) en la cual "n" es 0, 1 o 2.
La invención también proporciona un compuesto de fórmula (II), el cual es una modalidad de un compuesto de fórmula (I)· Por lo tanto, la invención proporciona un compuesto de fórmula (II) i (II) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde, XI, X2, X3 y X4 son cada uno seleccionados independientemente a partir de CH y N; cada aparición de L es independientemente seleccionada de -CH2NHC(O)- y -CH2NHS(O)2-; cada aparición de P es independientemente seleccionada de -CH2NHC(O)- y -CH2NHS(O)2-; cada aparición de Q es independientemente seleccionada de alquilo Cl-8, haloalquilo Cl-8, alcoxi Cl-8-alquilo Cl-8, hidroxialquilo Cl-8, carboxilalquilo Cl-8, cicloalquilo C3-12, arilo C6-14, heterociclilo de 3-15 elementos, y heteroarilo de 5-14 elementos; cada aparición de W es independientemente seleccionada de alquilo Cl-8, haloalquilo Cl-8, alcoxi Cl-8-alquilo Cl-8, hidroxialquilo Cl-8, carboxilalquilo Cl-8, cicloalquilo C3-12, arilo C6-14, heterociclilo de 3-15 elementos, y heteroarilo de 5-14 elementos; cada aparición de R1 es independientemente seleccionada de halógeno, ciano, alquilo Cl-8, alcoxi Cl-8, haloalcoxi Cl- 8-alquilo Cl-8, haloalquilo Cl-8, cicloalquilo C3-6, heterociclilalquilo Cl-8 de 5 elementos, heteroarilo de 5 elementos, heteroarilalquilo Cl-8 de 5 elementos, y -CºCR; cada aparición de R2 es independientemente seleccionada de halógeno, ciano, alquilo Cl-8, alcoxi Cl-8, haloalquilo Cl-8, cicloalquilo C3-6, heteroarilo de 5 elementos, C(0)NHR, -NHC(O)R, -S(O)2NHR y -CºCR; cada aparición de R2 es independientemente seleccionada de alquilo Cl-8, cicloalquilo C3-12, y arilo C6-14; "m" es un número entero que varia de 0 a 3, ambos inclusivos; "n" es un número entero que varía de 0 a 3, ambos inclusivos; "s" es un número entero que varía de 0 a 1, ambos inclusivos; y "t" es un número entero que varía de 0 a 1, ambos inclusivos; con la condición que (i) "s" y "t" no son "0" simultáneamente, y (ii) "m" y "n" no son "0" simultáneamente.
Los compuestos de fórmula (II) pueden involucrar una o más modalidades. Se entenderá que las modalidades posteriores son ilustrativas de la presente invención y no se planea limitar las reivindicaciones a las modalidades específicas ejemplificadas. También se debe entender que las modalidades definidas en la presente se pueden usar independientemente o junto con cualquier definición de cualquier otra modalidad definida en la presente. De esta manera la invención contempla todas las posibles combinaciones y permutas de las variadas modalidades independientemente descritas. Por ejemplo, la invención proporciona compuestos de fórmula (II) como se define anteriormente en donde XI, X2 X3 y X4 son CH (de conformidad con una modalidad definida a continuación), "m" es 0, 1 o 2 (de conformidad con otra modalidad definida a continuación), y "s" es 0 y "t" es 1 (de conformidad con otra modalidad definida a continuación). De conformidad con una modalidad, específicamente se proporcionan compuestos de fórmula (II), en la cual XI, X2, X3 y X4 son CH.
De conformidad con otra modalidad, específicamente se proporcionan compuestos de fórmula (II), en la cual XI es N y X2, X3 y X4 son CH.
De conformidad con aún otra modalidad, específicamente se proporcionan compuestos de fórmula (II), en la cual X2 es N y XI, X3 y X4 son CH.
De conformidad con aún otra modalidad, específicamente se proporcionan compuestos de fórmula (II), en la cual X3 es N y XI, X2 y X4 son CH.
De conformidad con aún otra modalidad, específicamente se proporcionan compuestos de fórmula (II), en la cual cada aparición de L es -CH2NHC(O)-.
De conformidad con aún otra modalidad, específicamente se proporcionan compuestos de fórmula (II), en la cual cada aparición de P es -CH2NHC(O)-.
De conformidad con aún otra modalidad, específicamente se proporcionan compuestos de fórmula (II), en la cual cada aparición de R1 es independientemente seleccionado de ciano, halógeno (por ejemplo, F, C1 o Br), alquilo Cl-8 (por ejemplo, metilo), haloalquilo Cl-8 (por ejemplo, trifluorometilo o difluorometilo), alcoxi Cl-8 (por ejemplo, metoxi), haloalcoxí Cl-8-alquilo Cl-8 (por ejemplo, (2,2,2— trifluoroetoxi)etilo), cicloalquilo C3-6 (por ejemplo, ciclopropilo), heterociclilalquilo Cl-8 de 5 elementos (por ejemplo, (pirrolidin-1-il)metilo), heteroarilo de 5 elementos (por ejemplo, 4-metiltiofenilo, 5-isopropil-l,3,4-oxadiazol-2-ilo), heteroarilalquilo Cl-8 de 5 elementos (por ejemplo, (3,5-dimetil-1H-pirazol-l-il)metilo) y -CºCR.
De conformidad con aún otra modalidad, específicamente se proporcionan compuestos de fórmula (II), en la cual cada aparición de R1 es independientemente seleccionado de ciano, Cl, F, CHF2, CF3, 0CH3, CH3, (2,2,2-trifluoroetoxi)metilo, ciclopropilo, (pirrolidin-l-il)metilo, 4-metiltiofenilo, 5-isopropil-1,3,4-oxadiazol-2-ilo, (3,5-dimetil-lH-pirazol-l- il)metilo y -CºCR. En esta modalidad R es isopropilo, tere-butilo, ciclopropilo, 4-cloro-2-fluorofenilo, 3-cloro-2-fluorofenilo, 3-(trifluorometil) fenilo o 2-cloro-4-(trifluorometil)fenilo.
De conformidad con aún otra modalidad, específicamente se proporcionan compuestos de fórmula (II), en la cual cada aparición de R1 es independientemente seleccionado de ciano, Cl, F, CHF2, CF3, 0CH3, CH3, (2,2,2-trifluoroetoxi)metilo, ciclopropilo, (pirrolidin-1-il(metilo, 4-metiltiofenilo, 5-isopropil-1,3,4-oxadiazol-2-ilo, (3,5-dimetil-1H-pirazol-l-il)metilo, 3,3-dimetilbut-l-inilo, 2-ciclopropiletinilo, (2,5-diclorofenil)etinilo, (4-cloro-2-fluorofenil)etinilo, (3-cloro-2-fluorofenil)etinilo, (3-(trifluorometil)fenil)etinilo y (2-cloro-4-(trifluorometil)feniljetinilo.
De conformidad con aún otra modalidad, específicamente se proporcionan compuestos de fórmula (II), en la cual cada aparición de R1 es independientemente ciano, Cl, F, CHF2, CF3, OCH3, CH3, (2,2,2-trifluoroetoxi)metilo, ciclopropilo, (pirrolidin-l-il)metilo, 4-metiltiofenilo, 5-isopropil-l,3,4-oxadiazol-2-ilo, (3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il(metilo, 3,3-dimetilbut-l-inilo, 2-ciclopropiletinilo, (2,5-diclorofenil(etinilo, (4-cloro-2-fluorofenil)etinilo (3-cloro-2-fluorofenil)etinilo, (3-(trifluorometil)fenil)etinilo o (2-cloro-4-(trifluorometil)fenil)etinilo; y "n" es 1 o 2.
De conformidad con aún otra modalidad, específicamente se proporcionan compuestos de fórmula (II), en la cual "n" es 0, 1 o 2.
De conformidad con aún otra modalidad, específicamente se proporcionan compuestos de fórmula (II), en la cual cada aparición de R2 es independientemente seleccionado de ciano, halógeno (por ejemplo, F, C1 o Br), alquilo Cl-8 (por ejemplo, metilo), haloalquilo Cl-8 (por ejemplo, trifluorometilo), alcoxi Cl-8 (por ejemplo, metoxi), heteroarilo de 5 elementos (por ejemplo, 3-(4-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-ilo), -C(O)NHR, -NHC(O)R y -CºCR.
De conformidad con aún otra modalidad, especíticamente se proporcionan compuestos de fórmula (II), en la cual cada aparición de R2 es independientemente -C(0)NHR, -NHC(0)R o -CºCR. En esta modalidad R es isopropilo, tere-butilo, ciclopropilo, 4-cloro-2-fluorofenilo, 3-cloro-2-fluorofenilo, 3-(trifluorometil)fenilo, 2-cloro-4-(trifluorometil)fenilo, 3-(difluorometil)-4-fluorofenilo o 3-(difluorometil)fenilo).
De conformidad con aún otra modalidad, específicamente se proporcionan compuestos de fórmula (II), en la cual cada aparición de R2 es independientemente ciano, Cl, F, CH3, CF3, 0CH3, 3-(4-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-ilo, ciclopropancarboxamido, 3,3-dimetilbut-1-inilo 2- ciclopropiletinilo, -CONH-[3-(trifluorometil)fenilo], CONH-[3-(difluorometil)-4-fluorofenilo] o -CONH-[3-(difluorometil)fenilo].
De conformidad con aún otra modalidad, específicamente se proporcionan compuestos de fórmula (II), en la cual cada aparición de R2 es independientemente ciano, Cl, F, CH3, CF3, OCH3, 3-(4-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-ilo, ciclopropancarboxamido, 3,3-dimetilbut-1-inilo, 2-ciclopropiletinilo, -CONH-[3-(trifluorometil)fenilo], CONH-[3-(difluorometil)-4-fluorofenilo] o -CONH-[3-(difluorometil)fenilo]; y "m" es 1 o 2.
De conformidad con aún otra modalidad, específicamente se proporcionan compuestos de fórmula (II), en la cual "m" es 0, 1 o 2.
De conformidad con aún otra modalidad, específicamente se proporcionan compuestos de fórmula (II), en la cual cada aparición de W es alquilo Cl-8 (por ejemplo, isopropilo o tere-butilo), haloalquilo Cl-8 (por ejemplo, trifluorometilo o l-fluoro-2-metilpropan-2-ilo), hidroxialquilo Cl-8 (por ejemplo, l-hidroxi-2-metilpropan-2-il) o cicloalquilo C3-12 (por ejemplo, ciclopropilo).
De conformidad con aún otra modalidad, específicamente se proporcionan compuestos de fórmula (II), en la cual cada aparición de W es alquilo Cl-4 (por ejemplo, isopropilo o tere-butilo), haloalquilo Cl-8 (por ejemplo, trifluorometilo o l-fluoro-2-metilpropan-2-ilo), hidroxialquilo Cl-8 (por ejemplo, l-hidroxi-2-metilpropan-2-il) o cicloalquilo C3-6 (por ejemplo, ciclopropilo).
De conformidad con aún otra modalidad, específicamente se proporcionan compuestos de fórmula (II), en la cual cada aparición de W es isopropilo, tere-butilo, trifluorometilo, 1-fluoro-2-metilpropan-2-ilo, l-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo o ciclopropilo.
De conformidad con aún otra modalidad, específicamente se proporcionan compuestos de fórmula (II), en la cual W es isopropilo, tere-butilo, trifluorometilo, l-fluoro-2-metilpropan-2-ilo, l-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo o ciclopropilo; "t" es 1; y "s" es 0.
De conformidad con aún otra modalidad, específicamente se proporcionan compuestos de fórmula (II), en la cual cada aparición de Q es alquilo Cl-8 (por ejemplo, isopropilo o tere-butilo), haloalquilo Cl-8 (por ejemplo, trifluorometilo o l-fluoro-2-metilpropan-2-ilo), alcoxi Cl-8-alquilo Cl-8 (por ejemplo, l-metoxi-2-metilpropan-2-ilo), hidroxialquilo Cl-8 (por ejemplo, l-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo), cicloalquilo C3-12 (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo), arilo C6-14 (por ejemplo, 2-fluorofenilo), heterociclilo de 3-15 elementos (por ejemplo, tetrahidrofurañilo, tetrahidrofuran-2-ilo, (S)-tetrahidrofuran-2-ilo o (R)-tetrahidrofuran-2-il) o heteroarilo de 5-14 elementos (por ejemplo, isoxazolilo o 1-metilo 1H-imidazol-2-ilo).
De conformidad con aún otra modalidad, específicamente se proporcionan compuestos de fórmula (II), en la cual cada aparición de Q es isopropilo, tere-butilo, trifluorometilo, 1-fluoro-2-metilpropan-2-ilo, l-metoxi-2-metilpropan-2-ilo, 1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, 2-fluorofenilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrofuran-2-ilo, (S)-tetrahidrofuran-2-ilo, (R)-tetrahidrofuran-2-ilo, isoxazolilo o l-metil-lH-imidazol-2-ilo.
De conformidad con aún otra modalidad, específicamente se proporcionan compuestos de fórmula (II), en la cual Q es isopropilo, tere-butilo, trifluorometilo, l-fluoro-2-metilpropan-2-ilo, l-metoxi-2-metilpropan-2-ilo, l-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, 2-fluorofenilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrofuran-2-ilo, (S)-tetrahidrofuran-2-ilo, (R)-tetrahidrofuran-2-ilo, isoxazolilo o l-metil-lH-imidazol-2-ilo; "s" es 1; y "t" es 0.
De conformidad con aún otra modalidad, específicamente se proporcionan compuestos de fórmula (II), en la cual "s" es 0 y "t" es 1.
De conformidad con aún otra modalidad, específicamente se proporcionan compuestos de fórmula (II), en la cual "s" es 1 y "t" es 0.
De conformidad con aún otra modalidad, específicamente se proporcionan compuestos de fórmula (II), en la cual "s" es 1 y "t" es 1.
De conformidad con aún otra modalidad, específicamente se proporcionan compuestos de fórmula (II), en la cual cada aparición de R es independientemente seleccionado de alquilo Cl-8 (por ejemplo, isopropilo o tere-butilo), cicloalquilo C3-12 (por ejemplo, ciclopropilo) y arilo C6-14 (por ejemplo, 4-cloro-2-fluorofenilo, 3-cloro-2-fluorofenilo, 3-(trifluorometil)fenilo, 2-cloro-4-(trifluorometil)fenilo, 3-(difluorometil)-4-fluorofenilo o 3-(difluorometil)fenilo).
De conformidad con aún otra modalidad, específicamente se proporcionan compuestos de fórmula (II), en la cual cada aparición de R es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionado de Cl, F, CH3, trifluorometilo y difluorometilo.
De conformidad con aún otra modalidad, específicamente se proporcionan compuestos de fórmula (II), en la cual cada aparición de R es independientemente isopropilo, tere-butilo, ciclopropilo, 4-cloro-2-fluorofenilo, 3-cloro-2-fluorofenilo, 3-(trifluorometil)fenilo, 2-cloro-4-(trifluorometil)fenilo, 3-(difluorometil)-4-fluorofenilo o 3-(difluorometil)fenilo.
De conformidad con una modalidad, específicamente se proporcionan compuestos de fórmula (II) que presentan un valor IC50 menor de 500 nM, preferiblemente menor de 100 nM, más preferiblemente menor de 50 nM con respecto a inhibición de mPGES-1.
Modalidades adicionales que se refieren a grupos Rl, R2, m, n, s, t, P, L, Q y W (y grupos definidos en la presente) se describen aquí en relación a los compuestos de fórmula (I), fórmula (III) o fórmula (IV). Se entenderá que estas modalidades no están limitadas para usarse junto con fórmula (I), fórmula (III) o fórmula (IV), pero se aplican independientemente e individualmente a los compuestos de fórmula (II). Por ejemplo, en una modalidad descrita en lo sucesivo, la invención específicamente proporciona compuestos de fórmula (I), fórmula (III) o fórmula (IV) en la cual "n" es 0, 1 o 2, y consecuentemente también se proporciona un compuesto de fórmula (II) en la cual "n" es 0, 1 o 2.
La invención también proporciona un compuesto de fórmula (III), el cual es una modalidad de un compuesto de fórmula (I)- Por lo tanto invención proporciona el compuesto de fórmula (III) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde, XI, X2 y X3 son cada uno independientemente seleccionado de CH y N; P se selecciona de -CH2NHC(O)- y -CH2NHS(O)2-; Q se selecciona de alquilo Cl-8, haloalquilo Cl-8, alcoxi Cl-8-alquilo Cl-8, hidroxialquilo Cl-8, carboxilalquilo Cl-8, cicloalquilo C3-12, arilo C6-14, heterociclilo de 3-15 elementos, y heteroarilo de 5-14 elementos; cada aparición de R1 es independientemente seleccionado de halógeno, ciano, alquilo Cl-8, alcoxi Cl-8, haloalquilo Cl-8 y cicloalquilo C3-6; cada aparición de R2 es independientemente seleccionado de halógeno, ciano, alquilo Cl-8, alcoxi Cl-8, haloalquilo Cl-8, cicloalquilo C3-6, heteroarilo de 5 elementos, C( O)NHR, -NHC(0)R, -S(0)2NHR y -CºCR; cada aparición de R es independientemente seleccionado de alquilo Cl-8, cicloalquilo C3-12, y arilo C6-14; "m" es un número entero que varia de 0 a 3, ambos inclusivos; y "n" es un número entero que varia de 0 a 3, ambos inclusivos; con la condición que "m" y "n" no son "0" simultáneamente.
Los compuestos de fórmula (III) pueden involucrar una o más modalidades. Se entenderá que las modalidades posteriores son ilustrativas de la presente invención y no se planea limitar las reivindicaciones a las modalidades especificas ejemplificadas. También se debe entender que las modalidades definidas en la presente se pueden usar independientemente o junto con cualquier definición de cualquier otra modalidad definida en la presente. De esta manera la invención contempla todas las posibles combinaciones y permutas de las variadas modalidades independientemente descritas. Por ejemplo, la invención proporciona compuestos de fórmula (III) como se define anteriormente en donde XI, X2 y X3 son CH (de conformidad con una modalidad definida a continuación), "m" es 0, 1 o 2 (de conformidad con otra modalidad definida a continuación) y "n" es 0, 1 o 2 (de conformidad con otra modalidad definida a continuación).
De conformidad con una modalidad, específicamente se proporcionan compuestos de fórmula (III), en la cual XI, X2 y X3 son CH.
De conformidad con otra modalidad, especificamente se proporcionan compuestos de fórmula (III), en la cual XI es N y X2 y X3 son CH.
De conformidad con aún otra modalidad, específicamente se proporcionan compuestos de fórmula (III), en la cual X2 es N y XI y X3 son CH.
De conformidad con aún otra modalidad, específicamente se proporcionan compuestos de fórmula (III), en la cual X3 es N y XI y X2 son CH.
De conformidad con aún otra modalidad, específicamente se proporcionan compuestos de fórmula (III), en la cual P es -CH2NHC(O)-.
De conformidad con aún otra modalidad, específicamente se proporcionan compuestos de fórmula (III), en la cual cada aparición de R1 es independientemente seleccionado de ciano, halógeno (por ejemplo, F, C1 o Br), alquilo Cl-8 (por ejemplo, metilo), haloalquilo Cl-8 (por ejemplo, trifluorometilo o difluorometilo), alcoxi Cl-8 (por ejemplo, metoxi) y cicloalquilo C3-6 (por ejemplo, ciclopropilo). De conformidad con aún otra modalidad, específicamente se proporcionan compuestos de fórmula (III), en la cual cada aparición de R1 es independientemente seleccionado de ciano, Cl, F, CHF2, CF3, 0CH3, CH3 y ciclopropilo.
De conformidad con aún otra modalidad, específicamente se proporcionan compuestos de fórmula (III), en la cual cada aparición de R1 es independientemente ciano, Cl, F, CHF2, CF3, OCH3, CH3 o ciclopropilo; y "n" es 1 o 2.
De conformidad con aún otra modalidad, específicamente se proporcionan compuestos de fórmula (III), en la cual "n" es 0, 1 o 2.
De conformidad con aún otra modalidad, específicamente se proporcionan compuestos de fórmula (III), en la cual cada aparición de R2 es independientemente seleccionado de ciano, halógeno (por ejemplo, F, Cl o Br), alquilo Cl-8 (por ejemplo, metilo), haloalquilo Cl-8 (por ejemplo, trifluorometilo), alcoxi Cl-8 (por ejemplo, metoxi), heteroarilo de 5 elementos (por ejemplo, 3-(4-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-ilo), -C(O)NHR, -NHC(O)R y -CºCR.
De conformidad con aún otra modalidad, específicamente se proporcionan compuestos de fórmula (III), en la cual cada aparición de R2 es independientemente -C(0)NHR, -NHC(0)R y -CºCR. En esta modalidad R es isopropilo, tere-butilo, ciclopropilo, 4-cloro-2-fluorofenilo, 3-cloro-2-fluorofenilo, 3-(triflúorornetil)fenilo, 2-cloro-4-(trifluorometil)fenilo, 3-(difluorometil)-4-fluorofenilo o 3-(difluorometil)fenilo.
De conformidad con aún otra modalidad, específicamente se proporcionan compuestos de fórmula (III), en la cual cada aparición de R2 es independientemente ciano, Cl, F, CH3, CF3, 0CH3, 3-(4-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-ilo, ciclopropancarboxamido, 3,3-dimetilbut-1-inilo, 2-ciclopropiletinilo, -CONH-[3-(trifluorometil)fenilo], CONH-[3-(difluorometil)-4-fluorofenilo] o -CONH-[3-(difluorometil)fenilo].
De conformidad con aún otra modalidad, específicamente se proporcionan compuestos de fórmula (III), en la cual R2 es independientemente ciano, Cl, F, CH3, CF3, 0CH3, 3—(4— clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-ilo, ciclopropancarboxamido, 3,3-dimetilbut-l-inilo, 2-ciclopropiletinilo, -CONH-[3-(trifluorometil)fenilo], -CONH-[3-(difluorometil)-4-fluorofenilo] o -CONH-[3-(difluorometil)fenilo]; y "m" es 1 o 2.
De conformidad con aún otra modalidad, específicamente se proporcionan compuestos de fórmula (III), en la cual "m" es 0, 1 o 2.
De conformidad con aún otra modalidad, específicamente se proporcionan compuestos de fórmula (III), en la cual Q es alquilo Cl-8 (por ejemplo, isopropilo o tere-butilo), haloalquilo Cl-8 (por ejemplo, trifluorometilo o l-fluoro-2-metilpropan-2-ilo), alcoxi Cl-8-alquilo Cl-8 (por ejemplo, 1-metoxi-2-metilpropan-2-ilo), hidroxialquilo Cl-8 (por ejemplo, l-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo), cicloalquilo C3-12 (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo), arilo C6-14 (por ejemplo, 2-fluorofenilo), heterociclilo de 3-15 elementos (por ejemplo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrofuran-2-ilo, (S)-tetrahidrofuran-2-ilo o (R)-tetrahidrofuran-2-il) o heteroarilo de 5-14 elementos (por ejemplo, isoxazolilo o l-metil-1H-imidazol-2-ilo).
De conformidad con aún otra modalidad, específicamente se proporcionan compuestos de fórmula (III), en la cual Q es isopropilo, tere-butilo, trifluorometilo, l-fluoro-2-metilpropan-2-ilo, l-metoxi-2-metilpropan-2-ilo, l-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, 2-fluorofenilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrofuran-2-ilo, (S)-tetrahidrofuran-2-ilo, (R)— tetrahidrofuran-2-ilo, isoxazolilo o 1-metilo lH-imidazol-2-ilo.
De conformidad con aún otra modalidad, específicamente se proporcionan compuestos de fórmula (III), en la cual cada aparición de R es independientemente seleccionado de alquilo Cl-8 (por ejemplo, isopropilo o tere-butilo), cicloalquilo C3-12 (por ejemplo, ciclopropilo) y arilo C6-14 (por ejemplo, 4-cloro-2-fluorofenilo, 3-cloro-2-fluorofenilo, 3- (trifluorometil)fenilo, 2-cloro-4-(trifluorometil)fenilo, 3- (difluorometil)-4-fluorofenilo o 3-(difluorometil)fenilo).
De conformidad con aún otra modalidad, específicamente se proporcionan compuestos de fórmula (III), en la cual cada aparición de R es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionado de Cl, F, CH3, trifluorometilo y difluorometilo.
De conformidad con aún otra modalidad, específicamente se proporcionan compuestos de fórmula (III), en la cual cada aparición de R es independientemente isopropilo, tere-butilo, ciclopropilo, 4-cloro-2-fluorofenilo, 3-cloro-2-fluorofenilo, 3-(trifluorometil)fenilo, 2-cloro-4-(trifluorometil)fenilo, 3-(difluorometil)-4-fluorofenilo o 3-(difluorometil)fenilo.
De conformidad con aún otra modalidad, específicamente se proporcionan compuestos de fórmula (III), en la cual: cada R1 es, independientemente, ciano, Cl, F, CHF2, CF3, OCH3, CH3 o ciclopropilo; cada R2 es, independientemente, ciano, Cl, F, CH3, CF3 u 0CH3; P es -CH2NHC(O)-; "m" es 1 o 2; ”n" es 0, 1 o 2; y Q es isopropilo, tere-butilo, trifluorometilo, 1-fluoro-2-metilpropan-2-ilo, l-metoxi-2-metilpropan-2-ilo, 1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, 2-fluorofenilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrofuran-2-ilo, (S)-tetrahidrofuran-2-ilo, (R)-tetrahidrofuran-2-ilo, isoxazolilo o l-metil-1H-imidazol-2-ilo.
De conformidad con una modalidad, específicamente se proporcionan compuestos de fórmula (III) los cuales presentan un valor IC50 menor de 500 nM, preferiblemente menor de 100 nM, más preferiblemente menor de 50 nM con respecto a inhibición de mPGES-1.
Modalidades adicionales que se refieren a grupos R1, R2, m, n, s, t, P, L, Q y W (y grupos definidos en la presente) se describen aquí en relación a los compuestos de fórmula (I), fórmula (II) o fórmula (IV). Se entenderá que estas modalidades no están limitadas para usarse junto con fórmula (I), fórmula (II) o fórmula (IV), pero se aplican independientemente e individualmente a los compuestos de fórmula (III). Por ejemplo, en una modalidad descrita en lo sucesivo, la invención específicamente proporciona compuestos de fórmula (I), fórmula (II) o fórmula (IV) en la cual "n" es 0, 1 o 2, y consecuentemente también se proporciona un compuesto de fórmula (III) en la cual "n" es 0, 1 o 2.
La invención también proporciona un compuesto de fórmula (IV), el cual es una modalidad de un compuesto de fórmula (I)· Por lo tanto la invención proporciona el compuesto de fórmula (IV) (IV) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde, L se selecciona de -CH2NHC(O)- y -CH2NHS(O)2; W se selecciona de alquilo Cl-8, haloalquilo Cl-8, alcoxi Cl-8-alquilo Cl-8, hidroxialquilo Cl-8, carboxilalquilo Cl-8, cicloalquilo C3-12, arilo C6-14, heterociclilo de 3-15 elementos, y heteroarilo de 5-14 elementos; cada aparición de R1 es independientemente seleccionado de halógeno, ciano, alquilo Cl-8, alcoxi Cl-8, haloalcoxi Cl-8-alquilo Cl-8, haloalquilo Cl-8, cicloalquilo C3-6, heterociclilalquilo Cl-8 de 5 elementos, heteroarilo de 5 elementos, heteroarilalquilo Cl-8 de 5 elementos, y -CºCR; cada aparición de R2 es independientemente seleccionado de halógeno, ciano, alquilo Cl-8, alcoxi Cl-8 y haloalquilo Cl-8; cada aparición de R es independientemente seleccionado de alquilo Cl-8, cicloalquilo C3-12, y arilo C6-14; "m" es un número entero que varía de 0 a 3, ambos inclusivos; y "n" es un número entero que varía de 0 a 3, ambos inclusivos; con la condición que "m" y "n" no son "0" simultáneamente.
Los compuestos de fórmula (IV) pueden involucrar una o más modalidades. Se entenderá que las modalidades posteriores son ilustrativas de la presente invención y no se planea limitar las reivindicaciones a las modalidades específicas ejemplificadas. También se debe entender que las modalidades definidas en la presente se pueden usar independientemente o junto con cualquier definición de cualquier otra modalidad definida en la presente. De esta manera la invención contempla todas las posibles combinaciones y permutas de las variadas modalidades independientemente descritas. Por ejemplo, la invención proporciona compuestos de fórmula (IV) como se define anteriormente en donde L es -CH2NHC(O)-(de conformidad con una modalidad definida a continuación), "m" es 0, 1 o 2 (de conformidad con otra modalidad definida a continuación), y "n" es 0, 1 o 2 (de conformidad con otra modalidad definida a continuación).
De conformidad con una modalidad, específicamente se proporcionan compuestos de fórmula (IV), en la cual L es - CH2NHC(O) De conformidad con otra modalidad, específicamente se proporcionan compuestos de fórmula (IV), en la cual cada aparición de R1 es independientemente seleccionado de ciano, halógeno (por ejemplo, F, C1 o Br), alquilo Cl-8 (por ejemplo, metilo), haloalquilo Cl-8 (por ejemplo, trifluorometilo o difluorometilo), alcoxi Cl-8 (por ejemplo, metoxi), haloalcoxi Cl-8-alquilo Cl-8 (por ejemplo, (2,2,2— trifluoroetoxi)metilo), heterocielilalquilo Cl-8 de 5 elementos (por ejemplo, (pirrolidin-1-il)metilo), heteroarilo de 5 elementos (por ejemplo, 4-metiltiofenilo, 5-isopropil-1,3,4-oxadiazol-2-ilo), heteroarilalquilo Cl-8 de 5 elementos (por ejemplo, (3,5-dimetil-1H-pirazol-l-il)metilo) y -CºCR.
De conformidad con aún otra modalidad, específicamente se proporcionan compuestos de fórmula (IV), en la cual cada aparición de R1 es independientemente seleccionado de ciano, Cl, F, CHF2, CF3, OCH3, CH3, (2,2,2-trifluoroetoxi)metilo, (pirrolidin-l-il)metilo, 4-metiltiofenilo, 5-isopropil-l,3,4-oxadiazol-2-ilo, (3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)metilo y -CºCR. En esta modalidad R es isopropilo, tere-butilo, ciclopropilo, 4-cloro-2-fluorofenilo, 3-cloro-2-fluorofenilo, 3- (trifluorometil)fenilo o 2-cloro-4-(trifluorometil)fenilo.
De conformidad con aún otra modalidad, específicamente se proporcionan compuestos de fórmula (IV), en la cual cada aparición de R1 es independientemente seleccionado de ciano, Cl, F, CHF2, CF3, 0CH3, CH3, (2,2,2-trifluoroetoxi)metílo, (pirrolidin-1-il)metilo, 4-metiltiofenilo, 5-isopropil-l,3,4-oxadiazol-2-ilo, (3,5-dimetil-1H-pirazol-l-il¡metilo, 3,3-dimetilbut-l-inilo, 2-ciclopropiletinilo, (2,5— diclorofenil)etinilo, (4-cloro-2-fluorofenil)etinilo, (3-cloro-2-fluorofenil)etinilo, (3-(trifluorometil)fenil)etinilo y (2-cloro-4-(trifluorometil)fenil)etinilo.
De conformidad con aún otra modalidad, específicamente se proporcionan compuestos de fórmula (IV), en la cual cada aparición de R1 es independientemente ciano, Cl, F, CHF2, CF3, OCH3, CH3, (2,2,2-trifluoroetoxi)metilo, (pirrolidin-1-il)metilo, 4-metiltiofenilo, 5-isopropil-l,3,4-oxadiazol-2-ilo, (3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)metilo, 3,3-dimetilbut-l-inilo, 2-ciclopropiletinilo, (2,5-diclorofenil)etinilo, (4-cloro-2-fluorofenil)etinilo, (3-cloro-2-fluorofenil)etinilo, (3-(trifluorometil)fenil)etinilo o (2-cloro-4-(trifluorometil)fenil)etinilo; y "n" es 1 o 2.
De conformidad con aún otra modalidad, específicamente se proporcionan compuestos de fórmula (IV), en la cual "n" es 0, 1 o 2.
De conformidad con aún otra modalidad, específicamente se proporcionan compuestos de fórmula (IV), en la cual cada aparición de R2 es independientemente seleccionado de ciano, halógeno (por ejemplo, F, C1 o Br), alquilo Cl-8 (por ejemplo, metilo), haloalquilo Cl-8 (por ejemplo, trifluorometil) y alcoxi Cl-8 (por ejemplo, metoxi). De conformidad con aún otra modalidad, específicamente se proporcionan compuestos de fórmula (IV), en la cual cada aparición de R2 es independientemente ciano, Cl, F, CH3, CF3 u OCH3.
De conformidad con aún otra modalidad, específicamente se proporcionan compuestos de fórmula (IV), en la cual cada aparición de R2 es independientemente ciano, Cl, F, CH3, CF3 u OCH3; y "m" es 1 o 2.
De conformidad con aún otra modalidad, específicamente se proporcionan compuestos de fórmula (IV), en la cual "m" es 0, 1 o 2.
De conformidad con aún otra modalidad, específicamente se proporcionan compuestos de fórmula (IV), en la cual es alquilo Cl-8 (por ejemplo, isopropilo o tere-butilo), haloalquilo Cl-8 (por ejemplo, trifluorometilo o l-fluoro-2-metilpropan-2-ilo), hidroxialquilo Cl-8 (por ejemplo, 1-hidroxi-2-metilpropan-2-il) o cicloalquilo C3-12 (por ejemplo, ciclopropilo).
De conformidad con aún otra modalidad, específicamente se proporcionan compuestos de fórmula (IV), en la cual W es alquilo Cl-4 (por ejemplo, isopropilo o tere-butilo), haloalquilo Cl-8 (por ejemplo, trifluorometilo o l-fluoro-2-metilpropan-2-ilo), hidroxialquilo Cl-8 (por ejemplo, 1-hidroxi-2-metilpropan-2-il) o cicloalquilo C3-6 (por ejemplo, ciclopropilo).
De conformidad con aún otra modalidad, específicamente se proporcionan compuestos de fórmula (IV), en la cual W es isopropilo, tere-butilo, trifluorometilo, l-fluoro-2-metilpropan-2-ilo, l-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo o ciclopropilo.
De conformidad con aún otra modalidad, específicamente se proporcionan compuestos de fórmula (IV), en la cual cada aparición de R es independientemente seleccionado de alquilo Cl-8 (por ejemplo, isopropilo o tere-butilo), cicloalquilo C3-12 (por ejemplo, ciclopropilo) y arilo C6-14 (por ejemplo, 4-cloro-2-fluorofenilo, 3-cloro-2-fluorofenilo, 3-(trifluorometil)fenilo, 2-cloro-4-(trifluorometil)fenilo, 3-(difluorometil)-4-fluorofenilo o 3-(difluorometil)fenilo).
De conformidad con aún otra modalidad, específicamente se proporcionan compuestos de fórmula (IV), en la cual cada aparición de R es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionado de Cl, F, trifluorometilo y difluorometilo.
De conformidad con aún otra modalidad, específicamente se proporcionan compuestos de fórmula (IV), en la cual cada aparición de R es independientemente isopropilo, tere-butilo, ciclopropilo, 4-cloro-2-fluorofenilo, 3-cloro-2-fluorofenilo, 3-(trifluorornetil)fenilo, 2-cloro-4-(trifluorometil)fenilo, 3-(difluorometil)-4-fluorofenilo o 3-(difluorometil)fenilo).
De conformidad con aún otra modalidad, específicamente se proporcionan compuestos de fórmula (IV), en la cual: cada aparición de R1 es independientemente Cl, F, CHF2, CF3, 0CH3, CH3, 3,3-dimetilbut-1-inilo, 2-ciclopropiletinilo, (2,5-diclorofenil)etinilo, (4-cloro-2-fluorofenil)etinilo, 3-cloro-2-fluorofenil)etinilo, 3-(trifluorometil)fenil)etinilo o 2-cloro-4-(trifluorometil)fenil)etinilo; cada aparición de R es independientemente Cl, F, CH3, CF3 u OCH3; L es -CH2NHC(O)-; "m" es 1 o 2; "n" es 0, 1 o 2; y W es isopropilo, tere-butilo, trifluorometilo, 1-fluoro-2-metilpropan-2-ilo, l-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo o ciclopropilo.
De conformidad con una modalidad, específicamente se proporcionan compuestos de fórmula (IV) que presentan un valor IC50 menor de 500 nM, preferiblemente menor de 100 nM, más preferiblemente menor de 50 nM con respecto a inhibición de mPGES-1.
Se deberá entender que las fórmulas (I), (II), (III) y (IV), estructuralmente abarcan todos los isómeros, estereoisómeros, enantiómeros y diastereómeros, N-óxidos geométricos, y sales farmacéuticamente aceptables que se pueden contemplar de la estructura química de la general descrita en la presente.
Compuestos de la presente invención incluye los compuestos en los Ejemplos 1-192.
De conformidad con una modalidad, los compuestos de fórmula (I) (en donde R3 es H), fórmula (II), fórmula (III) o fórmula (IV) estructuralmente abarcan todas las formas tautoméricas si estos tautómeros existen en equilibrio o predominantemente en una forma. Esta forma tautomérica puede ser diferente o la misma cuando el compuesto se une a la enzima mPGES-1.
La presente solicitud también proporciona una composición farmacéutica que incluye al menos un compuesto descrito en la presente y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable (tal como un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable). Preferiblemente, la composición farmacéutica comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto descrito en la presente. Los compuestos descritos en la presente pueden ser asociados con un excipiente farmacéuticamente aceptable (tal como un portador o un diluyente) o pueden ser diluidos por un portador, o encerrados dentro de un portador el cual puede estar en la forma de una cápsula, sobre, papel u otro contenedor.
Los compuestos y composiciones farmacéuticas de la presente invención son útiles para inhibir la actividad de mPGES-1, la cual está relacionada con una variedad de estados de enfermedad.
La presente invención además proporciona un método para inhibir mPGES-1 en un sujeto en necesidad del mismo, administrando al sujeto uno o más compuestos descritos en la presente en una cantidad efectiva para ocasionar la inhibición de tal receptor.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definiciones Los términos "halógeno" o "halo" significan flúor (fluoros), cloro (cloros), bromo (bromos), o yodo (yodos).
El término "alquilo" se refiere a radicales de cadena hidrocarburo que incluyen solamente átomos de carbono e hidrógeno en el esqueleto, que no contienen insaturación, que tienen desde uno hasta ocho átomos de carbono (es decir, alquilo Cl-8), y el cual está unido al resto de la molécula por un enlace único, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, 1-metiletilo (isopropilo), n-butilo, n-pentilo, y 1,1-dimetiletilo (t-butilo). El término "alquilo Cl-6" se refiere a una cadena alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono. El término "alquilo Cl-4" se refiere a una cadena alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono. A menos que se exponga o mencione lo contrario, todos los grupos alquilo descritos o reivindicados en la presente pueden ser sustituidos o no sustituidos, de cadena recta o ramificada.
El término "alquenilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo que contiene desde 2 hasta 10 átomos de carbono (es decir, cicloalquenilo C2-10) y que incluye al menos un enlace doble carbono-carbono. Ejemplos no limitantes de grupos alquenilo incluyen etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo (alilo), iso-propenilo, 2-metil-1-propenilo, 1-butenilo, y 2-butenilo. A menos que se exponga o mencione lo contrario, todos los grupos alquenilo descritos o reivindicados en la presente pueden ser sustituidos o no sustituidos, de cadena recta o ramificada.
El término "alquinilo" se refiere a un radical hidrocarbilo que tiene al menos un enlace triple carbono-carbono, y que tiene 2 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono (con radicales que tienen 2 hasta aproximadamente 10 átomos de carbono siendo preferido es decir, alquinilo c2-10). Ejemplos no limitantes de grupos alquinilo incluyen etinilo, propinilo, y butinilo. A menos que se exponga o mencione lo contrario, todos los grupos alquinilo descritos o reivindicados en la presente pueden ser sustituidos o no sustituidos, de cadena recta o ramificada.
El término "alcoxi" denota un grupo alquilo unido mediante un enlace de oxígeno al resto de la molécula (es decir, alcoxi Cl-8). Ejemplos representativos de tales grupos son -OCH3 y -OC2H5. A menos que se exponga o mencione lo contrario, todos los grupos alcoxi descritos o reivindicados en la presente pueden ser sustituidos o no sustituidos, de cadena recta o ramificada.
El término "alcoxialquilo" o "alquiloxialquilo" se refiere a un grupo alcoxi o alquiloxi .como se define anteriormente directamente unido a un grupo alquilo como se define anteriormente (es decir, alcoxi Cl-8alquilo Cl-8 o alquiloxi Cl-8-alquilo Cl-8). Ejemplo de tal porción alcoxialquilo incluyen, pero no se limitan a, -CH20CH3 y -CH20C2H5. A menos que se exponga o mencione lo contrario, todos los grupos alcoxialquilo descritos en la presente pueden ser sustituidos o no sustituidos, de cadena recta o ramificada.
El término "haloalquilo" se refiere al menos a un grupo halo (seleccionado de F, Cl, Br o I), ligado a un grupo alquilo como se define anteriormente (es decir, haloalquilo Cl-8). Ejemplos de tal porción haloalquilo incluyen, pero no se limitan a, trifluorometilo, difluorometilo y fluorometilo grupos. A menos que se exponga o mencione lo contrario, todos los grupos haloalquilo descritos en la presente pueden ser sustituidos o no sustituidos, de cadena recta o ramificada.
El término "haloalcoxi" se refiere a un grupo alcoxi sustituido con uno o más átomos de halógeno (es decir, haloalcoxi Cl-8). Ejemplos de "haloalcoxi" incluyen pero no se limitan a fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, pentafluoroetoxi, pentacloroetoxi, clorometoxi, diclorormetoxi, triclorometoxi y 1-bromoetoxi. A menos que se exponga o mencione lo contrario, todos los grupos haloalcoxi descritos en la presente pueden ser sustituidos o no sustituidos, de cadena recta o ramificada. El término "haloalcoxialquilo" se refiere a un grupo haloalcoxi como se define anteriormente directamente unido a un grupo alquilo como se define anteriormente (es decir, haloalcoxi Cl-8alquilo Cl-8). Ejemplos de "haloalcoxi Cl-8-alquilo Cl-8" incluyen pero no se limitan a (2,2,2-trifluoroetoxi)metilo o (2,2-difluoroetoxi)metilo. A menos que se exponga o mencione lo contrario, todos los grupos haloalcoxialquilo descritos en la presente pueden ser sustituidos o no sustituidos, de cadena recta o ramificada.
El término "hidroxialquilo" se refiere a un grupo alquilo como se define anteriormente en donde uno a tres átomos de hidrógeno en diferentes átomos de carbono es/son reemplazados por grupos hidroxilo (es decir, hidroxialquilo Cl-8). Ejemplos de porciones hidroxialquilo incluyen, pero no se limitan a -CH20H, -C2H40H y -CH(OH)C2H40H. A menos que se exponga o mencione lo contrario, todos los grupos hidroxialquilo descritos en la presente pueden ser sustituidos o no sustituidos, de cadena recta o ramificada.
El término "carboxilo" significa el grupo -C00H.
El término "carboxilalquilo" se refiere a un grupo alquilo Cl-8 como se define anteriormente en donde al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo Cl-8 es reemplazado por un grupo carboxilo (es decir, "carboxialquilo Cl-8"). Ejemplos de porciones carboxilalquilo incluyen, pero no se limitan a carboxilmetilo (-CH2-COOH), carboxiletilo (-CH2-CH2-COOH), carboxilisopropilo (-C(CH3)2-COOH) y carboxiltercbutilo (-C(CH3)2CH2-COOH). A menos que se exponga o mencione lo contrario, todos los grupos carboxilalquilo descritos en la presente pueden ser sustituidos o no sustituidos, de cadena recta o ramificada.
El término "cicloalquilo" denota un sistema de amino mono o multicíclico no aromático de 3 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono, (es decir, cicloalquilo C3-12). Ejemplos de cicloalquilo monociclicos incluyen pero no se limitan a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, y ciclohexilo. Ejemplos de grupos cicloalquilo multicíclicos incluyen, pero no se limitan a, grupos perhidronaftilo, adamantilo y norbornilo, grupos cíclicos puenteados o grupos espirobicíclicos, por ejemplo, espiro(4,4)non-2-ilo. El término "cicloalquilo C3-6" se refiere al anillo cíclico que tiene 3 a 6 átomos de carbono. A menos que se exponga o mencione lo contrario, todos los grupos cicloalquilo descritos o reivindicados en la presente pueden ser sustituidos o no sustituidos.
El término "cicloalquilalquilo" se refiere a un radical que contiene anillo cíclico no aromático que tiene 3 hasta aproximadamente 8 átomos de carbono directamente unidos a grupo alquilo (es decir, cicloalquil C3-8alquilo Cl-8). El grupo cicloalquilalquilo puede ser unido a la estructura principal en cualquier átomo de carbono en el grupo alquilo que resulta en la creación de una estructura estable. Ejemplos no limitantes de tales grupos incluyen ciclopropilmetilo, ciclobutiletilo, y ciclopentiletilo. A menos que se exponga o mencione lo contrario, todos los grupos cicloalquilalquilo descritos o reivindicados en la presente pueden ser sustituidos o no sustituidos.
El término "cicloalquenilo" se refiere a un radical que contiene anillo cíclico que tiene 3 hasta aproximadamente 8 átomos de carbono con al menos un enlace doble carbono-carbono, (es decir, cicloalquenilo C3-8). Ejemplos de "cicloalquenilo" incluyen pero no se limitan a ciclopropenilo, ciclobutenilo, y ciclopentenilo. A menos que se exponga o mencione lo contrario, todos los grupos cicloalquenilo descritos o reivindicados en la presente pueden ser sustituidos o no sustituidos.
El término "cicloalquenilalquilo" se refiere a un radical que contiene anillo cíclico no aromático que tiene 3 hasta aproximadamente 8 átomos de carbono con al menos un enlace doble carbono-carbono, directamente unidos a un grupo alquilo, (es decir, cicloalquenil C3-8alquilo Cl-8). A menos que se exponga o mencione lo contrario, todos los grupos cicloalquenilalquilo descritos o reivindicados en la presente pueden ser sustituidos o no sustituidos.
El término "arilo" se refiere a un radical aromático que tiene 6 hasta 14 átomos de carbono (es decir, arilo Cl-14), que incluye sistemas aromáticos monocíclicos, bicíclicos y tricíclicos, tales como fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo, y bifenilo. A menos que se exponga o mencione lo contrario, todos los grupos arilo descritos o reivindicados en la presente pueden ser sustituidos o no sustituidos.
El término "ariloxi" se refiere a un grupo arilo como se define anteriormente unido mediante un enlace de oxigeno al resto de la molécula (es decir, ariloxi C6-14). Ejemplos de porciones ariloxi incluyen, pero no se limitan a fenoxi y naftoxi. A menos que se exponga o mencione lo contrario, todos los grupos ariloxi grupos descritos en la presente pueden ser sustituidos o no sustituidos.
El término "arilalquilo" se refiere a un grupo arilo como se define anteriormente directamente unido a un grupo alquilo como se define anteriormente, es decir, aril C6-14alquilo Cl-8, tal como -CH2C6H5 y -C2H4C6H5. A menos que se exponga o mencione lo contrario, todos los grupos arilalquilo descritos o reivindicados en la presente pueden ser sustituidos o no sustituidos.
El término "anillo heterocielico" o "heterociclilo" a menos que se especifique de otro modo se refiere a un radical anillo de 3 a 15 elementos no aromático, sustituido o no sustituido (es decir, heterociclilo de 3 a 15 elementos) el cual consiste de átomos de carbono y de uno a cinco heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, fósforo, oxígeno o azufre. El radical de anillo heterociclico puede ser un sistema de anillo mono-, bi- o tricíclico, el cual puede incluir sistemas de anillo fusionados, puenteados o espiro, y los átomos de nitrógeno, fósforo, carbono, oxígeno o azufre en el radical de anillo heterocíclico pueden ser opcionalmente oxidados a varios estados de oxidación. Además, el átomo de nitrógeno puede ser opcionalmente cuaternizado; también, a menos que se restringa de otro modo por la definición el anillo heterocíclico o heterocielilo puede contener opcionalmente uno o más enlace(s) olefínicos. Ejemplos de tales radicales de anillo heterocíclicos incluyen, pero no se limitan a azepinilo, azetidinilo, benzodioxolilo, benzodioxanilo, cromanilo, dioxolanilo, dioxafosfolanilo, decahidroisoquinolilo, indanilo, indolinilo, isoindolinilo, isocromanilo, isotiazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, oxadiazolilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, 2-oxoazepinilo, octahidroindolilo, octahidroisoindolilo, perhidroazepinilo, piperazinilo, 4-piperidonilo, pirrolidinilo, piperidinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, quinuclidinilo, tetrahidroisoquinolilo, tetrahidrofurilo o tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, tiamorfolinilo, tiamorfolinil sulfóxido y tiamorfolinil sulfona. A menos que se exponga o mencione lo contrario, todos los grupos heterociclilo descritos o reivindicados en la presente pueden ser sustituidos o no sustituidos.
El término "heterocielilalquilo" se refiere a un radical de anillo heterocíclico directamente unido a un grupo alquilo (es decir, heterociclilalquilo Cl-8 de 3 a 15 elementos). A menos que se exponga o mencione 'lo contrario, todos los grupos heterociclilalquilo descritos o reivindicados en la presente pueden ser sustituidos o no sustituidos.
El término "heteroarilo" a menos que se especifique de otro modo se refiere a un radical heterociclico aromático de 5 a 14 elementos, sustituido o no sustituido, con uno o más heteroátomo(s) seleccionados independientemente de N, 0 u S (es decir, heteroarilo 5 a 14 elementos). El heteroarilo puede ser un sistema de anillo mono-, bi- o tricíclico. Ejemplos de tales radicales de anillo heteroarilo incluyen, pero no se limitan a oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, furilo, indolilo, isoindolilo, pirrolilo, triazolilo, triazinilo, tetrazoilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, benzotienilo, benzopiranilo, carbazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, cinolinilo, naftiridinilo, pteridinilo, purinilo, quinoxalinilo, quinolilo, isoquinolilo, tiadiazolilo, indolizinilo, acridinilo, fenazinilo y ftalazinilo. A menos que se exponga o mencione lo contrario, todos los grupos heteroarilo descritos o reivindicados en la presente pueden ser sustituidos o no sustituidos.
El término "heteroarilalquilo" se refiere a un radical de anillo heteroarilo directamente unido a un grupo alquilo (es decir, heteroarilalquilo Cl-8 de 5 a 14 elementos). A menos que se exponga o mencione lo contrario, todos los grupos heteroarilalquilo descritos o reivindicados en la presente pueden ser sustituidos o no sustituidos.
A menos que se especifique de otro modo, el término "sustituido" como se usa en la presente se refiere a una sustitución con una o cualquier combinación de los siguientes sustituyentes: hidroxi, halógeno, carboxilo, ciano, nitro, oxo (=0), tio (=S), alquilo sustituido o no sustituido, haloalquilo sustituido o no sustituido, hidroxialquilo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, haloalcoxi sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquenilo sustituido o no sustituido, amino sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, heteroarilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, anillo heterocíclico sustituido o no sustituido, guanidina sustituida o no sustituida, COORx', -C(O)Rx', -C(S)Rx', -C(O)NRx'Ry', -C(O)ONRx'Ry1, -NRx'CONRy'Rz', -N(Rx')SORy', -N[Rx')S02Ry', -(=N-N(Rx')Ry'), -NRx'C(O)ORy', -NRx'Ry', NRx'C(O)Ry', -NRx'C(S)Ry', -NRx'C(S)NRy'Rz', -SONRx’Ry', -S02NRx'Ry', -OR ', -0C(O)NRy'Rz', -0C(O)0Ry', -0C(0)Rx’, -OC(O)NRx'Ry1, -SRx', -SORx', -S02Rx', and -0N02, en donde cada aparición de Rx, Ry y Rz son independientemente seleccionadas de hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquenilo sustituido o no sustituido, amino sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido, heteroarilalquilo sustituido o no sustituido, y anillo heterocíclico sustituido o no sustituido. Los sustituyentes en el grupo "sustituido" mencionado anteriormente no pueden ser además sustituidos. Por ejemplo, cuando el sustituyente en "alquilo sustituido" es "arilo sustituido", el sustituyente en "arilo sustituido" puede ser alquenilo no sustituido pero no puede ser "alquenilo sustituido".
El término "sal farmacéuticamente aceptable" incluye sales preparadas a partir de bases o ácidos farmacéuticamente aceptables que incluyen bases orgánicas e inorgánicas y ácidos orgánicos e inorgánicos. Ejemplos de tales sales incluyen, pero no se limitan a, acetato, bencensulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, dihidrocloruro, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbrouro, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, sal de amonio de N-metilglucamina, oleato, oxalato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato, difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, sulfato, subacetato, succinato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietyoduro y valerato. Ejemplos de sales derivadas de bases inorgánicas incluyen, pero no se limitan a, aluminio, amonio, calcio, cobre, férrico, ferroso, litio, magnesio, mangánico, mangamoso, potasio, sodio y zinc.
El término "tratar" o "tratamiento" de un estado, trastorno o condición incluye: (a) prevenir o retardar la apariencia de síntomas clínicos del estado, trastorno o condición que se desarrolla en un sujeto que puede ser afligido con o predispuesto al estado, trastorno o condición, pero que aún no experimenta o presenta síntomas clínicos o subclínicos del estado, trastorno o condición; (b) inhibiendo el estado, trastorno o condición, es decir, detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o al menos un síntoma clínico o subclínico del mismo; o (c) aliviar la enfermedad, es decir, ocasionar la regresión del estado, trastorno o condición o al menos de uno de sus síntomas clínicos o subclínicos.
El término "sujeto" incluye mamíferos (especialmente humanos) y otros animales, tales como animales domésticos (por ejemplo, mascotas domésticas que incluyen gatos y perros) y animales no domésticos (tales como los de vida silvestre).
Una "cantidad terapéuticamente efectiva" significa la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un sujeto para tratar un estado, trastorno o condición, es suficiente para efectuar tal tratamiento. La "cantidad terapéuticamente efectiva" puede variar dependiendo del compuesto, la enfermedad y su severidad y la edad, peso, condición física y sensibilidad del sujeto a ser tratado.
La sensación de dolor puede ser activada por cualquier número de estímulos físicos o químicos y las neuronas sensoriales las cuales median la respuesta a este estímulo nocivo son llamadas como "nociceptores". Los nociceptores son neuronas aferentes sensoriales primarias (fibras C y Ad) que son activadas por una amplia variedad de estímulos nocivos que incluyen modalidades químicas, mecánicas, térmicas y de protón (pH<6). Los nociceptores son los nervios los cuales perciben y responden a partes del cuerpo las cuales sufren de daño. Señales de irritación de tejido, lesión inminente o lesión actual. Cuando se activan, transmiten señales de dolor (mediante los nervios periféricos así como también la médula espinal) al cerebro.
El término "dolor crónico" usualmente se refiere a un dolor el cual persiste por 3 meses o más y puede conducir a cambios significantes en la personalidad, estilo de vida, capacidad funcional y calidad total de vida del paciente. El dolor crónico puede ser clasificado como ya sea nociceptivo o neuropático. El dolor nociceptivo incluye dolor inducido por lesión del tejido y dolor inflamatorio tal como aquel asociado con artritis. El dolor neuropático es causado por daño a los nervios sensoriales del sistema nervioso central o periférico y se mantiene por procesamiento somatosensorial aberrante. El dolor es típicamente bien localizado, constante, y a menudo con una calidad de dolor punzante o palpitante. El dolor visceral es un subtipo de dolor nociceptivo que involucra los órganos internos. Tiende a ser episódico y escasamente localizado. El dolor nociceptivo es usualmente limitado en tiempo, significa que cuando se cura la lesión tisular, el tejido típicamente se resuelve (la artritis es una excepción notable en que no es limitada en tiempo).
Composiciones farmaceuticas Los compuestos de la invención son típicamente administrados en la forma de una composición farmacéutica. Tales composiciones se puede preparar usando procedimientos conocidos en la téenica farmacéutica y comprenden al menos un compuesto de la invención. La composición farmacéutica de la presente solicitud de patente comprende uno o más compuestos descritos en la presente y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Típicamente, los excipientes farmacéuticamente aceptables son aprobados por autoridades reguladoras o son en general considerados como seguros para uso humano o animal. Los excipientes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, portadores, diluyentes, deslizantes y lubricantes, preservativos, agentes amortiguadores, agentes quelantes, cebadores, agentes gelificantes, agentes viscosificantes y solventes.
Ejemplos de portadores adecuados incluyen, pero no se limitan a, agua, soluciones salinas, alcoholes, polietilenglicoles, aceite de maní, aceite de oliva, gelatina, lactosa, terra alba, sacarosa, dextrina, carbonato de magnesio, azúcar, amilosa, estearato de magnesio, talco, gelatina, agar, pectina, acacia, ácido esteárico, ásteres de celulosa de alquilo inferior, ácido silícico, ácidos grasos, aminas de ácido graso, monoglicéridos de ácido graso y diglicéridos, ásteres de ácido graso y polioxietileno.
La composición farmacéutica ppede incluir también uno o más agentes auxiliares, agentes humectantes, agentes de suspensión, agentes preservativos, amortiguadores, agentes endulzantes, agentes saborizantes, colorantes, farmacéuticamente aceptables o cualquier combinación de los mismos.
Las composiciones farmacéuticas pueden estar en formas convencionales, por ejemplo, cápsulas, tabletas, soluciones, suspensiones, inyectables o productos para aplicación tópica. Además, la composición farmacéutica de la presente invención puede ser formulada para así proporcionar un perfil de liberación deseado.
La administración de los compuestos de la invención, en forma pura o en una composición farmacéutica apropiada, puede llevarse a cabo usando cualquiera de las rutas de administración aceptadas de las composiciones farmacéuticas.
La ruta de administración puede ser cualquier ruta la cual transporta efectivamente el compuesto activo de la presente solicitud al sitio de acción deseado o apropiado. Rutas de administración adecuadas incluyen, pero no se limitan a, oral, nasal, bucal, dermal, intradermal, transdermal, parenteral, rectal, subcutánea, intravenosa, intrauretral, intramuscular, o tópica.
Las formulaciones orales sólidas incluyen, pero no se limitan a, tabletas, cápsulas (gelatina blanda o dura), grageas (que contienen el ingrediente activo en polvo o forma de pelotilla), trociscos y grageas.
Las formulaciones liquidas incluyen, pero no se limitan a, jarabes, emulsiones y líquidos inyectables estériles, tales como suspensiones o soluciones.
Las formas de dosificación tópicas de los compuestos incluyen ungüentos, pastas, cremas, lociones, polvos, soluciones, gotas para los ojos u oidos, y vendajes impregnados y pueden contener aditivos convencionales apropiados tales como preservativos, solventes para ayudar a la penetración del fármaco.
Las composiciones farmacéuticas de la presente solicitud de patente pueden ser preparadas por téenicas convencionales, por ejemplo, como se describe en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Ed., 2003 (Lippincott Williams & Wilkins).
Las dosis .adecuadas de los compuestos para uso en el tratamiento de enfermedades y trastornos descritos en la presente pueden ser determinadas por aquellos expertos en la téenica relevante. Las dosis terapéuticas son en general identificadas a través de un estudio variante de dosis en humanos a base de evidencia preliminar derivada de estudios animales. Las dosis son en general, suficientes para resultar en un beneficio terapéutico deseado sin provocar efectos secundarios indeseados. El modo de administración, formas de dosificación, y excipientes farmacéuticas adecuados también pueden ser bien usados y ajustados por aquellos expertos en la técnica. Todos los cambios y modificaciones están contemplados dentro del alcance de la presente solicitud de patente.
En otra modalidad, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se describe en la presente, un segundo terapéutico, y opcionalmente un excipiente farmacéuticamente aceptable. En una modalidad, la composición farmacéutica incluye un compuesto como se describe en la presente y un segundo agente terapéutico, en donde cada uno del compuesto descrito en la presente y el segundo agente terapéutico es formulado en mezcla con un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Métodos de Tratamiento Compuestos de la presente invención son particularmente útiles debido a que pueden inhibir la actividad de las sintetasas de prostaglandina E (y particularmente sintasa-1 de prostaglandina E (mPGES-1)), es decir, previenen, inhiben o suprimen la acción de mPGES-1 o un complejo del cual la enzima de mPGES-1 forma parte, y/o puede estimular un efecto modulador de mPGES-1. Compuestos de la invención son de esta manera útiles en el tratamiento de aquellas condiciones tratables por la inhibición de una PGES, y particularmente mPGES-1.
Compuestos de la invención de esta manera se espera sean útiles en el tratamiento de inflamación. El término "inflamación" será entendido por aquellos expertos en la téenica por incluir cualquier condición caracterizada por una respuesta protectora localizada o sistémica, la cual puede ser estimulada por un trauma físico, infección, enfermedades crónicas, tales como aquellas mencionadas aquí anteriormente, y/o reacciones químicas y/o fisiológicas al estímulo externo (por ejemplo, como parte de una respuesta alérgica). Cualquiera de tal respuesta, la cual puede servir para destruir, diluir o secuestrar tanto el agente perjudicial como el tejido lesionado, puede ser manifestada mediante, por ejemplo, calor, hinchazón, dolor, enrojecimiento, dilatación de los vasos sanguíneos y/o flujo sanguíneo incrementado.
El término "inflamación" es también entendido pór incluir cualquier enfermedad, trastorno o condición inflamatoria per se, cualquier condición que tiene un componente inflamatorio asociado con ésta, y/o cualquier condición caracterizada por inflamación como un síntoma, que incluye, entre otros, infección aguda, crónica, ulcerativa, específica, alérgica por patógenos, reacciones inmunes debido a hipersensibilidad, ingreso de cuerpos extraños, lesión física, e inflamación necrótica, y otras formas de inflamación conocidas por aquellos expertos en la téenica. El término de esta manera también incluye, para los propósitos de esta invención, dolor inflamatorio, dolor en general y/o fiebre.
Los compuestos de la presente invención pueden también ser útiles en el tratamiento de asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis pulmonar, enfermedad del intestino inflamatorio, síndrome del intestino irritable, dolor inflamatorio, dolor crónico, dolor agudo, fiebre, migraña, dolor de cabeza, dolor de la espalda baja, fibromialgia, trastornos miofasciales, infecciones virales (por ejemplo, influenza, resfriado común, herpes zoster, hepatitis C y SIDA), infecciones bacterianas, infecciones fúngicas, dismenorrea, quemaduras, procedimientos quirúrgicos o dentales, malignidades (por ejemplo, cáncer de mama, cáncer de colon, y cáncer de próstata), síndrome de hiperprostaglandina E, síndrome clásico de Bartter, aterosclerosis, gota, artritis, opteoartritis, artritis juvenil, artritis reumatoide, artritis reumatoide de comienzo juvenil, fiebre reumática, espondilitis anquilosante, enfermedad de Hodgkin, lupus eritematoso sistémico, vasculitis, pancreatitis, nefritis, bursitis, conjuntivitis, iritis, escleritis, uveítis, cicatrización de heridas, dermatitis, eczema, psoriasis, apoplejía, diabetes mellitus, trastornos nerodegenerativos tales como enfermedad de Alzheimer y esclerosis múltiple, enfermedades autoinunes, trastornos alérgicos, rinitis, úlceras, colitis ulcerativa leve o moderadamente activa, poliposis adenomatosa familiar, enfermedad cardiaca coronaria, sarcoidosis y cualquier otra enfermedad con un componente inflamatorio. Compuestos de la invención también pueden tener efectos que no están ligados a mecanismos inflamatorios, tales como en la reducción de pérdida de hueso en un sujeto. Las condiciones que pueden ser mencionadas en este sentido incluyen osteoporosis, osteoartritis, enfermedad de Paget y/o enfermedades periodontales.
En virtud de la actividad inhibidora de mPGES-1 de los compuestos de la presente invención, los compuestos son útiles para el alivio del dolor, fiebre e inflamación de una variedad de condiciones que incluyen fiebre reumática, síntomas asociados con influenza u otras infecciones virales, resfriado común, dolor de cuello y espalda baja, dismenorrea, dolor de cabeza, migraña (tratamiento agudo y profiláctico), dolor de dientes, esguinces y distenciones, miositis, neuralgia, sinovitis, artritis, que incluye artritis reumatoide, artritis reumatoide juvenil, enfermedades degenerativas de las articulaciones (osteoartritis), gota aguda y espondilitis anquilosante, síndromes de dolor musculoesquelético agudo, subagudo y crónico, ·tales como bursitis, quemaduras, lesiones, y dolor después de procedimientos quirúrgicos (dolor post-operativo) y dentales así como también tratamiento preventivo de dolor quirúrgico. El dolor puede ser dolor leve, dolor moderado, dolor severo, dolor musculoesquelético, síndrome de dolor regional complejo, dolor neuropático, dolor posterior tal como dolor visceral agudo, neuropatías, trauma agudo, estados de dolor de monoterapia inducidos por quimioterapia, estados de dolor de polineuroterapia (tales como neuropatía inducida por quimioterapia y neuropatía periférica diabética), estados de dolor de neuropatía autonómica, lesión del sistema nervioso periférico (PNS) o sistema nervioso central (CNS), lesión o enfermedad relacionada con estados de dolor, poliradiculopatías de tipi .cervical, lumbar o ciática síndrome cauda equina, síndrome piriformis, paraplegia, cuadriplegia, estados de dolor relacionados con varias condiciones de Polineuritis subyacentes a varias infecciones, lesiones químicas, exposición a radiación, enfermedad subyacente o condiciones de deficiencia (tales como beriberi, deficiencias de vitamina, hipotiroidismo, porfiria, cáncer, V1H, enfermedad autoinmune tal como esclerosis múltiple y lesión de la médula espinal, fibromialgia, lesión del nervio, isquemia, neurodegeneración, apoplejía, dolor post-apoplejía, trastornos inflamatorios, oesofagitis, trastorno de reflujo gastroesofageal (GERD), síndrome del intestino irritable, enfermedad del intestino inflamatorio, hipersensibilidad pélvica, incontinencia urinaria, cistitis, úlcera duodenal estomacal, dolor muscular, dolor debido a cólico y dolor referido. Los compuestos de la presente invención pueden también ser útiles para el tratamiento o prevención de endometriosis, atrofia hemofílica y enfermedad de Parkinson.
Compuestos de la presente invención también inhibirán la contracción el músculo liso inducida por prostanoides, previniendo la síntesis de protanoides contráctiles y por lo tanto pueden ser de uso en el tratamiento de dismenorrea, parto prematuro y asma.
Además, los compuestos de la presente invención pueden inhibir las transformaciones neoplásicas celulares y crecimiento de tumor metastásico y por lo tanto pueden ser usados en el tratamiento de cáncer, y dolor asociado con cáncer. Además, la presente invención proporciona modalidades preferidas de los métodos y usos como se en la presente, en las cuales el cáncer incluye Leucemia Linfoblástica Aguda, Leucemia Mieloide Aguda, Cáncer de Adolescentes, Carcinoma Adrenocortical, Cáncer Anal, Cáncer de Apéndice, Astrocitomas, Teratoide Atipica, Carcinoma de Células Básales, Cáncer del Ducto Biliar, Extrahepático, Cáncer de Vejiga, Cáncer de Hueso, Glioma Troncal Cerebral, Tumor Cerebral, Cáncer de mama, Tumores Bronquiales, Linfoma Burkitt, Tumor Carcinoide, Carcinoma de Tumores Cardiacos (Corazón) Primarios Desconocidos, tumores del Sistema Nervioso Central, Cáncer Cervical, Cánceres de la Niñez, Crodoma Leucemia Linfocitica Crónica, Leucemia Mielogenosa Crónica, Trastornos Mieloproliferativos Crónicos, Cáncer de Colon, Cáncer Colorrectal, Craniofaringioma, Linfoma Cutáneo de Células T, cáncer Extraheoático del Ducto Biliar, Carcinoma Ductal In í tu, Tumores Embrionales, Cáncer del Sistema Nervioso Central, Cáncer Endometrial, Ependimoma, Cáncer Esofageal, Estesioneuroblastoma, Sarcoma de Ewing, Tumor de Células Germinales Extracraneales, Tumor de Células Germinales Extragonadales, Cáncer del Ducto Biliar Extrahepático, Cáncer Ocular, Histiocitoma Fibroso del Hueso, Maligno, y Osteosarcoma, Cáncer de la Vesícula Biliar, Cáncer Gástrico (Estómago), Tumor Carcinoide Gastrointestinal, Tumores Estromales Gastrointestinales, Tumor de Células Germinales, Tumor Trofoblástico Gestacional, Glioma, Leucemia de Células Pilosas, Cáncer de Cabeza y Cuello, Cáncer de Corazón, Cáncer Hepatocelular (Hígado), Histiocitosis, Células Langerhans, Linfoma Hodgkin, Cáncer Hipofaríngeo, Melanoma Intraocular, Tumores de Células Isletas, Tumores Neuroendocrinos Pancreáticos, Sarcoma Kaposi, Cáncer de Riñón, Histiocitosis de Células Langherhans, Cáncer Laríngeo, Leucemia Linfoblástica Aguda, Leucemia Mieloide Aguda, Leucemia Linfocítica Crónica, Leucemia Mielogenosa Crónica, Leucemia de Células Pilosas, Cáncer de la Cavidad Oral y Labial, Cáncer de Hígado, Carcinoma Lobular In Sítu, Cáncer de Pulmón, Linfoma Relacionado con SIDA, Linfoma Cutáneo de Células T, Linfoma Hodgkin, Linfoma No Hodgkin, Linfoma del Sistema Nervioso Central Primario (CNS), Macroglobulinemia, Waldenstrom, Cáncer de Mama Masculino, Histiocitoma Fibroso Maligno de Hueso y Osteosarcoma, Melanoma, Carcinoma de Células Merkel, Misetelioma, Cáncer de Cuello Escamoso Metastásico, Maligno con Carcinoma de Tracto de Línea Media, Primario, Oculto que involucra el Gen NUT, Cáncer de Boca, Síndromes de Neoplasia Endocrina Múltiple, Mielorna Múltiple/Neoplasma de Células del Plasma, Micosis Fungoides, Síndromes Mielodisplásicos, Neoplasmas Mieloproliferativos/Mielodisplásicos, Leucemia Mielógena, Crónica, Leucemia Mieloide Aguda, Mieloma Múltiple, Trastornos Mieloproliferativos Crónicos, Cáncer del Seno Paranasal y Cavidad Nasal, Cáncer Nasofaríngeo, Neuroblastoma, Linfoma No Hodgking, Cáncer de Pulmón de Células No Pequeñas, Cáncer Oral, Cáncer de la Cavidad Oral, Cáncer Labial y Orofaríngeo, Osteosarcoma e Histiocitoma Fibroso Maligno del Hueso, Cáncer de Ovario, Cáncer Pancreático, Papilomatosis, Paranglioma, Senos Paranasales y Cáncer de la Cavidad Nasal, Cáncer Paratiroides, Cáncer de Pene, Cáncer Faríngeo, Feocromocitoma, Tumor Pituitario, Neoplasma de Células de Plasma/Mieloma Múltiple, Blastoma Pleuropulmonar, Embarazo y Cáncer de Mama, Linfoma del Sistema Nervioso Central Primario (CNS), Cáncer de Próstata, Cáncer Recta, Cáncer de Células Renales (Riñón), Pelvis Renal y Uréter, Cáncer de Células Transicionales, Retinoblastoma, Rabdomiosarcoma, Cáncer de Glándulas Salivales, Sarcoma Ewing, Sarcoma Kaposi, Osteosarcoma, Radomiosarcoma, Sarcoma de Tejido Blando, Sarcoma Uterino, Síndrome de Sezary, Cáncer de Piel, Cáncer de Pulmón de Células Pequeñas, Cáncer del Intestino Delgado, Carcinoma de Tejido Blando, Carcinoma de Células Escamosas, Cáncer de Cuello Escamoso con Cáncer de Estómago (Gástrico), Metastásico, Primario Oculto, Linfoma de Células T, Cutáneo, Cáncer Testicular, Cáncer de Garganta, Carcinoma Timico y Timoma, Cáncer de Tiroides, Cáncer de Células Transicionales de la Pelvis Renal y Uréter, Tumor Trofoblástico, Gestacional, Primario Desconocido, Carcinoma de Uréter y Pelvis Renal, Cáncer de Células Transicionales, Cáncer Uretral, Cáncer Uterino, Endometrial, Sarcoma Uterino, Cáncer Vaginal, Cáncer Vulvar, Waldenstrom, Macroglobulinemia, Tumor de Wilms, y Cánceres de la Mujer.
Los compuestos de la presente invención pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades, trastornos o condiciones seleccionados del grupo que consiste de inflamación, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis pulmonar, enfermedad del intestino inflamatorio, síndrome del intestino irritable, dolor, dolor inflamatorio, dolor crónico, dolor agudo, fiebre, migraña, dolor de cabeza, dolor de la espalda baja, fibromialgia, trastornos miofasciales, infecciones virales, influenza, resfriado común, herpes zoster, hepatitis C, SIDA, infecciones bacterianas, infecciones fúngicas, dismenorrea, quemaduras, procedimientos quirúrgicos o dentales, malignidades del síndrome de hiperprostaglandina E, síndrome clásico de Bartter, sinovitis, aterosclerosis, gota, artritis, osteoartritis artritis juvenil artritis reumatoide artritis reumatoide de comienzo juvenil, fiebre reumática, espondilitis anquilosante, enfermedad de Hodgkin, lupus eritematoso sistémico, vasculitis, pancreatitis, nefritis, bursitis, conjuntivitis, iritis, escleritis, uveítis, cicatrización de heridas, dermatitis, eczema, psoriasis, apoplejía, diabetes mellitus, cáncer, trastornos neurodegenerativos tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral Amiotrófica y esclerosis múltiple, enfermedades autoinmunes, trastornos alérgicos, rinitis, úlceras, colitis ulcerativa leve o moderadamente activa, poliposis adenomatosa familiar, enfermedad cardiaca coronaria, y sarcoidosis.
Los compuestos de la presente invención pueden ser útiles en el tratamiento de dolor, dolor crónico, dolor agudo, dolor artrítico reumatoide o dolor osteoartrítico.
Los compuestos de la presente invención pueden ser útiles en el tratamiento de la inflamación, trastornos neurodegenerativos tales como enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer y esclerosis lateral amiotrófica.
Los compuestos de la presente invención pueden ser útiles en el tratamiento, prevención o manejo del cáncer.
Compuestos de la presente invención están indicados tanto en el tratamiento terapéutico y/o como profiláctico de las condiciones mencionadas anteriormente. Para los usos terapéuticos mencionados anteriormente, la dosificación administrada por su puesto, variará con el compuesto empleado, el modo de administración, el tratamiento deseado, y el trastorno indicado. La dosificación diaria del compuesto de la invención puede estar en el intervalo desde 0.05 mg/kg hasta 100 mg/kg.
Métodos Generales de Preparación Los compuestos descritos en la presente, que incluyen compuestos de las fórmulas generales (I), (II), (III), y (IV) y ejemplos específicos, se pueden preparar usando téenicas conocidas por un experto en la técnica a través de la secuencia de reacción descrita en el Esquema de Reacción Sintética I, Esquema de Reacción Sintética-II, Esquema de Reacción Sintética-III, Esquema de Reacción Sintética-IV, Esquema de Reacción Sintética-V, Esquema de Reacción Sintética-VI, Esquema de Reacción Sintética-VII, Esquema de Reacción Sintética-VIII, Esquema de Reacción Sintética-IX, Esquema de Reacción Sintética-X y Esquema de Reacción Sintética-XI así como también por otros métodos. Además, en los siguientes Esquemas de reacción, donde se mencionan ácidos, bases, reactivos, agentes de acoplamiento, solventes etc. específicos, se entiende que otros ácidos, bases, reactivos, agentes de acoplamiento, etc. adecuados, se pueden usar y están incluidos dentro del alcance de la presente invención. Las modificaciones a condiciones de reacción, por ejemplo, temperatura, duración de la reacción o combinaciones de las mismas, están contempladas como parte de la presente invención. Los compuestos obtenidos usando las secuencias de reacción general pueden ser de pureza insuficiente. Estos compuestos pueden ser purificados usando cualquiera de los métodos para purificación de compuestos orgánicos conocidos por las personas expertas en la téenica, por ejemplo, cromatografía en columna de alúmina o gel de sílice o cristalización usando diferentes solventes en relaciones adecuadas. Todos los isómeros geométricos y estereoisómeros posibles están contemplados dentro del campo de esta invención.
Un procedimiento general para la preparación de un compuesto de fórmula (I) o (la) se describe en el Esquema de Reacción Sintética-I (en donde el anillo A, el anillo B, R1, R2, R3, L, P, Q, W, m, n, s y t son como se definen con respecto a un compuesto de fórmula (I)).
Esquema de Reacción Sintetica . i Un compuesto de isocianato de fórmula (Intermediario-IA) se puede obtener de un ácido, amida o derivado de haluro de ácido correspondiente.
Un compuesto de fórmula (Intermediario-IA) se puede tratar (o acoplar) con un compuesto de fórmula (Intermediario-IB) para formar un compuesto de fórmula (Intermediario-IC). El compuesto de fórmula (Intermediario-IA) se puede hacer reaccionar con el compuesto de fórmula (Intermediario-IB) en solvente tal como DCM, tolueno o EDC. De conformidad con el proceso, el compuesto de fórmula del Intermediario-IC se puede aislar o no aislar.
Un compuesto de fórmula (Intermediario-IC) se puede desproteger (por ejemplo, tratar con un ácido) para obtener un compuesto de fórmula (la). El ácido usado en la conversión del compuesto de fórmula (Intermediario-IC) puede ser ácido orgánico tal como TFA, CSA o ácido metan sulfónico.
Un compuesto de fórmula (I) (en donde R3 no es hidrógeno) se puede preparar de un compuesto de fórmula (la) por métodos de alquilación general usando haluro de alquilo Cl-8/haluro de cicloalquilo C3-12/haluro de arilo C6-14 en la presencia de una o más bases inorgánicas tales como NaH, K2C03 o CsC03.
En otro procedimiento, el compuesto de fórmula (II) se puede preparar siguiendo las etapas sintéticas descritas en el Esquema de Reacción Sintética-II (en donde R1, R2, L, P, Q, W, XI, X2, X3, X4, m, n, s y t son como se definen con respecto a un compuesto de fórmula (II)).
Esquema de Reacción Sintética-II Un compuesto de isocianato de fórmula (Intermediario- 11A) se puede obtener de un ácido, amida o derivado de haluro de ácido correspondiente. Un compuesto de fórmula (Intermediario-IIA) se puede tratar con (o acoplar a) un compuesto de fórmula (Intermediario IIB) para formar un compuesto de fórmula (Intermediario-IIC). Un compuesto de fórmula (Intermediario-IIC) se puede tratar con un ácido tal como un ácido orgánico (por ejemplo, TFA, CSA o ácido metan sulfónico) a temperatura ambiente para obtener un compuesto de fórmula (II). De conformidad con el proceso, el compuesto de fórmula (Intermediario-IIA) se puede hacer reaccionar con el compuesto de fórmula (Intermediario-IIB) en un solvente tal como DCM, tolueno o EDC. De conformidad con el proceso, el compuesto para formular el Intermediario-IIC se puede aislar o no aislar.
Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (IVa) es esquemáticamente representado en el Esquema de Reacción Sintética-111 (en donde R1, R2, W, m, y n son como se definen con respecto a un compuesto de fórmula (IV)).
Esquema de Reacción Sintética-III · ' Se puede convertir a un compuesto de fórmula (2) usando métodos de oxidación generales conocidos en la téenica usando agentes oxidantes tales como KMn04, Cr03, K2Cr207, etc. Un compuesto de fórmula (2) se puede convertir a un compuesto de fórmula (3) usando condiciones de reacción tales como cloruro de oxalilo/NH3, cloruro de tionilo/NH3 o EDC1/NH4C1. Un compuesto de fórmula (3) se puede tratar con cloruro de oxalilo en solventes tales como EDC o tolueno para obtener el Intermediario-I (Esquema de reacción-IIIA).
Un compuesto de fórmula (5) (Esquema de reacción -IIIB) se puede preparar de un compuesto de fórmula (4) de conformidad con procedimientos conocidos en la literatura y puede además ser convertido a un compuesto de fórmula (6) por agentes de reducción conocidos tales como Fe/HCl o Zn/HCl. Un compuesto de fórmula (6) se puede convertir a un compuesto de fórmula (7) haciéndolo reaccionar con cloruro de carbonilo aromático o alifático usando solvente tal como THF seco. Un compuesto de fórmula (7) se puede convertir a un compuesto de fórmula (8) por hidrólisis, por ejemplo con NaOH, KOH o LiOH. Un compuesto de fórmula (8) se puede tratar con NaN3 y H2S04 conc., (por ejemplo, a aproximadamente 50°C) para dar un compuesto de fórmula (9). Un compuesto de fórmula (9) se puede convertir a un compuesto de fórmula (10) por reacción con una solución acuosa de nitrito de sodio y una solución de cloruro estanoso en HCl conc. Un compuesto de fórmula (10) se puede convertir a un compuesto de fórmula (11) usando una solución acuosa de bases inorgánicas tales como Na2C03 o K2C03 y anhídrido BOC en un solvente tal como THF o DMF. Un compuesto de fórmula (11) se puede tratar con el Intermediario-I para obtener un compuesto de fórmula (12). El compuesto de fórmula (11) se puede hacer reaccionar con el Intermediario-I en un solvente aprótico tal como DCM, tolueno o EDC para obtener el compuesto de fórmula (12). Un compuesto de fórmula (12) se puede tratar con ácido orgánico para obtener el compuesto de fórmula (IVa) (Esquema de reacción-IIIB). El ácido orgánico usado en la conversión del compuesto de fórmula (12) puede ser TFA, CSA o ácido metan sulfónico.
Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (Illa) es esquemáticamente representado en el Esquema de Reacción Sintética-IV (en donde Rl, R2, Q, , y n son como se definen con respecto a un compuesto de fórmula (III)).
Esquema de Reacción Sintética-IV I i l l i l Un compuesto de fórmula (13) se puede convertir a un compuesto de fórmula (14) por reacción con una solución acuosa de nitrito de sodio y una solución de cloruro estanoso en HCl conc., el cual pueden además ser convertido al Intermediario-II usando Métodos de protección BOC conocidos en la téenica de síntesis en la presencia bases inorgánicas tales como Na2C03, K2C03 usando solventes apróticos tales como THF, DMF a 0-100°C. Un compuesto de fórmula (19) se puede preparar de un compuesto de fórmula (15) siguiendo las etapas de reacción como se proporcionan en el Esquema de reacción IIB para un compuesto de fórmula (8). También, un compuesto de fórmula (19) puede ser directamente preparado de un compuesto de fórmula (20) usando 2,2,2-trifluoro-N-(hidroximetil)acetamida y ácido sulfúrico. Un compuesto de fórmula (19) se puede convertir a un compuesto de fórmula (21) usando condiciones de reacción tales como cloruro de oxalilo/H3, cloruro de tionilo/NH3 o EDCI/NH4C1, los cuales pueden ser tratados adicionalmente con cloruro de oxalilo en un solvente tal como EDC o tolueno para dar un compuesto de fórmula (22).
Un compuesto de fórmula (22) se puede tratar con el Intermediario-II para obtener un compuesto de fórmula (23). El compuesto de fórmula (22) se puede tratar con el Intermediario-II en un solvente aprótico, tal como DCM, tolueno o EDC para obtener un compuesto de fórmula (23). Un compuesto de fórmula (23) se puede tratar con ácido orgánico para obtener el compuesto de fórmula (Illa). El ácido orgánico usado en la conversión de un compuesto de fórmula (23) puede ser TFA, CSA o ácido metan sulfónico. El compuesto de fórmula (Illa) se puede convertir a una amina libre por derivatización de amina adicional por procedimientos conocidos en la téenica de síntesis.
Un procedimiento para la preparación de un compuesto de . fórmula (IIb) es esquemáticamente representado en el Esquema de Reacción Sintética-V (en donde L, W, R1, R2, R, t, m, y n son como se definen con respecto a un compuesto de fórmula (II)).
Esquema de Reacción Sintética-V - Un compuesto de fórmula (24) se puede convertir a un compuesto de fórmula (25) usando condiciones de reacción tales como cloruro de oxalilo/NH3, cloruro de tionilo/NH3 o EDCI/NH4C1, los cuales pueden ser tratados adicionalmente con cloruro de oxalilo en un solvente tal como EDC o tolueno para dar un compuesto de fórmula (26). Un compuesto de fórmula (26) se puede tratar con el Intermediario-III en un solvente aprótico, tal como DCM, tolueno o EDC para obtener un compuesto de fórmula (27), el cual es entonces tratado adicionalmente con un ácido orgánico, tal como TFA, CSA o ácido metan sulfónico a temperatura ambiente para proporcionar un compuesto de fórmula (28). Un compuesto de fórmula (28) se puede convertir a un compuesto de fórmula (29) por métodos de reducción conocidos en la téenica de síntesis tales como Pd/C, Fe-HCl o Níquel Rancy en un solvente tal como MeOH o EtOH, el cual pueden además ser convertido a un compuesto de fórmula (30) por yodinación usando I seguido por diazotización usando PTSA y NaN02. Un compuesto de fórmula (30) se puede convertir a un compuesto de fórmula (Ilb) por una secuencia de transformaciones tales como reacciones catalizadas de metal de transición por ejemplo acoplamiento Sonogashira.
Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (lie) es esquemáticamente representado en el Esquema de Reacción Sintética-VI (en donde L, W, Rl, R2, R, , y n son corno se definen con respecto a un compuesto de fórmula (II))· Esquema de Reacción Sintética-VI Un compuesto de fórmula (31) se puede convertir a un compuesto de fórmula (32) usando condiciones estándares tales como cloruro de oxalilo/NH3, cloruro de tionilo/NH3 o EDCI/NH4C1, los cuales pueden ser tratados adicionalmente con cloruro de oxalilo en un solvente, tal como EDC o tolueno para dar un compuesto de fórmula (33). Un compuesto de fórmula (33) se puede tratar con (o acoplar a) Intermediario-III en un solvente aprótico, tal como DCM, tolueno o EDC para obtener un compuesto de fórmula (34), el cual cuando es tratado adicionalmente con ácido orgánico, tal como TFA, CSA o ácido metan sulfónico a temperatura ambiente proporciona un compuesto de fórmula (35). Un compuesto de fórmula (lie) se puede preparar de un compuesto de fórmula (35) usando aluminio de trimetilo y solventes tales como tolueno, xileno o EDC a una temperatura de 0-100°C.
Alternativamente, el éster metílico de un compuesto de fórmula (35) se puede convertir a sus derivados ácidos bajo condiciones de hidrólisis, los cuales pueden ser tratados adicionalmente con las aminas de la fórmula R-NH2 para dar un compuesto de fórmula (lie) usando condiciones de acoplamiento estándar tal como EDCI, HBTU, TBTU, DCC etc.
Un procedimiento para la preparación de un compuesto de ESQUEMA DE REACCIÓN Vil A · -I ' Un compuesto de fórmula (36) se puede convertir al Intermediario-IV siguiendo las mismas etapas de reacción como para el Intermediario-I descrito en el Esquema de reacción IIIA. Un compuesto de fórmula (11) se puede tratar con el Intermediario-IV en un solvente aprótico, tal como DCM, tolueno o EDC para obtener un compuesto de fórmula (39), el cual cuando es tratado adicionalmente con ácido orgánico, tal como TFA, CSA o ácido metan sulfónico a temperatura ambiente para proporcionar un compuesto de fórmula (40). Un compuesto de fórmula (40) se puede convertir a un compuesto de fórmula (IVd) por una secuencia de transformaciones tales como reacciones catalizadas de metal de transición por ejemplo acoplamiento Sonogashira.
En otro procedimiento, el compuesto de fórmula (Illb) se puede preparar siguiendo las etapas sintéticas descritas en el Esquema de Reacción Sintética-VIII (en donde XI, X2, X3, Rl, R2, Q, m y n son como se definen con respecto a un compuesto de fórmula (III)).
Esquema de Reacción Sintética-VIII Un compuesto de fórmula (41) se puede hacer reaccionar con Q-C(O)LG (en donde LG representa un grupo saliente adecuado (por ejemplo, OH o C1 o Br u O-alquilo)) bajo condiciones adecuadas de reacción para obtener un compuesto de fórmula (Illb). Cuando LG representa C1 la reacción puede ser realizada en un solvente adecuado tal como DMF, DCM o THF en el intervalo de temperatura de 0-120°C, opcionalmente en la presencia de una base adecuada tal como DIPEA o Et3N. Además, cuando LG representa O-alquilo la reacción puede ser realizada con un reactivo adecuado tal como trimetilaluminio o una base fuerte tal como hidruro de sodio (NaH) en un solvente adecuado tal como tolueno o DMF. Cuando LG representa OH, la reacción puede ser realizada con un reactivo de acoplamiento adecuado conocido en la téenica, por ejemplo, l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCI) en un solvente adecuado tal como DMF o tetrahidrofurano (THF) en el intervalo de temperatura de 0-120°C, opcionalmente en la presencia de .una base adecuada tal como DIPEA (diisopropiletilo amina) o Et3N. Alternativamente, la reacción puede ser realizada usando un reactivo adecuado tal como cloroformiato de isobutilo, cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo en un solvente adecuado tal como DMF, DCM o THF, en la presencia de una base adecuada tal como DIPEA o Et3N. En otro procedimiento, el compuesto de fórmula (III) se puede preparar siguiendo las etapas sintéticas descritas en el Esquema de Reacción Sintética-IX (en donde Rl, R2, P, Q, XI, X2, X3, m y n son como se definen con respecto a un compuesto de fórmula (III)).
Esquema de Reacción Sintética-IX Un compuesto de isocianato de fórmula (Intermediario- IIIA) se puede obtener de un ácido, amida o derivado de haluro de ácido correspondiente. Un compuesto de fórmula (Intermediario-IIIA) se puede hacer reaccionar cen un compuesto de fórmula (Interediario-IIIB) para formar un compuesto de fórmula (Intermediario-IIIC) y el compuesto de fórmula (Intermediario-IIIC) se puede convertir a un compuesto de fórmula (III). De conformidad con el proceso, el compuesto de fórmula (Intermediario-IIIA) se puede hacer reaccionar con el compuesto de fórmula (Intermediario-IIIB) en un solvente tal como DCM, tolueno o EDC. De conformidad con el proceso, el compuesto de fórmula (Intermediario-IIIC) se puede aislar o no aislar. De conformidad con el proceso, el compuesto de fórmula (Intermediario-IIIC) es convertido al compuesto de fórmula (III) usando un ácido. El ácido usado en el proceso puede ser un ácido orgánico tal como TFA, CSA o ácido metan sulfónico.
En otro procedimiento, el compuesto de fórmula (IV) se puede preparar siguiendo las etapas sintéticas descritas en el Esquema de Reacción Sintética-X (en donde Rl, R2, L, W, m y n son como se definen con respecto a un compuesto de fórmula (IV)).
Esquema de Reacción Sintética-X Un compuesto de isocianato de fórmula (Intermediario-IVA) se puede obtener de un ácido, amida o derivado de haluro de ácido correspondiente. Un compuesto de fórmula (Intermediario-IVA) se puede hacer reaccionar con un compuesto de fórmula (Intermediario-IVB) para formar un compuesto de fórmula (Intermediario-IVC) y el compuesto de fórmula (Intermediario-IVC) se puede convertir a un compuesto de fórmula (IV). De conformidad con el proceso, el compuesto de fórmula (Intermediario-IVA) se puede hacer reaccionar con el compuesto de fórmula (Intermediario-IVB) en solvente tal como DCM, tolueno o EDC. De conformidad con el proceso, el compuesto de fórmula (Intermediario-IVC) se puede aislar o no aislar. De conformidad con el proceso, el compuesto de fórmula (Intermediario-IVC) es convertido a un compuesto de fórmula (IV) usando un ácido. El ácido usado en el proceso puede ser un ácido orgánico tal como TFA, CSA o ácido metan sulfónico.
En otro procedimiento, el compuesto de fórmula (II) se puede preparar siguiendo las etapas sintéticas descritas en el Esquema de Reacción Sintética-XI (en donde Rl, R2, L, P, Q, W, XI, X2, X3, X4, m, n, s y t son como se definen con respecto a un compuesto de fórmula (II) y PG representa un grupo protector amina tal como, pero no se limita a, terc-Butoxicarbonilo (Boc) o carboxibencilo (Cbz) o bencilo.
Esquema de Reacción Sintética-XI Un compuesto de isocianato de fórmula (Intermediario- IIA*) se puede obtener de un ácido, amida o derivado de haluro de ácido correspondiente. Un compuesto de fórmula (Intermediario-IIA*) se puede hacer reaccionar con un compuesto de fórmula (Intermediario-IIB*) para formar un compuesto de fórmula (Intermediario-IIC*) y el compuesto de fórmula (Intermediario IIC*) se puede convertir al compuesto de fórmula (II). De conformidad con el proceso, el compuesto de fórmula (Intermediario-IIA*) se puede hacer reaccionar con el compuesto de fórmula (Intermediario-IIB*) en un solvente tal como DCM, tolueno o EDC. De conformidad con el proceso, el compuesto para formular Intermediario-IIC* se puede aislar o no aislar. De conformidad con el proceso, el compuesto de fórmula (Intermediario-IIC*) es convertido a compuesto de fórmula (II) usando un ácido. El ácido usado en el proceso puede ser un ácido orgánico tal como TFA, CSA o ácido metan sulfónico.
Q, W u otro sustituyente (por ejemplo, R1 o R2) si está presente en la fórmula (I), (II), (III) o (IV) puede ser transformado en otro grupo químico a una etapa químicamente compatible de la secuencia sintética, en la presencia de un reactivo adecuado siguiendo los procedimientos conocidos en la téenica de síntesis orgánica para obtener el compuesto final de fórmula (I), (II), (III) o (IV).
Experimental A menos que se declare otra cosa, el desarrollo incluye distribución de la mezcla de reacción entre la fase orgánica y acuosa indicada dentro del paréntesis, separación de capas y secado de la capa orgánica sobre sulfato de sodio (Na2S04), filtración y evaporación del solvente bajo presión reducida. La purificación, a menos que se mencione otra cosa, incluye polaridad como la fase móvil. Las abreviaturas usadas en la descripción de la química y en los ejemplos que siguen son: AIBN: Azobisisobutironitrilo; NBS: N-Bromosuccinimida; CC14: Tetracloruro de Carbono; CSA: Ácido Camfor^sulfónico; TFA: Ácido Trifluoroacético; NaHC03: Bicarbonato de Sodio; PC13: Pentacloruro de Fósforo; POC13: Oxicloruro de Fósforo; NaOTiu: O-terc butilo de Sodio; K2C03: Carbonato de Potasio; DIPEA: N,N-Diisopropiletilamina; LDA: Diisopropilamida de Litio; TEA: Trietilamina; TBAF: Fluoruro de Tetra-n-butilamonio; DCC: N,N'-Diciclohexilcarbodiimida; HOBT: 1-Hidroxibenzotriazol; TBTU: Tetrafluoroborato de 0- (Benzotriazol-1-il)-N,N,N',N-tetrametiluronio; HBTU: Hexafluorofosfato de 0-(Benzotriazol-l-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio; EDC1: l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida; BOP: Hexafluorofosfato de (Benzotriazol-l-iloxi)tris(dimetilamino)fosfonio; Boc/BOC: terc-Butoxicarbonilo; anhídrido BOC: Dicarbonato de Di-terc-butilo; Cbz:Benciloxicarbonilo; DAST: Trifluoruro de Dietilaminoazufre; PTSA: ácido p-Toluensulfónico: DBU: 1,8- Diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno; DCM o MDC: Diclorometano; DEE: Dietiléter; DMSO: Sulfóxido de Di-metilo; THF: Tetrahidrofurano; EDC: Dicloruro de Etileno; EtOAc o EA: Acetato de Etilo; CHCl3: Cloroformo; MeOH: Metanol; TA: Temperatura ambiente; h: horas.
Intermediario 1 2- ( 4 -Bromo fe i 1 ) -5- ( 2-cloro-6-fluo ofenil ) -2 , 4 -dihidro- 3H-1,2,4-triazol-3-ona Etapa 1-Preparación de (2E)-1-(4-bromofenil)-2-(2-cloro-6-fluorobenciliden)hidrazina A una solución de 2-cloro-6-fluorobenzaldehído (1.0 g, 6.32 mmol) en etanol se agregó (4-bromofenil)hidrazina (1.7 g, 7.59 mmol) y solución acuosa de NaHC03 (0.637 g, 4.59 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA por 5-6 h. La masa de reacción se apagó en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El producto crudo obtenido se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice, eluyendo con 4.6 % EA: pet. éter para proporcionar 0.650 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 6.98 (d, J 7.8 Hz, 2H), 7.23-7.40 (m, 5H), 8.07 (s, 1H), 10.87 (br s 1H). MS (/z): 329.17 (M+H)+.
Etapa 2: Preparación de cloruro de N-(4-bromofenil)-2-cloro-6-fluorobencencarbohidrazonoilo A una solución de (2Z?)-1-(4-bromofenil)-2-(2-cloro-6- fluorobenciliden) hidrazina (0.300 g, 1.32 mmol) in benceno (10 mL) se agregó PC15 (0.330 g, 1.58 rranol). La mezcla de reacción se agitó a TA por 18 h. La masa de reacción se apagó en agua, se neutralizó con NaHC03 y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para proporcionar 0.110 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 7.17 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.7 Hz, 3H), 7.45-7.61 (m, 2H), 10.26 (s, 1H). MS (m/z): 361.34 (M-H): Etapa 3: Preparación de hidrazonamida N-(4-bromofeni1)- 2-cloro-6-fluorobe cencarbo A una solución fría de cloruro de N-(4-bromofenil)-2-cloro-6-fluorobencencarbohidrazonoilo (0.070 g, 0.267 mmol) en THF seco, se agregó amoniaco ac. La masa de reacción se agitó a 0-5°C por 2-3 h. La masa de reacción se apagó en agua, se neutralizó con ácido acético diluido y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para proporcionar 0.040 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 6.29 (br s, 2H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H),7.24 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.28-7.50 (m, 3H), 8.33 (s, 1H).
Etapa 4: Preparación de 2-(4-bromofenil)-5-(2-cloro-6-fluorofenil)-2,4-dihidro-3H-l,2,4-triazol-3-ona A una solución fría de hidrazonamida de N—(4— bromofenil)-2-cloro-6-fluorobencencarbo (0.050 g, 0.146 mmol) en CHCl3 se agregó piridina (0.5 mL) y fosgeno (1.0 mL) a 0-5°C. La masa de reacción se agitó a 0-5°C por 2-3 h. La masa de reacción se apagó en agua, se neutralizó con ácido acético diluido y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El producto crudo obtenido se purificó con cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con 1.0 % de MeOH: DCM para proporcionar 0.020 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 7.50 (t, = 8.7 Hz, 1H), 7.56-7.71 (m, 4H), 7.89 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 12.69 (s, 1H). MS (m/z): 368.15 (M)+.
Intermediario 2 5-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-(4-etinilfenil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona Etapa 1 Preparación de (1E)-1-(2-cloro-6-fluorobenciliden)-2-(4-yodofeni1)hidrazina A una solución de (4-yodofenil)hidrazina (1.0 g, 4.27 mmol) en etanol (10 mL) se agregó lentamente solución de 2-cloro-6-fluorobenzaldehído (0.675 g, 4.27 mmol) en etanol (10 mL). La masa de reacción se agitó a TA por 5-6 h. La masa de reacción se apagó en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se concentró para proporcionar 1.2 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.26-7.36 (m, 3H), 7.53 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.06 (s, 1H), 10.84 (s, 1H). MS (m/z): 374.87 (M)+.
Etapa 2: Preparación de cloruro de 2-cloro-6-fluoro-N- (4-yodofeni1)bencencarbohidrazonoilo 1 El compuesto del titulo se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Intermediario 1 usando (1E)-1-(2-cloro-6-fluorobenciliden)-2-(4-yodofenil)hidrazina (1.2 g, 3.20 mmol), PC15 (0.990 g, 4.8 mmol) y benceno (20 mL) para proporcionar 1.0 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 7.00 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.48-7.60 (, 4H), 10.22 (s, 1H).
Etapa 3: Preparación de 2-cloro-6-fluoro-N'-(4-yodofenil)bencencarbohidrazonamida El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Intermediario 1 usando cloruro de 2-cloro-6-fluoro-N-(4-yodofenil)bencencarbohidrazonoilo (1.00 g, 2.44 mmol), amoniaco ac. (2.0 mL) y THF seco (10 mL) para proporcionar 0.900 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 6.28 (br s, 2H), 6.70 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.27 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.36-7.42.(m, 3H), 7.45-7.51 (m, 1H), 8.33 (s, 1H).
Etapa 4: Preparación de 5-(2-cloro-6-fluorofenil)-2-(4-yodofenil)-2,4-dihidro-3H-l,2,4-triazol-3-ona El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del Intermediario 1 usando carbohidrazonamida de 2-cloro-6-fluoro-N-(4-yodofenil)benceno (Ó.900 g, 2.31 mmol), , piridina (0.65 mL, 5.79 mmol), fosgeno (2.50 mL, 4.63 mol) y CHCl3 (20 mL). El producto crudo obtenido se purificó con cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con 1.0 % de MeOH: DCM para proporcionar 0.400 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 7.47 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 7.54-7.82 (m, 5H), 12.62 (s, 1H). MS (m/z): 414.25 (M-H): Etapa 5: Preparación de 5-(2-cloro-6-fluorofenil)-2-{4-[(trimetilsilil)etinil]fenil}-2,4-dihidro-3H-l,2,4-triazol-3-ona A una solución de 5-(2-cloro-6-fluorofenil)-2-(4-yodofenil)-2,4-dihidro-3H-l,2,4-triazol-3-ona (0.200 g, 0.483 mmol) en DMSO (2 mL) se agregó etinil(trimetil)silano (0.071 g, 0.724 mmol), yoduro de cobre (0.005 g, 0.007 mmol), cloruro de bis(trifenilfosfina) paladio(II) (0.200 g, mmol) y TEA (2.0 mL). La masa de reacción se agitó a TA por 24 h. La masa de reacción se apagó en agua y se.neutralizó con ácido acético diluido y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para proporcionar 0.200 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 2.31 (s, 9H), 7.44-7.47 (m, 3H), 7.54-7.71 (m, 3H) , 7 .94-8 .01 (m, 1H) , 77. 95 (br s , 1H) . MS (m/z ) : 384 .29 (M-H)-.
Etapa 6: Preparación de 5-(2-cloro-6-fluorofenil)-2-(4-etinilfenil)-2,4-dihidro-3H-l,2,4-triazol-3-ona A una solución de 5-(2-cloro-6-fluorofenil)-2-{4- [(trimetilsilil)etinil]fenil}-2,4-dihidro-3H-l,2,4-triazol-3-ona (0.200 g, 0.570 mmol) en DCM se agregó TBAF (0.362 g, 1.11 mmol). La masa de reacción se agitó a TA por 2-3 h. La masa de reacción se apagó en agua y se filtró a través de lecho de celite y se concentró. El producto crudo obtenido se purificó con cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con 2.0 % de MeOH:DCM para proporcionar 0.400 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 4.21 (s, 1H), 7.50 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 7.67-7.71 (m, 1H), 7.96 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 12.69 (br s, 1H).
Intermediario 3 1-(4-bromofenil)-5-cloro-3-(2-cloro-6-fluorofenil)-1H- 1,2,4-triazol A 2-(4-bromofenil)-5-(2-cloro-6-fluorofenil)-2,4-dihidro-3H-l,2,4-triazol-3-ona (Intermediario 1, 0.100 g, 0.271 mmol) se agregó POC13. La masa de reacción se sometió a reflujo por 48 h. La masa de reacción se apagó en agua, se basificó con NaHC03 y se extrajo con acetato de etilo y se concentró. El producto crudo obtenido se purificó con cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con 0.5 % de EA:DCM para proporcionar 0.110 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 7.44 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.60-7.68 (m, 1H), 7.72 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H). MS (m/z): 388.22 (M+H)+.
Intermediario 4 3-Cloro-4-yodopiridina A una solución fría de 3-cloro piridina (1.0 g, 8.88 mmol) en THF (30.0 L) se agregó LDA (5.9 mL, 8.88 mmol) a -75°C. La mezcla de reacción se agitó a -75°C por 4 h. Se agregó yodo (2.2 g, 8.88 mmol) y se continuó la agitación a -75°C por 1 h. La mezcla de reacción se apagó en agua a -70°C, se extrajo con acetato de etilo y se concentró para proporcionar 0.500 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 8.01 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H).
Intermediario 5 4-(5-Yodopirimidin-2-il)orfolina Etapa 1: Preparación de 5-yodopirimidin-2-amina A una solución de pirimidin-2-amina (1.0 g, 0.010 mol) en DMSO (10 mL) se agregó yodo (3.2 g, 0.012 mol). La mezcla de reacción se agitó a 120°C por 1 h. La masa de reacción se apagó en agua y exceso de yodo se neutralizó con metabisulfato de sodio. La masa de reacción se extrajo con acetato de etilo y se concentró para proporcionar 0.400 g del producto deseado.
Etapa 2: Preparación de 2-cloro-5-yodopirimidina Cl ,jür A una solución de 5-yodopirimidin-2-amina (10.0 g, 0.045 mol) en acetonitrilo (150 mL) se agregó CuC12 (11.57 g, 0.067 mol) y nitrito de tere-butilo (6.99 g, 0.067 mol). La masa de reacción se calentó a 70°C por 5-6 h. La masa de reacción se diluyó con éter y lo sólido obtenido se filtró. El producto obtenido se purificó con cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con DCM para proporcionar 1.700 g del producto deseado.
Etapa 3: Preparación de 4- (5-yodopirimidin-2-il)morfolina la mezcla de 2-cloro-5-yodopirimidina (0.200 g, 0.836 mmol) en morfolina (3.0 mL) se sometió a reflujo por 2-3 h. La masa de reacción se apagó en agua y lo sólido obtenido se filtró. Lo sólido obtenido se secó para proporcionar 0.180 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 3.63(s, 8H), 8.52 (s, 2H); MS (m/z): 292.25 (M+H)+.
Intermediario 6 4-(5-Yodopiridin-2-il)morfolina A solución de 2-cloro-5-yodo piridina (0.200 g, 0.836 mmol) en morfolina (3.0 mL) se sometió a reflujo por 12-15 h. La masa de reacción se apagó en hielo y lo sólido obtenido se filtró para proporcionar 0.170 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d$): d 3.40 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.67 (t, = 4.5 Hz, 4H), 6.74 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.77-7.81 (m, 1H), 8.28 (s, 1H).
Intermediario 7 2-[4-(metoxicarbonil)feni]hidrazincarboxilato de terc- Butilo Estapa-1: Preparación de 4-aminobenzoato de metilo A una solución de ácido 4-amino benzoico (20.0 g, 0.14 mol) en metanol (400 mL) se agregó ácido sulfúrico conc., (40 mL). La masa de reacción se agitó a TA por 6-7 h. La masa de reacción se apagó con agua y se basificó con NaHC03 y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para proporcionar 15.0 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 3.72 (s, 3H), 5.96 (br s, 2H), 6.55 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H) MS (m/z): 152.21 (M+H)+.
Etapa 2: Preparación de 4-hidrazinilbenzoato de metilo A una solución fría de 4-aminobenzoato de metilo (15.0 g, 0.099 mol) en HCl conc., se agregó solución ac. de nitrito de sodio (7.5 g, 0.109 mmol) a 0-5°C. La masa de reacción se agitó a TA por 1-2 h. La masa de reacción se enfrió a 0°C y se agregó cloruro estanoso (0.049 g, 0.210 mmol) y se agitó adicionalmente a TA por 2-3 h. La masa de reacción se filtró para proporcionar 17.0 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 3.77 (s, 3H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 10.69 (br s, 2H); MS (m/z): 167.28 (M+H)+.
Etapa 3: Preparación de 2—[4— (metoxicarbonil)fenil]hidrazincarboxilato de tere-butilo A una solución de 4-hidrazinilbenzoato de metilo (10.0 g, 0.049 mol) en DCM (150 mL) se agregó TEA (10 mL) y anhídrido BOC (10.7 g, 0.049 mmol). La masa de reacción se agitó a TA por 12 h. La masa de reacción se apagó en agua y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. Lo sólido obtenido se lavó con pentano para proporcionar 6.5 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 1.40 (s, 9H), 3.74 (s, 3H), 6.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.31 (s, 1H), 8.93 (br s, 1H).
Intermediario 8 Isocianato de 2-Cloro-6-fluorobenzoilo Etapa 1: Preparación 2-cloro-6-fluorobenzamida A solución de 2-cloro-6-fluorobenzonitrilo (8.0 g, 51.61 mmol) en ácido sulfúrico conc., (50 mL) se calentó 60-70°C por 6-7 h. La masa de reacción se apagó en agua y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para proporcionar 5.5 g del producto deseado.
Etapa 2: Preparación de isocianato de 2-cloro-6-fluorobenzoilo A una solución de 2-cloro-6-fluorobenzamida (2.0 g, 0.011 mmol) en EDC (10 mL) se agregó cloruro de oxalilo (2.18 g, 0.017 mmol). La masa de reacción se sometió a reflujo por 24 h. El exceso de solvente se removió bajo vacio para proporcionar 2.0 g del producto deseado.
Intermediario 9 Ácido 4-[3-(2-Cloro-6-fluorofenil)-5-OXO-4,5-dihidro-1H- 1,2,4-triazol-1-il]benzoico Etapa 1: Preparación de 2-[(2-cloro-6- fluorobenzoil)carbamoil]-2-[4- (metoxicarbonil)fenil]hidrazincarboxilato de terc-butilo A una solución de 2-[4- (metoxicarbonil)fenil]hidrazincarboxilato de terc-butilo (Intermediario 7, 2.0 g, 7.54 mmol) en DCM (15 mL) se agregó isocianato de 2-cloro-6-fluorobenzoilo (Intermediario 8, 1.50 g, 7.54 mmol). La masa de reacción se agitó a TA por 2 h. El exceso de solvente se removió bajo vacío para proporcionar 3.0 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 1.42 (s, 9H), 3.83 (s, 3H), 7.24-7.46 (m, 5H), 7.94 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 9.91 (br s, 1H), 11.34-11.39 (br m, 1H); MS (m/z): 464.06 (M-H)-.
Etapa 2: Preparación de 4-[3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-l,2,4-triazol-1-il]benzoato de metilo A una solución de 2- [(2-cloro-6-fluorobenzoil)carbamoil]-2-[4- (metoxicarbonil)fenil]hidrazincarboxilato de tere-butilo (3.0 g, 6.45 mmol) en DCM (30 mL) se agregó ácido trifluoroacético (2.0 mL). La masa de reacción se agitó a TA por 2-3 h. El exceso de solvente se removió a temperatura baja. La masa de reacción se apagó en hielo y se filtró para proporcionar 2.0 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 3.86 (s, 3H), 7.51-7.60 (m, 2H), 7.70 (br s, 1H), 8.09 (br s, 4H), 12.79 (br s, 1H); MS (m/z): 348.55 (M+H)+.
Etapa 3: Preparación de ácido 4-[3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-l,2,4-triazol-1-il]benzoico A una solución de 4-[3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-lH-l,2,4-triazol-l-il]benzoato de metilo (2.0 g, 5.76 mmol) en THF: agua (5 mL: 10 mL) se agregó hidróxido de sodio (0.691 g, 17.27 mmol). La masa de reacción se agitó a TA por 3 h. La masa de reacción se diluyó con agua y se lavó la capa acuosa con éter dietilico y tolueno. La capa acuosa se enfrió a 15°C y se acidificó con HCl diluido. La masa de reacción se filtró para proporcionar 1.0 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 7.50 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.67-7.74 (m, 1H), 8.06 (s, 4H), 12.77 (br s, 1H).
Intermediario 10 2-[4-metoxi-3-(metoxicarbonil)fenil]hidrazincarboxilato de terc-Butilo 1 Etapa 1: Preparación de ácido 2-metoxi-5-nitrobenzoico A una solución de ácido 2-cloro-5-nitrobenzoico (3.0 g, 0.14 mol) en metanol (500 mL) se agregó metóxido de sodio (28.1 g, 0.520 mol). La masa de reacción se sometió a reflujo por 15 h. El exceso de solvente se removió bajo vacio y la masa de reacción se diluyó con agua y se acidificó con HCl diluido para obtener el sólido, el cual se filtró para proporcionar 25.0 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 3.96 (s, 3H), 7.36 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 13.32 (br s, 1H)); MS (m/z): 198.25 (M+H)+.
Etapa 2 : Preparación de 2-metoxi-5-nitrobenzoato de metilo A una solución de ácido 2-metoxi-5-nitrobenzoico (25.0 g, 0.12 mol) en DMF (100 mL) se agregó K2C03 (26.3 g, 0.19 mol). La masa de reacción se agitó a 80°C por 1 h seguido por adición de yoduro de metilo (12.3 mL, 0.19 mol). La masa de reacción se agitó adicionalmente a 80°C por 5-6 h. La masa de reacción se filtró y lo filtrado obtenido se concentró. El residuo se diluyó adicionalmente con agua y lo sólido obtenido se filtró para proporcionar 20.0 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 3.83 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 7.38 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 2.4 Hz & 2.4 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H); MS (m/z)%: 212.44 (M+H)+.
Etapa 3: Preparación de 5-amino-2-metoxibenzoato de metilo COOCH3 o"' A solución de 2-metoxi-5-nitrobenzoato de metilo (20.0g, 0.097 mol) en metanol (300 mL) y 10% de Pd/C (5.0 g) se agitó bajo atmósfera de hidrógeno bajo 4.92-6.62 kgf/cm2 (70-80 psi) de presión en aparato Parr por 4-5 h. La masa de reacción se filtró y lo filtrado obtenido se concentró para proporcionar 15.0 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 3.67 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 4.96 (br s, 2H), 6.75 (dd, J = 2.4 Hz, 1?), 6.85 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H); MS (m/z): 182.25 (M+H)+.
Etapa 4: Preparación de 5-hidrazinil-2-metoxibenzoato de metilo El compuesto del titulo se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Intermediario 7 usando 5-amino-2-metoxibenzoato de metilo (15.0 g, 0.082 mol), cloruro estanoso (37.25 g, 0.16 mmol), nitrito de sodio (6.28 g, 0.091 mmol), HCl conc., (400 mL) y agua (100 mL) para proporcionar 14.0 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 3.75 (s, 6H), 7.09 (m, 1H), 7.20-7.23 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 10.20 (br s, 2H); MS (m/z): 197.27 (M+H)+.
Etapa 5: Preparación de 2-[4- (metoxicarbonil)fenil]hidrazincarboxilato de tere-butilo El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Intermediario 7 usando 5-hidrazinil-2-metoxibenzoato de metilo (10.0 g, 0.051 mol), DCM (150 mL), TEA (10 mL) y anhídrido BOC (11.2 g, 0.051 mmol) para proporcionar 2.0 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 1.43 (s, 9H), 3.71 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 6.81-6.85 (m, 1H), 6.97-6.99 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 8.78 (s, 1H); MS (m/z): 295.19 (M-H)-.
Intermediario 11 Ácido 5-(3-(2-Cloro-6-fluorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H- 1,2,4-triazol-1-il]-2-metoxibenzoico Etapa 1: Preparación 2- [(2-cloro-6-fluorobenzoil)carbamoil]-2-[4-metoxi-3- (metoxicarbonil)fenil]hidrazincarboxilato de terc-butilo El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Intermediario 9 usando isocianato de 2-cloro-6-fluorobenzoilo (Intermediario 8, 2.0 g, 6.75 mmol), 2- [4-metoxi-3- (metoxicarbonil)fenil]hidrazincarboxilato de terc-butilo (Intermediario 10, 1.61 g, 8.18 mmol) y DCM (30 mL) para proporcionar 3.0 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 1.40 (s, 9H), 3.81 (s, 6H), 7.13-7.83 (m, 6H), 9.6 (br s, 1H), 11.13 (br s, 1H); MS (m/z): 494.05 (M-H)-.
Etapa 2: Preparación de 5-[3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-l,2,4-triazol-1-il]-2-metoxibenzoato de metilo El compuesto del titulo se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Intermediario 9 usando 2-[(2-cloro-6-fluorobenzoil)carbamoil]-2-[4-metoxi-3-(metoxicarbonil)fenil]hidrazincarboxilato de tere-butilo (3.0 g, 6.06 mmol), DCM (30 mL) y ácido trifluoroacético (3.0 mL) para proporcionar 2.0 g del producto deseado. 1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 3.80 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 7.28 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.49 (t, = 8.7 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65-7.73 (m, 1H), 8.06 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 12.62 (s, 1H); MS (m/z): 376.27 (M-H)-.
Etapa 3: Preparación de ácido 5-[3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-l,2,4-triazol-1-il]-2-metoxibenzoico El compuesto del titulo se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Intermediario 9 usando 5-[3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-lH- 1,2,4-triazol-1-il]-2-metoxibenzoato de metilo (1.5 g, 3.97 mol) e hidróxido de sodio (0.320 g, 7.95 mmol) para proporcionar 0.700 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 3.84 (s, 3H), 7.24 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 7.48 (t, = 8.7 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.65-7.72 (m, 1H), 8.00 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 12.60 (s, 1H), 12.85 (br s, 1H).
Intermediario 12 1-[2-(Trifluorometil)fenil] ciclopropanamida A una solución fria de 2-(trifluorometil)benzonitrilo (1.0 g, 0.58 mmol) en éter dietilico (20 mL) se agregó isopropóxido de titanio (2.0 g, 0.70 mmol) a -70°C y bromuro de etil magnesio (4.30 mL, 12.86 mmol). La masa de reacción se agitó a TA por 2-3 h. seguido por adición de solución de trifluoruro de boro (1.5 mL) y la agitación continuó por 2 h a TA. La masa de reacción se apagó en HCl 1N y se basificó con solución de NaOH. El producto crudo obtenido se purificó adicionalmente por cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con 1 % de eluyente EtOAC:DCM para proporcionar 0.250 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 0.82-0.84 (s, 2H), 0.91-0.93 (br s, 2H), 2.24 (br s, 2H), 7.41 (t, J =6.6 Hz, 1H), 7.58-7.67 (m, 3H).
Intermediario 13 1-[4-(Trifluorometil)fenil]ciclopropanamida El compuesto del titulo se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en el Intermediario 12 usando 4-(trifluorometil)benzonitrilo (1.0 g, 0.58 mmol), éter dietílico (20 mL), isopropóxido de titanio (2.0 g, 0.70 mmol), bromuro de etil magnesio (4.30 mL, 12.86 mmol) y solución de trifluoruro de boro (1.5 mL) para proporcionar 0.210 g del producto deseado.1H NMR (CDC13): d 1.05 (s, 2H), 1.60 (s, 2H), 1.78 (s, 2H), 7.36 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.55 (d, .7= 8.1 Hz, 2H).
Intermediario 14 2-(3-metoxi-4-(metoxicarbonil)fenil)hidrazincarboxilato de terc-Butilo Etapa 1: Preparación de 4-hidrazinil-2-metoxibenzoato de metilo El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Intermediario 7 usando 4-amino-2-metoxibenzoato de metilo (10.0 g, 0.055 mol), cloruro estanoso (31.00 g, 0.138 m ol), nitrito de sodio (4.57 g, 0.066 mmol), HCl 6 N (200 mL) y agua (100 mL) para proporcionar 14.0 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 3.73 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 6.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.75 (br s, 1H), 10.28 (br bomba, 2H); MS (m/z): 197.01 (M+H)+.
Etapa 2: Preparación de 2-(3-metoxi-4- (metoxicarbonil)fenil)hidrazincarboxilato de tere-butilo El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Intermediario 7 usando 4-hidrazinil-2-metoxibenzoato de metilo (5.0 g, 0.025 mol), DCM (70 mL), TEA (5.0 mL) y anhídrido BOC (6.11 g, 0.028 mmol) para proporcionar 3.50 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 1.40 (s, 9H), 3.68 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 6.26 (s, 2H), 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.94 (s, 1H); MS (m/z): 297.02 (M+H)+.
Intermediario 15 Ácido 4-(3-(2-Cloro-6-fluorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-metoxibenzoico Etapa 1: Preparación de 2-((2-cloro-6-fluorobenzoil)carbamoil)-2-(3-metoxi-4- (metoxicarbonil)fenil)hidrazincarboxilato de tere-butilo El compuesto del titulo se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Intermediario 9 usando isocianato de 2-cloro-6-fluorobenzoilo (Intermediario 8, 2.0 g, 6.75 itimol), 2-(3-metoxi-4- (metoxicarbonil)fenil)hidrazincarboxilato de tere-butilo (Intermediario 14, 2.0 g, 10.10 ol) y DCM (30 mL) para proporcionar 3.0 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 1.42 (s, 9H), 3.76 (s, 6H), 6.99 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.2-7.50 (m, 4H), 9.88 (s, 1H), 11.32 (s, 1H); MS (m z): 493.92 (M-H)-: Etapa 2: Preparación de 4-(3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-l,2,4-triazol-1-il)-2-metoxibenzoato de metilo — íle El compuesto del titulo se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Intermediario 9 usando 2-((2-cloro-6-fluorobenzoil)carbamoil)-2-(3-metoxi-4-(metoxicarbonil)fenil)hidrazincarboxilato de tere-butilo (3.0 g, 6.06 mmol), DCM (30 mL) y ácido trifluoroacético (2.0 mL) para proporcionar 2.0 g del producto deseado. 1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 3.81 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 7.34-7.73 (m, 6H), 12.80 (s, 1H); MS (m/z): 376.16 (M-H)-: Etapa 3: Preparación de ácido 4-(3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-meto ibenzoico El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Intermediario 9 usando 4-(3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-lH- 1,2,4-triazol-l-il)-2-metoxibenzoato de metilo (1.0 g, 2.65 mol) e hidróxido de sodio (0.210 g, 5.30 mmol) para proporcionar 0.600 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 3.84 (s, 3H), 7.59 (t, J = 7.8 Hz, 2H) 7.67-7.75 (m, 3H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 12.58 (br, 1H), 12.80 (s, 1H); MS (m/z): 362.21 (M-H)-: Intermediario 16 (4-Fluoro-2-(trifluorometil)fenil)metanamina A una solución de 4-fluoro-2- (trifluorometil)benzonitrilo (2.0 g) en etanol (10.0 mL) se agregó Ni Rancy (cantidad catalítica). La mezcla de reacción se sometió a hidrogenación en aparato Parr bajo 3.52 kgf/cm2 (50 psi) por 2-3 h. La masa de reacción se filtró a través de celite y lo filtrado se concentró para proporcionar 0.400 g del producto deseado.1H NMR (CDC13): d 3.98 (s, 2H), 7.24 (t, J -9.0 Hz, 1H), 7.34 (d, -8.7 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.8 Hz, 1H); MS [M+H]+: 194.03.
Intermediario 17 4-(3-(2-Cloro-6-fluorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-l,2,4-triazol-1-il)benzamida Etapa 1: Preparación de 4-hidrazinilbenzonitrilo A una solución fría de 4-cianoanilina (6.0 g, 0.050 mol) en HCl conc., se agregó solución ac., de nitrito de sodio (3.85 g, 0.055 mmol) a -15°C. La masa de reacción se agitó a 0-10°C por 15 minutos y se filtró para remover insolubles. Lo filtrado se agregó a cloruro estanoso en HCl conc., (24.0 g, 0.166 nmol). La masa de reacción se agitó a -15°C por 30 minutos. La masa de reacción se filtró para proporcionar 5.2 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 7.04 (d, 2H), 7.70 (d, 2H), 9.17 (br s, 1H), 10.66 (br s, 2H).
Etapa 2: Preparación de tere-butilo 2—(4— cianofenil)hidrazincarboxilato El compuesto del titulo se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Intermediario 7 usando 4-hidrazinilbenzonitrilo (10.0 g, 0.059 mmol), anhídrido BOC (14.5 g, 0.065 mmol), TEA y DCM para proporcionar 12.0 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 1.41 (s, 9H), 6.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.48 (br s, 1H), 9.00 (br s, 1H); (M+H)+. 233.94.
Etapa 3: Preparación de 2-((2-cloro-6-fluorobenzoil)carbamoil)-2-(4-cianofenil)hidrazincarboxilato de tere-butilo A una solución de 2-(-cianofenil)hidrazincarboxilato de tere-butilo ( 2.5 g, 0.01 mmol) en DCM (15 mL) se agregó isocianato de 2-cloro-6-fluorobenzoilo (Intermediario 8, 2.56 g, 0.012 mmol). La masa de reacción se agitó a TA por 2 h. El exceso de solvente se removió bajo vacío para proporcionar 4.0 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 1.42 (s, 9H), 7.25-7.38 (m, 2H), 7.47-7.60 (m, 3H), 7.82-7.85 (m 2H), 9.96 (br s, 1H), 1 1.43 (br s, 1H); MS (m/z): 431.02 (M+H)+.
Etapa 4: Preparación de 4-(3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-lH-l,2,4-triazol-1-il)benzonitrilo El compuesto del titulo se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Intermediario 9 usando 2-((2-cloro-6-fluorobenzoil)carbaoil)-2-cianofenil)hidrazincarboxilato de tere-butilo (4.0 g, 00.009 mol), DCM (30 mL), ácido trifluoroacético (5.0 L) para proporcionar 2.2 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 7.50 (t, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.70 (q, 1H), 7.95 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 12.80 (br s, 1H); MS (m/z): 331.80 (M+H)+.
Etapa 5: Preparación de 4-(3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)benzamida A solución de 4-(3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-lH-1,2,4-triazol-l-il)enzonitrilo (1.0 g, 0.003 mol) en ácido sulfúrico conc., (10 mL) se calentó a 70°C por 15 h. La mezcla de reacción se apagó en hielo agua. La masa de reacción se basificó hasta pH -6-6.5 con NaOH diluido. Lo sólido obtenido se filtró, se lavó con agua y se secó por succión para proporcionar 0.300 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 7.36 (br s, 1H), 7.84 (t, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.98 (m, 5H), 12.70 (br s, 1H); MS (m/z): 333.11 (M+H)+.
Intermediario 18 4-Fluoro-N'-hidroxibencimidamida A una solución de 4-fluorobenzonitrilo (0.500 g, 4.13 mmol) en etanol (3 mL) se agregó HCl de hidroxilamina (0.427g, 6.19 mmol) y carbonato de potasio (1.14g, 8.26 mmol). La masa de reacción se agitó a TA por 15-17 h. El exceso de solvente se removió bajo vacio. El residuo obtenido se diluyó con agua, se acidificó con HC1 diluido y se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para proporcionar 0.450 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DHSO d6): d 5.84 (br s, 2H), 7.17-7.27 (m, 2H), 7.68-7.73 (m, 2H), 9.64 (br s, 1H); MS (/z): 155.13 (M+H)+.
Intermediario 19 4-Cloro-N' -hidroxibencimidamida A una solución de 4-cloro benzonitrilo (1.000 g, 7.26 mmol) en etanol (20 mL) se agregó HC1 de hidroxilamina (0.752 g, 10.90 mmol) y carbonato de potasio (3.00 g, 21.80 mmol). La masa de reacción se sometió a reflujo por 10-12 h. El exceso de solvente se removió bajo vacio y el residuo se diluyó con agua, se acidificó con HC1 diluido. Lo precipitado obtenido se filtró y se secó por succión para proporcionar 0.500 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 5.88 (br s, 2H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 9.70 (br s , 1H ) ; MS (m/z ) : 171 .13 (M+H) + .
Intermediario 20 N-Hidroxi-3, 5-dimetoxibencimidamida El compuesto del titulo se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en el Intermediario 19 usando 3,5-dimetoxi benzonitrilo (1.00 g, 6.13 mmol), HCl de hidroxilamina (0.634 g, 9.23 mmol) y carbonato de potasio (2.53g, 18.40 mmol), etanol (20 mL) para proporcionar 0.400 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 3.75 (s, 6H), 5.79 (s, 2H), 6.49 (s, 1H), 6.84 (s, 2H), 9.62 (br s, 1H); MS (m/z): 197.11 (M+H)+.
Intermediario 21 4-(3-(2,6-diclorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-metoxibenzoato de metilo Etapa 1 : Preparación de 2 , 6-diclorobenzoilisocianato l El compuesto del titulo se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Intermediario 8 usando 2,6-diclorobenzamida (1.00 g, 5.26 m ol), cloruro de oxalilo (0.795 g, 6.31 mmol) y tolueno (10 mL) para proporcionar 1.00 g del producto deseado.
Etapa 2: Preparación de 2—((2,6— diclorobenzoil)carbamoil)-2-(3-metoxi-4- (metoxicarbonil)fenil)hidrazincarboxilato de tere-butilo El compuesto del titulo se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Intermediario 9 usando 2,6-diclorobenzoilisocianato (1.0 g, 3.38 mmol), 2-(3-metoxi-4-(metoxicarbonil)fenil)hidrazincarboxilato de tere-butilo (Intermediario 14, 0.805 g, 3.72 mmol) y DCM (20 mL) para proporcionar 1.5 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 1.42 (s, 9H), 3.76 (s, 6H), 6.99 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.60-7.37 (m, 3H), 7.67 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 9.86 (br s, 1H), 11.30 (br s, 1H).
Etapa 3: Preparación de 4-(3-(2,6-diclorofenil)-5-oxo- 4,5-dihidro-1H-l,2,4-triazol-1-il)-2-metoxibenzoato de metilo El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Intermediario 9 usando 2-((2,6-diclorobenzoil)carbamoil)-2-(3-metoxi-4-(metoxicarbonil)fenil)hidrazincarboxilato de tere-butilo (1.5 g, 2.2 mmol), DCM (50 mL) y ácido trifluoroacético (5.0 mL) para proporcionar 0.900 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 3.78 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 7.62-7.30 (m, 5H), 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 12.76 (br s, 1H); MS (m/z): 393.85 (M+H)+.
Intermediario 22 3-Eluoro-N'-hidroxi-5-(trifluorometil)bencimidamida El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en el Intermediario 19 usando 3-fluoro-5-(trifluorometil)benzonitrilo (2.00 g, 10.0 mmol), HCl de hidroxilamina (1.09 g, 15 mmol) y carbonato de potasio (2.2 g, 15 mmol), etanol (20 mL) para proporcionar 0.900 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 6.10 (s, 2H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 10.03 (s, 1H); MS (m/z): 223.17 (M+H)+.
Intermediario 23 1,4-Dicloro-2-etinilbenceno El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en la Etapa 5 y Etapa 6 del Intermediario 2 usando 1,4-dicloro-2-yodobenceno (1.0 g, 3.6 mmol), etinil(trimetil)silano (0.541 g, 5.5 mol), yoduro de cobre (0.027 g, 0.14 mmol), cloruro de bis(trifenilfosfina) paladio(II) (0.050 g, 0.072 mmol), TBAF (catalítico) y DCM para proporcionar 0.550 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 4.73 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H).
Intermediario 24 l-Cloro-3-etinil-2-fluorobenceno El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en la Etapa 5 y Etapa 6 del Intermediario 2 usando l-cloro-2-fluoro-3-yodobenceno (1.0 g, 3.9 mmol), etinil(trimetil)silano (0.541 g, 5.5 mmol), yoduro de cobre ( 0.027 g, 0.14 mmol ) cloruro de bis(trifenilfosfina) paladio(II) (0.050 g, 0.072 mmol), TBAF (catalítico) y DCM para proporcionar 0.500 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 4.66 (s, 1H), 7.25 (t, = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (t, = 7.2 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7.8 Hz, 1H).
Intermediario 25 2-Cloro-1-etinil-4-(trifluorometil) El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en la Etapa 5 y Etapa 6 del Intermediario 2 usando 2-cloro-l-yodo-4- (trifluorometil)benceno (1.0 g, 3.2 mmol), etinil(trimetil)silano (0.541 g, 5.5 mmol), yoduro de cobre (0.027 g, 0.14 mmol), cloruro de bis(trifenilfosfina) paladio(II) (0.050 g, 0.072 mmol), TBAF (catalítico) y DCM para proporcionar 0.525 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 4.88 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H).
Intermediario 26 4-(3-(5-(Aminometil)-2-clorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-l-il)-2-metoxi-N-(3- (trifluorometil)fenil)benzamida Etapa 1 : Preparación de ácido 2-cloro-5- {[(trifluoroacetil)amino]metil}benzoico l A una solución de ácido 2-clorobenzoico (0.500 g, 3.49 mmol) en H2S04 conc., se agregó 2,2,2-trifluoro-N-(hidroximetil)acetamida (0.547 g, 3.49 mmol). La mezcla se agitó a TA por 16 h. La mezcla de reacción se vertió en hielo-agua y se agitó por 2 h. Lo precipitado obtenido se recolectó por filtración, se secó y re-cristalizó de tolueno/butan-2-ona (7:1) para proporcionar 0.800 g del producto del titulo.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 4.42 (d, J 6.0 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 10.06 (br s, 1H), 13.47 (br s, 1H); MS (m/z): 280.18 (M-H)-.
Etapa 2: Preparación de 2-cloro-5-(2,2,2-trifluoroacetamido)metil)benzamida A una solución fría de ácido 2-cloro-5- {[(trifluoroacetil)amino]metil}benzoico (1.50 g, 5.33 mol) en THF:DCM (20: 10 mL) se agregó cloruro de oxalilo (0.6 mL, 6.40 mmol) y DMF (2-3 gotas) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a TA por 2 h y se concentró. Una solución de la masa concentrada en THF (15 mL) se trató con gas amoníaco (purgado a través de masa de reacción) a 0°C y la reacción mixture se agitó a TA por 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo. La mezcla de reacción se lavó con agua, HCl diluido y salmuera. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró y se concentró para proporcionar 0.800 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 4.39 (s, 2H), 7.30-7.34 m, 2H ) , 7.46 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.63 (s, 1H) , 7.90 (s 1H) , 10.06 (s, 1H) .
Etapa 3: Preparación de 2-cloro-5- ( (2,2,2-trifluoroacetamido)metil)benzoilisocianato El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Intermediario 8 usando 2-cloro-5-((2,2,2-trifluoroacetamido)metil)benzamida (0.700 g, 2.5 mmol), cloruro de oxalilo (0.3 mL, 3.0 mmol) y EDC (30 mL) para proporcionar 0.700 g del producto deseado.
Etapa 4: Preparación de 2-((2-cloro-5-((2,2,2-trifluoroacetamido)metil)benzoil)carbamoil)-2-(3-metoxi-4-(metoxicarbonil)fenil)hidrazincarboxilato de tere-butilo El compuesto del titulo se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Intermediario 9 usando isocianato de 2-cloro-5-((2,2,2-trifluoroacetamidojmetil)benzoilo (0.700 g, 2.2 mmol), 2—(3— metoxi-4-(metoxicarbonil)fenil)hidrazincarboxilato de tere-butilo (Intermediario 14, 0.675 mL, 2.20 mmol) y DCM (30 mL) para proporcionar 1.2 g del producto deseado. 1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 1.39 (s, 9H), 3.09 (m, 6H), 4.48 (s, 2H), 6.22-6.26 (m, 2H), 7.13-7.76 (m, 4H), 8.94 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 11.02 (s, 1H); MS (m/z): (M)+.602.72.
Etapa 5: Preparación de 4-(3-(2-cloro-5-((2,2,2-trifluoroacetamido)metil)fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-l,2,4- triazol-l-il ) -2-metoxibenzoato de metilo El compuesto del titulo se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Intermediario 9 usando 2-((2-cloro-5-((2,2,2-trifluoroacetamido)metil)benzoil)carbamoil)-2-(3-metoxi-4- (metoxicarbonil)fenil)hidrazincarboxilato de tere-butilo (1.20 g, 1.99 m ol), TFA (2 mL) y DCM (20 mL) para proporcionar 0.280 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz DMSO d6): d 3.78 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.46 (d, J = 6.0 Hz 2H), 7.51 (t, 7 = 8.1 Hz, 1H), 7.65-7.68 (m, 3H), 7.78-7.84 (m, 2H), 10.09 (m, 1H), 12.70 (br s, 1H); MS (m/z): (M)+.484.95.
Etapa 6: Preparación de 4-(3-(2-cloro-5-((2,2,2-trifluoroacetamido)metil)fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-l,2,4-triazol-l-il)-2-metoxi-N-(3-(trifluorometil)fenil)benzamida · A una solución de 4-(3-(2-cloro-5-((2,2,2-trifluoroacetamido)metil)fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-l,2,4-triazol-1-il)-2-metoxibenzoato de metilo (0.200 g, 0.413 mmol) en tolueno seco (3 mL) se agregó 3-(trifluorometil)anilina (0.100 g, 0.619 mmol) seguido por adición de trimetilo aluminio (solución 2M en tolueno) (2 mL). La masa de reacción se sometió a reflujo por 3-4 h. La masa de reacción se apagó en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para proporcionar 0.170 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 3.95 ¡s, 3H), 4.46 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.56 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 7.59-7.85 (m, 6H), 7.96 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 10.37 (s, 1H),12.65 (s, 1H); MS (m/z): (MJ+.614.08.
Etapa 7: Preparación de 4-(3-(5-(aminometil)-2-clorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-lH-l,2,4-triazol-l-il)-2-metoxi-N-(3-(trifluorometil)fenil)benzamida A una solución de 4-(3-(2-cloro-6-((2,2,2-trif1uoroacetamido)metil)fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-lH-l,2,4-triazol-l-il)-2-metoxi-N-(3-(trifluorometil)fenil)benzamida (0.150 g, 0.24 mmol) en THF se agregó KOH ac., (0.028 g, 0.48 mmol). La mezcla se agitó a TA por 3-4 h. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo en DCM. La capa orgánica se secó y se concentró para proporcionar 0.080 g del producto del titulo.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 3.92-3.96 (m, 5H), 7.43-7.61 (m, 5H), 7.70-7.85 (m, 3H), 7.97 (m, 2H), 8.26 (s, 1H), 10.35 (m, 1H).
Intermediario 27 4-(3-(2-cloro-6-metilfenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-l,2,4-triazol-1-il)-2-metoxibenzoato de metilo Etapa 1 : Preparación de 2-cloro-6-metilbenzamida A solución de 2-cloro-6-metilbenzonitrilo (2.0 g) in ácido sulfúrico conc., (10 mL) se calentó a 100°C por 3-4 h. La masa de reacción se apagó en hielo-agua y lo sólido obtenido se filtró. Lo precipitado se secó por succión para proporcionar 1.5 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 2.28 (s, 3H), 7.21-7.27 (m, 3H), 7.65 (s, 1H), 7.91 (s, 1H).
Etapa 2: Preparación de isocianato de 2-cloro-6-metilbenzoilo El compuesto del titulo se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Intermediario 8 usando 2-cloro-6-metilbenzamida (1.0 g, 5.9 mmol), cloruro de oxalilo (0.894 g, 7.1 mmol) y EDC (20 mL) para proporcionar 1.00 g del producto deseado.
Etapa 3: Preparación de 2-((2-cloro-6-metilbenzoil)carbamoil)-2-(3-metoxi-4- (metoxicarbonil)fenil)hidrazincarboxilato de tere-butilo El compuesto del titulo se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Intermediario 9 usando isocianato de 2-cloro-6-metilbenzoilo (0.793 g, 4.06 mmol), 2-(3-metoxi-4-(metoxicarbonil)fenil) hidrazincarboxilato de tere-butilo (Intermediario 14, 1.2 g, 4.06 mmol) y DCM (30 mL) para proporcionar 1.5 g del producto deseado.
Etapa 4: Preparación de 4-(3-(2-cloro-6-metilfenil)-5- oxo-4,5-dihidro-1H-l,2,4-triazol-1-il)-2-metoxibenzoato de metilo El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Intermediario 9 usando 2-((2-cloro-6-metilbenzoil)carbamoil)-2-(3-metoxi-4-(metoxicarbonil)fenil)hidrazincarboxilato de tere-butilo (2.0 g), TFA (5 mL) y DCM (30 mL) para proporcionar 0.700 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 2.31 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 7.40 (s, 1H), 7.49 (s, 2H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 12.54 (s, 1H); MS (m/z): 373.95 (M+H)+.
Intermediario 28 3-(Difluorornetil)-4-fluoroanilina Etapa 1: Preparación de 2-(difluorometil)-l-fluoro-4-nitrobenceno A solución de 2-fluoro-5-nitrobenzaldehído (3.0 g, 17 mmol) en DCM (50 mL) se agregó DAST (3.42 g, 21 mol) y se agitó a TA por 18 h bajo atmósfera de nitrógeno. La masa de reacción se apagó en hielo-agua y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó y se concentró para proporcionar 2.5 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 7.31 (s, 1H), 7.69'(t, J = 8.7 Hz, 1H), 8.46-8.50 (m, 2H).
Etapa 2: Preparación de 3-(difluorometil)-4-fluoroanilina A solución de 2-(difluorometil)-1-fluoro-4-nitrobenceno (1.2 g, 6.2 mmol) en metanol (20 mL) se agregó fierro en polvo (4.8 g, 24.8 mmol) seguido por HCl cono., (5 mL) por goteo. La masa de reacción se agitó a TA por 1-2 h. La masa de reacción se apagó en ice-agua, se basificó con NaHC03 y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó y se concentró para proporcionar 0.800 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 5.25 (s, 2H), 6.66-6.73 (m, 2H), 6.86-7.04 (m, 2H).
Intermediario 29 3-(Difluorometil¡anilina Etapa 1 : Preparación de 1- (dif luorometil ) -3-nitrobenceno El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Intermediario 28 usando 3-nitrobenzaldehído (2.0 g, 13 mol), DAST (2.55 g, 15 mol) y DCM (30 mL) para proporcionar 1.5 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 7.21 (s, 1H), 7.83 (t, = 8.1 Hz, 1H), 8.05 (m, 1H), 8.40 (br s, 2H).
Etapa 2: Preparación de 3-(difluorometil)anilina El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Intermediario 28 usando 1-(difluorometil)-3-nitrobenceno (1.0 g, 5.0 mmol), fierro en polvo (3.0 g, 15.0 mmol), HCl conc., (5 mL) y metanol (20 mL) para proporcionar 0.700 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 5.36 (br s, 2H), 6.62- 6.82 (m, 4H), 7.11 (t, J = 7.8 Hz, 1H); MS (m/z): 144.05 (M+H)+.
Intermediario 30 4-(3-(2-cloro-5-(cicloopropancarboxamidometil)fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-l,2,4-triazol-1-il)-2-metoxibenzoato de metilo Etapa 1 Preparación de 4-(3-(5-(aminometil)-2-clorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-lH-l,2,4-triazol-l-il)-2- metoxibenzoato de metilo I Una solución de 4-(3-(2-cloro-5-((2,2,2-trifluoroacetamido)metil)fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-l,2,4-triazol-1-il)-2-metoxibenzoato de metilo (Etapa 5 del Intermediario 26, 0.500 g) en metanol (20 mL) se agregó HCI conc., (5 mL) por goteo. La masa de reacción se sometió a reflujo por 24 h. La masa de reacción se concentró para proporcionar 0.450 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 3.78 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.10 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.74-7.84 (m, 4H), 7.94 (s, 1H), 8.57 (s, 2H), 12.81 (s, 2H); MS (m/z): 388.96 (M+H)+.
Etapa 2: Preparación de 4-(3-(2-cloro-5- (ciclopropancarboxamidometil)fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-lH- 1,2,4-triazol-l-il)-2-metoxibenzoato de metilo Una solución de clorhidrato de 4-(3-(5-(aminometil)-2-clorofenil ) -5-oxo-4 , 5-dihidro-lH- l , 2 , 4-triazol-l-il ) -2-metoxlbenzoato de metilo (0.500 g, 1.29 m ol) en THF (20 mL) se agregó DIPEA (2 mL) y cloruro de ciclopropil carbonilo (0.201 g, 1.9 mmol) bajo atmósfera de nitrógeno. La masa de reacción se agitó a TA por 2-4 h. La masa de reacción se apagó en agua, se extrajo con DCM y se concentró para proporcionar 0.400 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 0.69 (m, 4H), 1.60 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 4.33 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 7.41-7.54 (m, 3H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 8.71 (m, H); MS (m/z): 456.97 (M+H)+.
Intermediario 31 NI,4,5-Trimetilbenceno-l,2-diamina Etapa 1: Preparación de NI,4,5-trimetil-2-nitroanilina _ Una solución de 4,5-dimetil-2-nitroanilina (2.00 g, 12 mmol) en tolueno (25 mL) se agregó NaOH (1.93 g, 48 mmol). La masa de reacción se agitó a 100°C por 1 h, seguido por adición de dimetilsulfato (4.6 g, 36 mmol) y masa de reacción se agitó a TA por 24 h. La masa de reacción se apagó en agua, se extrajo con DCM y se concentró para proporcionar 1.5 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 2.11 (s, 3H), 2.24 (d, J = 7.8 Hz, 3H), 2.92 (s, 3H), 6.77 (m, 1H), 7.79 (m, 1H), 8.06 (s, 1H); MS (m/z): 180.92 (M+H)+.
Etapa 2: Preparación de NI,4,5-trimetilbenceno-l,2-diamina El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Intermediario 28 usando NI,4,5-trimetil-2-nitroanilina (0.350 g, 1.9 mol), metanol (20 mL), fierro en polvo (1.75 g, 9.75 mmol), HCl conc., (5 mL) para proporcionar 0.120 g del producto deseado.
Intermediario 32 3-(2-Cloro-6-fluorofenil)-1-(4-yodo-3-metoxifenil)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona Etapa 1: Preparación de 4-fluoro-2-metoxi-1-nitrobenceno A una solución de 4-fluoro-2-hidroxi-l-nitrobenceno (5.0 g, 31.8 mmol) en DMF (10 mL) se agregó K2C03 (13.1 g, 95.4 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA por 1 h seguido por adición de yoduro de metilo (9.93 g, 69.9 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 60 C por 2 h. La masa de reacción se concentró y se apagó en agua. La masa de reacción se basificó con solución de bicarbonato de sodio saturado y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para proporcionar 4.5 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 3.93 (s, 3H), 6.97 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.31 (d J = 8.7 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H).
Etapa 2: Preparación de (3-metoxi-4-nitrofenil)hidrazina A una solución de 4-fluoro-2-metoxi-1-nitrobenceno (2.5 g, 14.60 irnnol) en etanol (25 mL) se agregó hidrato de hidrazina (2.1 g, 43.8 mmol). La mezcla de reacción se sometió a reflujo por 3-4 h. La mezcla de reacción se concentró para proporcionar 2.0 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 3.84 (s, 3H), 4.46 (s, 2H), 6.31 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 7.83 (d, J = 9.3 Hz, 1H) 8.25 (s, 1H); MS (m/z): (184.01 M)+.
Etapa 3: Preparación de 2-(3-metoxi-4-nitrofenil)hidrazincarboxilato de tere-butilo El compuesto del titulo se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Intermediario 7 usando (3-metoxi-4-nitrofenil)hidrazina (0.500 g, 2.68 mmol), anhídrido BOC (0.703 g, 3.22 mmol), sodio carbonato ( 0.426 g, 4.02 mmol) y DCM para proporcionar 0.200 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 1.36 (s, 9H), 3.81 (s, 3H), 6.25-6.29 (m, 2H), 7.87 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 9.12 (s, 1H); MS (m/z): 283.88 (M)+.
Etapa 4: Preparación de 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-1-(3-metoi-4-nitrofenil)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en la Etapa 1 y Etapa 2 del Intermediario 9 usando 2-(3-metoxi-4-nitrofenil) hidrazincarboxilato de tere-butilo (1.0 g) y isocianato de 2-cloro-6-fluorobenzoilo (Intermediario 8, 1.0 g), TFA (5 mL) y DCM (40 mL) para proporcionar 0.900 g del producto deseado. 1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 3.96 (s, 3H), 7.51 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.68-7.73 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 8.09 (d, J 8.7 Hz, 1H), 12.93 (s, 1H); MS (m/z): 363 (M)-.
Etapa 5: Preparación de 1-(4-amino-3-metoxifenil)-3-(2-cloro-6-fluorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Intermediario 28 usando 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-1-(3-metoxi-4-nitrofenil)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona (0.100 g), fierro en polvo (catalítico), HCl conc., (5-6 gotas) y metanol (5 mL) para proporcionar 0.070 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 3.77 (s, 3H), 4.81 (s, 2H), 6.66 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.50-7.57 (m, 2H), 7.68 (m, 1H), 12.39 (s, 1H).
Etapa 6: Preparación de 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-1-(4-yodo-3-metoxifenil)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona A una solución de 1-(4-amino-3-metoxifenil)-3-(2-cloro-6-fluorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona (0.280 g, 0.83 ramol) en acetonitrilo (5.0 mi) se agregó PTSA (0.477 g, 2.51 mmol). La masa de reacción se agitó a TA por lh seguido por adición de yoduro de potasio (0.347 g, 2.0 mmol) y nitrito de sodio (0.115 g, 1.67 mmol) a 0-5°C y se agitó adicionalmente por 2h. El exceso de solvente se removió bajo vacio y la masa de reacción residual se apagó en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con metabisulfato de sodio y se concentró para obtener un producto crudo, el cual se purificó adicionalmente por cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con 10% de EtOAc:pet. éter para proporcionar 0.200 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 3.85 (s, 3H), 7.40 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.46-7.74 (m, 4H), 7.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 12.71 (br s, 1H); MS (/z): 445.84 (M+H)+.
Intermediario 33 Isocianato de 2-Cloro-6-yodobenzoilo .
Etapa 1: Preparación de ácido 2-cloro-6-yodobenzoico a la solución fría de ácido 2-amino-6-clorobenzoico (2.0 g, 11.6 mmol) en HCl cono. (10 mL) se agregó solución ac., de nitrito de sodio (0.8 g, 11.6 mmol) a 0°C seguido por adición de solución de yoduro de potasio (2.88 g, 17.4 mmol) en agua y ácido sulfúrico conc., (1 mL). La mezcla de reacción se sometió a reflujo por 2 h. La masa de reacción se lavó con solución de metanbisulfato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para proporcionar 2.0 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 7.08 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.37 (br s, 1H); MS (m/z): 280.59 (M)—.
Etapa 2: Preparación de 2-cloro-6-yodobenzamida El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Intermediario 26 usando ácido 2-cloro-6-yodobenzoico (2.7 g, 9.6 mmol), cloruro de oxalilo (1.4 g, 11.5 mmol), gas de amoníaco, THF (20 mL) y DCM (10 mL) para proporcionar 2.3 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 7.11 (t, = 7.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H); MS (m/z): 281.98 (M+H)+.
Etapa 3: Preparación de isocianato de 2-cloro-6-yodobenzoilo El compuesto del titulo se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Intermediario 8 usando 2-cloro-6-yodobenzamida (1.0 g, 3.5 mmol), cloruro de oxalilo (0.538 g, 4.2 mmol) y EDC (20 mL) para proporcionar 1.00 g del producto deseado.
Intermediario 34 4-(3-(2-Cloro-6-yodofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-l,2,4-triazol-1-il)-2-metoxi-N-(3-(trifluorometil)fenil)benzamida Etapa 1 : Preparación de 4- (3- ( 2-cloro-6-yodofenil ) -5-oxo-4 , 5-dihidro-lH-l , 2 , 4-triazol-l-il ) -2-metoxibenzoato de metilo I El compuesto del titulo se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en la Etapa 1 y Etapa 2 del Intermediario 9 usando 2-(3-metoxi-4-(metoxicarbonil)fenil) hidrazincarboxilato de tere-butilo (Intermediario 14, l.Og) y isocianato 2-cloro-6-yodobenzoilo (Intermediario 33, 1.0 g), TFA (5 mL) y DCM (40 mL) para proporcionar 0.900 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 3.78 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.37 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.70-7.81 (m, 3H), 8.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 12.65 (br s, 1H); MS (m/z): 285.75 (M+H)+.
Etapa 2: Preparación de 4-(3-(2-cloro-6-yodofeni1)-5-oxo- ,5-dihidro-1H-l,2,4-triazol-1-il)-2-metoxi-N-(3-(trifluorornetil)fenil)benzamida El compuesto del titulo se preparó siguiendo el procedimiento como se describe por la Etapa 6 del Intermediario 26 usando 4-(3-(2-cloro-6-yodofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-IH-1,2,4-triazol-1-il)-2-metoxibenzoato de metilo (0.100 g, 0.206 mol), 3-(trifluorometil)anilina ( 0.041 g, 0.247 mmol), trimetilo aluminio (solución 2M en tolueno) (0.5 mL), tolueno seco (10.0 mL) para proporcionar 0.075 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 3.95 (s, 3H), 7.19-8.03 (m, 9H), 8.25 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 12.65 (s, 1H); MS (m/z): 614.98 (M+H)+.
Intermediario 35 4-(3-(5-(Aminometil)-2-clorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-lH-1,2,4-triazol-l-il)-N-(3-(difluorome il)-4-fluorofenil)-2-metoxibenzamida Etapa 1: Preparación de 4-(3-(2-cloro-5-((2,2,2 trifluoroacetamido)metil)fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-l,2,4-triazol-1-il)-N-(3-(difluorometil)-4-fluorofenil)-2-metoxibenzamida El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento como se describe por la Etapa 6 del Intermediario 26 usando 4-(3-(2-cloro-6-((2,2,2-trifluoroacetamido) metil)fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-lH-l,2,4-triazol-l-il)-2-metoxibenzoato de metilo (Etapa 5 del Intermediario 26, 0.100 g, 0.20 mmol), 3-(difluorometil)-4-fluoroanilina (0.050 g, 0.30 mmol), trimetil aluminio (solución 2M en tolueno) (1 mL) para proporcionar 0.070 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 3.95 (s, 3H), 4.47 (s, 2H), 6.71 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 7.34-7.40 (m, 1H) 7.50-7.54 (m, 1H), 7.65-7.70 (m, 3H), 7.79-7.87 (m, 3H), 8.12 (s, 1H), 10.09 (m, 1H), 10.28 (s, 1H), 12.67 (brs, 1H); MS (m/z): 614.04 (M+H)+.
Etapa 2: Preparación de 4-(3-(5-(aminometil)-2 cloo fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-l,2,4-triazol-1-il)-N-(3-(difluorometil)-4-fluorofenil)-2-metoxibenzamida La solución de 4-(3-(2-cloro-5-((2,2,2-trifluoroacetamido)metil)fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-lH-l,2,4-triazol-l-il)-N-(3-(difluorometll)-4-fluorofenil)-2-metoxibenzamida (0.070 g, 0.11 mmol) en 20% KOH ac., (10 mL) y NH3 ac., (2 mL) se agitó por 24 h a.TA. El exceso de solvente se removió bajo vacío y se filtró para proporcionar 0.015 g del producto deseado.
Intermediario 36 N- (3-Amino-4-clorobencil)ciclopropancarboxamida Etapa 1: Preparación de N-(4-cloro-3-nitrobencil)-2,2,2-trifluoroacetamida A una solución de l-cloro-2-nitrobenceno (10.0 g, 0.063 mmol) en ácido sulfúrico conc., (150 mL) se agregó N-hidroxi metil trifluoro acetamida (9.98 g, 0.069 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 70-80°C por 24 h. La masa de reacción se apagó en agua enfriada con hielo, se neutralizó con hidróxido de sodio y se extrajo con DCM. La capa orgánica se concentró y el producto crudo obtenido se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con 4% EtOAc:pet. éter para proporcionar 5.5 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): 4.48 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 7.62-7.64 (m, 1H), 7.72-7.78 (m, 1H), 7.97-8.01 (m, 1H), 10.09 (brs, 1H).
Etapa 2: Preparación de clorhidrato de (4-cloro-3-nitrofenil)metanamina A una solución de N-(4-cloro-3-nitrobencil)-2,2,2-trifluoroacetamida (0.800 g) en metanol (20 L) se agregó HCl conc., (2.0 mi). La masa de reacción se sometió a reflujo por 18 h. El exceso de solvente se removió bajo vacío para proporcionar 0.700 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 7.18 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.86 (s, 2H), 8.28 (s, 1H), 8.72 (br s, 2H) .
Etapa 3: Preparación de N- (4-cloro-3-nitrobencil)ciclopropancarboxamida El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento como se describe en la Etapa 2 del Intermediario 30 usando clorhidrato de (4-cloro-3-nitrofenil)metanamina (0.700 g, 3.14 mmol), cloruro de ciclopropilcarbonilo (0.490 g, 4.71 mmol), DIPEA (3.0 mL) y THF (15 mL) para proporcionar 0.400 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 0.69 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.55-1.61 (m, 1H), 4.33 (d, J = 6.0 Hz), 7.55 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.68 (br s, 1H); MS (m/z): 255.09 (M+H)+.
Etapa 4: Preparación de N- (3-amino-4-clorobencil)ciclopropancarboxamida El compuesto del titulo se preparó siguiendo el procedimiento como se describe en la Etapa 2 del Intermediario 28 usando N- (4-cloro-3-nitrobencil)ciclopropancarboxamida (0.400 g), metanol (10 mL), fierro en polvo (catalítico) y HCl conc., (5 mL). La masa de reacción se sometió a reflujo por 2 h. La masa de reacción se apagó en agua y se basificó con NaHC03 y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para proporcionar 0.200 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 0.65 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 1.57 (m, 1H), 4.11 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 5.34 (s, 2H), 6.41 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.10 (d, 7 = 7.8 Hz, 1H), 8.50 (br s, 1H); MS (m/z): 225.07 (M+H)+.
Intermediario 37 N-(3-(1-(4-Amino-3-metoxifenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H- 1 , 2,4-triazol-3-il)-4-clorobencil)ciclopropancarboxamida Etapa 1: Preparación de 2-((2-cloro-5-((2,2,2-trifluoroacetamido)metil)benzoil)carbamoil)-2-(3-metoxi-4-nitrofenil)hidrazincarboxilato de tere-butilo El compuesto del titulo se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Intermediario 9 usando isocianato de 2-cloro-5-((2,2,2-trifluoroacetamido)metil)benzoilo (Etapa 3 del Intermediario 26, 1.400 g, 4.57 mmol), 2-(3-metoxi-4-nitrofenil)hidrazincarboxilato de tere-butilo (Etapa 3 del Intermediario 32, 1.30 g, 4.57 mmol) y DCM 30 mL) para proporcionar 2.0 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 1.33-1.46 (m, 9H), 3.87 (s, 3H), 4.40 (s, 2H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32-7.36 (m, 3H), 7.45-7.52 (m, 1H), 7.96 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 9.92 (s, 1H), 10.07 (br s, 1H), 11.13 (br s, 1H); MS (m/z): 589.69 (M)+.
Etapa 2: Preparación de N-(4-cloro-3-(1-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-l,2,4-triazol-3-il)bencil)- 2,2,2-trifluoroacetamida El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Intermediario 9 usando 2-((2-cloro-5-((2,2,2-trifluoroacetamido) metil)benzoil)carbaoil)-2-(3-metoxi-4-nitrofenil)hidrazincarboxilato de tere-butilo (2.0 g, 4.23 mmol), TFA (30 mL) y DCM (5 mL) para proporcionar 1.300 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 3.96 (s, 3H), 4.47 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 1H], 7.67-7.74 (m, 3H), 7.93 (s, 1H), 8.10 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 10.11 (m, 1H), 12.86 (br s, 1H); MS (m z): 471.88 (M+H)+.
Etapa 3: Preparación de 3-(5-(aminometil)-2-clorofenil)-1-(3-metoxi- -nitrofenil)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona La solución de N-(4-cloro-3-(1-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-l,2,4-triazol-3-il)bencil)-2,2,2-trifluoroacetamida (0.500 g, 1.06 mmol) en 20% de KOH ac., (20 mL) se agitó por 2-3 h a TA. El exceso de solvente se removió bajo vacio y se filtró la masa de reacción restante para proporcionar 0.400 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 1.80 (br s, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 7.27-7.39 (m, 2H), 7.78 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 8.98 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H); MS (m/z): 375.91 (M)+.
Etapa 4: Preparación de N-(4-cloro-3-(1-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-lH-l,2,4-triazol-3-il)bencil)ciclopropancarboxamida El compuesto del titulo se preparó de conformidad con el procedimiento como se describe en la Etapa 2 Intermediario 30 usando 3-(5-(aminometil)-2-clorofenil)-1-(3-metoxi-4-nitrofenil)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona (0.500 g, 1.33 mmol), cloruro de ciclopropilcarbonilo (0.207 g, 1.99 mmol), DIPEA (2.0 mL) y THF (30 mL) para proporcionar 0.300 g del producto crudo el cual se trituró con metanol:DEE para proporcionar 0.300 g de producto crudo.1H NMR (300 MHz, DMSO 6): d 0.69 (s, 4H), 1.60 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 4.33 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 7.42-7.55 (m 3H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.69-8.71 (m, 1H), 12.83 (s, 1H); MS (m/z): 442.14 (M-H)-.
Etapa 5: Preparación de N-(3-(1-(4-amino-3-metoxifenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il)-4-clorobencil)ciclopropancarboxamida El compuesto del titulo se preparó de conformidad con el procedimiento como se describe en la Etapa 2 Intermediario 28 usando N-(4-cloro-3-(1-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-lH-1,2,4-triazol-3-il)bencil)ciclopropancarboxamida (0.500 g, 1.12 mmol), fierro en polvo (cantidad catalitica), metanol (20 mL), HCl conc., (5.0 mL) para proporcionar 0.350 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 0.69 (s, 4H), 1.22 (br s, 2H), 1.60 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 4.33 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 7.45-7.58 (m, 3H), 7.70 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.13 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.71 (m, 1H), 12.30 (br s, 1H); MS (m/z): 414.09 (M+H)+.
Intermediario 38 4-(3-(2,6-Diclorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-l,2,4-triazol-1-il)-2-metoxi-N-(4-(metiltio)fenil)benzamida El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento como se describe por la Etapa 6 del Intermediario 26 usando 4-(3-(2,6-diclorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-lH-1,2,4-triazol-1-il)-2-metoxibenzoato de metilo (Intermediario 21, 0.150 g, 0.380 mmol), 4-(metiltio)anilina (0.079 g, 0.570 mmol), trimetil aluminio (solución 2M en tolueno) (1 mL) y tolueno seco (5.0 mL) para proporcionar 0.080 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 2.46 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.69- 7.72 (m, 6H), 7.78 (d, J 6.9 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 10.06 (s,.1H), 12.76 (br s, 1H); MS (m/z): 501.0 (M)+.
Intermediario 39 4-(3-(5-(Aminometil)-2-clorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-N-(3-(difluorometil)fenil)-2-metoxibenzamida Etapa 1: Preparación. de 4-(3-(2-cloro-5-((2,2,2-trifluoroacetamido)metil)fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-lH-l,2,4-triazol-l-il)-N-(3-(difluorometil)fenil)-2-metoxibenzamida El compuesto del titulo se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en la Etapa 6 del Intermediario 26 usando 4-(3-(2-cloro-5-((2,2,2-trifluoroacetamido)metil) fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-lH-l,2,4-triazol-l-il)-2-metoxibenzoato de metilo (Etapa 5 del Intermediario 26, O.lOOg, 0.20 mol), 3-(difluorometil)anilina (Intermediario 29, 0.045 g, 0.30 mmol), trimetil aluminio (solución 2M en tolueno) (1.0 mL) y tolueno seco (5.0 mL) para proporcionar 0.080 g del producto crudo el cual se trituró con metanol: DCM: éter para proporcionar 0.080 g de producto crudo.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 3.95 (s, 3H), 4.47 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.05 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.50 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.70 (m, 3H), 7.80 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 8.08 (s, 1H), 10.11 (br s, 1H), 10.28 (s, 1H), 12.72 (br s, 1H); MS (m z): 596.12 (M+H)+.
Etapa 2: Preparación de 4-(3-(5-(aminometil)-2-clorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-N-(3-(difluorometil)fenil)-2-metoxibenzamida La solución de 4-(3-(2-cloro-5-((2,2,2-trifluoroacetamido)metil)fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-lH-l,2,4-triazol-l-il)-N-(3-(difluorometil)fenil)-2-metoxibenzamida (0.070 g, 0.11 mmol) en 20% de KOH ac., (10 mL) y NH3 ac., (2 mL) se agitó por 24 h a TA. El exceso de solvente se removió bajo vacio y se filtró para proporcionar 0.015 g del producto deseado.
Intermediario 40 4- (3-(2-cloro-5-(N-ciclopropilsulfamoil)fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-lH-l,2,4-triazol-l-il)-2-metoxibenzoato de metilo ) 170 Etapa 1 Preparación de ácido 2-cloro-5- (elorosulfonil)benzoico A una solución de ácido 2-clorobenzoico (5.0 g, 31.93 mmol) se agregó lentamente ácido clorosulfónico (25 mL). La mezcla de reacción se calentó a 100°C por 5-6 h, seguido por agitación a TA por 24 h. La masa de reacción se apagó en agua enfriada con hielo lentamente y lo sólido obtenido se filtró, se lavó con agua y se secó para proporcionar 4.0 g de producto crudo.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 7.50 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.96 (d, 7 1.5 Hz, 1H) 12.69-12.94 (br s, 1H).
Etapa 2: Preparación de ácido 2-cloro-5-(N-ciclopropilsulfamoil)benzoico A una solución de ácido 2-cloro-5- (clorosulfonil)benzoico (4.0 g, 15.68 mmol) en DCM (60 mL) se agregó ciclopropil amina (1.8 g, 31.57mmol) y la mezcla de reacción se agitó a TA por 16 h. La masa de reacción se concentró y el residuo se diluyó con agua enfriada con hielo y se acidificó con HCl diluido. Lo sólido crudo se filtró, se lavó con agua y se secó para proporcionar 3.0 g de producto crudo.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 0.37 (s, 2H), 0.49 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.12-2.13 (m, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.91 (d, .7 = 8.4 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 13.92 (br s, 1H).
Etapa 3: Preparación de 2-cloro-5--ciclopropilsulfamoil)benzamida _ El compuesto del titulo se preparó siguiendo procedimiento como se describe por la Etapa 2 del Intermediario -26 usando ácido 2-cloro-5-(N-ciclopropilsulfamoil)benzoico (3.0 g, 10.0 mmol), DCM (30 mL), cloruro de oxalilo, gas de amoniaco (1.2 L, 13.0 mmol), DMF (2-3 gotas) y THE (40 mL) para proporcionar 2.500 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 0.41 (m, 2H), 0.47-0.51 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 7.74-7.82 (m, 4H), 8.11 (br s, 2H); MS (m/z): 273.00 (M-H)-.
Etapa 4: Preparación de isocianato de 2-cloro-5-(N-ciclopropilsulfamoil)benzoilo I A una solución de 2-cloro-5- (N-ciclopropilsulfamoil)benzamida (1.50 g, 5.46 mmol) en EDC (20 mL) se agregó cloruro de oxalilo (0.59 mL, 6.55 mmol). La masa de reacción se sometió a reflujo por 1-2 h. El exceso de solvente se removió bajo vacio para proporcionar 1.5 g del producto deseado.
Etapa 5: Preparación de tere-butilo 2-((2-cloro-5-(N-ciclopropilsulfamoil)benzoil)carbamoil)-2-(3-metoxi-4- (metoxicarbonil)fenil) hidrazincarbo ilato A una solución de 2-(3-metoxi-4-(etoxicarbonil)fenil) hidrazincarboxilato de tere-butilo (Intermediario 14, 1.5 g, 5.08 mmol) en DCM (20 mL) se agregó isocianato de 2-cloro-5- (N-ciclopropilsulfamoil)benzoilo (1.6 g, 5.32·mmol). La masa de reacción se agitó a TA por 2 h. El exceso de solvente se removió bajo vacío para proporcionar 0.500 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 0.50 (m, 4H), 1.41 (s, 9H), 2.11 (m, 1H), 3.68-3.75 (m, 6H), 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.78-7.87 (m, 4H), 8.10 (m, 2H), 8.27 (s, 1H), 8.95 (s, 1H).
Etapa 6: Preparación de 4-(3-(2-cloro-5-(N-ciclopropilsulfamoil)fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-l,2,4-triazol-1-il)-2-metoxibenzoato de metilo El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Intermediario 9 usando 2-((2-cloro-5-(N-ciclopropilsulfamoil) benzoil)carbamoil)-2-(3-metoxi-4-(metoxicarbonil)fenil) hidrazincarboxilato de tere-butilo (0.500 g, 0.83 m ol), TFA (2 mL) y DCM (10 mL) para proporcionar 0.100 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6):·d 0.40 (m, 2H), 0.52 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.18 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 7.65 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.93 (s, 2H), 8.18 (s, 2H), 12.8 (br s, 1H); MS (m/z): 478.97 (M+H)+.
Intermediario 41 4-(3-(2,6-diclorofenil)-4-etil-5-oxo-4,5-dihidro-lH- 1,2,4-triazol-l-il)-2-metoxibenzoato de metilo ' A una solución de 4-(3-(2,6-diclorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-metoxibenzoato de metilo (Intermediario 21, 0.100 g, 0.25 mmol) en DMF seco (3 mL) se agregó NaH (0.012 g, 0.30 mmol) a 0°C y la mezcla de reacción se agitó por 20-30 minutos. Se agregó bromuro de etilo (0.028 g, 0.25 mmol) y la mezcla de reacción se agitó adicionalmente a 60°C por 5-6 h. La masa de reacción se apagó con agua y se extrajo en acetato de etilo. La capa orgánica se secó y se concentró para proporcionar 0.040 g del producto crudo el cual se purificó adicionalmente por cromatografía en columna elución de alúmina básica con 0.5-1.0 % de etanol:DCM para proporcionar 0.040 g de producto crudo.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 1.13 (t, 3H), 3.54-3.56 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.77 (m, 4H), 7.84 (d, J 8.4 Hz, 1H); MS (m/z): 421.95 (M+H)+.
Intermediario 42 4-(3-(2-cloro-5-(ciclopropancaboxamidometil)fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-lH-l,2,4-triazol-l-il)benzoato de metilo Etapa 1: Preparación de 4-(3-(2-cloro-5-((2,2,2-trifluoroacetamido)metil)fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)benzoato de metilo El compuesto del titulo se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en la Etapa 1 y Etapa 2 del Intermediario-9 usando isocianato de 2-cloro-5-((2,2,2-trifluoroacetamido)metil)benzoilo (Etapa 3 del Intermediario 26, 1.300 g, 4.2 mmol) y 2-[4- (metoxicarbonil)fenil]hidrazincarboxilato de tere-butilo (Intermediario 7, 1.150g, 3.8 mmol) en TFA (5-7 mL) y DCM (40 mL). La masa de reacción se apagó con agua y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para proporcionar 1.300 g del producto deseado . 1H NMR ( 300 MHz , DMSO d6 ) : d 3 . 84 ( s , 3H ) , 4 . 44 ( d J = 5.7 Hz, 2H), 7.49 (t, 1H), 7.66 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.04-8.13 (m, 4H), 10.07 (m, 1H), 12.69 (s, 1H); MS (m/z): 453.14 (M-H)-.
Etapa 2: Preparación de clorhidrato de 4—(3—(5— (aminometil)-2-clorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-l,2,4-triazol-1-il)benzoato de metilo El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Intermediario 30 usando 4-(3-(2-cloro-5-((2,2,2-trifluoroacetamido) etil)fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-lH-l,2,4-triazol-1-il)benzoato de metilo (1.00 g, 2.19 ol), metanol (20 mL) y HCl (10 mL) para proporcionar 1.00 g del producto deseado.
Etapa 3: Preparación de 4-(3-(2-cloro-5- (ciclopropancarboxamidometil)fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-lH-1,2,4-triazol-l-il)benzoato de metilo El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento como se describe por la Etapa 2 del Intermediario 30 usando clorhidrato de 4-(3-(5-(aminometil)-2-clorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-lH-1,2,4-triazol-l-iljbenzoato de metilo (0.250 g 0.5 mmol), cloruro de ciclopropan carbonilo (0.108 g, 1.0 mmol), DIPEA (2.0 mL), THF (10 mL) para proporcionar 0.200 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 1.05 (s, 2H), 1.60 (m, 2H), 3.14 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 4.33 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.41-7.61 (m, 4H), 8.11 -8.17 (m, 3H], 8.69 (m, 1H), 12.65 (br s, 1H); MS (m/z): 427.14 (M+H)+.
Intermediario 43 4-(3-(2-Cloro-6-yodofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-l,2,4-triazol-1-il)-N-(4-fluoro-3-(triflúorornetil)fenilo -2-metoxibenzamida El compuesto del titulo se preparó siguiendo el procedimiento como se describe por la Etapa 6 del Intermediario 26 usando 4-(3-(2-cloro-6-yodofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-lH-1,2,4-triazol-l-il)-2-metoxibenzoato de metilo (Etapa 1 del Intermediario 34, 0.100 g, 0.20 mmol), 4-fluoro-3-(trifluorometil)anilina (0.044 g, 0.34 mmol), trimetil aluminio (solución 2M en tolueno) (1.0 mL) y tolueno seco (8.0 mL) para proporcionar 0.020 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 3.94 (s, 3H), 3.78 (t, 1H), 7.52 (t, 2H), 7.71-7.82 (m, 3H), 8.03 (d, J -6.6 Hz, 2H), 10.38 ( s, 1H) , 12 .69 (br s, 1H) .
Intermediario 44 2-(2,6-diclorofenil)hidrazincarboxilato de terc-Butilo Etapa 1 : Preparación de clorhidrato de ( 2 , 6-diclorofenil ) hidrazina A una solución fría de 2,6-dicloroanilina (10.0 g, 61.72 mmol) en HCl conc., se agregó solución acuosa de nitrito de sodio (5.11 g, 74.00 mmol) a -15°C. La masa de reacción se agitó a 0-10°C por 15 minutos. La masa de reacción se filtró para remover insolubles y se agregó cloruro estanoso en HC1 conc. (34.7 g, 150 mmol) a lo filtrado. La masa de reacción se agitó adicionalmente a -15°C por 30 min y se filtró para proporcionar 15.00 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 7.18-7.28 (m, 1H), 7.39-7.52 (m, 2H), 10.30 (br s, 3H); MS (m/z): 176.90 (M)+.
Etapa 2: Preparación de 2-(2,6-diclorofenil)hidrazincarboxilato de tere-butilo A la solución fría de (2,6-diclorofenil)hidrazina clorhidrato de (15.0 g, 84.0 mmol) en THF (50 mL) se agregó solución acuosa de K2C03 (23.3 g, 169 mmol) y solución de anhídrido BOC en THF (20.3 g, 93.00 mmol) a 0°C. La masa de reacción se agitó a TA por 12 h. La masa de reacción se apagó en agua y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. Lo sólido obtenido se lavó con pentano para proporcionar 6.5 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 1.34 (s, 9H), 6.85 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.27 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 9.01 (s, 1H); MS (m/z): 276.88 (M-H)-.
Intermediario 45 1-(2,6-Diclorofenil)-3-(4-yodo-3-metoxifenil)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona Etapa 1: Preparación de 3-metoxi-4-nitrobenzamida A una solución fría de ácido 3-metoxi-4-nitrobenzoico (2.0 g, 10.10 mmol) en THF (25 mL) se agregó cloruro de oxalilo (1.1 L, 12.1 mmol) y DMF (2-3 gotas) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a TA por 2 h y se concentró. La solución de la masa concentrada en THF (15 mL) se trató con gas de amoniaco (purgado a través de masa de reacción) a 0°C y la mezcla de reacción se agitó a TA por 1 h. La masa de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, HCl diluido y salmuera. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró y se concentró. Lo concentrado se usó por la siguiente etapa sin purificación adicional.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 3.97 (s, 3H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.72-7.75 (m, 2H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H); MS (m/z): 195.98 (M)-.
Etapa 2: Preparación de isocianato de 3-metoxi--4-nitrobenzoilo A una solución de 3-metoxi-4-nitrobenzamida (1.00 g, 5.10 mol) en EDC (10 mL) se agregó cloruro de oxalilo (0.64 g, 6.12 mmol). La masa de reacción se sometió a reflujo por 24 h. El exceso de solvente se removió bajo vacío para proporcionar 1.0 g del producto deseado.
Etapa 3: Preparación de 2-(2,6-diclorofenil)-2-((3-metoxi-4-nitrobenzoil)carbamoil)hidrazincarboxilato de terc-butilo A una solución de 2-(2,6-diclorofenil) hidrazincarboxilato de tere-butilo (Intermediario-44, 1.2 g, 4.5 mmol) en DCM (20 mL) se agregó isocianato de 3-metoxi-4-nitrobenzoilo (1.0 g, 4.5 mmol). La masa de reacción se agitó a TA por 2 h. El exceso de solvente se removió bajo vacio para proporcionar 1.5 g del producto deseado. 1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 1.35 (s, 9H), 3.97 (s, 3H), 7.89 (m, 1H), 7.27-7.35 (m, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.62-7.75 (m, 1H), 7.94 (d. 1H), 8.26 (s, 1H), 9.03 (s, 1H); MS (m/z): 496.78 (M-H)-.
Etapa 4: Preparación de 1-(2,6-diclorofenil)-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-1H-1,2,4-triazol-5(4H}-ona A una solución de 2-(2,6-diclorofenil)-2-((3-metoxi-4-nitrobenzoil)carbamoil)hidrazincarboxilato de tere-butilo (1.0 g, 2.002 mmol) en DCM (20 mL) se agregó ácido trifluoroacético (2.0 mL). La masa de reacción se agitó a TA por 2-3 h. El exceso de solvente se removió a temperatura baja. La masa de reacción se apagó en hielo y se filtró para proporcionar 0.200 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d 6 ) : d 3. 98 ( s , 3H ) , 7 .56-7. 62 (m, 2H) , 7 .69-7.75 (m 3H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 11 -12 (br s, 1H); MS (m/z) 382.07 (M+H)+.
Etapa 5 : Preparación de 3- ( 4-amino-3-metoxifenil ) -1 ( 2 , 6-diclorofenil ) -1H-l , 2 , 4-triazol-5 ( 4H) -ona A una solución de 1-(2,6-diclorofenil)-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona (0.200 g, 0.52 iranol) en metanol (10 mL) se agregó fierro en polvo (0.060 g, 1.84 mmol) y HCl conc., (2 mL). La mezcla de reacción se agitó a TA por 2 h. La masa de reacción se apagó en agua, se basificó con solución de bicarbonato de sodio saturado y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para proporcionar 0.150 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 3.80 (s, 3H), 5.34 (s, 2H), 6.66 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.18-7.21 (m, 2H), 7.58 (m, 1H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 12.27 (s, 1H); MS (m/z): 351.05 (M)+.
Etapa 6: Preparación de 1-(2,6-diclorofenil)-3-(4-yodo- 3-metoxifenil)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona A una solución de 3-(4-amino-3-metoxifenil)-1-(2,6-diclorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona (0.300 g, 0.85 mmol) en acetonitrilo (20 mL) se agregó PTSA (0.488 g, 2.56 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA por 2 h, seguido por adición de solución acuosa de NaN02 (0.118 g, 1.170 mmol) y KI (0.284 g, 1.70 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA por 2 h. La masa de reacción se concentró y se apagó en agua. La masa de reacción se lavó con solución de metabislufito de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para proporcionar 0.220 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 3.89 (s, 3H), 7.23 (d, J = 7.8 Hz 1H), 7.40 (s, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.71 -7.73 (m, 2H), 7.92 (d J = 8.4 Hz, 1H), 12.74 (s, 1H); MS (m/z): 461.93 (M)+.
Intermediario 46 4-(1-(2,6-diclorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-lH-l,2,4-triazol-3-il)-2-metoxibenzoato de metilo Etapa 1: Preparación de 2-metoxi-4-metilbenzoato de metilo MeOOC CH3 A una solución de ácido 2-hidroxi-4-metilbenzoico (10.00 g, 65 mmol) en DMF (10 mL) se agregó K2C03 (13.6 g, 98 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 60°C por 1 h. Yoduro de metilo (14.0 g, 98 mmol) se agregó a la mezcla de reacción y se agitó a 60°C por 18 h. La masa de reacción se apagó en agua y se concentró. La masa de reacción se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para proporcionar 10.00 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 2.34 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 6.81 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.56 (d, J = 7.8 Hz, 1H); MS (m/z): 180.95 (M+HJ+.
Etapa 2: Preparación de 4-(bromometil)-2-metoxibenzoato de metilo A una solución de 2-metoxi-4-metilbenzoato de metilo (10.00 g, 55 mmol) en CC14 (150 mL) se agregaron NBS (11.8 g, 66 mmol) y AIBN (0.100 g). La mezcla de reacción se sometió a reflujo por 18 h. La masa de reacción se diluyó con éter dietílico y se lavó con 25% de solución de NaOH. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para proporcionar 10.00 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 3.77 (m, 6H), 4.68 (s, 2H), 7.06 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.61 (d, J = 7.8 Hz, 1H); MS (m/z): 259.13 (M)+.
Etapa 3: Preparación de 4-formil-2-metoxibenzoato de metilo A una solución de metóxido de sodio (0.260 g, 4.82 mmol) en metanol (200 mL) se agregó nitrometano (4.03 g, 11.58 mmol) bajo atmósfera de nitrógeno y la mezcla de reacción se agitó y se sometió a reflujo por 30 minutos. Se agregó 4-(bromometil)-2-metoxibenzoato de metilo (10.00 g, 9.65 mmol) en metanol y la mezcla de reacción se sometió a reflujo por 7-8 h. La masa de reacción se concentró y se diluyó con CHCl3. la masa de reacción diluida se lavó con solución 2N de NaOH. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para proporcionar 6.00 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 3.83 (m, 6H), 7.36 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 10.04 (s, 1H).
Etapa 4: Preparación de ácido 3-metoxi-4- (metoxicarbonil)benzoico A una solución fría de 4-formil-2-metoxibenzoato de metilo (6.0 g, 7.73 mmol) en acetona (50 mL) se agregó solución de ácido sulfámico acuoso (4.5 g, 11.59 mmol) y solución de cloruro de sodio acuoso (4.04 g, 11.59 mmol) a 0-5°C. La mezcla de reacción se agitó a TA por 3-4 h. El exceso de solvente se removió bajo vacio. El residuo obtenido se diluyó con agua y se basificó con solución de bicarbonato de sodio saturado, la capa acuosa se lavó con éter dietilico para remover impurezas orgánicas y la capa acuosa obtenida nuevamente se acidificó con HCl conc. Lo sólido obtenido se filtró y se secó por succión para proporcionar 2.00 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 3.80 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 7.55-7.59 (m, 2H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 13.37 (s, 1H); MS (m/z): 210.97 (M+H)+.
Etapa 5: Preparación de 4-carbamoil-2-metoxibenzoato de metilo El compuesto del titulo se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Intermediario 26 usando ácido 3-metoxi-4-(metoxicarbonil)benzoico (2.00 g, , ), (, ); ( ) () Etapa 6: Preparación de 4-(isocianatocarbonil)-2- metoxibenzoato de metilo El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Intermediario 8 usando 4-carbamoil-2-metoxibenzoato de metilo (1.4 g, 6.69 mmol), cloruro de oxalilo (0.72 mL, 8.03 mmol) y EDC (10 mL) para proporcionar 1.00 g del producto deseado.
Etapa 7: Preparación de 2-(2,6-diclorofenil)-2-((3- metoxi-4- (metoxicarbonil)benzoil)carbamoil)hidrazincarboxilato de terebutilo El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Intermediario 9 usando 4-(isocianatocarbonil)-2-metoxibenzoato de metilo (0.84 g, 3.61 mmol), 2-(2,6-diclorofenil)hidrazincarboxilato de tere-butilo (Intermediario 44, 1.0 g,3.61 mmol) y DCM (20 mL) para proporcionar 1.50 g del producto deseado. 1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 1.35 (s, 9H), 3.80 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 7.28-7.42 (m, 6H), 9.57 (s, 1H), 10.85 (s, 1H); MS (m/z): 511.73 (M)+.
Etapa 8: Preparación de 4-(1-(2,6-diclorofenil)-5-oxo- 4,5-dihidro-1H-l,2,4-triazol-3-il)-2-metoxibenzoato de metilo El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en la Etapa 2 de.l Intermediario 9 usando 2-(2,6-diclorofenil)-2-((3-metoxi-4-(metoxicarbonil) benzoil)carbamoil)hidrazincarboxilato de tere-butilo (1.5 g, 2.9 mmol), DCM (20 mL) y ácido trifluoroacético (2.0 mL) para proporcionar 0.600 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 3.80 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 7.49-7.71 (m, 3H), 7.74-7.79 (m, 3H), 12.85 (s, 1H); MS (m/z): 393.95 (M)+.
Intermediario 47 2-Fluoro-4-yodobénzoilisocianato Etapa 1: Preparación de ácido’2-fluoro-4-yodobenzoico A solución de dicromato de sodio (25.2 g, 84.0 mmol) en ácido acético (100 mL) se agitó por 10 min, seguido por adición de 2-fluoro-4-yodo-1-metilbenceno (10.0 g, 42 mmol). La mezcla de reacción se agitó por 5 min seguido por adición lenta de H2S04 conc., (60 mL) por 1-2 h. La mezcla de reacción se agitó a 90-100°C por 7-8 h. La mezcla de reacción se enfrió y se apagó con agua helada. La masa de reacción se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para proporcionar 5.0 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 7.58 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 13 (br s, 1H); MS (m/z): 264.99 (M-H)-.
Etapa 2: -Preparación de 2-fluoro-4-yodobenzamida El compuesto del titulo se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Intermediario 26 usando ácido 2-fluoro- -yodobenzoico (5.00 g, 18.0 mmol), cloruro de oxalilo (2.0 mL, 22.0 mmol), gas de amoniaco, DCM (100 mL) y THF (100 mL) para proporcionar 2.00 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 7.40 (t, = 7.8 Hz, 1H), 7.63-7.76 (ra, 1H); MS (m/z): 266.19 (M+H)+.
Etapa 3: Preparación de isocianato de 2-fluoro-4-yodobenzoilo El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Intermediario 8 usando 2-fluoro-4-yodobenzamida (0.500 g, 1.8 mmol), cloruro de oxalilo (0.285 g, 2.2 mmol) y EDC (10 mL) para proporcionar 0.350 g del producto deseado.
Intermediario 48 N-(4-Cloro-3-(3-(2—fluoro-4-yodofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)bencil)ciclopropancarboxamida Etapa 1 Preparación de clorhidrato del ácido 5- (aminometil)-2-clorobenzoico COOH ci X ,NH2.HCI A una solución de ácido 2-cloro-5-((2,2,2-trifluoroacetamido)metil)benzoico (Etapa 1 del Intermediario 26, 10.0 g, 35.50 mmol) en metanol (100 mL) se agregó HCl conc., (10 mL). La mezcla de reacción se sometió a reflujo por 18 h. La mezcla de reacción se concentró y la mezcla de reacción cruda se usó por la siguiente etapa.
Etapa 2: Preparación de 5-(aminometil)-2-clorobenzoato de metilo A una solución de clorhidrato del ácido 5-(aminometil)- 2-clorobenzoico (17.0 g, 76.5 mmol) en metanol (200 mL) se agregó H2S04 conc., (15 mL). La mezcla de reacción se sometió a reflujo por 15 h. La mezcla de reacción se concentró y se agregó agua. La solución ac., se basificó con bicarbonato de sodio. La mezcla de reacción se extrajo con 10% de MeOH:DCM y se concentró para proporcionar 15.0 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 2.1 (br s, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 7.50 (s, 2H), 7.77 (s, 1H); MS (m/z): 200.05 (M+H)+.
Etapa 3: Preparación de 2-cloro-5- (ciclopropancarboxamidometil)benzoato de metilo A una solución de 5-(aminometil)-2-clorobenzoato de metilo (15.0 g, 75 mmol) en THF seco (150 mL) se agregó DIPEA (15 mL) bajo atmósfera de nitrógeno. Se agregó cloruro de ciclopropancarbonilo a la mezcla de reacción a 10°C y (11.81 g, 113 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA por 5-6 h. La mezcla de reacción se apagó con agua helada y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con HCl diluido, seguido por solución de bicarbonato de sodio y se 5 concentró para proporcionar 10.0 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 0.69 (m, 4H), 1.59 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 4.29 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 8.64 (br s, 1H); MS (m/z): 268.16 (M+H)+. 10 Etapa 4: Preparación de ácido 2-cloro-5- (ciclopropancarboxamidometil)benzoico 15 A una solución de 2-cloro-5- (ciclopropancarboxamidometil)benzoato de metilo (10.0 g, 30 mmol) en THFrmetanol (10:20 mL) se agregó solución acuosa de NaOH (6.0 g, 140 mmol). La mezcla de reacción se sometió a reflujo por 3-5 h. La mezcla de reacción se concentró, se 20 diluyó con agua y se acidificó con HC1 diluido. La mezcla de reacción se extrajo con 10% de MeOH:DCM y se concentró para proporcionar 4.0 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 0.67 (m, 4H), 1.59 (m, 1H), 4.28 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.37-7.50 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 8.64 (m, 1H), 13.40 (br s, 1H).
Etapa 5: Preparación de N-(3-amino-4-clorobencil)ciclopropancarboxamida A una solución de ácido 2-cloro-5- (ciclopropancarboxamidometil)enzoico (5.0 g, 19 inmol) en H2S04 conc., (30 mL) se agregó NaN3 (1. 4 g, 21 mmol) por lotes a 50°C. La mezcla de reacción se agitó a 50°C por 18 h. La masa de reacción se apagó con amoníaco y agua helada. Lo sólido obtenido se filtró y se secó por succión para proporcionar 3.0 g del producto deseado. 1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 0.66 (m, 4H), 1.56 (m, 1H), 4.12 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 5.27 ( s, 2H), 6.41 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.48 (m, 1H) ; MS (m/z): 225.22 (M+H)+.
Etapa 6: Preparación de N-(4-cloro-3-hidrazinilbencil)ciclopropancarboxamida A una solución fría de N-(3-amino-4-clorobencil)ciclopropancarboxamida (2.00 g, 8.90 mmol) en HCl conc. (25 mL) se agregó solución acuosa de nitrito de sodio (0.676 g, 9.7 mmol) a -20°C hasta -25 °C. La masa de reacción se agitó a -20°C hasta -25 °C por 30 min, seguido por adición de solución de cloruro etanoso (5.0 g, 22.2 mmol) en HCl conc. lentamente. La masa de reacción se agitó a -20°C hasta -25 °C por 1 h. La masa de reacción se basificó con NaOH acuoso por debajo de 0°C. La masa de reacción se diluyó con agua, se extrajo con 10% de MeOH:DCM y se concentró para proporcionar 1.6 g del producto deseado. 1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 0.66 (m, 4H), 1.58 (m, 1H), 4.10 (s, 2H), 4.18 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 6.47 (m, 2H), 7.11 (m, 2H), 8.51 (br s, 1H); MS (m/z): 240.05 (M+H)+.
Etapa 7: Preparación de 2-(2-cloro-5-(ciclopropancarboxamidometil)fenil)hidrazincarboxilato de tere-butilo A una solución fría de N- (4-cloro-3-hidrazinilbencil)ciclopropancarboxamida (1.60 g, 6.69 mmol) en acetonitrilo (20 L) se agregó solución acuosa de Na2C03 (1.06 g, 10.04 mmol) y anhídrido BOC (1.06 g, 7.36 mmol). La masa de reacción se agitó a TA por 12 h. La masa de reacción se apagó en agua y se extrajo con acetato de etilo y se concentró para proporcionar 1.00 g del producto crudo el cual se purificó adicionalmente por cromatografía en columna usando alúmina básica eluyendo con 0.3% de MeOH:DCM para proporcionar 0.900 g de producto crudo.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 0.63 [m, 4H), 1.40 (s, 9H), 1.54 (m, 1H), 4.15 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 6.59 ( m, 2H), 7.17 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 8.51 (m, 1H), 8.87 (s, 1H); MS (m/z): 338.41 (M-H)-.
Etapa 8: Preparación de 2-(2-cloro-5- (ciclopropancarboxamidometil)fenil)-2-((2-fluoro-4-yodobenzoil)carbamoil)hidrazincarboxilato de tere-butilo El compuesto del titulo se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Intermediario 9 usando isocianato de 2-fluoro-4-yodobenzoilo (Intermediario 47, 0.500 g, 1.71 m ol), 2-(2-cloro-5-(ciclopropancarboxamidometil)fenil)hidrazincarboxilato de tere-butilo (0.582 g, 1.71 mmol) y DCM (20 mL) para proporcionar 0.200 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 0.69 (m, 4H), 1.42 (s, 9H), 1.56 (m, 1H), 4.17 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 6.58-6.63 (m, 2H), 7.18 (d, J = 8.1 Hz 1H), 7.30 (m, 3H), 7.63-7.79 (m, 2H), 8.53 (m, 1H), 8.90 (s 1H); MS (m/z): 630.85 (M+H)+.
Etapa 9: Preparación de N-(4-cloro-3-(3-(2-fluoro-4-yodofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-l,2,4-triazol-1-il)bencil)ciclopropancarboxamida A una solución de 2-(2-cloro-5- (ciclopropancarboxamidometil)fenil)-2-((2-fluoro-4 yodobenzoil)carbamoil)hidrazincarboxilato de terc-butilo (0.200 g, 0.31 mmol) en DCM (10 mL) se agregó ácido trifluoroacético (1.0 mL). La masa de reacción se agitó a TA por 12 h y se sometió a reflujo por 15 h. La masa de reacción se enfrió a RT, se basificó con NaHC03 (pH =8), se extrajo con DCM y se concentró para proporcionar 0.110 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6) : d 0.68 (m, 4H), 1.59 (m, 1H), 4.32 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.51-7.63 (m, 2H), 7.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 8.68 (m, 1H), 12.43 (br s, 1H); MS (m/z): 513.01 (M+H)+.
Intermediario 49 4-Cloro-1-etinil-2-fluorobenceno Etapa 1: Preparación de ((4-cloro-2-fluorofenil)etinil)trimetilsilano A una solución de 4-cloro-2-fluoro-1-yodobenceno (2.0 g, 7.8 rtimol) en DMSO (10 mL) se agregó etinil(trimetil)silano (1.14 g, 11.0 mmol), yoduro de cobre (0.029 g, 0.15 mmol), cloruro de bis(trifenilfosfina) paladio(II) (0.218 g, 0.3 mmol) y TEA (1 mL). La masa de reacción se agitó a TA por 4-5 h. La masa de reacción se apagó en agua, se pasó a través de lecho de celite y se extrajo con acetato de etilo y se concentró para proporcionar 1.0 g del producto deseado.
Etapa 2: Preparación de 4-cloro-l-etinil-2-fluorobenceno A una solución de ((4-cloro-2-fluorofenil)etinil)trimetilsilano (1.0 g, 4.42 mmol) en DCM (20 mL) se agregó TBAF (catalítico) y la mezcla de reacción se agitó por 1-2 h a TA. La masa de reacción se apagó en agua, se extrajo con DCM y se concentró para proporcionar 0.900 g del producto crudo el cual se purificó adicionalmente por cromatografía en columna eluyendo con pet. éter para proporcionar 0.500 g de producto crudo.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 4.60 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.56-7.61 (m, 2H).
Intermediario 50 l-Etinil-3-(trifluorometil)benceno F3C Etapa 1: Preparación de trimetil((3- [trifluorometil)fenil)etinil)silao A una solución de l-yodo-3-(trifluorometil)benceno (1.0 g, 3.6 rranol) en acetato de etilo (20 mL) se agregó etinil(trimetil)silano (0.540 g, 5.5 mmol), yoduro de cobre (0.042 g, 0.22 mmol), cloruro de bis(trifenilfosfina) paladio(II) (0.129 g, 0.18 mmol) y TEA (2.2 mL, 14.7 mmol).
La masa de reacción se agitó a 50-60°C por 24 h. La masa de reacción se apagó en agua, se extrajo con acetato de etilo y se concentró para proporcionar 0.500 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 0.26 (s, 9H), 7.44 (t, -7.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H).
Etapa 2: Preparación de l-etinil-3- (trifluorometil)benceno A una solución de trimetil((3- (trifluorometil)fenil)etinil)silano (0.500 g, 2.06 mmol) en etanol (10 mL) se agregó carbonato de potasio (0.253g, 1.8 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a TA por 18 h. La masa de reacción se apagó en agua, se neutralizó con HCl diluido y se extrajo con hexano y se concentró para proporcionar 0.200 g del producto crudo el cual se purificó adicionalmente por cromatografía en columna usando sílice (60-120 malla) eluyendo con pet. éter para proporcionar 0.500 g de producto crudo.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 4.41 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.77-7.81 (m, 3H).
Intermediario 51 Isocianato de 6-Cloro-2-fluoro-3- (pivalamidometil)benzoilo Etapa 1: Preparación de 6-cloro-2-fluoro-3-formilbenzoato de etilo A una solución fría de 2-cloro-6-fluorobenzoato de etilo (0.500 g, 24.7 mmol) en THF (35 mL) se agregó LDA (6.6g, 61.8 mmol) a -78°C. La mezcla de reacción se agitó por 2 h a la misma temperatura, seguido por adición de DMF (2.7 g, 37 mmol). La mezcla de reacción se agitó adicionalmente por 2 h a la misma temperatura. La masa de reacción se apagó en HCl diluido, se extrajo con acetato de etilo y se concentró para proporcionar el producto crudo el cual se purificó adicionalmente por cromatografía en columna eluyendo con EtOAC: pet.éter para proporcionar 2.00 g de producto crudo. 1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 1.31 (t, 3H), 4.42 (q, 2H), 7.94-7.99 (m, 2H), 10.14 (s, 1H).
Etapa 2: Preparación de 6-cloro-2-fluoro-3-((hidroxiimino)metil)benzoato de etilo A una solución de 6-cloro-2-fluoro-3-formilbenzoato de etilo (1.1 g, 4.0 mmol) en MeOH (5 mL) se agregó (solución ac.) hidroxil amina (4 mL) y la mezcla de reacción se calentó a 60°C por 2-3 h. La masa de reacción se concentró y se extrajo con EtOAC. La capa orgánica se lavó con salmuera y se concentró para proporcionar 0.900 g del producto.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 1.31 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 4.40 (q, = 6.6 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.86 (t, J -8.1 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 11.89 (br s, 1H).
Etapa 3: Preparación de 3-(aminometil)-6-cloro-2- fluorobenzoato de etilo A una solución de 6-cloro-2-fluoro-3- ((hidroxiimino)metil)benzoato de etilo (0.800 g, 3.26 mmol) en MeOH (5 raL) se agregó Zn (0.850 g, 13.06 mmol), seguido por adición por goteo de HCl conc., (catalítico) y la mezcla de reacción se calentó a 60°C por 2-3 h. El exceso de solvente se removió bajo vacío y el residuo se diluyó con agua y se basificó con NaHC03, se extrajo con EtOAc y se concentró para proporcionar 0.600 g del producto.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.76 (s, 2H), 4.38 (q, J -6.9 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 8.1 Hz, 1H).
Etapa 4: Preparación de 6-cloro-2-fluoro-3- (pivalamidometil)benzoato de etilo A una solución de 3-(aminometil)-6-cloro-2-fluorobenzoato de etilo (0.540 g, 2.5 mmol) en THF (5 mL) se agregó cloruro de pivaloilo (0.335 g, 2.79 mmol) y TEA (0.1 mL) y la mezcla de reacción se agitó por 2-3 h a TA. El exceso de solvente se removió bajo vacio y el residuo se diluyó con agua, se extrajo con EtOAC y se concentró para proporcionar 0.500 g del producto.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 1.11 (s, 9H), 1.31 (t, = 7.5 Hz, 3H), 4.26 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 4.39 (q, = 6.6 Hz, 2H), 7.33-7.43 (m, 2H), 8.13 (m, 1H).
Etapa 5: Preparación ácido de 6-cloro-2-fluoro-3- (pivalamídometil)benzoico El compuesto del titulo se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del Intermediario 48 usando 6-cloro-2-fluoro-3-(pivalamidometil)benzoato de etilo (0.800 g) THF: metano1 (2:2 mL) y solución acuosa de NaOH (1.0 g) para proporcionar 0.500 g del producto.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 1.11 (s, 9H), 4.26 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 7.26-7.38 (m, 2H), 8.14 (m, 1H), 14.07 (br s, 1H).
Etapa 6: Preparación de 6-cloro-2-fluoro-3- (pivalamidometil)benzamida El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Intermediario 26 usando ácido 6-cloro-2-fluoro-3-(pivalamidometil)benzoico (0.400 g, 1.39 mmol), THF (25 mL), cloruro de oxalilo (0.14 mL, 1.67 mmol) y gas de amoníaco para proporcionar 0.220 g del producto.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 1.12 (s, 9H), 4.25 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.12 (br s, 2H); MS (m/z): 287.01 (M+H+).
Etapa 7: Preparación de isocianato de 6-cloro-2-fluoro- 3-(pivalamidometil)benzoilo A una solución de 6-cloro-2-fluoro-3- (pivalamidometil)benzamida (0.300 g, 1.04 mmol) en EDC (10 mL) se agregó cloruro de oxalilo (0.11 mL, 1.25 mmol). La masa de reacción se calentó a 60-70°C por 4-5 h. El exceso de solvente se removió bajo vacío para proporcionar 1.0 g del producto deseado.
Intermediario 52 2-(3,4-diclorofenil)hidrazincarboxilato de terc-Butilo El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Intermediario 7 usando clorhidrato de (3,4-diclorofenil)hidrazina (1.00 g, 4.6 mmol), anhídrido BOC (1.22 g, 5.6 mmol), Na2C03 (1.24 g, 11.7 mmol), acetonitrilo ( 20 mL) y agua (10 mL) para proporcionar 0.700 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 1.40 (s, 9H), 6.62 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.91 (s, 9H). Intermediario 53 2-(4-(trifluorometil)fenil)hidrazincarboxilato de terc-Butilo El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Intermediario 7 usando clorhidrato de 4-(trifluorometil)fenilhidrazina (1.00 g, 5.6 mmol), anhídrido BOC (1.46 g, 6.8 mmol), Na2C03 (0.900 g, 8.5 mmol), acetonitrilo ( 20 mL) y agua (10 mL) para proporcionar 0.600 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 1.41 (s, 9H), 6.74·(d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.45 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 8.23 (s, 1H), 8.94 (br s, 1H).
Intermediario 54 2-(2,4-difluorofenil)hidrazincarboxilato de terc-Butilo El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Intermediario 7 usando clorhidrato de (2,4-difluorofenil)hidrazina (1.00 g, 5.54 mmol), anhídrido BOC (1.81 g, 8.31 mmol), Na2C03 (1.46 g, 13.85 mmol), acetonitrilo (20 mL) y agua (10 mL) para proporcionar 0.500 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 1.40 (s, 9H), 6.70-6.72 (m, 1H), 6.90 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.07-7.14 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 8.83 (br s, 1H). Intermediarlo 55 2-(4-metoxifenil)hidrazincarboxilato de terc-Butil El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Intermediario 7 usando clorhidrato de (4-metoxifenil)hidrazina (1.00 g, 5.72 mmol), anhídrido BOC (1.8 g, 8.59 mmol), Na2C03 (1.51 g, 14.31 mmol), acetonitrilo ( 20 L) y agua (10 mL) para proporcionar 0.400 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 1.39 (s, 9H), 3.64 (s, 3H), 6.60 (d, J = 7.8 Hz 2H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.18 (br s, 1H), 8.68 (br s 1H).
Intermediario 56 Isocianato de 2-Fluoro-4-(trifluorometil)benzoilo Etapa 1: Preparación de 2-fluoro-amida El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Intermediario 26 usando ácido 2-fluoro-4-(trifluorometil)benzoico (1.5 g), THF (25 mL), cloruro de oxalilo (0.5 mL) y gas de amoníaco para proporcionar 1.35 g del producto.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.77-7.84 (m, 3H), 7.96 (br s, 1H); MS (m/z): 208.06 (M+).
Etapa 2: Preparación de isocianato de 2-fluoro-4-(trifluorometil)benzoilo El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Intermediario 8 usando 2-fluoro-4-(trifluorometil)benzamida (0.200 g, 0.96 mmol), EDC (10 mL) y cloruro de oxalilo (0.1 mL, 1.15 mmol) para proporcionar 0.200 g del producto.
Intermediario 57 2-(6-cloro-2-fluoro-3- (pivalamidometil)fenil)hidrazincarboxilato de terc-Butilo Etapa 1 : Preparación de N- ( 3-amino-4 -cloro-2-fluorobencil)pivalamida A una solución de ácido 6-cloro-2-fluoro-3- (pivalamidometil)benzoico (Etapa 5 del Intermediario 51, 1.0 g, 3.48 mmol) en ácido sulfúrico conc., (10.0 mL) se agregó azida de sodio (0.271 g, 4.18 mmol). La masa de reacción se agitó a 50-60uC por 18 h. La masa de reacción se apagó en solución de amoniaco (frió) y lo sólido obtenido se filtró y se secó por succión para proporcionar 0.570 g del producto. 1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 1.11 (s, 9H), 4.21 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 5.30 (s, 2H), 6.39 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.98 (m, 1H); MS (m/z): 259.12 (M+H+).
Etapa 2: Preparación de N- (4-cloro-2-fluoro-3-hidrazinilbencil)pivalamida El compuesto del titulo se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Intermediario 7 usando N-(3-amino-4-cloro-2-fluorobencil)pivalamida (0.500 g, 1.93 mmol), nitrito de sodio (0.200 g, 2.90 mmol), cloruro estanoso.H20 (4.84 g, 1.09 mmol), HCl conc., (20.0 g) y agua (3 mL) para proporcionar 0.300 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 1.12 (s, 9H), 4.23 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.34 (br s, 2H), 5.91 (s, 1H), 6.65 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 8.02 (m, 1H); MS (m/z): 274.08 (M+H+).
Etapa 3: Preparación de 2-(6-cloro-2-fluoro-3-(pivalamidometil)fenil)hidrazincarboxilato de tere-butilo El compuesto del titulo se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Intermediario 7 usando N-(4-cloro-2-fluoro-3-hidrazinilbencil)pivalamida (0.300 g, 1.09 mmol), anhídrido BOC (0.360 g, 1.64 mmol), Na2C03 (0.231 g, 2.18 mmol), acetonitrilo ( 10 mL) y agua (5 mL) para proporcionar 0.150 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 1.11 (s, 9H), 1.37 (s, 9H), 4.20 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 6.64 (m, 1H), 7.06 (br s, 2H), 8.00 (br s, 1H), 8.98 (s, 1H).
Intermediario 58 Isocianato de 4-Cloro-2-fluorobenzoilo Cl YJ GONGO F Etapa 1: Preparación de 4-cloro-2-fluorobenzamida El compuesto del titulo se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Intermediario 26 usando ácido 4-cloro-2-fluoro benzoico (1.5 g), THE (25 L), cloruro de oxalilo (0.5 mL) y gas de amoniaco para proporcionar 1.45 g del producto.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 7.36 (d, J = 6.3 Hz, H) 7.53 (dd, J = 8.7 Hz, 1H), 7.64-7.76 (m, 3H).
Etapa 2: Preparación de isocianato de 4-cloro-2-fluorobenzoilo El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Intermediario 8 usando 4-cloro-2-fluorobenzamida (0.200 g, 1.26 mmol), EDC (10 mL) y cloruro de oxalilo (0.14 mL, 1.15 mmol) para proporcionar 0.200 g del producto.
Intermediario 59 Isocianato de 4-(Trifluorometil)benzoilo Etapa 1: Preparación de 4-(trifluorometil)benzamida A una solución _ __ . , fluorometil)benzonitrilo (0.500 g, 2.92 rtimol) en DMSO (6.0 mL) se agregó H202 (50%) (5 mL) a 0°C, seguido por adición en porciones de K2C03 (0.121 g, 0.87 rranol). La masa de reacción se dejó para lograr TA y se agitó por 1 h. La masa de reacción se apagó en agua helada y se extrajo con DCM y se concentró para proporcionar 0.300 g del producto.1H NMR (400 MHz, DMSO d6): d 7.60 (br s, 1H), 7.82 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 8.05 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 8.17 (br s, 1H); MS (m/z): 190.11 (M+H+).
Etapa 2: Preparación de isocianato de 4- (trifluorometil)benzoilo El compuesto del titulo se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Intermediario 8 usando 4-(trifluorometil)benzamida (0.200 g, 1.05 mmol), EDC (10 mL) y cloruro de oxalilo (0.15 mL, 1.58 mmol) para proporcionar 0.200 g del producto.
Intermediario €0 2-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)hidrazincarboxilato de terc-Butilo Etapa 1: Preparación de 2-hidrazinil-5- (triflúorornetil)piridina A una solución de 2-cloro-5-(trifluorometil)piridina (1.5 g, 8.26 mmol) en etanol (20.0 mL) se agregó hidrato de hidrazina (1.21 g, 24.79 mmol). La masa de reacción se sometió a reflujo por 5-6 h. La masa de reacción se concentró y se apagó en agua helada y lo sólido obtenido se filtró y se secó por succión para proporcionar 0.700 g del producto.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 4.32 (br s, 2H), 6.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.25 (br s, 2H); MS (m/z): 178.15 (M+H+).
Etapa 2: Preparación de 2-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)hidrazincarboxilato de tere-butilo El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Intermediario 7 usando 2-hidrazinil-5-(trifluorometil)piridina (0.700 g, 3.95 mmol), anhídrido BOC (1.3 g, 5.9 mmol), Na2C03 (0.838 g, 7.90 mmol), acetonitrilo (15 mL) y agua (7 mL) para proporcionar 0.500 g del producto deseado.1H NMR (400 MHz, DMSO d6): d 1.40 (s, 9H), 6.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.0 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 9.01 (br s, 1H); MS (m/z): 278.00 (M+H+).
Intermediario 61 2-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)hidrazincarboxilato de terc-Butilo Etapa 1: Preparación de 5-hidrazinil-2- (trifluorometil)piridina A una solución fría de 6-(trifluorometil)piridin-3-amina (1.5 g, 9.25 mmol) en HCl 4N (60.0 mL) se agregó solución acuosa de NaN02 (0.766 g, 11.1 1 mmol) a 0°C. La masa de reacción se agitó a la misma temperatura por 30 minutos. La masa de reacción se agregó a una solución de SnC12.H20 en HC1 4N a 80°C y la agitación adicional continuó por 5-6 h a la misma temperatura. La masa de reacción se enfrió, se basificó y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó y se concentró para proporcionar 0.700 g del producto.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 4.29 (br s, 2H), 7.18 (dd, J = 8.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 8.13 (d, J = 2.4 Hz, 1H); MS (m/z): 178.15 (M+H+).
Etapa 2: Preparación de 2-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)hidrazincarboxilato de tere-butilo El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Intermediario 7 usando 5-hidrazinil-2-(trifluorometil)piridina (0.700 g, 3.95 mmol), anhídrido BOC (1.3 g, 5.9 mmol), Na2C03 (0.838 g, 7.90 mmol), acetonitrilo (15 mL) y agua (7 mL) para proporcionar 0.400 g del producto deseado.1H NMR (400 MHz, DMSO d6): d 1.31 (s, 9H), 7.10 (dd, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.55 (br s, 1H), 9.08 (br s, 1H); MS (m/z): 278.05 (M+H+).
Intermediario 62 2-(4-clorofenil)hidrazincarboxilato de terc-Butilo El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Intermediario 7 usando clorhidrato de (4-clorofenil)hidrazina (1.5 g, 10.5 mmol), anhídrido BOC (2.7 g, 12.6 mmol), Na2C03 (2.23 g, 21.03 mmol), acetonitrilo (20 mL) y agua (10 L) para proporcionar 0.900 g del producto deseado.
Intermediario 63 3-(5-(Aminometil)-2-clorofenil)-1-(4- (trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona Etapa 1 : Preparación de N-(4-cloro-3-(5-oxo-1-(4- (trifluorometil)fenil)-4,5-dihidro-1H-l,2,4-triazol-3-il)bencil)-2,2,2-trifluoroacetamida A una solución de 2-(4- (trifluorometil)fenil)hidrazincarboxilato de tere-butilo (Intermediario 53, 1.00 g, 3.63 mmol) en DCM (20 mL), se agregó isocianato de 2-cloro-5-((2,2,2-trifluoroacetamido)metil)benzoilo (Etapa 3 del Intermediario 26, 1.30 g, 4.03 mmol) y la masa de reacción se agitó a TA por 2 h. Después de terminada la reacción, el exceso de solvente se removió bajo presión reducida para obtener 0.700 g del producto crudo. A una solución del producto crudo obtenido en DCM (5.0 mL), se agregó TFA (5.0 mL) y la masa de reacción se agitó a TA por 2-3 h. El exceso del solvente se removió de la masa de reacción bajo presión reducida y la masa de reacción se apagó en hielo y se filtró para obtener 0.700 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 4.45 (d, 1H), 7.50 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.65-7.68 (m, 2H), 8.85 (d, J = 6.6Hz, 2H), 8.18 (d, J = 6.3Hz, 2H), 10.05 (s, 1H), 12.69 (s, 1H); MS (m/z): 463.17 (M-H)-.
Etapa 2: Preparación de 3-(5-(aminometil)-2-clorofenil)- 1-(4-(trifluororaetil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona A una solución de N-(4-cloro-3-(5-oxo-1-(4-(triflúorornetil)fenil)-4,5-dihidro-1H-l,2,4-triazol-3-il)bencil)-2,2,2-trifluoroacetamida (0.400 g, 0.861 mmol) en THF (5.0 mL) se agregó solución acuosa de KOH (0.096 g, 1.72 mmol) y la masa de reacción se agitó a TA por 3-4 h. La masa de reacción se apagó en agua y se extrajo con acetato de etilo y se concentró para proporcionar 0.200 g del producto deseado.
Intermediario 64 2-Ciclohexilo hidrazincarboxilato de terc-Butilo El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Intermediario 7 usando clorhidrato de ciclohexilo hidrazina (1.00 g, 6.6 mmol), anhídrido BOC (1.73 g, 7.9 mmol), Na2C03 (1.75 g, 16.6 mmol), acetonitrilo (20 mL) y agua (10 mL) para proporcionar 0.500 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 0.95-1.02 (m, 2H), 1.07-1.14 (m, 2H), 1.16 (s, 9H), 1.39-1.51 (m, 2H), 1.67-1.98 (m, 2H), 2.61 (m, 1H), 8.16 (br s, 1H), 8.75 (br s, 1H). MS (m/z): 214.79 (M+). 5 Intermediario 65 Isocianato de 3-((2,2,2-Trifluoroacetamido)metil)-2,6- dimetilbenzoilo Etapa 1: Preparación de ácido 3-((2,2,2- trifluoroacetamido)meil)-2,6-dimetilbenzoico 15 A una solución de ácido 2,6-dimetil benzoico (6.8 g, 0.045 mol) en H2S04 conc. (100 mL), se agregó 2,2,2- trifluoro-N-(hidroximetil)acetamida (7.1 g, 0.049 mmol) y la 20 mezcla de reacción se agitó a TA por 24 h. Después de la terminación de la reacción, la masa de reacción se apagó en agua helada y se agitó por 15 minutos. El producto sólido obtenido se filtró y se secó para proporcionar 7.0 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 2.26 (s, 6H), 4.36 (t, J= 12.3 Hz, 2H), 7.09 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 9.89- 9.94 (m, 1H).
Etapa 2: Preparación de 3-((2,2,2-trifluoroacetamido)metil)-2,6-dimetilbenzamida El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Intermediario 26 usando ácido 3-((2,2,2-trifluoroacetamido)metil)-2,6-dimetilbenzoico (1.0 g), cloruro de oxalilo (1.0 mL), THF (50 mL) y gas de amoníaco para proporcionar 0.800 g del producto deseado.
Etapa 3: Preparación de isocianato de 3-((2,2,2-trifluoroacetamido)metil)-2,6-dimetilbenzoilo El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Intermediario 8 usando 3-((2,2,2-trifluoroacetamido)metil]-2,6-dimetiíbenzamida (1.0 g, 3.6 mmol), cloruro de oxalilo y EDC (10 mL) para proporcionar 0.900 g del producto deseado.
Intermediario 66 5-(3-(Aminometil)-2,6-dimetilfenil)-2-(4-(trifluorometil)fenil)-2H-1,2,4-triazol-3(4H)-ona ' A una solución de N-(3-(1-(4-(trifluorometil)fenil)-4,5-dihidro-5-oxo-1H-l,2,4-triazol-3-il)-2,4-dimetilbencil)-2,2,2-trifluoroacetamida (Ejemplo 106, 0.800 g, 1.74 mmol) en THF (10 mL), se agregó solución acuosa de KOH y la masa de reacción se agitó a TA por 3-4 h. Después de la terminación de la reacción, la masa de reacción se apagó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfató de sodio anhidro y se concentró para proporcionar 0.200 g del producto deseado. MS (m/z): 362.86 (M+H)+.
Intermediarlo €7 Isocianato de 4-Yodobenzoilo CONCO El compuesto del titulo se preparó de conformidad con los procedimientos descritos en la Etapa 2 y Etapa 3 del Intermediario 26 usando ácido 4-yodo benzoico (2.0 g), cloruro de oxalilo (1.0 mi), gas de amoniaco, DCM (20 mL), THF ( 20 mL) para proporcionar 1.5 g del producto deseado . 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): d 7.17 (br s, 1H), 7.64 (d, 2H), 8.01 (s, 2H); MS (m/z): 461.14 (M+H)+.
Intermediario 68 N-(4-Cloro-2-fluoro-3-(4,5-dihidro-3-(4-yodofenll)-5-oxo-1,2,4-triazol-1-il)bencil)pivalamida El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 83 usando 2-(6-cloro-2-fluoro-3-(pivalamidometil)fenil)hidrazincarboxilato de tere-butilo (Intermediario 57, 0.250g), isocianato de 4-yodobenzoilo (Intermediario 67, 0.250 g), DCM (10 mL) y ácido trifluoroacético (0.5 mL) para proporcionar 0.150 g del producto deseado.1H NMR (400 MHz, DMSO d6): d 1.19 (s, 9H), 4.30 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 7.39 (m, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.90 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 8.19 (t, 1H), 13.0 (br s, 1H); MS (m/z): 528.98 (M+H)+.
Intermediario 69 Isocianato 5 - (2 , 2 , 2-Trifluoroacetamido) me til ) -2-cloro- 4-fluorobenzoilo Etapa 1 : Preparación de ácido 5— ( (2 , 2 , 2— trifluoroacetaimdo)metil)-2-cloro-4-flúorobenzoico El compuesto del titulo se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Intermediario 26 usando ácido 2-cloro-4-fluorobenzoico (5.0 <g, 0.002 mmol), 2,2,2-triflüoro-N-(hidroximetil)acetamida (4.(1 g, 0.002 mol) y H2S04 conc., (50 mL) para proporcionar 4.C) g del producto deseado.1H NMR (400 MHz, DMSO d6): d 4.44 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 7.59 (m, 1H), 7.92 (m, 1H), 10.0 (br s, 1H), 13.5 (br s 1H).
Etapa 2: Preparación de 5-((2,2,2-trifluoroacetamido)metil)-2-cloro-4-fluorobenzamida El compuesto del titulo se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Intermediario 26 usando ácido 5-((2,2,2-trifluoroacetamido)metil)-2-cloro-4-fluorobenzoico (1.0 g), cloruro de oxalilo (1.0 mL), THF (50 mL) y gas de amoniaco para proporcionar 0.800 g del producto deseado.1H NMR (400 MHz, DMSO d6): d 4.53 (m, 2H), 7.43 (m, 1H) 7.44 (m, 2H), 7.48 (m, 1H), 10.0 (br s, 1H)); MS (m/z): 297.10 (M-H)-.
Etapa 3: Preparación de isocianato 'de 5—((2,2,2— trifluoroacetamido)metil)-2-cloro-4-fluorobenzoilo El compuesto del titulo se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Intermediario 8 usando 5-((2,2,2-trifluoroacetamido)metil)-2-cloro-4-fluorobenzamida (1.0 g, 3.6 mmol), cloruro de oxalilo (1.0 mL) y EDC (10 mL) para proporcionar 0.750 g del producto deseado.
Intermediario 70 5-(5-(Aminometil)-2-cloro-4-fluorofenil)—2—(4— (trifluo ornetil)fenil)-2H-1,2,4-triazol-3(4H)-ona l El compuesto del titulo se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en el Intermediario 66 usando N—(4— cloro-2-fluoro-5-(1-(4-(trifluorometil)fenil)-4,5-dihidro-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-3-il)bencil)-2,2,2-trifluoroacetamida (Ejemplo 113, 0.100 g, 0.207 mol), KOH (0.034 g, 0.622 mol), agua (5 mL) y THF (5.0 mL) para proporcionar 0.080 g del producto deseado.
Intermediario 71 2-(4-cloro-3-fluofenil)hidrazincarboxilato de terc¬ Butilo El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Intermediario 7 usando clorhidrato de 4-cloro-3-fluoro fenilhidrazina (1.00 g), anhídrido BOC (1.5g), Na2C03 (0.900 g, 8.5 mol), acetonitrilo (20 mL) y agua (10 mL) para proporcionar 0.600 g del producto deseado.
Intermediario 72 2-ciclohexil hidrazincarboxilato de 4,4-Dimetil tere-butilo El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Intermediario 7 usando clorhidrato de 4,4-dimetilciclohexilhidrazina (1.00 g), anhídrido BOC (1.5g), Na2C03 (0.900 g, 8.5 mmol), acetonitrilo (20 mL) y agua (10 mL) para proporcionar 0.600 g del producto deseado.
Intermediario 73 5-(5-(Aminometil)-2-clorofenil)—2—(4,4— dimetilciclohexil)-2H-1,2,4-triazol-3(4H)-ona El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en el Intermediario 66 usando N-(4-cloro-3-(4,5-dihidro-1-(4,4-dimetilciclohexil)-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-3-il)bencil)-2,2,2-trifluoroacetamida (Ejemplo 117, 0.150 g, 0.348 mmol), KOH (0.039 g, 0.696 mol), agua (2 mL) y THF (5.0 mL) para proporcionar 0.100 g del producto deseado.
Intermediario 74 2-terc-butilhidrazincarboxilato de terc-Butilo El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Intermediario 7 usando terc-butilhidrazina (1.00 g), anhídrido BOC (1.5g), Na2C03 (0.900 g, 8.5 mmol), acetonitrilo (20 mL) y agua (10 mL) para proporcionar 0.600 g del producto deseado.
Intermediario 75 2-terc-Butil-5-(5-(aminometil)-2-clorofenil)-2H-1,2,4-triazol-3 (4H) -ona El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en Intermediario 66 usando N-(3—(1— terc-butil-4,5-dihidro-5-oxo-1H-l,2,4-triazol-3-il)-4 clorobencil)-2,2,2-trifluoroacetamida (Ejemplo 120, .0.400 g, 1.062 mmol), KOH (0.119 g, 2.12 mmol), agua (5 mL) y THF (5.0 mL) para proporcionar 0.300 g del producto deseado.
Intermediario 76 5-(5-(Aminometil)-2-clorofenil)-2-(4-cloro-3-fluorofenil)-2H-1,2,4-triazol-3(4H)-ona El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en el Intermediario 66 usando N—(4— cloro-3-(1-(4-eloro-3-fluorofenil)-4,5-dihidro-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-3-il)bencil)-2,2,2-trifluoroacetamida (Ejemplo 116, 0.400 g, 0.890 mmol), KOH (0.099 g, 1.78 mmol), agua (2 mL) y THF (4.0 mL) para proporcionar 0.300 g del producto deseado.
Intermediario 77 5-(5-(Aminometil)-2-cloro-4-fluorofenil)-2-(4,4-dimetilciclohexil)-2H-1,2,4-triazol-3(4H)-ona I El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en el Intermediario 66 usando N-(4-cloro-2-fluoro-5-(4,5-dihidro-1-(4,4-dimetilciclohexil)-5-oxo-lH-1,2,4-triazol-3-il)bencil)-2,2,2-trifluoroacetamida (Ejemplo 124, 1.0 g), KOH (1.0 g), agua (5 mL) y THF (40.0 mL) para proporcionar 0.700 g del producto deseado.
Intermediario 78 5-(5-(Aminometil)-2-cloro-4-fluorofenil)-2-(4-clorofeni1)-2H-1,2,4-triazol-3(4H)-ona Etapa 1: Preparación de N-(4-cloro-5-(1-(4-clorofenil)- 4,5-dihidro-5-oxo-1H-l,2,4-triazol-3-il)-2-fluorobencil)- 2,2,2-trifluooacetamida El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 83 usando isocianato de 5-((2,2,2-trifluoroacetamido)metil)-2-cloro-4-fluorobenzoilo (Intermediario 69, 0.400 g), 2-(4-clorofenil)hidrazincarboxilato de tere-butilo (Intermediario 62, 0.400 g), DCM (20 mL) y ácido trifluoroacético (5.0 mL) para proporcionar 0.250 g del producto deseado.
Etapa 2: Preparación de 5-(5-(aminometil)-2-cloro-4-fluorofenil)-2-(4-clorofenil)-2H-1,2,4-triazol-3(4H)-ona El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en el Intermediario 66 usando N-(4-cloro-5- ( 1- (4 -clorofenil ) -4 , 5-dihidro-5-oxo-lH-l , 2, 4-triazol- 3-il)-2-fluorobencil)-2,2,2-trifluoroacetamida (0.160 g), KOH (0.050 g), agua (2 mL) y THF (10.0 mL) para proporcionar 0.070 g del producto deseado.
Intermediario 79 5-(5-(Aminometil)-2-cloro-4-metoxifenil)—2—(4— (trifluo ornetil)fenil)-2H-1,2,4-triazol-3(4H)-ona Etapa 1 : Preparación de ácido 5- ( (2 , 2 , 2-trifluoroacetamido)metil)-2-cloro-4-metoxibenzoico El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Intermediario 26 usando ácido 2-cloro-4-metoxibenzoico (0.060 g), 2,2,2-trifluoro-N-(hidroximetil)acetamida (0.050 g) y H2S04 (2 mL) para proporcionar 0.040 g del producto deseado.
Etapa 2: Preparación de 5-((2,2,2— trifluoroacetamido)metil)-2-cloro-4-metoibenzamida El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Intermediario 26 usando ácido 5-((2,2,2-trifluoroacetamido)metil)-2-cloro-4-metoxibenzoico (1.0 g), cloruro de oxalilo (1.0 mL), THF (50 mL) y gas de amoníaco para proporcionar 0.800 g del producto deseado.
Etapa 3: Preparación de isocianato de 5—((2,2,2— trifluoroacetamido)metil)-2-cloro-4-metoxibenzoilo El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Intermediario 8 usando 5-((2,2,2-trifluoroacetamido)metil)-2-cloro-4-metoxibenzamida (1.0 g, 3.6 mmol), cloruro de oxalilo (l.OmL) y EDC (10 mL) para proporcionar 0.750 g del producto deseado.
Etapa 4: Preparación de N-(4-cloro-5-(1-(4- (trifluorometil)fenil)-4,5-dihidro-5-oxo-1H-l,2,4-triazol-3-il)-2-metoxibencil)-2,2,2-trifluoroacetamida El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 83 usando isocianato de 5-((2,2,2-trif1uooacetamido)metil)-2-cloo-4-metoxibenzoilo (0.500 g), 2-(4-(trifluorometil)fenil)hidrazincarboxilato de tere-butilo (Intermediario 53, 0.450 g), DCM (20 mL), y ácido trifluoroacético (5.0 mL) para proporcionar 0.180 g del producto deseado.
Etapa 5: Preparación de 5-(5-(aminometil)-2-cloro-4-meto ifenil)-2-(4-(trifluorometil)fenil)-2H-1,2,4-triazol-3(4H)-ona El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en el Intermediario 66 usando N-(4-cloro-5-(l-(4-(trifluorometil)fenil)-4,5-dihidro-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metoxibencil)-2,2,2-trifluoroacetamida (0.200 g), agua (5 mL), KOH (0.200 g) y THF (10.0 mL) para proporcionar 0.150 g del producto deseado.
Intermediario 80 2-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]hidrazincarboxilato de terc-Butilo Etapa 1 Preparación de 1- ( 4-fluoro-3- (trifluorornetil)fenil)hidrazina El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Intermediario 61 usando 4-fluoro-3-(trifluorometil)anilina (3.0 g, 0.016 mmol), NaN02 (1.73 g, 0.025 mmol), SnC12.2H20 (9.39 g, 0.041 mmol) y HCl conc., (100 mL) para proporcionar 2.0 g del producto deseado.
Etapa 2: Preparación de 2-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]hidrazincarboxilato de tere-butilo El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Intermediario 7 usando 1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)hidrazina (1.00 g), anhídrido BOC (1.5g), Na2C03 (0.900 g, 8.5 mmol), acetonitrilo (20 mL) y agua (10 mL) para proporcionar 0.600 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, CDC13): d 1.40 (s, 9H), 6.86-6.94 (m, 2H), 7.26-7.32 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.95 ( s, 1 H ) ; MS (m/ z ) : 436.55 (M+H) + .
Intermediario 81 5-(5-(Aminometil)-2-cloro-4-fluorofenil)-2-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-2H-1,2,4-triazol-3(4H)-ona Etapa 1: Preparación de N-(4-cloro-2-fluoro-5-(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-4,5-dihidro-5-oxo-1H-l,2,4-triazol-3-il)bencil)-2,2,2-trifluoroacetamida El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 83 usando isocianato de 5-((2,2,2-trif1uoroacetamido)metil)-2-cloro-4-fluorobenzoilo (Intermediario 69, 0.400 g), 2-[4-fluoro-3- (trifluorometil)fenil]hidrazincarboxilato de tere-butilo (Intermediario 80, 0.400 g), DCM (20 mL) y TFA (5.0 mL) para proporcionar 0.200 g del producto deseado.
Etapa 2: Preparación de 5-(5-(aminometil)-2-cloro-4- fluorofenil)-2-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-2H-1,2,4-triazol-3(4H)-ona El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en el Intermediario 66 usando N-(4-cloro-3-(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-4,5-dihidro-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-3-il)bencil)-2,2,2-trifluoroacetamida (0.400 g), KOH (0.100 g) y THF (10.0 mL) para proporcionar 0.150 g del producto deseado.
Intermediario 82 5-(5-(Aminometil)-2-cloro-4-fluorofenil)—2—(6— (trifluorometil)piridin-3-il)-2H-1,2,4-triazol-3(4H)-ona Etapa 1: Preparación de N-(4-cloro-2-fluoro-5-(1-(6- (trifluorometil)piridin-3-il)-4,5-dihidro-5-oxo-lH-1,2,4-triazol-3-il)benzoi1)-2,2,2-trifluoroacetamida El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 83 usando isocianato de 5-((2,2,2-trifluoroacetamido)metil)-2-cloro-4-fluorobenzoilo (Intermediario 69, 0.350 g), 2-[6-(trifluorometil)piridin-3-iljhidrazincarboxilato de tere-butilo (Intermediario 61, 0.350 g), DCM (20 mL) y TFA (5.0 mL) para proporcionar 0.250 g del producto deseado.
Etapa 2: Preparación de 5-(5-(aminometil)-2-cloro-4-fluorofenil)-2-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-2H-1,2,4-triazol-3(4H)-ona El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en el Intermediario 66 usando N—(4— cloro-2-flúoro-5-(1-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-4,5-dihidro-5-oxo-1H-l,2,4-triazol-3-il)bencil)-2,2,2-trifluoroacetamida (0.500 g), OH (0.200 g), agua (5 mL) y THF (10.0 mL) para proporcionar 0.150 g del producto deseado. Intermediario 83 2-(2,4-dicloro-5-{[(2,2— dimetilpropanoil)amino]metil}fenil)hidrazincaboxilato de terc-Butilo Etapa 1: Preparación de 2-(aminometil)-5-cloro-4 nitrobencenamina A una solución de 2-amino-4-cloro-5-nitrobenzamida (3.0 g, 13.7 mmol) en THF seco (50 mL), complejo de borano dimetil suturo (1.56 g, 20.6 mmol) se agregó a TA y la masa de reacción se sometió a reflujo por 24 h. La masa de reacción se enfrió a TA y HCl diluido se agregó hasta se volvió acidico. Además, la mezcla de reacción se agitó por 1 h y después la mezcla de reacción se basificó con NaOH diluido y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para proporcionar 2.0 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 3.58 (s, 2H), 6.72 (br s, 3H), 8.04 (br s, 1H); MS (m/z): 200.28 (M-H).
Etapa 2: Preparación de N- (2-amino-4-cloro-5-nitrobencil)pivalamida A una solución de 2-(aminometil)-5-cloro-4-nitrobencenamina (2.5 g, 12.25 mmol) en THF (35 mL), se agregaron TEA (3.0 mL) y cloruro de pivaloilo (1.96 mL, 14.7 mmol) y la masa de reacción se agitó a TA por 5 h. La masa de reacción se apagó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con HC1 diluido y solución de bicarbonato de sodio diluida, se separó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para proporcionar 2.0 del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 1.12 (s, 9H), 4.30 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.21 (m, 1H).
Etapa 3: Preparación de N-(2,5-diamino-4-clorobencil)pivalamida A una solución de N-(2-amino-4-cloro-5-nitrobencil)pivalamida (2.0 g, 6.9 rrnnol) en metanol (20 mL), se agregaron Ni Rancy (2.0 g) y hidrato de hidrazina (5.0 mL) y la masa de reacción se agitó a TA por 3 h. Después de terminación de la reacción, la masa de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite y lo filtrado obtenido se concentró para proporcionar 1.5 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 1.11 (s, 9H), 3.97 (br d, 2H), 4.52 (br d, 2H), 5.44 (br s, 2H), 6.50 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 7.88 (m, 1H).
Etapa 4: Preparación de N-(2,4-dicloro-5-hidrazinilbencil)-2,2-dimetilpropanamida El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Intermediario 61 usando N-(2,5-diamino-4-clorobencil)pivalamida (1.5 g, 5.8 mmol), NaN02 (0.481 g, 6.9 mmol), SnC12.2H20 (3.20 g, 14.5 mmol), HCl conc., (50 mL) para proporcionar 1.0 g del producto deseado.1HNMR (300 MHz, DMSO d6): d 1.11 (s, 9H), 4.44 (m, 2H), 6.53 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.99 (m, 1H), 10.23 (s, 1H).
Etapa 5: Preparación de 2-(2,4-dicloro-5-{[(2,2-dimetilpropanoil)amino]metil}fenil)hidrazincarboxilato de tere-butilo El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Intermediario 7 usando N-(2,4-dicloro-5-hidrazinilbencil)-2,2-dimetilpropanamida (1.0 g, 3.6 mmol), anhídrido BOC (0.958 g, 4.39 mmol), Na2C03 (0.776 g, 7.32 mmol), acetonitrilo (10 mL) y agua (5 mL) para proporcionar 0.500 g del producto deseado. Intermediario 84 N-(2,4-Dicloro-5-(4,5-dihidro-3-(4-yodofenil)-5-oxo-1,2,4-triazol-1-il)bencil)pivalamida El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 83 usando isocianato de 4-yodobenzoilo (Intermediario 67, 0.300 g, 0.800 mmol), 2- (2,4-dieloro-5-{[(2,2-dimetilpropanoil)amino]metil}fenil)hidrazincarboxilato tere-butilo (Intermediario 83, 0.397g, 1.6 mmol), DCM (20 mL), ácido trifluoroacético (5.0 mL) para proporcionar 0.150 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 1.09 (s, 9H), 4.31 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 7.40-7.58 (m, 2H), 7.61-7.78 (m, 2H), 7.93-8.02 (br d, 2H), 8.17 (m, 1H).
Intermediario 85 2-(3-cloro-4-fluorofenil)hidrazincarboxilato de terc- Butilo El compuesto del tirulo se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Intermediario 7 usando 1-(3-cloro-4-fluorofenil)hidrazina (3.0 g, 0.015 mmol), anhídrido BOC (3.6 g, 0.16 mmol), Na2C03 (2.40 g, 0.022 mmol), acetonitrilo (30 mL) y agua (5 mL) par proporcionar 1.3 g del producto deseado. 1H NMR (300 MHz, CDC13): d 1.38 (s, 9H), 6.60 (m, 1H), 6.67 (m, 1H), 7.13-7.20 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 8.85 (s, 1H).
Intermediario 86 5-(5-(Aminometil)-2-cloro-4-fluorofenil)-2-(3-cloro-4-fluorofenil)-2H-1,2,4-triazol-3(4H)-ona Etapa 1: Preparación de N-(4-cloro-5-(1-(3-cloro-4-fluorofenil)-4,5-dihidro-5-oxo-1H-l,2,4-triazol-3-il)-2-fluorobencil)-2,2,2-trifluoroacetamida El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 83 usando isocianato de 5-((2,2,2-trifluoroacetamido)metil)-2-cloro-4-fluorobenzoilo (Intermediario 69, 0.300 g), 2-(3-cloro-4-fluorofenil)hidrazincarboxilato de tere-butilo (Intermediario 85, 0.300 g), DCM (20 mL) y ácido trifluoroacético (5.0 mL) para proporcionar 0.200 g del producto deseado.
Etapa 2: Preparación de 5-(5-(aminometil)-2-cloro-4-fluorofenil)-2-(3-cloro-4-fluorofenil)-2H-1,2,4-triazol- 3(4H)-ona El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en el Intermediario 66 usando N—(4— cloro-5-(l-(3-cloro-4-fluorofenil)-4,5-dihidro-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-3-il)-2-fluorobencil)-2,2,2-trifluoroacetamida (0.300 g), KOH (0.100 g), agua (2 mi) y THF (10.0 mL) para proporcionar 0.100 g del producto deseado.
Intermediario 87 terc-Butilo 2-(3-cloro-4-metilfenil)hidrazincarboxilato Etapa 1 : Preparación de 1- ( 3-cloro-4 -metilfenil)hídrazina El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Intermediario 61 usando 3-cloro-4-etilanilina (6.0 g, 0.0420 mmol), NaN02 (8.56 g, 0.050 mmol), SnC12.2H20 (23.7 g, 0.105 mmol) y HCl conc., (100 mL) para proporcionar 4.5 g del producto deseado.
Etapa 2 Preparación de 2-(3-cloro-4-metilfenil)hidrazincarboxilato de tere-butilo El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Intermediario 7 usando 1-(3-cloro-4-metilfenil)hidrazina (4.5 g, 0.028 mmol), anhídrido BOC (6.8 g, 0.032 mmol), Na2C03 (4.50 g, 0.041 mmol), acetonitrilo (30 mL) y agua (5 mL) para proporcionar 1.300 g del producto deseado.1H NM (300 MHz, DMSO d6): d 1.40 (s, 9H), 2.17 (s, 3H), 6.53 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 7.08 (d, J = 10.82 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 8.80 (s, 1H).
Intermediario 88 5-(5-(Aminometil)-2-cloro-4-fluorofenil)-2-(3-cloro-4-metilfenil)-2H-1,2,4-triazol-3(4H)-ona Etapa 1: Preparación de N-(4-cloro-5-(1-(3-cloro-4-metilfenil)-4,5-dihidro-5-oxo-1H-l,2,4-triazol-3-il)-2-fluorobencil)-2,2,2-trifluoroacetamida El compuesto del titulo se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 83 usando isocianato de 5-((2,2,2-trifluoroacetamido)metil)-2-cloro-4-flúorobenzoilo (Intermediario 69, 0.300 g), 2-(3-cloro-4-metilfenil)hidrazincarboxilato de tere-butilo (Intermediario 87, 0.300 g), DCM (20 mL) y ácido trifluoroacético (5.0 mL) para proporcionar 0.200 g del producto deseado.
Etapa 2: Preparación de 5-(5-(aminometil)-2-cloro-4-fluorofenil)-2-(3-cloro-4-fluorofenil)-2H-1,2,4-triazol-3(4H)-ona El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en el Intermediario 66 usando N—(4— cíoro-5-(l-(3-cloro-4-metilfenil)-4,5-dihidro-5-oxo-1H-l,2,4-triazol-3-il)-2-fluorobencil)-2,2,2-trif1uoroacetamida (0.300 g), KOH (0.100 g), agua (2 mL) y THF (10.0 mL) para proporcionar 0.200 g del producto deseado.
Intermediario 89 2-(2-cloro-4-fluoro-5-{[(trifluoroacetil)amino] metil}fenil)hidrazincarboxilato de terc-Butilo Etapa 1: Preparación de N- (5-aamino-4-cloro-2-fluorobencil)-2,2,2-trifluooacetamida El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Intermediario 57 usando ácido 5-((2,2,2-trifluoroacetamido)metil)-2-cloro-4-fluorobenzoico (3.0 g), H2S04 conc., y azida de sodio (0.793 g, 0.012 mol) para proporcionar 2.1 g del producto deseado.
Etapa 2: Preparación de N- (4-cloro-2-fluoro-5-hidrazinilbencil)-2,2,2-trifluoroacetamida El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Intermediario 61 usando N- ( 5-amino-4 -cloro-2-f luorobencil ) -2 , 2 , 2- trifluoroacetamida (2.0 g, 0.007 mmol), NaN02 (0.612 g, 0.008 mmol), SnC12.2H20 (4.10 g, 0.018 mmol), y HCl conc., (100 mL) para proporcionar 1.0 g del producto deseado.
Etapa 3: Preparación de 2-(2-cloro-4-fluoro-5-{[(trifluoroacetil)amino]metil}fenil)hidrazincarboxilato de terc-butilo El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Intermediario 7 usando N-(4-cloro-2-fluoro-5-hidrazinilbencil)-2,2,2-triiluoroacetamida (1.00 g, 3.5 mmol), anhídrido BOC (1.14 g, 5.26 mmol), Na2C03 (0.743 g, 7.01 mmol) acetonitrilo ( 20 mL) y agua (10 mL) para proporcionar 0 600 g del producto deseado.
Intermediario 90 N- ( 4-Cloro-2-fluoro-5- (4 , 5-dihidro-3 (4-yodofenil)-5-oxo-1,2,4-triazol-1-il)bencil)pivalamida Etapa 1: Preparación de N-(4-cloro-2-fluoro-5-(4,5-dihidro-3-(4-yodofeni1)-5-oxo-l,2,4-triazol-l-il)bencil)- 2,2,2-trifluoroacetamida El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 83 usando isocianato de 4-yodobenzoilo (Intermediario 67, 0.700 g, 1.8 mol), 2-(2-cloro-4-fluoro-5- {[(trifluoroacetil)amino]metil}fenil)hidrazincarboxilato de tere-butilo (Intermediario 89, 0.992 g, 3.63 mmol), DCM (50 mL), ácido trifluoroacético (5.0 mL) para proporcionar 0.600 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 4.47 (s, 2H), 7.61 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 7.86-7.90 (br d, 3H), 10.05 (br s, 1H).
Etapa 2: Preparación de 2-(5-(aminometil)-2-cloro-4-fluorofenil)-5-(4-yodofenil)-2H-1,2,4-triazol-3(4H)-ona El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en el Intermediario 66 usando N-(4- cloro-2-fluoro-5-(4,5-dihidro-3-(4-yodofenil)-5-oxo-l,2,4-triazol-1-il)bencil)-2,2,2-trifluoroacetamida (0.550 g, 1.01 mmol), KOH (0.285 g, 5.09 mmol), agua (5 mL) y THF (15.0 mL) para proporcionar 0.400 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 3.59 (m, 2H), 3.71 (s, 1H), 7.38 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.60-7.69 (m, 4H).
Etapa 3: Preparación de N-(4-cloro-2-fluoro-5-(4,5-dihidro-3-(4-yodofenil)-5-oxo-l,2,4-triazol-1-il)bencil)pivalamida El compuesto del titulo se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Intermediario 83 usando 2-(5-(aminometil)-2-cloro-4-fluorofenil)—5—(4— yodofenil)-2H-1,2,4-triazol-3(4H)-ona (0.400 g, 0.900 mmol), cloruro de pivaloilo (0.2 mL, 1.35 mmol), DIPEA (2 mL), y THF (10 mL) para proporcionar 0.300 g del producto deseado. XH NMR (300 MHz, DMSO d6): d 1.10 (s, 9H), 4.30 (d, J = 5.4Hz, 2H), 7.42-7.44 (m, 1H), 7.62-7.66 (m, 3H), 7.88-7.91 (br d, 1H), 8.14 (m, 1H); MS (m z): 529.42 (M+H)+.
Intermediario 91 5-(5-(Aminometil)-2-clorofenil)-2-(6- (triflúorornetil)piridin-3-il)-2H-1,2,4-triazol-3(4H)-ona Etapa 1: Preparación de N-(4-cloro-3-(l-(6- (triflúorornetil)piridin-3-il)-4,5-dihidro-5-oxo-1H-l,2,4-triazol-3-il)bencil-2,2,2-trifluoroacetamida El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 83 usando isocianato de 2-cloro-5-((2,2,2-trifluoroacetamido)metil)benzoilo (Etapa 3 del Intermediario 26, 0.500 g, 1.55 mmol), 2—[6— (trifluorometil)piridin-3-il]hidrazincarboxilato de tere-butilo (Intermediario 61, 0.431 g, 1.55 mmol), DCM (50 mL) y ácido trifluoroacético (5.0 mL) para proporcionar 0.500 g del producto deseado.
Etapa 2: Preparación de 5-(5-(aminometil)-2-clorofeni1)- 2-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-2H-1,2,4-triazol-3(4H)-ona El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en el Intermediario 66 usando N—(4— cloro-3-(l-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-4,5-dihidro-5- oxo-1H-1,2,4-triazol-3-il)bencil)-2,2,2-trifluoroacetamida (0.400 g), KOH (0.400 g), THF (5.0 mL), y agua (5 mL) para proporcionar 0.350 g del producto deseado.
Intermediario 92 5-(5-(Aminometil)-2-clorofenil)-2-(3-cloro-4- fluorofenil)-2H-1,2,4-triazol-3(4H)-ona Etapa 1: Preparación de N-(4-cloro-3-(1-(3-cloro-4- fluorofenil)-4,5-dihidro-5-oxo-lH-l,2,4-triazol-3-il)bencil)- 2,2,2-trifluoroacetamida El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 83 usando isocianato de 2-cloro-5-((2,2,2-trifluoroacetamido)metil)benzoilo (Etapa 3 del Intermediario 26, 0.500 g, 1.55 mmol), 2-(3-cloro-4- fluorofenil)hidrazincarboxilato de tere-butilo (Intermediario 85, 0.455 g, 1.55 mmol), DCM (20 mL) y ácido trifluoroacético (5.0 mL) para proporcionar 0.200 g del producto deseado.
Etapa 2: Preparación de 5-(5-(aminometil)-2-clorofenil)- 2-(3-cloro-4-fluorofenil)-2H-1,2,4-triazol-3(4H)-ona El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en el Intermediario 66 usando N-(4--cloro-3-(1-(3-cloro-4-fluorofenil)-4,5-dihidro-5-oxo-1H- 1,2,4-triazol-3-il)bencil)-2,2,2-trifluoroacetamida (0.300 g), OH (0.300 g), agua (5 mL) y THF (10.0 mL) para proporcionar 0.150 g del producto deseado.
Intermediario 93 5-(5-(Aminometil)-2-clorofenil)-2-(3-cloro-4- metilfenil)-2H-1,2,4-triazol-3(4H)-ona Etapa 1: Preparación de N-(4-cloro-3-(1-(3-cloro-4- metilfenil)-4,5-dihidro-5-oxo-lH-l,2,4-triazol-3-il)bencil)- 2,2,2-trifluoroacetamida El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 83 usando isocianato de 2-cloro-5-((2,2,2-trifluoroacetamido)metil)benzoilo (Etapa 3 del Intermediario 26, 0.500 g, 1.55 mmol), 2-(3-cloro-4-metilfenil)hidrazincarboxilato de tere-butilo (Intermediario 87, 0.450 g, 1.55 mmol), DCM (20 mL) y ácido trifluoroacético (5.0 mL) para proporcionar 0.180 g del producto deseado.
Etapa 2: Preparación de 5-(5-(aminometil)-2-clorofenil)-2-(3-eloro-4-metilfenil)-2H-1,2,4-triazol-3(4H)-ona El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en el Intermediario 66 usando N-(4-cloro-3-(l-(3-cloro-4-metilfenil)-4,5-dihidro-5-oxo-1H-l,2,4-triazol-3-il)bencil)-2,2,2-trifluoroacetamida (0.400 g), KOH (0.400 g), agua (5 mL) y THF (10.0 mL) para proporcionar 0.350 g del producto deseado.
Intermediario 94 2-(2-cloro-5-{[(2,2-dimetilpropanoil)amino]metil}fenil)hidrazincarboxilato de terc-Butilo Etapa 1 Preparación de N-(3-amino-4-clorobencil)pivalamida El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Intermediario 83 usando 5-(aminometil)-2-clorobencenamina (2.0 g), cloruro de pivaloilo (0.2 mL), TEA (2 mL) y THF(10 mL) para proporcionar 2.0 g del producto deseado.
Etapa 2: Preparación de N-(4-cloro-3-hidrazinilbencil)-2,2-dimetilpropanamida El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Intermediario 61 usando N-(3-amino-4-clorobencil)pivalamida (1.80 g), NaN02 (0.62 g, 0.009 mmol), SnC12.2H20 (4.2 gr 0.018 m ol) y HCl conc., (30 mL) para proporcionar 1.5 g del producto deseado.
Etapa 3: Preparación de 2-(2-cloro-5-{[(2,2-dimetilpropanoil)amino]metil}fenil)hidrazincarboxilato de tere-butilo El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Intermediario 7 usando N-(4-cloro-3-hidrazinilbencil)-2,2-dimetilpropanamida (1.5 g, 0.005 mmol), anhídrido BOC (1.4 g, 0.006 mmol), Na2C03 (0.922 g, 0.008 mmol), acetonitrilo (30 mL) y agua (5 mL) para proporcionar 1.0 g del producto deseado.
Intermediario 95 N-(4-Cloro-3-(4,5-dihidro-3-(4-yodofenil)-5-oxo-l,2,4-triazol-1-il)bencil)pivalamida P ci.
// A una solución de 2-(2-cloro-5-{[(2,2-dimetilpropanoil)amino]metil}fenilhidrazincarboxilato de tere-butilo (Intermediario 94, 0.450 g, 1.55 mmol) en DCM (20 mL) se agregó solución de isocianato d 4-yodobenzoilo (Intermediario 67, 0.500 g, 1.55 mmol) en DCM (10 mL) y la mezcla de reacción se agitó por 20 h a temperatura ambiente, seguido por adición de ácido trifluoroacético (TFA, 3 mL) y se agitó adicionalmente por 20 h a la misma temperatura. La masa de reacción se apagó en agua, se extrajo con DCM y se concentró para proporcionar el producto crudo el cual se purificó por cromatografía en columna eluyendo con MeOH: DCM para proporcionar 0.180 g del producto deseado.
Intermediario 96 5-(5-(Aminometil)-2-clorofenil)-2—(3— (trifluorometil)fenil)-2H-1,2,4-triazol-3(4H)-ona Etapa 1: Preparación de 2—[3— (trifluorometil)fenil]hidrazincarboxilato de tere-butilo El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Intermediario 7 usando clorhidrato de [3-(trifluorometil)fenil]hidrazina (1.00 g, 0.0056 mol), anhídrido BOC (1.4 g, 0.0067 mol), Na2C03 (0.800 g, 0.008 mol), acetonitrilo (10 mL) y agua (2 mL) para proporcionar 0.500 g del producto deseado.
Etapa 2: Preparación de N-(4-cloro-3-(1-(3- (trifluorometil)fenil)-4,5-dihidro-5-oxo-1H-l,2,4-triazol-3-il)bencil)-2,2,2-trifluoroacetamida El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 83 usando isocianato de 2-cloro-5-((2,2,2-trifluoroacetamido)metil)benzoilo (Etapa 3 del Intermediario 26, 0.500 g, 1.55 mmol), 2—[3— (trifluorometil)fenil]hidrazincarboxilato de tere-butilo (0.428 g, 1.55 mmol), DCM (20 mL) y ácido trifluoroacético (5.0 mL) para proporcionar 0.400 g del producto deseado.
Etapa 3: Preparación -de 5-(5-(aminometil)-2-clorofenil)-2-(3-(trifluorometil)fenil)-2H-1,2,4-triazol-3(4H)-ona El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en el Intermediario 66 usando N-(4-clo o-3-(l-(3-(trifluorometil)fenil)-4,5-dihidro-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-3-il)bencil)-2,2,2-trifluoroacetamida (0.400 g), KOH (0.200 g), agua (2 mL) y THF (5.0 mL) para proporcionar 0.200 g del producto deseado.
Intermediario 97 2-(2-cloro-5-{[(2-metilpropanoil)amino]metil}fenil)hidrazincarboxilato de terc-Butilo El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Intermediario 7 usando N-(4-cloro-3-hidrazinilbencil)-2-metilpropanamida (2.5 g, 0.010 mol), anhídrido BOC (2.5 g, 0.011 mol), Na2C03 (1.6 g, 0.015 mol), acetonitrilo (20 mL) y agua (5 mL) para proporcionar 1.500 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 1.03 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.41 (s, 9H), 2.36-2.40 (m, 1H), 4.09 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.32 (s, 1H), 8.24 (m, 2H); MS (m/z): 340.8 (M-H)-.
Intermediario 98 N-(4-Cloro-3-(4,5-dihidro-3-(4-yodofeni1)-5-oxo-1,2,4-triazol-1-il)bencil)isobutiramida 9 ci.
El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 83 usando isocianato de 4-yodobenzoilo (Intermediario 67, 1.500 g), 2-(2-cloro-5- {[(2-metilpropanoil)amino]metil}fenil)hidrazincarboxilato de tere-butilo (Intermediario 97, 1.0 g), DCM (20 mL), y ácido trifluoroacético (5.0 mL) para proporcionar 0.500 g del producto deseado.1H NMR (400 MHz, DMSO d6): d 1.02 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 2.44 (m, 1H), 4.28 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.28 (br s, 1H), 7.35 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.38 (m, 1H), 12.61 1 (m, 1H); MS (m/z): 495.7 (M-H)-.
Intermediario 99 Isocianato de 3-Fluoro-4-(trifluorometil)benzoilo El compuesto del titulo se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Intermediario 8 usando 3-fluoro-4-(trifluorometil)benzamida (0.200 g), cloruro de oxalilo (0.025 mL) y EDC (15 mL) para proporcionar 0.150 g del producto deseado.
Intermediario 100 Isocianato de 4-Cloro-3-(trifluorometil)benzoilo El compuesto del titulo se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Intermediario 8 usando 4-cloro-3-(trifluorometil)benzamida (0.200 g), cloruro de oxalilo (0.012 mL) y EDC (15 mL) para proporcionar 0.150 g del producto deseado.
Intermediario 101 Isocianato de 4-Fluoro-3-(trifluorometil)benzoilo El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Intermediario 8 usando 4-fluoro-3-(trifluorometil)benzamida (0.200 g), cloruro de oxalilo (0.012 mL) y EDC (15 mL) para proporcionar 0.150 g del producto deseado.
Intermediario 102 Isocianato 3-Fluoro-4-yodobenzoilo Etapa 1: Preparación de 3-fluoro-4-yodobenzamida A una solución de 3-fluoro-4-yodobenzonitrilo (2.7 g, 0.010 mmol) en DMSO (6.0 mL), K2C03 (0.450 g, 0.003 mmol) y 30% de H202 (2.4 mL) se agregaron a 0-10°C y la masa de reacción se agitó a TA por 2 h. Después de la terminación de la reacción, la masa de reacción se apagó en agua enfriada con hielo. El producto sólido obtenido se filtró para proporcionar 2.0 g del producto deseado. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): d 7.48-7.51 (m, 2H), 7.66 (br s, 1H), 7.69-7.70 (m 1H), 8.09 (brs, 1H).
Etapa 2: Preparación de isocianato de 3-fluoro-4-yodobenzoilo El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Intermediario 8 usando 3-fluoro-4-yodobenzamida (2.0 g), cloruro de oxalilo (0.120 mL) y EDC (25 mL) para proporcionar 1.0 g del producto deseado.
Intermediario 103 N-(3-(3-(4-(bromómetil)fenil)-4,5-dihidro-5-oxo-l,2,4-triazol-1-il)-4-clorobencil)pivalamida Etapa 1: Preparación de 4-(bromometil)benzamida .
Se agitó la solución de 4-(bromometil)benzonitrilo (1.5 g) en H2S04 conc. a 100°C por 3-4 h. Después de la terminación de la reacción, la masa de reacción se apagó en hielo y se filtró para proporcionar 0.900 del producto deseado.1H NMR (400 MHz, DMSO d6): d 4.71 (s, 2?), 7.26 (br s, 1H), 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.89 (br s, 1H); MS (m/z): 214.36 (M+H)+.
Etapa 2: Preparación de isocianato de 4- (bromometil)benzoilo El compuesto del titulo se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Intermediario 8 usando 4-(bromometil)benzamida (0.200 g), cloruro de oxalilo (0.012 mL) y EDC (15 mL) para proporcionar 0.150 g del producto deseado.
Etapa 3: Preparación de N-(3-(3-(4-(bromometil)fenil)- 4,5-dihidro-5-oxo-l,2,4-triazol-1-il)-4-clorobencil)pivalamida El compuesto del titulo se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 83 usando isocianato de 4-(bromometil)benzoilo (0.150 g), 2-(2-cloro-5-{[(2,2-dimetilpropanoil)amino]metil)fenil)hidrazincarboxilato de terc-Butilo (Intermediario 94, 0.150 g), DCM (20 mL), y ácido trifluoroacético (5.0 mL) para proporcionar 0.100 g del producto deseado.1H NMR (400 MHz, DMSO d6): d 1.12 (s, 9H), 4.28 (br d, 2H), 4.75 (s, 2H), 7.34 (br d, 2H), 7.43 (br s, 1H), 7.60 (br d, 2H), 7.81 (br d, 2H), 8.17 (br s, 1H), 12.57 (s, 1H).
Intermediario 104 4-(5-isopropil-l,3,4-oxadiazo -2-il)benzoilo isocianato Etapa 1: Preparación de 4-(5-isopropil-l,3,4-oxadiazol-2—i1)benzamida El compuesto del titulo se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Intermediario 59 usando 4-(5-isopropil-l,3,4-oxadiazol-2-il)benzonitrilo (0.500 g, 2.34 mmol), 50% de H202 (5.0 mL), 2C03 (0.097 g, 0.070 mmol) para proporcionar 0.250 g del producto deseado. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): d 1.3 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 3.33 (m, 1H), 7.56 (br s, 1H), 8.06 (s, 4H), 8.16 (br s, 1H); MS (m/z): 232.30 (M+H)+.
Etapa 2: Preparación de isocianato de 4-(5-isopropil- 1,3,4-oxadiazol-2-il)benzoilo El compuesto del titulo se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Intermediario 8 usando 4-(5-isopropil-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzamida (0.200 g), cloruro de oxalilo (0.012 mL) y EDC (15 mL) para proporcionar 0.150 g del producto deseado.
Intermediario 105 2-(4-cloro-3-metilfenil)hidrazincarboxilato de terc- p paración de 1-(4-cloro-3- metilfenil)hidrazina El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Intermediario 61 usando N-4-cloro-3-metilbencenamina (2.0 g, 0.014 mmol), NaN02 (01.16 g, 0.0169 mmol), SnC12.2H20 (7.93 g, 0.0352 mmol) y HCl conc., (30 mL) para proporcionar 1.5 g del producto deseado.
Etapa 2: Preparación de 2-(4-cloro-3- metilfenil)hidrazincarboxilato de tere-butilo El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Intermediario 7 usando 1-(4-cloro-3-metilfenil)hidrazina (1.22 g, 0.011 mmol), anhídrido BOC (2.0 g, 0.009 mmol), Na2C03 (0.922 g, 0.008 mmol), acetonitrilo (30 mL) y agua (5 mL) para proporcionar 1.0 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 1.40 (s, 9H), 2.21 (s, 3H), 6.49 (d, J = 8.4 Hz 1H), 6.58 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H) 8.78 (s, 1H).
Intermediario 106 5-(5-(aminometil)-2-clorofenil)-2-(4-cloro-3-metilfenil)-2H-1,2,4-triazol-3(4H)-ona Etapa 1 : Preparación de N-(4-cloro-3-(1-(4-cloro-3-metilfenil)-4,5-dihidro-5-oxo-1H-l,2,4-triazol-3-il)bencil) 2,2,2-trifluoroacetamida E1 compuesto del titulo se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 83 usando isocianato de 2-cloro-5-((2,2,2-trifluoroacetamido)meti1)benzoilo (Etapa 3 del Intermediario 26, 1.0 g, 0.003 mmol), 2-(4-cloro-3-metilfenil)hidrazincarboxilato de tere-butilo (Intermediario 105, 1.500 g), DCM (20 mL), y ácido trifluoroacético (5.0 mL) para proporcionar 0.600 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): 62.38 (s, 3H), 4.45 (d, J= 5.4 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.67 (s, 2H), 7.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 10.08 (t, 1H), 12.61 (s, 1H); MS (m/z): 445.31 (M+H)+.
Etapa 2: Preparación de 3-(5-(aminometil)-2-clorofenil)- 1-(3-metoxi-4-nitrofenil)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona La solución de N-(4-cloro-3-(1-(4-cloro-3-metilfenil)- 4,5-dihidro-5-oxo-1H-l,2,4-triazol-3-il)bencil)-2,2,2- trifluoroacetamida (0.550 g, 1.23 mmol) en 20% de KOH ac., (20 mL) se agitó por 2-3 h a TA. El exceso de solvente se removió bajo vacio y se filtró la masa de reacción restante para proporcionar 0.400 g del producto deseado. MS (m/z): 349.34 (M)+.
Intermediario 107 se preparó de conformidad con el procedimiento descrito por la Etapa 2 del Intermediario 26 usando ácido 5-ciano-2-ciclopropilpiridina-3-carboxílico, cloruro de oxalilo, gas de amoniaco, DMF, THF y DCM.
. El Intermediario 108 al Intermediario 115 se prepararon siguiendo el procedimiento descrito por la Etapa 1 del Intermediario 61 usando correspondiente amina, NaN02, SnC12.H20, HCl 4N y seguido por el siguiente procedimiento descrito por la Etapa 3 del Intermediario 7 usando BOC El Intermediario 116 al Intermediario 128 se prepararon siguiendo el procedimiento descrito por Ejemplo 83 usando el materia de partida correspondiente mencionado en la tabla siguiente, DCM y TFA. intermedi Nombre químico del rial de ario No. y intermediario y datos de tid t t t i ió - - i . . l - - .- -.- l , - - - - El Intermediario 129 al Intermediario 137 se prepararon siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa del Intermediario 106 usando el materia de partida correspondiente mencionado en la tabla siguiente, KOH y agua.
Nombre químico del rial de iario No. y intermediario y datos de - - - - — — - - l : El Intermediario 138 al Intermediario 141 se prepararon siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 108 usando el materia de partida correspondiente mencionado en la tabla siguiente, TEA y THF.
- - - - - - - - - - - - - - - - El Intermediario 142 se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 107 usando el Intermediario 129, THF, DMF, ácido 3-metoxi-2 2-dimetilpropanoico, TBTU y TEA.
El intermediario 143 se preparó por el siguiente procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 134 usando el Intermediario 142, DAST y THF.
Intermediario 144 N-(4-Cloro-3-(5-oxo-1-(4-(trifluorometil)fenil)-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il)bencil)-2-metilpropan-2-sulfinamida El compuesto del titulo se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 108 usando 3—(5— (aminometil)-2-clorofenilj-l-(4-(trifluorometil)fenil)-lH-1,2,4-triazol-5(4H)-ona (Intermediario 63, 0.450 g, 1.22 mmol), cloruro de 2-metilpropan-2-sulfinico (0.205 g, 1.46 mmol), TEA (2.0 mL), DCM (10 mL) para proporcionar 0.250 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 1.23 (s, 9H), 4.24 (m, 2H), 7.63-7.87 (m, 4H), 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.19 (d, J= 9.0 Hz, 2H); MS (m/z): 472.095 (M+H)+. Intermediario 145 Isocianato de 5-Ciano-2-(difluorometil)nicotinoilo Etapa 1: Preparación de 5-ciano-2- (difluorometil)nicotinato de etilo El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 134 usando 5-ciano-2-formilnicotinato de etilo (6.0 g, 0.029 mmol), DAST (11.8 mL, 0.088 mmol), DCM (200 mL) para proporcionar 3.5 g del producto deseado. MS (m/z): 227.06 (M+H)+.
Etapa 2: Preparación de ácido 5-ciano-2- (difluorometil)nicotínico , A una solución de 5-ciano-2-(difluorometil)nicotinato de etilo (1.2 g, 5.3 mmol) en THF:agua (20 mL : 5 mL) se agregó LÍ0H.H20 (0.267 g, 6.3 mmol) a 0°C y la masa de reacción se agitó por 40-60 minutos. La masa de reacción se acidificó con HCl diluido y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para proporcionar 0.700 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 7.37-7.72 (t, J = 53.7 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 14.25 (br s, 1H); MS (m/z): 199.34 (M+H)+.
Etapa 3: Preparación de 5-ciano-2- (difluorometil)nicotinamida A una solución de ácido 5-ciano-2- (difluorometil)nicotinico (0.600 g, 3.0 mmol) en DMF seco (20 mL), TBTU (10.0 g, 3.33 mmol) se agregó a 0°C seguido por adición lenta de DIPEA (0.7 mL, 3.93 mmol). La masa de reacción se agitó a 0°C por 1 h y se agregó cloruro de amonio (3.33 g, 60.7 mmol). La masa de reacción se agitó a TA por 30-48 h. Después de terminada la reacción se apagó la masa de reacción con DCM, se filtró lo sólido para proporcionar 0.500 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 8.16 (m, 1H), 8.63 (s, 1H), 9.22 (s, 1H).
Etapa 4: Preparación de isocianato de 5-ciano-2- (difluorometil)nicotinoilo El compuesto del titulo se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Intermediario 8 usando 5-ciano-2-(difluorometil)nicotinamida (1.0 g), cloruro de oxalilo (3.2 g, 25.3 mmol) y DCM (20 mL) para proporcionar 1.0 g del producto deseado.
Intermediario 146 N-(4-Cloro-3-(3-(4-yodofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)bencil)-2,2,2-trifluoroacetamida Etapa 1: Preparación N-(4-cloro-3-hidrazinilbencil) 2,2,2-trif1uoroacetamida A una solución fria de N-(3-amino-4-clorobencil)-2,2,2-trifluoroacetamida (0.500 g, 0.017 mmol) en HCl 6N (50.0 mL), se agregó solución acuosa de NaN02 (1.29 g, 0.018 mmol) a 0°C y la masa de reacción se agitó a 0-5°C por 30 min. La masa de reacción se agregó a una solución de SnC12.H20 (22.18 g, 0.98 mmol) en HC1 6N a 0-5°C y la agitación adicional continuó por 5-6 h a la misma temperatura. La masa de reacción se enfrió, se basificó y se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó y se concentró para proporcionar 0.700 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 4.22 (br s, 2H), 4.29 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.42-6.67 (m, 2H), 7.14-7.16 (m, 2H), 9.98 (br s, 1H).
Etapa 2: Preparación 2-(2-cloro-5-((2,2,2-trifluoroacetamido)metil)fenil)hidrazincarboxilato de tere- butilo El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Intermediario 7 usando N- (4-cloro-3-hidrazinilbencil)-2,2,2-trifluoroacetamida (0.350 g, 1.3 mmol), anhídrido BOC (0.316 g, 1.4 mmol), Na2C03 (1.19 g, 1.9 mmol), acetonitrilo (20 mL) y agua (10 mL) para proporcionar 0.500 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 1.41 (s, 9H), 4.28 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 6.61-6.65 (m, 2H), 7.22 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.41(s,1H), 9.91 (s, 1H), 9.97 (s, 1H).
Etapa 3: Preparación de N-(4-cloro-3-(4,5-dihidro-3-(4-yodofenil)-5-oxo-l,2,4-triazol-1 -il)bencil)isobutiramida El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 83 usando isocianato de 4-yodobenzoilo (Intermediario 67, 1.500 g), 2-(2-cloro-5-((2,2,2-trifluoroacetamido)metil)fenil)hidrazincarboxilato de tere-butilo (1.0 g), DCM (20 mL), y ácido trifluoroacético (5.0 mL) para proporcionar 0.500 g del producto deseado.1H NMR (400 MHz, DMSO de): d 4.44 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.60-7.67 (m, 2H), 7.81 (d, J 8.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 10.09 (br s, 1H), 12.63 (s, 1H).
Ejemplos Ejemplo 1 2-(4-Bromofenil)-4-(2-cloro-6-fluorofenil)-2,5-dihidro- 1,2,3,5-tiatriazol-1-óxido El compuesto del titulo se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del Intermediario 1 usando N-(4-bromofenil)-2-cloro-6-fluorobenceñcarbohidrazonamida (Etapa 3 del Intermediario 1, 0.100 g, 0.292 mmol), CHCl3 (10 mL), piridina (2.0 mL) y cloruro de tionilo (1.0 mL). El producto obtenido se purificó con cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con 0.5 % de MeOH: DCM para proporcionar 0.050 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 7.45 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 7.51-7.68 (m, 4H), 12.05 (br s, 1H); MS (m/z): 388.02 (M)-.
Ejemplo 2 5-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-{4-[6- (trifluorometil)piridin-3-il]fenil}-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona A una solución de 2- (4-bromofenil)-5-(2-cloro-6-fluorofenil)-2,4-dihidro-3H-l,2,4-triazol-3-ona (Intermediario 1, 0.100 g, 0.271 mmol) en DMSO (3.0 mL) se agregó ácido [6-(trifluorometil)piridin-3-il]borónico (0.078 g, 0.40 mmol), K2C03 (0.112 g, 0.81 mmol) y tetraquistrifenil fosfina paladio (0) (0.062 g, 0.054 mmol). La masa de reacción se agitó a 110°C por 24-48 h. La masa de reacción se apagó en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El producto obtenido se purificó con cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con 4-5 % de EA:DCM para proporcionar 0.030 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 7.38-7.48 (m, 1H), 7.61-7.63 (m, 1H), 7.88-7.99 (m, 4H), 8.01-8.17 (m, 2H), 8.41 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 9.14 (s, 1H), 12.60 (br s, 1H). MS (m/z): 435.25 (M+H)+.
Ejemplo 3 5-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-(4-{[2- # (trifluorometil)fenil]etinil}fenil)-2,4-dihidro-3H-l,2,4-triazol-3-ona A una solución de 5-(2-cloro-6-fluorofenil)-2-(4-etinilfenil)-2, -dihidro-3H-l,2,4-triazol-3-ona (Intermediario 0.100 g, 0.319 mmol) en DMSO se agregó 1-yodo-2-(trifluorometil)benceno (0.13 g, 0.479 mmol), TBAF (0.301 0.958 mmol) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (0.050 g, 0.071 mmol). La masa de reacción se agitó a 110°C por 5-6 h. La masa de reacción se apagó en agua y se extrajo con DCM y se concentró. El producto obtenido se purificó con cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con 2.0 % de EA:DCM para proporcionar 0.040 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 7.50 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 7.57-7.73 (m, 6H), 7.82 (br s, 2H), 8.02 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 12.72 (br s, 1H). MS (m/z): 458.26 (M+H)+.
Ejemplo 4 5-[2-Fluoro-6-(4-metiltiofen-2-il)fenil]-2-[4-(4-metiltiofen-2-il¡fenil]-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 usando 2—(4— bromofenil)-5-(2-cloro-6-fluorofenil)-2,4-dihidro-3H-l,2,4-triazol-3-ona (Intermediario 1, 0.100 g, 0.271 mol), ácido (4-metiltiofen-2-il)borónico (0.059 g, 0.407 mmol), K2C03 (0.112 g, 0.81 mmol), tetraquistrifenilo fosfina paladio (0) (0.062 g, 0.054 mmol) y DMSO (3.0 mL) para proporcionar 0.020 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, CDC13): d 2.29 (s, 6H), 6.86 (s, 1H), 6.91 (s, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.21 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48-7.55 (m, 1H), 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 9.0Hz, 2H), 9.27 (br s, 1H). MS (m/z): 384.88 (M-H)-.
Ejemplo 5 5-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-{4-[(6-fluoropiridin-3-il)etinil]fenil}-2,4-dihidro-3H-l,2,4-triazol-3-ona El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 usando 5-(2-cloro-6-fluorofenil)-2-(4-etinilfenil)-2,4-dihidro-3H-l,2, 4-triazol-3-ona (Intermediario 2, 0.100 g, 0.319 mmol), 2-fluoro-5-yodopiridina (0.106 g, 0.479 mmol), TBAF (0.201 g, 0.638 mmol), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (0.020 g, 0.028 mmol) y DMSO (3.0 mL). El producto obtenido se purificó con cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con 2.0 % de MeOH:DCM para proporcionar 0.030 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 7.30 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 3H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.20 (t, = 7.2 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 12.73 (br s, 1H). MS (m/z): 407.33 (M-H)-.
Ejemplo 6 5- ( 2-Cloro-6-f luorof enil )— 2— { 4— [ ( 4 -cloro-2-f luorof enil ) etinil] fenil} -2 , 4 -dihidro-3H-l , 2, 4-triazol-3-ona El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 usando 5-(2-cloro-6-fluorofenil)-2-(4-etinilfenil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona (Intermediario 2, 0.100 g, 0.319 mmol), 4-cloro-2-fluoro-1-yodobenceno (0.123 g, 0.479 mmol), TBAF (0.201 g, 0.638 mmol), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (0.020 g, 0.028 mmol) y DMSO (3.0 mi). El producto crudo obtenido se purificó con cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con 1.0 % de MeOHrDCM para proporcionar 0.045 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.57-7.70 (m, 6H), 8.02 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 12.74 (br s, 1H). MS (m/z): 442.38 (M+).
Ejemplo 7 5-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-(4-{[2-cloro-4- (trifluorometil)fenil]etinil}fenil)-2,4-dihidro-3H-l,2,4-triazol-3-ona El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 usando 5-(2-cloro-6-fluorofenil)-2-(4-etinilfenil)-2,4-dihidro-3H-l,2,4-triazol-3-ona (Intermediario 2, 0.100 g, 0.319 mmol), 2-cloro-1-yodo-4-(trifluorometil)benceno (0.147 g, 0.479 mmol), TBAF (0.201 g, 0.638 mmol), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (0.020 g, 0.028 mmol) y DMSO (3.0 mL). El producto obtenido se purificó con cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con 1.0 % de MeOHrDCM para proporcionar 0.040 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 7.51 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.67-7.87 (m, 3H), 7.84 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.11 (s, 1H), 12.75 (br s, 1H). MS (m/z): 492.22 (M+).
Ejemplo 8 5-(2-Cloro-6-fluorofenil)—2—[3*— (trifluorometoxi)bifenil-4-il]-2,4-dihidro-3H-l,2,4-triazol- 3-ona El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 usando 5-(2-cloro-6-fluorofenil)-2-(4-yodofenil)-2,4-dihidro-3H-l,2,4-triazol-3-ona (Etapa 4 del Intermediario 2, 0.100 g, 0.242 mmol), ácido [3-(trifluorometoxi)fenil]borónico (0.075 g, 0.363 mmol), K2C03 (0.100 g, 0.726 mmol), tetraquistrifenilo fosfina paladio (0) (0.055 g, 0.048 mmol) y DMSO (3.0 mL) para proporcionar 0.025 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, CDC13): d 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 10.01 (br s, 1H).
Ejemplo 9 5-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-(4-{[3-(trifluorometil)fenil]amino}fenil)-2,-dihidro-3H-l,2,4-triazol-3-ona A una solución de 5-(2-cloro-6-fluorofenil)-2-(4-yodofenil)-2,4-dihidro-3H-l,2,4-triazol-3-ona (Etapa 4 del Intermediario 2, 0.100 g, 0.242 mmol) en tolueno (5.0 mL) se agregó 3-(trifluorometil)anilina (0.076 g, 0.292 mmol), NaOtBu (0.035 g, 0.360 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (0.022 g, 0.024 mmol) y 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (0.021 g, 0.036 mmol). La mezcla de reacción se sometió a reflujo por 12 h. La masa de reacción se apagó en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El producto obtenido se purificó con cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con 10 % de EA:DCM para proporcionar 0.030 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 7.09 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.24 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.41 -7.59 (m, 3H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.64 (s, 1H), 12.51 (s, 1H). MS (m/z): 449.31 (M+H)+.
Ejemplo 10 5-(2-Cloro-6-fluorofenil)—2—{4—[(2,5— diclorofenil)etinil]fenil}-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 usando 5-(2-cloro-6-fluorofenil)-2-(4-etinilfenil)-2,4-dihidro-3H-l,2,4-triazol-3-ona (Intermediario 2, 0.100 g, 0.319 mmol), 1,4-dicloro-2-yodobenceno (0.130 g, 0.470 mmol), TBAF (0.201 g, 0.638 mmol), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (0.020 g, 0.028 mmol) y DMSO (3.0 mL). El producto obtenido se purificó con cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con 1.0 % de MeOH:DCM para proporcionar 0.040 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 7.50-7.72 (m, 7H), 7.82 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 12.75 (br s, 1H). MS (m/z): 458.31 (M+).
Ejemplo 11 1-(4-Bromofenil)-3-(2-cloro-6-fluorofenil)-N-(3-· metoxipropil) -1H-1 , 2, 4-triazol-5-amina ' I A una solución de 1-(4-bromofenil)-5-cloro-3-(2-cloro-6-fluorofenil)-1H-1,2,4-triazol (Intermediario 3, 0.100 g, 0.257 mmol) en DMF (3.0 mL) se agregó 3-metoxipropan-1-amina (0.035 g, 0.386 mmol) y DIPEA (1.0 mL). La masa de reacción se agitó a 80°C por 5-6 h. La masa de reacción se apagó en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para proporcionar 0.040 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 1.92 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.34 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.56-3.64 (m, 2H), 5.69 (m, 1H), 7.06-7.15 (m, 1H), 7.22-7.49 (m, 2H), 7.54 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H). MS (m/z): 441.19 (M+H)+.
Ejemplo 12 1-(4-((3-Cloro-2-fluorofenil)etinil)fenil)-3-(2-cloro-6-fluorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona El compuesto del titulo se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 usando 5-(2-cloro-6-fluorofenil)-2-(4-etinilfenil)-2,4-dihidro-3H-l,2,4-triazol-3-ona (Intermediario 2, 0.100 g, 0.319 mmol), l-cloro-2-fluoro-3-yodobenceno (0.123 g, 0.470 mmol), TBAF (0.201 g, 0.638 mmol), cloruro de bis(trifenilfosfina)aladio(II) (0.020 g, 0.028 mmol) y DMSO (3.0 mL). El producto obtenido se purificó con cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con 1.0 % de MeOH:DCM para proporcionar 0.040 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 7.29 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.57-7.72 (m, 6H) 8.04 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 12.74 (br s, 1H). MS (m/z): 442.35 (M+).
Ejemplo 13 5-(2-Cloro-6-fluorofenil)—2—(4—{[5- (trifluorometil)piridin-2-il]etinil}fenil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona El compuesto del titulo se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 usando 5-(2-cloro-6-fluorofenil)-2-(4-etinilfenil)-2,4-dihidro-3H-l,2,4-triazol-3-ona (Intermediario 2, 0.100 g, 0.319 mmol), 2-bromo-5-(trifluorometil)piridina (0.108 g, 0.479 mmol), TBAF (0.201 g, 0.638 mmol), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (0.020 g, 0.028 mmol) y DMSO (3.0 mL). El producto obtenido se purificó con cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con 1.0 % de MeOHrDCM para proporcionar 0.030 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 7.51 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 6.3 Hz 1H), 7.79 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.29 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 9.00 (s, 1H) 12.75 (br s, 1H).MS (m/z): 459.37 (M+).
Ejemplo 14 5-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-{4-[(3-cloropiridin-4-il)etinil]fenil)-2,4-dihidro-3H-l,2,4-triazol-3-ona El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 usando 5-(2-cloro-6-flúorofenil)-2-(4-etinilfenil)-2,4-dihidro-3H-l,2,4-triazol-3-ona (Intermediario 2, 0.100 g, 0.319 m ol), 3-cloro-4-yodopiridina (Intermediario 4, 0.114 g, 0.429 mmol), TBAF (0.201 g, 0.638 mmol), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(11) (0.020 g, 0.028 mmol) y DMSO (3.0 mL). El producto obtenido se purificó con cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con 1.0 % de MeOH:DCM para proporcionar 0.035 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO da): d 7.49 (t, J = 8.7 Hz, 1H¡, 7.56 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 7.60-7.77 (m, 3H), 8.08 (d, J= 8.4Hz, 2H), 8.57 (d, J = 5.1Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 12.76 (br s, 1H). MS (m/z): 425.43 (M+).
Ejemplo 15 3-(2-Cloro-6-fluorofenil)-1-(4-((2-morfolinopirirnidin-5—i1)etinil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 usando 5-(2-cloro-6-fluorofenil)-2-(4-etinilfenil)-2,4-dihidro-3H-l,2,4-triazol-3-ona (Intermediario 2, 0.100 g, 0.319 mmol), 4-(5-yodopirimidin-2-il)morfolina (Intermediario 5, 0.139 g, 0.470 mmol), TBAF (0.201 g, 0.638 mmol), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(11) (0.020 g, 0.028 mmol) y DMSO (3.0 mL). El producto obtenido se purificó con cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con 2.0 % de MeOH:DCM para proporcionar 0.035 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 3.67 (br s, 4H), 3.76 (br s, 4H), 7.47-7.71 (m, 5H), 7.98 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.58 (s, 2H), 12.69 (s, 1H).
Ejemplo 16 5-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-(4-{[6-(morfolin-4-il)piridin-3-il]etinil}fenil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 usando 5-(2-cloro-6-fluorofenil)-2-(4-etinilfenil)-2,4-dihidro-3H-l,2,4-triazol-3-ona (Intermediario 2, 0.100 g, 0.319 mmol), 4-(5-yodopiridin-2-il)morfolina (Intermediario 6, 0.139 g, 0.470 mmol), TBAF (0.201 g, 0.638 mmol), cloruro de bis(rifenilfosfina)paladio(II) (0.020 g, 0.028 mmol) y DMSO (3.0 mL). El producto obtenido se purificó con cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con 2.0 % de MeOH:DCM para proporcionar 0.020 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 3.58-3.61 (m, 4H), 3.82-3.85 (br s, 4H), 6.64 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.36-7.47 (m, 2H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.63-7.67 (m, 1H), 8.03 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.38 (s, 1H), 10.14 (br s, 1H); MS (m/z): 473.64 (M-H)-.
Ejemplo 17 4-[3-(2-C1oro-6-fluorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-l,2,4-triazol-1-il]-N-(ciclopropilmetil)benzamida A una solución de ácido 4-(3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-lH-l,2,4-triazol-l-il]benzoico (Intermediario 9, 0.100 g, 0.290 mmol) en THF se agregó di-isopropilo etil amina (1.0 mL) y TBTU (0.193 g, 0.590 mmol). La masa de reacción se agitó a TA por 1 h. Se agregó 1-ciclopropilmetanamina (0.048 g, 0.440 mmol) a la masa de reacción y se agitó adicionalmente a TA por 15 h. La masa de reacción se apagó en agua y se extrajo con acetato de etilo.
La capa orgánica se lavó con solución de NaHC03 y agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para proporcionar 0.025 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 0.23 (br s, 1H), 0.44 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 0.83-0.85 (m, 1H), 1.06-1.024 (m, 1H), 1.31 (m, 1H), 3.14 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 7.50 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.67-7.72 (m, 1H), 7.95-8.00 (, 4H), 8.59 (m, 1H), 12.70 (br s, 1H); MS (m/z): 387.35 (M+H)+.
Ejemplo 18 4-[3-(2-Cloro-6-fluorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N-[2-(trifluorometil)be cil]benzamida La mezcla de 4-[3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-lH-1,2,4-triazol-l-il]benzoato de metilo (Etapa 2 del Intermediario 9, 0.100 g, 0.280 mmol), 1—[2— (trifluorometil)fenil]metanamina (0.075 g, 0.430 mmo1) 1,2,4-traizol (0.004 g, 0.05 mmol) y DBU (0.009 g, 0.005 mmol) se calentó a 80-90°C en tubo sellado por 15 h. La masa de reacción se apagó en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con HCl diluido y agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para proporcionar 0.030 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 4.66-4.68 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 7.45-7.75 (m, 7H), 8.05 (s, 4H), 9.16 (br s, 1H), 12.73 (br s, 1H); MS (m/z): 489.42 (M-H)-.
Ejemplo 19 5-[3-(2-Cloro-6-fluorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-l,2,4-triazol-1-il]-N-(ciclopropilmetil)-2-metoxibenzamida El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 17 usando ácido 5—[3—(2— cloro-6-fluorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-lH-1,2,4-triazol-l-il]-2-metoxibenzoico (Intermediario 11, 0.100 g, 0.270 mmol), THF (5 mL), di-isopropilo etil amina (1.0 mL), TBTU (0.177 g, 0.540 mmol) y 1-ciclopropilmetanamina (0.045 g, 0.410 mmol) para proporcionar 0.035 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 0.23-0.24 (m, 2H), 0.41-0.44 (m, 2H), 1.03 (m, 1H), 3.17 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 7.25 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.8 Hz 1H), 7.65-7.70 (m, 1H), 7.98 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.23 (s 1H) , 8.32 (m, 1H) , 12 .57 ( s, 1H) ; MS (m/z ) : 415.23 (M-H ) - .
Ejemplo 20 5-[3-(2-Cloro-6-fluorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-l,2,4-triazol-1-il]-2-metoxi-N-[2-(trifluorometil)bencil]benzamida El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 17 usando ácido 5-[3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-lH-1,2,4-triazol-l-il]-2-metoxibenzoico (Intermediario 11, 0.100 g, 0.270 mmol), THF (5 mL), di-isopropilo etil amina (1.0 mL), TBTU (0.177 g, 0.540 mmol) y 1-[2-(trifluorometil)fenil]metanamina (0.072 g, 0.410 mmol) para proporcionar 0.035 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 3.95 (s, 3H), 4.62-4.71 (br s, 2H), 7.30 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.46-7.52 (m, 2H), 7.56-7.59 (m, 2H), 7.65-7.75 (m, 3H), 8.02 (dd, J = 2.4 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.90 (br s, 1H), 12.58 (s, 1H); MS (m/z): 519.30 (M-H)-.
Ejemplo 21 5-[3-(2-Cloro-6-fluorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-l,2,4-triazol-1-il]-2-metoxi-N-{1—[2— (trifluorometil)fenil]ciclopropil}benzamida El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 17 usando ácido 5—[3—(2— cloro-6-fluorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-lH-1,2,4-triazol-1-il]-2-metoxibenzoico (Intermediario 11, 0.100 g, 0.270 mmol), THF (5 mL), di-isopropilo etil amina (1.0 mL), TBTU (0.177 g, 0.540 mmol) y 1-[2-(trifluorometil)fenil]ciclopropanamina (Intermediario 12, 0.066 g, 0.329 mmol) para proporcionar 0.025 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 1.26-1.28 (m, 4H), 3.91 (s, 3H), 7.24 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.11-7.48 (m, 6H), 7.98 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 8.27 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 12.56 (br s, 1H); MS (m/z): 545.31 (M-H)-.
Ejemplo 22 4-[3-(2-Cloro-6-fluorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-lH-l,2,4-triazol-l-il]-N-{l-[4-(trifluorometil)fenil]ciclopropil} benzamida El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 17 usando ácido 4—[3—(2— cloro-6-fluorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-iljbenzoico (Intermediario 9, 0.100 g, 0.290 mmol), THF (5 mL), di-isopropilo etil amina (2.0 mL), TBTU (0.193 g, 0.590 mmol) y 1-[4-(trifluorometil)fenil]ciclopropanamina (Intermediario 13, 0.073 g, 0.350 mmol) para proporcionar 0.030 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 1.35 (s, 4H), 7.36 (d, J 7.8Hz, 2H), 7.46-7.70 (m, 5H), 8.01 (s, 4H), 9.30 (s, 1H), 12-13 (br s, 1H); MS (m/z): 515.23 (M-H)-.
Ejemplo 23 5-[3-(2-Cloro-6-fluorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-lH-l,2,4-triazol-l-il]-2-metoxi-N-{1—[4— (trifluorometil)fenil]ciclopropil}benzamida El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 17 usando ácido 5-[3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-l,2,4-triazol-1-il]-2-metoxibenzoico (Intermediario 11, 0.100 g, 0.270 mmol), THF (10 mL), di-isopropilo etil amina (10.0 mL), TBTU (0.177 g, 0.540 mmol) y 1-[4-(trifluorometil)fenil]ciclopropanamina (Intermediario 13, 0.066 g, 0.320 mmol) para proporcionar 0.025 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 1.23 (s, 4H), 3.94 (s, 3H), 7.26 (d, J= 9.0Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.4Hz, 3H), 7.30-7.48 (m, 4H), 7.99 (d, J = 9.3Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 12.51 (br s, 1H); MS (m/z): 547.15 (M+).
Ejemplo 24 4-(3-(2-Cloro-6-fluorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-lH-1,2,4-triazol-l-il)-N-(1-(2- (trifluorometil)fenil)ciclopropil)benzamida El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 17 usando ácido 4—[3—(2— cloro-6-fluorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-lH-l,2,4-triazol-l-il]benzoico (Intermediario 9, 0.100 g, 0.290 mmol), THF (10 mL), di-isopropilo etil amina (10.0 mL), TBTU (0.177 g, 0.540 mmol) y 1-[2-(trifluorometil)fenil]ciclopropanamina (Intermediario 12, 0.035 g, 0.350 mmol) para proporcionar 0.020 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 1.23 (s, 2H), 1.31 (s, 2H), 7.59 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.65-7.68 (m, 4H), 7.82 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 7.88-8.02 (m, 3H), 8.77 (s, 1H), 12.60 (br s, 1H); MS (m/z): 517.03 (M+).
Ej emplo 25 4 - [3- ( 2-Cloro-6-fluorofenil ) -5-oxo-4 , 5-dihidro-1H-l, 2 , 4-triazol-l -il] -2-metoxi-N- [2- ( trif luorometil ) bencil] benzamida El compuesto del titulo se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 17 usando ácido 4-(3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-lH-1,2,4-triazol-1-il)-2-metoxibenzoico (Intermediario 15, 0.103 g, 0.270 mmol), THF (5 mL), di-isopropilo etil amina (1.0 mL), TBTU (0.177 g, 0.540 mmol) y 1-[2-(trifluorometil)fenil]metanamina (0.072 g, 0.410 mmol) para proporcionar 0.025 g del producto deseado. 1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 3.96 (s, 3H), 4.70 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.45-7.50 (m, 3H), 7.57 (t, = 8.4 Hz, 2H), 7.67 (t, J = 8 .7 Hz , 2H ) , 7 .71 (d, J = 9.3 Hz, 2H) , 7. 92 ( d, J = 8.4 Hz, 1H) , 8.80 ( t, 1H) , 12 .77 (br s, 1H) ; MS (m/z ) : 519.43 (M- H)-.
Ejemplo 26 4-(3-(2-Cloro-6-fluorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-l,2,4-triazol-1-il)-2-metoxi-N-(1—(2— (trifluorometil)fenil)ciclopropil)benzamida El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 17 usando ácido 4—(3—(2— cloro-6-fluorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-lH-l,2,4-triazol-l-il)-2-metoxibenzoico (Intermediario 15, 0.100 g, 0.270 mmol), THF (5 mL), di-isopropilo etil amina (2.0 mL), TBTU (0.177 g, 0.540 mmol) y 1-[2-(trifluorometil)fenil]ciclopropanamina (Intermediario 12, 0.082 g, 0.410 mmol) para proporcionar 0.020 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 1.27-1.31 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 7.47 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 7.54-7.69 (m, 6H), 7.87 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H); MS (m/z): 547.15 (M+).
Ejemplo 27 4-(3-(2-Cloro-6-fluorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-lH-l,2,4- triazol-1-il)-2-metoxi-N-(1-(4- (trifluorometil)fenil)ciclopropil)benzamida El compuesto del titulo se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo usando ácido 4—(3—(2— cloro-6-fluorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-l,2,4-triazol-l-il)-2-metoxibenzoico (Intermediario 15, 0.100 g, 0.270 mmol), THF (5 mL), di-isopropilo etil amina (2.0 mL), TBTU (0.177 g, 0.540 mmol) y 1-[4-(trifluorometil)fenil]ciclopropanamina (Intermediario 13, 0.066 g, 0.320 mmol) para proporcionar 0.020 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 1.37 (s, 4H), 3.95 (s, 3H), 7.42 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.50 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.63 (t, = 7.8 Hz, 4H), 7.73 (t, J = 12.3 Hz, 3H), .8.85 (s, 1H), 12.50 (br s, 1H); MS (m/z); 546.99 (M+).
Ejemplo 28 4-(3-(2-Cloro-6-fluorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-lH-l,2,4-triazol-l-il)-N-(4-fluoro-2-(trifluo ornerhil)bencil)benzamida El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 17 usando ácido 4—[3—(2— cloro-6-fluorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-l,2,4-triazol-1-il]benzoico (Intermediario 9, 0.100 g, 0.30 mmol), THF (5 mL), di-isopropilo etil amina (2.0 mL), TBTU (0.177 g, 0.540 mmol) y 4-fluoro-2-trifluorometilbencilamina (0.089 g, 0.600 mmol) para proporcionar 0.025 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 4.63 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 7.48-7.50 (m, 6H), 8.05 (s, 4H), 9.16 (t, 1H), 12.67 (br, 1H); MS (m/z): 509.05 (M+H)+.
Ejemplo 29 4-(3-(2-Cloro-6-fluorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-lH-l,2,4-triazol-l-il)-N-(4-(trifluorometil)fenil)benzamida A una solución de 4-(3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-oxo- 4.5-dihidro-1H-l,2,4-triazol-1-il)benzamida (Intermediario 17, 0.100 g, 0.301 mmol) en tolueno seco (5 mL) se agregó 1-bromo-4-(trifluorometil)benceno (0.101 g, 0.451mol), terc-butóxido de sodio (0.058 g, 0.602 mmol), tris(difinilidenacetona)dipaladio(0) (0.005 g, 0.0006 mmol), 4.5-bis(difenilfosfino) y 9,9-dimetilxanteno (0.005 g, 0.0009 mmol) bajo atmósfera de nitrógeno. La masa de reacción se sometió a reflujo por 3-4 h. La masa de reacción se apagó en agua y se extrajo en acetato de etilo. La capa orgánica se concentró para proporcionar el producto crudo el cual se purificó por cromatografía en columna para proporcionar 0.015 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 7.40 (br s, 1H), 7.84 (t, J = 9 Hz, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.12-7.75 (m, 3H), 8.02 (d, J = 8.1 Hz, 2H], 8.11 (br s, 3H) 10.61 (br s, 1H), 12.70 (br s, 1H).MS (m/z): 475.18 (M-H)-.
Ejemplo 30 3-(2-Cloro-6-fluorofenil)-1-(4-(3-(4-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona A una solución de 4-fluoro-N-hidroxibencimidamida (Intermediario 18, 0.073 g, 0.47 mmol) en DMF seco (3 mL) bajo atmósfera de nitrógeno se agregó 4-(3-(2-cloro-6- fluorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-l,2,4-triazol-1- il)benzonitrilo (Etapa 4 del Intermediario 17, 0.100 g, 0.31 mmol) y ZnC12 (0.0087 g, 0.06 mmol). La masa de reacción se calentó a 100°C por 8-10 h. La masa de reacción se apagó con agua, se extrajo en DCM y columna purificada para proporcionar 0.025 g del producto deseado.1H NMR (DMS0-d6): d 7.02 (br s, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.45-7.54 (m, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.83 (t, 1H), 8.09-8.17 (m, 2H), 8.26-8.30 (m, 2H), 12.81 (br s, 1H). MS (m/z): 452.05 [M+H]+.
Ejemplo 31 4-(3-(2-Cloro-6-fluorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-lH-l,2,4- triazol-1-il)-N-(3-(trifluorometil)fenil)benzamida [ ( -6-fluorofenil)-5-oxo- 4,5-dihidro-lH-l,2,4-triazol-l-il]benzoato de metilo (Etapa 2 del Intermediario 9, 0.100 g, 0.28 mmol) en tolueno seco se agregó 3-trifluorometilanilina (0.070 g, 0.43 mmol) seguido por adición de trimetilaluminio (solución 2M en tolueno) (0.5 mL). La mezcla de reacción se sometió a reflujo por 1 h. La masa de reacción se apagó en agua y se acidificó con HCl diluido y se extrajo en DCM. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para proporcionar producto crudo, el cual se purificó por columna para proporcionar 0.040 g del producto deseado.1H NMR (DMS0-d6): d 7.45-7.54 (m, 2H), 7.59 (m, 2H), 7.72 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 8.05-8.12 (m, 5H), 8.25 (s, 1H), 10.58 (br s, 1H), 12.77 (br s, 1H); MS (m/z): 477.08 [M+H]+.
Ejemplo 32 4-(3-(2-Cloro-6-fluorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-N-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)benzamida El compuesto del titulo se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 31, usando 4-[3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-lH-l,2,4-triazol -1-il]benzoato de metilo (Etapa 2 del Intermediario 9, 0. 100 g, 0.28 mmol), 4-fluoro-3-trifluorometilanilina (0.077 g, 0.43 mmol) y trimetilaluminio (solución 2M en tolueno) (0.5 mL) para proporcionar 0.043 g del producto deseado.1H NMR (DMSO- d6 ) : d 7.46-7 .59 (m, 3H) , 7. 69 ( t, J = 6.3 Hz, 1H) , 8.11 (br s, 5H), 8.26 (m, 1H), 10.59 (br s, 1H), 12.72 (br s, 1H); MS (m/z) : 495.07 [M+H] + .
Ejemplo 33 4-(3-(2-Cloro-6-fluorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-l,2,4-triazol-1-il)-N-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-2-metoxibenzamida El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 31, usando 4—(3—(2— cloro-6-fluorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-lH-l,2,4-triazol-l-il)-2-metoxibenzoato de metilo (Etapa 2 del Intermediario 15, 0.100 g, 0.26 mmol), 4-floro-3-trifluorometilanilina (0.070 g, 1.5 mmol), trimetilaluminio (solución 2M en tolueno) (0.5 mL) para proporcionar 0.030 g del producto deseado.1H NMR (DMSO-d6): d 3.94 (s, 3H), 7.50-7.60 (m, 3H), 7.67-7.72 (m, 2H), 7.77-7.82 (m, 2H), 8.01 (m, 1H), 8.26 (m, 1H), 10.38 (br s, 1H), 12.80 (br s, 1H); MS (m/z): 525.17 [M+H]+.
Ejemplo 34 4-(3-(2-Cloro-6-fluorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-lH-l,2,4- triazol-1-il)-N-(2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)benzamida El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 31, usando 4—[3—(2— cloro-6-fluoofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-l,2,4-triazol-l-il]benzoato de metilo (Etapa 2 del Intermediario 9, O.lOOg, 0.28 mmol), 2-fluoro-5-trifluorometilanilina (0.077 g, 0.43 mmol) y trimetilaluminio (solución 2M en tolueno) (0.5 mL) para proporcionar 0.050 g del producto deseado.1H NMR (DMSO-6): d 7.48-7.61 (m, 3H), 7.68-7.73 (m, 2H), 8.08-8.12 (m, 5H), 10.41 (br s, 1H), 12.78 (br s, 1H); MS (m/z): 493.09 [M-H]-.
Ejemplo 35 4-(3-(2-Cloro-6-fluorofenil)-5-oxo-4,5-dlhidro-lH-1,2,4-triazol-l-il)-N-(2-fluoro-4-metilfenil)benzamida El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 31, usando 4—[3—(2— cloro-6-fluorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-l,2,4-triazol-1-il]benzoato de metilo (Etapa 2 del Intermediario 9, 0.100 g, 0.28 mmol), 2-fluoro-4-metilanilina (0.054 g, 0.43 mmol) y trimetilaluminio (solución 2M en tolueno) (0.5 mL) para proporcionar 0.055 g del producto deseado.1H NMR (DMS0-d6): d 2.30 (s, 3H), 7.00 (d, 7 =7.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 7.39-7.48 (m, 2H), 7.51-7.58 (d, 1H), 7.65-7.72 (m, 1H), 8.07 (br s, 4H), 10.04 (br s, 1H), 12.73 (br s, 1H); MS (m/z): 439.13 [M-H]-.
Ejemplo 36 4-(3-(2-Cloro-6-fluorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-lH-l,2,4-triazol-l-il)-N-(2-fluoro-5-(triflúorornetil)fenil)-2-metoxibenzamida El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 31, usando 4—(3—(2— cloro-6-fluorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-lH-1,2,4-triazol-l-il)-2-metoxibenzoato de metilo (Etapa 2 del Intermediario 15, 0.100 g, 0.26 mmol), 2-fluoro-5-trifluorometilanilina (0.070 g, 0.39 mmol) y trimetilaluminio (solución 2M en tolueno (0.5 mL) para proporcionar 0.049 g del producto deseado.1H NMR (DMS0-d6): d 4.05 (s, 3H), 7.50 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57- 7.70 (m, 3H), 7.72 -7.77 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 10.38 (br s, 1H), 12.82 (br s, 1H); MS (m/z): 525.15 [M+H]+.
Ejemplo 37 N-(5-Cloro-2-metilfenil)-4-(3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-l,2,4-triazol-1-il)benzamida El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 31, usando 4—[3—(2— cloro-6-fluorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-l-il]benzoato de metilo (Etapa 2 del Intermediario 9, 0.100 g, 0.28 mmol), 5-cloro-2-metilanilina (0.062 g, 0.43 mmol) y trimetilaluminio (solución 2M en tolueno) (0.5 mL) para proporcionar 0.059 g del producto deseado.1H NMR (DMS0-d6): d 2.23 (s, 3H), 7.23 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.59 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 8.10 (br s, 4H), 9.98 (br s, 1H), 12.76 (br s, 1H); MS (m/z): 457.18 [M]+.
Ejemplo 38 N- (5-Cloro-2-metilfenil)-4-(3-(2-cíoro-6-fluorofenil)-5- oxo-4,5-dihidro-1H-l,2,4-triazol-1-il)-2-metoxibenzamida El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 31, usando 4—(3—(2— cloro-6-fluorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-lH-l,2,4-triazol-1-il)-2-metoxibenzoato de metilo (Etapa 2 del·Intermediario 15, 0.100 g, 0.26 mmol), 5-cloro-2-metilanilina (0.057 g, 0.39 mmol) y trimetilaluminio (solución 2M en tolueno) (0.5 mL) para proporcionar 0.057 g del producto deseado.1H NMR (DMSO-d6): d 2.32 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 7.13 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.61 -7.75 (, 2H), 7.84 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 9.94 (br s, 1H), 12.83 (br s, 1H); MS (m/z): 487.11 [M]+.
Ejemplo 39 4-(3-(2-Cloro-6-fluorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-lH-1,2,4-triazol-l-il)-N-(2-fluoro-4-metilfenil)-2-metoxibenzamida El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 31, usando 4—(3—(2— cloro-6-fluorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-l,2,4-triazol-1-il)-2-metoxibenzoato de metilo (Etapa 2 del Intermediario 15, 0.100 g, 0.26 mmol), 2-fluoro-4-metilanilina (0.050 g, 0.39 mmol) y trimetilaluminio (solución 2M en tolueno) (0.5 mL) para proporcionar 0.047 g del producto deseado.1H NMR (DMSO-d6): d 2.30 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 7.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.65-7.75 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 8.04-8.10 (m, 2H), 10.07 (br s, 1H), 12.65 (br s, 1H); MS (m/z): 469.16 [M-H]-.
Ejemplo 40 3-(2-Cloro-6-fluorofenil)-l-(4-(3-(4-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-3-metoxifenil)-1H-1,2 -triazol-5(4H)-ona A una solución de 4-cloro-N-hidroxibencimidamida (Intermediario 19, 0.069 g, 0.39 mmol) en tolueno seco se agregó hidruro de sodio (0.016 g, 0.39 mmol). La mezcla de reacción se sometió a reflujo por 30 minutos seguido por adición de 4-(3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-lH-1,2, -triazol-l-il)-2-metoxibenzoato de metilo (Etapa 2 del Intermediario 15, 0.100 g, 0.26 mmol). La mezcla de reacción se sometió a reflujo por 5-6 h. La mezcla de reacción se apagó en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para proporcionar el producto crudo el cual se purificó adicionalmente por cromatografía en columna para proporcionar 0.015 g del producto deseado.1H NMR (DMS0-d6): d 3.98 (s, 3H), 7.45-7.48 (m, 1H), 7.54 (d, J -8.1 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 7.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.18 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 12.90 (br s, 1H). MS [M+H]+:499.89.
Ejemplo 41 3-(2-Cloro-6-fluorofenil)—1—(4—(3—(3,5-dimetoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-3-metoxifenil)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)— ona El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento como se describe por el Ejemplo 40 usando 4—(3— (2-eloro-6-fluorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-lH-l,2,4-triazol-1-il)-2-metoxibenzoato de metilo (Etapa 2 del Intermediario -15, 0.100 g, 0.26 mol), N'-hidroxi-3,5-dimetoxibencimidamida (Intermediario 20, 0.077 g, 0.529 mmol), hidruro de sodio (0.006 g, 0.39 mmol) y THF seco (5.0 mL) a TA para proporcionar 0.015 g del producto deseado.1H NMR (DMSO-d6): d 3.84 (s, 6H¡, 3.99 (s, 3H), 6.73 (s, 1H), 7.19 (s, 2H), 7.47 (t, = 8.1 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 12.61 (br s, 1H); MS (m/z): 523.89 [M+]+.
Ejemplo 42 4-(3-(2,6-Diclorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-l,2,4-triazol-1-il)-2-metoxi-N-(3-(trifluorometil)fenil)benzamida El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento como se describe por el Ejemplo 31 usando 4—(3— (2,6-diclorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-l-il)-2-metoxibenzoato de metilo (Intermediario 21, 0.100 g, 0.25 mmol), 3-(trifluorometil)anilina ( 0.062 g, 0.38 mmol), trimetilaluminio (solución 2M en tolueno) (0.5 mL) y tolueno seco (5.0 mL) para proporcionar 0.035 g del producto deseado.1H NMR (DMSO-d6): d 3.95 (s, 3H), 7.45 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.59 (t, = 7.8 Hz, 1H), 7.76-7.68 (m, 5H), 7.82 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 12.75 (br s, 1H); MS (m/z): 524.96[M+H]+.
Ejemplo 43 4-(3-(2,6-Diclorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-l,2,4-triazol-1-il)-N-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-2-metoxibenzamida El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento como se describe por el Ejemplo 31 usando 4-(3-(2,6-diclorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-lH-l,2,4-triazol-l-il)-2-metoxibenzoato de metilo (Intermediario 21, 0.100 g, 0.25 mmol), 4-fluoro-3-(trifluorometil)anilina (0.069 g, 0.38 m ol), trimetilaluminio (solución 2M en tolueno) (0.5 mL) y tolueno seco (5.0 mL) para proporcionar 0.050 g del producto deseado.1H NMR (DMS0-d6): d 4.09 (s, 3H), 7.52 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 7.88-7.68 (m, 6H), 8.25 (s, 1H), 8.25 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 10.37 (s, 1H), 12.74 (s, 1H); MS (m/z): 540.91 [M]+.
Ejemplo 44 4-(3-(2,6-Diclorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-lH-1,2,4-triazol-l-il)-N-(2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)-2-metoxibenzamida El compuesto . del titulo se preparó siguiendo el procedimiento como se describe por el Ejemplo 31 usando 4-(3-(2,6-diclorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-l,2,4-triazol-1-il)-2-metoxibenzoato de metilo (Intermediario 21, 0.100 g, 0.25 mmol), 2-fluoro-5-(trifluorometil)anilina (0.069 g, 0.38 mmol), trimetilaluminio (solución 2M en tolueno) (0.5 mL) y tolueno seco (5.0 mL) para proporcionar 0.035 g del producto deseado.1H NMR (DMS0-d6): d 4.06 (s, 3H), 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.77-7.68 (m, 5H), 7.84 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 10.38 (s, 1H), 12.79 (br s, 1H); MS (m/z): 540.92 [M+H]+.
Ejemplo 45 4-(3-(2-Cloro-6-fluorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-lH-l,2,4-triazol-l-il)-N-(6-fluorobenzo[d]tiazol-2-il)-2-metoxibenzamida El compuesto del titulo se preparó siguiendo el procedimiento como se describe por el Ejemplo 31 usando 4—(3— (2-cloro-6-fluorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-l,2,4-triazol-1-il)-2-metoxibenzoato de metilo (Etapa 2 del Intermediario 15, 0.100 g, 0.26 ramol), 6-fluorobenzo[d]tiazol-2-amina (0.067 g, 0.397 mmol), trimetilaluminio (solución 2M en tolueno) (0.5 mL) y tolueno seco (5.0 mL) para proporcionar 0.050 g del producto deseado.1H NMR (DMS0-d6): d 3.99 (s, 3H), 7.32 (t, J = 7.2 Hz, 1H¡, 7.51 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.68-7.80 (m, 4H), 7.94 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 11.98 (s, 1H), 12.83 (br s, 1H); MS (m/z): 512.97 [M-H]\ Ejemplo 46 N-(lH-Benzo[d]imidazol-2-il)—4—(3—(2-cloro-6-fluorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-lH-l,2,4-triazol-l-il)-2-metoibenzamida El compuesto del titulo se preparó siguiendo el procedimiento como se describe por el Ejemplo 31 usando 4—(3— (2-cloro-6-fluorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-lH-l,2,4-triazo1-1-il)-2-metoxibenzoato de metilo (Etapa 2 del Intermediario 15, 0.100 g, 0.26 mmol), IH-benzo[d]imidazol-2-amina (0.046 g, 0.34 mmol), trimetilaluminio (solución 2M en tolueno) (0.5 mL) y tolueno seco (5.0 mL) para proporcionar 0.040 g del producto deseado.1H NMR (DMSO-d6): d 4.01 (s, 3H), 7.11 (m, 2H), 7.48-7.76 (m, 6H), 7.81 (s, 1H), 7.96 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 11.16 (br s, 1H), 12.28 (br s, 1H), 12.76 (br s, 1H); MS (m/z): 478.90 [M]+ Ejemplo 47 3-(2-Cloro-6-fluorofenil)-1-(4-(3-(3-fluoro-5- (tif luorometil)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-3-metoxifenil)- 1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento como se describe por el Ejemplo 40 usando 4—(3— (2-cloro-6-fluorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-metoxibenzoato de metilo (Etapa 2 del Intermediario 15, 0.100 g, 0.26 mmol), 3-fluoro-N-hidroxi-5- (trifluorometil)bencimidamida (Intermediario 22, 0.088 g, 0.39 mmol), hidruro de sodio (0.017 g, 0.42 mmol) y THE seco (5.0 mL) a TA para proporcionar 0.010 g del producto deseado. 1H NMR (DMSO-d6): d 4.01 (s, 3H), 7.50 (m, 1H), 7.60 (m, 1H) 7.70 (m, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.92 (br s, 1H), 8.02 (d, 1H) 8.18 (ra, 2H), 8.25 (d, 1H), 12.95 (br s, 1H); MS (m/z): 550.07 [M]+.
Ejemplo 48 4-(3-(2-Cloro-6-fluorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-l,2,4-triazol-1-il)-2-metoxi-N-(5-(trifluorometil)-1,3, -tiadiazol-2-il)benzamida E1 compuesto del titulo se preparó siguiendo el procedimiento como se describe por el Ejemplo 31 usando 4—(3— (2-cloro-6-fluorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-lH-l,2,4-triazol-l-il)-2-metoxibenzoato de metilo (Etapa 2 del Intermediario -15, 0.100 g, 0.26 mol), 5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol- 2-amina (0.059 g, 0.34 mmol), trimetilaluminio (solución 2M en tolueno) (0.5 mL) y tolueno seco (5.0 mL) para proporcionar 0.025 g del producto deseado.1H NMR (DMS0-d6): d 3.95 (s, 3H), 7.51 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.87-7.76 (m, 3H), 7.78 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 12.86 (br s, 2H); MS (m/z): 514.90 [M]+.
Ejemplo 49 1-(·4-(3-(4-Clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-3- metoxifenil ) -3- (2 , 6-diclorofenil ) -1H-1, 2-triazol-5 ( 4H) -ona El compuesto del titulo se preparó siguiendo el procedimiento como se describe por el Ejemplo 40 usando 4-(3-(2,6-diclorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-l,2,4-triazol-1-il)-2-metoxibenzoato de metilo (Intermediario 21, 0.100 g, 0.25 mmol), 4-cloro-N'-hidroxibencimidamida (Intermediario 19, 0.064 g, 0.38 mmol), hidruro de sodio (0.020 g, 0.50 mmol) y THF seco (5.0 mL) a TA para proporcionar 0.015 g del producto deseado.1H NMR (DMSO-d6): d 4.00 (s, 3H), 7.66-7.72 (m, 5H), 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.22 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 12.82 (br s, 1H); MS (m/z): 515.84 [M+H]+.
Ejemplo 50 3-(2,6-Diclorofeni1)-1-(4-(3-isopropil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-3-metoxifenil)-lH-1,2,4-triazol-5(4H)-ona El compuesto del titulo se preparó siguiendo el procedimiento como se describe por el Ejemplo 40 usando 4—(3— (2,6-diclorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-l,2,4-triazol-1-il)-2-metoxibenzoato de metilo (Intermediario 21, 0.100 g, 0.25 mmol), N-hidroxiisobutirimidamida (0.077 g, 0.529 mmol), hidruro de sodio (0.020 g, 0.50 mmol) y THF seco (5.0 mL) a TA para proporcionar 0.019 g del producto deseado.1H NMR (DMS0-d6): d 1.31 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 3.12 (m, 1H], 3.95 (s, 3H), 7.65-7.78 (m, 4H), 7.56 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 12.83 (br s, 1H); MS (m/z): 447.96 [M+H]+.
Ejemplo 51 3-(2-Cloro-6-fluorofenil)-l-(4-(3-(4-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)-lH-l,2,4-triazol-5(4H)-ona El compuesto del titulo se preparó siguiendo el procedimiento como se describe por el Ejemplo 40 usando 4—[3— (2-cloro-6-fluorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-lH-l,2,4-triazol-l-il]benzoato de metilo (Etapa 2 del Intermediario 9, 0.100 g, 0.28 mmol), 4-cloro-N'-hidroxibencimidamida (Intermediario 19, 0.073 g, 0.43 mmol), hidruro de sodio (0.018 g, 0.43 mmol) y THF seco (5.0 mL) para proporcionar 0.025 g del producto deseado.1H NMR (DMS0-d6): d 7.51 (t, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.59 ( d, J = 8.4 Hz , 1H ) , 7.67-7.73 (m, 3H) , 8. 11 (d, J = 8 .1 Hz , 2H) , 8 .24-8.29 (m, 4 H) , 12.85 (br s , 1H ) ; MS (m/ z) : 467.87 [M+H] + .
Ejemplo 52 4-(3-(2-Cloro-5-(ciclopropancarboxamidometil)fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-l,2,4-triazol-1-il)-2-metoxi-N-(3-trifluorometil)fenil)benzamida El compuesto del titulo se preparó siguiendo el procedimiento como se describe por la Etapa 2 del Intermediario 30 usando 4-(3-(5-(aminometil)-2-clorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-lH-l,2,4-triazol-l-il)-2-metoxi-N-(3-(trifluorometil)fenil)benzamida (Intermediario 26, 0.060 g, 0.11 mmol), cloruro de ciclopropilcarbonilo (0.019 g, 0.17 mmol), DIPEA (1 mL) y THF (5 mL) para proporcionar 0.020 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 1.06 (m, 2H), 1.22 (m, 2H), 3.17 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.34 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.44-7.84 (m, 8H), 7.95 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.70 (m, 1H), 10.43 (m, 1H), 12.05 (m, 1H); MS (m/z): 584.35 (M+H+).
Ejemplo 53 4-(3-(2-Cloro-6-metilfenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-N-(3-(difluorometil)-4-fluorofenil)-2-metoxibenzamida El compuesto del titulo se preparó siguiendo el procedimiento como se describe por el Ejemplo 31 usando metilo 4-(3-(2-cloro-6-metilfenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H- 1,2,4-triazol-1-il)-2-metoxibenzoato de metilo (Intermediario 27, 0.100 g, 0.268 mmol), 3-(difluorometil)-4-fluoroanilina (Intermediario 28, 0.065 g, 0.403 ol), trimetilaluminio (solución 2M en tolueno) (0.5 mL) y tolueno seco (5.0 mL) para proporcionar 0.025 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 2.32 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 7.05-7.41 (m, 3H), 7.50 (s, 2H), 7.68-7.88 (m, 4H), 8.11 (m, 1H), 10.27 (s, 1H), 12.53 (s, 1H); MS (m/z): 503.10 (M+H+).
Ejemplo 54 4-(3-(2-Cloro-6-metilfenil)-5-oxo-4,5-dihidro-lH-l,2,4-triazol-l-il)-N-(3-(difluorometil)fenil)-2-metoxibenzamida El compuesto del titulo se preparó siguiendo el procedimiento como se describe por el Ejemplo 31 usando 4—(3— (2-cloro-6-metilfenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-l,2,4-triazol-1-il)-2-metoxibenzoato de metilo (Intermediario 27, 0.100 g, 0.268 mmol), 3-(difluorometil)anilina (Intermediario 29, 0.058 g, 0.40 mmol), trimetilaluminio (solución 2M en tolueno) (0.5 mL) y tolueno seco (5.0 mL) para proporcionar 0.035 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 2.33 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 7.04 (m, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.69 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.77-7.82 (m, 3H), 8.07 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 12.52 (br s, 1H); MS (m/z): 485.06 (M+H+).
Ejemplo 55 3-(2-Cloro-6-metilfenil)-1-(4-(3-(4-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-3-metoxifenil)-lH-l,2,4-triazol-5(4H)-ona El compuesto del titulo se preparó siguiendo el procedimiento como se describe por el Ejemplo 40 usando 4-(3-(2-cloro-6-metilfenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-l,2,4-triazol-1-il)-2-metoxibenzoato de metilo (Intermediario 27, 0.100 g, 0.26 mmol), 4-cloro-N-hidroxibencimidamida (Intermediario 19, 0.069 g, 0.40 mmol), hidruro de sodio (0.022 g, 0.53 mmol) y THF seco (5.0 mL) para proporcionar 0.020 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 2.33 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 7.41 (m, 1H), 7.51 (s, 2H), 7.67 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.22 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 12.63 (s, 1H); MS (m/z): 495.98 (M+H+).
Ejemplo 56 4-(3-(2-Cloo-6-metilfenil)-5-oxo-4,5-dihidro-lH-1,2,4-triazol-l-il)-2-metoxi-N-(3-(trifluorometil)fenil)benzamida El compuesto del titulo se preparó siguiendo el procedimiento como se describe por el Ejemplo 31 usando 4—(3— (2-cloro-6-metilfenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-l,2,4-triazol-1-il)-2-metoxibenzoato de metilo (Intermediario 27, 0.100 g, 0.268 mmol), 3-(trifluorometil)anilina (0.040 g, 0.403 mmol), trimetilaluminio (solución 2M en tolueno) (0.5 mL) y tolueno seco (5.0 mL) para proporcionar 0.030 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 2.33 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 7.41-7.59 (m, 4H), 7.68 (t, = 6.9 Hz, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.77-7.82 (m, 2H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 12.53 (br s, 1H); MS (m/z): 503.17 (M+).
Ejemplo 57 N-(4-Cloro-3-(l-(4-(3-(4-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-3-metoxifenil)-5-oxo-4,5-dihidro-lH-1,2,4-triazol-3-il)bencil)ciclopropancarboxamida El compuesto del titulo se preparó siguiendo el procedimiento como se describe por el Ejemplo 40 usando 4—(3— (2-cloro-6-(ciclopropancarboxamidometil)fenil)-5-oxo-4 ,5-dihidro-lH-1,2,4-triazol-l-il)-2-metoxibenzoato de metilo (Intermediario 30, 0.100 g, 0.21 mmol), 4-cloro-N- hidroxibencimidamida (Intermediario 19, 0.056 g, 0.32 mmol), hidruro de sodio (0.018 g, 0.43 mmol) y THF seco (5.0 mL) para proporcionar 0.020 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 1.21 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 3.04 (m, 1H), 5 3.98 (s, 3H), 4.31 (m, 2H), 7.53 (m, 2H), 7.64 (m, 3H), 7.82 (m, 1H), 7.92 (m, 1H], 8.08 (m, 2H), 8.20 (m, 1H), 8.67 (s, 1H), 12.77 (br s, 1H); MS (m/z): 577.07 (M+H+).
Ejemplo 58 3-(2-Cloro-6-fluorofenil)-1-(3-metoxi-4-(1,5,6-trimetillo IH-benzo[d]imidazol-2-il)fenil)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona El compuesto del titulo se preparó siguiendo el 15 procedimiento como se describe por el Ejemplo 31 usando 4-(3- (2-cloro-6-fluorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-l,·2,4-triazol-1- il)-2-metoxibenzoato de metilo (etapa 2 del Intermediario 15, 0.100 g, 0.26 mmol), NI,4,5-trimetilbencen-l,2-diamina (Intermediario 31, 0.048 g, 0.32 mmol), trimetilaluminio 20 (solución 2M en tolueno) (0.5 mL), tolueno seco (5.0 mL) para proporcionar 0.030 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 2.33 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 7.33 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.47-7.59 (m, 3H), 7.66- 7.78 (, 3H), 12.5 (br s, 1H); MS (m/z): 478.29 (M+H+).
Ejemplo 59 3-(2-Cloro-6-fluorofenil)—1—(4—((2,5-diclorofenil)etinil)-3-metoxifenil)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona El compuesto del titulo se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 usando 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-1-(4-yodo-3-metoxifenil)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona (Intermediario 32, 0.050 g, 0.11 mmol), 1,4-dicloro-2-etinilbencenc (Intermediario 23, 0.029 g, 0.16 m ol), TBAF (0.101 g, 0.33 mmol), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (0.005 g, 0.04 mmol) y DMSO (3.0 mL) a 80°C para proporcionar 0.010 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 3.89 (s, 3H), 7.49-7.56 (m, 3H), 7.9-7.73 (m, 6H), 12.90 (br s, 1H); MS (m/z): 487.95 (M+H+).
Ejemplo 60 1-(4-((3-Cloro-2-fluorofenil)etinil)-3-meto ifenil)-3-(2-cloro-6-fluorofenil)-lH-l,2,4-triazol-5(4H)-ona El compuesto del titulo se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 usando 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-1-(4-yodo-3-metoxifenil)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona (Intermediario 32, 0.050 g, 0.11 mol), l-cloro-3-etinil-2-fluorobenceno (Intermediario 24, 0.033 g, 0.22 mmol), TBAF (0.080 g, 0.30 mmol), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (0.020 g, 0.022 mmol) y DMSO (3.0 mi) a 80°C para proporcionar 0.015 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 3.89 (s, 3H), 7.28 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48 (t, = 9.0 Hz, 1H), 7.56-7.70 (m, 7H), 12.79 (m, 1H); MS (m/z): 470.00 (M-H)-.
Ejemplo 61 1—(4—((2-Cloro-4-(trifluorometil)fenil)etinil)-3-metoxifenil)-3-(2-cloro-6-fluorofenil)—1H-1,2,4-triazol-5(4 H)-ona El compuesto del titulo se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 usando 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-1-(4-yodo-3-metoxifenil)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona (Intermediario 32, 0.050 g, 0.11 mmol), 2-cloro-1-etinil-4-(trifluorometil)benceno (Intermediario 25, 0.044 g, 0.22 mmol), TBAF (0.080 g, 0.30 mmol), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (0.020 g, 0.022 mmol) y DMSO (3.0 mL) a 80°C para proporcionar 0.012 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 3.89 (s, 3H), 7.52 (t, J = 9.0 Hz, 1H) , 7. 56-7 .75 (m, 6H) , 7 .83 (d, J = 8 .1 Hz, 1H) 8.02 (s, 1H), 12.78 (s, 1H); MS (m/z): 522.00 (M+H)+.
Ejemplo 62 4-(3-(2-Cloro-6-cianofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-l,2,4-triazol-1-il)-2-metoxi-N-(3-(trifluorometil)fenil)benzamida A una solución de 4-(3-(2-cloro-6-yodofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-lH-1,2,4-triazol-1-il)-2-metoxi-N-(3- (trifluorometil)fenil)benzamida (Intermediario 34, 0.130 g, 0.211 m ol) en DMF (5 mL) se agregó CuCN (0.020 g, 0.232 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 80°C por 4-5 h. La masa de reacción se apagó con solución acuosa de KMn04 y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para proporcionar 0.015 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 3.95 (s, 3H), 7.44 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.68 ( d, J = 8. 1 Hz , 1H ) , 7.80-7.86 (m, 3H) , 7 .95 (d, J 8.7 Hz, 1H), 8.06-8.12 (m, 2H), 8.25 (s, 1H), 10.38 (s 1H) , 13.00 (br s, 1H) ; MS (m/ z) : 512. 14 (M-H) - .
Ejemplo 63 4-(3-(2-Cloro-5-(ciclopropancarboxamidometil)fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-l,2,4-triazol-1-il)-N-(3-(difluorometil) 4-fluorofenil)-2-metoxibenzamida El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento como se describe por la etapa 2 del Intermediario 30, usando 4-(3-(5-(aminometil)-2-clorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-lH-l,2,4-triazol-l-il)-N-(3- (difluorometil)-4-fluorofenil)-2-metoxibenzamida (Intermediario 35, 0.050 g, 0.09 mol), cloruro de ciclopropilcarbonilo (0.016 g, 0.14 mol), DIPEA (2.0 mL) y THF (5 mL) para proporcionar 0.015 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMS0 d6): d 0.67 (s, 4H), 1.59 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.32 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.03-7.33 (m, 1H), 7.35- 7.47 (m, 3H), 7.62-7.68 (m, 2H), 7.76-7.84 (m, 2H), 8.09 (m, 2H), 8.70 (m, 1H), 10.28 (s, 1H), 12.69 (brs, 1H); MS (m/z): 586.12 (M+H)+.
Ejemplo 64 N-(2-Cloro-5-(ciclopropancarboxamidometil)fenil)-4-(3- (2,6-diclorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-lH-l,2,4-triazol-l-il)- 2-metoxibenzamida El compuesto del titulo se preparó siguiendo el procedimiento como se describe por el Ejemplo 31 usando 4-(3-(2,6-diclorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-l,2,4-triazol-1-il)-2-metoxibenzoato de metilo (Intermediario 21, 0.100 g, 0.25 mmol), N-(3-amino-4-clorobencil)ciclopropancarboxamida (Intermediario 36, 0.085 g, 0.38 mmol), trimetilaluminio (solución 2M en tolueno) (1 mi) y tolueno seco (5.0 mL) para proporcionar 0.020 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 0.68 (d, J = 8.1 Hz, 4H), 1.61 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 4.28 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.52 (d, 7 = 8.7 Hz, 1H), 7.71 -7.79 (m, 4H), 7.88 (s, 1H), 8.19 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.67 (m, 1H), 10.53 (s, 1H), 12.82 (br s, 1H); MS (m/z): 587.96 (M+H)+.
Ejemplo 65 3- ( 2 , 6-Diclorofenil) -1- ( 3-metoxi-4 - ( 5- ( trif luorometil ) -lH-benzo [d] imidazol-2-il ) fenil ) -1H-1 , 2 , 4-triazol-5 ( 4H ) -ona El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento como se describe por el Ejemplo 31 usando 4-(3-(2,6-diclorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-l,2,4-triazol-1-il)-2-metoxibenzoato de metilo (Intermediario 21, 0.150 g, 0.30 mmol), 4-(trifluorometil)bencen-1,2-diamina (0.081 g, 0.45 mmol), trimetilaluminio (solución 2M en tolueno) (2 mL), tolueno seco (5.0 mL) para proporcionar 0.015 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 4.09 (s, 3H), 7.52 (s, 1H), 7.73-7.85 (m, 5H), 8.02-8.15 (m, 2H), 8.48 (m, 1H), 12.79 (br s, 1H), 13.33 (br s, 1H); MS (m/z): 520.14 (M+H)+.
Ejemplo 66 N-(4-Cloro-3-(l-(4-(ciclopropancarboxamido)-3-meto ifenil)-5-oxo-4,5-dihidro-lH-1,2,4-triazol-3-il)bencil)ciclopropancarboxamida El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento como se describe por la etapa 2 del Intermediario 30 usando N-(3-(1-(4-amino-3-metoxifeni1)-5-oxo-4,5-dihidro-lH-l,2,4-triazol-3-il)-4-clorobencil)ciclopropancarboxamida (Intermediario 37 0.050 g, 0.120 mmol), cloruro de ciclopropilcarbonilo (0.018 g, 0.180 mmol), DIPEA (2.0 mL) y THF (5 mL) para proporcionar 0.015 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 0.69 (s, 4H), 0.77 (s, 4H), 1.60 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 4.33 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.62 (s, 2H), 7.96 (d, = 8.4 Hz, 1H), 8.69 (m, 1H), 9.49 (s, 1H), 12.54 (s, 1H); MS (m/z): 482.10 (M+H)+.
Ejemplo 67 4-(3-(2,6-Diclorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-metoxi-N-(4-(metilsulfonil)fenil)benzamida A una solución de 4-(3-(2,6-diclorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1 , 2 , 4- triazol-l-il ) -2-metoxi-N- ( 4- (metiltio)fenil)benzamida (Intermediario 38, 0.070 g, 0.13 mmol) en una mezcla de acetonitrilo: agua (3 mL:3 mL) se agregó oxona (0.053 g, 0.34 mmol). La masa de reacción se agitó a TA por 24 h. La masa de reacción se diluyó con agua y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para proporcionar 0.020 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 3.18 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 7.68-7.76 (m, 7H), 7.80 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 10.48 (s, 1H), 12.76 (br s, 1H); MS (m/z): 531.14 (M+H)+.
Ejemplo 68 4- ( 3- ( 2 -Cloro- 5- ( ciclopropancarboxamidometil ) fenil ) -5-oxo-4 , 5-dihidro-1H-l , 2 , 4-triazol-l-il ) -N- ( 3-( difluorometil ) fenil ) -2-metoxibenzamida El compuesto del titulo se preparó siguiendo el procedimiento como se describe por la etapa 2 del Intermediario 30 usando 4-(3-(5-(aminoetil)-2-clorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-lH-1,2,4-triazol-l-il)-N-IS(difluorometil)fenil)-2-metoxibenzamida (Intermediario 39, 0.050 g, 0.10 mmol), cloruro de ciclopropancarbonilo (0.016 g, 0.15 m ol), DIPEA (2.0 mL) y THF (2 mL) para proporcionar 0.015 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMS0 d6): d 0.68 (d, = 8.7 Hz, 4H), 1.60 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.34 (d, = 5.4 Hz, 2H), 7.05 (, 1H), 7.29 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.41 - 7.55 (m, 4H), 7.65 (d, J 9.0 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.82 (d, = 8.7 Hz, 2H), 8.07 (s, 1H), 8.72 (m, 1H), 10.33 (s, 1H); MS (m/ z ) : 566.29 (M-H ) - .
Ejemplo 69 4-(3-(2-Cloro-5-(N-ciclopropilsulfamoil)fenll)-5-oxo- 4,5-dihldro-1H-l,2,4-triazol-1-il)-2-metoxi-N-(3- (trifluorornetil)fenil)benzamida E1 compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento como se describe por el Ejemplo 31 usando 4—(3— (2-cloro-5-(N-ciclopropilsulfamoil) fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-l-il)-2-metoxibenzoato de metilo (Intermediario 40, 0.040 g, 0.08 mmol), 3- (trifluorometil)anilina (0.020 g, 0.12 mmol), trimetilaluminio (solución 2M en tolueno) (1 mi) y tolueno seco (5.0 mL) para proporcionar 0.015 g del producto crudo, el cual se purificó lavando con metanol: DCM:DEE para proporcionar 0.015 g de producto crudo.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 0.42 (s, 2H), 0.54 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.20 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 7.45 (d, = 7.5 Hz, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.80-7.84 (m, 2H), 7.96 (s, 3H), 8.18 (m, 2H), 8.26 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 12.88 (br s, 1H); MS (m/z): 606.13(M-H)-.
Eiemplo 70 4-(3-(2,6-Diclorofenil)-4-etil-5-oxo-4,5-dihidro-1H 1,2,4-triazol-1-il)-2-metoxi-N-(3- (trifluorometil)fenil)benzamida El compuesto del titulo se preparó siguiendo el procedimiento como se describe por el Ejemplo 31 usando 4-(3-(2,6-diclorofenil)-4-etil-5-oxo-4,5-dihidro-lH-1,2,4-triazol-1—i1)-2-metoxibenzoato de metilo (Intermediario 41, 0.040 g, 0.09 mmol), 3-(trifluorometil)anilina (0.010 g, 0.6 mmol), trimetilaluminio (solución 2M en tolueno) (1 mL) y tolueno seco (5.0 mL) para proporcionar 0.015 g del producto crudo el cual se purificó por cromatografía en columna elución de alúmina básica con 0.2% de metanol: DCM para proporcionar 0.015 g de producto crudo.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 1.14 (t, 3H), 3.55-3.57 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 7.46 (, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.69-7.81 (m, 6H), 7.94 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 10.38 (s, 1H); MS (m/z): 551.11 (M+H)+.
Ejemplo 71 1-(4-((3-Cloro-2-fluorofenil)etinil)fenil)-3-(2-cloro-6-fluorofenil)-4-etil-lH-l,2,4-triazol-5(4H)-ona El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento como se describe por Intermediario 41 usando 1-(4-((3-cloro-2-fluorofenil)etinil)fenil)-3-(2-cloro-6-fluorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona (Ejemplo 12, 0.070 g, 0.15 mmol), DMF seco (3 mL), NaH (0.010 g, 0.23 mmol) y bromuro de etilo (0.026 g, 0.23 mmol) para proporcionar 0.030 g del producto crudo el cual se purificó por cromatografía en columna elución de alúmina básica con 0.2% de metanol: DCM para proporcionar 0.030 g de producto crudo.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 1.09 (t, 3H), 3.56 (m, 2H), 7.29 (t, 1H), 7.52-7.84 (, 7H), 8.04 (d, J = 8.1 Hz, 2H); MS (m/z): 470.06 (M+H)+.
Ejemplo 72 4-(3-(2-Cloro-5-(ciclopropancarboxamidometil)fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-l,2,4-triazol-1-il)-N-(3-(trifluorometil)fenil)benzamida El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento como se describe por el Ejemplo 31 usando 4—(3— (2-cloro-5-(ciclopropancarboxamidometil)fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)benzoato (Intermediario 42, 0.100 g, 0.24 mmol) 3-(trifluorometil)anilina (0.050 g, 0.36 mmol), trimetilaluminio (solución 2M en tolueno) (1 mL) y tolueno seco (8.0 mLj. La masa de reacción se apagó en agua, se extrajo con DCM y la capa orgánica se concentró para proporcionar 0.010 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 0.70 (s, 4H), 1.62 (m, 1H), 4.33 (d, -6.3 Hz, 2H), 7.44-7.67 (m, 4H), 8.10-8.26 (m, 6H), 8.68 (m, 1H), 10.53 (s, 1H), 12.68 (br s, 1H); MS (m/z): 554.30 (M-H)-.
Ejemplo 73 4-(3-(2-Cloro-6-cianofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-lH-1,2,4-triazol-l-il)-N-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-2-metoxibenzamida El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento como se describe por el Ejemplo 62 usando 4-(3- (2-cloro-6-yodofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-lH-l,2,4-triazo1-1-il)-N-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-2-metoxibenzamida (Intermediario 43, 0.130 g, 0.21minol), DMF (4 mL) y CuCN (0.020 g, 0.23 mmol) para proporcionar 0.030 g del producto crudo el cual se purificó adicionalmente por cromatografía en columna elución de alúmina básica con 50% de metanol: DCM y algunas gotas de 10 % de amoníaco para proporcionar 0.030 g de producto crudo.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 3.94 (s, 3H), 7.52 (t, 1H), 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.81 (m, 3H), 8.05-8.12 (m, 3H), 8.26 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 13.01 (br s, 1H); MS (m/z): 532.12 (M+H]+.
Ejemplo 74 3-(4-((3-Cloro-2-fluorofenil)etinil)-3-metoxifenil)-1-(2,6-diclorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona A una solución de 1-(2,6-diclorofenil)-3-(4-yodo-3-metoxifenil)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona (Intermediario 45, 0.070 g, 0.15 mmol) en DMSO (3.0 mL) se agregó l-cloro-3-etinil-2-fluorobenceno (Intermediario 24, 0.035 g, 0.22 mmol), TBAF (0.080 g, 0.30 mmol) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (0.020 g, 0.022 mmol). La masa de reacción se agitó a 80°C por 5-6 h. La masa de reacción se apagó en agua y se extrajo con DCM y se concentró. El producto obtenido se purificó con cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con 2.0 % de EA:DCM para proporcionar 0.020 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 3.92 (s, 3H), 7.29 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48-7.72 (m, 8H), 12-13 (br s, 1H); MS (m/z): 488.00 (M+).
Ejemplo 75 3-(4-((2-Cloro-4-(trifluorometil)fenil)etinil)-3-metoxifenil)-1-(2,6-diclorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 usando 1—(2,6— diclorofeni1)-3-(4-yodo-3-metoxifenil)-1H—1,2,4-triazol- 5(4H)-ona (Intermediario 45, 0.070 g, 0.15 mol), 2-cloro-l-etinil-4-(trifluorometil)benceno (Intermediario 25, 0.046 g, 0.22 mmol), TBAF (0.080 g, 0.30 mmol), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (0.020 g, 0.022 mmol) y DMSO (3.0 mL) a 80°C para proporcionar 0.020 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 3.95 (s, 3H), 7.50-7.53 (m, 2H), 1.56-1.19 (m, 5H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 12.04 (s, 1H); MS (m z): 538.07 (M+).
Ejemplo 76 4-(1-(2,6-Diclorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-l,2,4-triazol-3-il)-2-metoxi-N-(3-(trifluorometil)fenil)benzamida A una solución de 4-(1-(2,6-diclorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-lH-1,2,4-triazol-3-il)-2-metoxibenzoato de metilo (Intermediario 46, 0.070g, 0.17 mmol) en tolueno seco se agregó 3-(trifluorometil)anilina (0.043 g, 0.17mmol) seguido por adición de trimetilaluminio (solución 2M en tolueno) (0.5 mL). La mezcla de reacción se sometió a reflujo por 1 hr bajo atmósfera inerte. La mezcla de reacción se llevó a TA y se apagó con agua. Algunas gotas de HCl diluido se agregaron y la mezcla de reacción se extrajo con DCM y se concentró. El producto obtenido se purificó con cromatografía en columna para proporcionar 0.050 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 3.95 (s, 3H), 7.46 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.54-7.65 (m, 4H), 7.72-7.76 (m, 3H), 7.94 (d, 7 = 8.4 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 12.85 (s, 1H); MS (m/z): 523.04 (M+).
Ejemplo 77 4-(1-(2,6-Diclorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il)-N-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-2- metoxibenzamida El compuesto del titulo se preparó siguiendo el procedimiento como se describe por la etapa 6 del Intermediario 26 usando 4-(1-(2,6-diclorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metoxibenzoato de metilo (Intermediario 46, 0.070g, 0.17 inmol), 4-fluoro-3- (trifluorometil)anilina (0.048 g, 0.26 mmol), trimetilaluminio (solución 2M en tolueno) (0.5 mL) y tolueno seco (5.0 mL) para proporcionar 0.040 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 3.95 (s, 3H), 7.49-7.64 (m, 4H), 7.72-7.76 (m, 3H), 7.99 (m, 1H), 8.25 (m, 1H), 10.52 (s, 1H), 12.86 (s, 1H); MS (m/z): 541.05 (M+).
Ejemplo 78 N-(4-Cloro-3-(3-(4—((2,5-diclorofenil)et±nil)-2-fluorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-lH-l,2,4-triazol-1-il)bencil)ciclopropancarboxamida El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 usando N-(4-cloro-3-(3-(2-fluoro-4-yodofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-l,2,4-triazol-l-il)bencil)ciclopropancarboxamida (Intermediario 48, 0.060 g, 0.10 mmol), 1,4-dicloro-2-etinilbenceno (Intermediario 23, 0.026 g, 0.15 mmol), TBAF (0.064 g, 0.20 mmol), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (0.064 g, 0.20 mmol) y DMSO (3.0 mL) a 80°C para proporcionar 0.020 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 0.68 (m, 4H), 1.60 (m, 1H), 4.33 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.57-7.69 (m, 5H), 7.86-7.94 (m, 2H), 8.68 (m, 1H), 12.45 (br s, 1H); MS (m/z): 557.05 (M+H+).
Ejemplo 79 N-(4-Cloro-3-(3-(4-((4-cloro-2-fluorofenil)etinil)-2-fluorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-lH-l,2,4-triazol-1-il)bencil)ciclopropancarboxamida El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 usando N-(4-cloro-3-(3-(2—fluoro-4-yodofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-lH-l,2,4-triazol-l-il)bencil)ciclopropancarboxamida (Intermediario 48, 0.050 g, 0.097 mmol), 4-cloro-1-etinil-2-fluorobenceno (Intermediario 49, 0.022 g, 0.14 mmol), TBAF (0.061 g, 0.19 mmol), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (catalítico) y DMSO (1.0 mL) a 80°C para proporcionar 0.025 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 0.65 -0.68 (m, 4H), 1.60 (m, 1H), 4.32 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.33-7.52 (m, 3H), 7.55-7.74 (m, 5H), 7.90 (m, 1H), 8.68 (m, 1H), 12.0 (br s, 1H).; MS (m z): 539.0 (M+).
Ejemplo 80 N-(4-Cloro-3-(3-(2-fluoro-4-((3-(t iflúorornetil)fenil)etinil)fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H- 1,2,4-triazol-l-il)bencil)ciclopropancarboxamida El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 usando N-(4-cloro-3-(3-(2-fluoro-4-yodofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-lH-l,2,4-triazol-1—i1)bencil)ciclopropancarboxamida (Intermediario 48, 0.050 g, 0.097 mmol), l-etinil-3-(trifluorometil)benceno (Intermediario 50, 0.025 g, 0.14 mmol), TBAF (0.061 g, 0.19 mmol), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (catalítico) y DMSO (1.0 mL) a 80°C para proporcionar 0.020 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 0.65-0.70 (m, 4H), 1.60 (m, 1H), 4.31 (d, = 6.0 Hz, 2H), 7.28-7.41 (m, 2H), 7.51 -7.61 (m, 4H), 7.67-7.97 (m, 4H), 8.68 (m, 1H), 12.0 (br s, 1H).; MS (m/z): 555.05 (M+H+).
Ejemplo 81 N-(4-Cloro-3-(3-(4-((3-cloro-2-fluorofenil)etinil)-2-flúorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)bencil)ciclopropancarboxamida El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 usando N-(4-cloro-3-(3-(2-fluoro-4-yodofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-lH-l,2,4-triazol-l-il)bencil)ciclopropancarboxamida (Intermediario 48, 0.050 g, 0.097 mmol), l-cloro-3-etinil-2-fluorobenceno (Intermediario 24, 0.022 g, 0.14 mmol), TBAF (0.061 g, 0.19 mmol), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (catalítico) y DMSO (1.0 mL) a 80°C para proporcionar 0.030 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 0.69 (m, 4H), 1.60 (m, 1H), 4.33 (d, = 5.7 Hz, 2H), 7.30-7.41 (m, 3H), 7.48-7.74 (, 5H), 7.87-7.93 (m, 1H), 8.69 (, 1H), 12.40- 12. 58 (br s , 1H ) ; MS (m/z ) : 539.36 (M+) .
Ejemplo 82 N-(4-Cloro-3-(3-(4-((2-cloro-4-(triflúorornetil)fenil)etinil)-2-fluorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1-1,2,4-triazol-1-il)bencil)ciclopropancarboxamida E1 compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 usando N-(4-cloro-3-(3-¡2-fluoro-4-yodofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-l,2,4-triazol-1-il)bencil)ciclopropancarboxamida (Intermediario 48, 0.060 g, 0.117 mmol), 2-cloro-l-etinil-4-(trifluorometil)benceno (Intermediario 25, 0.037 g, 0.175 mmol), TBAF (0.073 g, 0.234 mmol), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (catalítico) y DMSO (1.0 mL) a 80°C para proporcionar 0.030 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO de): d 0.66-0.69 (m, 4H), 1.60 (m, 1H), 4.33 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.62-7.64 (m, 2H), 7.73 (d, J = 1 1.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.92-7.97 (m, 2H), 8.09 (s, 1H), 8.69 (m, 1H), 12.00 (br s, 1H); MS (m/z): 589.14 (M+).
Ejemplo 83 N-(4-Cloo-3-(l-(3,4-diclorofenil)-5-oxo-4,5-dihido-lH- 1,2,4-triazol-3-il)-2-fluorobencil)pivalamida A una solución de 2-(3,4-diclorofenil)hidrazincarboxilato de tere-butilo (Intermediario 52, 0.060 g, 0.21 mmol) en DCM (10 mL) se agregó solución de isocianato de 6-cloro-2-fluoro-3-(pivalamidometil)benzoilo (Intermediario 51, 0.101 g, 0.32 ol) en DCM y la mezcla de reacción se agitó por 20 h a temperatura ambiente, seguido por adición de TFA (3 mL) y se agitó adicionalmente por 20 h a temperatura ambiente. La masa de reacción se apagó en agua, se extrajo con DCM y se concentró para proporcionar el producto crudo el cual se purificó por cromatografía en columna eluyendo con MeOH:DCM para proporcionar 0.007 g de producto crudo.1H NMR (300 MHz, CDC13): d 1.20 (s, 9H), 4.44 (d, J 5.4 Hz, 2H), 6.20 (m 1H), 7.29-(m, 1H), 7.41-7.49 (m, 2H), 7.91 (d, = 8.1 Hz, 1H) 8.15 (s, 1H); MS (m/z): 471.26 (M+).
Ejemplo 84 N-(4-Cloro-2-fluoro-3-(5-oxo-1-(4- (trifluorometil)fenil)-4,5-dihidro-1H-l,2,4-triazol-3-il)bencil)pivalamída E1 compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento como se describe por el Ejemplo 83 usando 2-(4-trifluorometil)fenil)hidrazincarboxilato de tere-butilo (Intermediario 53, 0.060 g, 0.21 mmol), isocianato de 6-cloro-2-fluoro-3-(pivalamidometil)benzoilo (Intermediario 51, 0.101 g, 0.32 mmol), DCM (10 mL) y TFA (3 mL) para proporcionar 0.025 g de producto crudo. 1H NMR (300 MHz, CDCL): d 1.19 (s, 9H), 4.40 (m, 2H), 6.22 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.12 (d, J = 7.8 Hz, 2H); MS (m/z): 471.18 (M+H+).
Ejemplo 85 N-(4-Cloro-3-(1-(2,4-difluorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro- 1 H-1,2,4-triazol-3-il)-2-fluorobencil)pivalamida El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento como se describe por el Ejemplo 83 usando 2-(2,4-difluorofeni1)hidrazincarboxilato de tere-butilo (Intermediario 54, 0.060 g, 0.21 mmol), isocianato de 6- cloro-2-fluoro-3-(pivalamidometil)benzoilo (Intermediario 51, 0.101 g, 0.32 m ol), DCM (10 mL) y TFA (3 mL) para proporcionar 0.018 g de producto crudo.1H NMR (300 MHz, CDC13): d 1.16 (s, 9H), 4.38 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 6.25 (m, 1H), 6.79-6.82 (m, 1H), 6.90-6.96 (m, 2H), 7.20-7.32 (m, 2H), 7.50-7.53 (m, 1H); MS (m/z): 437.26 (M-H-).
Ejemplo 86 N-(4-Cloro-2-fluoro-3-(1-(4-metoxifenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il)bencil)pivalamída El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento como se describe por el Ejemplo 83 usando 2—(4— metoxifenil)hidrazincarboxilato de tere-butilo (Intermediario 55, 0.060 g, 0.21 mmol), isocianato de 6-cloro-2-fluoro-3- (pivalamidometil)benzoilo (Intermediario 51, 0.101 g, 0.32 mmol), DCM (10 mL) y TFA (3 mL) para proporcionar 0.018 g de producto crudo.1H NMR (400 MHz, CDC13): d 1.20 (s, 9H), 3.82 (s, 3H), 4.46 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 6.12 (m, 1H), 6.95 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.26-7.30 (m, 1H), 7.43 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 11.01 (br s, 1H); MS (m/z): 433.20 (M+H+).
Ejemplo 87 N-(4-Cloro-2-fluoro-3-(3-(2-fluoro-4-(trifluorornetil)fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-l,2,4-triazol-1-il)bencil)pivalamida El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento como se describe por el Ejemplo 83 usando 2—(6— cíoro-2-fluoro-3-(pivalamidometil)fenil)hidrazincarboxilato de tere-butilo (Intermediario 57, 0.050 g, 0.13 mmol), isocianato de 2-fluoro-4-(trifluorometil)benzoilo (Intermediario 56, 0.10 g, 0.26 mmol), DCM (10 mL) y TFA (3 mL) para proporcionar 0.030 g de producto crudo.1H NMR (400 MHz, CDC13): d 1.20 (s, 9H), 4.48 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 6.13 (m, 1H), 7.31 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.41-7.51 (m, 3H), 8.12 (t, J = 7.9 Hz, 1H); MS (m/z): 489.20 (M+H+).
Ej emplo 88 N-(4-Cloro-3-(3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-lH-1,2,4-triazol-l-il)-2-fluorobencil)pivalamida El compuesto del titulo se preparó siguiendo el procedimiento como se describe por el Ejemplo 83 usando 2—(6— cloro-2-fluoro-3-(pivalamidometil)fenil)hidrazincarboxilato de tere-butilo (Intermediario 57, 0.050 g, 0.13 inmol), isocianato de 2-cloro-6-fluorobenzoilo (Intermediario 8, 0.060 g, 0.26 mmol), DCM (10 mL) y TFA (3 mL) para proporcionar 0.025 g de producto crudo. 1H NMR (400 MHz, CDC13): d 1.19 (s, 9H), 4.48 (m, 2H), 6.09 (m, 1H), 7.15 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32 (t, J= 8.2 Hz, 2H), 7.40-7.45 (m, 2H), 10.66 (br s, 1H); MS (m/z): 455.21 (M+).
Ejemplo 89 N-(4-cloro-3-(1-(4-cianofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il)-2-fluorobencil)pivalamida El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento como se describe por el Ejemplo 83 usando 2—(4— cianofenil)hidrazincarboxilato (etapa 2 del Intermediario d, 0.060 g, 0.25 mmol), isocianato de 6-cloro-2-fluoro-3-(pivalamidometil)benzoilo (Intermediario 51, 0.160 g, 0.51 mmol), DCM (10 mL) y TFA (3 mL) para proporcionar 0.020 g de producto crudo.1H NMR (400 MHz, CDC13): d 1.20 (s, 9H), 4.45 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 6.19 (m, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.19 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 10.72 (br s, 1H); MS (m/z): 426.27 (M-H-).
Ejemplo 90 N-(4-Cloro-3-(3-(4-cloro-2-fluorofenll)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-fluorobencil)pivalamida El compuesto del titulo se preparó siguiendo el procedimiento como se describe por el Ejemplo 83 usando 2-(6-cloro-2-fluoro-3-(pivalamidometil)fenil)hidrazincarboxilato de tere-butilo (Intermediario 57, 0.050 g, 0.13 mmol), isocianato de 4-cloro-2-fluorobenzoilo (Intermediario 58, 0.060 g, 0.26 mmol), DCM (10 mL) y TFA (3 mL) para proporcionar 0.025 g del producto deseado.1H NMR (400 MHz, CDC13): d 1.21 (s, 9H), 4.50 (t, J = 1.2 Hz, 2H), 6.07 (m, 1H), 7.22-7.26 (m, 2H), 7.32 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.93 (t, J = 8.6 Hz, 1H); MS (m/z): 455.08 (M+).
Ejemplo 91 N-(4-Cloro-3-(3-(4-cloro-2-fluorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)bencil)ciclopropancarboxamida El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento como se describe por el Ejemplo 83 usando 2—(2— cloro-5-(ciclopropancarboxamidometil) fenil)hidrazincarboxilato de tere-butilo (etapa 7 del Intermediario 48, 0.060 g, 0.17 mmol), isocianato de 4-cloro-2-fluorobenzoilo (Intermediario 58, 0.035 g, 0.71 mmol), DCM (10 L) y TFA (3 mL) para proporcionar 0.040 g del producto deseado.1H NMR (400 MHz, DMSO d6): d 0.67-0.69 (m, 4H), 1.59 -1.60 (m, 1H), 4.31 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 7.36 (dd, J = 6.24 Hz, 1H), 7.45 (dd, 8.5 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.83 (t, = 8.3 Hz, 1H), 7.64 (t, 6 Hz, 1H), 12.51 (br s, 1H); MS (m/z): 421.08 (M+).
Ejemplo 92 N-(4-Cloro-3-(3-(2-flúoro-4-(trifluorometil)fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-lH-l,2,4-triazol-l-i1)bencil)ciclopropancarboxamida El compuesto del titulo se preparó siguiendo el procedimiento como se describe por el Ejemplo 83 usando 2-(2-cloro-5-(ciclopropancarboxamidometil) fenil)hidrazincarboxilato de tere-butilo (etapa 7 del Intermediario 48, 0.060 g, 0.17 mmol), isocianato de 2-fluoro-4-(trifluorometil)benzoilo (Intermediario 56, 0.035 g, 0.82 mol), DCM (10 mL) y TFA (3 L) para proporcionar 0.045 g del producto deseado.1H NMR (400 MHz, DMSO d6): d 0.67 (m, 4H), 1.60 (m, 1H), 4.3 (d, = 5.9 Hz, 2H), 7.37 (d, = 6.4 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 10.56 Hz, 1H), 8.05 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 8.65 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 12.6 (br s, 1H); MS (/z): 454.98 (M+).
Ejemplo 93 N- (4-Cloro-2-fluoro-3-(5-oxo-3-(4-(trifluorometil)fenil)-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)bencil)pivalamida El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento como se describe por el Ejemplo 83 usando 2—(6— cloro-2-fluoro-3-(pivalamidometil)fenil)hidrazincarboxilato de tere-butilo (Intermediario 57, 0.050 g, 0.13 mmol), isocianato de 4-(trifluorometil)benzoilo (Intermediario 59, 0.060 g, 0.26 mmol), DCM (10 mL) y TFA (3 mL) para proporcionar 0.045 g del producto deseado.1H NMR (400 MHz, DMSO d6): d 1.12 (s, 9H), 4.30 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 7.41 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.0 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.17 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 12.9 (br s, 1H); MS (m/z): 471.10 (M+H+).
Ejemplo 94 N-(4-Cloro-2-fluoro-3-(5-oxo-l-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)-4,5-dihidro-1H-l,2,4-triazol-3-il)bencil)pivalamida El compuesto del titulo se preparó siguiendo el procedimiento como se describe por el Ejemplo 83 usando 2-(5- (trifluorometil)piridin-2-il)hidrazincarboxilato de terc-butilo (Intermediario 60, 0.050 g, 0.18 mmol), isocianato de 6-cloro-2-fluoro-3-(pivalamidometil)benzoilo (Intermediario 51, 0.120 g, 0.36 mmol), DCM (10 mL) y TFA (3 mL) para proporcionar 0.012 g del producto deseado.1H NMR (400 MHz, DMSO d6): d 1.13 (s, 9H), 4.30 (d, J = 5.6 Hz, 2H) , 7.11 (br s, 1H), 7.46 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.52 (d, 7 -8.8 Hz, 1H), 8.14 (m, 1H), 8.28 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 7.2 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H); MS (/z): 472.24 (M+H+).
Ejemplo 95 N-(4-Cloro-2-fluoro-3-(5-oxo-1-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-4,5-dihidro-1H-l,2,4-triazol-3-il)bencil)pivalamida El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento como se describe por el Ejemplo 83 usando 2—(6— (trifluorometil)piridin-3-il)hidrazincarboxilato de tere-butilo (Intermediario 61, 0.050 g, 0.18 mmol), isocianato de 6-cloro-2-fluoro-3-(pivalamidometil)benzoilo (Intermediario 51, 0.120 g, 0.36 mmol), DCM (10 mL) y TFA (3 mL) para proporcionar 0.013 g del producto deseado.1H NMR (400 MHz, DMSO d6): d 1.13 (s, 9H), 4.30 (d, = 5.6 Hz, 2H), 7.11 (br s, 1H), 7.46 (t, = 8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.02 (d, = 8 .4 Hz, 1H) , 8 .16 (m, 1H ) , 8 .56 (dd, J = 6.4 Hz, 1H) , 9.30 (m, 1H) ; MS (m/ z ) : 472.26 (M+H+) .
Ejemplo 96 4-Cloro-N-ciclopropil-3-(5-oxo-1-(4-(trifluorometil)fenil)-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3 il)bencensulfonamida ,ci H N O El compuesto del titulo se preparó siguiendo el procedimiento como se describe por el Ejemplo 83 usando 2—(4— {trifluorometil)fenil)hidrazincarboxilato de tere-butilo (Intermediario 53, 0.050 g, 0.18 m ol), isocianato de 2-cloro-5-(N-ciclopropilsulfamoil)benzoilo (etapa 4 del Intermediario 40, 0.108 g, 0.36 mmol), DCM (10 mL) y TFA (3 mL) para proporcionar 0.050 g del producto deseado.1H NMR (400 MHz, DMSO d6): d 0.40-0.42 (m, 2H), 0.50-0.54 (m, 2H), 2.17-2.21 (m, 1H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.92-7.98 (m, 2H), 8.15-8.21 (m, 4H), 12.84 (s, 1H); MS (m/z): 457.15 (M+H+).
Ejemplo 97 4-Cloro-3-(l-(4-clorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-lH-l,2,4-triazol-3-il)-N-ciclopropilbencensulfonamida El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento como se describe por el Ejemplo 83 usando 2- ( 4 -clorofenil)hidrazincarboxilato de tere-butilo ( Intermediario 62, 0.050 g, 0.20 mmol), isocianato de 2-cloro-5-(N- 1 ciclopropilsulfamoil)benzoilo (etapa 4 del Intermediario 40, 0.123 g, 0.41 mol), DCM (10 mL) y TFA (3 mL) para proporcionar 0.025 g de producto crudo. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): d 0.39-0.41 (m, 2H), 0.49-0.52 (m, 2H), 2.17-2.20 (m, 1H), 7.52-7.55 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.91-8.00 (m, 5H), 8.14 (m, 1H), 12.60 (br s, 1H); MS (m/z): 425.10 (M+).
Ejemplo 98 N-(4-Cloro-3-(l-(4-clorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il)-2-fluorobencil)pivalamída E1 compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento como se describe por el Ejemplo 83 usando 2-(4-clorofenil)hidrazincarboxilato de tere-butilo (Intermediario 62, 0.050 g, 0.20 mmol), isocianato de 6-cloro-2-fluoro-3- (pivalamidometil)benzoilo (Intermediario 51, "f).130 g, 0.41 mmol), DCM (10 mL) y TFA (3 mL) para proporcionar 0.040 g de producto crudo.1H NMR (400 MHz, DMSO d6): d 1.12 (s, 9H), 4.30 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.24-7.47 (m, 2H), 7.52 (d, = 7.2 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.16 (m, 1H), 12.10 (br s, 1H); MS (m/z): 437.16 (M+).
Ejemplo 99 N-(4-Cloro-3-(5-oxo-1-(4-(trifluorometil)fenil)-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il)bencil)-2,2,2-trifluoroacetamida El compuesto del titulo se preparó de conformidad con el procedimiento descrito por el Ejemplo 83 usando 2-(4-(trifluorometil)fenil)hidrazincarboxilato de tere-butilo (Intermediario 53, 1.00 g, 3.63 mmol), isocianato de 2-cloro-5-((2,2,2-trifluoroacetamido)metil)benzoilo (etapa 3 del Intermediario 26, 1.30 g, 4.03 mmol), DCM (20 mL) y TFA (5.0 mL) para proporcionar 0.700 g del producto deseado.1H NMR (400 MHz, DMSO d6): d 4.44-4.46 (d, = 6 Hz, 2H), 7.48-7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65-7.68 (m, 2H), 7.84-7.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.17-8.19 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 10.05 (br s, 1H), 12.69 (br s, 1H); MS (m/z): 463.17 (M-H-).
Ejemplo 100 N-(4-Cloro-3-(5-oxo-1-(4-(trifluorometil)fenil)-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il)bencil)pivalamida A una solución de 3-(5-(aminometil)-2-clorofenil)-1-(4- (trifluorometil)fenil)-lH-1,2,4-triazol-5(4H)-ona (Intermediario 63, 0.070 g, 0.189 mmol) en THF seco (5 mL) se agregó DIPEA (3 mL) y se agitó por 20 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se agregó cloruro de pivaloilo (0.025 g, 0.283 mmol) y se agitó por 3 h a TA. La masa de reacción se apagó en agua, se extrajo con DCM:MeOH y se concentró para proporcionar del producto crudo el cual se purificó por cromatografía en columna eluyendo con MeOH:DCM para proporcionar 0.030 g del producto del título deseado.1H NMR (400 MHz, DMSO d6): d 1.12 (s, 9H), 4.28-4.30 (d, J = 6Hz, 2 H), 7.39-7.42 (d, J = 8. Hz, 1H), 7.59-7.61 (d, J = 6.4Hz, 2H), 7.84-7.86 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 8.14-8.19 (m, 3H), 12.59 (br s, 1H); MS (m/z): 451.29 (M-H).
Ejemplo 101 (R)-N-(4-Cloro-3-(5-oxo-1-(4-(trifluorometil)fenil)—4,5— dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il)bencil)tetrahidrofuran-2-carboxamida A una solución de 3-(5-(aminometil)-2-clorofenil)-1-(4- (trifluorometil)fenil)-lH-1,2,4-triazol-5(4H)-ona (Intermediario 63, 0.070 g, 0.189 mmol) en THF secorDMF (4:1 mL) se agregó TBTU (0.182g, 0.567 mmol) y TEA (3 mL) y se agitó por lh bajo atmósfera de nitrógeno. A la mezcla de reacción se agregó ácido (R)-(+)tetrahidro-2-furoico (0.032 g, 0.283 mmol) y se agitó por 18 h a temperatura ambiente. La masa de reacción se apagó en agua, se extrajo con acetato de etilo y se concentró para proporcionar el producto crudo el cual se purificó por cromatografía en columna eluyendo con MeOH:DCM para proporcionar 0.025 g del producto del título deseado. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6 ) : d 1.23 (s, 2H) , 1.74-1.92 (m, 3H) , 2.09-2.24, (m, 1H) , 3.75-3.80 (m, 1H) , 3.89-3.94 (m 1 H ) , 4.26-4.37 (m, 3H), 7.43-7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.61- 7.63 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.85-7.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 8.19- 8.21 (d, J = 8.8Hz, 2H) , 8.50-8.53 (m, 1H) , 12.71 (br s, 1H) ; MS (m/z) : 465.55 (M-H) .
Ejemplo 102 N- ( 4-Cloro-3 5-oxo-1-(4-(trifluorometiljfenil)-4,5-dihidro-1H-l , 2 , 4-triazol-3-il ) bencil) ciclopropansulfonamida El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 100 usando 3—(5— (aminometil)-2-clorofenil)-1-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona (Intermediario 63, 0.070 g, 0.189 mmol), cloruro de ciclopropansulfonilo (0.2 mL), DIPEA (3 mL), y THF seco (5 mL) para proporcionar 0.029 g de producto crudo.1H NMR (400 MHz, DMSO d6): d 0.86-0.92 (m, 4H), 1.14-1.24 (m, 1H), 4.26-4.28 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.57-7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63-7.68 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.58-7.81 (m, 1H), 7.86-7.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.19-8.21 (d, J = 8.4Hz, 2H), 12.89 (br s, 1H); MS (m/z): 471.30 (M-H).
Ejemplo 103 N- (4-Cloro-3-(l-ciclohexil-5-oxo-4,5-dihidro-lH-l,2,4-triazol-3-il)-2-fluorobencil)pivalamida El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento como se describe por el Ejemplo 83 usando 2-(ciclohexil)hidrazincarboxilato de tere-butilo (Intermediario 64, 0.050 g, 0.23 mol), isocianato de 6-cloro-2-£luoro-3-(pivalamidometil)benzoilo (Intermediario 51, 0.225 g, 0.70 mmol), DCM (10 mL) y TFA (3 mL) para proporcionar 0.015 g de producto crudo.1H NMR (400 MHz, DMSO d6): d 1.13 (s, 9H), 1.22-1.23 (m, 2H), 1.30-1.37 (m, 2H), 1.62-1.64 (m, 2H), 1.78-1.81 (m, 4H), 3.90-3.92 (m, 1H), 4.27-4.28 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.37 -7.41 (t, 1H), 7.46-7.48 (d, 1H), 8.17 (br s, 1H); MS (m/z): 409.36 (M+H+).
Ejemplo 104 N- (4-Cloro-3-(5-oxo-1-(4-(trifluorornetil)fenil)-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il)bencil)-2-fluorobe zamida A una solución de 3-(5-(aminometil)-2-clorofenil)-1-(4- (trifluorornetil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona (Intermediario 63, 0.060 g, 0.162 mmol) en THF seco (5 L) se agregó DIPEA (3 mL) y se agitó por 20 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se agregó cloruro de 2-flurobenzoilo (0.038 g, 0.-243 mmol) y se agitó por 3 h a temperatura ambiente. La masa de reacción se apagó en agua, se extrajo con DCM:MeOH y se concentró para proporcionar el producto crudo el cual se purificó por cromatografía en columna eluyendo con MeOH:DCM para proporcionar 0.030 g de producto crudo.1H NMR (400 MHz, DMSO d6): d 4.50-4.52 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.25-7.33 (m, 2H), 7.52-7.55 (m, 2H), 7.63-7.65 (m, 2H), 7.72-7.86 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.83-7.86 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 8.17-8.20 (d, J = J = 11.6Hz, 2H), 8.95-8.99 (t, 1H), 12.69 (br s, 1H); MS (m/z): 491.17 (M+H+).
Ejemplo 105 N-(4-Cloro-3-(5-oxo-1-(4-(trifluorometil)fenil)-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il)bencil)isoxazol-5-carboxamida A una solución de 3-(5-(aminometil)-2-clorofenil)-1-(4- (trifluorometil)fenil)-lH-1,2,4-triazol-5(4H)-ona (Intermediario 63, 0.060 g, 0.162 mmol) en THF seco (5 mL) se agregó DIPEA (3 mL) y se agitó por 20 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se agregó cloruro de isoxazol-5-carbonilo (0.032 g, 0.243 mmol) y se agitó por 3 h a temperatura ambiente. La masa de reacción se apagó en agua, se extrajo con DCM:MeOH y se concentró para proporcionar el producto crudo el cual se purificó por cromatografía en columna eluyendo con MeOH:DCM para proporcionar 0.030 g de producto crudo.1H NMR (400 MHz, DMSO d6): d 4.50-4.52 (d, J = 8Hz, 2 H), 7.09-7.10 (d, = 2 Hz, 1H), 7.43-7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50-7.53 (d, J= 10.4Hz, 1H), 7.59-7.64 (d, J = 18 Hz, 1H), 7.82-7.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.17-8.19 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.74-8.75 (d, J -2Hz, 1H), 9.58-9.61 (t, 1H), 12.61- 12.74 (br s, 1H); MS (m/z): 464.11 (M+H+).
Ejemplo 106 N-(3-(1-(4-(Trifluorometil)fenil)-4,5-dihidro-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-3-il)-2,4-dimetilbencil)—2,2,2— trifluoroacetamida El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 83 usando 2—(4— (trifluorometil)fenil)hidrazincarboxilato de tere-butilo (Intermediario 53, 1.00 g, 3.63 mmol), isocianato de 3- ((2,2,2-trifluoroacetamido)metil)-2,6-dimetilbenzoilo (Intermediario 65, 1.00 g, 3.33 mmol), DCM (20 mL), ácido trifluoroacético (5.0 mL) para proporcionar 0.700 g del producto deseado.1H NMR (400 MHz, DMSO d6): d 2.20 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 4.40 (d, = 4.2 Hz, 2H), 7.21 (d, = 6.0 Hz, 1H), 7.29 (d, = 6.0 Hz, 1H), 7.82 (d, = 6.6 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 9.95 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 12.32 (br s, 1H); MS (m/z): 457.26 (M-H)-.
Ejemplo 107 (R)-N-(2,4-Dimetil-3-(5-oxo-1-(4-(triflúorornetil)fenil)- 4,5-dihidro-1H-l,2,4-triazol-3-il)bencil)tetrahidrofuran-2 carboxamida A una solución de 5-(3-(aminometil)-2,6-dimetilfenil)-2- (4-(trifluorometil)fenil)-2H-1,2,4-triazol-3(4H)-ona (Intermediario 66, 0.050 g, 0.138 mmol) en THF seco:DMF (4 mL:l mL), TBTU (0.132 g, 0.414 mmol) y TEA (1.0 mL) se agregaron y la masa de reacción se agitó por lh bajo atmósfera de nitrógeno. A la masa de reacción, se agregó ácido (R)-(-)-tetrahidrofuran-2-carboxílico (0.024 g, 0.207 mmol) y se agitó por 18 h a temperatura ambiente. Después de la terminación de la reacción, la masa de reacción se apagó en agua, se extrajo con acetato de etilo y se concentró para proporcionar el producto crudo el cual se purificó por cromatografía en columna eluyendo con solución de 2% de amoniaco en 10% de MeOH:DCM para proporcionar 0.017 g del producto del título.1H NMR (400 MHz, DMSO d6): d 1.79 (m, 3H), 1.87 (m, 3H), 2.20 (s, 6H), 3.74-3.79 (m, 1H), 3.88-3.92 (m, 1H), 4.25 (d, J =4.5 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.25 (d, -6.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 8.24 (t, = 4.8 Hz, 2H), 12.30 (br s, 1H); MS (m/z): 461.14 (M+H)+.
Ejemplo 108 N-(3-(1-(4-(Trifluorometil)fenil)-4,5-dihidro-5-oxo-1H- 1 , 2,4-triazol-3-il)-2,4-dimetilbencil)pivalamida A una solución de 5-(3-(aminometil)-2,6-dimetilfenil)-2- (4-(trifluorometil)fenil)-2H-l,2,4-triazol-3(4H)-ona (Intermediario 66, 0.050 g) en THF seco (5 mL), se agregó TEA (3 mL) y se agitó la mezcla de reacción por 20 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se agregó cloruro de pivaloilo (0.05 g, 0.563 mmol) y se agitó por 3 h a TA. Después de la terminación de la reacción, la masa de reacción se apagó con agua, se extrajo con DCM:MeOH. La capa orgánica se separó, se concentró, y se purificó por cromatografía en columna para proporcionar 0.012 g del producto del título deseado.1H NMR (400 MHz, DMSO d6): d 1.15 (s, 9H), 2.18 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 4.24 (d, J= 12.6 Hz, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.84 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 8.0 (t, 1H), 8.20 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 12.30 (br s, 1H); MS (m/z): 447.20 (M+H)+.
Ejemplo 109 (S)-N-(4-Cloro-3-(1-(4-(trifluorometil)fenil)-4,5-dihidro-5-oxo-1H-l,2,4-triazol-3-il)bencil)-tetrahidrofuran 2-carboxamida El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 107 usando 3—(5— (aminometil)-2-clorofenil)-1-(4-(trifluorometil)fenil)-1H- 1,2,4-triazol-5(4H)-ona (Intermediario 63, 0.070 g, 0.189 mmol), THF:DMF (5 mL: 1 mL), ácido (S)-(-)-tetrahidrofuran-2-carboxílico (0.032 g, 0.283 mmol), TBTU (0.182 g, 0.567 m ol), y TEA (3.0 mL). Lo crudo obtenido se purificó por cromatografía en columna en alúmina básica eluyendo solución de 2% de amoníaco en 10.0 % de MeOH:DCM para proporcionar 0.010 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 1.80 (, 3H), 2.15 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 4.27- 4.32 (m, 3H), 7.42 (d, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.85 (d, = 5.4 Hz, 2H), 8.20 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 8.52 (s, 1H), 12.50 (s, 1H); MS (m/z): 467.08 (M+H)+.
Ejemplo 110 N-(4-Cloro-3-(1-(4-(trifluorometil)fenil)-4,5-dihidro-5 oxo-1H-1,2,4-triazol-3-il)encil)-1-metil-lH-imidazol-2-carboxamida El compuesto del titulo se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 108 usando 3-(5-(aminometil)-2-clorofenil)-1-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona (Intermediario 63, 0.070 g, 0.189 mmol), cloruro de l-metil-lH-imidazol-2-carbonilo (0.026 g, 0.283 mmol), THF seco (5 mL), DIPEA (2 mL). Lo crudo obtenido se purificó por cromatografía en columna usando 2% de amoníaco en 20 % de MeOHrDCM como fase móvil para proporcionar 0.020 g del producto del título deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): 5 3.50 (s, 3H), 4.41 (d, J 18.0 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.43 (br, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.78 (s, 1H) 8.28 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 8.30 (s, 1H), 9.08 (t, 1H); MS (m/z): 477.10 (M+H)+.
Ejemplo 111 N-(4-Cloro-2-fluoro-3-(4,5-dihidro-3-(4-(3,3-dimetilbut-1-inil)fenil)-5-oxo-l,2,4-triazol-1-il)bencil)pivalamida A una solución de N-(4-cloro-2-fluoro-3-(4,5-dihidro-3-(4-yodofenil)-5-oxo-l,2,4-triazol-l-il)bencil)pivalamida (Intermediario 68, 0.050 g, 0.094 mmol) en DMSO (3.0 mL), se agregaron 3,3-dimetilbut-l-ina (0.011 g, 0.142 mmol), TBAF (0.074 g, 0.283 mmol) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (0.020 g, 0.022 mmol) y la masa de reacción se agitó a 80°C por 5-6 h. Después de la terminación de la reacción, la masa de reacción se apagó con agua y se extrajo con DCM y se concentró. El producto crudo obtenido se purificó con cromatografía en columna en gel de sílice column y 2.0 % de EA:DCM como fase móvil para proporcionar 0.022 g del producto del título deseado.1H NMR (400 MHz, DMSO d6): d 1.09 (s, 9H), 1.25 (s, 9H), 4.31 (br s, 2H), 7.35-7.51 (m, 4H), 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.18-8.20 (m, 1H); MS (m/z):481.14 (M-H)-.
Ejemplo 112 N-(4-Cloro-3-(3-(4-(2-ciclopropiletinil)fenil)-4,5-dihidro-5-oxo-1,2,4-triazol-1-il)-2-fluorobencil)pivalamida El compuesto del titulo se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 111 usando N-(4-cloro-2-fluoro-3-(4,5-dihidro-3-(4-yodofenil)-5-oxo-1,2,4-triazol-l-i1)bencil)pivalamida (Intermediario 68, 0.050 g, 0.094 mmol), etinilciclopropano (0.009 g, 0.142 mmol), TBAF (0.074 g, 0.283 mmol), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (0.003 g, 0.003 mmol) y DMSO (3.0 mL) para proporcionar 0.018 g del producto del titulo deseado.1H NMR (400 MHz, DMSO d6): d 0.75 (m, 2H), 0.77-0.91 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.53-1.59 (m, 2H), 7.38 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.46-7.52 (m, 3H), 8.79 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 8.19 (t, J = 4.3Hz, 1H); MS (m/z): 467.15 (M+H)+.
Ejemplo 113 N- (4-Cloro-2-fluoro-5-(1-(4-(trifluorometil)fenil)-4,5-dihidro-5-oxo-1H-l,2,4-triazol-3-il)bencil)-2,2,2-trifluoroacetamida El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 83 usando 2—(4— (trifluorometil)fenil)hidrazincarboxilato de tere-butilo (Intermediario 53, 0.300 g), isocianato de 5—((2,2,2— trifluoroacetamido)metil)-2-cloro-4-fluorobenzoilo de (Intermediario 69, 0.300 g), DCM (20 mL), ácido trifluoroacético (5.0 mL] para proporcionar 0.030 g del producto deseado.1H NMR (400 MHz, DMSO d6): d 4.49 (m, 2H), 7.74-7.77 (m, 1H), 7.78-7.80 (, 1H), 7.87 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 8.19 (d, J= 4.2 Hz, 2H), 10.06 (m, 1H), 12.76 (s, 1H); MS (m/z): 467.15 (M+H]+.
Ejemplo 114 N (4-Cloro-2-fluoro-5-(1-(4-(trifluorometil)fenil)-4,5-dihidro-5-oxo-1H-l,2,4-triazol-3-il)bencil)pivalamida El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 108 usando 5-(5-(aminometil)-2-cloro-4-fluorofenil)—2—(4— (trifluorornetil)fenil)-2H-1,2,4-triazol-3(4H)-ona (Intermediario 70, 0.080 g, 0.206 mmol), cloruro de pivaloilo (0.027 g, 0.227 mmol), THF (5.0 mL) y TEA (0.2 mL) para proporcionar 0.043 g del producto deseado.1H NMR (400 MHz, DMSO d6): d 1.13 (s, 9H), 4.31 -4.32 (m, 2H), 7.86 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 8.13-8.18 (m, 3H), 12.70 (s, 1H); MS (m/z): 471.14 (M+H)+.
Ejemplo 115 N- (4-Cloro-3-(1-(4-(trifluorometil)fenil)-4,5-dihidro-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-3-il)bencil)-3-hidroxi-2,2-dimetilpropanamida El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 107 usando 3-(5- (aminometil)-2-clorofenil)-1-(4-(trifluorometil)fenil)-lH-l,2,4-triazol-5(4H)-ona ( Intermediario 63, 0.100 g, 0.271 mmol), THF:DMF (5 mL: 1 mL), ácido 3-metoxi-2,2- dimetilpropanoico (0.053 g, 0.407 minol),TBTU (0.261 g, 0.813 mmol), TEA (2.0 mL). Lo crudo obtenido se purificó por cromatografía en columna usando alúmina básica como fase estacionaria y eluyendo con la solución de 2% de amoníaco en 10.0% de MeOHrDCM para proporcionar 0.012 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 1.05 (s, 6H), 3.30 (s, 2H), 4.30 (d, = 4.5 Hz, 1H), 4.36 (s, 1H), 7.53 (d, = 6.3 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 8.08 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 6.3Hz, 2H); MS (m/z): 469.04 (M+H)+.
Ejemplo 116 N- (4-Cloro-3-(1-(4-cloro-3-fluorofenil)-4,5-dihidro-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-3-il)bencil)-2,2,2-trifluoroacetamida El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 83 usando 2-(4-cloro-3-fluorofenil)hidrazincarboxilato de tere-butilo (Intermediario 71, 0.828 g, 0.003 mmol), isocianato de 2-cloro-5-((2,2,2-trifluoroacetamido)metil)benzoilo (etapa 3 del Intermediario 26, 1.3 g, 0.043 mmol), DCM (20 mL), ácido trifluoroacético (5.0 mL) para proporcionar 0.500 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 4.45 (d, 2H), 7.48 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 7.68-7.83 (m, 3H), 7.85 (d, 1H), 7.99 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 10.08 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 12.73 (s, 1H).
Ejemplo 117 N-(4-Cloro-3-(4,5-dihidro-1-(4,4-dlmetilclclohexll)-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-3-il)bencil)-2,2,2-trifluoroacetamida El compuesto del titulo se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 83 usando 2-ciclohexilhidrazincarboxilato de 4,4-dimetilterc-butilo (Intermediario 72, 0.269 g, 1.1 mmol), isocianato de 2-cloro-5-((2,2,2-trifluoroacetamido)metil)benzoilo (etapa 2 del Intermediario 26, 0.400 g, 1.2 mmol), DCM (20 mL), ácido trifluoroacético (5.0 mL) para proporcionar 0.200 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 1.33 (s, 6H), 1.43-1.91 (m, 8H), 3.86-3.94 (m, 1H), 4.41 (d, = 4.5 Hz, 2H), 7.38 (d, = 7.5 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.58 (d, J = 6.3Hz, 1H), 10.02-10.04 (m, 1H), 11.95 (s, 1H); MS (m/z): 431.17 (M+H)+.
Ejemplo 118 N-(4-Cloro-3-(4,5-dihidro-1-(4,4-dimetilciclohexil)-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-3-il)bencil)pivalamida A una solución de 5-(5-(aminometil)-2-clorofenil)-2-(4,4-dimetilciclohexil)-2H-1,2,4-triazol-3(4H)-ona (Intermediario 73, 0.070 g, 0.202 mmol) en THF seco (5.0 mL), se agregaron DIPEA (2.0 mL) y cloruro de pivaloilo (0.30 g, 0.242 mmol) y la masa de reacción se agitó a TA por 16 h. Después de la terminación de la reacción, la masa de reacción se apagó con agua y se extrajo con 10 % de MeOH:DCM. La capa orgánica se lavó con HCl diluido y se concentró. Lo crudo obtenido se purificó con cromatografía en columna en alúmina básica eluyendo con 2.0 % de MeOH:DCM para proporcionar 0.040 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 1.44 (s, 6H), 1.47 (s, 9H), 1.81-1.94 (m, 8H), 3.86-3.90 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 7.33 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.50 (d, J = 2.1Hz, 1H), 8.16 (t, 1H), 11.93 (s, 1H); MS (m/z): 419.21 (M+H)+.
Ejemplo 119 (R)-N-(4-cloro-2-fluoro-5-(5-oxo-l-(4- ( trifluor orne til ) fenil ) -4, 5-dihidro-lH-l , 2 , 4 -triazol-3-il) bencil ) tetrahidrof uran-2-carboxamida l El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 107 usando 5—(5— (aminometil)-2-cloro-4-fluorofenil)—2—(4— (trifluorometil)fenil)-2H-1,2,4-triazol-3(4H)-ona (Intermediario 70, 0.090 g, 0.233 mmol), THF:DMF (5 mL: 1 mL), ácido (R)-(-)-tetrahidrofuran-2-carboxílico (0.040 g, 0.349 mmol), TBTU (0.224 g, 0.699 mmol), y TEA (0.5 mL). Lo crudo obtenido se purificó con cromatografía en columna usando alúmina básica como fase estacionaria y 2% de amoníaco en 10.0 % de solución de MeOHrDCM como fase móvil para proporcionar 0.015 g del producto deseado.1H NMR (400 MHz, DMSO d6): d 1.78-1.91 (m, 2H), 2.09-2.15 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.88-3.94 (m, 1H), 4.28 (m, ltf), 4.43 (m, 2H), 7.65 (m, 2H), 7.86 (d, J = 8.72 Hz, 2H), 8.18 (d, J = 8.52 Hz, 2H), 8.45 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 12.71 (s, 1H).
Ejemplo 120 N- (3-(l-terc-Butil- ,5-dihidro-5-oxo-lH-l,2,4-triazo1-3- il)-4-clorobencil)-2,2,2-trifluoroacetamida El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 83 usando 2-terc-butilhidrazincarboxilato de tere-butilo (Intermediario 74, 0.233 g, 1.2 mmol), isocianato de 2-cloro-5-((2,2,2-trifluoroacetamidojmetil)benzoilo (etapa 3 del Intermediario 26, 0.400 g, 1.2 mmol), DCM (10 mL), ácido trifluoroacético (5.0 mL) para proporcionar 0.100 g del producto deseado.1H NMR (400 MHz, DMSO d6): d 1.52 (s, 9H), 4.42 (s, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.58 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 10.0 (br s, 1H), 12.0 (br s, 1H); MS (m/z): 377.20 (M+H)+.
Ejemplo 121 N- (3-(l-terc-Butil-4,5-dihidro-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-3-il)-4-clorobencil)pivalamida El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 108 usando 2-terc-butil-5-(5-(aminometil)-2-clorofenil)-2H-1,2,4-triazol-3(4H)-ona (Intermediario 75, 0.250 g), cloruro de pivaloilo (1.0 mL), DIPEA (2.0 mL), y THF seco (5 mL) para proporcionar 0.180 g del producto deseado.1H NMR (400 MHz, DMSO d6): d 1.08 (s, 9H), 1.49 (s, 9H), 4.24 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 7.32 (dd, J = 4.5 Hz, 3.6Hz, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 8.14 (d, J = 4.5 Hz, 1H); MS (m/.z): 365.20 (M+H)+.
Ejemplo 122 N-(4-Cloro-3-(l-(4-(trifluorometil)fenil)-4,5-dihidro-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-3-il)bencil)-3-metoxi-2,2-dimetilpropanamida A una solución de 3-(5-(aminometil)-2-clorofenil)-1-(4- (trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona (Intermediario 63, 0.250 g, 0.678 ramol) en THF:DMF (5 mL: 1 mL), se agregaron TBTU (0.653 g, 2.3 mmol), TEA (4.0 mL) y la masa de reacción se agitó a TA por 1 h. A la mezcla de reacción, se agregó ácido 3-metoxi-2,2-dimetilpropanoico (0.134 g, 1.01 mmol) y la agitación se continuó a TA por 2 días. Después de la terminación de la reacción, la masa de reacción se apagó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó y se concentró para obtener el producto crudo. Lo crudo obtenido se purificó con cromatografía en columna en alúmina básica eluyendo con 5.0 % de MeOH:DCM para proporcionar 0.110 g del producto deseado. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): d 1.15 (s, 6H), 1.18 (s, 3H), 3.09 (t, 2H), 4.32 (d, J = 11.4Hz, 2H), 7.43 (dd, J = 4.5 Hz, 3.6Hz, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.86 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 8.15 (t, 1H), 8.20 (d, 2H), 12.50 (br s, 1H); MS (m/z): 483.20 (M+H)+.
Ej emplo 123 N- ( 4 -Cloro-3- ( 1- ( 4 -cloro-3-f luorof enil ) -4 , 5-dihidro-5-oxo-1H-1 , 2 , 4-triazol-3-il ) bencil ) pi va lamida El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 108 usando 5—(5— (aminometil)-2-clorofenil)-2-(4-cíoro-3-fluorofenil)-2H-1,2,4-triazol-3(4H)-ona (Intermediario 76, 0.250 g), cloruro de pivaloilo (1.0 mL), DIPEA (2.0 mL), THF seco (5 mL) para proporcionar 0.110 g del producto deseado.1H NMR (400 MHz, DMSO d6): d 1.24 (s, 9H), 4.30 (d, J = 14.7Hz, 2H), 7.40 (dd, J = 4.5 Hz, 3.6Hz, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.60 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.18 (t, = 15.0 Hz, 11H), 12.70 (s, 1H); MS (m/z): 437.59 (M+H)+.
Ejemplo 124 N-(4-Cloro-2-fluoro-5-(4,5-dihidro-1-(4,4-dimetilciclohexil)-5-oxo-1H-l,2,4-triazol-3-il)bencil)-2,2,2-trifluoroacetamida El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 83 usando 2-ciclohexilhidrazincarboxilato de 4,4-dimetilterc-butilo (Intermediario 72, 0.400g), isocianato de 5-((2,2,2-trifluoroacetamido)metil)-2-cloro-4-flúorobenzoilo (Intermediario 69, 0.400 g), DCM (10 mL), ácido trifluoroacético (5.0 mL) para proporcionar 0.150 g del producto deseado.1H NMR (400 MHz, DMSO d6): d 0.93 (s, 6H), 1.32-1.35 (m, 2H), 1.36-1.46 (m, 2H), 1.59-1.62 (m, 2H), 1.83-1.87 (m, 2H), 3.89 (m, 1H), 4.42 (m, 2H), 7.72 (m, 2H), 10.0 (s, 1H), 12.01 (s, 1H); MS (m/z): 449.48 (M+H)+.
Ej emplo 125 N-(4-Cloro-2-fluoro-5-(4,5-dihidro-1-(4,4-dimetilciclohexil)-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-3-il)bencil)pivalamída l El compuesto del titulo se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 108 usando 5-(5-(ainometil)-2-cloro-4-fluorofenil)-2-(4,4-dimetilciclohexil)-2H-1,2,4-triazol-3(H)-ona (Intermediario 77, 0.200 g), cloruro de pivaloilo (0.5 mL), TEA (2.0 mL), THF seco (5 mL) para proporcionar 0.033 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, CDC13): d 1.36 (s, 6H), 1.37 (s, 9H), 1.62 (m, 2H), 1.79 (m, 1H), 1.82 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 3.46-3.94 (m, 1H), 4.28 (s, 2H), 7.47 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.59 (d, = 9.72 Hz, 1H), 8.15 (m, 1H), 11.95 (s, 1H); MS (m/z): 436.55 (M+H)+.
Ejemplo 126 N-(4-Cloro-5-(1-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-5-oxo-lH-l,2,4-triazol-3-il)-2-fluorobencil)pivalamida El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 108 usando 5-(5-(aminometil)-2-cloro-4-fluorofenil)-2-(4-clorofenil)-2H-1,2,4-triazol-3(4H)-ona (Intermediario 78, 0.120 g), cloruro de pivaloilo (0.5 mL), TEA (2.0 mL), THF seco (5 mL) para proporcionar 0.033 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO): d 1.12 (s, 9H), 4.30 (br s, 2H), 7.53-7.63 (m, 4H), 7.95 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 8.14 (s, 1H), 12.61 (s, 1H); MS (m/z): 437.47 (M+H)+.
Ejemplo 127 N-(4-Cloro-5-(l-(4-{trifluorometil)fenil)-4,5-dihidro-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metoxibencil)pivalamida.
El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 108 usando 5-(5-(aminometil)-2-cloro-4-metoxifenil)-2-(4-(trifluorometil)fenil)-2H-1,2,4-triazol-3(4H)-ona (Intermediario 79, 0.200 g), cloruro de pivaloilo (0.2 mL), TEA (2.0mL), THF seco (5 L) para proporcionar 0.015 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, CDC13): d 1.15 (s, 9H), 3.91 (s, 3H), 4.22 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.87 (m, 2H), 7.99 (m, 1H), 8.15 (m, 2H), 12.57 (s, 1H); MS (m z): 483.38 (M+H)+.
Ejemplo 128 N-(4-Cloro-2-fluoro-5-(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-4,5-dihidro-5-oxo-1H-l,2,4-triazol-3-il)bencil)pivalamída El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 108 usando 5-(5- (aminometil)-2-cloro-4-fluorofenil)-2-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-2H-1,2,4-triazol-3(4H)-ona (Intermediario 81, 0.300 g), cloruro de pivaloilo (0.3 mL), TEA (2.0 mL), THF seco (5 mL) para proporcionar 0.065 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, CDC13): d 1.12 (s, 9H), 4.30 (m, 2H), 7.61-7.69 (m, 3H), 8.16 (br s, 1H), 8.25 (br s, 2H), 12.73 (s, 1H); MS (m/z): 489.47 (M+H)+.
Ej emplo 129 N-(4-Cloro-2-fluoro-5-(1-(6-(trifluorometil)piridin-3- 1)-4,5-dihidro-5-oxo-1H-l,2,4-triazol-3-il)bencil)pivalamida El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 108 usando 5—(5— (aminometil)-2-cloro-4-fluorofenil)-2-(6- (trifluorometil)piridin-3-il)-2H-1,2,4-triazol-3(4H)-ona (Intermediario 82, 0.300 g), cloruro de pivaloilo (0.3 mL), TEA (2.0 mL), THF seco (10 mL) para proporcionar 0.050 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, CDCI3): d 1.12 (s, 9H), 4.31 (d, = 6.8 Hz, 2H), 7.63-7.71 (m, 2H), 8.05-8.07 (m, 1H), 8.16 (m, 1H), 8.55 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 9.29 (s, 1H), 12.85 (s, 1H); MS (m/z): 472.41 (M+H)+.
Ejemplo 130 N- (2,4-Dicloro-5-(3-(4-(2-ciclopropiletinil)fenil)-4,5- dihidro-5-oxo-1,2,4-triazol-1-il)bencil)pivalamida El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 111 usando N-(2,4-dícloro-5-(4,5-dihidro-3-(4-yodofeni1)-5-oxo-1,2,4-triazol-l-il)bencil) ivalamida (Intermediario 84, 0.150 g, 0.028 mmol), etinilciclopropano (0.038 g, 0.56 mmol), TBAF (0.268 g, 0.85 mmol), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (catalítico) y DMSO (3.0 mL) para proporcionar 0.050 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 0.77 (m, 2H), 0.93 (m, 2H), 1.21 (s, 9H), 1.58 (m, 1H), 4.32 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.50-7.53 (m, 3H), 7.82-7.91 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 8.21 (m, 1H) Ejemplo 131 N-(4-Cloro-5-(l-(3-cloro-4-fluorofenil)-4,5-dihidro-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-3-il)-2-fluorobencil)pivalamida l El compuesto del titulo se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 108 usando 5—(5— (aminometil)-2-cloro-4-fluorofenil)-2-(3-cloro-4-fluorofenil)-2H-1,2,4-triazol-3(4H)-ona (Intermediario 86, 0.300 g), cloruro de pivaloilo (0.3 mL), TEA (2.0 mL), THF seco (10 mL) para proporcionar 0.083 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO): d 1.13 (s, 9H), 4.30 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.53-7.66 (s, 3H), 7.91-8.15 (s, 3H), 12.67 (s, 1H); MS (m/z): 455.19 (M+H)+.
Ejemplo 132 N- (4-Cloro-5-(1-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-5-oxo-1H-l,2,4-triazol-3-il)-2-fluorobencil)-2-fluorobenzamida Una mezcla de ácido 2-fluorobenzoico (0.400 g), cloruro detionilo (20 mL) y DMF (atm. cat.) se sometió a reflujo por 5 h y se removió el exceso de solvente bajo presión reducida para obtener el producto crudo. El producto crudo obtenido se agregó a la solución de 5-(5-(aminometil)-2-cloro-4-fluorofenil)-2-(4-clorofenil)-2H-1,2,4-triazol-3(4H)-ona (Intermediario 78, 0.250 g) y DIPEA (1.0 mL) en THF (20 mL) y la masa de reacción se agitó por 3 h. Después de la terminación de la reacción, la masa de reacción se apagó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se concentró para proporcionar 0.032 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO): d 4.53 (br s, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.70 (m, 3H), 7.78 (m, 3H), 7.95 (br s, 2H), 8.94 (br s, 1H), 12.63 (br s, 1H); MS (m/z): 475.39 (M+H)+.
Ejemplo 133 N-(4-Cloro-2-flúoro-5-(1-(4-(trifluorometil)fenil)-4,5-dihidro-5-oxo-1H-l,2,4-triazol-3-il)bencil)isobutiramida I ' El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 108 usando 5—(5— (aminometil)-2-cloro-4-fluorofenil)-2-(4-(trifluorometil)fenil)-2H-1,2,4-triazol-3(4H)-ona (Intermediario 70, 0.100 g), cloruro de 2-metilpropanoilo (0.1 mL), TEA (0.1 mL), THE seco (5 mL) para proporcionar 0.028 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO): d 1.01 (s, 6H), 4.32 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.67-7.71 (m, 2H), 7.85 (d 11.2 Hz, 2H), 8.17 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 8.36 (m, 1H), l Etapa 1: Preparación de N-(4-cloro-5-(1-(4-clorofenil) 4,5-dihidro-5-oxo-lH-l,2,4-triazol-3-il)-2-fluorobencil)-3- hidroxi-2,2-dimetilpropanamida El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 107 usando 5—(5— (aminometil)-2-cloro-4-fluorofenil)-2-(4-clorofenil)—2H— 1,2,4-triazol-3(4H)-ona (Intermediario 78, 0.250 g, 0.708 mmol), THF:DMF (5 mL: 1 mL), ácido 3-hidroxi-2,2- dimetilpropanoico (0.091 g, 0.407 mmol), TBTU (0.340 g, 1.062 mmol), TEA (2.0 mL) para proporcionar 0.150 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, CDC13): d 1.05 (s, 6H), 2.68 (s, 2H), 4.32 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 7.64-7.67 (m, 2H), 7.95-7.98 (m, 2H), 8.08 (br s, 1H); MS (m/z): 453.27 (M+H)+. 5 Etapa 2: Preparación de N-(4-cloro-5-(1-(4-clorofenil)- 4,5-dihidro-5-oxo-1H-l,2,4-triazol-3-il)-2-fluorobencil)-3- fluoro-2,2-dimetilpropanamida A una solución de N-(4-cloro-5-(1-(4-clorofenil)-4,5- dihidro-5-oxo-lH-l,2,4-triazol-3-il)-2-fluorobencil)-3- 10 hidroxi-2,2-dimetilpropanamida (0.150 g, 0.330 mmol) en THF (5.0 mL), se agregó DAST (0.079 g, 0.495 mmol) a 0-5°C y se agitó a TA por 5-6 h. Después de la terminación de la reacción, la masa de reacción se apagó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se 15 concentró y lo crudo obtenido se purificó con cromatografía en columna usando alúmina básica eluyendo con solución de 2% de amoniaco en 10.0 % de MeOHrDCM para proporcionar 0.013 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, CDC13): d 1.13 (s, 6H), 4.32 (m, 3H), 4.46 (s, 1H], 7.55 (m, 2H), 7.69 (m, 2H), '20 7.94-7.97 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 12.61 (s, 1H); MS (m/z): 454.25 (M+H)+.
Ejemplo 135 N-(4-Cloro-5-(1-(3-cloro-4-metilfenil)-4,5-dihidro-5- oxo-1H-1,2,4-triazol-3-il)-2-fluorobencil)pivalamida El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 108 usando 5-(5-(aminometil)-2-cloro-4-fluorofenil)-2-(3-cloro-4-metilfenil)-2H-1,2,4-triazol-3(4H)-ona (Intermediario 88, 0.200 g), cloruro de pivaloilo (0.5 mL), TEA (2.0 mL), THF seco (5 mL) para proporcionar 0.074 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 1.11 (s, 9H), 2.32 (s, 3H), 4.29 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.43 (d, J= 11.6Hz, 1H), 7.60-7.67 (m, 1H), 7.79 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.15 (m, 1H), 12.60 (s, 1H); MS (m/z): 451.52 (M+H)+.
Ejemplo 136 N-(4-Cloro-5-(3-(4-(2-ciclopropiletinil)fenil)-4,5-dihidro-5-oxo-l,2,4-triazol-1-il)-2-fluorobencil)pivalamída i _ El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 111 usando N-(4-cloro-2- fluoro-5-(4,5-dihidro-3-(4-yodofenil)-5-oxo-l,2,4-triazol-1-il)bencil)pivalamida (Intermediario 90, 0.200 g, 0.370 mmol), etinilciclopropano (0.050 g, 0.75 mmol), TBAF (0.360 g, 1.13 mmol), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (catalítico) y DMSO (3.0 mL) a 80°C para proporcionar 0.080 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 0.77 (br s, 9H), 0.92 (br s, 2H), 1.10 (s, 3H), 1.57 (m, 1H), 4.30 (d, J = 5.4Hz, 2H), 7.43-7.50 (m, 3H), 7.65 (d, J = 5.4Hz, 2H), 7.77 (d, = 5.1Hz, 2H), 12.57 br s, 1H); MS (m/z): 467.36 (M+H)+.
Ejemplo 137 N-(4-Cloro-2-fluoro-5-(4,5-dihidro-3-(4-(3,3-dimetilbut-1-inil)fenil)-5-oxo-l,2,4-triazol-1-il)bencil)pivalamida El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 111 usando N-(4-cloro-2-fluoro-5-(4,5-dihidro-3-(4-yodofenil)-5-oxo-l,2,,4-triazol-l-il)bencil)pivalamida (Intermediario 90, 0.100 g, 0.189 mmol), 3,3-dimetilbut-l-ina (0.031 g, 0.378 mmol), TBAF (0.178g, 0.567 mmol), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (catalítico) y DMSO (3.0 mL) para proporcionar 0.050 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 1.10 (s, 9H), 1.30 (s, 9H), 4.30 (d, J = 9.0Hz, 2H), 7.43-7.50 (m, 3H), 7.65 (d, J = 9.3Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.1Hz, 2H), 8.14 (br s, 1H), 12.60 (br s, 1H); MS (m/z): 483.29 (M+H)+.
Ejemplo 138 N-(4-Cloro-3-(1-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-4,5-dihidro-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-3-il)bencil)pivalamida El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento- descrito en el Ejemplo 108 usando 5—(5— (aminometil)-2-clorofenil)-2-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-2H-1,2,4-triazol-3(4H)-ona (Intermediario 91, 0.350 g, 0.945 mmol), cloruro de pivaloilo (0120 g, 0.945 mmol), DIPEA (2.0 mL), THF seco (10 mL) para proporcionar 0.080 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 1.11 (s, 9H), 4.30 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.61-7.64 (m, 2H), 8.06 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.19 (m, 1H), 8.58 (d, J = 8.4Hz, 1H), 9.32 (s, 1H), 12.82 (s, 1H); MS (m/z): 454.50 (M+H)+.
Ejemplo 139 N-(4-Cloro-3-(1-(3-cloro-4-fluorofenil)-4,5-dihidro-5-oco-IH-1,2,4-triazol-3-il)bencil)pivalamida El compuesto del titulo se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 108 usando 5-(5-(aminometil)-2-clorofenil)-2-(3-cloro-4-fluorofenil)-2H-1,2,4-triazol-3(4H)-ona (Intermediario 92, 0.300 g, 0.852 mmol), cloruro de pivaloilo (0.108 g, 0.852 mmol), DIPEA (2.0 mL), THF seco (10 mL) para proporcionar 0.050 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 1.13 (s, 9H), 4.29 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.52-7.59 (m, 3H), 7.91-8.18 (m, 3H), 12.65 (s, 1H); MS (m/z): 437.23 (M+H)+.
Ejemplo 140 N-(4-Cloro-3-(l-(3-cloro-4-metilfenil)-4,5-dihidro-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-3-il)bencil)pivalamia El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 108 usando 5—(5— (aminometil)-2-clorofenil)-2-(3-cloro-4-metilfenil)-2H-1,2,4-triazol-3(4H)-ona (Intermediario 93, 0.350 g, 1.00 mmol), cloruro de pivaloilo (0.128 g, 1.0 mmol), DIPEA (2.0 mL), THF seco (10 mL) para proporcionar 0.200 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 1.13 (s, 9H), 2.34 (s, 3H), 4.29 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.39-7.47 (m, 2H), 7.58-7.61 (m, 2H), 7.82 (d, = 8.7 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.18 (t, 1H), 12.58 (s, 1H); MS (m/z): 433.19 (M+H)+.
Ejemplo 141 N-(4-Cloro-3-(3-(4-(2-ciclopropiletinil)fenil)-4,5-dihidro-5-oxo-l,2,4-triazol-1-il)bencil)pivalamida A una solución de N-(4-cloro-3-(4,5-dihidro-3-(4-yodofenil)-5-oxo-l,2,4-triazol-l-il)bencil)pivalamida (Intermediario 95, 0.100 g, 0.196 mmol) en DMSO (3.0 mL), se agregaron etinilciclopropano (0.035 g, 0.530 mmol), TBAF (0.150 g, 0.574) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (catalítico) y la masa de reacción se agitó a 80°C por 5-6 h. Después de la terminación de la reacción, la masa de reacción se apagó con agua y se extrajo con DCM y se concentró para proporcionar 0.050 g del producto del título deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 0.76-.91 (m, 2H), 0.91-0.92 (m, 2H), 1.11 (s, 9H), 1.57 (m, 1H), 4.28 (br d, 2H), 7.31-7.34 (br d, 1H), 7.42 (br s, 1H), 7.47-7.50 (br m, 2H), 7.60 (d, = 8.4 Hz, 1H), 7.78 (d, = 8.4 Hz, 2H), 8.18 (s, 1H), 12.58 (s, 1H); MS (m/z): 449.52 (M+H)+.
Ej emplo 142 N- ( 4 -Cloro-3- ( l- ( 3- ( tr i fl or orne til ) f enil ) -4 , 5-dihidro-5-oxo-1H-1 , 2 , 4-triazol-3-il ) bencil ) pi va lamida El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 108 usando 5-(5-(aminometil)-2-clorofenil)-2-(3-(trifluorometil)fenil)-2H-1,2,4-triazol-3(4H)-ona (Intermediario 96, 0.250 g, 0.678 mmol), cloruro de pivaloilo (0.3 mL), TEA (2.0 mL), y THF seco (5 mL) para proporcionar 0.150 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 1.13 (s, 9H), 4.30 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.41-7.43 (m, 1H), 7.59-7.62 (m, 3H), 7.71- 7.76 (m, 1H), 8.19-8.29 (m, 3H), 12.68 (s, 1H); MS (m/z): 453.38 (M+H)+.
Ejemplo 143 N- (4-Cloro-3- ( 4 , 5-dihidro-3- ( 4- ( 3, 3-dimetilbut-l-inil)fenil)-5-oxo-l,2,4-triazol-l-il)bencil)isobutiramida El compuesto del titulo se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 111 usando N-(4-cloro-3-(4,5-dihidro-3-(4-yodofeni1)-5-oxo-l,2,4-triazol-l-il)bencil)isobutiramida (Intermediario 98, 0.060 g, 0.120 mmol), 3,3-dimetilbut-l-ina (0.014 g, 0.181 mmol), TBAF (0.094 g, 0.362 mmol), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (0.003 g, 0.003 mmol) y DMSO (3.0 mL) para proporcionar 0.015 g del producto deseado.1H NMR (400 MHz, DMSO d6): d 1.03 (s, 6H), 1.30 (s, 9H), 2.50 (m, 1H), 4.27 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.44-7.50 (m, 3H), 7.61 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.38 (m, 1H); MS (/z): 449.9 (M-H)-.
Ejemplo 144 N-(4-Cloro-3-(l-(4-(trifluorornetil)fenil)-4,5-dihidro-5-oxo H,2,4-triazol-3-il)encil)isobutiramida El compuesto del titulo se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 108 usando 3-(5- (aminometil)-2-clorofenil)-1-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona (Intermediario 63, 0.250 g, 0.678 mmol), cloruro de isobutirilo (0.108 g, 1.01 mmol), TEA (2.0 mL), y THF seco (5 mL) para proporcionar 0.350 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 1.14 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 2.41 -2.43 (m, 1H), 4.30 (d, = 6.3 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.61-7.64 (m, 2H), 7.86 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 8.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.38 (m, 1H), 12.69 (s, 1H); MS (m/z): 43924 (M+H)+.
Ejemplo 145 N-(4-Cloro-3-(3-(4-(trifluorometil)fenil)-4,5-dihidro-5-oxo-1 , 2 , 4 -triazol-l-il ) bencil ) p iva lamí da El compuesto del titulo se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 83 usando 2-(2-cloro-5- { [ ( 2, 2-dimetilpropanoil ) amino]metil)fenil)hidrazincarboxilato de tere-butilo (Intermediario 94, 0.150 g, 0.420 mmol), isocianato de 4- (trifluorometil)benzoilo (Intermediario 59, 0.181 g, 0.84 mmol), DCM (15 mL), y ácido trifluoroacético (3.0 mL) para proporcionar 0.070 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 1.13 (s, 9H), 4.29 (d, 7 = 5.4 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.19 (m, 1H), 12.79 (s, 1H); MS (m z): 456.59 (M+H)+.
Ejemplo 146 N- (4-Cloro-3-(3-(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-4,5-dihidro-5-oxo-l,2,4-triazol-1-il)bencil)pivalamida El compuesto del titulo se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 83 usando isocianato de 3-fluoro-4-(trifluorometil)enzoilo (Intermediario 99, 2.0 2-(2-cloro-5-{[(2,2-dimetilpropanoil)aminojmetil}fenil)hidrazincarboxilato de tere-butilo (Intermediario 94, 1.0 g), DCM (15 mL), y ácido trifluoroacético (3.0 mL) para proporcionar 0.900 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 1.12 (s, 9H), 4.29 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.86-8.10 (m, 3H), 8.19 (m, 1H), 12.86 (s, 1H); MS (m/z): 471.35 (M+H)+.
Ejemplo 147 N-(4-Cloro-3-(3-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-4,5-dihidro-5-oxo-1,2,4-triazol-1-il)bencil)pivalamida El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 83 usando isocianato de 4-cloro-3-(trifluorometil)benzoilo (Intermediario 100, 2.0 g), 2-(2-cloro-5-{[(2,2-dimetilpropanoil)amino]metil}fenil)hidrazincarboxilato de tere-butilo (Intermediario 94, 1.0 g), DCM (15 mL), y ácido trifluoroacético (3.0 mL) para proporcionar 0.900 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 1.12 (s, 9H), 4.29 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 7.36 (d, = 9.3 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.10-8.18 (m, 2H), 8.27 (s, 1H), 12.82 (s, 1H); MS (m/z): 487 .29 (M+H ) + .
Ejemplo 148 N-(4-Cloro-3-(3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-4,5-dihidro-5-oxo,2,4-triazol-il)bencll)pivalamida i El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 83 usando isocianato de 4-fluoro-3-(trifluorometil)benzoilo (Intermediario 101, 0.196 g, 0.84 mmol), 2-(2-cloro-5-{[(2,2-dimetilpropanoil)amino]metil)fenil)hidrazincarboxilato de tere-butilo (Intermediario 94, 0.150 g, 0.420 mmol), DCM (15 mL), y ácido trifluoroacético (3.0 mL) para proporcionar 0.090 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 1.12 (s, 9H), 4.29 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.70-7.76 (m, 1H), 8.19-8.23 (m, 3H), 12.76 (s, 1H); MS (m/z) : 471.32 (M+H)+.
Ejemplo 149 N-(4-Cloro-3-(3-(3-flúoro-4-(3,3-dimetilbut-1-inil)fenil)-4,5-dihidrotriazol-l-il)bencil)isobutiramida Etapa 1: Preparación de N-(4-cloro-3-(3-(3-fluoro-4-yodofenil)-4,5-dihidro-5-oxo-l,2,4-triazo1-1-il)bencil)isobutiramida El compuesto del titulo se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 83 usando isocianato de 3-fluoro-4-yodobenzoilo (Intermediario 102, 1.0 g), 2-(2-cloro-5-{[(2-metilpropanoil) amino]metil}fenil)hidrazincarboxilato de tere-butilo (Intermediario 97, .0.800 g), DCM (15 mL), y ácido trifluoroacético (3.0 mL) para proporcionar 0.900 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 1.30 (s, 6H), 2.43-2.45 (m, 1H), 4.26 (m, 2H), 7.01 (m, 1H), 7.46-7.49 (m, 1H), 7.63-7.66 (m, 1H), 7.84-7.91 (m, 1H), 8.01-8.06 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.36 (br s, 1H), 12.66 (m, 1H); MS (m/z) : 515.21 (M+H ) + .
Etapa 2: Preparación de N-(4-cloro-3-(3-(3-fluoro-4- (3,3-dimetilbut-1-inil)fenil)-4,5-dihidro-5-oxo-l,2,4-triazol-l-il)bencil)isobutiramida El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 111 usando N-( -cloro-3-(3-(3-fluoro-4-yodofenil)-4,5-dihidro-5-oxo-l,2,4-triazol-l-il)bencil)isobutiramida (0.080 g, 0.155 mmol), 3,3-dimetilbut-l-ina (0.019 g, 0.233 mmol), TBAF (0.121 g, 0.466 mmol), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (0.004 g, 0.006 mmol) y DMSO (3.0 mL) para proporcionar 0.009 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): S 1.02 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.31 (s, 9H), 2.39-2.42 (m, 1H), 4.29 (d, = 5.7 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.57-7.67 (m, 4H), 8.37 (m, 1H), 13.0 (br s, 1H); MS (m/z): 469.31 (M+H)+.
Ejemplo 150 N- (4-Cloro-3-(3-(4—(2-ciclopropiletinil)-3-fluorófenil)-4,5-dihidro-5-oxo-l,2,4-triazol-l-il)bencil)isobutiramida El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 111 usando N-(4-cloro-3-(3-(3-fluoro-4-yodofenil)-4,5-dihidro-5-oxo-l,2,4-triazol-1-il)bencil)isobutiramida (etapa 1 del Ejemplo 149, 0.080 g, 0.155 mmol), etinilciclopropano (0.019 g, 0.233 mmol), TBAF (0.121 g, 0.466 mmol), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (0.004 g, 0.006 mmol) y DMSO (3.0 mL) para proporcionar 0.009 g del producto deseado.1H NMR (30.0 MHz, DMSO d6): d 0.79-0.92 (m, 2H), 1.011 (m, 2H), 1.30 (s, 6H), 1.63 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 4.28 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.57-7.67 (m, 4H), 8.37 (m, 1H); MS (m/z): 453.24 (M+H)+.
Ejemplo 151 N-(4-Cloro-3-(4,5-dihidro-5-oxo-3-(4-((pirrolidin-1-il)metil)fenil)-1,2,4-triazol-l-il)bencil)pivalamída A una solución fria de pirrolidina (0.060 g, Ó.830 mmol) en DMF se agregó NaH (0.034 g, 0.830 mmol) a 0°C y se agitó la masa de reacción por 1 h. Después, la solución de N—(3—(3— (4-(bromómeti1)fenil)-4,5-dihidro-5-oxo-l,2,4-triazol-l-il)- 4-clorobencil)pivalamida (Intermediario 103, 0.200 g, 0.419) en DMF se agregó a 0°C y se continuó la agitación a 5-10°C por 2-3 h. La masa de reacción se apagó en hielo y se ajustó el pH a 6-7 y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El producto crudo obtenido se purificó por cromatografía en columna en alúmina básica, eluyendo con 5 % de MeOHrDCM para proporcionar 0.020 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 1.23 (s, 9H), 1.79 (br s, 4H), 2.53 (br s, 4H), 3.66 (s, 2H), 4.48 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 6.08 (m, 1H), 7.26-7.54 (m, 5H), 7.79 (d, J = 7.8 Hz, 2H); MS (m/z): 468.51 (M+H)+.
Ejemplo 152 N—(3—(3—(4—((2,2,2-Trifluoroetoxi)metil)fenil)-4,5-dihidro-5-oxo-l,2,4-triazol-1-il)-4-cíorobencil)pivalamida A una solución de 2,2,2-trifloroetanol (0.042 g, 0.410 mmol) en THF se agregó NaH (0.017 g, 0.041 mmol) a 10°C y se continuó la agitación a TA por 1 h. Después, la solución de N-(3-(3-(4-(bromómetil)fenil)-4,5-dihidro-5-oxo-l,2,4-triazol-1-il)-4-clorobencil)pivalamida (Intermediario 103, 0.100 g, 0.041 mmol) en THF y TBAI (0.004 g, 0.0012 mmol) se agregó a la mezcla de reacción. La masa de reacción se sometió a reflujo por 2-3 h. La masa de reacción se apagó en hielo y se ajustó el pH a 6-7 y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para proporcionar 0.060 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 1.12 (s, 9H), 4.11-4.17 (m, 2H), 4.28 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.71 (s, 2H), 7.28 (d, J = 9.0Hz 1H) , 7.41 ( s, 1H) , 7.46 ( d, = 7 .8 Hz, 2H) , 7.57 (d, = 8 . 1 Hz 1H) , 7.85 (d, J = 8 .1 Hz, 2H) , 8.18 ( t, 1H ) ; MS (m/z ) : 497 .31 (M+H) + .
Ejemplo 153 N- ( 4 -Cloro-3- ( 4 , 5-dihidro-3- ( 4 - ( 5-isopropil-l , 3, 4-oxadiazol-2-il ) fenil ) -5-oxo-l , 2 , 4-triazol-l-il)bencil)pivalamida El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 83 usando isocianato de 4-(5-isopropil-l,3,4-oxadiazol-2-il)benzoilo (Intermediario 104, 0.196 g, 0.84 mmol), 2-(2-cloro-5-{[(2,2-dimetilpropanoil)amino]metilo ]fenil)hidrazincarboxilato de tere-butilo (Intermediario 94, 0.150 g, 0.420 mmol), DCM (15 mL), y ácido trifluoroacético (3.0 mL) para proporcionar 0.090 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 1.06 (s, 9H), 1.35 (s, 6H), 3.25 (m, 1H), 4.27 (d, -5.4 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.59 (d, -8.4 Hz, 1H), 8.01-8.04 (m, 2H), 8.10-8.17 (m, 3H), 12.73 (s, 1H); MS (m/z) : 495.39 (M+H)+.
Ejemplo 154 N-(4-Cloro-3-(l-(4-cloro-3-metilfenil)- ,5-dihidro-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-3-il)bencil)pivalamida El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 108 usando 5-(5- (aminometil)-2-clorofenil)—2—(4-cloro-3-metilfenil)-2H-1,2,4-triazol-3 (4H) -ona (Intermediario 106, 0.300 g, 0.859 mmol), cloruro de pivaloilo (0.130 g, 1.03 mmol), TEA (2.0 mL), THF seco (5 mL) para proporcionar 0.140 g del producto deseado. 1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 1.13 (s, 9H), 2.37 (s, 3H), 4.29 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.41 (d, = 8.7 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.58 (s, 2H), 7.70 (br d, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.20 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 12.56 (s, 1H); MS (m/z) : 433.38 (M+H)+.
Se prepararon el Ejemplo 155 a Ejemplo 163 siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 108 usando intermediarios correspondientes mencionados en la tabla abajo, TEA y THF. - - - - - l .- - - - - - - - - - - .
, - . Se prepararon el Ejemplo 164 al Ejemplo 171 siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 111 usando intermediarios correspondientes mencionados en la tabla abajo, cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II), TBAF y DMSO -.- - - Se preparó el Ejemplo 172 se preparó siguiendo el procedimiento descrito en Intermediario 41 usando los intermediarios correspondientes mencionados en la tabla abajo, NaH y DMF.
Se prepararon el Ejemplo 173 y Ejemplo 174 siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 83 usando intermediarios correspondientes mencionados en la tabla abajo, TFA y DCM.
Se preparó el Ejemplo 175 siguiendo el procedimiento como se describe para la etapa 2 del Ejemplo 134 usando el Ejemplo 115, DAST y THF.
Inte Ejemplo Nombre químico del ejemplo rmediario No. y y datos de caracterización - - - : Se prepararon el Ejemplo 176 a Ejemplo 179 siguiendo el procedimiento como se describe por la etapa 6 del Intermediario 26 usando intermediarios correspondientes usados mencionados en la tabla abajo trimetilaluminio (solución 2M en tolueno) y tolueno seco.
Ejemplo 180 N-((6-Ciclopropil-5-(1-(4-(trifluorometil)fenil)-4,5- dihidro-5-oxo 1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3- il)metil)pivalamida Etapa 1: Preparación de (6-ciclopropil-5-(1-(4 (trifluorometil)fenil)-4,5-dihidro-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-3- il)piridin-3-il)metilcarbamato de tere-butilo A solución de 6-ciclopropil-5-(1-(4- (trifluorometil)fenil)-4,5-dihidro-5-oxo-1H-l,2,4-triazol-3-il)piridina-3-carbononitrilo (0.110 g) en etanol (10 mL) y anhídrido BOC (0.150 g), TEA (1.0 mL), Pd/C (cantidad catalítica) se agitó bajo atmósfera de hidrógeno bajo presión de 2.46-2.81 kgf/cm2 (35-40 psi) en un aparato Parr por 4-5 h. La masa de reacción se filtró y lo filtrado obtenido se concentró para proporcionar 0.100 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 0.93-0.98 (m, 4H), 1.36 (s, 9H), 2.09 (m, 1H), 4.12 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.51 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.43 (d, = 7.8 Hz, 2H); MS (m/z) : 476.13 (M+H)+.
Etapa 2: Preparación de N-((6-ciclopropil-5-(1-(4- (trifluorometil)fenil)-4,5-dihidro-5-oxo-lH-l,2,4-triazol-3-il)piidin-3-il)etil)pivalamida Se agitó una solución de (6-ciclopropil-5-(1-(4- (trifluorometil)fenil)-4,5-dihidro-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)metilcarbamato de tere-butilo (0.100 g) en EtOC:HCl (5.0 mL) por 6 h a TA. Se removió el exceso de solvente y se agregó DCM (5.0 mL), TEA (0.5 mL) y cloruro de pivaloilo (0.045 g) bajo atmósfera de nitrógeno a la mezcla de reacción. La masa de reacción se agitó a TA por 4 h. Se removió el exceso de solvente bajo vacío y el residuo se diluyó con agua, se extrajo con EtOAC y se concentró para proporcionar 0.020 g del producto.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 0.98 (m, 4H), 1.12 (s, 9H), 2.73 (m, 1H), 4.27 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.85 (d, = 8.7 Hz, 2H), 8.13 (t, 1H), 8.19 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 8.40 (s, 1H), 12.75 (s, 1H); MS (m/z) : 460.30 (M+H)+ E emplo 181 N- ( 4 -Cloro-3- ( 1- ( 4 - ( 2-ciclopropiletinil ) -2-f luorofenil ) - 4,5-dihidro-5-oxo-1H-l,2,4-triazol-3-il)bencil)pivalamida Etapa 1: Preparación de N-(4-cloro-3-(1-(4-(2-ciclopropiletinil)-2-fluorofenil)-4,5-dihidro-5-oxo-lH-l,2,4-triazol-3-il)bencil)-2,2,2-trifluoroacetamida El compuesto del titulo se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 111 usando N-(4-cloro-3-(1-(2-fluoro-4-yodofenil)-4,5-dihidro-5-oxo-lH-l,2,4-triazol- 3-il)bencil)-2,2,2-trifluoroacetamida (Intermediario 126, 1.100 g, 3.8Q mmol), etinilciclopropano (0.127 g, 1.93 mmol), TBAF (1.10 g, 3.88 mmol), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (0.036 g, 0.051 mmol) y DMSO (3.0 mL) para proporcionar 0.400 g del producto del titulo deseado.1H NMR (400 MHz, DMSO d6): d 0.95 (m, 4H), 1.56 (m, 1H), 4.44 (br s, 2H), 7.32 (d, J =7.8 Hz, 1H), 7.42-7.46 (m, 2H), 7.58 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.65 (m, 3H), 10.12 (br s, 1H); MS (m/z): 479.11 (M+H)+.
Etapa 2: Preparación de 5-(5-(aminometil)-2-clorofenil)-2-(4-(2-ciclopropiletinil)-2-fluorofenil)-2H-1,2,4-triazol- 3(4H)-ona El compuesto del titulo se preparó siguiendo el procedimiento como se describe en la etapa 2 del Intermediario 106 usando N- (4-cloro-3-(1-(4-(2-ciclopropiletinil)-2-fluorofenil)-4,5-dihidro-5-oxo-1H-l,2,4-triazol-3-il)bencil)-2,2,2-trifluoroaceta ida (0.300 g), KOH (0.300 g), agua (2.0 mL), THF(10.0 mL) para proporcionar 0.200 g del producto deseado. MS (m/z): 383.16 (M+H)+.
Etapa 3: -Preparación de N- (4-cloro-3-(1-(4-(2-ciclopropiletinil)-2-fluorofenil)-4,5-dihidro-5-oxo-lH-1,2,4- triazol-3-il)bencil)pivalamida El compuesto del titulo se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 108 usando 5-(5-(aminometil)-2-clorofenil)-2-(4-(2-ciclopropiletinil)-2-fluorofenil)-2H-1,2,4-triazol-3(4H)-ona (0.100 g, 0.266 mmol], cloruro de pivaloilo (0.040 g, 0.319 mmol), THF (10.0 mL) y TEA (2 mL) para proporcionar 0.040 g del producto deseado.1H NMR (400 MHz, DMSO d6): d 0.78 (m, 2H), 0.919 (m, 2H), 1.11 (br s, 9H), 1.56 (m, 1H), 4.28 (br d, 2H), 7.32-7.41 (m, 3H), 7.56 (br s, 3H), 8.16 (s, 1H), 2.46 (s, 1H); MS (m/z): 467.22 (M+H)+.
Ejemplo 182 N-(4-Cloro-3-(5-oxo-1-(4-(trifluorometil)fenil)-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il)bencil)-2-metilpropano-2-sulfonamida A una solución de N-(4-cloro-3-(5-oxo-l-(4- (trifluorometil)fenil)-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il)bencil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (Intermediario 144, 0.075 g, 0.158 mmol) en una mezcla de DCM: acetonitrilo: agua (0.2 mi : 0.2 mL: 0.3 mL), se agregaron peryodato de sodio (0.050 g, 0.238 mmol) y cloruro de rutenio (0.001 g, 0.003 mmol) y la masa de reacción se agitó a TA por 4 h. Después de la terminación de la reacción la masa de reacción se filtró a través de lecho de celite y se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El producto obtenido se purificó con cromatografía en columna en alúmina neutral eluyendo con 10 % de MeOH:DCM para proporcionar 0.020 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 1.30 (s, 9H), 4.31 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.55-7.71 (m, 4H), 7.86 (d, = 8.7 Hz, 2H), 8.19 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 12.71 (s, 1H). MS (m/z): 489.04 (M+H)+.
Ej emplo 183 6- (Dif luor orne til ) -5- ( 5-oxo-l- ( 4- ( trif luorometil ) fenil ) - 4 , 5-dihidro-1H-l > 2 , 4-triazol-3 -il ) nicotinonitrilo El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento como se describe en Ejemplo 83 usando isocianato de 5-ciano-2-(difluorometil)nicotinoilo (Intermediario 145, 0.900 g, 4.03 mmol), 2—(4— (trifluorometil)fenil)hidrazincarboxilato de terc-butilo (Intermediarlo 53, 1.0 g, 3.63 mmol), TFA (10 mL), DCM (40 mL) para proporcionar 0.350 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 7.45-7.56 (t, J = 53.4 Hz, 1H), 7.90 (d, = 9.3 Hz, 2H), 8.20 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.77 (s, 1H) 9.32 (s, 1H ) , 13.01 ( s, 1H) ; MS (m/ z ) : 382.15 (M+H) +.
Ej emplo 184 N-(4-Cloro-3-(5-oxo-1-(4-(trifluorometil)fenil)-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il)bencil)ciclobutancarboxamida El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 108 usando 3—(5— (aminometil)-2-clorofenil)-1-(4-(trifluorometil)fenil)—1H— 1,2,4-triazol-5(4H)-ona (Intermediario 63, 0.100 g, 0.271 mmol), TEA (1.0 mL), DCM (10 mL), cloruro de ciclobutancarbonilo (0.041 g, 0.352 mmol) para proporcionar 0.020 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 2.05 (m, 6H), 3.08 (m, 1H), 4.29 (m, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.60 (, 2H), 7.86 (m, 2H), 8.17 (m, 3H), 12.69 (s, 1H); MS (m/z): 451.07 (M+H)+.
Ejemplo 185 N-(4-Cloro-3-(5-oxo-1-(4-(triflúorornetil)fenil)-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il)bencil)ciclopentancarboxamida E1 compuesto del titulo se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 17 usando 3-(5- (aminometil)-2-clorofenil)-l-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona (Intermediario 63, 0.100 g, 0.271 mmol), TEA (1.0 mL), TBTU (0.261 g, 0.813 mmol), THF : DMF (10 mL), ácido ciclopentancarboxilico (0.061 g, 0.542 mmol) para proporcionar 0.025 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 1.50-1.76 (m, 8H), 2.62 (s, 1H), 4.30 (d, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.85 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 8.19 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.40 (m, 1H), 12.69 (s, 1H); MS (m/z): 465.08 (M+H)+.
Ejemplo 186 N-((6-(Diflúorornetil)-5-(5-oxo-l-(4- (trifluorometil)fenil)-4,5-dihidro-lH-l,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)metil)pivalamida Etapa 1 : Preparación de 3- ( 5- (aminometil ) -2- (difluorometil)piridin-3-il)-1-(4-(trifluorometil)fenil)-1H- 1,2,4-triazol-5(4H)-ona El compuesto del titulo se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en el Intermediario 16 usando 6-(difluorometil)-5-[5-oxo-1-(4-(triflúorornetil)fenil)—4,5— dihidro-lH-1,2,4-triazol-3-il)nicotinonitrilo (Ejemplo 183, 0.050 g, 0.13 mmol), Ni Rancy (cantidad catalítica), TEA (0.040 g, 0.39 mmol) en etanol (20 mL) para proporcionar 0.50 g del producto deseado.
Etapa 2: Preparación de N-((6-(difluorometil)-5-(5-oxo- 1-(4-(trifluorometil)fenil)-4,5-dihidro-lH-l,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)metil)pivalamida El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento como se describe en Ejemplo 108 usando 3—(5— (aminometil)-2-(difluorometil)piridin-3-il)-1-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona (0.50 g, 0.12 mmol ) , cloruro de pivaloilo (0.018 g, 0.14 mmol ) , TEA (0.038 g, 0.37 mmol) en DCM (10 mL) para proporcionar 0.010 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 1.18 (s, 9H), 4.38 (s, 2H), 7.24-7.63 (m, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.99 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.61 (s, 1H); MS (m/z): 470.25 (M+H)+.
Ejemplo 187 N-((6-(Difluorometil)-5-(5-oxo-1-(4-(trifluorometil)fenil)-4,5-dihidro-1H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)metil)isobutiramida El compuesto del titulo se preparó siguiendo el procedimiento como se describe en Ejemplo 108 usando 3—(5— (arninometil)-2-(difluorometil)piridin-3-il)-1-(4- (trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona (etapa 1 del Ejemplo 186, 0.50 g, 0.12 mmol), cloruro de isobutirilo (0.017 g, 0.15 mmol), TEA (0.042 g, 0.41 mmol) y DCM (10 mL) para proporcionar 0.015 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 1.14-1.21 (m, 6H), 2.47 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 7.32-7.54 (m, 1H), 7.72 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.09 (br s, 1H), 8.18 (d, J = 7.8 HZ, 2H), 8.70 (s, 1H); MS (m/z): 456.14 (M+H)+.
Ejemplo 188 N-((6-(Diflúorornetil)-5-(5-oxo-1-(4-(trifluorometil)fenil)-4,5-dihidro-1H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)metil)propano-2-sulfonamida El compuesto del titulo se preparó siguiendo el procedimiento como se describe en Ejemplo 108 usando 3—(5— (aminometil)-2-(difluorometil)piridin-3-il)—1—(4— (trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona (etapa 1 del Ejemplo 186, 0.75 g, 0.19 mmol), cloruro de isopropilsulfonilo (0.042 g, 0.29 mmol), TEA (0.059 g, 0.58 mmol), y DCM (10 mL) para proporcionar 0.012 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 1.32 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 3.15 (m, 1H), 4.36 (s, 2H), 7.26-7.66 (m, 3H), 8.08-8.11 (m, 3H), 8.65 (s, 1H); MS (m/z): 492.08 (M+H)+.
Ejemplo 189 N-((6-(Difluorometil)-5-(5-oxo-l-(4-(trifluorometil)fenil)-4,5-dihidro-lH-l,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)metil)ciclobutancarboxamida El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento como se describe en Ejemplo 108 usando 3-(5-(aminometil)-2-(difluorometil)piridin-3-il)-1-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona (etapa 1 del Ejemplo 186, 0.75 g, 0.19 mmol), cloruro de ciclobutancarbonilo (0.035 g, 0.29 mmol), TEA (0.059 g, 0.58 mmol) y DCM (10 mL) para proporcionar 0.020 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 1.89-2.29 (m, 7H), 4.45 (s, 2H), 7.31-7.52 (m, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.05 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.66 (s, 1H); MS (m z): 468.26 (M+H)+.
Ejemplo 190 N-(4-Cloro-3-(3-(4-(ciclopropiletinil)fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)bencil)-2,2,2-trifluoroacetamida El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 111 usando N-(4-cloro-3-(3-(4-yodofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-lH-l,2,4-triazol-1-il)bencil)-2,2,2-trifluoroacetamida (Intermediario 146, 0.300 g, 0.568 mmol), etinilciclopropano (0.056 g, 0.852 mmol), TBAF (0.444 g, 1.72 mmol), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (0.016 g, 0.022 mmol) y DMSO (3.0 mL) para proporcionar 0.020 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 0.75 (m, 2H), 0.90 (m, 2H), 1.55 (m, 1H), 4.43 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.46-7.51 (m, 3H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 10.06 (m, 1H), 12-13 (br s, 1H). MS (m/z): 461.12 (M+H)+.
Ejemplo 191 N-(4-Cloro-3-(3-(4-(ciclopropiletinil)fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)bencil)-3-hidroxi-2,2-dimetilpropanamida Etapa 1: -Preparación de 1-(5-(aminometil)-2-clorofenil)-3-(4-(ciclopropiletinil)fenil)-lH-1,2,4-triazol-5(4H)-ona El compuesto del titulo se preparó siguiendo el procedimiento como se describe en la etapa 2 del Intermediario 106 usando N-(4-cloro-3-(3—(4— (ciclopropiletinil)fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-l,2,4-triazol-1—i1)bencil)-2,2,2-trifluoroacetamida (Ejemplo 190, 0.100 g), LiOH (0.100 g), agua (2.0 mL), THF (10.0 mL) para proporcionar 0.050 g del producto deseado. MS (m/z): 365.83 (M+H)+.
Etapa 2: Preparación de N-(4-cloro-3-(3-(4-(ciclopropiletinil)fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-lH-l,2,4-triazol- 1—i1)bencil)-3-hidroxi-2,2-dimetilpropanamida El compuesto del titulo se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 107 usando 1—(5— (aminometil)-2-clorofenil)-3-(4-(ciclopropiletinil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona (0.080 g, 0.228 mmol), DMF (5 mL), ácido 3-metoxi-2,2-dimetilpropanoico (0.040 g, 0.342 mmol), BOP (0.151 g, 0.342 mmol), TEA (2.0 mL) para proporcionar 0.010 g del producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 0.75 (m, 2H), 0.83 (m, 2H), 1.10 (s, 6H), 1.51 (m, 1H), 3.34 (m 2H), 4.31 (br s, 2H), 4.85 (m, 1H), 7.37-7.50 (m, 3H), 7.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.77-7.83 (m, 3H), 8.11 (br s, 1H), 12.56 (s, 1H); MS (m/z): 465.07 (M+H)+.
Ejemplo 192 3-Fluoró-N-((6-(difluorometil)-5-(1-(4- (trifluorometil)fenil)-4,5-dihidro-5-oxo-1H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)metil)-2,2-dimetilpropanamida Etapa 1: Preparación de N-((6-(difluorometil)-5-(1-(4 (trifluorometil)fenil)-4,5-dihidro-5-oxo-lH-l,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)metil)-3-hidroxi-2,2-dimetilpropanamida I El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento como se describe en Ejemplo 107 usando 3—(5— (aminometil)-2-(diflúorornetil)piriin-3-il)—1—(— (trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona (etapa 1 del Ejemplo 186, 0.130 g, 0.33 rnrnol), DMF (5 mL), ácido 3-metoxi-2,2-dimetilpropanoico (0.060 g, 0.50 mmcjl), BOP (0.224 g, 0.50 mol), TEA (2.0 mL) para proporcionar 0.070 g del producto deseado. MS (m/z): 486.22 (M+H)+. ' Etapa 2: Preparación de 3-fluoro-N-((6-(difluorometil)- 5-(1-(4-(trifluorometil)fenil)-4,5-dihidro-5-oxo-lH-l,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)metil)-2,2-dimetilpropanamida. El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento como se describe en la etapa 2 del Ejemplo 134 usando N—((6— (difluorometil)-5-(1-(4-(trifluorometil)fenil)-4,5-dihidro-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)metil)-3-hidroxi-2,2-dimetilpropanamida (0.060 g, 0.12 ramol), DAST (0.060 g, 0.37 mmol), DCM (10 mL) para proporcionar 0.005 g el producto deseado.1H NMR (300 MHz, DMSO d6): d 0.80 (br s, 6H), 4.22 (br s, 1H), 4.38-4.42 (m, 3H), 7.41-7.66 (m, 3H), 7.95 (br s, 1H), 8.08-8.11 (m, 2H), 8.61 (s, 1H); MS (m/z): 488.23 (M+H)+.
Actividad farmacológica Protocolo in vi tro para selección de inhibidores de mPGES-1: La mPGES-1 (La sintasa-1 de prostaglandima Microsomal) es una enzima cromosomal que convierte el sustrato de endoperóxido de PGH2 (prostaglandina H2) al producto de PGE2 (prostaglandina E2) por isomerización en la presencia de glutationa reducida (GSH). Los inhibidores de mPGES-1 se seleccionaron evaluando su capacidad para inhibir la formación de PGE2 a partir de PGH2 en la presencia de mPGES-1 usando un método de detección a base del anticuerpo anti-PGE2. El mPGES-1 humano recombinante se generó en laboratorio por expresión de células CHO (Ouellet M et al . (2002), Protein Expression and Purification 26:489-495). El ensayo se ajustó usando fracciones microsomales a una concentración de proteina de 40-60 mg/mL. Los compuestos de prueba se prepararon en 100 % de dimetilsulfóxido (DMSO) para obtener 20 mM de solución base y después se diluyeron usando amortiguador de ensayo que comprende 0.1 M de amortiguador de fosfato de potasio con 2 mM de EDTA. La concentración final de DMSO en la reacción fue 0.5 % (v/v). Los controles negativos estuvieron comprendidos de todos los reactivos de ensayo excepto la enzima. Los controles positivos estuvieron comprendidos de la reacción enzimática en la ausencia de cualquier inhibidor. Los compuestos de prueba se incubaron por 10 minutos en amortiguador de ensayo que contiene 2.5 mM de GSH y enzima mPGES-1 seguido por adición de PGH2 a una concentración de 15 mM por 1 minuto. La reacción se detuvo por adición de cloruro estanoso (11 mg/ml) y se midieron los niveles de PGE2 (Masse F et al . (2005), Journal of Biomolecular Screening 10(6) 599 -605; Goedken RE et al. (2008), Journal of Biomolecular Screening 13 (7): 619 -625) por el kit HTRF (CisBio)).
La inhibición se la actividad de la enzima mPGES-1 se midió usando el porcentaje de reacción que ocurre en el control positivo. Las curvas de respuesta de concentración se trazaron usando el porcentaje de inhibición de una reacción enzimática máxima. El valor IC50 se calculó a partir de la curva de respuesta de concentración por análisis de regresión no lineal usando software GraphPad PRISM.
Los compuestos preparados se probaron usando el procedimiento de ensayo y los resultados obtenidos se proporcionan en la Tabla 1. El porcentaje de inhibición a concentraciones de 1.0 mM, 3.0 mM o 10.0 mM se proporcionan en la tabla junto con detalles de IC50 (nM) para los ejemplos seleccionados. Los compuestos preparados se prepararon usando los procedimientos de ensayo anteriores y se encontraron por tener IC50 menos de 200nM, preferiblemente menos de lOOnM, más preferiblemente menos de 50nM o muy preferiblemente menos de 20nM.
Los valores IC50 (nM) de algunos de los compuestos se exponen en la Tabla 1 en donde "A" se refiere a un valor IC50 de menos de 50 nM, "B" se refiere a un valor IC50 en el intervalo de 50.01 a 100.0 nM y "C" se refiere a valores IC50 de más de 100 nM.
Tabla 1: Selección para inhibidores de mPGES-1 usando el ensayo a base de celulas A549 La inhibición de la enzima de mPGES-1 en la linea de células A549 se monitoreó como la inhibición de liberación de PGE2 inducida por IL-Ib. Las células A549 se mantuvieron en medio DMEM con 10% de FBS y 1% de Solución de Penicilina-Estreptomicina en 5% de C02 aa 37°C. Las células se sembraron 24h previo al ensayo en placas de 96 cavidades en medio DMEM que contiene 1% de Penicilina-Estreptomicina y 2% de FBS como para dar ~ 40,000 células por cavidad al dia del experimento. El ensayo se llevó a cabo en un volumen total de 200 pL. Los compuestos de prueba se disolvieron en dimetilsulfóxido (DMSO) para preparar 2 mM de solución base y después se diluyó -usando DMEM plano. La concentración final de DMSO en la reacción fue 0.55% (v/v). Las células se trataron con compuestos de prueba por 30 minutos seguido por adición de IL-Ib a úna concentración final de 10 ng/mL por 16-20 h. Las placas entonces se centrifugaron a 1000 rpm por 10 min a 4°C. Los sobrenadantes se recolectaron y analiza-ron por la adición de PGE2-D2 y conjugado de criptato anti-PGE2 suministrado por el kit CisBio HTRF en una placa EIA/RIA de cavidades negras de semiárea de 96 cavidades. La placa de ensayo se incubó durante la noche a 4-5° C antes de ser leída en un lector de placa HTRF Artemis (K-101) (Japón) y los niveles de PGE2 se calcularon por extrapolación de la curva estándar.
Las curvas de respuesta de concentración se trazaron como un porcentaje de respuesta máxima obtenida en la ausencia del antagonista de prueba. El valor IC50 se calculó a partir de la curva de respuesta de concentración por análisis de regresión no lineal usando software GraphPad PRISM.

Claims (47)

NOVEDAD DE LA INVENCION Habiéndose descrito la invención como antecede, se considera como una novedad y, por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes.
1. Un compuesto de fórmula ( II ) (II) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable en donde, XI, X2, X3 y X4 son cada uno seleccionados independientemente a partir de CH y N; cada aparición de L es independientemente seleccionada de -CH2NHC(O)- y -CH2NHS(O)2-; cada aparición de P es independientemente seleccionada de -CH2NHC(O)- y -CH2NHS(O)2-; cada aparición de Q es independientemente seleccionada de alquilo Cl-8, haloalquilo Cl-8, alcoxi Cl-8-alquilo Cl-8, hidroxialquilo Cl-8, carboxilalquilo Cl-8, cicloalquilo C3-12, arilo C6-14, heterociclilo de 3-15 elementos, y heteroarilo de 5-14 elementos; cada aparición de W es independientemente seleccionada de alquilo Cl-8, haloalquilo Cl-8, alcoxi Cl-8-alquilo Cl-8, hidroxialquilo Cl-8, carboxilalquilo Cl-8, cicloalquilo C3-12, arilo C6-14, heterociclilo de 3-15 elementos, y heteroarilo de 5-14 elementos; cada aparición de R1 es independientemente seleccionada de halógeno, ciano, alquilo Cl-8, alcoxi Cl-8, haloalcoxi Cl-8-alquilo Cl-8, haloalquilo Cl-8, cicloalquilo C3-6, heterociclilalquilo Cl-8 de 5 elementos, heteroarilo de 5 elementos, heteroarilalquilo Cl-8 de 5 elementos, y -CºCR; cada aparición de R2 es independientemente seleccionada de halógeno, ciano, alquilo Cl-8, alcoxi Cl-8, haloalquilo Cl-8, cicloalquilo C3-6, heteroarilo de 5 elementos, C(O)NHR, -NHC(O)R, -S(O)2NHR y -CºCR; cada aparición de R2 es independientemente seleccionada de alquilo Cl-8, cicloalquilo C3-12, y arilo C6-14; "mi" es un número entero que varia de 0 a 3, ambos inclusivos; "n" es un número entero que varía de 0 a 3, ambos inclusivos; "s" es un número entero que varía de 0 a 1, ambos inclusivos; y "t" es un número entero que varía de 0 a 1, ambos inclusivos; con la condición que (i) "s" y "t" no son "0" simultáneamente, y (ii) "m" y "n" no son "0" simultáneamente.
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque XI, X2, X3 y X4 son CH.
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque XI es N y X2, X3 y X4 son CH.
4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X2 es N y XI, X3 y X4 son CH.
5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X3 es N y XI, X2 y X4 son CH.
6. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque cada aparición de R1 es independientemente ciano, Cl, F, CHF2, CF3, OCH3, CH3, (2,2,2-trifluoroetoxi)metilo, ciclopropilo, (pirrolidin-1-il)metilo, 4-metiltiofenilo, 5-isopropil-1,3,4-oxadiazol-2-ilo, (3,5-dimetil-1H-pirazol-l-il)metilo, 3,3-dimetilbut-l-inilo 2-ciclopropiletinilo, (2,5-diclorofenil)etinilo, (4-cloro-2-fluorofenil)etinilo, (3-cloro-2-fluorofenil)etinilo,(3-rifluorometil)fenil)etinilo o (2-cloro-4-(trifluorometil)fenil)etinilo; y "n" es 1 o 2.
7. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque cada aparición de R2 es independientemente ciano, Cl, F, CH3, CF3, 0CH3, 3-(4-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-ilo, ciclopropancarboxamido, 3,3-dimetilbut-1-inilo, 2-ciclopropiletinilo, -CONH-[3-(trifluorometil)fenilo], -CONH-[3-(difluorometil)-4-fluorofenilo] o -CONH-[3-(difluorometil)fenilo]; y "m" es 1 o 2.
8. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque Q es isopropilo, tere-butilo, trifluorometilo, 1-fluoro-2-metilpropan-2-ilo, l-metoxi-2-metilpropan-2-ilo, 1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, 2-fluorofenilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrofuran-2-ilo, (S)-tetrahidrofuran-2-ilo, (R)-tetrahidrofuran-2-ilo, isoxazolilo o 1-metilo 1H-imidazol-2-ilo; "s" es 1; y "t" es 0.
9. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque W es isopropilo, tere-butilo, trifluorometilo, 1-fluoro-2-metilpropan-2-ilo, l-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo o ciclopropilo;”t" es 1; y "s" es 0.
10. Un compuesto de la fórmula (III) (III) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde, XI, X2 y X3 son cada uno independientemente seleccionado de CH y N; P se selecciona de -CH2NHC(O)- y -CH2NHS(0¡2-; Q se selecciona de alquilo Cl-8, haloalquilo Cl-8, alcoxi Cl-8-alquilo Cl-8, hidroxialquilo Cl-8, carboxilalquilo Cl-8, cicloalquilo C3-12, arilo C6-14, heterociclilo de 3-15 elementos, y heteroarilo de 5-14 elementos; cada aparición de R1 es independientemente seleccionado de halógeno, ciano, alquilo Cl-8, alcoxi Cl-8, haloalquilo Cl-8 y cicloalquilo C3-6; cada aparición de R2 es independientemente seleccionado de halógeno, ciano, alquilo Cl-8, alcoxi Cl-8, haloalquilo Cl-8, cicloalquilo C3-6, heteroarilo de 5 elementos C(O)NHR, -NHC(O)R, -S(O)2NHR y -CºCR; cada aparición de R es independientemente seleccionado de alquilo Cl-8, cicloalquilo C3-12, y arilo C6-14; "m" es un número entero que varía de 0 a 3, ambos inclusivos; y "n" es un número entero que varía de 0 a 3, ambos inclusivos; con la condición que "m" y "n" no son "0" simultáneamente.
11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque XI, X2, y X3 son CH.
12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque XI es N y X2 y X3 son CH.
13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque X2 es N y XI y X3 son CH.
14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque X3 es N y XI y X2 son CH.
15. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicación 10 a 14, caracterizado porque cada aparición de R1 es independientemente ciano, Cl, F, CHF2, CF3, OCH3, CH3 o ciclopropilo y "n" es 1 o 2.
16. El compuesto de conformidad con cualquiera*de las reivindicación 10 a 15, caracterizado porque cada aparición de R2 es independientemente ciano, Cl, F, CH3, CF3, OCH3, 3-(4-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-ilo, ciclopropancarboxamido, 3,3-dimetilbut-1-inilo 2-ciclopropiletinilo, -C0NH-[3- (triflúorornetil)fenilo] -CONH-[3-(difluorometil)-4-fluorofenilo] o -CONH-[3-(difluorometil)fenilo]; y "m" es 1 o 2.
17. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicación 10 a 16, caracterizado porque P es -CH2NHC(O)~
18. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicación 10 a 17, caracterizado porque Q es isopropilo, tere-butilo, trifluorometilo, l-fluoro-2-metilpropan-2-ilo, 1-metoxi-2-metilpropan-2-ilo, l-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, 2-fluorofenilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrofuran-2-ilo, (S)-tetrahidrofuran-2-ilo, (R)-tetrahidrofuran-2-ilo, isoxazolilo o l-metil-1H-imidazol-2-ilo.
19. Un compuesto de la fórmula (IV) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde, L se selecciona de -CH2NHC(O)- y -CH2NHS(O)2; W se selecciona de alquilo Cl-8, haloalquilo Cl-8, alcoxi Cl-8-alquilo Cl-8, hidroxialquilo Cl-8, carboxilalquilo Cl-8, cicloalquilo C3-12, arilo C6-14, heterociclilo de 3-15 elementos, y heteroarilo de 5-14 elementos; cada aparición de R1 es independientemente seleccionado de halógeno, ciano, alquilo Cl-8, alcoxi Cl-8, haloalcoxi Cl-8-alquilo Cl-8, haloalquilo Cl-8, cicloalquilo C3-6, heterociclilalquilo Cl-8 de 5 elementos, heteroarilo de 5 elementos, heteroarilalquilo Cl-8 de 5 elementos, y -CºCR; cada aparición de R2 es independientemente seleccionado de halógeno, ciano, alquilo Cl-8, alcoxi Cl-8 y haloalquilo Cl-8; cada aparición de R es independientemente seleccionado de alquilo Cl-8, cicloalquilo C3-12, y arilo C6-14; "m" es un número entero que varia de 0 a 3, ambos inclusivos; y "n" es un número entero que varia de 0 a 3, ambos inclusivos; con la condición que "m" y "n" no son "0" simultáneamente.
20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque cada aparición de R1 es independientemente ciano, Cl, F, CHF2, CF3, OCH3, CH3, (2,2,2-trifluoroetoxi¡metilo, (pirrolidin-1-il)metilo, 4- metiltiofenilo, 5-isopropil-l,3,4-oxadiazol-2-ilo, (3,5— dimetilo IH-pirazol-1-il)metilo, 3,3-dimetilbut-1-inilo, 2-ciclopropiletinilo, (2,5-diclorofenil)etinilo, (4-cloro-2-fluorofenil)etinilo, (3-cloro-2-fluorofenil)etinilo, (3-(trifluorometil)fenil)etinilo o (2-cloro-4- (trifluorometil)fenil)etinilo; y "n" es 1 o 2.
21. El compuesto de conformidad con la reivindicación 19 o 20, caracterizado porque cada aparición de R2 es independientemente ciano, Cl, F, CH3, CF3 u OCH3; y "m" es 1 o 2.
22. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicación 19 a 21, caracterizado porque L es -CH2NHC(O)-
23. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicación 19 a 22, caracterizado porque W es isopropilo, tere-butilo, trifluorometilo, 1-fluoro-2-metilpropan-2-ilo, l-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo o ciclopropilo.
24. Un compuesto caracterizado porque se selecciona a partir de 4-(3-(2-Cloro-5-(ciclopropancaboxamidometil)fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-lif-1,2,4-triazol-l-il)-2-metoxi-N-(3- (trifluorometil)fenil)benzamida; N- (4-Cloro-3-(1-(4-(3-(4-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-3-metoxifenil)-5-oxo-4,5-dihidro-lif-l,2,4-triazol-3-il)bencil)ciclopropancarboxamida; 4-(3-(2-Cloro-5-(ciclopropancarboxamidometil)fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-líf-l,2,4-trlazol-1-il) -N- (3-(difluorometil) 4-fluorofenil)-2-metoxibenzamida; N- (4-Cloro-3-(1-(4-(ciclo ropáncarboxamido)-3-meto ifenil)-5-oxo-4,5-dihidro-líf-l,2,4-triazol-3-il)bencil)ciclopropancarboxamida; 4-(3-(2-Cloro-5-(ciclopropancarboxamidometil)fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-líf-l,2,4-triazol-l-il) -N- (3-(difluorometil)fenil)-2-metoxibenzamida; 4-(3-(2-Cloro-5-(ciclopropancarboxamidometil)fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-líf-l,2,4-triazol-l-il) -N- (3-(trifluorometil)fenil)benzamida; N- (4-Cloro-3-(3-(4-((2,5-diclorofenil)etinil)-2-fluorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-líf-l,2,4-triazol-l-il)bencil)ciclopropancarboxamida; N- (4-Cloro-3-(3-(4-((4-cloro-2-fluorofenil)etinil)-2-fluorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-líf-l,2,4-triazol-l-il)bencil)ciclopropancarboxamida; N- (4-Cloro-3-(3-(2-fluoro-4-((3-(trifluorometil)fenil)etinil)fenil)-5-oxo-4,5-dihidro—1íf— 1,2,4-triazol-l-il)bencil)ciclopropancarboxamida; W-(4-Cloro-3-(3-(4-((3-cloro-2-fluorofenil)etinil)-2-fluorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-líf-l,2,4-triazol-Í-il)bencil)ciclopropancarboxamida; N- (4-Cloro-3-(3-(4-((2-cloro-4-(trifluorometil)fenil)etinil)-2-fluorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-l.ff-1,2,4-triazol-1-il)bencil)ciclopropancarboxamida; N- (4-Cloro-3-(1-(3,4-diclorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-l.ff 1,2,4-triazol-3-il)-2-fluorobencil)ivalamida; N- (4-Cloro-2-fluoro-3-(5-oxo-l-(4-(trifluorometil)fenil)-4,5-dihidro-lfí-l,2, -triazol-3-il)bencil)pivalamida; N- (4-Cloro-3-(1-(2,4-difluorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-lif-1,2,4-triazol-3-il)-2-fluorobencil)pivalamida; N- (4-Cloro-2-fluoro-3-(1-(4-metoxifenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-l,2,4-triazol-3-il)bencil)pivalamida; N- (4-Cloro-2-fluoro-3-(3-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-lJf-l,2,4-triazol-l-il)bencil)pivalamida; l\í-(4-Cloro-3-(3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-líí-l,2,4-triazol-l-il)-2-fluorobencil)pivalamida; N- (4-Cloro-3-(1-(4-cianofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-líí-l,2,4-triazol-3-il)-2-fluorobencil)pivalamida; N- (4-Cloro-3-(3-(4-cloro-2-fluorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-lH-1,2,4-triazol-l-il)-2-fluorobencil)pivalamida; N- (4-Cloro-3-(3-(4-cloro-2-fluorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-líí-l,2,4-triazol-l-il)bencil)ciclopropancarboxamida; N- (4-Cloro-3-(3-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-5- oxo-4,5-dihidro-líf-l,2,4-triazol-1-i1)bencil)ciclopropancarboxamida; N- (4-Cloro-2-fluoro-3-(5-oxo-3-(4-(trifluorometil)fenil)-4,5-dihidro-lií-l,2,4-triazol-1-il)bencil)pivalamida; N- (4-Cloro-2-fluoro-3-(5-oxo-l-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)-4,5-dihidro-lií-l,2,4-triazol-3 il)bencil)pivalamída; N- (4-Cloro-2-fluoro-3-(5-oxo-l-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-4,5-dihidro-l.ff-l,2,4-triazol-3 il)bencil)pivalamida; N- (4-Cloro-3-(1-(4-clorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-lJí-1,2,4-triazol-3-il)-2-fluorobencil)pivalamida; N- (4-Cloro-3-(5-oxo-l-(4-(trifluorometil)fenil)-4,5-dihidro-líí-l,2,4-triazol-3-il)bencil)-2,2,2-trifluoroacetamida; N- (4-Cloro-3-(5-oxo-l-(4-(trifluorometil)fenil)-4,5-dihidro-1U-1,2,4-triazol-3-il)bencil)pivalamida; ( R ) -N- (4-Cloro-3-(5-oxo-l-(4-(trifluorometil)fenil)-4,5 dihidro-1 H-l,2,4-triazol-3-il)encil)tetrahidrofuran-2-carboxamida; N- (4-Cloro-3-(5-oxo-l-(4-(trifluorometil)fenil)-4,5-dihidro-líí-1,2,4-triazol-3-il)bencil)ciclopropansulfonamida; W-(4-Cloro-3-(5-oxo-l-(4-(trifluorometil)fenil)-4,5- dihidro-lü-l,2,4-triazol-3-il)bencil)-2-fluorobenzamida; N- (4-Cloro-3-(5-oxo-1-(4-(trifluorometil)fenil)-4,5-dihidro-lli-l,2,4-triazol-3-il)bencil)isoxazol-5-carboxamida; N- (3-(1-(4-(Trifluorometil)fenil)-4,5-dihidro-5-oxo-lff- 1.2.4-triazol-3-il)-2,4-dimetilbencil)-2,2,2-trifluoroacetamida; (R) -N- (2,4-Dimetil-3-(5-oxo-l-(4-(trifluorometil)fenil) 4,5-dihidro-l.ff-l,2,4-triazol-3-il)bencil)tetrahidrofuran-2-carboxamida; N-(3-(1-(4-(Trifluorometil)fenil)-4,5-dihidro-5-oxo-lfl- 1.2.4-triazol-3-il)-2,4-dimetilbencil)pivalamida; (S) -N- (4-Cloro-3-(1-(4-(trifluorometil)fenil)-4,5-dihidro-5-oxo-lií-l,2,4-triazol-3-il)bencil)-tetrahidrofuran-2-carboxamida; N- (4-Cloro-3-(1-(4-(trifluorometil)fenil)-4,5-dihidro-5 oxo -lH-1 , 2,4-triazol-3-il)bencil)-l-metil-lií-imidazole-2-carboxamida; N- ('4-Cloro-2-fluoro-3-(4,5-dihidro-3-(4-(3,3-dimetilbut 1-inil)fenil)-5-oxo-l,2,4-triazol-l-il)bencil)pivalamida; W-(4-Cloro-3-(3-(4-(2-ciclopropiletinil)fenil)-4,5-dihidro-5-oxo-1,2,4-triazol-l-il)-2-fluorobencil)pivalamida; N- (4-Cloro-2-fluoro-5-(1-(4-(trifluorometil)fenil)-4,5-dihidro-5-oxo-llí-l,2,4-triazol-3-il)bencil)-2,2,2-trifluoroa ce t amida; N- (4-Cloro-2-fluoro-5-(1-(4-(trifluorometil)fenil)-4,5-dihidro-5-oxo-liT-l,2,4-triazol-3-il)bencil)pivalamida; hG-(4-Cloro-3-(1-(4-(trifluorometil)fenil)-4,5-dihidro-5 oxo-1H-l,2,4-triazol-3-il)bencil)-3-hidroxi-2,2-dimetilpropanamida; N- (4-Cloro-3-(1-(4-cloro-3-fluorofenil)-4,5-dihidro-5-oxo-l.ff-1,2,4-triazol-3-il)bencil)-2,2,2-trifluoroacetamida; (R)-H-(4-cloro-2-fluoro-5-(5-oxo-1-(4-(trifluorometil)fenil)-4,5-dihidro-lü-l,2,4-triazol-3-il)bencil)tetrahidrofuran-2-carboxamida; N- (4-Cloro-3-(1-(4-(trifluorometil)fenil)-4,5-dihidro-5 oxo-líí-1,2,4-triazol-3-il)bencil)-3-metoxi-2,2-dimetilpropanamida; W-(4-Cloro-3-(l-(4-cloro-3-fluorofenil)-4,5-dihidro-5-oxo-lJT-1,2,4-triazol-3-il)bencil)pivalamida; N- (4-Cloro-5-(1-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-5-oxo—1Jf— 1,2,4-triazol-3-il)-2-fluorobencil)ivalamida; 1—(4—Cloro—5—(1—(4—(trifluorometil)fenil)-4,5-dihidro-5 oxo-lH-l,2,4-triazol-3-il)-2-metoxibencil)pivalamida; W-(4-Cloro-2-fluoro-5-(l-(4-fluoro-3- (trifluorometil)fenil)-4,5-dihidro-5-oo-l.ffl,2,4-triazol-3-il)bencil)pivalamida; W-(4-Cloro-2-fluoro-5-(l-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-4,5-dihidro-5-oxo-lH-l 2 , 4-triazol-3- il)bencil)pivalamida; N- (2,4-Dicloro-5-(3-(4-(2-ciclopropiletinil)fenil)-4,5-dihidro-5-oxo-1,2,4-triazol-1-il)bencil)pivalamida; N- (4-Cloro-5-(1-(3-cloro-4-fluorofenil)-4,5-dihidro-5-oxo-lH-1 , 2,4-triazol-3-il)-2-fluorobencil)pivalamida; N- (4-Cloro-5-(1-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-5-oxo-l.fi- 1.2.4-triazol-3-il)-2-fluorobencil)-2-fluorobenzamida; Af-(4-Cloro-2-fluoro-5-(l-(4-(trifluorometil)fenil)-4,5-dihidro-5-oxo 1H-1,2,4-triazol-3-il)bencil)isobutiramida; N- (4-Cloro-5-(1-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-5-oxo-líf- 1.2.4-triazol-3-il)-2-fluorobencil)-3-fluoro-2,2-dimetilpropanamida; N— (4—Cloro—5—(1—(3-cloro-4-metilfenil)-4,5-dihidro-5-oxo-lJf-1,2,4-triazol-3-il)-2-fluorobencil)pivalamida; N- (4-Cloro-5-(3-(4-(2-ciclopropiletinil)fenil)-4,5-dihidro-5-oxo-l,2,4-triazol-l-il)-2-fluorobencil)pivalamida; N- (4-Cloo-2-fluoro-5-(4,5-dihidro-3-(4-(3,3-dimetilbut 1-inil)fenil)-5-oxo-l,2,4-triazol-l-il)bencil)pivalamida; N- (4-Cloro-3-(1-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-4,5-dihidro-5-oxo -1H-1 , 2,4-triazol-3-il)benci1)pivalamida; N- (4-Cloro-3-(1-(3-cloro-4-fluorofenil)-4,5-dihidro-5-oxo -1H-1,2,4-triazol-3-il)bencil)pivalamida; N- (4-Cloo-3-(1-(3-cloro-4-metí1fenil)-4,5-dihidro-5-oxo-lff-l,2,4-triazol-3-il)bencil)pivalamida; N- (4-Cloro-3-(3-(4-(2-ciclopropiletinil)fenil)-4,5-dihidro-5-oxo-l,2,4-triazol-1-il)bencil)pivalamida; N- {4-Cloro-3-(1-(3-(trifluorometil)fenil)-4,5-dihidro-5 oxo—1 H—1,2,4-triazol-3-il)bencil)pivalamida; N- (4-Cloro-3-(4,5-dihidro-3-(4-(3,3-dimetilbut-l-inil)fenil)-5-oxo-l,2,4-triazol-l-il)bencil)isobutiramida; N- (4-Cloro-3-(1-(4-(trifluorometil)fenil)-4,5-dihidro-5 oxo—1 H—1,2,4-triazol-3-il)bencil)isobutiramida; N- (4-Cloro-3-(3-(4-(trifluorometil)fenil)-4,5-dihidro-5 oxo-1,2,4-triazol-1-il)bencil)pivalamida; N-(4-Cloro-3-(3-(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-4,5-dihidro-5-oxo-l,2,4-triazol-l-il)bencil)pivalamida; N- (4-Cloro-3-(3-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-4,5-dihidro-5-oxo-1,2,4-triazol-l-il)bencil)pivalamida; N- (4-Cloro-3-(3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-4,5-dihidro-5-oxo-1,2,4-triazol-l-il)encil)pivalamida; N- (4-Cloro-3-(3-(3-fluoro-4-(3,3-dimetilbut-1-inil)fenil)-4,5-dihidro-5-oxo-l,2,4-triazol-l-il)bencil)isobutiramida; N- (4-Cloro-3-(3-(4-(2-ciclopropiletinil)-3-fluorofenil) 4,5-dihidro-5-oxo-l,2,4-triazol-l-il)bencil)isobutiramida; N- (4-Cloro-3-(4,5-dihidro-5-oxo-3-(4-((pyrrolidin-1-i1)metil)fenil)-1,2,4-triazol-l-il)bencil)pivalamida; N- (3-(3-(4-((2,2,2-Trifluoroetoxi)metil)fenil)-4,5- dihidro-5-oxo-1,2,4-triazol-1-il)-4-clorobencil)pivalamida; W-(4-Cloro-3-(4,5-dihidro-3-(4-(5-isopropil-l,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)-5-oxo-l,2,4-triazol-l-il)bencilJpivalamida; N- (4-Cloro-3-(1-(4-cloro-3-metilfenil)-4,5-dihidro-5-oxo-lü-l,2,4-triazol-3-il)bencil)pivalamida; N- (4-Cloro-3-(1-(4-cloro-3-metilfenil)-4,5-dihidro-5-oco-1£G-1,2,4-triazol-3-il)bencil)isobutiramida; N- (4-Cloro-3-(1-(3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)-4,5 dihidro-5-oxo-1H-l,2,4-triazol-3-il)bencil)pivalamida; N-(4-Cloro-3-(1-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-4,5-dihidro-5-oxo-lJí-l,2,4-triazol-3-il)bencil)pivalamida; N- (4-Cloro-3-(1-(3-(trifluorometil)-4-metilfenil)-4,5-dihidro-5-oxo-lJí-l,2,4-triazol-3-il)bencil)pivalamida; N- (4-Cloro-3-(1-(4-(trifluorometil)-2-metilfenil)-4,5-dihidro-5-oxo-llí-l,2,4-triazol-3-il)bencil)pivalamida; N- (4-Cloro-3-(1-(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-4,5 dihidro-5-oxo-lJ/-l,2,4-triazol-3-il)bencil)pivalamida; W-(4-Cloro-3-(l-(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-4,5 dihidro-5-oxo-lü-1,2,4-triazol-3-il)bencil)isobutiramida; N- (4-Cloro-3-{5-oxo-l-[4-(trifluorometil)fenil]—4,5— dihidro-lií-1,2,4-triazol-3-il}bencil)propan-2-sulfonamida; N- (4-Cloro-3-(1-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-4,5 dihidro-5-oxo-lií-1,2,4-triazol-3-il)bencil)pivalamida; N- (3-(4,5-Dihidro-1-(4-(3,3-dimetilbut-l-inil)fenil)-5-oxo-liT-1,2,4-triazol-3-il)-2,4-dimetilbencil)isobutiramida; N- (3-(1-(4-(2-Ciclopropiletinil)fenil)-4,5-dihidro-5-oxo-lH-l , 2 , 4-triazol-3-il)-2,4-dimetilbencil)pivalamida; W-(4-Cloro-3-(3-(4-(2-ciclopropiletinil)-3-fluorofenil)- 4,5-dihidro-5-oxo-l,2,4-triazol-l-il)bencil)pivalamida; N— (4-Cloro-3-(1-(4-(2-ciclopropiletinil)fenil)-4,5-dihidro-5-oxo-lff-l,2,4-triazol-3-il)bencil)pivalamida; N- (4—Cloro-3—(3-(4-(2-ciclopropiletinil)-2-fluorofenil)-4,5-dihidro-5-oxo-l,2,4-triazol-l-il)bencil)pivalamida; N- (3-(1-(4-(2-Ciclopropiletinil)fenil)-4,5-dihidro-5-oxo-lfí-1,2,4-triazol-3-il)-2,4-dimetilbencil)-3-flupro-2,2-dimetilpropanamida; N- (3-(1-(3-Fluoro-4-(3,3-dimetilbut-l-inil)fenil)-4,5-dihidro-5-oxo-lií-1,2,4-triazol-3-il)-2,4-dimetilbencil)isobutiramida; N- (4-Cloro-3-(4,5-dihidro-3-(4-((3,5-dimetil-llí-pyrazol-l-il)metil)fenil)-5-oxo-l,2,4-triazol-l-il)bencil)pivalmida; N- (4-Cloro-2-fluoro-3-(1-(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-4,5-dihidro-5-oxo-llf-l,2,4-triazol-3-il)bencil)pivalamida; N- (4-Cloro-3-(1-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-4,5-dihidro-5-oxo -1H-1 , 2,4-triazol-3-il)-2-fluorobencil)pivalamida; N- (4-Cloro-3-(1-(4-(trifluorometil)fenil)-4,5-dihidro-5 oxo-lff-1,2,4-triazol-3-il)bencil)-3-fluoro-2,2-dimetilpropanamida; N- ((6-Ciclopropil-5-(1-(4-(trifluorometil)fenil)-4,5-dihidro-5-oxo-lff-l,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)metil)pivalamida; N- (4-Cloro-3-(1-(4-(2-ciclopropiletinil)-2-fluorofenil) 4,5-dihidro-5-oxo-lff-l,2,4-triazol-3-il)bencil)pivalamida; N- (4-Cloro-3-(5-oxo-1-(4-(trifluorometil)fenil)-4,5-dihidro-lJT-l,2,4-triazol-3-il)bencil)-2-metilpropan-2-sulfonamida; N- (4-Cloro-3-(5-oxo-l-(4-(trifluorometil)fenil)-4,5-dihidro-líí-1,2,4-triazol-3-il)bencil)ciclobutancarrboxamida; N- (4-Cloro-3-(5-oxo-l-(4-(trifluorometil)fenil)-4,5-dihidro-lií-1,2,4-triazol-3-il)bencil)cielopentancarrboxamida N- ((6-(Difluorometil)-5-(5-oxo-l-(4-(trifluorometil)fenil)-4,5-dihidro-lJí-l,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)metil)pivalamida; N- ((6-(Difluorometil)-5-(5-oxo-l-(4-(trifluorometil)fenil)-4,5-dihidro-lü-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)metil)isobutiramida; N- ((6-(Difluorometil)-5-(5-oxo-l-(4-(trifluorometil)fenil)-4,5-dihidro-líí-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)metil)propan-2-sulfonamida; N- ((6-(Difluorometil)-5-(5-oxo-1-(4-(trifluorometil)fenil)-4,5-dihidro-l.ff-l,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)metil)ciclobutancarrboxamida; N- (4-Cloro-3-(3-(4-(ciclopropiletinil)fenil)-5-oxo-4,5 dihidro-lB-l,2,4-triazol-l-il)bencil)-2,2,2-trifluoroacetamida; N- (4-Cloro-3-(3-(4-(ciclopropiletinil)fenil)-5-oxo-4,5 dihidro-IH-1,2,4-triazol-l-il)bencil)-3-hidroxi-2,2-dimetilpropanamida; 3-Fluoro-AT-((6-(difluorometil)-5-(1-(4- (trifluorometil)fenil)-4,5-dihidro-5-oxo-llí-l,2,4-triazol-3 il)piridin-3-il)metil)-2,2-dimetilpropanamida. y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables.
25. Un compuesto caracterizado porque es de la fórmula o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
26. Un compuesto caracterizado porque es de la fórmula o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
27. Un compuesto caracterizado porque es de la fórmula o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
28. Un compuesto caracterizado porque es de la fórmula o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
29. Un compuesto caracterizado porque se selecciona a partir de 3-(5-(aminometil)-2-clorofenil)-1-(4-(trifluorometil)fenil)-1JT-1,2,4-triazol-5(4 H) -ona; N- (4-Cloro-3-(5-oxo-l-(4-(trifluorometil)fenil)-4,5-dihidro-lií-1,2,4-triazol-3-il)bencil)-2,2,2-trifluoroacetamida; N- (4-Cloro-3-(4,5-dihidro-3-(4-yodofenil)-5-oxo-l,2,4-triazol-l-il)bencil)pivalamida; y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables.
30. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
31. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 30, caracterizada porque el excipiente farmacéuticamente aceptable es un portador o diluyente.
32. Un método para tratar una enfermedad, trastorno o síndrome mediado por mPGES-1, en un sujeto, caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28.
33. Un método para el tratamiento de una enfermedad, trastorno, síndrome o condición, caracterizado porque se selecciona a partir del grupo que consiste de inflamación, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis pulmonar, enfermedad del intestino inflamatorio, síndrome del intestino irritable, dolor, dolor inflamatorio, dolor crónico, dolor agudo, fiebre, migraña, dolor de cabeza, dolor de la espalda baja, fibromialgia, trastornos miofasciales, infecciones virales, influenza, resfriado común, herpes zoster, hepatitis C, SIDA, infecciones bacterianas, infecciones fúngicas, dismenorrea, quemaduras, procedimientos quirúrgicos o dentales, malignidades del síndrome de híperprostaglandina E, síndrome clásico de Bartter, sinovitis, aterosclerosis, gota artritis osteoartritis artritis juvenil, artritis reumatoide, artritis reumatoide de comienzo juvenil, fiebre reumática, espondilitis anquilosante, enfermedad de Hodg in, lupus eritematoso sistémico, vasculitis, pancreatitis, nefritis, bursitis, conjuntivitis, iritis, escleritis, uveitis, cicatrización de heridas, dermatitis, eczema, psoriasis, apoplejía, diabetes mellitus, cáncer, trastornos neurodegenerativos tales como enfermedad de Alzheier, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral Amiotrófica y esclerosis múltiple, enfermedades autoinmunes, trastornos alérgicos, rinitis, úlceras, colitis ulcerativa leve o moderadamente activa, poliposis adenomatosa familiar, enfermedad cardiaca coronaria, y sarcoidosis que comprende administrar un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28.
34. El método de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque la enfermedad, trastorno, síndrome o condición es dolor.
35. El método de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque la enfermedad, trastorno, síndrome o condición es dolor crónico o agudo.
36. El método de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque la enfermedad, trastorno, síndrome o condición es dolor artrítico reumatoide o dolor osteoartrítico.
37. El método de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque la enfermedad, trastorno, síndrome o condición es inflamación.
38. El método de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque la enfermedad, trastorno, síndrome o condición es un trastorno neurodegenerativo seleccionado a partir de enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer y esclerosis lateral amiotrófica.
39. Un método para tratar, prevenir o manejar cáncer, caracterizado porque comprende administrar a un sujeto en necesidad de tal tratamiento, una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28.
40. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula (II) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque comprende: hacer reaccionar un compuesto de fórmula (Intermediario IIA*) con un compuesto de fórmula (Intermediario IIB*) para formar un compuesto de fórmula (Intermediario IIC*); y convertir el compuesto de fórmula (Intermediario IIC*) a un compuesto de fórmula (II): . en donde, X2 X3 y X4 son cada uno seleccionados independientemente de CH y N; cada aparición de L es seleccionada independientemente de -CH2NHC(O)- y -CH2NHS(O)2-; cada aparición de P es seleccionada independientemente de -CH2NHC(O)- y -CH2NHS(O)2-; cada aparición de Q es seleccionada independientemente de alquilo Cl-8, haloalquilo Cl-8, alcoxi Cl-8-alquilo Cl-8, hidroxialquilo Cl-8, carboxilaIquilo Cl-8, cicloalquilo C3-12, arilo C6-14, heterociclilo de 3-15 elementos, y heteroarilo de 5-14 elementos; cada aparición de W es seleccionada independientemente de alquilo Cl-8, haloalquilo Cl-8, alcoxi Cl-8-alquilo Ci 8, hidroxialquilo Cl-8, carboxilalquilo Cl-8, cicloalquilo C3-12, arilo C3-6, heterociclilo de 3-15 elementos, y heteroarilo de 5-14 elementos; cada aparición de R1 es seleccionada independientemente de halógeno, ciano, alquilo Cl-8, alcoxi Cl-8, haloalcoxi Cl-8-alquilo Cl-8, haloalquilo Cl-8, cicloalquilo C3-6, heterociclilalquilo Cl-8 de 5 elementos, heteroarilo de 5 elementos, heteroarilalquilo Cl-8 de 5 elementos, y -CºCR; cada aparición de R2 es seleccionada independientemente de halógeno, ciano, alquilo Cl-8, alcoxi Cl-8, haloalquilo Cl-8, cicloalquilo C3-6, heteroarilo de 5 elementos, C(O)NHR, -NHC(O)R, -S(O)2NHR y -CºCR; cada aparición de R es seleccionada independientemente de alquilo Cl-8, cicloalquilo C3-12, y arilo C6-14; PG1 representa un grupo protector amina; "m" es un número entero que varía de 0 a 3, ambos inclusivos; "n" es un número entero que varía de 0 a 3, ambos inclusivos; V es un número entero que varía de 0 a 1, ambos inclusivos; y "t" es un número entero que varía de 0 a 1, ambos inclusivos; con la condición que (i) "s" y "t" no son "0" simultáneamente; y (ii) que "m" y "n" no son "0" simultáneamente.
41. El proceso de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porque el isocianato de fórmula (Intermediario IIA*) se obtiene a partir del ácido, amida o derivado de haluro de ácido correspondiente.
42. El proceso de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porque un compuesto de fórmula (Intermediario IIA*) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (Intermediario IIB*) en DCM, tolueno o EDC.
43. El proceso de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porque el Intermediario IIC* es no aislado.
44. El proceso de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porque Intermediario IIC* es aislado.
45. El proceso de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porque el PG1 es terc-butoxicarbonilo.
46. El proceso de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porque un compuesto de fórmula (Intermediario IIC*) es convertido a un compuesto de fórmula (II) usando un ácido.
47. El proceso de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado porque el ácido es un ácido orgánico.
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