WO1996011022A1

WO1996011022A1 - DRUG COMPOUNDING INGREDIENTS COMPRISING N-SUBSTITUTED-o-TOLUIDINE DERIVATIVE AND PERCUTANEOUSLY ABSORBABLE PREPARATION

Info

Publication number: WO1996011022A1
Application number: PCT/JP1995/002033
Authority: WO
Inventors: Munehiko Hirano; Mitsuru Kuribayashi; Mitsuhiko Kido
Original assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Current assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Priority date: 1994-10-05
Filing date: 1995-10-04
Publication date: 1996-04-18
Anticipated expiration: 1997-04-05
Also published as: TW492870B; ES2167463T3; DE69524614D1; EP0782861A1; EP0782861B1; AU3618795A; KR100209469B1; EP0782861A4; JP3184534B2; US5891920A; DE69524614T2; KR970706021A

Description

明細書

N -置換— o - 卜ルイジン誘導体からなる薬用配合剤および経皮吸収型製剤技術分野

本発明は、外用製剤における薬物を経皮吸収投与するための薬物溶解剤および薬物吸収促進剤、並びに経皮吸収型製剤に関する。

詳しくは、 N—置換一 o — トルイジン誘導体からなる、薬物の溶解性に優れ、かつ安全性、安定性、相溶性が高く、しかも使用感の優れた薬物溶解剤、および該誘導体を薬物吸収促進活性成分とする、皮膚に対する薬物の浸透性および透過性を増大させ、かつ生体膜に対する刺激作用が低い薬物吸収促進剤、並びに該溶解剤または該吸収促進剤を含有した経皮吸収型製剤に関するものである。背景技術

従来より、外用製剤分野では、軟膏剤、パップ剤、テープ剤、ローション剤、坐剤、点眼剤等の製剤が開発されている。中でも近年では経皮吸収型製剤が注目されており、関心が次第に高まりつつある。その理由は、経皮吸収的に局所性または全身性に、その薬理作用を期待する薬物を投与した場合、薬物の持続性を維持できること、薬物の吸収速度の調節が容易であり投与過剰による副作用の防止が可能なこと、経口投与等に見られるような肝臓による初回通過効果による代謝の影響等が少なく薬物の有効利用が可能であること、肝臓障害等を伴う薬物でも比較的安全に投与できる等の利点を有するためである。また上記製剤の他にも、現在では、薬物の放出を制御するという高度の機能を有した T T Sと呼ばれる剤型も開発されている。

( 1 ) これらの経皮吸収を目的とした外用製剤では、薬物の基剤からの放出が重要であり、すなわち基剤から皮腐への薬物の効率的移行が行われる必要がある。このため、一般にこれらの製剤を設計する段階では、薬物の基剤中での溶解状態が重要である。つまり薬物の基剤における存在状態により、その物理化学的安定性のみならず、基剤からの薬物の放出、経皮吸収効率、ひいては薬効にも著しい影響を及ぼす。そこで、薬物の溶解力に優れ、薬物の基剤中への均一な分散効果を奏する溶解剤の選定が、製剤設計上において非常に重要になってくる。現在、薬物の溶解剤としてはォレイン酸、ミリスチン酸等の脂肪酸、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル等の脂肪酸エステル、リモネン、ハツ力油、ユウカリ油等の精油類、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール等の多価アルコール類、界面活性剤、サリチル酸グリコール、クロ夕ミトン等が使用されている。その中でも特に、難溶性薬物の溶解剤としてクロタミトンが繁用されている。例えば、特公平 3— 3 3 6 8号公報ではィンドメタシンの溶解剤としてクロタミトンが用いられている。特開昭 5 1 - 7 3 1 1 5号公報ではステロイドの溶解剤として、特公平 2 - 3 6 5 7 2号公報では吉草酸デキサメ夕ゾンの析出防止剤としての事例が見られる。また、特開昭 5 9 - 1 1 6 2 1 2 号公報ではクロタミトンを溶解剤としたインドメタシン含有クリーム製剤が開示されている。

しかし、これらの溶解剤は、溶解力が不十分な為に薬物の結晶が析出したり、有臭のため使用が制限されたり、基剤との相溶性か悪く経時的にブリ一ドしたり、また経時的に分解または着色を起こす等安定性についても問題がある。さらには、溶解剤の皮膚刺激性によって好ましくない副作用を起こす等、十分に満足し得る結果が得られな t、場合が少なくない。

( 2 ) 一方、経皮に対する薬物の吸収性、透過性も、経皮吸収型製剤を設計する上では重要な要素である。なぜなら、正常な皮膚は当然、外界からの刺激に対する保護作用を有するため、薬物の吸収、透過は比較的困難たからである。従つて、薬物を経皮吸収型製剤の剤型で投与しても、目的とする薬効を充分に発現するために必要な薬物量が、容易には吸収され難いのが現状である。

また、皮膚以外の生体膜からの吸収経路、例えば経口、直腸、口腔、鼻、舌下等の投与法においても、薬物によっては、それに関わる生体膜を浸透もしくは透過し難く、パイオアべィラビリティの低い薬物が数多く見られる。

従って、皮虜およびその他の生体膜に対する薬物の浸透、透過、吸収性を充分高め、薬物がその実用的使用濃度において充分な薬理効果を示すことができ、かつそれ自身の局所毒性や全身毒性等が少ない、有用性および安全性の高い薬物吸収促進剤が望まれている。

現在、薬物の経皮吸収にあたっては、角質層のバリアー機能を弱めて充分な量の薬物を吸収させるための吸収促進剤が使用されている。公知の吸収促進剤のうち、例えばサリチル酸、尿素、ジメチルスルホキシド、ジメチルァセ卜アミドは角質を溶解することで知られているが、これらを添加しても薬物の経皮吸収性は必ずしも良好でない。また、プロピレングリコール、グリセリン、ピロリドン力ルボン酸ナトリウム等は角質の保湿作用を有するが、薬物の吸収促進効果は殆ど認められない。その他にミリスチン酸イソプロピル、アジピン酸イソプロピル等の脂肪酸エステル類、ラウリル酸ナトリウム、ポリオキシエチレンーソルビタンモノラウレート等の界面活性剤、チォグリセロール、尿素誘導体またはピ口リドン型化合物とハロゲン化炭化水素等との混合物（特開昭 6 0 - 1 3 7 2 0号公報）、チォグリコール酸カルシウム（特開昭 6 0 - 1 1 4 3 1号公報）、 1 —置換ァザシクロアルカン一 2—オン（特開昭 6 0— 3 7 0 9 2号公報）あるいはク口トニル—N—ェチル _ o _ 卜ルイジン（特開平 2 _ 2 5 8 7 2 0号公報）等も知られている。

しかしながら、従来の公知の薬物吸収促進剤は、生体膜への浸透、透過性の低い薬物のバイオアベィラビリティを高めるには未だ充分でなく、実用的な薬理効果が得られない場合も多くある。また、薬物吸収促進剤自体が皮膚刺激性ゃ感作性を示したり、連投による組織の変色や重篤な副作用を呈するものもある。さらに、強力な溶剤としての性質のために合成樹脂を腐食して、薬剤容器や衣類、装身具等から刺激性物質や感作性物質等が溶出することも報告されている。かかる観点より、公知の薬物吸収促進剤は一般的な適応や使用法が制限される等、実用性に問題が残っているのが現状である。

以上の従来技術の問題点（ 1 ) に鑑み、本発明の第一の目的は、以下の優れた特徴を有する薬物溶解剤を提供することである。すなわち、優れた薬物溶解力を有するために薬物の経時による析出を起こしにくく、また溶解剤自身は製剤基剤中での分解、相分離および不快臭がなく物理化学的に安定で、かつ主薬との相互作用のな t、不活性物質であり、しかも皮膚感作等の副作用が少ないために安全性力高 c、薬物溶解剤を提供することを目的とする。本発明の第 2の目的は、上述した従来技術の課題（2 ) を解消することができる薬物吸収促進剤を提供することである。すなわち、皮膚に対する薬物の浸透性もしくは透過性を顕著に高める作用を有し、かつ皮膚刺激性が弱く、感作性も無 t、ため高い安全性を備え、また基剤との相溶性に優れかつ薬物と基剤との相溶性に変化を与えな、薬物吸収促進剤を提供することを目的とする。

さらに、上記本発明の薬物溶解剤または薬物吸収促進剤と、各種薬剤とを含有させた経皮吸収型製剤を提供することを、本発明の第 3の目的とする。発明の開示

そこで、本発明者らは、かかる上記の課題を解決すべく銳意研究を重ねた結果、下記に表される N—置換一 o — 卜ルイジン誘導体が広範囲の薬物に対して優れた溶解性を有し、また既存の溶解剤では、その溶解性、分散性および患部への移行性が不十分であつた薬物に対しても有効であり、しかも物理化学的に安定で使用感に優れた薬物溶解剤となることを見いだし、本発明を完成した。

また同時に、該 N -置換 - o - トルイジン誘導体を薬物吸収促進活性成分とする薬物吸収促進剤が、従来の公知の薬物吸収促進剤より優れた吸収促進作用を示し、しかも皮腐刺激性が低いことを見い出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、一般式（ I )

(式中、は炭素数〜C ₄ の低級アルキル基を、 R。は炭素数〜C ₈ のアルキル基を意味する）で表される N—置換— o— トルイジン誘導体から選ばれる少なくとも一種の化合物からなる薬物溶解剤、および該誘導体から選ばれる少なくとも一種の化合物を薬物吸収促進活性成分とする薬物吸収促進剤、並びに該薬物溶解剤または該薬物吸収促進剤を含有することを特徴とする経皮吸収型製剤にある。本発明の薬物溶解剤あるいは薬物吸収促進剤である N -置換一 o— トルイジン誘導体は、アミド骨格を有する化合物である。しかし、この化合物はそれ自身公知の化合物であり、特開平 2 - 1 1 5 0 9号公報では育毛化粧料の配合剤として使用例があるが、経皮吸収を目的とした外用製剤における薬物の溶解剤あるいは吸収促進剤として用いられた例は全くない。よって、 N—置換一 o— トルイジン誘導体が経皮吸収型製剤における薬物の溶解剤あるいは吸収促進剤として優れた性能を有することは、本発明者により初めて見い出された新知見である。

本発明の経皮吸収型製剤における N -置換 - o - トルイジン誘導体の含有量は、製剤の全量に対し、 0 . 0 1 〜 2 0重量⁰ /0、好ましくは 0 . 1 〜 2 0重量 %、より好ましくは 0 . 1 〜 1 0重量％、さらに好ましくは 0 . 5〜 5重量％で用いられる。この量が 0 . 0 1重量％未満では、薬物の溶解剤あるいは吸収促進剤としての効果が十分に発揮できず、 2 0重量％を超えると安定な製剤は得られ難い。

本発明の経皮吸収型製剤において用いられる薬物は特に制限はなく、従来公知の薬物の中から任意のものを選択することができる。

まず、 N—置換一 o — トルイジン誘導体を薬物溶解剤として適用した場合において用い得る薬物としては、解熱消炎鎮痛剤、ステロイド系抗炎症剤、血管拡張剤、不整脈用剤、血圧降下剤、鎮咳去痰剤、局所麻酔剤、ホルモン剤、端息 ·鼻アレルギー剤、抗ヒスタミン剤、抗凝血剤、脳循環 .代謝改善剤、ビタミン製斉リ、抗真菌剤、高脂血症剤、排尿障害治療剤、血糖降下剤、睡眠剤、抗生物質等が挙げられる。

解熱消炎鎮痛剤の例としては、スリンダク、トルメチン、ォキサプロジン、プラノプロフェン、チアプロフェン、スプロフェン、ォキサプロジン、エトドラク、テニダップ、ベルモプロフヱン、モフヱゾラク、ァクタリット、アンピロキシカム、ザルトプロフェン、インドメタシン、サリチル酸、アスピリン、ァセ卜ァミノフェン、ジクロフエナク、イブプロフェン、フエルビナク、ケトロラク、ロキソプロフヱン、ナプロキセン、ケトプロフヱン、フルフエナム酸、イブフエナック、フェンブフヱン、アルクロフヱナック、フエ二ルブタゾン、メフエナム酸、ベンダザック、ピロキシカム、フルルビプロフェン、ペン夕ゾシン酒石酸が挙げられる。ステロイド系抗炎症剤の例としては、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、フルオシノロンァセトニド、フルドロキシコルチド、メチルプレドニゾロン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸クロベタゾン、デキサメタゾン、酢酸べタメサゾン、吉草酸ジフルコルトロン、プロピオン酸クロべタヅール、フルオシノニド等が挙げられる。

血管拡張剤の例としては、ジルチアゼム、ベラパミル、四硝酸ペンタエリスリトール、ジビリダモール、硝酸ィソソルビド、二フエジピン、ニトログリセリン等が挙げられる。高血圧 '不整脈用剤としては、プロプラノロール、ァテノロ一ル、ピンドロール、硫酸キニジン、アジマリン、塩酸アルプレノロール、酒石酸メトブロロ一ル、ナドロール、マレイン酸チモロール、ジソピラミド等が挙げられる。血圧降下剤としては、塩酸クロ二ジン、カプトプリル、塩酸プラゾシン、硫酸ペンブ卜ロール、酢酸グアナべンズ、塩酸ァロチロノ一ル等が挙げられる。镇咳去痰剤としては、塩酸プロ力テノール、硫酸テルブタリン、臭化水素酸フエノテロール、塩酸ッロブテロール、フマル酸フオルモテロール等が挙げられる。局所麻酔剤としては、ベンゾカイン、プロ力イン、リドカイン、テトラカイン等が挙げられる。ホルモン剤としては、エストロゲン、エストラジオール、エス卜リオ一ル、テストステロン、ノルェチステロン、プロゲステロン、プロス夕グランジン、インスリン等が挙げられる。端息 .鼻アレルギー剤としては、フマル酸ケトチフヱン、塩酸ァゼラスチン、クロモグリク酸ナトリゥム等か挙げられる。抗ヒスタミン剤としては、塩酸シク口へプタジン、塩酸ジフヱンヒドラミン、フェンベンザミン、メキタジン等が挙げられる。抗凝血剤としては、へパリン等が挙げられる。脳循環 '代謝改善剤としては、ビンポセチン、塩酸フルナリジン、二カラベン、塩酸ファスジル、塩酸ビンコネ一卜、塩酸二力ルジピン、酒石酸ィフェンプロジル、塩酸イソクスブリン等が挙げられる。ビタミン剤としては、ァルファカルシドール、ェルゴカルシフエロール等が挙げられる。抗真菌剤としては、フルコナゾ一ル、塩酸ネチコナゾール、塩酸テルビナフイン、ケトコナゾ一ル、硝酸ミコナゾ一ル、硝酸ェコナゾ一ル等が挙げられる。高脂血症剤としては、プラバスタチン、口パスタチン、フルパスタチン、シンパスタチン等が挙げられる。排尿障害治療剤としては、塩酸アムスロシン、塩酸テラゾシン、ナフトビジル、ゥラピジル、塩酸ブナゾシン等が挙げられる。血糖降下剤としては、グリベンクラミド、グリクラジド等が挙げられる。催眠剤としては、フエノバルビタール、ァモパルビタール等が挙げられる。抗生物質としては、テ卜ラサイクリン、クロラムフヱニコール等が挙げられる。

以上、薬物の具体的な例を挙げたが、これらに限定されるものではない。なお、これらの薬物は、医学的に許容される無機塩又は有機塩の形態で使用されてもよい。

次に、 N -置換一 o - トルイジン誘導体を薬物吸収促進剤として適用した場合に、本発明の経皮吸収型製剤において用い得る薬物としては、以下のものが挙げられる。

例えばプレドニゾロン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、フルオシノロンァセ卜二ド、吉草酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメ夕ゾン、酪酸ク口ベタゾン、コハク酸プレドニゾロン等のステロイド系抗炎症剤、インドメタシン、ジクロフエナク、イブプロフェン、ケトプロフェン、フルフエナム酸、ケトロラク、フルルビプロフ Xン、フヱルビナク、スプロフヱン、プラノプロフェン、チアブ口フェン、ロキソプロフェン、テニダップ、二メスリド等の非ステロイド系抗炎症剤およびそのエステル誘導体、トラニラスト、ァゼラスチン、ケトチフエン、イブジラスト、ォキサトミド、ェメダスチン、ェパスチン等の抗アレルギー剤、ジフェンヒドラミン、クロルフエ二ラミン、プロメタジン、トリペレナミン等の抗ヒスタミン剤、クロルプロマジン、ニトラゼパ厶、ジァゼバム、フエノバルビタール、レセルピン等の中枢神経作用薬、インシュリン、テストステロン、ノルェチステロン、酉酸ノルェチステロン、メチルテストステロン、プロゲステロン、ェストラジオ一ル等のホルモン剤、クロ二ジン、レセルピン、硫酸グァネチジン等の抗高血圧症剤、ジギトキシン、ジゴキシン等の強心剤、塩酸プロブラノロール、塩酸プロカインァミド、アジマリン、ピンドロール、塩酸ッロブテ口一ル等の抗不整脈用剤、ニトログリセリン、硝酸イソソルビド、塩酸'、。パベリン、二フヱジピン等の冠血管拡張剤、リドカイン、ベンゾカイン、塩酸プロカイン、テトラカイン等の局所麻酔剤、モルヒネ、アスピリン、コディン、ァセトァニリド、アミノビリン等の鎮痛剤、エペリゾン、チザニジン、トルペリゾン、ィナペリゾン、メシル酸プリジノール等の骨格筋弛緩剤、ァセトフヱニルアミン、ニトロフラゾン、ペンタマイシン、ナフチォメート、ミコナゾ一ル、ォモコナブール、クロトリマゾール、塩酸ブテナフィン、ビフォナゾ一ル等の抗真菌剤、 5—フルォロウラシル、ブスルファン、ァクチノマイシン、ブレオマイシン、マィトマイシン等の抗悪性腫瘍剤、塩酸テロリジン、塩酸ォキシプチニン、塩酸プラゾシン、塩酸アムスロシン、塩酸ブナゾシン、ナフ卜ビジル、ゥラジピル、 'くミカミド、塩酸テラゾシン、ォキシプチニン等の排尿障害治療剤、ニトラゼパム、メブロバメ一卜等の抗てんかん剤、クロルゾキサゾン、レポドパ等の抗パ一キンソン病剤、ニコチン等の禁煙補助剤、さらにはビタミン類、プロスタグランジン類等が挙げられるが、もちろんこれらに限定されるものではない。また、これらの薬物は医学的に許容される有機塩または無機塩の形態で使用されてもよい。

これらの薬物の含有量は特に限定されな t、が、経皮吸収型製剤の全量に対して好ましくは 0 . 0 0 1〜 2 0重量 ¾>、さらに好ましくは 0 . 5〜 1 0重量％である。

本発明の経皮吸収型製剤の剤型は特に制限はなく、従来より外用剤として使用されている剤型、例えばパップ剤、テープ剤、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、ゲル状クリーム剤、ローション剤、スプレー剤、リザーパ'一型パッチ剤、リニメント剤、エアゾール剤等の任意の剤型の経皮吸収型製剤として使用することができる。

次に、本発明の経皮吸収型製剤の内、パップ剤とテープ剤を例に挙げて説明する。

パップ剤については、その基剤として、経時安定性、薬物放出性、経皮吸収性、皮膚安全性を考慮して、例えば水溶性高分子、多価アルコールと水を配合した親水性基剤を用いる。

この親水性基剤に用いられる水溶性高分子としては、ゼラチン、カゼイン、プルラン、デキストラン、アルギン酸ナトリウム、可溶性デンプン、カルボキシデンプン、デキストリン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ェチルセルロース、ヒドロキシェチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリエチレンォキシド、ポリアクリル酸、ポリアクリルアミド、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、力ルボキシビ二ルポリマ一、ポリビニルエーテル、メトキシエチレン無水マレイン酸共重合体、 N—ビニルァセ卜アミド、 N—ビニルァセトアミドとアクリル酸および Zまたはアタリル酸塩との共重合体等から 1種または 2種以上のものが便宜選ばれる。この場合、水溶性高分子の配合量は製剤全体の 1〜3 0重量 ¾>、好ましくは 1〜 2 0重量％、より好ましくは】〜 1 5重量％である。 1重量％より少ないと粘度が低くなり保型性か保てず、 3 0重量％より多いと粘度が高くなり、練合時や塗工時の作業性が低下する。

多価アルコールとしては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ジブロビレングリコール、ポリプロピレングリコール、 1， 3 —ブチレングリコール、 1 , 4 一プチレングリコール、イソブチレングリコ一ル、グリセリン、ジグリセリン、ソルビトール等から 1種または必要に応じて 2種以上のものが適宜に選ばれ、その配合量は 1 0〜9 0重量％、好ましくは 1 0〜7 0重量％、より好ましくは 2 0〜 6 0重量％である。多価アルコールが 1 0重量％より少ないと保温効果が不足し、 9 0重量％より多いと水溶性高分子の溶解性に影響を及ぼす。水の配合量は 1 0〜 9 0重量％、好ましくは 2 0 ~ 8 0重量％であり、水溶性高分子を溶解させ、増粘性、凝集性、保型性を引き出すために必要である。さらに、基剤成分として、前記必須成分に加え、必要に応じて架橋剤を加えることが出来る。架橋剤としては多価金属化合物、具体的には水酸化アルミニゥム、塩化アルミニウム、水酸化カルシウム、塩化カルシウム、硫酸アルミニゥム、硫酸アルミニウムアンモニゥム、硫酸アルミニウムカリウム、メタケイ酸ァルミン酸マグネシウム、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテー卜等が挙げられ、また、他の架橋剤としては分子中に少なくとも 2個以上のエポキシ基を有する化合物、具体的にはエチレングリコールジグリシジルエーテル、ポリエチレングリコールジグリシジルエーテル、プロピレングリコールジグリシジルェ一テル、ポリプロピレングリコールジグリシジルエーテル、ポリテトラメチレングリコールジグリシジルエーテル、グリセロールポリグリシジルエーテル、ポリグリセロールポリグリシジルエーテル、ソルビトールポリグリシジルエーテル、ソルビタンポリグリシジルェ一テル、ペンタエリスリ卜一ルポリグリシジルエーテル、レゾルシンジグリシジルエーテル、ネオペンチルグリコールジグリシジルエーテル、 1， 6—へキサンジオールジグリシジルエーテル等が挙げられ、これらの架橋剤の 1種または 2種以上を適宜配合することができる。

また、経皮吸収型製剤のその他の成分として、力オリン、酸化亜鉛、二酸化チタン、タルク、ベントナイ卜、合成ゲイ酸アルミニウム等の充填剤、チモール、メチルパラベン、ェチルバラベン等の防腐剤、ァスコルビン酸、ステアリン酸ェステル、ジブチルヒドロキシトルエン、プチルヒドロキシァニソール、没食子酸エステル、ビタミン E、ビタミン E酢酸エステル、ェデト酸ニナトリウム等の抗酸化剤、 2 — ヒドロキシ—■! ーメトキシベンゾフヱノン、 p —ァミノ安息香酸ェチル、 2— （ 2 — ヒドロキシ— 5 —メチルフエニル）ベンゾトリアゾール、サリチル酸グリコール、サリチル酸メチル、サリチル酸フヱニル等の紫外線吸収剤、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、デカグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシェチレンアルキルエーテル等の乳化剤からなる成分を 1種または 2種以上適宜配合しても差し支えない。

このパップ剤の支持体としては、薬物の放出に影響がな t、素材を選定することが重要である。つまり、薬物との相互作用、吸着がない支持体が必須である。例えばポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、ポリエステル、ナイ口ン、ポリウレ夕ン等のフイルムまたはシート、あるいはこれらの多孔体、発泡体、布、不織布とのラミネート品より選択される。また、剥離被覆物としてはポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステルまたはこれらをシリコーンで離型処理したものや剥離紙等を用（、ることができる。

次に、このパップ剤の製造法について説明するが、既に公知の製造法によって容易に製造できるものである。

例えば、（A ) 薬物を N—置換— o— 卜ルイジン誘導体を用いて溶解する。必要に応じて安定化剤、抗酸化剤、紫外線吸収剤、乳化剤、防腐剤、抗菌剤等を加えても差し支えない。（B ) 水溶性高分子を多価アルコール、水に混合、分散、溶解し、均一な練合物とする。次いで（A ) を（B ) に加え、（A ) を均一に分散させて支持体に直接展延するか、もしくは一旦剥離処理の施されている紙あるいはフィルムに展延し、その後使用する支持体に圧着転写して製造することもできる。なお、前記製造法における各基剤成分、薬物またはその他の成分を配合する順序は、その一例を述べたに過ぎず、この配合順序に限定されるものではない。

次に、テープ剤については、その粘着性基剤として、皮; t安全性、薬物放出性、皮膚への付着性等を考慮して公知のものより適時選択できる。好ましい粘着剤としては、アクリル系粘着剤、ゴム系粘着剤、シリコーン系粘着剤等が例示される。

アクリル系粘着剤としては、特に、アルキル基の炭素数 4〜 1 8の（メタ）ァクリル酸アルキルエステルの単独重合体または共重合体、あるいは上記（メタ）ァクリル酸アルキルエステルとその他の官能性モノマーとの共重合体が好適に用いられる。

上記（メタ）ァクリル酸アルキルエステルとしては、ァクリル酸ブチル、ァクリル酸イソプチル、アクリル酸へキシル、アクリル酸ォクチル、アクリル酸— 2 —ェチルへキシル、アクリル酸イソォクチル、アクリル酸デシル、アクリル酸ィソデシル、アクリル酸ラウリル、アクリル酸ステアリル、メタクリル酸メチル、メ夕クリル酸ェチル、メタクリル酸ブチル、メタクリル酸ィソプチル、メタクリル酸— 2 —ェチルへキシル、メタクリル酸イソォクチル、メタクリル酸デシル、メ夕クリル酸イソデシル、メタクリル酸ラウリル、メタクリル酸ステアリル等が例示される。

上記官能性モノマーの例としては、水酸基を有するモノマー、カルボキシル基を有するモノマー、アミド基を有するモノマー、アミノ基を有するモノマー、ピロリドン環を有するモノマー等が挙げられる。水酸基を有するモノマーとしては、 2 — ヒドロキシェチル（メタ）アタリレート、ヒドロキシプロピル（メタ）ァクリレート等のヒドロキシアルキル（メタ）ァクリレート等が例示される。力ルポキシル基を有するモノマーとしては、アクリル酸、メ夕クリル酸等の α , β 一不飽和カルボン酸：マレイン酸ブチル等のマレイン酸モノアルキルエステル：マレイン酸：フマル酸：クロトン酸等が例示される。また、無水マレイン酸もマレイン酸と同様に共重合成分となる。アミド基を有するモノマーとしては、ァクリルアミド、ジメチルアクリルアミド、ジェチルアクリルアミド等のアルキル (メタ）アクリルアミド： N—ブトキシメチルアクリルアミド、 N—エトキシメチルアクリルアミド等の N—アルコキシメチル（メタ）アクリルアミド、ジァセトンアクリルアミド等が例示される。アミノ基を有するモノマ一としては、ジメチルァミノェチルァクリレ一卜等が例示される。ピロリドン環を有するモノマ一として N—ビニルー 2 -ピロリドン等が例示される。

ゴム系粘着剤としては、天然ゴム、合成イソプレンゴム、ポリイソプチレン、ポリビニルエーテル、ポリウレタン、ポリイソプレン、ポリブタジエン、スチレン—ブタジエン共重合体、スチレン一イソプレン共重合体、スチレン—イソプレンースチレンブロック共重合体等が例示される。

シリコーン系粘着剤としては、ポリオルガノシロキサン、ポリジメチルシロキサンを主成分とするものが使用される。

次に、テープ剤に配合される粘着付与剤としては、ロジン系のものとしてロジンおよび水添、不均化、重合またはエステル化されたロジン誘導体： α—ビネン、ービネン等のテルペン樹脂：テルペンーフヱノール樹脂：脂肪族系、芳香族系、脂環族系、共重合系の石油樹脂さらにアルキル-フユニル樹脂：キシレン樹脂等が例示される。

テープ剤に配合される軟化剤は、ベースポリマーを可塑化、軟化させテープ剤の皮膚への適度な付着性を維持させるものである。この軟化剤としては、ポリブテン、ポリイソプチレン、流動パラフィン、イソプロピルミリスチレ一卜等の高級脂肪酸ェステル類、シリコンオイルゃァ一モンド油、オリーブ油、ッ '〈キ油、ぺ一シック油、ラッカセィ油等の植物油が例示される。

テープ剤の支持体としては、薬物の放出に影響を与えないものが望ましく、伸縮性または非伸縮性のものが用いられる。例えば、合成樹脂膜としてポリェチレン、ポリプロピレン、ポリブタジエン、エチレン一酢酸ビニル共重合体、ポリ塩化ビニル、ポリエステル、ナイロン、ポリウレタン等のフィルムまたはシート、あるいはこれらの積層体、多孔質膜、発泡体、紙、布および不織布等より選択される。このテープ剤は、従来公知の製造法によって容易に製造できるものであり、例えば、合成ゴム系のテープの場合、二—ダ—、ミキサー等の混合機を用い、 1 20〜 1 60°Cで粘着性基剤と軟化剤および粘着付与剤を加熱混合し、次いで薬物と N—置換— o— トルイジン誘導体を添加混合し直接ポリプロピレンまたはポリエステルフィルムに展延する力、、あるいは一旦、離型処理の施された紙、もしくはフィルムに展延した後、所望の支持体を覆い、圧着転写させてもよい。この合成ゴム系のテープ剤のベースポリマーとしては、皮 If安全性、薬物放出性、皮膚への付着性等を考慮して公知のものより適宜選択できるが、例えば非ステロイド消炎鎮痛薬の放出特性を考慮すると、特に極性の低いスチレン一イソプレン一スチレンブロック共重合体が好まし t、。具体的にはカリフレックス T R _ 1 1 07、 TR— 1 1 1 1、 TR— 1 1 1 2、 TR— 1 1 1 7 (商品名：シェル化学株式会社製）、ソルプレン 4 28 (商品名：フィリップペトロリアル株式会社製）等である。また、上述のようにベースポリマーとしてスチレン—イソプレンースチレンブロック共重合体が好ましく例示されている力、、他のポリマ一、例えば、ポリイソブチレン等と併用して用いても良い。ポリイソプチレンとしては、ビスタネックス（商品名：ェクソン化学株式会社製）が好適に使用できる。上記テープ剤に配合される軟化剤は、ベースポリマ一であるスチレン—ィソプレン一スチレンブロック共重合体を可塑化、軟化させ、テープ剤の皮膚への適度な付着性を維持させるものである。この軟化剤としては、アーモンド油、オリ一ブ油、ツバ'キ油、パーシック油、ラッカセィ油、流動パラフィン等が使用される。その配合比はスチレン—ィソプレン—スチレンブロック共重合体 1 00重量部に対して 1 50〜 350重量部が好ましい。

上記テープ剤への薬物の配合量は特に限定はないが、治療に寄与する有効量の放出、利用率の点より 70〜 1 200〃 gZcm が好ましい。そしてこれらの薬物、粘着付与剤、 N—置換一 o—卜ルイジン誘導体、スチレン—イソプレン— スチレンプロック共重合体および軟化剤の総量中の各成分の好ましい配合割合は、次の通りである。

すなわち、薬物 0. 5〜 1 0重量％、ロジンエステル誘導体 5 ~70重量％、 N—置換一 o—トルイジン誘導体 0· 1〜20重量％、スチレン—イソプレン一スチレンブロック共重合体 5〜 4 0重量％、軟化剤 1 0〜 7 5重量％の割合である。

アクリル系テープの場合、粘着性基剤、薬物および吸収促進剤、さらに必要に応じて各種配合剤を適度な溶媒に溶解ないし分散させ、得られた溶液ないし分散液を支持体表面に直接塗布、乾燥し、厚み 3 0〜 2 0 0 mの貼付層を形成する。また、この溶液ないし分散液を保護用の剥離紙上に塗布し、乾燥後に得られた貼付層を支持体に密着させてもよい。この製造法に用いられる溶剤は、粘着性基剤、薬物等の配合成分の全てに相溶性のある有機溶媒であれば特に限定されないか、例えば、トルエン、ベンゼンおよびキシレン等の芳香族炭化水素類、並びに四塩炭素、クロ口ホルムおよび塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素類が挙げられる。

次に、その他の経皮吸収型製剤である軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、ゲル状クリーム剤、ローション剤、リザーパー型パッチ、リニメント剤、エアゾール剤の配合処方について簡単に説明する。

軟膏剤は、薬物と N—置換一 o — 卜ルイジン誘導体に加えて、ミリスチン酸等の高級脂肪酸またはそのエステル、鲸ロウ等のロウ類、ポリオキシエチレン等の界面活性剤、親水ヮセリン等の炭化水素類を少なくとも配合するものである。この軟膏剤の製剤処方は、例えば高級脂肪酸またはそのエステル 5〜 1 5重量 ?。、界面活性剤 1 〜 1 0重量％、薬物 0 . 5〜 1 0重量％、 N -置換一 o _ トルィジン誘導体 0 . 5〜 1 0重量％を室温または加温下で混合し、ロウ類 4〜 1 0 重量 °/o、炭化水素 5 0〜 9 0重量％を加え加温または加熱融解し、 5 0〜 1 0 0 °Cに保ち、全成分が透明溶解液になった後、ホモミキサーで均一に混和する。その後、撹拌しながら室温まで下げることによつて軟膏剤とするものである。ゲル剤は、薬物と N—置換— o— トルイジン誘導体に加えて、エタノール等の低級アルコール、水、カルボキシビニル重合体等のゲル化剤、トリエタノールァミン等の中和剤を少なくとも配合してなるものである。

このゲル剤の製剤処方は、例えば水 5 5重量％以下にゲル化剤 0 . 5〜 5重量 %を加えて膨張させる。一方、薬物 0 . 5〜 1 0重量％を?^一置換— o - 卜ルイジン誘導体 0 . 5〜 1 0重量％に溶解させ、さらにこれをグリコール類 4 0重量 %以下と低級アルコール 6 0重量％以下の混合物に溶解する。これら両者を混合し、さらに中和剤を加えて p H 4〜 7となるように調整し、ゲル化剤が得られる。

クリーム剤は、薬物と N—置換— o— 卜ルイジン誘導体に加えて、ミリスチン酸エステル等の高級脂肪酸エステル、水、流動パラフィン等の炭化水素類、ポリォキシェチレンアルキルエーテル類等の乳化剤を少なくとも配合してなる。このクリーム剤の配合処方は、上記した薬物、 N—置換一 0— トルイジン誘導体、高級脂肪酸エステル、水、炭化水素類、乳化剤を適量加え混合、撹拌することにより得られる。

ゲル状クリーム剤は、ゲル剤とクリーム剤の中間の性質を有するものであり、上記したクリーム剤の各成分に加えて、カルボキシビニル重合体等のゲル化剤とジイソプロパノールアミン等の中和剤を配合し、 p H 4〜 8、好ましくは 5〜 6 . 5に調整することにより得られる。

このゲル状クリーム剤の配合処方は、例えば薬物 0 . 5 ~ 1 0重量％をN—置換ー o — 卜ルイジン誘導体 0 . 5〜 1 0重量 ύに溶解させ、さらにこれを高級脂肪酸エステル 2 5重量⁰ /₀以下と低級アルコール 4 0重量％以下の混合物に溶解し、さらに乳化剤 5重量％以下を加える。一方、水にゲル化剤 0 . 5〜 5重量¾ を加えて膨張させる。次に、両者を混合しホモミキサーで均一に乳化させ、乳化後、中和剤を添加し、 1を4〜8に調整する。

口一ション斉 IJは、薬物と Ν—置換一 ο — トルイジン誘導体に加えて、エタノール等の低級アルコール、水および Ζまたはグリコール類を少なくとも配合する。このローション剤の配合処方は、上記した薬物、 Ν _置換一 ο — トルイジン誘導体、低級アルコール、水および Ζまたはグリコール類を適量加えて混合、撹拌することにより得られる。

リザ—パー型パッチは、（ 1 ) 裏打ち材層、（2 ) 薬剤貯蔵層、（3 ) 薬剤放出層、（4 ) 感圧接着剤層から少なくともなり、その（ 2 ) 薬剤貯蔵層は薬物および Ν—置換— ο - 卜ルイジン誘導体に加えて、

( a ) 少なくともグリコール類、低級ァルコール、水、水溶性高分子、

( b ) 少なくとも脂肪族アルコールおよび多価アルコール ( c ) 少なくともパラフィン類、シリコン類、

のいずれかを配合してなる基剤である。

リニメン卜剤は、薬物、 N—置換— o - 卜ルイジン誘導体に加えて、ェタノ一ル、ポリエチレングリコール等のアルコール、水、アジピン酸、セパシン酸等の脂肪酸エステルを少なくとも配合してなる。

リニメント剤の配合処方は、薬物 5〜 1 0重量％を 7—置換一 o - 卜ルイジン誘導体 0 . 5〜 1 0重量⁰ /。に溶解させ、さらにこれをアルコール 1 0〜 7 0 重量％、水 5 5重量％以下、脂肪酸エステル 6 0重量％以下と混合、撹拌することにより得られる。

エアゾール剤は、薬物、 N—置換— o— トルイジン誘導体に加えて、低級アルコール、水、ジメチルェ一テルおよび Zまたは液化石油ガスを少なくとも配合してなり、所望によりカンフル、ひ— トコフユノール、メントール等の薬効補助剤を配合する。エアゾール剤の具体的な処方は、薬物 5〜 1 0重量％を N—置換— o— 卜ルイジン誘導体 0 . 5〜 1 0重量％に溶解させ、さらに低級アルコール、水を配合し、エアゾール容器に充填し、さらに噴射剤としてジメチルェ一テルおよびノまたは液化石油ガスを圧入することにより得られる。

これらの本発明の経皮吸収型製剤には、薬理上許容される各種添加剤、例えば安定剤、酸化防止剤、香料、充填剤、紫外線吸収剤、抗ヒスタミン剤、防腐剤、抗菌剤、あるいは吸収促進剤を添加することができる。

N—置換— o - 卜ルイジン誘導体からなる本発明の薬物溶解剤は、広範囲の薬物に対して優れた溶解性を示し、かつ高温加熱による分解および不快臭の発生が少ないという熱安定性にも優れたものである。

また、該溶解剤を薬物と共に含有する経皮吸収型製剤、特に貼付剤は、製剤安定性に優れ、長期にわたり高い薬物放出性を示す。よって、所期の薬効を発現させるに十分な量の薬物か、皮膚を経て体内循環器系に吸収せしめられる。

該溶解剤の薬物溶解性および製剤安定性についての詳細な作用機序は明確ではないか、該溶解剤が有する大きな極性のアミド骨格と脂溶性のアルキル基との相互作用により、薬物溶解性および薬物結晶の析出防止性が高められていると考えられる。また、該溶解剤に起因する皮膚感作性は認められていない。一方、 N -置換- o - 卜ルイジン誘導体を吸収促進活性成分とする本発明の薬物吸収促進剤は、薬物に対し適当量配合することにより、薬物の浸透性もしくは透過性を顕著に高める作用を有する。

そして、該吸収促進剤を含有した経皮吸収型製剤を皮膚に密着させると、含有薬物が容易に皮膚を通して吸収される。この効果の詳細な作用機序は明確でないか、該吸収促進剤が皮膚細胞の細胞膜に作用して、そのパリア一性を下げるためと考えられる。

また、テープ剤やパッチ剤にした時、吸収促進剤自体が粘着剤の物性に影響を及ぼすことはなく、粘着機能は維持される。図面の簡単な説明

図 1 _: モルモット頸背部の皮内感作試験を示す図。

図 2 ：初期における薬物放出試験を示すグラフ。

図 3 ： 6 0 °Cにおける 1 ヶ月放置後の薬物放出試験を示すグラフ。

図 4 ：インドメタシンのへアレスマウス皮膚透過試験を示すグラフ。図 5 ：ピンドロールのへアレスマウス皮膚透過試験を示すグラフ。発明を実施するための最良の形態

以下に実施例および試験例を示し、本発明をさらに具体的に説明する, 実施例 1 ローション剤

(重量％) エタノール 5 7 . 0

精製水 3 4 0

プロピレングリコール 5 0

N —ブタノィルー N —ェチルー o 卜ノレイジン 3 0

ケトプロフン 1 0

上記の各成分を撹拌混合し、ケトプロフェン含有ローションを調製した ₍ 実施例 2 クリーム斉 IJ

(重量％ ) 流動パラフィン 1 0. 0 中鎖脂肪酸卜リグリセライド 5. 0 モノステアリン酸ポリエチレングリコール 3. 0 カルボキシビ二ルポリマー 1. 0 ジイソプロハ。ノールァミン 0. 4 パラォキシ安息香酸メチル 0. 2 インドメタシン 1. 0

N—ブタノィル一 N—ェチルー o— 卜ルイジン 5. 0 精製水残量上記の各成分を撹拌混合し、インドメ夕シン含有クリームを調製した。実施例 3 軟膏剤

(重量％) 白色ワセリン 76. 0 モノステアリン酸グリセリン 1 0. 0 牛脂 1 0. 0 シリコーンオイル 1. 0

N—ブタノィル一 N—ェチル _ o— 卜ルイジン 2. 0 フルルビプロフヱン 1. 0 上記各成分を撹拌混合し、フルルビプロフ Xン含有軟膏を調製した。実施例 4 パップ剤

(重量％)

N—ブタノィル一 N—ェチル一 o— 卜ルイジン 1. 0 ジクロフェナク 0. 5 精製水 48. 5 ゼラチン 8. 0 カオリン 1 0 グリセリン 35 0 ポリアクリル酸ナトリウム 2 0 ポリビニルアルコール 3 0 水酸化アルミニウム 1. 0

上記成分を溶解、撹拌し、均一な練合物を得た。これを展延機を用いてポリプロビレン不織布上に厚さ約 1 mmに塗布し、この後ポリプロピレンフィルムにて覆い、所定の大きさに切断し、製剤とした。

実施例 5 パップ剤

(重量％)

N—ブ夕ノィルー N—ェチルー o— トルイジン 2. 0

口キップロフユン 1. 0

チモール 0. 1

精製水 62. 4

ゼラチン 3. 0

酸化チタン 1. 0

グリセリン 2 5. 0

ポリアクリル酸ナトリウム 3. 0

カルボキシメチルセルロース 1. 0

エチレングリコールジグリシジルエーテル 1. 0

ソルビタン脂肪酸エステル 0. 5

上記成分を溶解、撹拌し、均一な練合物を得た。これを展延機を用いてポリエステル不織布上に厚さ約 0. 5 mmに塗布し、この後ポリエチレンフイルムにて覆い、所定の大きさに切断し製剤とした。

実施例 6 パップ剤

(重量％)

N—ブ夕ノィル一 N—ェチル一 o— トルィジ 3. 0

イブプロフェン 0. 5

ェチルバ'ラベン 0. 2

精製水 4 2. 3

メトキシエチレン無水マレイン酸共重合体 5. 0

合成ゲイ酸アルミニゥム 3. 0

グリセリン 4 0. 0 ポリアクリル酸 2. 0

ポリビニルアルコール 2. 5

水酸化カルシウム 1 · 5

上記成分を溶解、撹拌し、均一な練合物を得た < れを展延機を用いてポリゥレタンフィルム上に厚さ約 1 mmに塗布し、この後ポリエステルフィルムにて覆い、所定の大きさに切断し製剤とした。

実施例つパップ剤

(重量％)

N—ブタノィル一 N—ェチル一 o— トルイジン 2. 0

ケトブ口フェン 0. 5

精製水 3 6. 0

N— ビニル了セトアミド 5. 0

グリセリン 50. 0

ポリアクリル酸 3. 0

カルボキシメチルセルロース 1. 0

メタケイ酸アルミン酸マグネシウム 1. 5

グリセリン脂肪酸エステル 1. 0

上記成分を溶解、撹拌し、均一な練合物を得た。これを展延機を用いてポリエステルの不織布上に厚さ約 1 mmに塗布し、この後ポリエステルフィルムにて覆い、所定の大きさに切断し製剤とした。

実施例 8 テープ剤

(重量％) スチレン一イソプレン—スチレンブロック共重合体 22. 5

ポリィソブチレン 5 0

ロジンエステノレ 1 5 0

流動パラフィン 56 0

N—ブ夕ノィルー N—ェチルー o— トルイジン 1 0

ケトチフェン 0 5

上記各成分を加熱撹拌したものを支持体上に延展し、ケトチフェン含有テープ剤を調製した。

実施例 9 テープ剤

(重量％) スチレン一イソプレ：スチレンプロック共重合体 25. 0

流動パラフィン 59. 0

脂環族飽和炭化水素樹脂 5. 0

N—ブタノィルー N—ェチルー◦一トルイジン 1 0. 0

ジクロフェナク 1. 0

上記の各成分をニーグーにより混合後、直接 P B T織布に展延し上部よりライナ一で覆いジクロフヱナク含有テープ剤を調製した。

実施例 1 0 テープ剤

(重量％) スチレン—イソプレン—スチレンブロック共重合体 20. 0

流動パラフイン 4 3. 5

ポリイソブチレン 1 0. 0

ロジンエステル 2 1. 5

N—ブタノィル一 N—ェチルー o— トルイジン 4. 0

ジクロフェナク 1. 0

上記の各成分をミキサ一により混合し、予め剥離処理の施されたプラスチックフィルムに展延し、上部より P E T織布で覆い圧着転写しジク口フエナク含有テープ剤を調製した。

実施例 1 1 テープ剤

(重量％) スチレン—イソプレン一スチレンブロック共重合体 1 5. 0

流動ノヽ。ラフィン 23. 0

ポリィソプチレン 7. 0

ロジンエステノレ 4 0. 0

N—ブタノィル一 N—ェチルー 0— 卜ルイジン 1 0. 0

ケトブロフェン δ. 0 上記処方をニーダ一にて混合し、予め剥離処理の施されたプラスチックフィルムに展延し、上部よりポリプロピレン不織布で覆い圧着耘写し、テープ剤を調製した。

実施例 1 2 テープ剤

(重量％) スチレン一イソプレン— スチレンブロック共重合体 2 1. 0

流動パラフィン 66. 8

ロジンエステル 7. 2

N—ブタノィルー N—ェチルー o— 卜ルイジン 4. 0

フルルビプロフヱン 1. 0

実施例 1 0に準じて製造し、フルルビプロフニン含有テープ剤を調製した。

実施例 1 3 テープ剤

(重量％) スチレン一イソプレン—スチレンブロック共重合体 2 1. 0

流動パラフィン 50. 0

ロジンエステル 20. 5

Ν—ブタノィルー Ν—ェチル一 ο— トルイジン 5. 5

口キソブ口フニン 3. 0

上記処方をニーダ一にて混合し、予め剥離処理の施されたプラスチックフィルムに展延し、上部よりポリプロピレン織布で覆い圧着転写し、ロキソプロフェン含有テープ剤を調製した。

実施例 1 4 テープ剤

(重量％) スチレン一イソプレン一スチレンブロック共重合体 22. 0

ポリィソブチレン 8. 0

流動パラフィン 4 6. 0

ロジンエステル 1 4. 0

Ν—ブタノィルー Ν—ェチル一 ο— トルイジン 8. 0

ケトロラク 2. 0 上記処方を二一ダ一にて混合し、予め剥離処理の施されたプラスチックフィルムに展延し、上部より P B T不織布で覆い圧着転写し、テープ剤を調製した。実施例 1 5 テープ剤

(重量％) スチレン一イソプレンスチレンプロック共重合体 1 5 . 0

ポリィソブチレン 1 4 0

流 ¾7パラフィン 3 8 0

ロジンエステル 2 6 0

N —ブ夕ノィルー N —ェチル一 o — 卜ルイジン 5 0

フェルピナク 2 0

上記処方をニーグーにて混合し、予め剥離処理の施されたブラスチックフィルムに展延し、上部よりポリブロピレン織布で覆い圧着転写し、テープ剤を調製した。

実施例 1 6 テープ剤

(重量％) スチレン—イソプレン一スチレンブロック共重合体 2 7 . 0

流動ノ、⁰ラフィン 5 5 . 0

ロジンエステル 7 . 0

N —ブタノィルー N—ェチル一 o — トルイジン 1 0 . 0

エストラジオ一ル 1 . 0

上記処方を二一ダ一にて混合し、予め剥離処理の施されたプラスチックフィルムに展延し、上部より P E Tフィルムで覆い圧着転写し、テープ剤を調製した。実施例 1 7 テープ剤

(重量％) スチレン一イソプレン一スチレンブロック共重合体 2 7 . 0

動 "ラフィン 5 5 0

ロジンエステル 7 0

N—ブタノィルー N —ェチルー o — トルイジン 1 0 0

硫酸ィソソルビド 1 0 実施例 1 0に準じて製造し、硝酸イソソルビド含有テープ剤を調製した ₍ 実施例 1 8 テ—プ剤

〔重量％) 了クリル樹脂系溶剤型感圧接着剤 77. 0

(商品名 N I S SETU PE - 300) (固形分）

N—ブ夕ノィル一 N—ェチル一 o— トルイジン 1 5. 0

硝酸ィソソルビド 8. 0

上記の各成分を混合したものを支持体上に延展し溶剤を蒸発させることで、硝酸イソソルビド含有テ一プ剤を調製した。

実施例 1 9 テープ剤

(重量％) シリコーン粘着剤 89. 0

(商品名 B I O— P SA X 7 - 2920) (固形分）

N—ブタノィル一 N—ェチルー o— 卜ルイジン 7. 0

ク□二ジン 4. 0

上記の各成分を混合したものを支持体上に延展し溶剤を蒸発させることで、クロニジン含有テープ剤を調製した。

実施例 20 テープ剤

(重量％) スチレン—イソプレン一スチレンブロック共重合体 28. 0

流動パラフィン 30. 0

ロジンエステル 37. 0

N—ブ夕ノィル一 N—ェチルー o— トルイジン 4. 0

エストラジオール 1. 0

実施例 1 6に準じて製造しエス卜ラジオール含有テープ剤を調製した ₍ 実施例 2 1 テ―プ剤

(重量％ ) スチレン一イソプレン—スチレンブロック共重合体 1 5. 0

ポリイソブチレン 1 4. 0 ラフィン 38. 0 ロジンエステル 27. 0

N—プロパノィル— N—ェチル一 o— 卜ルイジン 5. 0 エス卜ラジオール 1. 0 実施例 1 6に準じて製造し、エストラジオール含有テプ剤を調製した ₍ 実施例 2 2 テープ剤

(重量％ ) スチレン一イソプレン—スチレンブロック共重合体 1 5. 0 ポリイソブチレン 1 4. 0 流動パラフィン 38. 0 ロジンエステル 27. 0 N—ブ夕ノィル一 N—ェチル一 o— 卜ルイジン 5. 0 エストラジオール 1. 0 実施例 1 0に準じて製造し、エストラジオール含有テ一プ剤を調製した _c 実施例 23 テープ剤

(重量％) スチレン一イソプレン一スチレンブロック共重合体 28. 0 流動パラフィン 30. 0 ロジンエステル 37. 0 N—プロハ⁰ノィルー N—ェチルー 0— 卜ルイジン 4· 0 エス卜ラジオ一ル 1. 0 実施例 1 0に準じて製造しエストラジオール含有テープ剤を調製した。実施例 24 テープ剤

(重量％) スチレン—イソプレン一スチレンブロック共重合体 28. 0 流動パラフィン 30. 0 ロジンエステル 37. 0

N—ァセチルー N—ェチル一 o— トルイジン 4. 0 エストラジオール 1. 0 実施例 1 0に準じて製造しエス卜ラジオール含有テープ剤を調製した。実施例 25 テ一プ剂

(重量％) スチレン一イソプレン—スチレンブロック共重合体 28. 0 流動パラフィン 30. 0 ロジンエステル 37. 0 N—ァセチルー N—ェチルー o— トルイジン 4. 0 テストステロン 1. 0 実施例 1 6に準じて製造しテス卜ステロン含有テープ剤を調製した。実施例 26 テープ剤

(重量スチレン一イソプレン一スチレンブロック共重合体 28. 0 流動パラフィン 30. 0 ロジンエステル 37. 0 N—プロパノィルー N—ェチル _ o— トルイジン 4. 0 テストステロン 1. 0 実施例 1 6に準じて製造しテス卜ステロン含有テープ剤を調製した。実施例 27 テープ剤

(重量％) スチレン一イソプレン—スチレンブロック共重合体 28. 0 流動ペラフィン 30. 0 ロジンエステル 37. 0 N—ブタノィルー N—ェチル _ o— トルイジン 4 · 0 テストステロン 1. 0 実施例 1 6に準じて製造しテス卜ステロン含有テープ剤を調製した。比較例 1 テープ剤

(重量％) スチレン—イソプレン一スチレンブロック共重合体 28. 0 流動パラフィン 32. 0 ロジンエステノレ 39. 0 エストラジオール 1. 0 実施例 1 0に準じて製造しエストラジオール含有テプ剤を調製した ₍ 比較例 2. テープ剤

(重量％) スチレン一イソプレン一スチレンブロック共重合体 28. 0 流動パラフィン 30. 0 ロジンエステノレ 37. 0 クロタミ卜ン 4. 0 エストラジオール 1. 0 実施例 1 0に準じて製造しエス卜ラジオ一ル含有テープ剤を調製した _c 比較例 3 テープ剤

(重量％) スチレン—イソプレン一スチレンブロック共重合体 28. 0 流動パラフィン 30. 0 ロジンエステル 37. 0 プロピレングリコール 4. 0 エス卜ラジオール 1. 0 実施例 1 0に準じて製造しエストラジオール含有テープ剤を調製した < 比較例 4 テープ剤

(重量％) スチレン一イソプレン—スチレンブロック共重合体 28. 0 流動パラフィン 32. 0 ロジンエステル 3 9. 0 テストステロン 1. 0 実施例 1 6に準じて製造しテストステロン含有テ一プ剤を調製した。比較例 5 テープ剤

(重量％) スチレン一イソプレンスチレンブロック共重合体 2 8 . 0

流 ¾j z、°ラフィン 3 0 . 0

ロジンエステル 3 7 . 0

ジメチルスルホキシド 4 . 0

テストステロン 1 . 0

実施例 1 6に準じて製造しテス卜ステロン含有テープ剤を調製した ₍ 比較例 6 テープ剤

(重量％) スチレン—イソプレン一スチレンブロック共重合体 2 8 . 0

流動パラフィン 3 0 0

ロジンエステル 3 7 0

クロタミ卜ン 4 0

テストステロン 1 0

実施例 1 6に準じて製造しテストステロン含有テープ剤を調製した ₍ 試験例 1 薬物溶解試験

(実験方法）

① 溶解条件溶解剤と薬物の比）を変量したサンプルを調製し、 1 2 0 °Cで加熱して薬物を徐々に溶解させた。薬物の安定性等を考慮し、 2時間を限度に加熱を行った。（ 2時間加熱後に不溶のものは、溶解力が無いものと見なした。 )

② 溶解後、室温で 2週間以上放置し、薬物結晶の析出状態を観察した。また、結晶析出が明確でないものについては 5 °Cでの放置も合わせて行った。

ケトプロフェン、インドメタシン、硝酸ィソソルビド、エストラジオールに対する溶解試験の結果を表 1 (各種溶解剤に対するケ卜プロフニンの溶解性の比較）、表 2 (各種溶解剤に対するインドメタシンの溶解性の比較）、表 3 (各種溶解剤に対する硝酸ィソソルビドの溶解性の比較）、表 4 (各種溶解剤に対するエストラジオールの溶解性の比較）に各々示した。なお、表中においてァセタミトン（本発明の溶解剤）は N—ァセチルー N—ェチルー o — 卜ルイジンを、ブ夕ミトン（本発明の溶解剤）は N —ブタノィル— N —ェチル— o — 卜ルイジンを意味する <

表 1

注） * -→ 1週間未満で析出、 Δ— 1 〜 2週間で析出、〇→ 2週間後析出なし表 2

注） *→ 1週間未満で析出、 Δ→ 1 〜 2週間で析出、〇→ 2週間後析出なし表 3

注） *→1週間未満で析出、 Δ→1 2週間で析出、〇→ 2週間後析出なし表 4

注 *→1週間未満で析出、 Δ→1 2週間で析出、〇→ 2週間後析出なし表 1 4の結果より、 Ν—置換一 ο -トルイジン誘導体は、現在繁用されている代表的な溶解剤より優れた薬物溶解性を示し、しかも広範囲の薬物に対しても優れた溶解作用を有する。

試験例 2 熱安定性試験

(実験方法）

① 溶解剤 1 0 O m gを入れて栓をしたサンプル管を準備し、ホットプレート上において 1 8 0 °Cで 5 h r加熱した。

② ①で調製したサンプルの状態を観察した。また、溶解剤の加熱前と加熱後の G C分析を行い、加熱後の溶解剤の残存率を求めた。

なお、表中においてァセタミトンは N—ァセチル— N—ェチルー 0—トルイジンを、ブタミトンは N—ブタノィル— N—ェチルー o—トルイジンを意味する。

表 5

注）クロタミトンは、加熱後に強い不快臭が発生する。表 5に示す結果から明らかなように、本発明の N -置換一 o —トルィジン誘導体は、クロタミトンより優れた熱安定性を有する。

試験例 3 製剤安定性試験

実施例 2 0、 2 3、 2 4および比較例 1〜3のテープ剤を 5 °Cで 7週間保存し、薬物の結晶化を経時的に観察した。結果を表 6に示す。

表 6 サンプル項目初期 1週 2週 3週 4週 7週実施例 2 0 〇〇〇〇〇〇

実施例 2 3 〇〇〇〇〇〇

実施例 2 4 〇〇〇〇〇〇

比較例 1 *

比較例 2 〇〇 *

比較例 3 〇 *

〇：結晶化が認められない * ：結晶化が認められる

表 6の結果から明らかなごとく、溶解剤を添加しない比較例 1、クロタミトンを用いた比較例 2、プロピレングリコールを用いた比較例 3では基剤中でのエストラジオールが結晶化するのに対し、 N—置換— o—トルイジン誘導体を用いた実施例 2 0、 2 3および 2 4では、 7週間後も薬物が基剤中に溶解して存在していた。すなわち、 N—置換一 o -トルイジン誘導体の溶解剤としての有用性を裏付けるものである。試験例 4 皮虜感作性試験

N -置換— o - 卜ルイジン誘導体について、皮膚感作性試験を Ma X i m i z a t i 0 n法で行った。なお、比較物質としてクロタミ卜ンを用いた。

ぐ被験物質および対象物質 >

( 1) クロタミトン

(2) N—ァセチル— N—ェチルー o— トルイジン（以下、ァセタミトンと略す）

(3) N—ブタノィルー N—ェチルー o—トルイジン（以下、ブタミトンと略す）

(4) 2, 4—ジニトロクロ口ベンゼン（DNC B) ；陽性対象物質ぐ実験動物〉

H a r t 1 e y系雌性モルモット（体重 320〜400 g) を以下のように群分けして使用した。

：クロタミトン感作群、ァセタミトン感作群、ブタミトン感作群、 DNCB感作群、非感作群（各群につき n = 7)

<投与 >

( 1 ) 皮内感作

投与前日にモルモッ卜の頸背部を除毛し、その部分に約 2 X 4 cmの区画をもうけ、図 1に示すように①〜③の部位を設定した。

①の部位には F r e u n d s c omp l e t e a d j u v a n t

(FCA) と注射用蒸留水との等量乳化物、 ②の部位には 10% (W/V) の被験物質または 0. 1% (W/V) DNCBのプロピレングリコール溶液、 ③の部位には 20% (W/V) の被験物質または 0. 2% (WZV) DNCBの FCA 溶液と、注射用蒸留水との等量乳化物を左右 0. 05ml各々皮内投与した。

(2) 経皮感作

感作開始 1週間後、皮内感作部に 10 %ラウリル酸ナトリウムの白色ヮセリン軟膏を 0. 2 g塗布し、翌日にアルコールで除去して前処理を施した。次に 2 x 4 cmの濂紙に 40% (W/V) の被験物質または 1 % (W/V) DNC Bの 70% (V/V) エタノール溶液を 0. 2ml塗布し、皮内感作部位に 48時間閉塞貼布した。非感作群は無処置とした。

(3) 惹起

感作開始 3週間後に、モルモッ卜の右腹側部に 30% (WZV) の被験物質の 70% (V/V) エタノール溶液を 0. 2m 1、または 0. 1 % (W/V) DNCBの白ワセリン钦音を 0. 2 g、左腹側部に 70% (V/V) エタノール溶液または白ヮセリン钦膏を右腹側部と同量塗布したパッチテスト用絆創膏を 24時間閉塞貼布した。また、非感作群には、 30% (W/V) の被験物質の 70% (V/V) エタノール溶液と 70% (V/V) エタノールを 0. 2ml塗布したパッチテスト用拌創膏を感作群と同様に 24時間閉塞貼布した。

(4) 評価

パッチ剥離後 24および 48時間目に、以下に示す表 7 (皮麻の所見および評点）の評価基準に従い皮膚反応の程度を評価した。

表 7

被験物質の皮 I*感作性の有無は、 DNC B感作群および非感作群との比較により判断した。結果を表 8に示す。表 8 評点

感作物質惹起物質匹数時間陽性率平均点

0 1 2 3

クロタミトンク α夕ミトン 7 24 7 0 0 0 0 0

48 4 n リ yj .

E tOH 7 24 7 0 0 0 0 0

7

U U n υ n

U U

ァセタミトンァセタミトン 7 24 7 0 0 0 0 0

48 7 nリ n o

EtOH 7 24 7 0 0 0 0 0

48 7 0 0 0 0 0 ブタミトンブタミトン 7 24 6 1 0 0 14. 3 0. 14

R U 1 n u n 1 4. o 9 n 1 A

EtOH 7 24 7 0 0 0 0 0

48 7 n Π n \j U π u

7

UN L D u u 上 D 1 U U L、 o D

48 0 0 1 6 100 2, 86 日ヮ tリノ 7 7

1 U u U u u

48 7 0 0 0 0 0 非処理ク D夕ミ卜ン 7 24 7 0 0 0 0 0

48 7 0 0 0 0 0 了セタミトン 7 24 7 0 0 0 0 0

48 7 0 0 0 0 0 ブタミトン 7 24 7 0 0 0 0 0

48 7 0 0 0 0 0

EtOH 7 24 7 0 0 0 0 0

48 7 0 0 0 0 0

以上の結果から、ァセタミトン、ブタミトンは皮膚感作性が無く、また感作性が存在しても、その程度はクロタミトンより軽度の、非常に弱いものである。試験例 5 薬物放出試験

実施例 20、 23および比較例 1、 2にて得られたテープ剤からの水中への薬物の放出試験を行った。なお本実験は、初期サンプルと、 60 Cにおける 1ヶ月放置サンプルについて行い、経時変化における製剤の安定性を比較した。また使用した製剤は、エストラジオール（0. 8mgZl 0 cm²) 含有製剤である。その結果を図 2 (初期）、図 3 (60°C- 1ヶ月）に示す。

図 2および図 3から、実施例 20、 23の製剤は、 60°C、 1ヶ月放置後も比較例 1、 2の製剤より高い薬物放出性を示すことがわかった。

試験例 6 ヘアレスマウス皮庸透過試験

(実験方法）

雌性へアレスマウス（7週齢）の背部皮膚片を装着した拡散セル法にて、薬物透過性を評価した。

薬物としてィンドメタシン（ IM) 、ピンドロール（P I D) を用いた（測定温度 22°C)

すなわち、ドナー相に薬物を含む溶液 0. 5mlを添加し、レセプター相に透過した薬物量を高速液体クロマトグラフィー（HP LC) により測定した。なお、ドナー相とレセプター相の溶媒は、各々 50%エタノール一リン酸緩衝液 (E t OH/P B、 p H 7. 4) および 1 0 %エタノール—リン酸緩衝液 (E t OH/PB、 pH 7. 4) を用いた。

薬物吸収促進剤としては、 N—置換一 o—トルイジン類の内、

N—ァセチルー N—ェチルー 0— トルイジン（ACT)

N—プロパノィルー N—ェチルー 0— トルイジン（PRT)

N—ブタノィルー N—ェチルー o—トルイジン（BUT)

を用い、その薬物吸収促進効果を含水系において評価した。その時、比較化合物としてクロタミトン（C r o. ) 、ジメチルスルホキシド（DMS 0) を用いた。ドナー相溶液組成を表 9〜10に示す。表 9 インドメタシンの場合

表 1 0 ピンドロールの場合

評価結果を図 4、図 5に各々示した。この結果より、本発明の N -置換一 0 - 卜ルイジン誘導体は、添加することで顕著な薬物吸収促進作用を示すことが分かる。試験例 7 ゥサギ皮膚経皮吸収性試験

(実験方法）

日本白色種ゥサギ（雄、体重約 2. 5〜3. O k g) を 1群 6匹として用いた。電気バリカンおよび電気力ミソリで除毛し、背部皮廣に実施例 25〜27および比較例 4〜6のテストステロン含有テープ剤（7 cm²、育体重量 80m g) を密封貼布した。定時に製剤を回収し、製剤中の薬物残存量を高速液体クロマトグラフィー（HPLC) により測定した。

定量法：回収した検体を 7 Omlのエタノールで 3時間環流抽出を行う。抽出後、エタノールを 1 00mlにしたものを HPLC用サンプルとした。

H PLC条件：移動相 0. 2%酢酸水：ァセトニトリル = 0.55:0.45

吸収波長 24 1 n m

カラム TSKge l ODS-8 OTM

流速 1. Oml / i n

吸収率（％) : 1 00- (残存量 Z初期含量） X 100

(上記の式より経皮吸収率を求めた。）この結果を表 1 1に示した _c

表 1 1 ゥサギ背部皮膚吸収率（％ ) 被験 % 剤

8 時間後 2 4 時間後実施例 2 5 24. 55± 9.64 42.54土 11. 56 実施例 2 6 23. 21 ± 9.23 35.96土 10. 21 実施例 2 7 21. 36 ± 11.83 31.08 ± 13. 67 比較例 6 12. 32 ± 7.66 19.54土 11. 63 比較例 5 5 35土 4.84 12. 94 ± 9. 57 比較例 4 1 56 ± 1. 17 3.36土 1. 16

表 1 1に示されるように、本発明の化合物は対照群と比較して、顕著なテストステロンの経皮吸収増大が認められ、また比較例の化合物と比較しても良好な吸収促進作用を示した。本実験において、投与部位の皮) tは本発明の化合物を用いた場合、紅斑や浮腫等の異常は認められなかった。

試験例 8 皮膚刺激性試験

実施例 2 5〜2 7および比較例 4、 6の各テープ剤を用いてヒト皮膚での皮虜刺激性試験を行った。

試験方法は以下の通りである。

被験者：健康成人男子（年齢 2 6〜3 5才） 4 0名

試験方法：各試験検体を直径 1 5 mmの円形に打ち抜き、被験者の上背部に貼布、上部より 3 M株式会社製のマイクロポアテープで覆い 4 8時間のクローズドパッチを行った。 4 8時間後に剥離し、それから 1時間、 2 4時間経過後に皮膚変化程度を観察し、皮鹿刺激度合いを判定した。試験結果を表 1 3に示す（判定基準、計算法は下記の表 1 2の通りである）。

表 1 2 皮膚刺激判定基準

1時間、 24時間の判定の強い方の評点総和

皮 *刺激指数 = X 100

被験者数

表 1 3

表 1 3の結果より明らかな如く、本発明の薬物吸収促進剤を含有した製剤は、含有しない製剤と比較して、低い皮膚刺激指数を示している。また、皮/ ar刺激性が低いことで知られ、繁用されているクロタミトン含有製剤とほぼ同等の皮膚刺激性を示している。係る点より、本発明の薬物吸収促進剤は、外用剤への配合が十分に可能である。産業上の利用可能性

以上説明したように、 N—置換— o—トルイジン誘導体からなる本発明の薬物溶解剤は、薬物の溶解作用に優れ、かつ安全性、安定性、基剤との相溶性が高い。したがって、この溶解剤を含有させた経皮吸収型製剤は、薬物の放出性、経皮吸収性が向上するので、外用を目的とした医薬製剤を製造するうえで有用である。一方、 N -置換- o - トルイジン誘導体を吸収促進活性成分とする本発明の薬物吸収促進剤は、薬物に対し適当量配合することにより、薬物の浸透性もしくは透過性を顕著に高める作用を有し、かつ皮慮刺激性が弱く、感作性も無いため高い安全性を備えるものである。また、基剤との相溶性に優れ、かつ薬物と基剤との相溶性に変化を与えないため、調製後の製剤中において薬物析出が起こることはない。

また、本発明の N—置換 - o - トルイジン誘導体を薬物と共に含有する経皮吸収型製剤は、それを投与した皮膚、鼻、口腔、直腸、膣等の局所部位での薬理作用を期待する局所製剤、または全身薬理作用を期待する全身性薬剤として、いずれにも非常に有用なものである。

Claims

請求の範囲

(式中、 R！は炭素数 C 〜C ₄の低級アルキル基を、 R 2は炭素数 C i〜C ₈ のアルキル基を意味する）

で示される N—置換一 o— トルイジン誘導体から選ばれる少なくとも一種の化合物からなる薬物溶解剤。

2 . 請求の範囲第 1項に記載の薬物溶解剤および薬物を含有することを特徴とする経皮吸収型製剤。

3 · 前記薬物溶解剤を総量に対して 0. 0 1〜 2 0重量％含有する請求の範囲第 2項に記載の経皮吸収型製剤。

4. 一般式（I )

R,

(式中、 R iは炭素数 C i〜C ₄の低級アルキル基を、 ₂は炭素数。 ₁〜〇 ₈ のアルキル基を意味する）

で示される N—置換一 o— 卜ルイジン誘導体から選ばれる少なくとも一種の化合物からなる薬物吸収促進剤。

5. 請求の範囲第 4項に記載の薬物吸収促進剤および薬物を含有することを特徴とする経皮吸収型製剤。

6. 前記薬物吸収促進剤を総量に対して 0 . 1〜2 0重量％含有する請求の範囲第 5項に記載の経皮吸収型製剤。

7 . 剤型が、パップ剤、钦膏剤、ゲル剤、クリーム剤、ゲル状クリーム剤、ローション剤、スプレー剤、テープ剤、リザーバー型パッチ剤、リニメント剤、エアゾール剤から選択される請求の範囲第 2、 3、 5または 6項に記載の経皮吸収型製剤。