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WO1996006639A2 - Neue, chelatbildner enthaltende arzneimittel - Google Patents

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WO1996006639A2
WO1996006639A2 PCT/EP1995/003426 EP9503426W WO9606639A2 WO 1996006639 A2 WO1996006639 A2 WO 1996006639A2 EP 9503426 W EP9503426 W EP 9503426W WO 9606639 A2 WO9606639 A2 WO 9606639A2
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
complex
edta
medicament according
mentioned
cana2
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/EP1995/003426
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English (en)
French (fr)
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WO1996006639A3 (de
Inventor
Serban Al. Bacanu
Iulian Ionescu
Sorin Sarzea
Stefan Teodor Tomas
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
MEDICO PHARMA VERTRIEBS GmbH
Sicomed SA
Original Assignee
MEDICO PHARMA VERTRIEBS GmbH
Sicomed SA
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Publication date
Application filed by MEDICO PHARMA VERTRIEBS GmbH, Sicomed SA filed Critical MEDICO PHARMA VERTRIEBS GmbH
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Publication of WO1996006639A2 publication Critical patent/WO1996006639A2/de
Publication of WO1996006639A3 publication Critical patent/WO1996006639A3/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/28—Compounds containing heavy metals
    • A61K31/30—Copper compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/28—Compounds containing heavy metals
    • A61K31/315—Zinc compounds

Definitions

  • the invention relates to new drugs, the chelating agents and essential amino acids or derivatives thereof, which are optionally complexed with divalent metal ions and contain divalent elements or compounds of divalent elements.
  • Chelating agents have long been used successfully as pharmaceuticals or components of pharmaceuticals in medicine or at least in the discussion, for example in the therapy of metal ion poisoning or in the inhibition of enzymes by binding cofactors. It is known that the steric conformation of the chelating agents and their ability to bind receptors have a strong influence on the therapeutic effects. However, many of the chelating agents known in the state of the art induce side effects which are contrary to a wide medical application (cf. for example Mazzarello et al., Schwe. Arch. Neurol. Psych. 131 (1982), 175-179). The furthest so far A common chelating agent used is azyclovir, which has already achieved considerable success in medical practice (eg Corey et al., New Engl.
  • the pharmaceuticals according to the invention are characterized by a lack of toxicity when the usual concentrations are administered with optimal results. Moreover, it has been shown for an already known drug to a similar composition which is however not claimed as such in the present invention and named RODILEMID ® that a prolonged administration carries no mutagenic potential. (Moralidhara et al., Food Chem. Toxicol. Dec. 12, 1991, 845-849). It is assumed that the mechanism of action of the pharmaceuticals according to the invention can be of different types. For example, the antiviral activity of the medicament according to the invention should be based on the fact that the withdrawal of zinc ions by the chelating agent brings about a disturbance in the zinc finger function of various retroviral proteins.
  • the amino acid component in the embodiment as cysteine could play an important regulatory role between T cells and macrophages and thus develop immunomodulatory effects.
  • the polyaminopolycarboxylic acids mentioned above in (a) and (a 1 ) are EDTA, DTPH, DCTA or derivative or complexes, preferably salts thereof, preferably EDTA CaNa2.
  • the amino acid mentioned in (b) and (b ') is cysteine, histidine or methionine and, as a derivative thereof, a precursor of cysteine or of histidi or of methionine or N-acetylcysteine, N-acetylhistidi or N- Acetylmethionine.
  • the divalent element mentioned in (c) is calcium and the derivative thereof is a calcium salt, preferably calcium lactate, calcium glucona or calcium levulinate.
  • the medicament according to the invention contains at least one of the following mixtures 1. EDTA-CaNa2, N-acetylcysteine and calcium gluconate;
  • the above percentages are based on the sum of the components (a), (b) and (c) or (a 1 ) and (b 1 ).
  • the invention further relates to the use of the medicament according to the invention for the treatment of in particular viral, preferably retroviral diseases.
  • the antiviral mechanism of action is based on a disruption of the viral metal ion availability induced by the medicament according to the invention.
  • the genomic RNA binds very strongly to nucleocapsid proteins, as a result of which the nucleocapsid structure is formed.
  • the so-called NC protein is used required for RNA dimerization, also for encapsulation and for initiation of reverse transcription in human retroviruses.
  • the NC7p7 protein of the HIV-1 nucleocapsid is necessary for the formation of infectious particles and contains two zinc fingers of the Cys-X2-Cys-X4-His-X4-Cys type.
  • the medicament according to the invention presumably causes the zinc fingers to lose their biological abilities either through a steric change in the binding structure or through loss of the zinc ions, whereby in any case the three-dimensional structure of the nucleotide sequence may be changed, which ultimately results in the loss of the three-dimensional binding activity and with it the loss of infectiousness.
  • the invention further relates to the use of the medicament according to the invention and a medicament containing the composition for treating AIDS mentioned in the disclaimer mentioned above.
  • the invention further relates to the use of the medicament according to the invention for the treatment of inflammation, preferably polyradiculonevritis.
  • the invention further relates to the use of a medicament according to the invention as an immunomodulator; e.g. Immune stimulation in flu and paragrippal infections.
  • an immunomodulator e.g. Immune stimulation in flu and paragrippal infections.
  • the invention also relates to the use of a medicament according to the invention for the treatment of autoimmune diseases.
  • the invention relates to the use of the medicament according to the invention for the treatment of multiple sclerosis, Nicolas-Barre syndrome, as well as herpes simplex, herpes zoster and facial paresis.
  • the invention relates to the use of a medicament according to the invention for the treatment of neurodegenerative diseases.
  • the invention relates to the use of a medicament according to the invention and a medicament which has the composition mentioned in the above disclaimer as an anti-cancer agent.
  • Figure 1 shows the effectiveness of the pharmaceuticals according to the invention.
  • Example 1 Inhibition of HIV-1 Infections by EDTA CaNa2-Cvstein-Calcium ⁇ luconat (RODILEMID ® )
  • the anti-HIV-1 activity and cytotoxicity of EDTA CaNa2 ⁇ cysteine calcium gluconate were measured in the MT-4 cell test (Harada et al., J. Immunol. Meth. 92 (1986), 177-181) and the results with the toxic and inactive anti-HIV-1 concentrations of four RODILEMID ® derivatives (1A1H, 1A09, 1A2N, 1A1N), DMSO / H 2 0 (blind test, M) and azidothymidine (3 '-azido-2', 3 '-dideoxythymidine, AZT) compared.
  • the infection of the MT-4 cells was propagated to the IIIB strain of the HIV-1 virus (Popovic et al., Science 224 (1984), 497-500) in CEM cells.
  • MT-4 and CEM cells (freely available, eg from ATCC) were grown in RPMI-1640 medium (Gibco, Düsseldorf, Germany) containing 20% by volume heat-inactivated fetal calf serum (FCS, Seromed, Berlin, Germany) and antibiotics had been added in the usual concentration.
  • FCS heat-inactivated fetal calf serum
  • the MT-4 cell test was performed in 9-well microtiter plates. To measure the cytopathogenicity of the active ingredients, serial dilutions of RODILEMID ® were incubated with 3 ⁇ 10 4 MT-4 cells per well. Anti-HIV-1 activity was measured in the presence of the virus. The final virus concentrations were 10 TCID50, with one unit TCID50 being defined as the infectious dose in cell culture that reduced the number of living cells by 50%. Fresh media was added to each well three days after infection. Four ⁇ l after infection, 0.1 ⁇ Ci H-thymidi (Amersham, Braunschweig, Germany) was added to each well.
  • RODILEMID ® was toxic to the MT-4 cells at a concentration of 1250 ⁇ g / ml ( Figure la, dashed line).
  • a RODILEMID ® concentration of 625 ⁇ g / ml had no influence on the cell growth and at this concentration a strong anti-HIV-1 activity could be determined via a strong 3 H thymidine incorporation (FIG. 1 a, solid line).
  • An anti-HIV-1 activity of RODILEMID ® could be determined at concentrations between 625 ⁇ g / ml and 39 ⁇ g / ml.
  • AZT was toxic to those in MT-4 cells at a concentration of 250 ⁇ M ( Figure 1b, dashed line).
  • the anti-HIV1 activity of AZT could be measured in the range of 25000 nM and 25 nM (Fibur lb, solid line). A measurable difference in the anti-HIV-1 activity of RODILEMID ® and the derivatives could not be determined. In terms of toxicity, only 1A1H is less toxic to MT-4 cells than RODILEMID ® : MT-4 cells died at a concentration of 2500 ⁇ g / ml 1A1H. The three other derivatives 1A09, 1A2N and 1A1N were toxic in the same range as RODILEMID ® (1250 ⁇ g / ml).
  • the selectivity index SI (see Table 1) defined as 100% cell toxicity concentration divided by 100% antiviral concentrations for a compound / composition was highest for AZT (10000).
  • RODILEMID ® was about 300 times less active than AZT and twice as active than the RODILEMID ® derivative 1A1H.
  • Selectivity index is defined as 100% cell toxicity concentration divided by 100% antiviral concentrations for a compound / composition No detectable antiviral activity and therefore no SI value.
  • Example 2 Treatment scheme for the use of the inventive drug in MS, AIDS.
  • Herpes Simplex, Herpes Zoster and the criz-Barre-Svndrom Herpes Simplex, Herpes Zoster and the criz-Barre-Svndrom
  • the treatment process consists of long-term treatment with the drug and depends on the development of the patient's clinical symptoms and other common para-clinical parameters.
  • the treatment regimen includes active periods that alternate with periods when the drug is not being used. Treatment is characterized by a phase of long alternating periods and a phase of short ones
  • SPARE BL ⁇ (RE ⁇ EL 26) alternating periods marked.
  • the daily doses vary between 7 and 70 mg per kg body weight, which are administered as intramuscular, intravenous injections or as an oral dose. If oral therapy is used, the dose described above can be doubled. After a break of 20 to 25 days, the therapy is started again cyclically. After therapy cycles of 12 to 15 days, a longer break of, for example, three months can be inserted, the length of which in turn depends on the clinical status and the usual para-clinical parameters.
  • the therapy begins with the appearance of the disease symptoms to be treated, in the case of multiple sclerosis of a relapse, 15 to 70 mg of the medicament according to the invention being administered per kg body weight as intramuscular or intravenous injections for 15 to 30 days. Thereafter, the treatment with doses of 7 to 35 mg of medicinal product per kilogram of body weight is continued for 3 to 6 months, it being possible to use the administration routes described above. Depending on the patient's clinical picture and the usual paraclinic parameters, the treatment can be repeated after one to six months.
  • apples, pears, bananas, cherries, peaches, watermelons, grapes, coffee, tea, cereals, potatoes, white beets, eggs, veal, poultry, fish, fat, rye bread, wheat bread, wheat starch, wheat, oatmeal, paddy rice, husked rice, rice starch, potato starch, flour are consumed.
  • the toxic activity of RODILEMID was determined: in rats the D50 is 4790 mg / k body weight, in mice even 5940 mg / kg body weight.
  • RODILEMID ® therapy started on the first day of immunological tests by intramuscular injection per day over a period of 10 days. After one month, the patients received an oral dose a day, 14 days a month. Therapy had to be stopped four months later. It was then continued with 10 AIDS patients, seven of whom belonged to the first group examined and three new patients were added. These patients were given 10 doses per month, with only one dose being given each day. The immunological examinations were carried out once every 45 days after the restart of the treatment and the clinical monitoring has taken 30 or 18 months (for the three newly added patients) since the start of the study.
  • HIV-1 infected patients identified as such 1 to 4.5 years earlier, were observed immunologically and clinically after starting oral therapy with RODILEMID®.
  • the therapy included the administration of 10 ampoules per month, one ampoule being administered per day.
  • Herpes zoster infections were cured within six to seven days, and patients responded well to both specific and complementary treatments for opportunistic infections, gaining weight.
  • the AIDS patients from the control group showed the following symptoms: progressive reduction in the total number of lymphocytes and in all T-lymphocyte subpopulations.
  • the number of T ⁇ cells in the most advanced clinical picture decreased by about half after 10 months.
  • Five patients in this group have since died and two patients who have been treated with AZT also showed a progressive decrease in T4 ⁇ lymphocytes. Thereby values of 130 / mm 3 and 250 / mm 3 reached, one of the two patients has since died. A somewhat slowed decrease in T4 lymphocyte counts on the hold was observed in this patient. Two of the patients are in the WR-6 phase.
  • RODILEMID ® has been treated for 26 months, one has died, but the others are still alive.
  • RODILEMID ® has unambiguously contributed to an improved clinical appearance and an extension of the lifespan of AIDS patients. In HIV-1 infected patients the transition to the disease stage could be prevented or at least slowed down. Treatment is easy to perform, inexpensive, and no toxic or other side effects have been observed.
  • the above-described differences in oral or intramuscular use in connection with the non-toxicity of RODILEMID ® leads to the conclusion that RODILEMID ® can be administered in double dose in adults, which could lead to even better treatment results.

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Abstract

Die Erfindung betrifft neue Arzneimittel, die Chelatbildner sowie essentielle Aminosäuren oder Derivate davon, die gegebenenfalls mit zweiwertigen Metallionen komplexiert sind und zweiwertige Elemente oder Verbindungen von zweiwertigen Elementen enthalten.

Description

Neue, Chelatbildner enthaltende Arzneimittel
Die Erfindung betrifft neue Arzneimittel, die Chelatbildner sowie essentielle Aminosäuren oder Derivate davon, die gegebenenfalls mit zweiwertigen Metallionen komplexiert sind und zweiwertige Elemente oder Verbindungen von zweiwertigen Elementen enthalten.
Chelatbildner sind seit längerem erfolgreich als Arzneimittel oder Bestandteile von Arzneimitteln in der Medizin eingesetzt worden oder zumindest in der Diskussion, beispielsweise in der Therapie von Metallionenvergiftungen oder in der Inhibierung von Enzymen durch Bindung von Cofaktoren. Dabei ist bekannt, daß die sterische Konformation der Chelatbildner und ihre Fähigkeit zur Rezeptorbindung in starkem Maße die therapeutischen Wirkungen beeinflussen. Viele der im Stand der Technik bekannten Chelatbildner induzieren jedoch Nebenwirkungen, die einer breiten medizinischen Anwendung entgegenstehen (vgl. z.B. Mazzarello et al., Schwe. Arch. Neurol. Psych. 131 (1982) , 175 - 179) . Der bislang am weitesten verbreitete, als Arzneimittel eingesetzte Chelatbildner is Azyclovir, der bereits erhebliche Erfolge in de medizinischen Praxis erbrachte (z.B. Corey et al., New Engl. J. Med. 306 (1982) , 1313) . Allerdings ist auch diese Arzneimittel nicht bei allen Indikationen problemlo anwendbar. So ist beispielsweise bekannt, daß Azyclovir i der AIDS-Therapie erhebliche Nebenwirkungen verursache kann. Ein weiteres, im Stand der Technik bekannte Arzneimittel ist RODILEMID®, welches antivirale, anti-inflammatoriεche, immunmodulatorische und neurotroph Effekte aufweist. Dieses Arzneimittel hat sich in de Vergangenheit besonders durch seine gute Verträglichkeit un daneben durch seine gute therapeutische Wirkung empfohlen; vgl., z.B. Dinu und Dinu, La Sante Publique (1985) , 3 - 30. Allerdings besteht ein Bedarf an weiteren Arzneimitteln, di die therapeutischen Eigenschaften der vorstehend genannte Chelatbildner aufweisen, darüber hinaus jedoc bessere/andere Verträglichkeitsspektren aufweisen und eine weiteren/anderen Einsatzbereich haben.
In vielen physiologischen Vorgängen, u.a. im Zusammenhan mit den vorstehend genannten Krankheitsbildern, spiele Spurenelemente, z.B. Zink, eine wichtige Rolle. Änderunge der Spurenelement-Konzentrationen (Oligoelement- Modulationen) können in der Behandlung sehr nützlich sein, auch wenn der genaue Wirkungsmechanismus der Oligoelement- Modulation noch nicht vollständig geklärt ist.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war somit, Arzneimittel mit den vorstehend beschriebenen positiven Eigenschaften bereitzustellen, die in einer größeren Anzahl an Indikationen oder bei anderen Indikationen ohne schädliche Nebenwirkungen zu verursachen eingesetzt werden können und dabei u.a. als Chelatbildner und/oder Oligoelement- Modulatoren wirken können. Diese Aufgabe wird durch die in den Ansprüchen beschriebenen Ausführungsfor en gelöst. Somit betrifft die Erfindung ein Arzneimittel enthaltend
(a) eine Polyaminopolycarbonsäure oder ein Derivat oder einen Komplex davon;
(b) eine essentielle Aminosäure oder ein Derivat davon; und
(c) ein zweiwertiges Element oder eine Verbindung eines zweiwertigen Elementes; oder
(a') eine Polyaminopolycarbonsäure oder ein Derivat oder einen Komplex davon; und (b') einen Komplex aus einer essentiellen Aminosäure und zweiwertigen Metallionen; mit der Ausnahme der Kombination
(a) EDTA-CaNa2
(b) Cystein in einer Konzentration von 0,38 - 2,3 Gew.% bezogen auf die Summe der drei Komponenten
(c) Calciumgluconat; sowie gegebenenfalls einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel zeichnen sich durch eine bei Verabreichung üblicher Konzentrationen mit optimalen Wirkungsergebnissen fehlende Toxizität aus. Darüberhinaus ist für ein bereits bekanntes Arzneimittel mit einer ähnlichen Zusammensetzung, das in der vorliegenden Erfindung jedoch als solches nicht beansprucht ist und den Namen RODILEMID® trägt gezeigt worden, daß auch eine längere Verabreichung kein mutagenes Potential birgt. (Moralidhara et al., Food Chem. Toxicol. Dec. 12, 1991, 845 - 849) . Es wird vermutet, daß der Wirkungsmechanismus der erfindungs¬ gemäßen Arzneimittel unterschiedlicher Natur sein kann. Beispielweise dürfte die antivirale Wirksamkeit des erfindungsgemäßen Arzneimittels darauf beruhen, daß der Entzug an Zinkionen durch den Chelatbildner eine Störung der Zinkfingerfunktion verschiedener retroviraler Proteine mit sich bringt. Die Aminosäurekomponente könnte in der Ausführungsform als Cystein eine bedeutende regulatorische Rolle zwischen T-Zellen und Makrophagen spielen und somit immunmodulatorische Wirkungen entfalten. In jedem Fall dürfte es auch zu synergistischen Wirkungen der einzelne Komponenten der erfindungsgemäßen Arzneimittel kommen, di diese für den Einsatz bei verschiedenen Therapie prädestinieren.
In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäße Arzneimittels sind die vorstehend in (a) und (a1) genannte Polyaminopolycarbonsäuren EDTA, DTPH, DCTA oder Derivat oder Komplexe, vorzugsweise Salze davon, vorzugsweise EDTA CaNa2 •
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform de erfindungsgemäßen Arzneimittels ist die in (b) und (b' genannte Aminosäure Cystein, Histidin oder Methionin und da Derivat davon eine Vorstufe von Cystein oder von Histidi oder von Methionin oder N-Acetylcystein, N-Acetylhistidi oder N-Acetylmethionin.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform de erfindungsgemäßen Arzneimittels ist das in (c) genannt zweiwertige Element Calcium und das Derivat davon ei Calciumsalz, vorzugsweise Calciu lactat, Calciumglucona oder Calciumlävulinat.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform besteht der i
(b') genannte Komplex aus
(i) Cystein und Kupfer;
(ii) Serin und Kupfer;
(iii) Tyrosin und Kupfer;
(iv) Cystein und Zink;
(v) Serin und Zink; oder
(vi) Tyrosin und Zink.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform enthält da erfindungsgemäße Arzneimittel mindestens eines der folgende Gemische 1. EDTA-CaNa2, N-Acetylcystein und Calciu gluconat;
2. EDTA-CaNa2, Calciumgluconat und Cystein in einer Konzentration größer als 2,3 Gew.%, bezogen auf die Summe der drei Komponenten;
3. EDTA-CaNa2 und einen Komplex aus Cystein und Kupfer;
4. EDTA-CaNa2 und einen Komplex aus Serin und Kupfer;
5. EDTA-CaNa2 und einen Komplex aus Tyrosin und Kupfer;
6. EDTA-CaNa2 und einen Komplex aus Cystein und Zink;
7. EDTA-CaNa2 und einen Komplex aus Serin und Zink; oder
8. EDTA-CaNa2 und einen Komplex aus Tyrosin und Zink.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Arzneimittel kommt die in (a) und (a1) genannte Polyaminopolycarbonsäure oder das Derivat oder der
Komplex davon in einer Konzentration von 90 - 95 Gew.%, die in (b) genannte essentielle Aminosäure oder das Derivat davon in einer Konzentration von 0,3 - 3 Gew.%, das in (c) genannte zweiwertige Element oder die Verbindung eines zweiwertigen Elements in einer Konzentration von 3 - 7
Gew.%, und der in (b1) genannte Komplex in einer Konzentration von
3,3 - 7 Gew.% vor.
Die vorstehenden Prozentangaben sind jeweils aud die Summe der Bestandteile (a) , (b) und (c) bzw. (a1) und (b1) bezogen. Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung des erfindungsgemäßen Arzneimittels zur Behandlung von insbesondere viralen, vorzugsweise retroviralen Erkrankungen.
Wie bereits vorstehend erwähnt, wird vermutet, daß der antivirale Wirkmechanismus auf einer durch das erfindungsgemäße Arzneimittel induzierten Störung der viralen Metallionenverfügbarkeit beruht. Insbesondere bei Retroviren ist bekannt, daß die genomische RNA sehr stark an Nucleocapsidproteine bindet, wodurch die Nucleocapsid- Struktur gebildet wird. Das sogenannte NC-Protein wird dabei zur RNA-Dimerisierung benötigt, ferner zur Einkapselung un zur Initiation der reversen Transkrition in menschliche Retroviren. Das NC7p7-Protein des HIV-1 Nucleocapsids is für die Bildung infektiöser Partikel nötig und enthält zwe Zinkfinger des Cys-X2-Cys-X4-His-X4-CysTyps. Vermutlic bewirkt das erfindungsgemäße Arzneimittel, daß dies Zinkfinger ihre biologischen Fähigkeiten entweder durch ein sterische Veränderung in der bindenden Struktur oder durc Verlust der Zinkionen verlieren, wobei in jedem Fall di dreidimensionale Struktur der Nucleotid-Sequenz geänder werden dürfte, die schlußendlich den Verlust de dreidimensionalen Bindungsaktivität und damit den Verlus der Infektiösität mit sich bringt.
Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung de erfindungsgemäßen Arzneimittels sowie eines Arzneimittel enthaltend die im vorstehend genannten Disclaimer genannt Zusammensetzung zur Behandlung von AIDS.
Ferner betrifft die Erfindung die Verwendung de erfindungsgemäßen Arzneimittels zur Behandlung vo Entzündungen, vorzugsweise von Polyradiculonevritis.
Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung eine erfindungsgemäßen Arzneimittels als Immunmodulator; z.B. Immunstimulierung in grippalen und paragrippale Infektionen.
Die Erfindung betrifft darüber hinaus die Verwendung eines erfindungsgemäßen Arzneimittels zur Behandlung vo Autoimmunkrankheiten.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung die Verwendung des erfindungsgemäßen Arzneimittels zur Behandlung von Multipler Sklerose, des Guillaume-Barre- Syndroms, sowie Herpes Simplex, Herpes Zoster und Facial Parese. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung die Verwendung eines erfindungεge äßen Arzneimittels zur Behandlung neurodegenerativer Krankheiten.
Schließlich betrifft die Erfindung die Verwendung eines erfindungsgemäßen Arzneimittels sowie eines Arzneimittels, das die in vorstehendem Disclaimer genannte Zusammensetzung aufweist, als anti-Krebsmittel.
Figur 1 zeigt die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Arzneimittel.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1: Inhibierunσ von HIV-1-Infektionen durch EDTA CaNa2-Cvstein-Calciumσluconat (RODILEMID®)
Die Anti-HIV-l Aktivität und Cytotoxizität von EDTA CaNa2~ Cystein-Calciumgluconat wurden im MT-4-Zelltest (Harada et al., J. Immunol. Meth. 92 (1986) , 177 - 181) gemessen und die Ergebnisse mit den toxischen und inaktiven anti-HIV-1 Konzentrationen von vier RODILEMID® Derivaten (1A1H, 1A09, 1A2N, 1A1N) , DMSO/H20 (Blindversuch, M) und Azidothymidin (3 '-Azido-2 ' , 3 ' -dideoxythymidin, AZT) verglichen.
Die Infektion der MT-4-Zellen wurde der IIIB-Stamm des HIV- 1-Virus (Popovic et al., Science 224 (1984), 497 - 500) in CEM-Zellen propagiert. MT-4- und CEM-Zellen (frei verfügbar, z.B. von ATCC) wurden in RPMI-1640-medium (Gibco, Karlsruhe, Deutschland) gezüchtet, das mit 20 Vol.% hitzeinaktiviertem fötalem Kälberserum (FCS, Seromed, Berlin, Deutschland) und Antibiotika in üblicher Konzentration versetzt worden war. Während der Züchtung der Zellen für den MT-4-Zelltest wurden diese in RPMI-1640medium mit 25 nM HEPES (2-4 (2-Hydroxy- ethyl) -1-piperazinylethansulphonat) und FCS gezüchtet. Der MT-4-Zelltest wurden in Microtiterplatten mit 9 Vertiefungen durchgeführt. Für die Messung der Cyto pathogenität der Wirkstoffe wurden Reihenverdünnungen vo RODILEMID® jeweils mit 3 x 104 MT-4-Zellen pro Vertiefun inkubiert. Die anti-HIV-l-Aktivität wurde in Gegenwart de Virus gemessen. Die Virusendkonzentrationen waren 10 TCID50, wobei eine Einheit TCID50 als die infektiöse Dosi in der Zellkultur definiert ist, die die Anzahl der lebende Zellen um 50% reduziert. Drei Tage nach der Infektion wurd jeder Vertiefung frisches Medium zugesetzt. Vier Tage nac der Infektion wurden pro Vertiefung 0,1 μCi H-Thymidi (Amersham, Braunschweig, Deutschland) zugesetzt. Nach 2 Stunden wurde die zelluläre DNA auf Glasfieberfilter geerntet und das inkorporierte HThymidin in eine Scintillationszähler unter Verwendung von PPO, POPOP un Toluol als Scintillator (Roth, Karlsruhe, Deutschland bestimmt. Die antivirale Aktivität und die cytotoxisch Konzentration von RODILEMID® wurde mit den Aktivitäten un Konzentrationen der vier RODILEMID® dse Blindversuchs M un denen von AZT verglichen.
Dazu wurde der 3H-Thymidin-Einbau in MT-4-Zellen-DNA i Gegenwart oder Abwesenheit von HIV-1 gegen verschieden Konzentrationen von RODILEMID® und AZT aufgetragen (vgl Figur 1) . Die minimalen toxischen und die maximalen anti HIV-i-Konzentrationen dieser Zusammensetzungen sind i Tabelle 1 dargestellt.
RODILEMID® war für die MT-4-Zellen bei einer Konzentratio von 1250 μg/ml (Figur la, gestrichelte Linie) toxisch. Ein RODILEMID®-Konzentration von 625 μg/ml hatte keinen Einflu auf das Zellwachstum und bei dieser Konzentration konnt eine starke anti-HIV-l-Aktivität über einen starken 3H Thymidin-Einbau (Figur la, durchgezogenen Linie) ermittel werden. Eine anti-HIV-l-Aktivität von RODILEMID® konnte be Konzentrationen zwischen 625 μg/ml und 39 μg/ml ermittel werden. AZT war für die in MT-4-Zellen bei einer Konzentration von 250 μM (Figur lb, gestrichelte Linie) toxisch. Die anti- HIVl-Aktivität von AZT konnte im Bereich von 25000 nM und 25 nM (Fibur lb, durchgezogene Linie) gemessen werden. Ein meßbarer Unterschied in der anti-HIV-l-Aktivität von RODILEMID® und den Derivaten konnte nicht ermittelt werden. Hinsichtlich der Toxizität ist lediglich 1A1H weniger toxisch für die MT-4-Zellen als RODILEMID®: MT-4-Zellen starben bei einer Konzentration von 2500 μg/ml 1A1H ab. Die drei anderen Derivate 1A09, 1A2N und 1A1N waren im selben Bereich wie RODILEMID® toxisch (1250 μg/ml) .
Der Selektivitätsindex SI (vgl Tabelle 1) definiert als 100% Zelltoxizitätskonzentration geteilt durch 100% antivirale Konzentrationen für eine Verbindung/Zusammensetzung war für AZT am höchsten (10000) . Somit war RODILEMID® mit einem SI von 32 etwa 300 mal weniger aktiv als AZT und zweifach weniger aktiv als das RODILEMID® Derivat 1A1H.
Tabelle 1
Toxizität und anti-HIV-Aktivitäten von RODILEMID®-Derivaten und Nicht- RODILEMID®-Derivaten
Stoff Toxizität antivirale SI1 Wirksamkeit
Rodilemid 1250 μg/ml 39 μg/ml 32
Rodilemid Derivate :
1A1H 2500 μg/ml 39 μg/ml 64
1A09 1250 μg/ml 39 μg/ml 32
1A2N 1250 μg/ml 39 μg/ml 32
1A1N 1250 μg/ml 39 μg/ml 32
andere Zusammensetzungen: M >25 μl _2
AZT 250000 nM 25 nM 10000
1 SI: Selektivitätsindex ist definiert als 100% Zell- toxizitätskonzentration geteilt durch 100% antivirale Konzentrationen für eine Verbindung/Zusammensetzung Keine nachweisbare antivirale Aktivität und somit kein SI- Wert.
Beispiel 2: Behandlunqsschema für den Einsatz des er- findunαsge äßen Arzneimittels bei MS, AIDS. Herpes Simplex, Herpes Zoster und dem Guillaume-Barre-Svndrom
Das Behandlungsverfahren besteht aus der Langzeitbehandlung mit dem Arzneimittel und hängt von der Entwicklung der klinischen Symptome des Patienten sowie weiteren üblichen para-klinischen Parametern ab.
Das Behandlungsschema umfaßt aktive Perioden, die sich mit Perioden abwechseln, in denen das Arzneimittel nicht eingesetzt wird. Die Behandlung ist durch eine Phase langer abwechselnder Perioden sowie einer Phase kurzer
ERSATZBLÄΓΓ (REÖEL 26) abwechselnder Perioden gekennzeichnet. Die täglichen Dosen variieren zwischen 7 und 70 mg pro kg Körpergewicht, die als intramuskuläre, intravenöse Injektionen oder als orale Gabe verabreicht werden. Sofern 'die orale Therapie verwendet wird, kann die vorstehend beschriebene Dosis verdoppelt werden. Nach einer Pause von 20 bis 25 Tagen wird die Therapie wieder zyklisch aufgenommen. Nach Therapiezyklen von 12 bis 15 Tagen kann eine längere Pause von beispielsweise drei Monaten eingefügt werden, deren Länge wiederum vom klinischen Status und den üblichen para- klinischen Parametern abhängt.
Die Therapie beginnt mit dem Auftreten der zu behandelnden Krankheitsεymptome, bei Multipler Sklerose eines Schubes, wobei 15 bis 30 Tage lang 15 bis 70 mg des erfindungsgemäßen Arzneimittels pro Kilogramm Körpergewicht als intramuskuläre oder intravenöse Injektionen verabreicht werden. Anschließend wird die Behandlung mit Dosen von 7 bis 35 mg Arzneimittel pro Kilogramm Körpergewicht 3 bis 6 Monate lang fortgesetzt, wobei die vorstehend beschriebenen Ver¬ abreichungsrouten eingesetzt werden könne. Je nach dem Krankheitsbild des Patienten und den üblichen paraklinischen Parametern kann die Behandlung nach- einem bis sechs Monaten nochmals wiederholt werden.
Während der Behandlung muß eine strikte Diät eingehalten werden, deren Aufgabe es ist, die Wirksamkeit des Arzneimittels zu erhöhen. Aus dem vorstehend diskutierten Wirkungsmechanismus und aus pharmakologischen Studien geht hervor, daß die exogene Zufuhr divalenter Metallionen die biologische Wirksamkeit des Arzneimittels stark verringert. Daher muß der Verzehr folgender Lebensmittel während der aktiven Behandlungsphase in jedem Falle vermieden werden: Grapefruits, Zitronen, Orangen, Kohl, Salate, Blattgemüse, Milchderivate, Käse, Joghurt, Mineralwasser, Grapefruitsaft, Zitronensaft, Orangensaft, Bohnen, Erbsen, Soja, Pilze, Tomaten, Karotten, Rote Beete, Radieschen, Sellerie, Gurken, Zwiebeln, Weizen-Derivate, Milch enthaltendes Gebäck, Leber, Niere.
Dagegen dürfen Äpfel, Birnen, Bananen, Kirschen, Pfirsiche, Wassermelonen, Trauben, Kaffee, Tee, Getreide, Kartoffeln, Weiße Rüben, Eier, Kalbfleisch, Geflügel, Fisch, Fett, Roggenbrot, Weizenbrot, Weizenstärke, Weizen, Haferflocken, ungeschälter Reis, geschälter Reis, Reisstärke, Kartoffel stärke, Mehl verzehrt werden.
Beispiel 3: RODILEMID® als AIDS-Therapeutikum
Zunächst wurde die toxische Aktivität von RODILEMID bestimmt: In Ratten beträgt die D50 4790 mg/k Körpergewicht, in Mäusen sogar 5940 mg/kg Körpergewicht.
Die chronische Toxizität durch intramuskuläre Injektionen i Ratten und Beagle-Hunden ergab, daß bis zu Dosen von 350 mg/kg Körpergewicht keine Toxizität, keine mutagenen und keine embryotoxischen Effekte auftreten. Diese Dosis ist 20 mal höher als die therapeutisch wirksame Dosis.
Diese Ergebnisse bestätigen die guten Einsatzmöglichkeiten von RODILEMID® für den Einsatz als Arzneimittel im Menschen, beispielsweise in der AIDS-Therapie.
Klinische Studie
Im ersten Stadium der Therapie wurden acht AIDS-Patienten klinisch und immunologisch durchgecheckt. Dazu wurde der Abbot-Kit verwendet. Alle Proben wurden nochmals entweder mit dem indirekten öder kompetitiven Wellcozyme oder dem Abbot-Kit und nachfolgend durch Western-Blot getestet. Die Patienten zeigten durchgängig am Beginn der Studien eine T- Zellen Anzahl von etwa 450 pro mm . Die Patienten wurden lediglich stationär zur Entnahme der Proben in die Klinik einberufen. Die immunologische Überwachung wurde durch die Zählung der Gesamtlymphocyten und der T4- und Tg- Subpopulationen durch Verwendung des Rosetten-Verfahrens überwacht.
Die RODILEMID®-Therapie begann mit dem ersten Tag der immunologischen Untersuchungen durch eine intramuskuläre Injektion pro Tag über einen Zeitraum von 10 Tagen. Nach einem Monat erhielten die Patienten eine orale Dosis pro Tag, 14 Tage pro Monat. Vier Monate später mußte die Therapie zunächst abgebrochen werden. Sie wurde danach mit 10 AIDS-Patienten fortgesetzt, wovon sieben zur ersten untersuchten Gruppe gehörten und drei neue Patienten hinzukamen. Diesen Patienten wurden 10 Dosen pro Monat verabreicht, wobei jeweils nur eine Dosis pro Tag gegeben wurde. Die immunologischen Untersuchungen wurden einmal pro 45 Tage nach dem Wiederbeginn der Behandlung vorgenommen und die klinische Überwachung dauerte 30 bzw. 18 Monate (für die drei neu hinzugekommenen Patienten) seit dem Beginn der Studie.
Parallel zu diesen Untersuchungen wurde eine Gruppe von sieben HIV-1-infizierten Patienten, die 1 bis 4,5 Jahre zuvor als solche identifiziert worden waren, immunologisch und klinisch nach Beginn einer oralen Therapie mit RODILEMID® beobachtet. Die Therapie beinhaltete die Ver¬ abreichung von 10 Ampullen pro Monat, wobei pro Tag eine Ampulle verabreicht wurde.
Als Kontrollgruppe wurden 10 AIDS-Patienten beobachtet. Ihre immunologische Entwicklung wurde gleichzeitig mit der der RODILEMID® behandelten Gruppe untersucht. Daneben wurden vier Kinder im Alter zwischen 1 und 1,5 Jahren, denen HIV-1 horizontal übertragen worden war, 18 Monate lang unter Verabreichung von RODILEMID® beobachtet. Den Kindern wurde 10 Tage pro Monat eine Ampulle pro Tag verabreicht. Während der 10 Tage pro Monat dauernden aktiven RODILEMID®-Therapie wurde jegliche Einnahme von Calcium, einschließlich durc Milchprodukte, verhindert.
In der Gruppe mit acht AIDS-Patienten wurde nac viermontiger Behandlung mit RODILEMID®, die mit einer Seri von 10 intramuskulären Injektionen begann und mit orale Verabreichung fortgesetzt wurde, eine signifikante Erhöhun der Gesamtlymphocyten-Anzahl beobachtet sowie eine Erhöhun aller untersuchten T-Lymphocyten-Subpopulationen. Dabe stieg die T4-Lymphocytenpopulation auf einen durch schnittlichen Wert von 1000 pro mm 2. Glei•chzei•ti•g wurde ei verbessertes klinisches Erscheinungsbild der Patiente beobachtet.
Wie im Falle der bereits bekannten Indikationen für di Behandlung mit RODILEMID®, HIV, Herpes Zoster und viral Polyneuritis, nimmt die Entwicklung der Tg-Subpopulatione den erwarteten Verlauf und wächst im Laufe der Behandlung. Ferner wird ein Anwachsen der T-Lymphocyten-Subpopulatione und ein signifikanter Abfall der IgG-Antiköper von eine Mittelwert von 3200 mg% auf 1680 mg% nach 5 Monate RODILEMID,-Behandlung beobachtet. Während der nach 1 Monaten wiederaufgenommenen zweiten Phase der RODILEMID®- Therapie wurde in allen 10 Patienten, denen RODILEMID® oral verabreicht wurde, d. h. den sieben Patienten aus der ersten Gruppe und den drei später hinzugekommenen Patienten ein Ansteigen der Gesamtlymphocytenzahl in allen Subpopulationen beobachtet. Diese Zunahme war jedoch weniger signifikant als die während der ersten Phase, als das Arzneimittel intra¬ muskulär verabreicht wurde. Dies ist wahrscheinlich auf die etwas niedrigere Dosis zurückzuführen. Nach 3 Monaten oraler RODILEMID®-Behandlung war der durchschnittliche Wert für die T4~Subpopulatιonen von 408/mm auf 640/mm angestiegen.
Nach dem erzwungenen Abbruch nach 10 Monaten nach der ersten Therapiephase starb eine Patientin 4 Monate nach Abbruch der Behandlung. Sie war aus dem Hospital entlassen worden, nachdem zunächst deutliche Verbesserungen im Krankheitsbild beobachtet worden waren.
Nach der Wiederaufnahme der Behandlung mit den 10 AIDS- Patienten stoppte eine der Patientinnen nach Einnahme von vier Verabreichungsserien ä 10 Ampullen die Behandlung und starb 10 Monate später. Zum Zeitpunkt der Aufgabe der Behandlung hatte sie ein gutes klinisches und immuno¬ logisches Erscheinungsbild. Die verbleibenden neun Patienten weisen zur Zeit ein gutes klinisches Erscheinungsbild auf. Aus klinischer Sicht betrachtet befanden sich die neun Patienten im siebten Stadium der Walter Reed (WR) -Skala. Nach 30 Monaten klinischer Überwachung für die sieben Patienten und 18 Monaten für die drei noch hinzugekommenen Patienten zeigen diese einen Fortschritt von der ur¬ sprünglichen Einschätzung als WR 4-Stadium zum WR 2-Stadium nach Beendigung der Behandlung.
Als generelle klinische Beobachtungen sind festzuhalten: Die Adenopathien sind fluktuierend. Das Wiederaufflammen von Herpesinfektionen wurde sehr selten beobachtet und trat nur noch mit verminderter Stärke auf. Herpes Zoster-Infektionen wurden innerhalb von sechs bis sieben Tagen geheilt, die Patienten reagierten gut sowohl auf spezifische als auch auf komplementäre Behandlungen gegen opportunistische Infektionen, wobei sie an Gewicht zunahmen.
Im Gegensatz zu den vorstehend dargestellten Daten zeigten die AIDS-Patienten aus der Kontrollgruppe die folgenden Symptome: forstschreitende Verminderung der Gesamt-Lympho- cytenzahlen sowie in allen T-Lymphocyten-Subpopulationen. Dabei nahm die Anzahl an T ~Zellen in den am weitesten fortgeschrittenen Krankheitsbildern nach 10 Monaten um etwa die Hälfte ab. Fünf Patienten dieser Gruppe sind mittlerweile verstorben und zwei Patienten, die einer AZT- Behandlung unterworfen worden waren, zeigten ebenfalls eine progressive Abnahme von T4~Lymphocyten. Dabei wurden Werte von 130/mm3 und 250/mm3 erreicht, einer der beiden Patiente ist mittlerweile verstorben. Bei diesem Patienten wurde ein etwas verlangsamte Abnahme der T4-Lymphocyten-zahlen auf di Halte beobachtet. Zwei der Patienten befinden sich in de WR-6 Phase.
Keiner der sieben HIV-1 infizierten Patienten, die oral mi RODILEMID® (30 bis 18 Monate) behandelt worden sind, ha mittlerweile ein klinisches Krankheitsbild erreicht. Auf de WR Skala liegen sie im Mittel zwischen WR 1,66 und WR 1,33. Die immunologische Untersuchung hat gezeigt, daß in allen T- Lymphocyten-Subpopulationen Steigerungen in der Gesamtzahl beobachtet wurden, wobei Mittelwerte der T4~Lymphocyten- zahlen von 526/mm auf 825/mm nach vier onatiger Behandlung beobachtet werden konnte.
In Kindern führt AIDS relativ bald zum Tode. Von den vier
Kindern mit dem AIDS-Erscheinungsbild, die oral mit
RODILEMID® seit 26 Monaten behandelt werden ist eins verstorben, die anderen leben jedoch noch.
Zusammenfassend kann hier festgehalten werden, daß RODILEMID® unzweideutig zu einem verbesserten klinischen Erscheinungsbild und der Verlängerung der Lebensdauer von AIDS-Patienten beigetragen hat. Bei HIV-1-infizierten Patienten konnte der Übergang ins Krankheitsstadium verhindert oder zumindest verlangsamt werden. Die Behandlung ist leicht durchzuführen, sie ist kostengünstig und es wurden keine toxischen oder anderen Nebenwirkungen beobachtet. Die vorstehend beschriebenen Unterschiede bei der oralen oder der intramuskulären Anwendung in Verbindung mit der Nicht-Toxizität von RODILEMID® läßt den Schluß zu, daß RODILEMID® durchaus in doppelter Dosis bei Erwachsenen verabreicht werden kann, was zu noch besseren Behandlungserfolgen führen könnte.

Claims

P a t e n t a n s p r ü c h e
1. Arzneimittel, enthaltend
(a) eine Polyaminopolycarbonsäure oder ein Derivat oder einen Komplex davon;
(b) eine essentielle Aminosäure oder ein Derivat davon; und
(c) ein zweiwertiges Element oder eine Verbindung eines zweiwertigen Elementes; oder
(a') eine Poyaminopolycarbonsäure oder ein Derivat oder einen Komplex davon; und (b1) einen Komplex aus einer essentiellen Aminosäure und einem zweiwertigen Metallion; mit der Ausnahme der Kombination
(a) EDTA CaNa2;
(b) Cystein in einer Konzentration von 0,38 - 2,3 Gew.% bezogen auf die Summe der drei Komponenten;
(c) Calciumgluconat; sowie gegebenenfalls einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
2. Arzneimittel nach Anspruch 1, wobei die in (a) und (a') genannte Polyaminopolycarbonsäure EDTA, DTPA, DCTA oder ein Derivat oder ein Komplex oder ein Salz davon, vorzugsweise EDTA-CaNa2 ist.
3. Arzneimittel nach Anspruch 1 oder 2, wobei die in (b) und (b') genannte Aminosäure Cystein, Histidin oder Methionin ist und das Derivat davon eine Vorstufe von Cystein oder Histidin oder von Methionin oder N- Acetylcystein, N-Acetylhistidin oder N-Acetylmethionin ist. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei das in (c) genannte zweiwertige Element Calcium und das Derivat davon ein Calciumsalz, vorzugsweise Calcium- lactat, Calciumgluconat oder Calciumlävulinat ist.
Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei der in (b1) genannte Komplex aus
(i) Cystein und Kupfer;
(ii) Serin und Kupfer;
(iii) Tyrosin und Kupfer;
(iv) Cystein und Zink;
(v) Serin und Zink; oder
(vi) Tyrosin und Zink besteht.
Arzneimittel enthaltend mindestens eines der folgenden Gemische
1. EDTA-CaNa2 , N-Acetylcystein und Calciumgluconat;
2. EDTA-CaNa2, Calciumgluconat und Cystein in einer Knzentration größer als 2,3 Gew.%, bezogen auf die Summe der drei Komponenten;
3. EDTA-CaNa2 und einen Komplex aus Cystein und Kupfer;
4. EDTA-CaNa2 und einen Komplex aus Serin und Kupfer;
5. EDTA-CaNa2 und einen Komplex aus Tyrosin und Kupfer;
6. EDTA-CaNa2 und einen Komplex aus Cystein und Zink;
7. EDTA-CaNa2 und einen Komplex aus Serin und Zink; oder
8. EDTA-CaNa2 und einen Komplex aus Tyrosin und Zink.
Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei die in (a) und (a1) genannte Polyaminopolycarbonsäure oder das Derivat oder der Komplex davon in einer Konzentration von 90 - 95 Gew.%, die in (b) genannte essentielle Aminosäure oder das Derivat davon in einer Konzentration von 0,3 - 3 Gew.%, das in (c) genannte zweiwertige Element oder die Verbindung eines zweiwertigen Elements in einer Konzentration von 3 - 7 Gew.%, und der in (b1) genannte Komplex in einer Konzentration von 3,3 - 7 Gew.% vorkommt.
8. Verwendung eines Arzneimittels nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Behandlung von viralen, vorzugsweise retro- viralen Erkrankungen.
9. Verwendung eines Arzneimittels nach einem der Ansprüche 1 bis 7, sowie eines Arzneimittels enthaltend die im Disclaimer von Anspruch 1 genannte Zusammensetzung, zur Behandlung von AIDS.
10. Verwendung eines Arzneimittels nach einem der Ansprüche 1 bis 7, vorzugsweise von Herpes Simplex, Herpes Zoster und Facial Parese.
11. Verwendung eines Arzneimittels nach einem der Ansprüche 1 bis 7 als Immunmodulator.
12. Verwendung eines Arzneimittels nach einem der Ansprüche 1 bis 7, sowie eines Arzneimittels enthaltend die im Disclaimer von Anspruch 1 genannte Zusammensetzung zur Behandlung von Autoimmunkrankheiten.
13. Verwendung nach Anspruch 12 , wobei die Auto¬ immunkrankheit Multiple Sklerose oder das Guillaume- Barre-Syndrom ist.
14. Verwendung eines Arzneimittels nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen.
15. Verwendung eines Arzneimittels nach einem der Ansprüche 1 bis 7 sowie eines Arzneimittels enthaltend die im Disclaimer von Anspruch 1 genannte Zusammensetzung als anti-Krebsmittel.
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