[go: up one dir, main page]

WO1996005189A1 - Neue inhibitoren vom benzamidintyp - Google Patents

Neue inhibitoren vom benzamidintyp Download PDF

Info

Publication number
WO1996005189A1
WO1996005189A1 PCT/CH1995/000174 CH9500174W WO9605189A1 WO 1996005189 A1 WO1996005189 A1 WO 1996005189A1 CH 9500174 W CH9500174 W CH 9500174W WO 9605189 A1 WO9605189 A1 WO 9605189A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
carbon atoms
radical
straight
thrombin
compounds
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/CH1995/000174
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Jörg STÜRZEBECHER
Helmut Vieweg
Peter Wikstroem
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
DSM Nutritional Products AG
Original Assignee
Pentapharm AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pentapharm AG filed Critical Pentapharm AG
Priority to AU31077/95A priority Critical patent/AU3107795A/en
Publication of WO1996005189A1 publication Critical patent/WO1996005189A1/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/56—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving blood clotting factors, e.g. involving thrombin, thromboplastin, fibrinogen
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/90—Enzymes; Proenzymes
    • G01N2333/914—Hydrolases (3)
    • G01N2333/948—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
    • G01N2333/974—Thrombin

Definitions

  • the invention relates to new thrombin inhibitors of the amidinophenylalanine type, their preparation and their use for combating diseases. They are distinguished in particular by the fact that they carry a substituted piperazine residue in different positions of the molecule.
  • trypsin-like serine proteinases such enzymes are of particular physiological importance that trigger coagulation and fibrinolysis in the blood. Since the pathologically increased activity of the enzymes or the lack of natural inhibitors can lead to diseases, attempts are made to control these diseases by increasing the inhibitor potential. Accordingly, natural inhibitors - endogenous to the body such as antithrombin III or those from other natural sources such as hirudin - are used or prepared for the therapy.
  • inhibitors of the coagulation enzymes are being worked on particularly intensively. Extensive biochemical and (animal) experimental pharmacological studies have shown that inhibitors of throbine in particular are effective anticoagulants and antithrombotics.
  • the present invention relates to new thrombin inhibitors having a benzidine structure of the general formulas I and II
  • R 1 in the general formula I is a straight-chain alkylsulfonyl radical having 1 to 16 carbon atoms, preferably 6 to 10 carbon atoms
  • R * 2 is a straight-chain Alkylsulfonyl radical having 1 to 8 carbon atoms
  • R ⁇ in the general formula II is a straight-chain alkylsulfonyl radical having 1 to 4 carbon atoms, an alkanoyl radical having 1 to 4 carbon atoms and n is an integer of 1 or 2.
  • the inhibitor derivatives of the general formulas I and II according to the invention can be treated with a mineral acid, e.g. HC1, HBr, H2SO4 or H3PO4, or with an organic acid, e.g. Formic, acetic, oxalic or tartaric acid may be protonized.
  • a mineral acid e.g. HC1, HBr, H2SO4 or H3PO4
  • an organic acid e.g. Formic, acetic, oxalic or tartaric acid may be protonized.
  • the compounds of the general formula I are prepared by the known production process described below.
  • amidine derivatives of the formula I are prepared from these cyanphenylalanine derivatives obtained by known processes (via thioamide, thioimido ester or imido ester route).
  • the amidino derivatives of the general formula II are built up in stages in accordance with the production process known per se and described below.
  • (D) -4-cyanophenylalanine is first N-acylated with an acid-labile protective group and then the ⁇ (carboxyl group is converted to a piperidide. After the o-amino protective group has been cleaved off, the (D) - -4-cyanophenylalanine piperidide is also converted a No ⁇ - -2-naphthylsulfonyl derivative of the formula IV,
  • R ⁇ is an acid labile carboxyl protecting group, e.g. t-butyl, and n represents the number 1 or 2, implemented.
  • the compounds according to the invention can be used per se or - in combination with carriers and auxiliaries - as medicaments, and they can be administered subcutaneously, intravenously, but especially orally or rectally.
  • carriers and auxiliaries - as medicaments
  • they can be administered subcutaneously, intravenously, but especially orally or rectally.
  • the compounds according to the invention can be used in particular in test kits for determining thrombin.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Es wurden neue Thrombininhibitoren vom Amidinophenylalanin-Typ gefunden. Die Verbindungen sind insbesondere auch oral und rektal resorbierbar.

Description

Neue Inhibitoren vom Benzamidintyp
Die Erfindung betrifft neue Thrombininhibitoren vom Amidinophenylalanin-Typ, deren Herstellung und ihr Einsatz zur Bekämpfung von Krankheiten. Sie zeichnen sich insbe¬ sondere dadurch aus, dass sie in verschiedenen Positionen des Moleküls einen substituierten Piperazin-Rest tragen.
Unter den Trypsin-ähnlichen Serinproteinasen sind solche Enzyme von besonderer physiologischer Bedeutung, die im Blut Gerinnung und Fibrinolyse auslösen. Da die patholo¬ gisch gesteigerte Aktivität der Enzyme bzw. der Mangel an natürlichen Inhibitoren zu Erkrankungen führen können, wird versucht, diese Krankheiten durch Erhöhung des Inhibitor¬ potentials zu beherrschen. Entsprechend werden natürliche Inhibitoren - körpereigene wie Antithrombin III bzw. solche aus anderen natürlichen Quellen wie Hirudin - für die The¬ rapie eingesetzt bzw. vorbereitet.
Besonders intensiv wird an der Entwicklung von Hemmstoffen der Gerinnungsenzyme gearbeitet. In umfangreichen bioche¬ mischen und (tier)experimentell-pharmakologischen Arbeiten wurde nachgewiesen, dass insbesondere Inhibitoren des Thro bins wirkungsvolle Antikoagulantien und Antithrombo- tika darstellen.
Die Suche nach gerinnungshemmenden Wirkstoffen aus natür¬ lichen Quellen führte zur Charakterisierung des Thrombin- Inhibitors Hirudin aus dem Blutegel. Obwohl Wirkungsstärke und Selektivität das Hirudin zum 'idealen' Antikoagulans machen, hat es den Nachteil, dass auf Grund der Protein¬ struktur nur eine parenterale Applikation möglich ist. Die Entwicklung zu einem Therapeutikum, das nach oraler Appli¬ kation resorbiert wird, ist demnach nur mit einem synthe- tischen, kleinmolekularen, selektiv wirkenden Hemmstoff möglich.
Als niedermolekulare Thrombin-Hemmstoffe sind bisher drei Klassen von Verbindungen beschrieben worden, nämlich a) N-ci-arylsulfonylierte Argininamide
[Okamoto et al. (Mitsubishi), US-Pat. 4,125,604] b) Verbindungen vom (D)-Phe-Pro-Arg-Typ [Kettner et al. (DuPont), US-Pat 178368] c) Benzamidin-Derivate
[Wagner et al. WP C 07 D/201 898,
Stürzebecher, Wikstroe , Vieweg, WO 92 08709, WO 94 18185
Delabassee et al. (Sanofi), FR 8601398 und FR 8601399, Stüber et al. (Behring-Werke), DE 4115486, DE 4111394 und
DE 4206858] .
In allen drei Klassen wurden hochwirksame Inhibitoren ge¬ funden, die aber mit nur wenigen Ausnahmen nach oraler Verabreichung nicht resorbiert werden. Bei Benzamidinen war erstmals mit 3-Amidinophenylalanin-Derivaten eine gewisse, allerdings nicht ausreichende orale Verfügbarkeit erreicht worden (WO 92 08709).
Durch Einführung eines C-terminalen Piperazids wurde die orale Verfügbarkeit weiter erhöht (WO 94 18185). Allerdings konnten nur wenige Derivate mit starker Antithrombin-Akti- vität (K^ < IOμmol/1) gefunden werden.
Es wurden nun überraschend Derivate des (L)-3-Amidino- phenylalanins, die Piperazin-Gruppen am C-Terminus ent¬ halten und N-terminal mit einem geradkettigen Alkyl- sulfonyl-Rest geschützt sind, mit starker Antithrombin- Aktivität gefunden. Besonders erfolgreich war die Ein¬ führung einer (L)-P2-Aminodicarbonsäure, wie (L)-Aspa- raginsäure oder (L)-Glutaminsäure in (D)-4-Amidinophenyl- alaninpiperidide, wobei die zweite Carboxylgruppe (in ß- oder Y -Position) einen substituierten Piperazin-Rest trägt. Es wurden sehr wirksame Thrombin-Inhibitoren gefunden, bei denen eine erhöhte Selektivität gegenüber Thrombin hervorzuheben ist.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Thrombininhibitoren mit Benza idinstruktur der allgemeninen Formeln I und II
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000005_0002
worin R1 in der allgemeinen Formel I ein geradkettiger Alkylsulfonylrest mit 1 bis 16 Kohlenstoffatomen, vorzugs¬ weise 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, R*2 ein geradkettiger Alkylsulfonylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und R^ in der allgemeinen Formel II ein geradkettiger Alkylsulfonyl¬ rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Alkanoylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und n eine ganze Zahl von 1 oder 2, darstellt.
Die erfindungsge ässen Inhibitorderivate der allgemeinen Formeln I und II können mit einer Mineralsäure, z.B. HC1, HBr, H2SO4 oder H3PO4, oder mit einer organischen Säure, z.B. Ameisen-, Essig-, Oxal- oder Weinsäure, protonisiert sein.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden nach dem nachfolgend beschriebenen, an sich bekannten Herstellungs¬ verfahren dargestellt.
(L)-3-Cyanphenylalaninalkylester werden in einem geeigneten Lösungsmittel mit einem geradkettigen Alkylsulfonylchlorid umgesetzt und anschliessend einer Esterhydrolyse unter¬ zogen, wobei die freien Carboxylgruppen erhalten werden. Die N -alkylsulfonierten 3-(L)-Cyanphenylalaninderivate werden mit Piperazinderivaten der Formel III, worin R^ die vorstehend genannten Bedeutungen besitzt, umgesetzt:
Figure imgf000006_0001
Aus diesen erhaltenen Cyanphenylalaninderivaten werden nach bekannten Verfahren (über Thioamid, Thioimidoester oder Imidoesterweg) die entsprechenden Amidinderivate der Formel I hergestellt.
Die Amidinoderivate der allgemeinen Formel II werden nach dem nachfolgend beschriebenenen, an sich bekannten Her¬ stellungsverfahren stufenweise aufgebaut. (D)-4-Cyanphenylalanin wird zuerst mit einer säurelabilen Schutzgruppe N-acyliert und anschliessend wird die σ(-Carboxylgruppe zu einem Piperidid umgesetzt. Nach Ab¬ spaltung der o-Amino-Schutzgruppe wird das (D)- -4-Cyanphenylalaninpiperidid mit einem Noχ- -2-Naphthylsulfonylderivat der Formel IV,
Figure imgf000007_0001
C= 0
worin R^ eine säurelabile Carboxylschutzgruppe, wie z.B. t-Butyl, und n die Zahl 1 oder 2 bedeutet, umgesetzt. Nach Abspaltung der säurelabilen Carboxylschutzgruppe werden diese Derivate mit freier ß-respektive V'-Carboxylgruppe mit einem Piperazinderivat der Formel V,
Figure imgf000007_0002
worin R*** die vorstehend genannten Bedeutungen hat, umge¬ setzt und anschliessend die 4-Cyangruppe des (D) -Phenylalanins in das entsprechende 4-Amidinoderivat nach bekannten Verfahren übergeführt.
Die erfindungsge ässen Verbindungen können per se oder - in Verbindungen mit Trägern und Hilfsmitteln - als Arzneimit¬ tel verwendet werden, wobei sie subkutan, intravenös, ins¬ besondere aber oral oder rektal verabreicht werden können. Als mögliche Arzneimittelformen kommen insbesondere Ta¬ bletten, Dragees, Kapseln, Pellets, Suppositorien, Lö- sungen, Injektionen oder transdermale Systeme, wie Pfla¬ ster, in Frage. In der Diagnostik können die erfindungs- gemässen Verbindungen insbesondere in Testkits zur Bestim¬ mung von Thrombin verwendet werden.
In den folgenden Beispielen wird die Erfindung näher er¬ läutert.
Beispiel 1
N<Λ-(2-Naphthylsulfonyl)-ß-4-methylsulfonyl-piperazino-(L)- asρartyl-(D)-4-amidino-phenylalanin-piperidid-Hydrochlorid
Verbindung 1
No(-(2-Naphthylsulfonyl)-ß-t-butoxycarbonyl-(L)-asparagin- säure
6.5g ß-t-Butoxycarbonyl-(L)-asparaginsäure wurden in einer Lösung von 8g Natriumcarbonat in 120ml Wasser gelöst, mit 9.34g Naphthalin-2-sulfochlorid in 120ml Diethylether ver¬ setzt und 16 Stunden gerührt, wobei ein öliges Produkt ausfiel. Es wurde so viel Wasser zugegeben, bis 2 klare Phasen erhalten wurden. Die wässrige Phase wurde abge¬ trennt, mit 2x je 60ml Diethylether gewaschen, anschlies¬ send mit IN HCl angesäuert und 3x mit je 100ml Ethylacetat extrahiert. Nach Waschen der Ethylacetatlösung mit gesät¬ tigter Kochsalzlösung und Trocknen über Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Es wurden 8.3g (64%) eines kristallinen Produkts erhalten.
Verbindung 2
(D)-4-cyan-phenylalanin-piperidid • Hydrochlorid
4.9g Boc-(D,L)-3-cyanphenylalanin wurden in 50ml DMF ge¬ löst, mit 3.3g HOBt versetzt, auf 0 °C gekühlt und 4.2g DCC zugefügt. Nach einstündigem Rühren wurde 2.9g Piperidin zugefügt und über Nacht gerührt. Anschliessend wurde das ausgefallene Harnstoffderivat abgesaugt und das Lösungs¬ mittel unter Vakuum abdestilliert. Das anfallende Produkt wurde über KG60 (Chloroform) gereinigt. Ausbeute: 5.5g (90%) .
Dieses Produkt wurde in 50ml 2N HC1 in Ethylacetat gelöst und 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das Lösungsmittel abdestilliert, das angefallene Produkt mit Ether trituriert, der Niederschlag abgesaugt und getrock¬ net. Ausbeute: 4.1g (90%).
Verbindung 3
No<-(2-Naphthylsulfonyl)-ß-t-butoxycarbonyl-(L)-aspartyl-
(D)-4-cyan-phenylalanin-piperidid
1.11g der Verbindung 1 wurden in 20ml DMF gelöst, 0.6g HOBt zugefügt, auf 0°C gekühlt, 0.8g DCC zugegeben und eine Stunde gerührt. Danach wurden 1.0g der Verbindung 2 sowie 0.37ml NMM zugefügt und 2 Tage gerührt. Anschliessend wurde das anfallende Harnstoffderivat abfiltriert, das Lösungs¬ mittel unter Vakuum abdestilliert und das erhaltene Roh¬ produkt über KG60 (Chloroform) gereinigt. Ausbeute: 1.5g (77%) .
Verbindung 4
Nc,-(2-Naphthylsulfonyl)-ß-carboxy-(L)-aspartyl-(D)-4- cyan-phenylalanin-piperidid
1.1g der Verbindung 3 wurden in 20ml Dichlormethan und 8ml TFA gelöst, 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, das Lö¬ sungsmittel abdestilliert und 2x mit Toluol codestilliert. Ausbeute: 0.95g (97%).
Verbindung 5
No(-(2-Naphthylsulfonyl)-ß-4-methylsulfonyl-piperazino-(L)- aspartyl-(D)-4-cyan-phenylalanin-piperidid 0.92g der Verbindung 4 wurden in 20ml DMF gelöst, 1.4g Komplex F zugefügt und 2 Stunden gerührt. Danach wurden 0.39g 1-Methylsulfonyl-piperazin-hydrochlorid und 0.2ml NMM in 15ml DMF zugegeben und über Nacht gerührt. Anschliessend wurde das anfallende Harnstoffderivat abfiltriert, das Lö¬ sungsmittel unter Vakuum abdestilliert und das erhaltene Rohprodukt über Kieselgel 60 (Chloroform/Methanol, 9:1) gereinigt. Ausbeute: 0.36g (31%).
Verbindung 6
Not-(2-Naphthylsulfonyl)-ß-4-methylsulfonyl-piperazino-(L)- aspartyl-(D)-4-amidino-phenylalanin-piperidid•Hydrochlorid
0.36g der Verbindung 5 wurden in 20ml Pyridin und 20 Trop¬ fen TEA gelöst, in die Lösung 10min. Schwefelwasserstoff eingeleitet und der Ansatz 2 Tage bei Raumtemperatur ste¬ hengelassen. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurde das erhaltene Thioamid in Ethylacetat aufgenommen, mit 1 N HC1 ausgeschüttelt und nach Trocknen über Natriumsulfat das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde in 30ml Aceton gelöst, die Lösung mit 2g Methyliodid versetzt, 20 Stunden bei Raumtemperatur unter Lichtschutz stehengelas¬ sen, anschliessend das Lösungsmittel abdestilliert und das Thioimidoester-hydroiodid in der erhaltenen Form zur A idinbildung eingesetzt. Dazu wurden 0.27g dieses Pro¬ duktes in 15ml Methanol gelöst, 0.1g Ammoniumacetat zuge¬ fügt und 4 Stunden im Wasserbad bei 60°C erwärmt. Danach wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand über KG60 (a: Chloroform, b: Chloroform/Methanol, 9:1) ge¬ reinigt. Das anfallende Hydroiodid wurde über Ionenaustau¬ scher Amberlite IRA-420 in das Hydrochlorid übergeführt. Es wurden 85mg (37% d. Theorie) erhalten.
Beispiel 2
Ne -Octylsulfonyl-3-amidino- ( L )-phenylalanin-4-methylsulfo- nyl-pjperazid•Hydrochlorid
Verbindung 1 N-o<'-Octylsulfonyl-3-cyan-(L)-phenylalanin
1.7g (L)-3-Cyan-phenylalanin-methylester-Hydrochlorid wur¬ den in 50ml Ethylacetat suspendiert, danach mit 2.0ml NMM und 2.4ml n-Octylsulfonylchlorid-Lösung versetzt und über Nacht gerührt. Nach Abfiltrieren wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Das Rohprodukt wurde über KG60 (Chloroform) gereinigt. Ausbeute: 2.1g (79%). Der erhaltene Ester wurde in je 30ml Essigsäure und 1N Salzsäure unter Rückfluss über 2 Stunden erhitzt. Nach Extraktion mit Ethylacetat und Ab- destillieren des Lösungsmittels wurden 2.4g Produkt erhal¬ ten (74%).
Verbindung 2
Netf-Octylsulfonyl-3-cyan- ( L )-phenylalanin-4-methylsulfonyl- piperazid
2.3g der Verbindung 1 wurden in 20ml DMF gelöst, 1.22g HOBt zugefügt, auf 0°C gekühlt, 1.56g DCC zugegeben und eine Stunde gerührt. Danach wurden 1.51g 1-Methylsulfonyl-pi- perazin-Hydrochlorid und 0.82ml NMM zugefügt und über Nacht gerührt. Anschliessend wurde das angefallene Harn¬ stoffderivat abfiltriert, das Lösungsmittel abdestilliert und das erhaltene Rohprodukt über KG60 (Chloroform : Me¬ thanol, 9:1) gereinigt. Ausbeute: 2.56g (79%).
Verbindung 3
No(-Octylsulfonyl-3-amidino-(L)-phenylalanin-4-methylsul- fonyl-piperazid ■ Hydrochlorid
2.47g der Verbindung 2 wurden in 40ml Pyridin und 20 Tropfen TEA gelöst, in die Lösung 10min. Schwefelwasser¬ stoff eingeleitet und der Ansatz 2 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurde das erhaltene Thioamid in Ethylacetat aufgenommen, mit 1 N HC1 ausgeschüttelt und nach Trocknen über Natrium¬ sulfat das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde in 50ml Aceton gelöst, die Lösung mit 8g Methyliodid ver¬ setzt, 20 Stunden bei Raumtemperatur unter Lichtschutz stehengelassen, anschliessend 200ml Ether zugegeben und nach einer Stunde das ausgefallene Produkt abfiltriert, mit frischem Ether gewaschen und getrocknet. 3.13g dieses Thioi idoester-hydroiodids wurden zur Amidinbildung einge¬ setzt. Es wurde in 50ml Methanol gelöst, 0.7g Ammonium- acetat zugefügt und 4 Stunden im Wasserbad bei 60°C er¬ wärmt. Danach wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand über KG60 (a: Chloroform, b: Chloroform/Methanol, 9:1) gereinigt. Das angefallene Hydroiodid wurde über Io¬ nenaustauscher Amberlite IRA-420 in das Hydrochlorid über¬ geführt. Es wurden 0.72g (28% d. Theorie) erhalten.
Abkürzungen
Boc t-Butoxycarbonyl
DCC Dicyclohexylcarbodiimid
DMF Dimethylformamid
HOBt Hydroxybenzotriazol
KG60 Kieselgel 60
NMM N-Methylmorpholin
TFA Trifluoressigsäure
Komplex F (Pentafluorphenol)3 X DCC
Tabelle 1
K^-Werte und Inhibitorkonzentration zur Verdopplung der Gerinnungszeit der Verbindungen mit der allgemeinen Formel I
Figure imgf000013_0001
Tabelle 2
K^-Werte und Inhibitorkonzentration zur Verdopplung der Gerinnungszeiten (Humanplasma) der Verbindungen mit der allgemeinen Formel II
I
Figure imgf000014_0001
Legende zu en Ta e en un
TT - Thrombinzeit aPTT - Thromboplastinzeit
PT - Prothrombinzeit
FXa - Faktor Xa
Ki-Werte nach Dixon, M., Bioche . J. 55, S. 170-171 (1953). Gerinnungsdaten nach Lechner, K., 'Blutgerinnungsstörungen' , S. 157-165, Springer Verlag, Berlin, (1982).

Claims

PATENTANSPRÜCHE
Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000015_0002
worin R' in der allgemeinen Formel I ein geradkettiger Alkylsulfonylrest mit 1 bis 16 Kohlenstoffatomen, vorzugs¬ weise 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, R** ein geradkettiger Alkylsulfonylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und R*-*1 in der allgemeinen Formel II ein geradkettiger Alkylsulfonyl¬ rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Alkanoylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und n eine ganze Zahl von 1 oder 2, bedeutet, oder deren Salze.
2. Verwendung der Verbindungen nach Patentanspruch 1 al Thrombininhibitoren für diagnostische und pharmazeutisch Zwecke.
3. Verwendung der Verbindungen nach Patentanspruch 1 zu Herstellung von subkutan, intravenös, insbesondere ora oder rektal verabreichbaren antithrombotisch wirksame Arzneimitteln.
4. Subkutan, intravenös, insbesondere oral oder rekta verabreichbares antithrombotisch wirksames Arzneimitel gekennzeichnet durch eine wirksame Menge einer Verbindun gemäss Patentanspruch 1 und gegebenenfalls geeignete Träge und/oder Hilfsstoffe.
5. Arzneimittel nach Patentanspruch 4 in Form von Ta bletten, Dragees, Kapseln, Pellets, Suppositorien, Lö sungen, Injektionen oder transdermalen Systemen, wie Pfla ster.
6. Verfahren zur Blutgerinnungs- resp. Thrombinhemmun bei Lebewesen, insbesondere beim Menschen, gekennzeichne durch Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindun gemäss Patentanspruch 1 oder eines Arzneimittels nach eine der Patentansprüche 4 oder 5.
7. Testkit zur Bestimmung von Thrombin, enthaltend ein wirksame Menge einer Verbindung nach Patentanspruch 1.
PCT/CH1995/000174 1994-08-09 1995-08-09 Neue inhibitoren vom benzamidintyp Ceased WO1996005189A1 (de)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU31077/95A AU3107795A (en) 1994-08-09 1995-08-09 Inhibitors of the benzamidine type

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH2469/94-9 1994-08-09
CH246994 1994-08-09

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1996005189A1 true WO1996005189A1 (de) 1996-02-22

Family

ID=4234519

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CH1995/000174 Ceased WO1996005189A1 (de) 1994-08-09 1995-08-09 Neue inhibitoren vom benzamidintyp

Country Status (2)

Country Link
AU (1) AU3107795A (de)
WO (1) WO1996005189A1 (de)

Cited By (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997029104A1 (en) * 1996-02-05 1997-08-14 Zeneca Limited Aminoheterocyclic compounds with antithrombotic/anticoagulant effect
WO1998054164A1 (en) * 1997-05-30 1998-12-03 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sulfonamide derivatives, their production and use
WO1999064392A1 (en) * 1998-06-08 1999-12-16 Ajinomoto Co., Inc. Benzamidine derivative
WO2000004954A3 (de) * 1998-07-20 2000-06-22 Wilex Biotechnology Gmbh Neue urokinase-inhibitoren
EP1016663A1 (de) * 1999-01-02 2000-07-05 Aventis Pharma Deutschland GmbH Neue Malonsäure Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung und pharmazeutische Zusammensetzungen sie enthaltend (Inhibierung der Faktor Xa Aktivität)
WO2000040571A1 (en) * 1999-01-02 2000-07-13 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Novel malonic acid derivatives, processes for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them (inhibition of factor xa activity)
US6093718A (en) * 1996-08-14 2000-07-25 Zeneca Limited Substituted pyrimidine derivatives and their pharmaceutical use
US6225309B1 (en) 1994-09-26 2001-05-01 Zeneca Limited Aminoheterocyclic derivatives as antithrombotic or anticoagulant agents
EP1127884A1 (de) * 2000-02-26 2001-08-29 Aventis Pharma Deutschland GmbH Neue Malonsäure Derivaie, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Inhibitor der Faktor XA Aktivtät und pharmazeutische Zusammensetzungen diese enthaltend
US6300330B1 (en) 1996-11-08 2001-10-09 Zeneca Limited Heterocycle derivatives which inhibit factor Xa
US6313127B1 (en) 1996-02-02 2001-11-06 Zeneca Limited Heterocyclic compounds useful as pharmaceutical agents
US6391880B1 (en) 1997-02-13 2002-05-21 Zeneca Limited Heterocyclic compounds useful as oxido-squalene cyclase inhibitors
US6440972B1 (en) 1997-02-13 2002-08-27 Zeneca Limited Heterocyclic compounds useful as oxido-squalene cyclase inhibitors
US6486154B1 (en) 1997-07-29 2002-11-26 Zeneca Limited (Hetero) aryl-sulfonamide derivatives, their preparation and their use as factor XA inhibitors
WO2002074756A3 (de) * 2001-03-21 2002-12-12 Pentapharm Ag Urokinase-inhibitoren
US6538017B2 (en) 2001-03-09 2003-03-25 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Aminopyrrolidine sulfonamides as serine protease inhibitors
US6680312B2 (en) 1998-02-05 2004-01-20 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sulfonamide derivatives, their production and use
US6710061B2 (en) 2001-03-09 2004-03-23 Ortho-Mcneil Pharamceutical, Inc. Aminopyrrolidine sulfonamides as serine protease inhibitors
US6723723B1 (en) 1999-02-11 2004-04-20 Astrazeneca Heterocyclic derivatives as inhibitors of factor Xa
US7342018B2 (en) 1998-07-20 2008-03-11 Wilex Ag Urokinase inhibitors and uses thereof
WO2022175136A2 (en) 2021-02-16 2022-08-25 Dsm Ip Assets B.V. Novel lrat inhibitors

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2007663A (en) * 1977-11-07 1979-05-23 Dresden Arzneimittel Sulphonylated omega - amidinophenyl- alpha -aminocarhoxylic acid amides
DD155954A1 (de) * 1981-02-03 1982-07-21 Wagner Guenter Verfahren zur herstellung von n tief alpha aryl-bzw.n tief alpha heteroarylsulfonylaminoacylierten amidinophenylalaninamiden
EP0097630A2 (de) * 1982-06-23 1984-01-04 KabiVitrum AB Derivate von N-alpha-Arylsulfonyl-p-guanidino-phenylalanin und Arzneimittel mit Thrombin-Inhibitor-Wirkung
DD235866A1 (de) * 1985-03-29 1986-05-21 Univ Leipzig Verfahren zur herstellung von n alpha -sulfonylaminoacylierten amidinophenylalaninamiden
DD242404A1 (de) * 1985-11-04 1987-01-28 Univ Leipzig Verfahren zur herstellung n alpha-sulfonylaminoacylierter 3-amidino-phenylalaninester
EP0236163A1 (de) * 1986-01-24 1987-09-09 Sanofi N-alpha-substituierte Derivate von N-alpha-Arylsulfonylaminoacyl-p-amidinophenylalaninamiden, deren Herstellung, deren Verwendung als Arzneimittel und deren Zwischenverbindungen
EP0236164A1 (de) * 1986-01-24 1987-09-09 Sanofi Derivate von N-alpha-arylsulfonylaminoacyl-p-amidino-phenylalaninamiden, Verfahren zu deren Herstellung, deren Verwendung als Arzneimittel und deren Zwischenverbindungen
WO1992008709A1 (de) * 1990-11-15 1992-05-29 Pentapharm Ag Meta-substituierte phenylalanin-derivate
EP0508220A1 (de) * 1991-04-09 1992-10-14 BEHRINGWERKE Aktiengesellschaft Amidinophenylalaninderivate, Verfahren zu deren Herstellung, deren Verwendung und diese enthaltende Mittel

Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2007663A (en) * 1977-11-07 1979-05-23 Dresden Arzneimittel Sulphonylated omega - amidinophenyl- alpha -aminocarhoxylic acid amides
DD155954A1 (de) * 1981-02-03 1982-07-21 Wagner Guenter Verfahren zur herstellung von n tief alpha aryl-bzw.n tief alpha heteroarylsulfonylaminoacylierten amidinophenylalaninamiden
EP0097630A2 (de) * 1982-06-23 1984-01-04 KabiVitrum AB Derivate von N-alpha-Arylsulfonyl-p-guanidino-phenylalanin und Arzneimittel mit Thrombin-Inhibitor-Wirkung
DD235866A1 (de) * 1985-03-29 1986-05-21 Univ Leipzig Verfahren zur herstellung von n alpha -sulfonylaminoacylierten amidinophenylalaninamiden
DD242404A1 (de) * 1985-11-04 1987-01-28 Univ Leipzig Verfahren zur herstellung n alpha-sulfonylaminoacylierter 3-amidino-phenylalaninester
EP0236163A1 (de) * 1986-01-24 1987-09-09 Sanofi N-alpha-substituierte Derivate von N-alpha-Arylsulfonylaminoacyl-p-amidinophenylalaninamiden, deren Herstellung, deren Verwendung als Arzneimittel und deren Zwischenverbindungen
EP0236164A1 (de) * 1986-01-24 1987-09-09 Sanofi Derivate von N-alpha-arylsulfonylaminoacyl-p-amidino-phenylalaninamiden, Verfahren zu deren Herstellung, deren Verwendung als Arzneimittel und deren Zwischenverbindungen
WO1992008709A1 (de) * 1990-11-15 1992-05-29 Pentapharm Ag Meta-substituierte phenylalanin-derivate
EP0508220A1 (de) * 1991-04-09 1992-10-14 BEHRINGWERKE Aktiengesellschaft Amidinophenylalaninderivate, Verfahren zu deren Herstellung, deren Verwendung und diese enthaltende Mittel
DE4111394A1 (de) * 1991-04-09 1992-10-15 Behringwerke Ag Amidinophenylalaninderivate, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung und diese enthaltende mittel

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 107, no. 5, 3 August 1987, Columbus, Ohio, US; abstract no. 40333v, page 758; column L; *
CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 108, no. 11, 14 March 1988, Columbus, Ohio, US; abstract no. 94939m, page 702; column L; *
CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 98, no. 13, 28 March 1983, Columbus, Ohio, US; abstract no. 107770b, page 645; column L; *

Cited By (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6225309B1 (en) 1994-09-26 2001-05-01 Zeneca Limited Aminoheterocyclic derivatives as antithrombotic or anticoagulant agents
US6730672B2 (en) 1994-09-26 2004-05-04 Zeneca Limited Aminoheterocyclic derivatives as antithrombotic or anticoagulant agents
US6313127B1 (en) 1996-02-02 2001-11-06 Zeneca Limited Heterocyclic compounds useful as pharmaceutical agents
US6022869A (en) * 1996-02-05 2000-02-08 Zeneca Limited Aminoheterocyclic compounds with antithrombotic/anticoagulant effect
WO1997029104A1 (en) * 1996-02-05 1997-08-14 Zeneca Limited Aminoheterocyclic compounds with antithrombotic/anticoagulant effect
US6093718A (en) * 1996-08-14 2000-07-25 Zeneca Limited Substituted pyrimidine derivatives and their pharmaceutical use
US6936610B2 (en) 1996-11-08 2005-08-30 Astrazeneca Uk Limited Heterocyclic derivatives
US6300330B1 (en) 1996-11-08 2001-10-09 Zeneca Limited Heterocycle derivatives which inhibit factor Xa
US6440972B1 (en) 1997-02-13 2002-08-27 Zeneca Limited Heterocyclic compounds useful as oxido-squalene cyclase inhibitors
US6391880B1 (en) 1997-02-13 2002-05-21 Zeneca Limited Heterocyclic compounds useful as oxido-squalene cyclase inhibitors
WO1998054164A1 (en) * 1997-05-30 1998-12-03 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sulfonamide derivatives, their production and use
US6359134B1 (en) 1997-05-30 2002-03-19 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sulfonamide derivatives, their production and use
US6486154B1 (en) 1997-07-29 2002-11-26 Zeneca Limited (Hetero) aryl-sulfonamide derivatives, their preparation and their use as factor XA inhibitors
US6680312B2 (en) 1998-02-05 2004-01-20 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sulfonamide derivatives, their production and use
WO1999064392A1 (en) * 1998-06-08 1999-12-16 Ajinomoto Co., Inc. Benzamidine derivative
US6410538B2 (en) 1998-06-08 2002-06-25 Ajinomoto Co., Inc. Benzamidine derivatives
JP2002521348A (ja) * 1998-07-20 2002-07-16 ヴィレックス アクチェンゲゼルシャフト 新規ウロキナーゼインヒビター
WO2000004954A3 (de) * 1998-07-20 2000-06-22 Wilex Biotechnology Gmbh Neue urokinase-inhibitoren
EP1264828A1 (de) * 1998-07-20 2002-12-11 Wilex AG Neue Urokinase-Inhibitoren
US7342018B2 (en) 1998-07-20 2008-03-11 Wilex Ag Urokinase inhibitors and uses thereof
US6624169B1 (en) 1998-07-20 2003-09-23 Wilex Biotechnology Gmbh Urokinase inhibitors
US6680320B2 (en) 1998-07-20 2004-01-20 Wilex Ag Urokinase inhibitors
US6395737B1 (en) 1999-01-02 2002-05-28 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Malonic acid derivatives, processes for their preparation, for their use and pharmaceutical compositions containing them
EP1016663A1 (de) * 1999-01-02 2000-07-05 Aventis Pharma Deutschland GmbH Neue Malonsäure Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung und pharmazeutische Zusammensetzungen sie enthaltend (Inhibierung der Faktor Xa Aktivität)
WO2000040571A1 (en) * 1999-01-02 2000-07-13 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Novel malonic acid derivatives, processes for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them (inhibition of factor xa activity)
US6723723B1 (en) 1999-02-11 2004-04-20 Astrazeneca Heterocyclic derivatives as inhibitors of factor Xa
EP1127884A1 (de) * 2000-02-26 2001-08-29 Aventis Pharma Deutschland GmbH Neue Malonsäure Derivaie, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Inhibitor der Faktor XA Aktivtät und pharmazeutische Zusammensetzungen diese enthaltend
US6794365B2 (en) 2000-02-26 2004-09-21 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Malonic acid derivatives, processes for their preparation their use and pharmaceutical compositions containing them
WO2001062735A1 (en) * 2000-02-26 2001-08-30 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Novel malonic acid derivatives, processes for their preparation, their use as inhibitor of factor xa activity and pharmaceutical compositions containing them
US6710061B2 (en) 2001-03-09 2004-03-23 Ortho-Mcneil Pharamceutical, Inc. Aminopyrrolidine sulfonamides as serine protease inhibitors
US6630505B2 (en) 2001-03-09 2003-10-07 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Aminopyrrolidine sulfonamides as serine protease inhibitors
US6538017B2 (en) 2001-03-09 2003-03-25 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Aminopyrrolidine sulfonamides as serine protease inhibitors
US6890939B2 (en) 2001-03-09 2005-05-10 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Aminopyrrolidine sulfonamides as serine protease inhibitors
US6861435B2 (en) 2001-03-21 2005-03-01 Pentapharm Ag Urokinase inhibitors
WO2002074756A3 (de) * 2001-03-21 2002-12-12 Pentapharm Ag Urokinase-inhibitoren
WO2022175136A2 (en) 2021-02-16 2022-08-25 Dsm Ip Assets B.V. Novel lrat inhibitors
WO2022175136A3 (en) * 2021-02-16 2022-09-29 Dsm Ip Assets B.V. Lrat inhibitors for treating skin ageing
CN117083052A (zh) * 2021-02-16 2023-11-17 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 用于治疗皮肤老化的lrat抑制剂

Also Published As

Publication number Publication date
AU3107795A (en) 1996-03-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO1996005189A1 (de) Neue inhibitoren vom benzamidintyp
DE2438350C3 (de) Peptide mit starker LH-RH/FSH-RH-Wirkung, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
EP0513543B1 (de) Amidinophenylalaninderivate, Verfahren zu deren Herstellung, deren Verwendung und diese enthaltende Mittel als Antikoagulantien
EP1294742B1 (de) Urokinase-hemmstoffe
EP0511347A1 (de) Meta-substituierte phenylalanin-derivate
EP0635008A1 (de) Piperazide von substituierten phenylalanin-derivativen als thrombin inhibitoren
EP0508220B1 (de) Amidinophenylalaninderivate, Verfahren zu deren Herstellung, deren Verwendung und diese enthaltende Mittel
CH634039A5 (de) Somatostatinanalogon, sowie verfahren zu seiner herstellung.
EP1114024B1 (de) Urokinase-inhibitoren
EP1267854B1 (de) Hochselektive inhibitoren des urokinase-plasminogenaktivators
CH636847A5 (de) Verfahren zur herstellung von neuen verbindungen, die eine peptidstruktur besitzen.
CA1251898A (en) Pharmaceutical peptides, their preparation and use
DE3884139T2 (de) L-Prolin-Derivate, deren Herstellung und deren biologische Anwendungen.
DE2256445A1 (de) Neue heptapeptide mit gastrinwirkung
DE2438352A1 (de) Peptidcyclopropylamide mit lh-rh/fshrh-wirkung
DE60133654T2 (de) Arzneimittel enthaltend analgetische peptide
CH615904A5 (en) Process for the preparation of L-leucine-13-motilin
DE2730549A1 (de) Peptidderivate und deren herstellung
DE2740699C2 (de)
CH649562A5 (de) Derivate des methionin-enzephalins.
JPS58109460A (ja) エンケフアリン誘導体
DE1543872C3 (de) D Ser hoch 1 Nie hoch 4 Pentacosapeptid sowie Verfahren zu dessen Herstellung
DE2718718A1 (de) Somatostatinanaloge und zwischenprodukte hierzu
US4405607A (en) Novel pentapeptides, processes for their production, pharmaceutical compositions comprising said pentapeptides and their use
DE3782006T2 (de) Peptide.

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AM AT AU BB BG BR BY CA CH CN CZ DE DK EE ES FI GB GE HU IS JP KE KG KP KR KZ LK LR LT LU LV MD MG MN MW MX NO NZ PL PT RO RU SD SE SG SI SK TJ TM TT UA UG US UZ VN

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): KE MW SD SZ UG AT BE CH DE DK ES FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE BF BJ CF CG CI CM GA GN ML MR NE SN TD TG

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
REG Reference to national code

Ref country code: DE

Ref legal event code: 8642

122 Ep: pct application non-entry in european phase