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WO1995013263A1 - Phenylpropan-derivate als antibiotikum und als lipoxygenase-hemmer - Google Patents

Phenylpropan-derivate als antibiotikum und als lipoxygenase-hemmer Download PDF

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WO1995013263A1
WO1995013263A1 PCT/DE1994/001333 DE9401333W WO9513263A1 WO 1995013263 A1 WO1995013263 A1 WO 1995013263A1 DE 9401333 W DE9401333 W DE 9401333W WO 9513263 A1 WO9513263 A1 WO 9513263A1
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phenylpropane derivatives
phenylpropane
isopropyl
antibiotics
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Volker Hingst
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/017—Esters of hydroxy compounds having the esterified hydroxy group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/16—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by esterified hydroxyl radicals

Definitions

  • phenylpropane derivatives contained in Coropsis species (Asteraceae) with their unusual structural features are excellently suitable as therapeutic agents, in particular as antibacterial agents.
  • the phenylpropane derivatives according to the invention are diesters of 1'-hydroxyyeugenol or diesters of (epoxy) -E / Z-coniferyl alcohols.
  • the occurrence of the diesters of 1'-hydroxyyeugenol and epoxy-Z-coniferyl alcohol (natural substances) appears to be largely limited to the Coreopsis type. So far, only the diacetate of l'-hydroxyyeols has been found outside the Coreopsis genus in Alpinia galanga (Zingiberaceae).
  • alkyl radical RI or R2 of the ester group is either methyl, isopropyl, l-methylpropyl or isobutyl.
  • the phenylpropane derivatives with RI isopropyl and R2 methyl, isopropyl, l-methylpropyl or isobutyl are very particularly preferred.
  • the phenylpropane derivatives described above have surprisingly been found to be largely selective antibacterial agents. You are able to germ like problem Staph. epidermidis, Staph. selectively combat haemolyticus, Acinetobacter calcoaceticus. It has been found that the antibacterial effect is sometimes better than, for example, that of the known antibiotic Cefuroxim R.
  • the phenylpropane derivatives described in more detail above are also suitable for inhibiting the activity of 5-lipoxygenase in human leukocytes.
  • the 5-lipoxygenase catalyzes the first two reaction steps of the conversion of arachidonic acid to the biologically highly effective leukotrienes B 4 , C 4 , D 4 and E 4 .
  • Leukotrienes are important mediators of inflammatory and allergic reactions. There is therefore great interest in developing corresponding inhibitors which inhibit the activity of 5-lipoxygenase.
  • the phenylpropane derivatives described above are also suitable for inhibiting 5-lipyoxygenase activity in rat basophilic leukemia cells and in human leukocytes.
  • the phenylpropane derivatives proposed according to the invention accordingly propose a new therapeutic active ingredient with interesting properties in various fields of use.
  • the phenylpropane derivatives can be used in medicaments with carriers, additives and auxiliaries known per se.
  • the phenylpropane derivatives according to the invention can preferably be percutaneously or orally or rectally be applied. Another area of application is the coating of catheters.
  • the phenylpropane derivatives in the form of powders, ointments, solutions or occlusive dressings are preferred. This is advantageous since after penetration of the skin (hair follicles, injuries) or the mucous membrane, the staphylococci show a tendency to remain at the point of penetration and thereby cause local infections which are associated with pus formation.
  • coated tablets, tablets, capsules, solutions, emulsions, suppositories, rectal capsules or microclysms is suitable for oral or rectal application.
  • This form of application is particularly suitable for ulcerative staphylococcal endocarditis, which often arises after heart operations.
  • phenylpropane derivatives according to the invention is their good activity against coagulase-negative staphylococci. These have the ability to adhere to plastics (e.g. catheters) and multiply there. So you can ins
  • the invention is described in more detail below on the basis of the use of the phenylpropane derivatives as a selective antibacterial agent.
  • US Pat. No. 3,219,526 proposes using eugenol in combination with NMSE (5-nitro-2-methylfurfuryl ether). It is particularly pointed out that the combination of these two active substances obviously has a special effect with regard to the antiseptic effect.
  • NMSE 5-nitro-2-methylfurfuryl ether
  • Other proposals regarding the use of eugenols as antibacterial and antiseptic agents are also based on combinations with other active substances.
  • DE 39 08 527 also describes a disinfectant which contains eugenol and other active ingredients. It was therefore completely surprising and not to be expected that the phenylpropane derivatives according to the invention alone have such surprising properties with regard to their antibacterial activity.
  • phenylpropane derivatives shown in Fig. 1 are particularly suitable as antibacterial agents.
  • agar plates with a diameter of 10 cm were used, each plate being charged with 10 ml agar (Caso agar or Müller-Hinton agar).
  • the various bacterial suspensions were adjusted to 10 6 CFU per ml of nutrient solution.
  • 0.3 ⁇ l of each was applied to the agar plates using a multipointinoculator.
  • Stock solutions of various phenylpropane derivatives were prepared in dichloromethane. Aliquots were then removed from the stock solutions, the solvent was blown off under N 2 and dissolved in 100 ⁇ l (1%) DMSO. The DMSO solution was then added to 10 ml of liquid agar. 1 M substance corresponded to approx.
  • the eugenol derivative with R 2 methyl is referred to in Tables 1 and 2 as Eu2, that with R 2 isopropyl as Eu3, that with R 2 isobutyl as Eu4 and that with R 2 l-methylpropyl as Eu5.
  • the effect of the substances on the staphylococci is particularly interesting.
  • the substances Eu2-Eu5 were found to be particularly effective against various coagulase-negative staphylococci.
  • cefuroxime a second generation cephalosporin antibiotic (see Table 2) is interesting.
  • the MIC value for cefuroxime is over 190 ⁇ M and thus significantly above the MIC values of Eu2-Eu5.
  • the racemates were used in the experiments. However, the optically pure enantiomers show the same effects.
  • the epoxidized E- and Z-coniferyl alcohol derivatives (general formulas IV and V) have the same potent antibacterial activity as the 1'-hydroxyugenol derivatives (cf. Tables 3 and 4).
  • Z-Colepox denotes the epoxidized Z-coniferyl alcohol with R 2 methyl, correspondingly for R 2 isopropyl (Z-Co2epox) and for R 2 isobutyl (Z-Co3epox).
  • the E-coniferyl alcohol derivatives are designated accordingly. Interestingly, they also showed the same qualitative activity profile, ie they were antimicrobial in the same bacteria. You were at Staph. aureus more effective than Eu2-Eu5 and mastered the coagulase-negative staphylococci as well as the 1'-hydroxyyeol derivatives.

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Abstract

Die Erfindung betrifft Phenylpropan-Derivate der allgemeinen Formeln (I) oder (II) oder (III) oder (IV) oder (V) oder deren Mischungen, worin R1 und R2 ein verzweigter oder geradkettiger Alkylrest der allgemeinen Formel CnH2n+1 mit n=1-18 ist, zur Anwendung als therapeutischer Wirkstoff.

Description

PHENYLPROPAN-DERIVATE ALS ANTIBIOTIKUM UND ALS LIPOXYGENASE-HEMMER
Der Einsatz von Naturstoffen in der Medizin gewinnt in jüngster Zeit zunehmend an Bedeutung. Derartige Naturstoffanaloga müssen jedoch einfach und kosten¬ günstig herzustellen sein, und ihre therapeutische Wirkung sollte zumindest annähernd oder gar vollstän¬ dig an die von synthetisch hergestellten Präparate heranreichen. Diese Forderungen werden bisher nur von sehr wenigen Naturstoffpräparaten erfüllt.
Ausgehend hiervon ist es die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, therapeutische Wirkstoffe vorzuschlagen, die sich von Naturstoffen ableiten, wobei diese Na¬ turstoffanaloga durch einfache und kostengünstige Verfahren herstellbar sein müssen. Die therapeutische Wirkung soll dabei annähernd der von synthetischen Präparaten entsprechen. Die Aufgabe wird durch die im Patentanspruch 1 näher definierten Phenylpropan-Derivate gelöst. Die Patent¬ ansprüche 4 bis 6 zeigen bevorzugte Verwendungen der Phenylpropan-Derivate auf, während die Patentansprü- ehe 6 und 7 den Einsatz der Phenylpropan-Derivate als Arzneimittel kennzeichnen.
Überraschenderweise hat sich gezeigt, daß die in Co- reopsis-Arten (Asteraceae) enthaltenen Phenylpropan- Derivate (Phenylproponoide) mit ihren ungewöhnlichen Strukturmerkmalen als therapeutischer Wirkstoff, ins¬ besondere als antibakterielles Mittel, ausgezeichnet geeignet sind. Bei den erfindungsgemäßen Phenylpro- pan-Derivaten handelt es sich um Diester des l'-Hy- droxyeugenols bzw. um Diester der (Epoxy) -E/Z-Coni- ferylalkohole. Das Vorkommen der Diester des l'-Hy¬ droxyeugenols und des Epoxy-Z-Coniferylalkohols (na¬ türliche Substanzen) scheint weitgehend auf die Gat¬ tung Coreopsis beschränkt zu sein. Bisher wurde le- diglich das Diacetat des l'-Hydroxyeugenols außerhalb der Gattung Coreopsis in Alpinia galanga (Zingibera- ceae) gefunden.
Besonders bevorzugt ist es dabei, wenn der Alkylrest RI oder R2 der Estergruppe entweder Methyl, Isopro- pyl, l-Methylpropyl oder Isobutyl ist. Ganz besonders bevorzugt sind die Phenylpropan-Derivate mit RI Iso- propyl und R2 Methyl, Isopropyl, l-Methylpropyl oder Isobutyl.
Die vorstehend beschriebenen Phenylpropan-Derivate haben sich überraschenderweise als weitgehend selek¬ tiv wirkende antibakterielle Wirkstoffe herausge¬ stellt. Sie sind in der Lage, Problemkeime wie z.B. Staph. epidermidis, Staph. haemolyticus, Acinetobac- ter calcoaceticus selektiv zu bekämpfen. Es hat sich dabei herausgestellt, daß die antibakterielle Wirkung teilweise besser ist als z.B. die des bekannten Anti- biotikums CefuroximR.
Neben der Anwendung als Antibiotika sind die vorste¬ hend näher beschriebenen Phenylpropan-Derivate auch geeignet, die Aktivität der 5-Lipoxygenase in mensch- liehen Leukozyten zu hemmen. Die 5-Lipoxygenase kata¬ lysiert nämlich die ersten beiden Reaktionsschritte der Umsetzung von Arachidonsäure zu den biologisch hochwirksamen Leukotrienen B4, C4, D4 und E4. Leuko- triene sind wichtige Mediatoren entzündlicher und allergischer Reaktionen. Es besteht deshalb ein gro¬ ßes Interesse daran, entsprechende Hemmstoffe zu ent¬ wickeln, die die Aktivität der 5-Lipoxygenase unter¬ binden. Überraschenderweise hat sich nun gezeigt, daß auch die vorstehend beschriebenen Phenylpropan-Deri- vate zur Hemmung der 5-Lipyoxygenase-Aktivität in basophilen Leukämiezellen der Ratte und in menschli¬ chen Leukozyten geeignet sind.
Mit den erfindungsgemäß vorgeschlagenen Phenylpropan- Derivaten wird demnach ein neuer therapeutischer Wirkstoff mit interessanten Eigenschaften in ver¬ schiedenen Einsatzgebieten vorgeschlagen.
Die Phenylpropan-Derivate können dabei in Arzneimit- teln mit an sich bekannten Träger-, Zusatz- und Hilfsstoffen eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen Phenylpropan-Derivate können dabei bevorzugt perkutan oder peroral bzw. rektal appliziert werden. Ein weiteres Einsatzgebiet ist die Beschichtung von Kathetern.
Im Falle der perkutanen Applikation sind bevorzugt die Phenylpropanderivate in Form von Pudern, Salben, Lösungen oder Okklusionsverbänden anzuwenden. Dies ist vorteilhaft, da nach Durchdringen der Haut (Haar- folikel, Verletzungen) oder der Schleimhaut die Sta¬ phylokokken die Tendenz zeigen, am Ort des Eindrin- gens zu verbleiben und dadurch lokale Infekte, die mit Eiterbildung einhergehen, zu verursachen.
Für die perorale bzw. rektale Applikation ist die Anwendung in Form von Dragees, Tabletten, Kapseln, Lösungen, Emulsionen, Suppositorien, Rektalkapseln oder Mikroklysmen geeignet. Besonders geeignet ist diese Applikationsform bei einer ulcerösen Staphylo- kokken-Endokarditis, die häufig nach Herzoperationen entsteht.
Besonders hervorzuheben bei den erfindungsgemäßen Phenylpropan-Derivaten ist ihre gute Wirksamkeit ge¬ gen koagulasenegative Staphylokokken. Diese haben die Fähigkeit, sich an Kunststoffen (z.B. Kathetern) an- zuhaften und dort zu vermehren. So können sie ins
Blut geschwemmt werden und sepsisartige Krankheits¬ bilder verursachen. Zur Prophylaxe solcher Komplika¬ tionen ist eine Beschichtung der Katheter mit z.B. l'-Hydroxyeugenol-Derivaten günstig. Eine chemische Bindung der Moleküle an die KunststoffOberfläche ist dabei nahezu ohne Wirkverlust möglich. Auch eine Haf¬ tung am Katheter ist durchführbar, da die stark lipo- philen Substanzen keine Affinität zu den meist hydro¬ philen Körperflüssigkeiten aufweisen. Besonders vorteilhaft bei den erfindungsgemäß vorge¬ schlagenen Phenylpropan-Derivaten ist, daß sich diese einfach und kostengünstig herstellen lassen. Eine Synthesevorschrift für die erfindungsgemäßen Phenyl¬ propan-Derivate ist z.B. in Z. Naturforsch. 44C, 7-11 (1989) angegeben. Dieser Veröffentlichung sind wei¬ tergehende Literaturzitate zu entnehmen, in denen weitere derartige Derivate und entsprechende Herstel- lungsvorschriften beschrieben sind.
Im folgenden wird die Erfindung anhand der Anwendung der Phenylpropan-Derivate als selektives antibakte¬ rielles Mittel näher beschrieben.
Aus der Literatur ist bisher lediglich bekanntgewor¬ den, Eugenole, d.h. strukturell andere Verbindungen als die vorgeschlagenen Diester des 1-Hydroxyeugenols und der (Epoxy) -E/Z-Coniferylalkohole, in Verbindung mit anderen Wirkstoffen als antiseptisches bzw. anti- bakterielles Mittel einzusetzen.
So wird z.B. in der US 3,219,526 vorgeschlagen, Euge- nol in Kombination mit NMSE (5-nitro-2-Methylfurfu- ryläther) einzusetzen. Es wird dabei besonders darauf hingewiesen, daß offensichtlich durch die Kombination dieser beiden Wirkstoffe ein besonderer Effekt in be- zug auf die antiseptische Wirkung eintritt. Auch an¬ dere Vorschläge betreffend die Verwendung von Eugeno- len als antibakterielles und antiseptisches Mittel gehen von Kombinationen mit anderen Wirkstoffen aus. So wird z.B. in der DE 39 08 527 ebenfalls ein Des¬ infektionsmittel beschrieben, das Eugenol und weitere Wirkstoffe enthält. Es war deshalb völlig überraschend und nicht zu er¬ warten, daß die erfindungsgemäßen Phenylpropan-Deri¬ vate allein derart überraschende Eigenschaften in bezug auf ihre antibakterielle Aktivität besitzen.
Als antibakterieller Wirkstoff sind insbesondere die in Abb. 1 angegebenen Phenylpropan-Derivate geeignet.
Zum Test auf ihre antibakterielle Wirkung wurden Agar-Platten mit einem Durchmesser vom 10 cm verwen¬ det, wobei jede Platte mit 10 ml Agar (Caso-Agar bzw. Müller-Hinton-Agar) beschickt wurde. Die verschiede¬ nen Bakteriensuspensionen wurden jeweils auf 106 KBE pro ml Nährlösung eingestellt. Davon wurden jeweils 0,3 μl mittels Multipointinoculator auf die Agar- Platten aufgebracht. Von verschiedenen Phenylpropan- Derivaten wurden in Dichlormethan Stammlösungen her¬ gestellt. Aus den Stammlösungen wurden dann aliquote Teile entnommen, das Lösungsmittel unter N2 abgebla- sen und in 100 μl (1 %) DMSO gelöst. Die DMSO-Lösung wurde dann zu 10 ml flüssigem Agar hinzugefügt. 1 M Substanz entsprach ca. 3-4 mg Substanz pro Agar-Plat- te. Das Wachstum der Bakterien wurde erst ab 7 % DMSO-Zugabe gehemmt. Ermittelt wurde die minimale Hemmkonzentration (MHK) , d.h. die niedrigste Konzen¬ tration der Substanz, die das Bakterienwachstum hemm¬ te (makroskopisch war kein Wachstum mehr feststell¬ bar) .
In einem breit angelegten Screening wurden erstens die Phenylpropan-Derivate der allgemeinen Formel I mit R! mit Isopropyl und R2 Methyl, Isopropyl, Isobu¬ tyl und l-Methylpropyl im Vergleich zu Eugenol und Phenol auf ihre bakteriostatische Potenz hin getestet (vgl. Tabellen 1 und 2) . Das Eugenol-Derivat mit R2 Methyl wird in den Tabellen 1 und 2 als Eu2, das mit R2 Isopropyl als Eu3 , das mit R2 Isobutyl als Eu4 und das mit R2 l-Methylpropyl als Eu5 bezeichnet. Beson- ders interessant ist die Wirkung der Substanzen auf die Staphylokokken. Die Substanzen Eu2-Eu5 erwiesen sich vor allem gegen verschiedene koagulasenegative Staphylokokken als stark wirksam. Von den 5 koagula- senegativen Staphylokokken waren lediglich Staph. warneri und Staph. simulans gegen die 1'-Hydroxyeuge- nol-Derivate resistent. Dagegen wurden Staph. epider- idis, Staph. hae olyticus und Staph. capitis von Eu2-Eu5 sehr gut beherrscht. Die ermittelten MHK-Wer- te belegen eine ausgeprägte antibakterielle Wirkung dieser Substanzen.
Interessant ist der Vergleich mit Cefuroxim, einem Cephalosporin-Antibiotikum der 2. Generation (vgl. Tabelle 2) . Im Falle von Staph. haemolyticus liegt der MHK-Wert für Cefuroxim bei über 190 μM und damit deutlich über den MHK-Werten von Eu2-Eu5. Es liegt daher der seltene Fall vor, daß ein pflanzlicher Na¬ turstoff antimikrobiell deutlich wirksamer ist als ein in der Medizin etabliertes Antibiotikum. Bei den Versuchen wurden die Racemate eingesetzt. Die optisch reinen Enantiomeren zeigen jedoch die gleichen Wirk¬ samkeiten.
Die epoxidierten E- und Z-Coniferylalkohol-Derivate (allgemeine Formeln IV und V) sind ebenso potent an¬ tibakteriell wirksam wie die 1'-Hydroxyeugenol-Deri- vate (vgl. Tabellen 3 und 4) . Z-Colepox bezeichnet dabei den epoxidierten Z-Coniferylalkohol mit R2 Me¬ thyl, entsprechend für R2 Isopropyl(Z-Co2epox) und für R2 Isobutyl (Z-Co3epox) . Die E-Coniferylalkohol- Derivate sind entsprechend bezeichnet. Interessanter- weise zeigten sie auch das gleiche qualitative Wir¬ kungsprofil, d.h. sie waren bei den gleichen Bakte¬ rien antimikrobiel wirksam. Sie waren bei Staph. aureus wirksamer als Eu2-Eu5 und beherrschten die koagulasenegativen Staphylokokken ebensogut wie die 1'-Hydroxyeugenol-Derivate.

Claims

Patentansprüche
Phenylpropan-Derivate der allgemeinen Formeln
Figure imgf000011_0001
oder oder
II III
Figure imgf000011_0002
oder oαer
IV
Figure imgf000011_0003
oder deren Mischungen, worin RI und R2 ein ver¬ zweigter oder geradkettiger Alkylrest der all¬ gemeinen Formel CnH-,n+1 mit n=l-18 ist, zur An- endung als therapeutischer Wirkstoff.
2. Phenylpropan-Derivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß RI und/oder R2 Me¬ thyl, Isopropyl, Isobutyl oder l-Methylpropyl ist.
3. Phenylpropan-Derivate nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß RI Isopropyl und R2 Methyl,. Isopropyl, Isobutyl oder l-Methylpropyl ist.
4. Phenylpropan-Derivate nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Anwendung als Antibiotika.
5. Phenylpropan-Derivate nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Hemmung der Lipoxygenase- Aktivität in Leukozyten.
6. Phenylpropan-Derivate nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Beschich- ng von Kathe¬ tern.
7. Arzneimittel, enthaltend ein ?henylpropan-Deri- vat nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3 und übliche Träger-, Zusatz- und Hilfsstoffe.
8. Arzneimittel, enthaltend ein ?henylpropan-Deri- vat nach Patentanspruch 3 und übliche Träger-, Zusatz- und Hilfsstoffe.
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