[go: up one dir, main page]

WO1995009177A1 - 21-substituted steroid compound - Google Patents

21-substituted steroid compound Download PDF

Info

Publication number
WO1995009177A1
WO1995009177A1 PCT/JP1994/001602 JP9401602W WO9509177A1 WO 1995009177 A1 WO1995009177 A1 WO 1995009177A1 JP 9401602 W JP9401602 W JP 9401602W WO 9509177 A1 WO9509177 A1 WO 9509177A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
compound
solvent
distilled
added
room temperature
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP1994/001602
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Kei Sugai
Motoaki Goto
Satoshi Yoshida
Yumiko Okuno
Takayuki Ishii
Nobuyuki Kibushi
Hutoshi Nishikawa
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Mect Corp
Nissin Food Products Co Ltd
Original Assignee
Mect Corp
Nissin Shokuhin KK
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mect Corp, Nissin Shokuhin KK filed Critical Mect Corp
Priority to EP94927793A priority Critical patent/EP0721956B1/en
Priority to DE69425439T priority patent/DE69425439D1/de
Priority to AT94927793T priority patent/ATE195127T1/de
Publication of WO1995009177A1 publication Critical patent/WO1995009177A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J17/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, having an oxygen-containing hetero ring not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J17/005—Glycosides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of only two carbon atoms, e.g. pregnane derivatives

Definitions

  • the present invention relates to a novel compound in which the steroid compound is substituted at position 21 with a simple sugar or an acylated sugar of the simple sugar.
  • the present inventors also synthesized a compound in which a simple sugar was introduced into a steroid and a glycosyl steroid derivative in which the hydroxyl group of the simple sugar was modified with an acetinole group, and examined the pharmacological action of the compound.
  • simple sugars or their acetylglycosyl derivatives it was confirmed that the glucosyl steroids, which are generally present in the living body, are easily released by the steroids of aglycone, and the side effects are not sufficiently reduced. did.
  • the present invention has been made in view of the above problems, and an object of the present invention is to provide a sugar-steroid compound having extremely low side effects.
  • the present invention is characterized in that a sugar-steroid compound is modified with a bulky protecting group at a hydroxyl group of a simple sugar.
  • the hydroxyl group of a simple sugar is converted to an arylcarbonyl group, more specifically, a toluoyl group (ortho, meta or paramethynolebenzoinole group), a benzoyl group, a paraben-open benzoinole group or an arylalkyl group.
  • Benzyl group -modified glycosyl steroid derivative.
  • glycosyl steroid derivative of the present invention an anti-inflammatory effect can be exerted in a site where no inflammation occurs without side effects.
  • the effect of this effect is to convert simple sugars to sugars that are absent or hardly present in the body (for example, fucose and rhamnose)! This is also achieved.
  • the glycosyl steroid derivative according to the present invention is a glycoside in which aglycone is a steroid conjugate, and the 21-position of which is substituted with a simple sugar or an acylide saccharide of the simple sugar.
  • a saccharide, wherein a hydroxyl group of the simple sugar or an acylated sugar of the simple sugar is protected by a toluoyl group, a benzoyl group, a parachlorobenzoinole group, or an arylalkyl group.
  • the steroid compound in the glycoside, may be dexamethasone, betamethasone, difluprednate, diflorazone, diflucortron, or valerate mezone.
  • glycosyl steroid derivative according to the present invention is a glycoside in which aglycone is a steroid compound, the 21st position of which is a simple sugar or an acyl group of the simple sugar.
  • the glycosyl steroid derivative according to the present invention is a glycoside wherein the aglycone is dexamethasone, and the 21-position is glucose, galactose, mannose, fucose, rhamnose, N-acetylmethyl gluconate. It is characterized by being substituted by a simple sugar or an acylated sugar selected from the group consisting of samin, N-acetylgalactosamine, galacturonic acid, glucuronic acid and sialic acid.
  • glycosyl steroid derivative according to the present invention is a glycoside in which the aglycone is a methazoline, and its 21-position, glucose, galactose, mannose, fucose, N-acetylglucosamine , N-acetylgalactosamine, galaculonic acid, darcchin ML and sialic acid, and are substituted with a simple sugar or an acylated sugar.
  • the steroid derivative according to the present invention is characterized in that, in the glycoside described above, a hydroxyl group of the simple sugar or the acylated sugar is protected with a toluinole group.
  • the compound represented by the following formula can be particularly used.
  • Anti-inflammatory agents containing the above compounds are used alone or in combination as ointments, creams, lotions, and tapes (external coating only) for skin. be able to.
  • Intraoral inhalation can be used for bronchial asthma, etc., and intranasal inhalation for allergic rhinitis, etc.
  • the steroid derivative (glycoside) of the present invention as described above has not only a granuloma growth inhibitory effect and a croton oil ear edema inhibitory effect, but also a body weight, thoracic weight, spleen weight, adrenal gland by drug administration or application. Has little effect on weight and white blood cell count, is less toxic than conventional steroids, and is not safe.
  • the steroid derivatives of the present invention include Nada, ⁇ inflammation group (including progressive finger palm angle, female facial melanosis, lichen wisdom, radioactive dermatitis, sun dermatitis), pruritus, prurigo group (hives) Lichen-like lichen, stroflus, fixed urticaria),,, pustular palsy, lichen planus, lichen lichen, erythromelanophytosis, puerperal varicella, diberbara pityriasis, erythema (malignant lymphoma erythema) ), Chronic lupus erythematosus, drug eruptions ⁇ poisoning eruptions, alopecia areata, burns (including scars, keloids), erythema, jubiling herpes inflammation C), hemorrhoids, plastic surgery ⁇ Inner ear fenestration operation ⁇ Inner ear curative operation It can be applied to surgical wounds.
  • the protected form of the above compound (glycoside) is obtained by protecting the hydroxyl group of the starting simple saccharide or the acylated saccharide of the simple saccharide with a toluinole group or an acetinol group, and then substituting the 1-position with a halogen, It can be obtained by reacting dexamethasone or betamethasone in the presence of a molecular sieve and a Lewis acid such as silver carbonate, silver triflate or tin tetrachloride.
  • the above compound (glycoside) can be obtained by deprotecting this protected form using MeONa / MeOH or the like.
  • FIG. 1 is a flow chart showing a synthetic route of darcosyl dexamethasone.
  • Figure 2 is a flow chart showing the synthesis route of darcosyldexamethasone (orthoester).
  • FIG. 3 is a flowchart showing the synthesis route of galactosyldexamethasone.
  • C FIG. 4 is a flowchart showing the synthesis route of mannosyldexamethasone.
  • FIG. 5 is a flow chart showing a synthetic route of yS—N-acetyldarcosaminin dexamethasone.
  • FIG. 6 is a flow chart showing a synthesis route of N-acetylcyclolactosaminin dexamethasone.
  • FIG. 7 is a flow chart showing a synthesis route of protected ⁇ -dalcolonyl dexamezone and ⁇ -dalcolonyl dexametone Tol.
  • FIG. 8 is a flow chart showing a synthesis route for protected ⁇ -galacturonyl dexamethasone and -galacturonyl dexamethasone To1.
  • FIG. 9 is a flowchart showing a synthesis route of / S-fucosyldexamethasone.
  • C FIG. 10 is a flowchart showing a synthesis route of sodium salt of cyanyldexamethasone.
  • FIG. 11 is a flowchart showing the synthesis route of cyanibetamethasone.
  • FIG. 12 is a flow chart showing the synthesis route of protected darcosylbetamethasone per-Tol.
  • Figure 13 is a flow chart showing the route of synthesis of darcosylbetamethasone (a petroleum oil form).
  • Figure 14 is a flow chart showing the synthetic route of darcosylbetamethasone (-toluoinole compound).
  • Figure 15 is a flow chart showing the synthetic route of darcosylbetamethasone (-toluoyl compound).
  • Figure 16 is a flow chart showing the route of synthesis of darcosylbetamethasone (benzoyl form).
  • Fig. 17 is a flow chart showing the synthetic route of darcosylbetamethasone (benzyl form). Yat.
  • Fig. 18 is a flow chart showing the synthetic route of darcosyl difryprednerd O-toluoyl compound).
  • Fig. 19 is a flow chart showing the synthesis route of darcosyl diflorazone (a petroleum oil form).
  • FIG. 20 is a flow chart showing the synthesis route of glucosyl diflucortron (a toluene compound).
  • Figure 21 is a flow chart showing the route of synthesis of darcosyl diflucortron (benzoyl form).
  • Fig. 22 is a flow chart showing the route of synthesis of glucosyl diflucortron (micro benzoyl compound).
  • Fig. 23 is a flow chart showing the synthetic route of darcosyl diflucortron (acetyl form).
  • FIG. 24 is a flowchart showing a synthesis route of darcosyldexamethasone (acetyl form).
  • FIG. 25 is a flowchart showing the synthesis route of galactosyl dexamethasone (acetyl form).
  • Figure 26 is a flow chart showing the synthesis route of darcosyl valerate (maison O-toluoyl).
  • FIG. 27 is a flow chart showing the synthesis pathway of; 5-rhamnosyldexamethasone.
  • the obtained residue was separated and purified by silica gel mouth chromatography (toluene: ethyl acetate-3: 1).
  • the product was further separated and purified by high-performance liquid chromatography (acetonitrile monohydrate) using a reversed-phase partitioning column to obtain 232.2 mg of white powder (14) 6: 31.2% yield and 178.6 mg of ⁇ -isomer. 14 ⁇ ⁇ : yield 24.0%).
  • N-Acetyldarcosaminyl dexamethasone protected form (34) 56.0 mg (77.6 mol 1) was suspended in 1 ml of methanol, and 1 M sodium methoxide 161 was added at room temperature, followed by 50 minutes at room temperature Stirred. The reaction solution which became a yellow solution was placed on a gel filtration column LH-20, eluted with methanol, and the solvent of the obtained fraction was distilled off at ff to give 46.6 mg of a white powder ( ⁇ : 100% yield). I got
  • N-acetylgalactosamine (41) 3.0 g (13.56 moiol) of N-acetylgalactosamine (41) was suspended in acetyl chloride 6 ⁇ , and the mixture was stirred at room temperature for a while.
  • the reaction solution was diluted by adding 24 ml of form-form and poured into ice water, and the form-form layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate.
  • the extract was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off to obtain 4.35 g (43) of a chloro form of N-acetylgalactosamine.
  • Dexamethasone (6) 5.95 g (15.17 DiDiol), chloro form of N-acetylgalactosamine (43) 5.55 g (15.17 oimol), trityl chloride 4.23 g (15.17 minol), and 2.07 g (15.17 mmol) of lead salt with 130 ml of nitromethane
  • argon The mixture was stirred at room temperature under a stream of air.
  • the reaction solution was diluted with a mouth-form, and the insoluble material was removed by filtration.
  • the filtrate was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and a saturated saline solution.
  • N- Asechirugaraku Tosa mini Le dexamethasone protector () was dissolved in (44 a) 70.0oig (0.097m mol ) of main evening Nord 3 ml, was added to IMol CH g ONa / MeOH 0.1ml, was stirred at room temperature for 3 hours.
  • the reaction solution was put on a gel filtration column LH-20 and eluted with methanol.
  • the solvent of the obtained fraction was distilled off under reduced pressure to obtain 54.9 mg (45: 95.0% yield) of a white powder.
  • Methyl 2-chloro-4,7,8,9-tetra-10-acetyl-N-acetylneuraminate was synthesized by the method of Carbohy. Res. 158 (1986), 35-51.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)

Description

明 細 書
[発明の名称]
21-置換ステロイド化合物 [技術分野]
本発明はステロイド化合物の 21位を単純糖若しくは該単純糖のァシル化糖で 置換した新規な化合物に関する。
[背景技術]
それ自身ステロイド様活性は有さずに、 リュウマチ等の炎症部位で増加するグ リコシダーゼにより活性体へと変換される糖ーステロイド化合物の開発は、 メル ク社の研究グループによって発表されている [J. Am. Chem. Soc. 1964. 86, 39 03〜4.FR3627(1965),GB1015396(1965)]。
また、毒性を弱めるための誘導体が幾つ力、合成されており、 例えば特公表昭 6 0 - 501105号 (W084040 1)、 J.Pharm.Phannaca] . 1991,43.353 -5 W09415947 (1994年 7月 21日公開） や、 W09322334 (1993年 11月 11日公開） には、結腸特異性を有する糖ーステロイド化合 物が報告されている。
しかし、上記文献に記載されている糖一ステロイド化合物は、 ステロイド化合 物の副作用が低減されてはいるものの、 それは未だ不十分であり、 改善される必 要がある。
実際に本発明者らも単純糖をステロイドに導入した化合物及び該単純糖の水酸 基をァセチノレ基で修飾したグリコシルステロィド誘導体を合成し、 その薬理作用 を検討したところ、 副作用がステロイド本体と殆ど変らず、 単純糖もしくはその ァセチルグリコシル誘導体では通常生体内に普遍的に存在するダリコシダーゼに より容易にァグリコンのステロイドが遊離することによって、事実上副作用は十 分に低減されないということを確認した。 [発明の開示]
本発明は以上のような問題に鑑みてなされたものであり、 その目的は、 副作用 力《極めて少ない糖—ステロイド化合物を提供することにある。
以上のような課題を解決するために本発明においては、 糖ーステロイド化合物 における単純糖の水酸基を嵩高い保護基で修飾することを特徴とする。 具体的に は、 例えば、 単純糖の水酸基をァリールカルボニル基、 より具体的にはトルオイ ル基 （オルト、 メタまたはパラメチノレべンゾィノレ基） 、 ベンゾィル基、 パラク口 口ベンゾィノレ基またはァリ一ルアルキル基 （ベンジル基） で修飾したグリコシル ステロイド誘導体を用いることを特徴とする。
これらの保護基の導入により、 生体内に普遍的に存在するグリコシダーゼに対 する抵抗性を獲得することとなり、 炎症部位において増加したグリコシダーゼに よって初めて活性体であるァグリコン （ステロイド） 力く遊離することとなる。 こ のため、 本発明に係るグリコシルステロィド誘導体によれば、 炎症が生じていな い部位で副作用を伴わずに、 抗炎症作用を発揮できることとなる。 なお、 この効 果は、 単純糖の種類を、 生体内に存在しないか或いは殆ど存在しない糖 （例えば、 フコースやラムノース） に！ することによつても達成される。
即ち、 本発明に係るグリコシルステロィド誘導体は、 ァグリコンがステロイド ィ匕合物である配糖体であつて、 その 2 1位が単純糖若しくは該単純糖のァシルイ匕 糖で置換されている配糖体であり、 前記単純糖若しくは該単純糖のァシル化糖の 水酸基がトルオイル基、 ベンゾィル基、 パラクロロべンゾィノレ基、 またはァリ一 ルアルキル基で保護されていることを特徴とする。
また、 本発明に係るグリコシルステロィド誘導体は、 上記配糖体において、 前 記ステロイド化合物は、 デキサメタゾン、 ベタメタゾン、 ジフルプレドナート、 ジフロラゾン、 ジフルコルトロンまたは吉草酸べ夕メ夕ゾンであることを特徴と する。
更には、 本発明に係るグリコシルステロィド誘導体は、 ァグリコンがステロイ ド化合物である配糖体であつて、 その 2 1位が単純糖若しくは該単純糖のァシル 化糖で置換されている配糖体であり、 前記単純糖若しくは該単純糖のァシル化糖 の水酸基がトルオイル基で保護されていることを特徴とする。 - また、 本発明に係るグリコシルステロィド誘導体は、 ァグリコンがデキサメタ ゾンである配糖体であって、 その 2 1位が、 グルコース、 ガラクトース、 マンノ ース、 フコース、 ラムノース、 N—ァセチルダルコサミ ン、 N—ァセチルガラク トサミン、 ガラクッロン酸、 グルクロン びシアル酸から成る群から選ばれる 単純糖若しくはァシル化糖で置換されていることを特徵とする。
更に、 本発明に係るグリコシルステロィ ド誘導体は、 ァグリコンがべ夕メタゾ ンである配糖体であって、 その 2 1位か'、 グルコース、 ガラクトース、 マンノ一 ス、 フコース、 N—ァセチルグルコサミン、 N—ァセチルガラクトサミン、 ガラ クッロン酸、 ダルク口ン MLびシアル酸から成る群から選ばれる単純糖若しくは ァシル化糖で置換されていることを特徴とする。
また更に、 本発明に係るステロイド誘導体は、 上記の配糖体において、 前記単 純糖若しくはァシル化糖の水酸基がトルオイノレ基で保護されていることを特徴と する。
なお、 本発明に係るステロイド誘導体の中でも、 下式で示される化合物は、 特 に 用でめる。
Figure imgf000005_0001
上記の化合物 （配糖体） を含む抗炎症剤は、 いずれも、 単独又は組み合わせて、 軟膏、 クリーム、 ローション、 テープ （外用塗^のみ） として外皮用に用いる ことができる。 また、気管支喘息等に対しては口腔内吸 Afflに、 アレルギー性鼻 炎等に対しては鼻腔内吸 にすることができる。
以上のような本発明のステロイド誘導体 （配糖体） は、 肉芽腫増殖抑制作用及 びクロトン油耳浮腫抑制作用を有するばかりでなく、薬物投与或いは塗布による 体重、胸線重量、脾臓重量、 副腎重量及び白血球数に及ぼす影響が少なく、従来 のステロイド剤よりも毒性が弱く、安全性か い。
本発明のステロイド誘導体は、灘、颇炎群 （進行性指掌角 、女子顔面 黒皮症、 ビダール苔癬、放射性皮膚炎、 日光皮膚炎を含む） 、 皮膚そう痒、痒疹 群 （じんま疹様苔癬、 ストロフルス、 固定じんま疹を含む） 、 され、 、 掌踱膿疱症、偏平苔癬、光沢苔癬、毛孔性紅 比糠疹、 ジベルバラ色粃糠疹、紅 聽 （悪性リンパ腫による紅 を含む） 、 慢性円扳状エリテマト一デス、 薬疹 ♦中毒疹、 円形脱毛症、熱傷 （瘢痕、 ケロイドを含む） 、凍瘡、 ジュ一リング疱 疹状 炎 C疱瘡を含む） 、痔核、 形成手術 ·内耳開窓手術♦内耳根治 手術の術創などに適用し得る。
ここで、上記化合物 （配糖体） の保護体は、 出発物質である単純糖又は単純糖 のァシル化糖の水酸基を、 トルオイノレ基又はァセチノレ基で保護した後、 この 1位 をハロゲン置換し、 モレキュラーシーブ、及び、 炭酸銀、銀トリフレート若しく は四塩化スズ等のルイス酸の存在下、 デキサメタゾン或いはベタメタゾンを反応 させることにより得られる。上記化合物 （配糖体） は、 この保護体を M e O N a /M e O H等を用いて脱保護することにより得られる。
この場合に、 トルオイノレ基を保護基として採用した場合には、 オルソエステル 体の生成を防止でき、 目的とする化合物を収率良く得ることができるばかりでな く、 それにより得られる保護体自体が副作用が少なく安全性が高 L、という有益性 を有している。
[図面の簡単な説明]
図 1は、 ダルコシルデキサメ夕ゾンの合成经路を示すフローチヤ一トである。 図 2は、 ダルコシルデキサメタゾン （オルソエステル体） の合成経路を示すフ ローチャー卜である。
図 3は、 ガラクトシルデキサメタゾンの合成経路を示すフローチャートである c 図 4は、 マンノシルデキサメ夕ゾンの合成経路を示すフローチヤ一トである。 図 5は、 yS— N—ァセチルダルコサミニンデキサメタゾンの合成経路を示すフ ローチャートである。
図 6は、 N—ァセチルガラクトサミニンデキサメタゾンの合成経路を示すフロ 一チヤ一トである。
図 7は、 β—ダルコロニルデキサメ夕ゾン及び^ -ダルコロニルデキサメ夕ゾ ン T o 1保護体の合成経路を示すフローチャートである。
図 8は、 β—ガラクッロニルデキサメ夕ゾン及び ーガラクッロニルデキサメ タゾン T o 1保護体の合成経路を示すフローチャートである。
図 9は、 /S—フコシルデキサメタゾンの合成経路を示すフローチャートである c 図 1 0は、 シァニルデキサメタゾンのナトリゥム塩の合成経路を示すフローチ ヤートである。
図 1 1は、 シァニルベタメタゾンの合成経路を示すフローチャートである。 図 1 2は、 ダルコシルベタメタゾン p e r— T o l保護体の合成経路を示すフ ローチャー卜である。
図 1 3は、 ダルコシルベタメタゾン （ ートルオイル体） の合成経路を示すフ ローチャートである。
図 1 4は、 ダルコシルベタメタゾン （ —トルオイノレ体） の合成経路を示すフ 口一チヤ一卜である。
図 1 5は、 ダルコシルベタメタゾン （ —トルオイル体） の合成経路を示すフ ローチャー卜である。
図 1 6は、 ダルコシルベタメタゾン （ベンゾィル体） の合成経路を示すフロー チャートである。
図 1 7は、 ダルコシルベタメタゾン （ベンジル体） の合成経路を示すフローチ ヤートである。
図 1 8は、 ダルコシルジフリプレドナード O—トルオイル体） の合成経路を 示すフローチヤ一トである。
図 1 9は、 ダルコシルジフロラゾン （ ートルオイル体） の合成経路を示すフ ローチャートである。
図 2 0は、 グルコシルジフルコルトロン （ ートルォィル体） の合成経路を示 すフローチヤ一トである。
図 2 1は、 ダルコシルジフルコルトロン （ベンゾィル体） の合成経路を示すフ ローチヤ一トである。
図 2 2は、 グルコシルジフルコルトロン （ ークロ口ベンゾィル体） の合成経 路を示すフローチヤ一トである。
図 2 3は、 ダルコシルジフルコルトロン （ァセチル体） の合成経路を示すフロ —チヤ一トである。
図 24は、 ダルコシルデキサメタゾン （ァセチル体） の合成経路を示すフロー チヤ一トである。
図 2 5は、 ガラクトシルデキサメタゾン （ァセチル体） の合成経路を示すフロ 一チヤ一トである。
図 26は、 ダルコシル吉草酸べ夕メゾン O—トルオイル体） の合成経路を示 すフローチヤ一トである。
図 2 7は、 ；5—ラムノシルデキサメタゾンの合成経路を示すフローチヤ一卜で あ "ώο
[本発明を実施するための最良の形態]
以下、 本発明の好適な実施例について説明する。
( I ) 化合物の合成
以下、 デキサメタゾン誘導体とベタメ夕ゾン誘導体の合成について説明する。 なお、 特に断らない限り、 出発物質は、 東京 ibi¾ (株） で購入した纖を棚し ている c 例 1
グリコシルデキサメ夕ゾンの合成 （図 1 )
①グルコースのトルオイル化
D- (+) —グルコース 1. 2 gをクロ口ホルム 40m 1に溶解し、 0 〜5 で p—トルオイルクロライド 14.5m 1及びピリジン 8.9 m lを滴下した。 徐々に温 度を室温まで戻しながら 6時間、攪拌した。 反応液を氷水中にあけ、 クロ口ホル ムで抽出した後、有 を飽和硫酸銅水溶液、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及 び飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで した後、溶媒を 留去 した。 得られた残渣の内、 5.33gをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （トル ェン：酢酸ェチル =50： 1 ) にて分離精製し、 白&¾}末4.5 g (2_) を得た。
[化合物 の物性値]
C46H42°11 MW=770.831
^-NMR [500 MHz, CDCし ， Re f =0.000ppin (TMS) ] (CH3 C„ H4 CO—） X5 ： 8.062 , 7.910 , 7.834， 7.780 7.775
(各 2H， d, J =8.06)
7.341 ， 7.207 ， 7.156 , 7.106 7.101
(各 2H, d, J =8.06)
(C且 3 Cg H4 CO -） X5 2.474 , 2.408 , 2.362 ， 2.315 2.309
(各 3H, s)
②グルコースのプロモ化
4.5 gの （^_) をクロ口ホルム 20m 1に溶解し、 0 〜5 。Cで臭化水素 ·酢酸溶 液 8.8 m lを加え、 徐々に温度を室温まで戻しながら、一昼夜攪拌した。 未反応 の臭素をァルゴンガスで除去した後、溶媒を 留去した。 残渣をクロ口ホルム に溶解し、 冷した飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、淡黄色粉末 2.5 g 収率 59.2%) を
½=た。
[化合物 の物性値]
C3gH„509 B r W=7i5.593
1H— NMR [500 MHz, CDC 13 , R e f =0.000ppm (TMS) ] (CH3 Cg H CO—） X4 ： 7.944 , 7.881 , 7.830 , 7.761
(各 2H, d， J =8.06)
7.236， 7.191， 7.160 , 7.094
(各 2H, d, J =8.06)
(CH3 C6 H4 CO -） X4 2.414 , 2.365 , 2.357 , 2.299
(各 3H, s)
グルコース 1位 ： 6.849 (1 H, d, J1 2 =4.03)
③ダルコシルデキサメ夕ゾンの合成
デキサメタゾン （6 ) ， 300 mgをテトラヒドロフラン 20m 1に溶解し、 モレ キユラシープ 5A, 400 mg及びシルバートリフレー卜 390 mgを加えた後、 了 ルゴン気流下 0〜5 で、 テトラヒドロフラン 10m 1に溶解したグルコースのブ ロモ体 （ _) ， 1.10gを加えた。 そして、 徐々に温度を室温まで戻しながら、 2 時間攪拌した。 反応液を し、 母液の溶媒を■留去した後、残渣をクロロホ ルムに溶解し、 飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウムで し、 溶媒を iffi 留去した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （トルエン：酢酸ェチ ル =3 ： 1 ) にて分離精製し、 白&|¾末441.2 g (4：収率 55, 7%) を得た。 さらに、逆相分配系カラムを用いた高速液体クロマトグラフィー （ァセトニト リル—水） にて再分離精製し、 白色粉末の) δ体 248.16m g ( 4β：収率 32.3%) 及び 体 52.84 mg (J^:収率 7 ) をそれぞれ得た。
[化合物 4の物性値] C60H63F O14 分子量 1027.148 3体 ( Αβ)
½-NMR [500 MHz, CDC 13 , Re f =0.000ppm (TMS) ]
1 5.040 (IH, d， Jlf ;8.06)
2 5.492 (1H， d, J o =9.89)
3 5.884 (IH, t， J 3 4 =10.99 )
4 5.660 (1H， t)
5 4.064 -4.044 (I H, m)
6 4.643 (2H, t)
(CHn C6 H4 CO -） X4 2.405 , 2.363 , 2.851 2.299
(各 3H, s)
(CH3 C6 CO—) X4 7.873 ， 7.831 ， 7.808 , 7.732
(各 2H, d， J =6.9 Hz)
I R シ KBr cm"1 3508 (0-H) 1734 (C-0 20位） ， 1665 (C-0 3位) FAB (+) MS 1027 (M+H) + ， 1009 (M-OH)'
融点 ： 152 -155 °C α体 ( 4a)
1 ： 5.302 (I H, d， J1 2 =3.67)
3 ： 6.215 (I H, t)
4 ： 5.727 (IH, t)
5 ： 4.631 ― 4.605 (1H， m)
6 ： 4.867 (1 H，
Figure imgf000011_0001
6" ： 4.276 (IH, d d)
CO -） X4 ： 2.410 ， 2.367 , .348 ， 2.300
C6 H4
(各 3H， s) (CH3 C6 CO—） X4 ： 7.899， 7.864， 7.853 , 7.768
(各 2H, d)
I R シ KBr cm-1 3438 (0-H) ， 1731 (C-0 20位） ， 1666 (C-0 3位） FAB (+) MS 薦 (M+H)+， 1009(M-OH)+
： 150〜153 。C
④グリコシルデキサメタゾン （ 3) の脱保護
4 β, 144 mgをメタノール 16m 1に溶解し、 0〜5 でで 1Mナトリウムメ ト キシド 107.6 μ 1を加えた後、 室温で 5時間攪拌した。反応液をゲル濾過カラム LH-20 にのせてメタノールで溶出し、得られた画分の溶媒を 留去した後、逆 相分配系カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーにて分離精製し、 白 ^末 67,8m g (5)5：収率 88.5%) を得た。
[化合物 5 )5の物性値]
C2gHO9FO10 分子量 554.608
½ -画 R [ (500 MHz, d6 - DMSO, Re f =2.50ppm(DM S 0) ] 1 ； 4.170 (1H, d， J =7.70)
5 ； 3.438 (1 H, d d, J F β =12.09 )
6 ； 3.696 (1 H, d d， J6 6，=1.83)
FAB (-） MS 553(M-H)+
： 238〜241 °C
⑤グリコシルデキサメタゾン （ ） の脱保護
4 a, 35m gをメタノール 10m 1に溶解し、 0〜5 °Cで丄 Mナトリウムメ トキ シド 62 1を加えた後、室温で 5時間攪拌した。反応液をゲル^ §カラム LH-20 にのせてメタノールで溶出し、 得られた画分の溶媒を減圧留去した後、逆相分配 系カラムを用いた高速液体クロマトグラフィー （ァセトニトリル一水） にて分離 精製し、 白色粉末 7.46mg {5a：収率 40.0%) を得た。
0 一 [化合物 5"の物性値]
54.608
C28H39F O10 分子量 5
I R KBr cm"1 3404 (Ο-Η) ， 1712 (00 20位） 1661 (00 3位）
FAB (一） MS 553(M-H)+
誠 ： 173〜： 176 。C 例 2
グリコシルデキサメタゾン （オルソエステル体） の合成 （図 2)
①グルコース (per Ac体） のブロム化
C16H22°il (D→C14H1909 B r ( )
(MW=390.34) (MW=411.20)
0 〜5 °Cに冷却した臭化水素酢酸溶液 80 m 1にペン夕ァセチルー) S— D—ダル コース （^_) 20 gを加え、 0 〜5 てで 3時間攪拌した後、 溶媒を 留去した。 残渣にクロ口ホルムを加え、飽和炭酸水素ナトリゥムで洗浄した後、無水硫酸マ グネシゥムで乾燥し、 エチルアルコール 60m 1で再結晶を行い、 白色粉末 12. Og 収率 56.7%) を得た。
^-NMR [500 MHz, CDC 13 , Re f =0.000ppni (TMS) ]
1 6.612 (1H, d, J 4.03)
1,2
2 4.842 (1H, d d， J2 3 = 9.89)
3 5.562 (1H, t)
4 5.163 (1H， t)
5 4.292 (1H， d d, J5i6 =4.03)
6 4.332 (1H， d d， J =12.45 )
6,6'
6'： 4.122 (1H, d d)
(一 OCOCH3 ) X4： 2.103 , 2.099 , 2.082 , 2.036 (各 3H, s)
②ダルコシルデキサメタゾン （オルソエステル体） の合成
1 C14H19°9 B r (9_) +デキサメタゾン （ ) →C36H47〇UF (10) (MW-411.20) (MW=674.8 )
デキサメタゾン （ )， 1.7 gをクロ口ホルム 300 m lに溶解し、 モレキユラ シーブ 4A5 g及び炭酸銀 5.5 gを加えた後、 窒素気流下、 室温でクロ口ホルム 150 m 1に溶解したグルコースのブロモ体 （ ) , 5 gを加え、 4時間攪拌した。 反応液を魏し、 母液を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシゥ厶で乾燥 し溶媒を 留去した。 得られた残渣を先ずシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ 一 （クロ口ホルム：メタノール =30 : 1 ) にて分離精製し、 続いてシリカゲルク 口マトグラフィ一 （トルエン：酢酸ェチル =2 : 1 ) にて再精製し、 白 fet^末 19 3.8 mg ( ：収率 43.5%) を得た。
[化合物 の物性値]
R f =0.56 (シリカゲル TLC , CHC 13 ： CHg OH = 30： 1 )
½- NMR [500 MHz, CDC 1。 ， Re f =0通 ppm (TMS) ] 1 ： 5.786 (1 H, d， J1 2 =5.13)
(一 OCO _H。） X4 : 2.142， 2.115 , 2.111 (12H, s) 例 3
ガラクトシルデキサメ夕ゾンの合成 （図 3)
①ガラクトースのトルオイル化 （11—12)
D— (+) ガラクトース ， 2 gをクロ口ホルム 40m 1に溶解し、 0〜5 てで P—トルオイルクロライド 14,5m 1及びピリジン 9 m lを滴下した。 徐々に温 度を室温まで戻しながら 5 B寺間攪拌した。 反応液を氷水中にあけ、 クロ口ホルム で抽出した後、 有,を飽和硫酸銅水溶液、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を '^Ε留去し た。 得られた残渣の内、 5 gをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （トルエン： 酢酸ェチル = 40 : 1 ) にて分離精製し、 白色粉末 2.4 g (丄2 :収率97.4%) を得 [化合物 の物性値]
C46H42°11 MW=770.831
^- MR [500 MHz, CDC lg , Re f =0.000ppm (TMS) ]
CH3 C„ E CO—： 8.000， 7.985 , 7.837 , 7.740， 7.696
(各 2Η， d， J =8.43)
C Cg H4 CO— : 2.452 , 2.449 , 2.372 , 2.305 , 2.298
(各 3H， S)
② のプロモ化 （ → ）
12, 2.35gをクロ口ホルム 10m 1に溶解し、 0〜5 で臭化水素 ·酢酸溶液 4. 58m 1を加え、徐々に温度を室温まで戻しながら一昼夜、攪拌した。 未反応の臭 素をアルゴンガスで除去した後、溶媒を減圧留去した。残渣をクロ口ホルムに溶 解し、 冷した飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。 無水硫酸マグネシウム で乾燥した後、溶媒を'腿留去し、 淡黄 fe¾末 1.87g (13 :収率 83.7%) を得た。
[化合物 の物性値] (TMS) ]
Figure imgf000015_0001
1 6.963 (1H, d， J =4.03)
,2
2 5.614 (1H, d d, θ.63 )
2.3
3 6.018 (1H， d d, J =3.29)
4 6.068 (1H， d d)
5 4.883 (1H, t)
6 4.598 (1 H, d d， J 6 6,=11.72 )
6' 4.424 (1H， d d)
CHo Cg CO-： 7.946 , 7.896， 7.880 , 7.676
7.278 , 7.213， 7.185 , 7.050 (各 2H， d, J =8.06)
CK Cg H4 CO-： 2.444， 2.394 , 2.360 ， 2.302
(各 3H, s)
③ガラクトシルデキサメ夕ゾンの合成
13 + 6 — 14 α + 14/3
デキサメタゾン （6 ) 456 mgをテトラヒドロフラン 20m 1に溶解し、 モレキ ユラシーブ 5A, 700 mg及びシルバートリフレート 598 mgを加えた後、 アル ゴン気流下室温で、 テトラ匕ドロフラン 20m 1に溶解したガラクト一スのブロモ 体 （ ） 1.7 gを加えた。 そして、 室温で 2〜3時間攪拌した後、 反応液を il し、 母液の溶媒を if留去後、 残渣を酢酸ェチルに溶解し、 飽和食塩水で洗浄後 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を' 留去した。 得られた残渣をシリカゲ ルク口マトグラフィ一 （トルエン：酢酸ェチル -3 ： 1 ) にて分離精製した。 さらに、 逆相分配系カラムを用いた高速液体クロマトグラフィー （ァセトニ卜 リル一水） にて再分離精製し、 白 末の 体232.2 mg (14)6 ：収率 31.2%) 及び α体 178.6 m g (14α^：収率 24.0%) をそれぞれ得た。
[化合物 14の物性値]
分子量 1027.148
C60n63F O14 jS体 (14 J3)
^-NMR (500 MHz, CDC 13 , Re f =0.00ppm (TMS) )
1 4.947 (1H， d, J1 2 =8.06)
2 5.829 (1H, d d, =10.26 )
2,3
3 5.572 (1H, d d, J3 4 =3.30)
4 5.906 (1H， d)
CO 7.991 ， 7.879 876
CH3 C6 ， 7. ， 7.658， 7.292 7.240.
7.168， 7.040 (各 2H， d, J =8.06) CH3 Cg H4 CO— : 2.426 , 2.414 , 2.346， 2.292
― (各 3H, s)
I R KBr cm"1 3496 (0-H) ， 1731 (C-0 20位） ， 1666 (C-0 3位） FAB ( + ) MS 1027(M+H)+ , 1009(M-OH)+
融点 ： 163〜165。C ai^. (14 ）
1 5.438 (1H， d， J, 。 =3.66)
2 5.666 (1H, d d， J 2 3 =10.26 )
5 4.548 (1H， d d, J5 6 =5.13,
:7.69)
5.6'
6 4.695 (1 H, d d, =10.99 )
6,6'
6' 4.308 (1 H， d d)
8.002 , 7.883 , 7.835 ， 7.667 ， 7.295 , 7.192,
CH3 C6 ¾ C0一
7.157， 7.015 (各 2H, d, J =8.06)
CH Cg H4 CO-： 2.457 2.387， 2.341 , 2.294
(各 3H, s)
I p , KBr 1
3460 (0-H) ， 1730 (C-0 20位） ， 1666 (C-0 3位）
FAB ( + ) MS 1027(M+H)+ , 1009(M-OH)+
： 163〜 165 °C
④ガラクトシルデキサメタゾン （yS) の脱保護 (14^->15>3)
14)3, 160 mgをメタノール 15m 1に溶解し、 0〜5 。Cで 1 Mナトリウムメ ト キシド 121 1を加えた後、室温で 3時間攪拌した。 反応液をゲル濾過カラム LH -20 にのせてメタノールで溶出し、 得られた画分の溶媒を 留去した後、 逆相 分配系カラムを用いた高速液体クロマトグラフィー （ァセトニトルー水） にて分 離精製し、 白色粉末 67.9mg (153：収率 78.6%) を得た。 [化合物 の物性値]
C28H39FO10 MW=554.608
^- MR [ (500 MHz, CDg OD, Re f =3.30ppm (CH3 OD) ]
1 4.236 (1H, d, J 1.2 =7.69)
2 3.593 3.424 (1H, d d, J 2.3 ;9.89)
3 3.476 3.456 (1 H, d d， J 3 4 =3.30)
4 3.795 (1H)
5 3.505 3.492 (1 H, d d， J 5 6 =6.96, J5 6, =4.76) 6 3.774 3.752 (1 H， d d, 】 6 6,=11.35 )
6' 3.719 3.697 (1 H, dd)
FAB (-） MS 553(M-H)+
融点 ： 175〜： 178 °C
⑤ガラクトキシルデキサメタゾン （な） の脱保護 (14a→15a)
14α, 127.05m gをメタノール 10m 1に溶解し、 0〜5 °Cで 1 Mナトリウムメ 卜キシド 1を加えた後、室温で 3時間攪拌した。反応液をゲル i i カラム LH -20 にのせてメタノールで溶出し、 得られた画分の溶媒を 留去した後、逆相 分配系カラムを用いた高速液体クロマトグラフィー （ァセトニトリル一水） にて 分離精製し、 白色粉末 49.19 mg (15α：収率 72.8%) を得た。
[化合物 15の物性値]
C28H39FO10 分子量 554.608
^-NMR [ (500 MHz, CDg OD, Re f =3.30ppm (CHg OD) ] 1 ： 3.885 (1H, d, J" =2.93)
2〜6 ： 3.6〜3.8ppm (6H， m)
I R KBr cm"1 3438 (0-H) ， 1715 (C-0 20位） ， 1662 (C-0 3位） FAB (-） MS 553(M+H)+
： 225〜228。C 例 4
マンノシルデキサメタゾンの合成 （図 4)。
①マンノースのトルオイル化
D- (+) —マンノース （ ） 2.3 gをクロ口ホルム 40m 1に溶解し、 0〜5 。Cで p—トルオイルクロライド 14.5m 1及びピリジン 8.9 m lを滴下した。 徐々 に を室温まで戻しながら、 5時間攪拌した。反応液を氷水中にあけ、 クロ口 ホルムで抽出した後、有,を飽和硫,水溶液、飽和炭酸水素ナ卜リゥム水溶 液及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで,した後、 溶媒を ' E 留去した。 得られた残渣の内、 6 gをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （卜 ルェン：酢酸ェチル =40 : 1 ) にて分離精製し、 白色粉末 3.18g ( ：収率 88.7 %) を得た。
[化合物 の物性値]
"-46H42°11
^-NMR [500 MHz, CDC , Re f =0.000ppm (TMS) ] (CH3 Cg CO—） X5 ： 8.078， 7.961 , 7.950， 7.834 , 7.738，
7.345， 7.195， 7.178 , 7.151， 7.077
(各 2H， d， J =8.06)
(C互 3 Cg H4 CO-) X5 2.476 , 2.449 , 2.423 , 2.350 , 2.306
(各 3H, s)
マンノース 1位 6.579 (1 H, d， J :1.84)
1,2
②マンノース誘導体 (22) のプロモ化
22, 3.14 gをクロ口ホルム 15m 1に溶解し、 0〜5 でで臭化水素酢酸溶液 6.12 m lを加え、 徐々に温度を室温まで戻しながら、一昼夜攪拌した。 未反応の臭素 をアルゴンガスで除去した後、溶媒を 留去した。残渣をクロ口ホルムに溶解 し、 冷した飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで 乾燥した後、溶媒を ' JE留去し、淡黄色粉末 2.61g (23： JK^87.6%) を得た c [化合物 の物性値]
C38H35O0 B r MW=715.593
½-NMR [500 MHz, CDC 13 , Re f =0.000ppm (TMS) ] (CH3 Cn Ej CO -） X4 ： 7.972 , 7.897 , 7.858 , 7.719
(各 2H, d, J =8.06)
(C且 3 Cg H4 CO-) X4 ： 2.430 , 2.359 , 2.294
(12H, s)
③マンノシルデキサメタゾンの合成
デキサメタゾン （6 ) 600 mgをテトラヒドロフラン 20m 1に溶解し、 モレ キュラシ一プ 5A, 600 mg及びシノレバートリフレート 783 mgを加えた後、 ァ ルゴン気流下室温で、 テトラヒドロフラン 15m 1に溶解したマンノースのブロモ 体 （^) 2.3 gを加えた。室温まで 4時間攪拌した後、 反応液を し、母液の 溶媒を減圧留去後、残渣を酢酸ェチルに溶解し、 飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マ グネシゥ で職し、溶媒を 留去した。 得られた残渣をシリ力ゲルクロマト グラフィー （トルエン： S乍酸ェチル =3 : 1 ) にて分離精製し、 白色粉末 647mg を得た。
さらに、逆相分配系カラムを用いた高速液体クロマトグラフィー （ァセ卜ニト リル—水） にて再分離精製し、 体 462.33mg (24α ：収率 29.2%) を得た。
[化合物 24ひの物性値]
C60H63F O14 分子量 1027.148
^-NMR [500 MH z, CDg C 1 g R e f =0.00ppin (TMS) ]
1 ： 5.216 (1H， s)
2 ： 5.954 (1 H， d d， :3.29)
2.3
3 ： 6.153 (1 H， d d, = 10.25 )
3,4
6' ： 4.456 (1 H, d d, J 42.09 )
6,6' (CH3 Cg CO-) X4 ： 8.183 , 8.099 ， 8.007 , 7.935
(各 2H, d， J =8.06)
(CH C6 H4 CO -) X4 ： 2.646 ， 2.612 ， 2.577 , 2.508
(各 3H, s)
I R KBr cm"1 3498 (0-H) , 1730 (C-0 20位） ， 1667 (C-0 3位） FAB ( + ) MS 1027(M+H)+ , 1009(M-OH)+
融点 ： 155 〜： 158 V
④マンノシルデキサメタゾン （な） の脱保護
24α, 150 mgをメタノール 10m 1に溶解し、 0 〜5 で1 Mナトリウムメ ト キシド 113 μ 1を加えた後、 室温で 2時間攪拌した。 反応液をゲル濾過カラム LH -20 にのせてメタノールで溶出し、 得られた画分の溶媒を 留去した後、 逆相 分配系カラムを用いた高速液体クロマトグラフィー （ァセトニトリル—7 ) にて 分離精製し、 白 末 57.67 g (25α：収率 72.3%) を得た。
[化合物 25 αの物性値]
C28H39FO10 MW=554.608
^- MR [500 MHz, DMSO, Re f =2.50ppm (DMSO) ]
4.625 (1 H, d, J =1.83)
2 3.707 (1 H, d, J 2 3 =3.30)
4 3.403 (1 H)
6 3.647 (1 H， d d, J6 6,=11.73 )
I R ン KBr cm"1 3438 (0-H) , 1715 (C-0 20位） ， 1662 (C-0 3位） FAB (-） MS 553(M+H) +
融点 ： 189 〜192 。C
⑤マンノ一スのァセチル化 C6 H12°6 °16"22°11 ( ） (MW=180.16) (MW=390.34)
D— （+) マンノース （^) 15 gを無水酢酸 180 m 1に懸濁させ、 0〜5てで ピリジン 46.5mlを滴下した。 室温にて約 5時間攪拌した後、反応液を氷水中に あけ、 クロ口ホルムで抽出し、 その有,を 5 %硫酸銅水溶液で洗浄した。 そし て、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を¾£留去し、淡黄色油状物 36.9 g (27) を得た。
½- NMR [500 MHz, CDC 13 , Re f =0.000ppm (TMS) ]
1 6.091 (1H, d, J
1.2 1.83)
6 4.332 (1H, dd, J 6,6' =12.46 )
6' 4.122 (1H, d d， 5.6' =2.57)
(-OCOCHg ) x 5： 2.181 , 2.171 , 2.096 2.057 .2.011
(各 3H, s)
⑥マンノースのブロモ化
27 28
C16H22°11 °14"1909 B
(MW = 390.34) (MW=411.20) .5.8gをクロ口ホルム 11m 1に溶解し、 0〜5。Cで臭化水素酢酸溶液 11m 1 を加え、約 4時間攪拌した。 反応液を飽和炭酸水素ナトリゥムで洗浄し、無水硫 酸マグネシウムで した後、溶媒を減圧留去し、淡黄色油状物 5.9 g (28 95 .9%) を得た。
½ -画 R [500 MHz, CDC 13 , Re f =0.000ppm (TMS) ]
1 6.298 (1H， d, J1 2 =1.10)
2 5.451 (1 H, d d， J2 =3.30)
3 5.720 (1H, d d, J 3 4 =10.26 )
4 5.372 (1H, t)
5 4.226 (1 H， d d d, J F 6 =4.76) 6 ： 4.332 (1H， d d, J =12.45 )
6,6'
6'： 4.144 (d d， 1 H, =2.20)
5,6'
(-OCOCJig ) X4 ： 2.178 , 2.108 , 2.077 , 2.012 (各 3H, s)
⑦マンノシルデキサメ夕ゾン （per A c体） の合成
C14H1009 B r (28) +デキサメタゾン （ ) •C36H47F 014
(MW=411.20) (MW=722.76) デキサメタゾン （6 ) 1.7 gをクロ口ホルム 300 m lに溶解し、 モノキュラシ
Ό
ーブ 4A 5g及び炭酸銀 5.5 gを a.加えた後、 窒素気流下室温で、 クロ口ホルム 15 0 m lに溶解した。 マンノースのプロモ体 28. 5.8 gを加え、一昼 ¾ 温にて攪
II
拌した。 反応液を^!し、 母液を飽和食塩水 IIで洗浄した後、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 得られた残 II渣を、 先ずシリカゲルカラムクロ マトグラフィー （クロ口ホルム： メタノール- 30： 1 ) にて分離精製し、 続いて、 シリカゲルクロマトグラフィー （トルエン：酢酸ェチル =2 : 1 ) にて再精製し、 色粉末 453.7 mg 9 :収率49.6%) を得た。
½ - NMR [500 MHz, CDC lg , Re ^Ο.ΟΟΟρριη (TMS) ]
1 ： 5.529 (1H,
2 ： 4.860 (1H, d d, J2 3 =4.40)
3 ： 5.034 (1H, d d, J 3 4 =9.90)
4 ： 5.295 (1H, t， J4,5 =9-52)
5 ： 3,709 (1H，
6 ： 4.309 (1H,
6" ： 4.122 (1H， d d, J5 g.=2.57)
(一 OCOCH。 ） X4： 2.110 , 2.077 ， 2.072 1.801 (各 3H, s) FAB (+) MS 723(M+H)+
⑧マンノシルデキサメタゾンの脱ァセチル化 C36H47F014 (29) → C28H39FO10 (25a)
(MW=722.76) (MW=554.61)
5_ 108.24m gをメタノール 25m 1に溶解し、 0〜5。Cで 1 Mナトリウムメ ト キシド 1.25m 1を加えた後、 室温で 6時間攪拌した。 反応液をゲル濾過カラム LH -20 にのせ、 メタノールで溶出し、 得られた画分の溶媒を E留去し、 白色粉末 8i.4mg (25 ：収率 97.8%) を得た。 例 5
yS— Ν—ァセチルダルコサミニルデキサメタゾンの合成 （図 5)
① N—ァセチルグルコサミンのクロル体の合成 (31→33)
塩化ァセチル 20m 1に N—ァセチルダルコサミン （31) 10 g (45.2mm o 1 ) を懸濁し、 室温でー晚攪拌した。 反応液にクロ口ホルム 100 m lを加えて希釈し、 氷水にあけ、 クロ口ホルム層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、 無水硫 酸マグネシウムで ¾ ^し、 溶媒を 留去した。 残渣を^ジェチルエーテル約 100 m lに溶解し、 一 30°Cで一 置、 析出した結晶を it¾し、 淡黄色粉末 12.7 0 g ( ：収率 76.8%) を得た。
[化合物 の物性値]
C14H„0C 1 N0o 分子量 365.77
M ^ 123 〜126。C (decoinp)
FAB (+) MS 364 (M-H) + , 366 (M+ 1) +
1 H-NMR (500 MHz, CDC 1。 ， Re f =0.000ppm (TMS) ) 5 ;1,991 , 2.058 , 2.060 , 2.110 (各 3H, 30Ac+NHAc)
4.141 (1H, d d, J =1.8 , 12.1Hz, H-6 )
4.307 -4.254 (2H， m, H— 5,6')
4.538 (1 H， ddd, J =3.7 , 8.8 , 10.6Hz, H— 2 )
5.221 (1H， t, J =9.9 Hz, H— 4 )
5.325 (1 H， t, J =10.6Hz, H-3 ) 5.811 (1H， d， J =8.8 Hz, N且 A c )
6.193 (1 H, d， J =3.7 Hz, H-l )
I R Br cm"1： 3245 (NH) ， 1742 (OCOCHg )
1644 (NHCOCH )
② N—ァセチルダルコサミニルデキサメタゾン保護体の合成
33 + デキサメタゾン （6 ) → 34
N—ァセチルグルコサミンのクロノレ体 (33) 2.8 g (7.66mm o 1 )及びデキ サメタゾン （ ) 1.6 g (2.55mm o 1) を ーメチルスチレンに懸濁し、 80〜 90°Cで 5時間攪拌した。 反応液をクロ口ホルムで希釈し、 不溶物を濾過後、 ろ液 を減圧留去した。 得られた残渣を 2回のシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(1回目クロ口ホルム：メタノール =20： 1 、 2回目トルエン：酢酸ェチル =1 3 ) にて分離精製し、淡黄色粉末 114.2 mg (34： JR^6.2 ) を得た。得られ た粉末を少量の酢酸ェチルに溶解し一 30°Cで 3 曰間放置、 析出した結晶をろ取し、 白色粉末 81.4m gを得た。
[化合物 の物性値]
C36½FN013
分子量 721.77
251 °C
FAB ( + ) MS 704 (M- H„ 0) + , 722 (M+H) +，
744 (M + Na) +
I R KBr cm"1： 3350 (0 H) , 1750 (0 C〇 C H3 )
1730， 1662 (C = 0) , 1620, 1603( C = C)
1 H-NMR (500 MHz, CDC 13 , Re f =0.000ppm (TMS)
δ ； 0.883 (3H， d, J =7.3 Hz, 16-CHg )
Figure imgf000025_0001
1.560 (3H, s, CH3 ) 1.949 , 2.041 , 2.043 , 2.106 (3Η, 4 s, 30 A c +ΝΗΑ c)
3.713 (1H， d dd, J =2.9 , 4.8 , 9.5 Hz, H-5 GluNAc>
3.818 (1H, d d, J =8.4 , 10.3Hz, H-2 GluNAc)
4.160 (1H, d d, J =2.9 , 12.1Hz . H-6 GjuNAc)
4.329 (1 H， d d, J =4.8， 12.1Hz . H ' -6 GluNAc)
4.480 (1 H, d, J =18.0Hz， H - 21)
4.735 (1 H， d, J =18.0Hz, H '一 21)
4.840 (1 H， d， J =8.4 Hz, H-l GjuNAc)
5.046 (1 H， t, J =9.5 Hz, H-4 Glu c)
5.304 (1 H, dd， J =9.5 , 10.3Hz, H— 3 GluNAc)
6.116 (1H, s， H-4 )
6.340 (1 H, dd, J =1.8， 9.9 Hz, H-l )
7.283 (1 H， d, J =9.9 Hz, H-2 )
③ N—ァセチルダルコサミニルデキサメ夕ゾン脱保護体の合成
Figure imgf000026_0001
N—ァセチルダルコサミニルデキサメタゾン保護体 （34) 56.0m g (77.6〃 m o 1 ) をメ夕ノール 1 m 1に懸濁し、 室温で 1 Mナトリウムメ トキシド 16 1を 加えた後、 室温で 50分攪拌した。 黄色溶液となった反応液をゲル濾過カラム LH - 2 0 にのせ、 メタノールで溶出し、 得られた画分の溶媒を ' ff留去し、 白色粉末 46 .6mg ( ^:収率 100 %) を得た。
[化合物 35 の物性値]
C3QH42FNO10 分子量 595.66
融点 208 〜 211 。C (decomp.)
FAB ( + ) MS 596 (M+H) + , 618 (M+Na) +
I R KBr cm"1： 3420 (OH) , 1718, 1660 (C = 0) ,
1620 (C = C) H-NMR [500 MH z, CDg CN, R e f =i.950ppm (CHg CN) ] δ； 0.832 (3H, d, J =7.3 Hz, 16-CHo )
0.949 (3H， s， CH3 )
1.530 (3H, s, CH3 )
3.214〜3.270 (2H， m， H-4
GluNAc+H~ 5GluNAc}
3.400 (1H， d d, J =8.1, 9.9 Hz, H-3Glu c)
3.548 (1H， d d, J =8.4, 9.9 Hz, H-2G|u c)
3.596 (1H, d d, J =6.2. 12.1 Hz, H-6G,u c)
3.816 (1H, d d, J =1.5, 12.1 Hz, H
6GluMc)
4.383 (1H, d， J =8.4 Hz, H-lGluNAc)
6.029 (1H, s， H-4)
6.239 (1H, d d, J =1.8. 10.3 Hz, H - 1)
7.284 (1H, d, J =10.3Hz, H-2) 例 6
N—ァセチルガラクトサミニルデキサメ夕ゾンの合成 （図 6)
① N—ァセチルガラクトサミニルデキサメ夕ゾン保護体の合成
41→43
43+ 6— 44 α +44
塩化ァセチル 6ιπΙに N—ァセチルガラクトサミン （41) 3.0g(13.56moiol)を懸 濁し、 室温で一晚撹拌した。 反応液にクロ口ホルム 24mlを加えて希釈し、 氷水に あけ、 クロ口ホルム層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥し、 溶媒を 留去し、 N—ァセチルガラクトサミ ンのクロル 体 4.35g(43) を得た。 デキサメタゾン （6) 5.95g(15.17DiDiol), N—ァセチルガ ラクトサミンのクロル体 （43) 5.55g(15.17oimol), トリチルクロライド 4.23g(15 .17minol)及び塩 鉛 2.07g(15.17mmol)にニトロメタン 130mlを加え、 アルゴン 気流下室温で一晚撹拌した。 反応液をク口口ホルムで希釈し、 不溶物をろ去後、 ろ液を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグ ネシゥムで し、溶媒を £E留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （アセトン： トルエン = 2:3)にて分離精製し、 目的物を含む画分を 950.8mg得た。 これをさらに逆相分配系カラムを用いた HPLC (水ーァセトニトリ ル） にて分離精製し、 それぞれ白色粉末として 体 98. Omg (44_ 収率 0.9%)， 体 569.5mg(44^_：収率 5.2%)を得た。
[化合物 44 aの物性値]
C36H48FN014 分子量 721.77
165-167°C
FAB ( + ) MS ； 722 (M+H) +
I R v cm"1： 3440 OHO. 1755 (COCH, ) .1669 (C-0) ,1620 (C-C)
Dl X 0
^-NMR [ 500MHz, CDC 1 g , Re f ==0.000ppm (TMS) ] δ； 0.917 (3H, d, J16CH3 i6 = 7.3 , 16-CHg )
1.014 (3H, s, H - 18)
1.565 (3H, s, H - 19)
1.997. 2.008, 2.092. 2.196 (3 Hx4， each s, COCHg x4)
3.918 (1H, d d， J6., 11.0, J6. i5 = 8.8 , H-6 'Gal c)
4.066 (1 H, d d, J5,6 =5.1， H-5Gal c)
4.350 (1 H, d d, H-6GalMc)
4.498 (1 H, d, JgeD1 =18.7, H— 2Γ )
4.547 (1 H, d, H - 21)
4.623 (1 H, d dd, J2 1 =3.7. J 2 NH=9.9, J 3 =11.4,
H— 2GalNAc)
4 9 (1H, d， H-lGalMc) 5.256 (IH, d d, J3,4 =2.9 , H-3Gal c)
5.383 (IH, d, H-4Gal c)
G.113 (IH, d, J4 1 =2.2 ， H-4)
6.325 (IH, d d， J1 2 =9.9 , H— 1)
6.480 (IH, d, NHAc)
7.235 (1 H, d, H— 2)
[化合物 44 ;8の物性値]
C36H48FNOi4 分子量 721.77
融点 174-177°C (decooip.)
FAB ( + ) MS ； 722 (M + H) +， 744(M + N a) +
I Rレ Ϊ cm"1： 3450 (0-H) .1750 (C0CHQ ).1660 (00 3
DlaX 位）， 1622及び 1604
(C-C)
AH-NMR [ 500MHz, CDC lg , Re f =0.000ppm (TMS) ] δ ； 0.903 (3H, d, J 16CH3.16 = 7-3 ' 16_ CH3
0.993 (3H, s， H-18)
1.564 (3H， s， H-19)
2.000, 2.012. 2.090. 2.186 (3Hx4, each s， COCHg x4)
3.850 (1 H， d d, J5,6 =5.9 , J5 =7,0 ' H-5Ga|Mc)
3,978 (IH, d d, J6,, 6 = 11.0' Η-δ '^,^)
4.108 (IH, d d d, J 2 i =8.4, J„ NH=8.8, J 2 3 =LL0，
H一 ^GalNAc)
4-383 (IH, d d, H-6Gal c)
4.630 (1 H， d, Jgen) =18.3, H-21' )
4.677 (IH, d, H-lGal c) 4.682 (1 H, d, H - 21)
5.174 (1H， d d, J3i4 =3.3 , H-3Ga|NAc>
5·33δ (1 H， d， H -4 GalNAc)
6.070 (1 H, d， NHAc)
6.112 (1 H, d， J4 1 =1.8 , H - 4)
6.328 (1 H， d d， J1 2 =9.9， H- 1)
7.235 (1 H, d, H-2)
② N—ァセチルガラクトサミニルデキサメ夕ゾン脱保護体 （ ） の合成
44 →45
N—ァセチルガラク トサミニルデキサメタゾン保護体 （ ） (44 a) 70.0oig (0.097m mol)をメ夕ノール 3mlに溶解し、 IMol CHg ONa/MeOH 0.1mlを加えた後、 室温で 3時間撹拌した。 反応液をゲルろ過カラム LH-20にのせて、 メタノールで 溶出し、 得られた画分の溶媒を'减圧留去し、 白色粉末 54.9mg (45 ：収率 95.0%) を得た。
[化合物 45"の物性値]
C30H 42FNO10 分子量 595.66
融点 189-19 rc
FAB (+) MS ； 596(M+H) + , 618(M+Na) + I cm"1： 3426 (0-H) ' 1715 (C-0 20位），1665 (C-0 3位） ' 1620及び
Figure imgf000030_0001
1605 (C-C)
XH-NMR [ 500MHz, CD g OD, R e f =0.000ppm (TMS) ] δ ； 0.864 (3H, d, J 16CH3.16 = 7-3 ' 16_ C H3
1.008 (3H， s， H - 18)
1.583 (3H， s, H-19) 2.018 (3H, s, COCHg )
3.692〜3.721 (1H, m, H-6 'GaiNAc>
3.748〜3. (2H, m, 5 ， H- 6 ）
3.819 (1H， d d, J3>2 =11-0, J3i4 =2.9 , H-3GalNAc)
3.888 (1H, d， H-4GaJNAc)
4.316 (1H, d d, J2>1 =3.7 , H-2Gal c)
4.527 (1 H， d, Jgem =18.7, H-21' )
4.580 (1 H, d, H-21)
4.801 (1H, d, H- 1瞧 c)
6.076 ( 1 H， d， J4 1 =1.8， H— 4)
6.283 ( 1 H, d d, J1 2 =10.3, H - 1)
7.395 (1 H, d, H— 2)
③ N—ァセチルガラクトサミニルデキサメタゾン脱保護体 （yS) の合成
44)S→45yS
N—ァセチルガラクトサミニルデキサメ夕ゾン保護体 （ ) (44 yS) 84.5mg (0.117m mol)をメタノ一ル 0.5mlに溶解し、 IMol C ONa/MeOH 24〃 1を加え た後、室温で 3時間 itifした。 反応液をゲルろ過カラム LH-20にのせて、 メタノ ールで溶出し、得られた画分の溶媒を■留去し、 白色粉末 63.9mg (453：収率 91.7% ) を得た。
[化合物 455の物性値]
C30H42FNO10 分子量 595.66
201-203°C
FAB ( + ) MS ； 596(M+H) + , 618(M+Na) +
I Rシ ϊ cm"1： 3420 (0-H) , 1720 (C-0 20位）， 1660 (C-0 3位）， 1620及び
01 λ 1602 (C-C)
^-NMR [ 500MHz, CD g OD, R e f =3.300ppm (CHg OD) ] δ ； 0.845 (3H, d， J j [ , 16 = 7.3， 16-CHg )
0.986 (3H, s, H-18)
1.575 (3H， s, H-19)
2.018 (3H, s， COCHo )
3.472 (1 H, dd, J5>6 =7.3,J5(6.=4.8 , H— 5¾1 ）
3.636 (ΙΗ' d d, J3>2 =10.6. J3,4 =2.9 , H-3GalNA(.)
3-726 (1 H, dd, J6- (6 = 11.4, H-6 'GaI c)
3.797 (1H, d' H-4GalNAc)
3.808 (1H, d d, H-6Gal c)
3.912 (1H, d d, J =8.4 , H-2Gal c)
4.441 (1H, d， H-lGalNAc)
4.593 (1 H, d, Jge|J) =18.3, H-21' )
4.702 (1 H, d， H-21)
6.069 (1 H, d, J4 1 =1.8 , H-4)
6.277 ( 1 H, d d， J1 2 =10.3， H - 1)
7.396 (1 H， d, H-2)
④ N—ァセチルガラクトサミニルデキサメ夕ゾン保護体の合成 （別法）
43+ 6 -44)3_+44'
N—ァセチルガラクトサミンのクロル体 （43) 2.8g及びデキサメタゾン （ ） 1 . 00 g(2. 55oiDiol)を 一メチルスチレンに懸濁し、 70。Cで 4.5時間撹拌した c 反応液をクロ口ホルムで希釈し、 不溶物をろ去後、 ろ液の溶媒を減圧留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノー ル = 20:1)にて分離精製し、 体を含む画分を 28i.0nig、 ォキサゾリン体を含む
0 一 画分を 365.3mg得た。 /8体を含む画分は更に、 シリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一 （酢酸ェチル） にて分離精製し、淡黄色粉末を 157.7mg(44y5：収率 8.6%) 得 た。 これを酢酸ェチル lm 1から再結晶し、 白 fet¾末 153.8mgを得た。 ォキサゾリ ン体を含む画分も同様にシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル） に て分離精製し、 白色粉末としてォキサゾリン体 184.8rag( ' ：収率 10.0%)得た。
[化合物 ' (ォキサゾリン体） の物性値]
C36HrFN014 分子量 721.77
融点 213-215°C (decomp.)
FAB ( + ) MS ； 722 (M+H) + , 744(M+Na) +
I cm"1: 3400 (0-H), 1750 (C0CH¾ ).1722 (00 20
Figure imgf000033_0001
位）， 1660(003位）'
1618及び 1602 (OC)
^-NMR [ 500MHz, CDC ， Re f =0.000ppm (TMS) ]
6 ; 0.917 (3H, d， J16CH3 16 = 7.0 , 16-CHg )
1.080 (3H, s， H-18)
1.562 (3H， s， H-19)
2.019. 2.089. 2.123, 2.149 (3Hx4, each s, COCH3 x4) 4.225 (1 H， d d, J6，, 6 = 11·4' J ,5 = 6.6， H-6 'Ga, c) 4.250 (1 H, d d, J6.t5 = 4.4 , H—ら Ga| c)
4.312 (1H, d d d, J0 丄 =1.1, J 2 NH=6.6, J 2 3 =3.7，
H_ 2GalNAc)
4.418 (1H, d d, J4i3 =6.2， J4>5 =3.7 , H - 4 | ）
4.427 (1 H， d, Jgem =17.2, H-21' )
4.515 (1H， d， H-21)
4.787 (1 H, d d, H-3Gai c)
5.064 (1 H， d， H-lGal c) 5.424〜5.454 (1 H, m， H- 5GalNAc)
6.111 (1H, d， J4 1 =1.8 ， H-4)
6.159 (1 H， d, N且 Ac)
6.333 (1 H, d d， J1 2 =10.3, H- 1)
7.261 (1 H， d， H - 2)
⑤ N—ァセチルガラクトサミニルデキサメタゾンォキサゾリン体の脱保護体の合 成
44' →45'
N—ァセチルガラクトサミニルデキサメタゾンォキサゾリン体の保護体 （44') 89.0mg(0.123mmol)をメタノール lmlに溶解し、 IMol CH3 ONa/MeOH 25〃 Iを 加えた後、室温で 2時間撹拌した。 反応液をゲルろ過カラム LH-20にのせて、 メ 夕ノールで溶出し、 得られた画分の溶媒を if留去し、 白 ^末 67.9nig ( '：収 率 92.7%)を得た。
[化合物^; (ォキサゾリン体） の物性値]
C30H42FNO10 分子量 595.66
融点 169-172°C
FAB ( + ) MS ； 596 (M+H) + , 618(M+Na) + I R ^Γ cm"1： 3400 (0-H) , 1718 (C-0 20位） .1660 (C - 0 3位） , 1620及び 1602 (C-C)
½-NMR [ 500MHz, CD。 OD， R e f - 3.300ppm (CHg OD) ] δ ； 0.853 (3H, d, J 16CH3,16 = 7.3 , 16-CHg )
1.006 (3H, s， H - 18)
1.579 (3H, s, H-19)
1.960 (3H, s, COCH3 ) 3.601 (2H， d, J6i5 =6.6 , H-6Gal c)
3.745 (1 H， d d, J5,4 =2.6 , H-5GalMc)
4.027 (1 H, d， J4(3 =5.9 , H— 4Ga c)
4.058 (1H, d d, J 3,2 =3.7 , H-3Gal c)
4.228 (1H, d, H-2GaI c)
4.383 (1 H， d, JgeD1 =18.3, H— 2Γ )
4.693 (1 H, d, H - 21)
4.950 (1 H, s, H-lGal c)
6.070 (1 H, d， J =1.8， H— 4)
6.278 (1 H, dd, J1 2 =9.9， H - 1)
7.400 (1 H， d， H - 2) 例 7
β -ダルクロニルデキサメ夕ゾン及び) S—ダルクロニルデキサメ夕ゾントルォ ィル保護体の合成 （図 7)
1. —ダルクロニルデキサメタゾンの合成
(I) D—ダルクロノラクトン （51) 6.30gをメタノール 100 m 1に懸濁し、水 酸化ナトリウム 12.6m gを加え、超音波洗浄器にて完全に溶解させた。 溶媒を減 圧留去した後、 氷冷下ピリジン 6.0 m 1及び無水酢酸 12.0m 1を加え、 徐々に室 温まで戻し、 12時間攪拌を続けた。 氷冷下メタノールを加え、 析出した沈殿を濾 取し、 白色粉末 5.69g ( ：収率 42.3%) を得た。
51 52
C6 H„ Og =176.13 → C,5H20Ou = 376.14
[化合物 の物性値]
分子量： C15H20Ou = 376.i4
融点 ： 182〜183。C
FD-MS ： m/z =376 (M) + I R vKBr cm"1： 1763 (C = 0) 、 1374 (CH3 ) 、
1231， 1208 (C-C (=0) -0)
1 H-NMR ( ppm, 500 MHz, CDC 1 g , Re f =0.000ppin (TMS) )
1 5.770 (1 H, d, J1 2 =7.70Hz)
2 5.146 (1 H, d d, J2 1 =7.70, Jn =9.16)
3 5.311 (1 H， t, J3 2 = J3>4 =9.16)
4 5.250 (1 H, t, J4 3 =9.16, J 4 5 =9.52)
5 4.181 (1H, d, Jc i =9.52)
-CO OCH3 3.747 (3H, s)
-CO_CH 2.118 , 2.031 (3H, s) x 2
-COCHg 2.039 (6H, s)
(II) 52, 2.26gをジクロロメタン 20m 1に溶解し、 氷冷下、 臭化水素一酢酸溶 液 10.0m 1を加えた後、 室温にて 12時間攪拌した。 反応液を飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで し溶媒を 留去した。 得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （トルエン：酢酸ェチル =4 ： 1 ) にて分離精製し、 白色粉末 1.57g (53 :iK^65.8 ) を得た。
52 → 53
[化合物 の物性値]
分子量： CrH17Og B r =397.17
： 111 〜113 °C .
FAB ( + ) MS： m/z =397 , 399 (M+H) +，
I R vKBr coT1： 1767, 1750 (C = 0) 、 1379 (CH3 ) 、
1252, 1229, 1215 (C-C (=0) —0)
^-NMR ( ppm, 500 MH z, CDC 13 , R e f =0.000ppm (TMS) )
1 6.643 (1 H， d, J { =4.03Hz) 2 4.859 (1 H， d d, J2>1 =4.03, J 2 3 =9.89) 3 5.616 (1H, ■9.89, J :9.52)
3,2 3,4
4 5.246 (1 H， d d, J :9.52, ■10.62 )
4.3 4,5
5 4.584 (1 H, d, J, =10.62)
COOCHg 3.766 (3H， s)
COC且 3 2.100 , 2.056 , 2.052 (3 H, s) x
(III ) デキサメタゾン （^_) 1.54 gをクロ口ホルム 150 m lに懸濁し、 ァルゴ ンガス置換下モレキュラーシ一ブ 4A1.50g、炭酸銀 1.60g及び ， 1.53gを加 え室温にて 4 日間攪拌した。反応液を顧し、 ろ液の溶媒を 留去し、 粗 54' を 2.80g得た。 粗 54' , 580 mgをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （トル ェン：酢酸ェチル =2 ： 1 →1 ： 1 ) にて分離精製し、 白色粉末 220.6 mg (54 二：収率 38.0%) を得た。
53 + 6 - 54—'
[化合物 54' の物性値]
分子量： C35H45014F =708.73
： 133 〜135 °C
FAB ( + ) MS ： m/z =709 (M+H) + , 731 (M+Na) +
I R KBr . -1
COI ： 3396 (O - H) 、 2944 (C一 H) 、
1757, 1665 (C = 0) 、
1222 (C-C OO) -0)
^-NMR ( PPDI, 500 MHz, CDC 1 g , Re f =0.000ppm (TMS) )
1 5.863 (1 H, d, J1 2 =5.13Hz)
2 4.253 (1 H， d d， J 2 丄 =5.13, J 0 3 =2.57) 3 5.154 (1 H, d d， J3>2 = J3,4 =2.57)
4 5.191 (1H， d d， = 2.57, J4>5 =8.42)
4.3
5 4.256 (1 H， d， J p 4 8.42)
一 COOCH„ 3.788 (3H, s) 一 COOCH3 2.129 , 2.121 (3H, s) x 2
CH„ (オルトエステル） 1.754 (3H, s)
(IV) 二， 441.4 mgをァセトニトリル 水混液 （4 /96、 0.1 %TFA含有） 140 m lに溶解し、 20m lずつ HPLC( カラム：マイクロボンダスフエアー
一 100 オングス卜ローム、 纖： 23.0m 1 m i n、 検出波長： 254 nm (UV) 、溶媒： 水 （0.1 %TFA含有） 95%ァセトニトリル （0.丄 TFA含有） = 94/6→80/20→38/62. 30分間グラジェント溶出） にて分取精製を行った。 得られた画分を' ¾Jf留去後、 凍結乾燥により白色粉末 41.4m g (54)5：収率 9.40 ) を得た。
54, -* Ηβ_
[化合物 54 の物性値]
分子量： C35H45014F =708.73
： 140 〜142 °C
FAB ( + ) MS ： m/z =709 (M+H) + , 731 (M + Na) +
I R KBr cnf1 : 3414 (0— H) 、 2946 (C-H) ^
1759, 1664 (C = 0) 、
1222 (C-C (=0) -0)
^-NMR ( ppm, 500 MHz, CDC 1„ , R e f =0.000ppni (TMS) )
1 4.844 (1H， :7.70Hz)
d， Jl,2 =
2 5.066 (1H， d d' J2fl = 7.70, Jハ =9.52)
3 5.293 (1H， 3,4 =9.52)
t' J3.2 =
4 5.213 (1H,
t' J4.3 = J =9·52)
Figure imgf000038_0001
COOCH 3.767 (3H, s)
-3
COC 2.092 , 2.038 , 2.027 (3H, s) x 3 (v ) 5 _, 823.1 mgをメタノール 10m 1に溶解し、 CTCで 1 Mナトリウムメ トキシド 0.3 m lを加えた後、室温で 3時間攪拌した。 更に水 1 m 1及び 1 Mナ トリウムメトキシド 0.3 m 1を加え、 室温にて 2時間攪拌した。 反応液の溶媒を flE留去し、残渣に水 10m lを加え、 した後、凍結乾燥に付し、 粗 55 58 0.0 mgを得た。 （IV) と同様の条件にて HPLCにより分取精製を行った。 得られ た画分を減圧留去後、 凍結乾燥により白色粉末 54.5m g (^_:収率8.2 %) を 得た。
Figure imgf000039_0001
[化合物 55 )5の物性値]
分子量： C28H07OnF =568.59
融点 ： 188 〜190 V
F AB ( + ) MS ： m/z =569 (M + H) + , 591 (M+Na) + I R KBr cm"1： 3410 (0-H) > 2938 (C— H) 、
1716, 1662 (C = 0) 、 1607 (C— C)
1 H-NMR ppm, 500 MHz (CDg OD,
Re f =3.300ppm (CHg OD) )
1 4.523 (1 H, d, :7.74Hz)
1,2
2 3.482 (1 H, d d, J2 1 =7.74, J :9.29)
2,;
3 3.554 (1 H, :9.29)
3.2 3.4
4 3.702 (1 H， t, J 4 3 =9.29, J4 5 =9.51) 5 3.954 (1 H， d, J p 4 =9.73)
2. jS—ダルクロニルデキサメタゾントロオイル保護体の合成
(卜ロイル誘導体）
(I ) D—ダルクロノラクトン （^) 4.86 gをメタノール 100 m 1に懸濁し、 水 酸化ナトリウム 9.8 mgを加え、超音波洗浄器にて完全に溶解させた。 溶媒を減 圧留去した後、氷冷下ピリジン 50m 1、 p—トルオイルクロリ ド及びクロ口ホル ム 20m lを加え、 徐々に室温まで戻し、 12時間攪拌を続けた。 氷冷下、水を加え、 クロ口ホルム層を水、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液及び飽和硫酸銅水溶液にて 洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで し、溶媒を減圧留去した。 得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （トルエン/ 8酸ェチル =30 1→20
Figure imgf000040_0001
： 1.5 ：収率 78.2%) を得た。
51 → 57
[化合物 の物性値]
く 57 > ^ Λ: C39H36O = 680.706
¾l¾ ： 83〜85。C
FAB (一） MS ： / z = 679 (M— H) +
I R cm"1 : 1736, 1613 (C = 0)
1265 (C一 C (=0) 一 0)
1100 (0 -C-C) > ·—
固 R ( ppm, 500 MHz, CDC 13 , Re f =0.謹卯 m
II
1 6.874 (1H， 3.66Hz)
d， J 1,2 =
2 5.654 (1H, d d' J2 1 = o.66, J g
3 6.280 (1H，
J3.2 = J3,4 =9.89)
4 5.721 (1H，
】4,3 =
5 4.727 (1H, 9.89)
d' J5.4 =
一 cooc 3.669 (3H, s)
- c6 H4 C 2.461 , 2.372 , 2.310 , 2.304 (3H, s) x4 一 C, 8.028 ， 7.866 ， 7.792 , 7.754， 7.327 , 7.191 ，
7.118 , 7.084 (2H， d, J =8.06) X8 く 57 )6 > 分子量： C39H36Ou = 680.706
： 92〜95C FAB (-) MS： m/z =679 (M— H) +
I R KBr cof1： 1734, 1613 (C = 0)
1266 (C - C (=0) -0)
1094 (O-C-C)
1 H-NMR ( ppm, 500 MHz, CDC 1。， Re f =0.000ppm (TMS) )
1 6.627 (1 H, d， 1.2 :7.33Hz)
2 5.794 (1 H， d d， J2 1 =7.33, J 2,3 =8.79) 3 5.970 (1 H,
3.2 J J 3.4 =8.79)
4 5.767 (1 H， t, J4>3
Figure imgf000041_0001
5 4.568 (1 H, d, J 5 4 =8.79)
-COO C且 3 3.606 (3H, s) C6 H4 C¾ 2.377 , 2.326 (6H, s) X 4
一 C, CH, 7.909， 7.850， 7.127， 7.116
(2H， d, J =8.06) X4
7.797， 7.185 (4H， d， J =8.06) x 2
(II) 57, 6.22gをジクロロメタン 100 m 1に溶解し、氷冷下、臭化水素一酢酸 溶液 40m 1を加えた後、室温にて 12時間攪拌した。 反応液を飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を' ffi留去し、 白色 粉末 5.54g (58 :収率 96.3%) を得た。
57 58
[化合物 の物性値]
分子量： C31H2909 B r =625.468
： 83〜84°C
FAB ( + ) MS ： m/z =625， 627 (M+H) +
I R KBr1 „ cm -1 i : 1733, 1613 (C = 0)
1266 (C-C (=0) 0) 1106 (O-C-C)
1 H-NMR ( ppDi, 500 MHz, CDC 1 g , Re f =0.000ppm (TMS) )
1 6.884 (1 H, d， J1 2 =4.03Hz)
2 5.308 (1 H， d d， J2 1 =4.03, J2 3 =9.89) 3 6.241 (1H, =9.89)
' J 3,2 3.4
4 5.692 (1 H, = 9.89)
' J4,3 '~ J 4.5
5 4.835 (1 H, d, J 5 4 =9.89)
-COO C且 3 3.677 (3H, s)
- C6 H4 CH3 2.370 , 2.358 , 2.299 (3H, s) X 3
— C, CH, 7.872 , 7.864 , 7.784， 7.196 , 7.186 ' 7.107
(2H， d, J =8.06) X6
(HI ) デキサメタゾン 0.94 gを無水テトラヒドロフラン 100 m lに溶解 し、 アルゴンガス置換下、 モレキュラーシーブ 5A1.0 g及び 58, 1.98gを加え た後、 氷冷下、 無水テトラヒ ドロフランに溶解したシルバートリフレート 1.27 g 及びテトラメチルゥレア 0.6 m lを加えた。 徐々に温度を室温まで戻し、 1 時間 攪拌を続けた。 反応液を濾過し、 ろ液の溶媒を減圧留去後残渣を酢酸ェチル 200 m 1に溶解し、 飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒 を ' ΙΪ留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （クロ口 ホルム Ζメタノール =60Ζ1 ) にて分離精製し、 更に HPLC (カラム：マイクロボ ンダスフェア— C18— 100 オングストローム、 、 ： 23.0m 1 /m i n、 検出 波長： 254 nm (UV) 、 溶媒： AZB=水 （0.1 %TFA含有） / ^5%ァセトニ トリル （0.1 %TFA含有） =30 70→0 /100 、 30分間グラジェント溶出） にて 分取精製を行った。 得られた画分を減圧留去後、 凍結乾燥により白色粉末 50.0m S (59α ：
Figure imgf000042_0001
%) 及び白色粉末 163.3 mg ( ：収率 7.3 %) を得た。
58 + 6_ → 59
[化合物 59の物性値] く 59 > 分子量： C53H57014F =937.23
融点 ： 146 〜150 °C
FAB ( + ) MS ： m/z =937 (M + H) + , 919 (Μ-ΟΗ) + I Rレ KBr cm"1 ： 3414 (0一 H) , 2948 (C-H)
1732, 1660, 1613 (C = 0)
1267 (C-C (=0) -0)
1106 (O-C-C)
H-NMR ( ppm, 500 MH z, CDC 13 , R e f =0.000ppm (TMS) )
1 5.465 (1 H， d， J1 2 =4.03Hz)
2 5.287 (1 H, d d, J2 1 =4.03, ] 1 =9.89) 3 6.245 (1 H， t, J = 9.89)
3.2 J 3.4
4 5.370 (1 H, t, J
4.3 J 4.5 = 9.89)
5 5.465 (1 H, d, Jr , =9.89) 一 COOCH3 3.623 (3H, s)
- C6 H4 C且 3 2.373 , 2.355 ， 2.306 (3H, s) x 3
-C, CH, 7.862 ， 7.850 , 7.784， 7.178 ， 7.165， 7.099
(2H， d, J =8.06) x6
<59y8 > 分子量： C53H57014F =937.23
^ ： 155 〜160 °C
FAB ( + ) MS ： m/z =937 (M + H) + , 919 (M-OH) + I R KBr cm"1 ： 3440 (0— H) , 2950 (C-H)
1733, 1667, 1613 (C = 0)
1280, 1265 (C-C (=0) —0)
1097 (O-C-C)
H-NMR ( ppm, 500 MHz, CDC 1 g , Re f =0.000ppm (TMS) )
1 5.147 (1H， d, J1 2 ==7.70Hz) 2 5.533 (1 H， d d, J 2Λ =7.70, J2 3 =9.16) 3 5.911 (1H, t， J3 2 =9.16, J 3 4 =9.52) 4 5.598 (1 H， t, J4 3 = J 4 5 =9.52)
5 4.317 (1H， d, J 5 4 =9.52)
-COOCHo 3.644 (3H， S) C6 H4 C¾ 2.373， 2.359， 2.308 (3H, S) x3
-C, CH, 7.857 , 7.811， 7.768 , 7.187 , 7.171， 7.106
(2H, d, J =8.06) x6 例 8
jS—ガラクッロニルデキサメタゾン及び yS—ガラクッロニルデキサメタゾント ルオイル保護体の合成 （図 8)
1. y3—ガラクッロニルデキサメタゾンの合成
(I) D—ガラクッロン酸（ ） 1.98 gを無水メタノール 100 m lに溶解し、 ジ ァゾメタン一エーテル溶液を、 攪拌しながら少量ずつ、 発泡がなくなるまで加え た。 溶媒を^ ϋ留去した後、 氷冷下、 ピリジン 4 m l及び無水酢酸 8 m lを加え、 徐々に室温に戻し、 24時間攪拌を続けた。 氷冷下メタノールを加えた後、 溶媒を 減圧留去した。 クロ口ホルムに溶解し、 硫酸銅水溶液にて洗浄し、 クロ口ホルム 層を' 留去した。 残渣をクロ口ホルム 4 m 1に溶解し、 氷冷下臭化水素酢酸溶 液 10.0mlを加えた後、 室温にて 3.5時間攪拌した。 更に臭化水素— St酸溶液 2. 0 m lを氷冷下で追加し、 1時間攪拌を続けた。 反応液を ii留去後、 クロロホ ルム 80m 1に溶解し、 飽和炭酸水素ナトリゥム及び水にて洗浄し、 無水硫酸マグ ネシゥムで,し、 溶媒を 留去した。 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロ マ卜グラフィー （トルエン/酢酸ェチル =4 /\ ) にて分離精製し、 白色粉末 1. 17 ( ：収率 28.8%) を得た。
61 → 63
[化合物 63の物性値] 分子量： C13H170g B r =397.17
： 131 〜134 。C
FAB ( + ) MS： m/z =395 , 397 (M+H) +
I R cm"1： 1769, 1748 (C = 0)、 1375 (CHg )
1232, 1218 (C-C (=0) —0)
^-NMR ( ppm, 500 MHz, CDC ， R e f =0.000ppm (TMS) )
1 6.772 (1 H, d， J1 2 =4.03Hz)
2 5.108 (1 H, d d， J 2Λ =4.03, J 2 3 =10.62 ) 3 5.456 (1 H， d d, J 3 2 =10.62 , J 3 4 =3.30) 4 5.833 ( 1 H, d d, J 4 3 =3.30， J4 5 =1.1 ) 5 4.879 (1 H， d, J5 4 =1.1)
COOCH 3.777 (3H, s)
3
一 COC且 3 2.111 (3H, s)
一 COC且 3 2.024 (6H, s)
(II) デキサメタゾン （6 ) 0.82 gをクロ口ホルム 100 m lに懸濁し、 アルゴン ガス置換下、 モレキュラーシ一プ 4A1.57g、炭酸銀 1.62 g及びクロ口ホルム 50 m lに溶解した (1.02) gを加え、室温にて 2 日間攪拌した。反応液を し、 ろ液を飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧 留去し、 粗 64' を 1.86g得た。 粗 64' , 0.16 gをシリカゲル PLC プレート （クロ 口ホルム Zメタノール =20/1 ) にて分離精製し、 白 fel^末 0.041 g (64' ：収 率 26.0%) を得た。
63 + 6 ■→ 6 _
[化合物 64, の物性値]
分子量： C35H45014F =708.73
融点 ： 141 〜142。C
FAB (+) MS： m/z =709 (M+H) + I R Br cm一1： 3454 (O-H)
2950 (C一 H)
1757, 1665 (C = 0)
1237 (C-C (=0) 0)
½ - NMR ( ppin, 500 MHz, CDC R e f =0.000ppm (TMS) )
1 5.791 (1 H， d, = 4.40Hz)
1,2
2 4.273 (1 H， d d, J2 1 =4.40, J 0 3 =5.86) 3 5.260 (1 H， d d， Jg n =5.86, J3 4 =2.93) 4 5.791 (1 H， d d， J 4 3 =2.93, J 4 5 =4.39) 5 4.867 (1 H, d, 4.39)
5,4
COOCH3 3.753 (3H， s)
COCH 2.091 , 2.074 (3H, s)
3
+ CHn (オルトエステル） 丄.660 (3H, s)
(III ) 64' 277.4 m gをァセトニトリル/水混液 （4 Z96、 0.1 %TFA含有）
100 m 1に溶解し、 20m 1ずつ HPLC( カラム：マイクロボンダスフエアー C
18
-100 オングストローム、流速： 23.0m 1 /m i n、 検出波長： 254 nm (UV) 、溶媒： 水 （0.1 %TFA含有） ノ 95%ァセトニ卜リル （0.1 %TFA含有） = 94/6 →80/20→38/62, 30分間グラジェント溶出） にて分取精製を行った。 得られた画分を' £E留去後、 凍結 により白 末 67.5m g ： 24.3%) を得た。
64' → 64)5
[化合物 64 ^の物性値]
分子量： C35H45014F =708.73
融点 ： 155 〜158 。C
FAB ( + ) MS ： m/z =709 (Μ + Η) + , 731 (M + Na) +
I R KBr cm"1： 3406 (O-H) 、 1754, 1665 (C = 0) 1225 (C-C (=0) -0)
^-NMR ( ppin, 500 MHz, CDC 13 , Re f =0.000ppm (TMS) )
1 4.893 (1 H, d, J1 2 =8.06Hz)
2 5.277 (1 H， d d, J2 1 =8.06, J2 3 10.26 ) 3 5.100 (1 H, d d, J 3。,2。 =一1丄0".^26 J 3,4 :3.29) 4 5.689 (1 H, d d, J 4 3 =3.29, J4>5 丄 46) 5 4.297 (1 H， d, J 5 4 =1.46)
-COO CH3 3.764 (3H, s)
COCH 2.144 , 2.096 , 2.001 (3H, s) x 3
3
(IV) 64' ， 103.3 mgをメタノール 5 m 1に溶解し、 0。Cで 1 Mナトリウムメ トキシド 0.5 m 1を加えた後、室温で 3時間攪拌した。 反応液を減圧留去後、残 渣に再び 0 °Cで 1 Mナトリウムメトキシド 0.5 m l及び水 1 m 1を加え、室温で 2時間攪拌した。反応液を減圧留去後、 凍結乾燥に付し、 （III ) と同様に HPLC により分取精製を行った。 得られた画分を減圧留去後、 凍結,により白 末 29.5m g (65)6：収率 35.5%) 及び 31.3m g ( ：収率 39.0%) を得た。
64' → 65^_ + 66
[化合物 65 の物性値]
分子量： C2„H37OnF=568.59
融点 ： 187〜189 。C
FAB ( + ) MS： m/z =569 (M+H) + , 591 (M+Na) +
I R vKBr cm"1： 3414 (O-H) 、 1713, 1662 (C = 0)
1617, 1605 (C-C)
^-NMR
( PPDI, 500 MH z, CDo OD, R e f =3.300ppm (CHg OD) )
1 4.134 (1H， d, = 7.70Hz)
1,2
2 3.617 (1H， d d, J 2,1 =7.70, J 2, 3 :9.89) 3 3.558 (1 H， d d, 3,2 :9.89, 3,4 =3.30)
4 4.157 (1 H, d d, J 4 3 =3.30， J4 5 =1.10)
5 4.217 (1H, d, J5 4 =1.10)
[化合物 の物性値]
分子量： C2gH35O10F=550.58
： 183〜184 °C
FAB (+) MS ： m/z =551 (M+H) + , 573 (M+Na) +
I R シ KBr cm"1： 3414 (0— H) 、 1713, 1662 (C = 0)
1617， 1605 (C-C) 、 1242 (C-C (=C) —〇）
1 H-NMR
( PPDI, 500 MHz, CD。 OD Re 3.300ppDi (CH3 OD) )
1 6.151 (1H, d 4.03Hz)
Figure imgf000048_0001
3 3.868 (1 H, t J 3.2一 J 3.4 =4.03)
4 5.098 (1 H, d 4.3 =4.40)
2. β—ガラクッロニルデキサメ夕ゾントルオイル保護体の合成
(I) D—ガラクッロン酸 （ ） 1.12 gを無水メタノール 30m 1に溶解し、 ジァ ゾメタン一エーテル溶液を、 攪拌しながら少量ずつ、 発泡がなくなるまで加えた。 溶媒を 留去した後、 氷冷下、 ピリジン 5 m l、 p—トルオイルクロリ ド 5 m 1及びクロ口ホルム 10m 1を加え、 徐々に室温まで戻し、 4時間攪拌をつづけた。 そして、 氷冷下水を加え、 クロ口ホルム層を水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 及び飽和硫酸銅水溶液にて洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を ff留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （トルェン Ζ§酸ェチル -40Z1 →30/1 ) にて分離精製し、 白色粉末 782.7 mg (^：収 率 20.2%) を得た。 61 → 67
[化合物 67)6の物性値]
分子量： C39H36Ou = 680.706
： 180〜182 。C
FAB (-) MS ： m/z =679 (M—H) +
I R KBr cm"1： 1771, 1733, 1613 (C = 0)
1267 (C-C (=0) -0)
1093 (O-C-C)
½-NMR (ppni , 500 MHz, CDC 13 , Re f =0.000ppm (TMS) )
1 6.215 (1H, d, J{ o =8.06Hz)
2 6.065 (1 H， d d, Jc , =8.06, J 2 3 =10.26 ) 3 5.733 (1 H， d d， J 8 2 =10.26 , J 3 4 =3.30) 4 6.207 (1 H)
5 4.809 (1 H， d, J5 4 =1.47)
-COOCH„ 3.700 (3H, s)
- C6 H4 CH3 2.434 , 2.378 , 2.310， 2.296 (3H, s) x4 一 C 7.953 , 7.951 , 7.769 , 7.710
3 ， 7.266， 7.205 7.101， 7.072 (2H， d, J =8.06) x8
(II) 67, 70.3mgをジクロロメタン 5 m 1に溶解し、 氷冷下、 臭化水素♦酢酸 溶液 2 m 1を加えた後、 室温にて 2時間攪拌した。 反応液を飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去し、 白 色粉末 44.6m g (68 :収率 69.2%) を得た。
67 → 68
[化合物 の物性値]
分子量： C3iH290g B r =625.468
FAB ( + ) MS ： m/z =625 , 627 (M + H) + 1 H-NMR (ppin， 500 MH z, CDC 13 , R e f =0.000ppm (TMS) ) 1 7.003 ( 1 H, d， J1 2 =4.03Hz)
2 5.612 (1H, d d, J2 1 =4.03, J2>3 =10.26 ) 3 6.006 (1 H， d d， J3>2 =10.26 , J3>4 =3.30) 4 6.255 (1 H, d d, J 4 3 =3.30, J4>5 =1.46) 5 5.132 (1H， d， JF 4 =1.46)
一 COOCH 3.724 (3H, s)
3
- C6 H4 CH3 2.429， 2.359， 2.316 (3H, s) x 3
— C6 H4 CH3 7.895， 7.866， 7.695 , 7.710， 7.254， 7.183 ，
7.073 (2H, d， J =8.06) x6
(III ) デキサメタゾン （6 ) 88.0m gを無水テトラヒドロフラン 10m 1に溶解 し、 アルゴンガス置換下、 モレキュラーシーブ 5A1.0 g及び無水テトラヒドロ フラン 10m 1に溶解した 68 (100.8 mg) を加えた後、 氷冷下無水テトラヒドロ フラン 2 m lに溶解したシルバートリフレー卜 82.2m g及びテトラメチルゥレア 0.25m lを加えた。 徐々に温度を室温まで戻し、 2時間攪拌を続けた。 反応液を ろ過し、 ろ液の溶媒を 留去後、 残渣を酢酸ェチル 100 m 1に溶解し、 飽和食 塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 得られた 残渣を HPLC (カラム：マイクロボンダスフエアー Cift—： 100 オングストローム、 i ： 23.0m 1 /m i n、 検出波長： 254 n m (UV) 、 溶媒： A/B=7] (0. 1 %TFA含有） 95%ァセトニトリル （0.1 %TFA含有） =30/70→0 /100、 30分間グラジェント溶出） にて分取精製を行った。 得られた画分を'减圧留去後、 凍結乾燥により白色粉末 9.5 mg (^：収率 4.6 %)及び白色粉末 38.1m g
(69 y5： を得た。
68 + 6_ → 69
[化合物 の物性値]
<69α > Γ3
Figure imgf000051_0001
=
M H +
ζ¾„一 4〇 πκ¾ = 1 5.151 (1H, d， J1>2 -8.42Hz)
2 5.904 (1 H, d d, ] 2Λ =8.42, J 2 3 =10.26 ) 3 5.632 ( 1 H， d d, J 3 2 =10.26 , Jg 4 =3.30) 4 6.029 (1 H， d d， J 4 3 =3.30, J4 5 =1.10) 5 5.565 (1 H， d, J5 4 =1.10)
-COOCHo 3.760 (3H, s)
2.373 ， 2.361 , 2.299 (3H, s) x4
C6 H4 C¾
7.975 , 7.852， 7.706 , 7.285 , 7.178 , 7.071 C6 ¾ CH3
(3H, d, J =8.06) X6 例 9
y3—フコシルデキサメタゾンの合成 （図 9)
①フコースの SMe体の合成 (71→72→73a_+73jS)
L一 (-) フコース （ ） 3.0 g (18.27 mmo 1) を無水酢酸 30m 1に懸濁し、 0 ででピリジン 7.1 m lを滴下後、 室温で一晚攪拌した。 反応液を氷水にあけ、 クロ口ホルムで 4回抽出し、 クロ口ホルム層を硫酸銅水溶液、 水 （3回） 、 飽和 食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を ί¾Ε留去した。 得られ た残渣を酢酸ェチルに溶解し、 — 30°Cで 2 日間放置した。 析出した結晶を ϋ¾し、 白色粉末 2.98g (72 :収率 51.6%) を得た。 得られた粉末 2.0 g (6.32mm o 1 ) 及び Bu3 S n SMe 3.20g (9.48mm o 1 ) をジクロロェタン 20m 1に溶解 し、 0 °Cで四塩化すず 0.96m 1 (8.22mm o 1) を滴下後、 室温で一晚攪拌した。 反応液をクロ口ホルムで希釈し、 フッ化カリゥム水溶液を加えて攪拌した後、 セ ライト ilした。 濾液のクロ口ホルム層を、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水、 飽和食塩水にて洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで,し、 溶媒を減圧留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル： トルエン = 1 : 6 ) にて分離精製し、 それぞれ白&1^末として《体164.2 mg (73α ：収率 8.1 %) 、 体 1.483 g (73S ：収率 73.2%) を得た。 [化合物 73なの物性値]
C13H20°7 S
分子量 320.36
融点 78〜80て
FAB ( + ) MS ： 321 (M+H) + , 641 (2M+H) +
I R ^ KBr cm"1： 1755, 1742 (OCOCHg )
^-NMR [500 MHz, CDC ， Re f =0.000ppm (TMS) ] 5 ; 1.169 (3H, d, J =6.6 Hz, H— 6)
1.991, 2.053, 2.071. 2.170 (各 3H, 4 s, SCHg +3Ac)
4.449 (1 H， q, J = 6.6Hz, H-5)
5.239 (1 H, d d， J =3.3, 10.6 Hz, H-3)
5.291 (1H, d d, J =5.5, 10.6 Hz, H— 2)
5.299 (1 H, d d, J =0.7. 3.3 Hz, H-4)
5.568 (1 H， d， J = 5.5Hz， H-1)
[化合物 73)5の物性値]
C13H20°7 S
分子量 320.36
融点 146〜147 °C
FAB ( + ) MS ： 321 (M+H) +， 641 (2M+H) +
I R ^ KBr cm"1： 1746 (OCOCHg )
^-NMR [500 MHz, CDC 1 g , R e f =0.000ppm (TMS) ] 6 ； 1.224 (3H， d, J = 6.2Hz, CHg -6)
1.990, 2.074, 2.178, 2.200 (各 3H, 4 s， S CHg +3Ac) 3.850 (1 H， d q， J =1.1. 6.2H z, H-5)
4.361 (1H, d, J = 9.9Hz, H-1)
5.057 (1 H, d d, J =3.3, 9.9Hz, H-3) 5.248 (1 H， t, J =9.9 Hz, H-2)
5.282 (1 H， d d， J =1.1, 3.3Hz, H - 4)
②フコシルデキサメタゾン保護体の合成
デキサメタゾン （6 ) 51m g (0.130 mmo 1) 、 フコース SMe体 体 （73_ β) 50m g (0.156 mmo 1 )及びモレキュラーシーブ 4A100 mgにテトラヒ ドロフラン約 1 m l加えた後、 アルゴン気流下— 20。Cにてメチルトリフレー卜 36 U 1を加えた。 室温にて 2.5時間攪拌し、反応液を E t3 Nにて中和し、 酢酸ェ チルで希釈後 した。 濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗 浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を S留去した。 得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル： トルエン =1 ： 1 ) にて分離 精製し、 それぞれ白 fe^末として α体 6.5 mg (74α_： 4X^7.5 %) 体20.9111 g (74；5：収率 24.2%) を得た。
ηβ_ + デキサメタゾン （ ) ― Ua_ +74J3
[化合物 74" (fuc (0AC ) dexa (a) ) の物性値]
C3)H45FO,2 分子量 664.72
120〜121 °C
FAB ( + ) MS 665 (M+H) +
I R シ KBr cm-1 3470 (0— H)
1750 (OAcの C = 0)
1662 (3位の C = 0)
1622, 1604 (C = C)
1070, 1058 (011基の0— 0)
1 H-NMR (500 MHz, CDC 1 g , Re f =0.000ppm (TMS) ) δ： 0.896 (3H, d， J =6.6 Hz, 16-CHg )
Figure imgf000054_0001
1.150 (3H, d， J =6.6 Hz, Hg -6 fu(.) 1.543 (3H, s， CH3 )
2.000 (3H， s, A c)
2.171 (6H, s, 2Ac)
4.253 (1 H, q, J =6.6 Hz, H- 5fuc )
4.386 ( 1 H， d， J =17.2Hz, H-21)
4.516 (1 H, d, J =17.2Hz, H' -21)
5.028 (1 H, d， J =3.7 Hz, H - 1 f uc )
5.171 (1H， d d, J =3.7 11.0Hz, H-2
fuc
5.310 (1 H, d d， J =1.1 3.3 Hz, H-4fuc )
5.436 (1 H， d d， J =3.3 11.0Hz, H-3fuc )
6.112 (1H, s, H-4)
6.331 (1 H, d d， J =1.8 10.3Hz, H- 1)
7.189 (1H, d d， J =10.3Hz, H-2)
[化合物 74ff (fuc (OAC ) dexa (/S) ) の物性値]
C34H45F012 分子量亂 72
融点 134〜 °C
FAB ( + ) MS 665 (M+H) +
I R c,"1 3494 (0— H)
1754 (OCOCH3 )
1666 (C = 0)
1623， 1604 (C = C)
1075, 1035 (C-O)
1 H-NMR (500 MHz, CDCし， R e f = O.OOOppm (TMS) )
5 : 0,905 (3H, d， J =7.3 H z, 16-CH3 )
0.993 (3H, s, CH3 ) 1.220 [3H, d， J =6.6 Hz, H3 - 6 (f uc) ]
1.549 (3H， s, CH3 )
1.998 , 2.113 , 2.167 (各 3H， 3 s, 30Ac)
3.806 [1H, d， J =0.7 , 6.6 Hz, H - 5(fuc) ]
4.484 (1 H， d, J =16.5Hz, H-21)
4.562 (1 H, d， J =16.5Hz， H - 21)
5.564 [1H， d, J =7.7 Hz, H - 1 (fuc) 3
5.040 [1H， dd, J =3.3 , 10.6Hz, H - 3 (fuc) ]
5.227 [1H, dd, J =7.7 10.6Hz, H-2 (fuc) ]
5.240 [1H， dd， J =3.3 0.7 Hz, H— 4 (fuc) ]
6.110 (1H， s， H - 4)
6.325 ( 1 H， d d, J =2.2 9.9 Hz, H— 1)
7.237 (1 H, d, J =9.9 Hz, H-2)
(以下余白）
③フコシルデキサメタゾン脱保護体の合成 (745→75 g)
フコシルデキサメタゾン保護体 (74^3) 112.4 mg (0.169 mmo 1) をメタ ノール 1 m 1に溶解し、 1 Mナトリウムメトキシド 35 1を加えた後、室温で 1 時間攪拌した。 反応液をゲル濾過カラム LH-20 にのせてメタノールで溶出し、得 られた画分の溶媒を 留去し、 白色粉末 79.4m g (75,8：収率 87.2%) を得た。
[化合物 75^の物性値]
C2„H3gFOg 分子量 538.61
融点 161〜164 。C
FAB (+) MS 539 ( +H) +
I R シ KBl> cm一1 3418 (OH)
1717, 1665 (C = 0) ， 1622, 1602 (C-C) !H-NMR (500 MHz, CDn OD, Re f =3.350ppm (CHg OD) 5 : 0.906 (3H, d， J =7.3 Hz, 16-CHg )
1.054 (3H, s, CH3 )
1.318 (3H, d, J =6.6 Hz, H3 - 6 fuc)
1.628 (3H, s， CH3 )
3.516 (1 H, d d, J =3.3 , 9.9 Hz, H-3fuc )
3.604 (1 H, d d, J =7.3 , 9.9 Hz, H-2fuc )
3.631 (1 H， d, J =3.3 Hz, H-4fuc )
3.682 (1 H, q, J =6.6 Hz, H-5fuc )
4.239 (1 H, d, J =7.3 Hz, H - 1 f uc )
4.683 (2H, s, H2 一 21)
6.120 (1 H, s, H-4)
6.329 ( 1 H, d d, J =1.8 , 10.3Hz, H- l)
7.445 (1 H， d, J =10.3Hz, H— 2) 例 10
シァリルデキサメタゾンのナトリウム塩の合成 （図 10)
①シァリルデキサメ夕ゾン保護体の合成
2—クロロー 4, 7, 8, 9—テトラ一 0—ァセチル一 N—ァセチルノイラミ ン酸メチル （ ） を、 C a r b o h y. Re s. 158 (1986) , 35-5 1の方法で合成した。
デキサメタゾン （6 ) 7.00g (18.0mm o 1 ) をテトラヒドロフラン 130 m 1 に溶解し、 モレキュラーシ一ブ 4A70g及び 2—クロロー 4， 7, 8, 9—テト ラー 0—ァセチル一 N—ァセチルノイラミン酸メチル （ ） 11.08 g (21.6mm o 1) を加えた後、 — 40。Cでアルゴン気流下、 テトラヒドロフランに溶解したシ ルバ一トリフレート 5.60g (21.6mm o 1) を加えた。 徐々に^ を室温まで戻 しな力くら 1.5時間攪拌した後、 更に を 4.63 g (9.0 mmo 1) 加え室温で一晩 攪拌した。 反応液を濾過し、 濾液の溶媒を E留去後、 残渣を酢酸ェチルエステ ル 200 m 1に溶解し、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶 媒を ' Η留去した。 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （クロ 口ホルム：メタノール =20： 1 ) にて分離精製し、 白 末 9.26g (Ua : 59.4%) 及び黄 末 3.99gを得、 一方、 原料^ _を 1.72g (回収率 24.6%) 回収 した。 84αは更に酢酸ェチルエステルにて再結晶し、 白色結晶 5.89 gを得た。 黄 色粉末 3.99gは HPLC (シリカゲルカートリッジカラム， クロ口ホルム： メタノー ル =100 ： 1 →50： 1 ) にて分離精製し、 白 末 1.80g (843 ：収率 11.6%) を得た。
[化合物 84 α (結晶） の物性値]
C42H56FN017
分子量 865.90
融点 156 。C
FAB ( + ) MS 866 (M+H) +
I R ン KBr cm"1 ： 3520 (OH.NH) 1749. 1666 (C-0)
1624 (C-C)
1540 (NH)
1039 (C-O)
^-NMR [500 MHz, CDC 1 g , R e f = O.OOOppni (TMS) ] δ ； 0.926 (3H, d, J =7.3 Hz, 16— CH3 )
1.015 (3H, s, CH3 )
1.537 (3H, s, CH3 )
1.877, 2.029, 2.044, 2.148, 2.159 (各 3H, 5 s, 5Ac) 2.794 (1 H, d d, J =4.8, 12.8 Hz, H- 3eq NeuMc )
3.748 (1H, d d, J =2.2. 10.6 Hz, H-6NeuMc)
3.788 (1H, COOCHg
4.022 (1H, d d, J =5.9, 12.5 Hz, H-9Neu c)
4.029 (1H， :10.6Hz, H-5Neu c)
4.261 (1H, d d, J =2.6. 12.5 Hz, H '
9 NeuNAc) 4.278 (1H, d, J =18.7Hz， H-21)
4.920 (1H, d d d, J = 4.8, 10.6, 12.1Hz, H-4
NeuNAc 5.105 (1H, d, J =18.7Hz, H ' -21)
5.121 (1H, d, J = 9.9Hz, NH)
5.285 (1H, d d， J =2.2. 9.5Hz, H-7NeuNAc)
5.474 (1H, d d d, J = 2.6, 5.9, 9.5Hz, H-8NeuMc) 6.106 (1H， s, H-4)
6.324 (1H, d d, J =1.8, 10.8 Hz, H— 1)
7.212 (1H, d, J =10.3Hz, H-2)
81 + 6 -*Ua +84S [化合物 84/3 (結晶） の物性値]
C42H56FN017
分子量 865.90
融点 194 〜197 。C
FAB ( + ) MS 866 (M + H) + , 888 (M+Na) +
丄 H— NMR [500 MH z, CDC 13 , R e f =0.000ppra (TMS) ] δ ； 0.857 (3H, d, = 7.3 Hz, 16-CH3 )
1.031 (3H, s, CH3 )
1.547 (3H, s, CH3 )
1.896. 1.995, 2.027, 2.044, 2.153 (各 3H, 5 s, 5Ac)
2.553 (1 H, d d, ； 5丄 12.8 Hz, U-3eq NeuNAc )
3.885 (1 H, d d, ； 10.3. 12.8Hz, H-9NeuMc)
4.093 (1 H, q, J =10.3Hz, H-5
' euNAc
4.378 ( 1 H, d d, ： 2.2, 10.3 Hz, H-5NeuNAc)
4.498 (1 H, d, J =17.6Hz, H-21)
4.796 ( 1 H, d, J =17.6Hz, H ' -21)
5. 〜5.156 (2H, m, H- 8Neu c+H ' - 9^)
5.379 (1 H, t, J =
2·2Η ζ， H—
5.399 ( 1 H, d t, J 5丄 10.3Hz, H-4NeuNAc)
5.520 (1 H, d, J =10.3Hz, NH)
6.113 (1H, s, H-4)
6.331 (1 H, d d, J =1.8, 10.3 Hz, H— 1)
7.211 (1H， d, J =10.3Hz, H-2)
KBr
I R cm 3572, 3494 (ΟΗ,ΝΗ)
1767, 1755. 1735, 1663(00)
1625. 1605 (C-C) ②シァリルデキサメ夕ゾン脱保護体 （な） の合成
84a, 2.98g (3.45mm o 1) をメタノール 20m 1に溶解し、 0 °Cで 1 Mナト リゥムメ トキシド 0.7 m 1を加えた後、室温で 2時間攪拌した。 反応液の溶媒を ¾E留去後、残渣に水 10m 1及び 1 Mナトリウムメトキシド 3.4 m 1を加え、室 温で 30分間撹拌した。 反応液をゲル滹 ϋカラム LH-20 にのせてメタノールで溶出 し、得られた画分の溶媒を減圧留去し、 白 fe ^末 2.30g (85α：収率 94.7%) を 得た。 85 αは更にメ夕ノールにて再結晶し無 晶 1.20 を得た。
[化合物 85 α (結晶） の物性値]
C33H45FN013N a
分子量 705.71
融点 214 V (分解）
FAB ( + ) MS 706 (M + H) τ , 728 (M+N a) "
I R KBr cm ： 3374 (ΟΗ,ΝΗ)
1727, 1664 (C-0)
1615 (COONa)
1559 (NH)
1069, 1041 (C-0)
½-NMR [500 MHz, CDg OD, Re f =0.000ppm (TMS) ] δ ； 0.839 (3H, d, J =7.3 Hz, 16-CH3 )
1.008 (3H, s, CH3 )
1.583 (3H, s, CH3 )
1.705 (1H, t, J =12.1Hz, H—3ax NeuMc )
2.010 (3H, s, Ac)
2.880 (1H, d d, J =4.4, 12.1 Hz, H-3
eq NeuNAc
3.442 (1H， d d, J =2.2, 9.2Hz, H-7Neu c) 3.597 ( 1 H， dd, J =6.6, 11.4 Hz, H- Neu c)
3.836 (1 H, dd, J =2.2, 11.4 Hz, H ' -9Neu c)
3.905 ( 1 H, dd d， J = 2.2, 6.6, 9.2Hz, H-8NeuNAc)
4.595 (1 H, d, J =18.7Hz, H-21)
4.683 (1 H, d, J =18.7Hz, H ' -21)
6.068 (1H, s， H-4Neu c)
6.281 (1 H, dd, J =1.8. 10.3 Hz, H— 1)
7.408 (1 H, d, J =10.3Hz, H-2)
84α→85α
③シァリルデキサメタゾン脱保護体 （ 3) の合成
84 ， 506.1 mg (0.584 mo 1) をメタノール 50m 1に溶解し、 0。Cで 1 M ナトリゥムメトキシド 0.7 m 1を加えた後、室温で 2時間攪拌した。反応液の溶 媒を ΙΪ留去後、残渣に水 3 m 1、 1 Mナトリウムメトキシド 0.58m 1及びメタ ノール 1 m lを加え、室温で 1時間撹拌した。反応液をゲル瀘 o カラム LH-20 に のせメタノールで溶出し、得られた画分の溶媒を S留去し、 白 末 389.3 m g (85/3：収率 94.5%) を得た。
[化合物 85 の物性値]
C38H45FN013N a
分子量 705.71
融点 228 〜229 。C (分解）
FAB ( + ) MS 706 (M + H) + , 728 (M+Na) +
^-NMR [500 MHz, CDg OD, Re f =0.000ppm (TMS) ] δ ； 0.826 (3H, d, J =7.3 Hz, 16-CH3 )
1.001 (3H, s, CH3 )
1.587 (3H, s, CH3 )
1.979 (3H, s, Ac) 2.448 (1H, d d, J 5.1, 12.8 Hz, H— 3eq NeuNAc )
3.408 (1H, d， J =10.3H z, H-6
NeuNAc
3.643 (1H, d d, J =5.1. 11.4 Hz, H-9Neu c)
3.714 (1H, d, J =10.3Hz, H-7Neu c)
3.787 (1H， d d, 2.9, 11.4Hz, H ' -9NeuNAc)
3.950 (1H, ， J =10.3Hz, H— 5
NeuNAc
4.109 (1H,
d t' J = 10·3Η ζ， H-4NeuNAc)
4.300 (1H, d, J =18.3Hz, H-21)
4.611 (1H, d, J =18.3Hz, H ' -21)
6.068 (1H, s, H-4)
6.289 (1H, d d, J =1.8, 9.9Hz, H— 1)
7.419 (1H, d, J = 9.9Hz, H-2)
I R KBr -1
cm 3400 (OH, NH)
1721, 1663 (C = 0)
1623 (COONa)
1560 (NH)
1067, 1023 (C - 0)
Figure imgf000063_0001
例 1
シァリノレべ夕メ夕ゾンの合成 （図 11 )
①シァリルベタメタゾン （グリコシル化）
ベタメタゾン （86) 1.0 gをテトラヒドロフラン 20m 1に溶解し、 シルバート リフレート 1.31g及びモレキュラーシーブ 5A 1. Ogを加えた後、 — 40°Cでアル ゴン気流下、 テトラヒドロフラン （20m l) に溶解した 2—クロ口一 4, 7, 8, 9テトラー 0—ァセチル一 N—ァセチルノイラミン酸メチル （ ） 2.08gを加え た。 徐々に を室温まで戻しながら、 5時間攪拌した。 反応液を濾過し、 濾液 の溶媒を減圧留去後、 残渣をクロ口ホルムに溶解し、 飽和食塩水で洗浄した後無 τΚ硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を S留去した。 得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール =15： 1 ) にて分離精製 し、 更にシリカゲルカラムを用いたローバーカラム （ジイソプロピルエーテル： メタノール =5 : 1 ) にて再精製し、 白色粉末 953.9mg ( ：収率 43.4%) を得 た。
81+ 86→87
[化合物^！の物性値] Re f O.OOppm (TMS) ]
Figure imgf000064_0001
• N e u A c
3 eq 2.813 (1H, d d, =4.76, J = 12.46
3ax · 3eq 3eq
4 4.896 (1 H, d d d, J 4 5 =10.26 )
5 4.058 (1 H, t, J 5 6 =10.63 )
6 3.727 ( 1 H, d d, J6 7 =2.19)
7 5.302 (1 H, d d, =9.90)
7,8
8 5.483 (1 H, d d d, J = 2.93)
8,9
9 4.251 (1 H, d d, =12.45 )
9,9'
9' 4.014 (1H, d d, J =6.22)
8,9'
OAc x 5 2.151 ， 2.044 , 2.025 , 1.868 (15 H, s)
COOCHg 3.822 (3H, s)
I R vKBr cm"1 3500 (0-H) , 1748 (C-0 20位） ， 1663 (C-0 3位）
FAB ( + ) MS 866(M+H)+ , 806(M-COOCH3 ) +
融点： 145-148 。C
②シァリルベタメタゾンの脱保護
(87) 402 mgをメタノール 4 m lに溶解し、 0 〜5 てで 1 Mナトリウムメ ト キシド 0.45m 1を加えた後、室温で 3時間攪拌した。 反応液の溶媒を減圧留去後、 残渣に水 2 m 1及び 1 Mナトリウムメトキシド 0.46m 1を加え、室温で 30分間攪 拌した。 反応液をゲル瀘 jliカラム LH-20 にのせてメタノールで溶出し、 得られた 画分の溶媒を 留去し、 淡黄色粉末 329.4 mgを得た。 その内 269 mgを逆相 分配系カラムを用いた高速液体クロマトグラフィー （ァセトニトリル—水） にて 分離精製し、 白髓末 32.4m g (収率' · 12.5%)及び 89 α, 134 m g (収 率： 51.7%) を得た。
一方、残りの 60m gを活 にて処理し、黄白觸末^， 38.0mg (収率 63.7 %) を得た。
[化合物 89 及び 89 及び化合物 90の物性値]
Figure imgf000065_0001
Ac 2.004 (3H, s)
FAB (―) MS 682 (M-H) + 化合物
^-NMR [500 MHz, DMS 0, R e f =2.50ppmm (DMSO) ] 3 ax i'530 ( 1 H' d' J3ax ♦ 3eq =12"46 ^
s eq 2·561 (1 Η' d d' J3eq -4 =4'40)
FAB (-） MS 682 (M - H) +
融点： 156 〜： L59。C
化合物
FAB (-） MS 704 (M - H) +
^-NMR [500 MHz, CD。 OD, Re f =3.30ppm (CH3 OD) ] 1 ： 6.066 ( 1 H, s)
3ax： 1.711 (1H, t, J = 12. 09)
3eq: 2.378 ( 1 H, t, J = 4. 03) 例 12
ダルコシルべタメ夕ゾン （保護体： p e r— T o 1 ) の合成
(図 12)
3_ + 86 → 91_ (ダルコシル化） ベタメ夕ゾン （8 3. 69 gをテトラヒドロフラン 200m 1に溶解し、 モレキユラシーブ 5A 4. 90 g及びシルバートリフレート 4. 83gを加え た後、 Ύルゴン気流下、 0-5 でテトラヒドロフラン 70m lに溶解したグル コース （保護体： p e r— T o 1 ) のブロモ体 {3) 13. 45 gを加えた。 徐 々に を室温まで戻しながら、 6時間 した後、 更にシルバートリフレート 4. 83 gを加え、 終夜撹拌した。 反応液を瀘過し、 母液の溶媒を減圧留去後、 残渣をクロ口ホルムに溶解し、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥し、 溶媒を減圧留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
(トルエン：酢酸ェチル =3： 1) にて分離精製し、 白色粉末 2. 87g (収率 29. 7%) を得た。 これを更に、 逆相分配系カラムを用いた高速液体クロマト グラフィ一にて再分離精製し、 白色粉末の 91 /31. 46g及び （収率 15. 1 %) 及び 91 α 0. 17 g (収率 1, 8%) をそれぞれ得た。
[化合物 91 (ダルコシルべ夕メタゾン （保護体： p e r To 1) の物性値] 分子式 C60H63F O14
分子量 1027. 148 ダルコシルベタメタゾン （p e r To 1) (91 β)
^-NMR [500 MHz, CDC 1 g , Re f =0.000ppm (TMS) ]
5.012 (1H, d, J1 2 =8.06)
5.516 (1H, t, J 2 3 =9.89)
5.872 (1H, t)
5.642 (1H,
4.097 (1H，
(CH3 C„ CO—) X4： 7.865, 7.830, 7.782. 7.716 (各 2H, d)
(C且 3 Cg H4 CO -） X4： 2.380, 2.347, 2.286 (12H, s) I R KBr cm"1 3472 (0-H) 1732 (C-0 20位） ， 1665 (C-0 3位） FAB ( + ) MS 1027(M+H)+ , 1009(M-OH)+
融点： 154-157 。C ダルコシルベタメタゾン （p e r To l) な体 （91 α)
^-NMR [500 MHz, CDC 1 g , Re f =0.000ppin (TMS) ]
5.254 (1H, d, J 1 2 =4.03)
5.205 (1H, d d, = 10.25 )
2,3
6.120 (1 H， t)
5.741 (1 H, t)
4.926 (1 H, d d, = 12.46 )
6,6 6'： 4.223 (1 H, d d， J 5 6 =2.56)
(CH3 C„ CO-) X4： 7.946, 7.872, 7.835. 7.764 (各 2H, d)
(CH3 C6 H4 CO—) X4： 2.419, 2.366. 2.334. 2.294 (各 3H, s)
I R cm"1 3478 (0-H) , 1731 (C-0 20位） ， 1666 (C-0 3位）
FAB (+) MS 1027(M+H)+ , 1009(M-OH)+
融点： 159-162 °C
(I I)薬理作用の評価
被験軟膏は白色ヮセリンを基剤として作成し、軟膏の濃度はデキサメタゾンと して 0. 1%製剤とした。
♦肉芽腫増殖抑制作用 (p a p e r d i s k法）
Φ¾験方法
体重 150〜1708の50系雄性ラッ卜を 1群 5匹とし、 エーテル麻酔下に 背部をノ リ力ンで除毛し、背部正中切開を加えて両側背部皮下に予め秤量滅菌し たペパーディスク （直径 8画， 厚さ 1關， 重さ約 30rog；東洋濾氏） を左右 1個 づっ揷入した後、 傷口を縫合した。 また、 感染防止のために、 手術後ペニシリン Gカリウム 2◦ 00単位を筋肉内注射した。基剤及び被験軟膏は、 ペパーディス ク揷入部上位の^ J*に 1日 1回、 7日間にそれぞれ 5 Omgを丹念に擦り込んだ
(30秒間） 。 なお、 ラット力く薬物塗布部位を舐めるのを防止するためにプラス チック製の首力、せをした。 8日目にラットをエーテル麻酔下に屠殺し、 肉芽を注 意深く摘出した。 肉芽は 40°Cで 24時間乾燥した後、 その乾燥重量を秤量した。 被 は、 エタノールに溶解し、 右側に挿入するろ紙に添加し、 乾燥させた後、 実験に用いた。
果
コントロールの肉芽腫重量の増加に対する抑制率を表 1に示した。表中、 ァス 夕リスクの数は有意差を示している。 なお、 これは、 以下に続く各表も同じであ る。
(以下余白）
表 1
デキサメタゾン誘導体の肉芽腫に対する作用
Figure imgf000070_0002
Figure imgf000070_0001
数値はコン 卜ロールの肉芽腿重 fflに対する変励率で示した. ♦クロトン油誘発肉芽腫 瞧験方法
体重 1 6 0〜1 8 0 gの S D系雄性ラッ卜を 1群 5匹とし、 エーテル麻酔下で 背部をバリ力ンで刈毛し、背部の皮下に空気 2 O m 1を注入して空気嚢を作製し た。翌日、 1 %クロトン油含有綿実油 1 m 1を嚢中に投与した。被検薬はク口ト ン油含有綿実油液に懸濁して投与した。 7日後にエーテル麻酔下で採血した後、 嚢内の浸出液を採取し液量を測定した。 また、嚢の周囲に形成された肉芽及び胸 腺を抽出し重量を測定した。
浸出液量、 肉芽腫重量及び胸腺重量の結果を表 2〜 4に示した c
(以下余白）
表 2 デキサメタゾン誘導体のクロ トン油肉芽腫に対する作用 浸出液量に及ぼす影響
Figure imgf000072_0001
Figure imgf000072_0002
Figure imgf000072_0003
数値はコントロールの胸腺重量に対する抑制率で示した. デキサメタゾン誘導体のクロ トン油肉芽腫に対する作用 肉芽腫重量に及ぼす影響
Figure imgf000073_0001
Figure imgf000073_0002
Figure imgf000073_0003
数値はコン ト ロールの胸腺重量に対する抑制率で示した. 表 4
デキサメタゾン誘導体のクロ トン油肉芽腫に対する作用 胸腺重量に及ぼす影響
Figure imgf000074_0001
Figure imgf000074_0002
Figure imgf000074_0003
数値はコントロールの胸腺重量に対する抑制率で示した. この表 2〜4の結果より、本発明に係る化合物が肉芽腫増殖抑制作用を有する こと力確認された。
即ち、 表 2〜4の結果から、 本発明に係る化合物は以下のようなものであるこ とがわかる。
①ダルコシル体が原体又は既存薬よりもかなり胸腺への影響が軽減されている。
護基がァセチル基の場合は胸腺萎縮の軽減が認められないのに対し、 トルォ ィル基、 ベンゾィノレ基、 クロ口ベンゾィル基では明らかに胸腺萎縮の軽減が認め られている。
③肉芽腫及び浸出液量の抑制は原体よりも弱いが、 既存薬よりも活性が強かった。
,クロトン油耳浮腫抑制作用
①実験方法
体重 2 5 g前後の d d Y系雄性マウスを 1群 1 0匹とし、被験軟膏 2 0mgを右 側の耳に塗布した。 軟膏塗布 3◦分後に 4 %クロトン油エーテル溶液 3 0〃 1を 滴下した。 クロトン油 ® 3 0分後にマウスを屠殺し、両耳をパンチ （5關） で 打ち抜き、重量を測定した。結果は左側の無処理耳に対する右耳の浮腫率を算出 して、 コントロール群と比較した。 コント口一ルの浮腫率に対する抑制率を表 5 , 6に示した c
(以下余白）
デキサメタゾン誘導体のクロ トン油耳浮腫に対する作用
Figure imgf000076_0001
Figure imgf000076_0002
数値はコン トロールの浮腫率に対する抑制率で示した. 表 6 デキサメタゾン誘導体のクロ トン油耳浮腫に対する作用
Figure imgf000077_0001
数値はコントロールの浮腫率に対する抑制率で示した.
この表 5, 6の結果より、本発明に係る化合物がク口トン油耳浮腫抑制作用を 有することが確認された。
• 7日間塗布による臓器重量に及ぼす影響
①実験方法
imi 5 0〜1 7 0 gの S D系雄性ラットを 1群 5匹とし、 エーテル麻酔下に 背部をバリ力ンで除毛し、背部に被^ ¾ 1 0 Onigを丹念に擦り込んだ （3 0秒間） o なお、 ラットカ薬物塗布部位を舐めるのを防止するためにプラスチック製の首 かせをした。 1日 1回、 7日間塗布後、 8日目にラットをエーテル麻酔下に採血 し、 胸線、脾臓、 副腎を摘出して湿重量を測定した。 更に、採血した血液を用い 白血球数を測定した。 体重は塗布開始日に対する解剖日の体重の変動率で、胸線 重量、 脾臓重量、副腎重 S¾び白血球数はコントロールに対する変動率で表した。 薬物 7日間塗布による体重、胸線重量、脾臓重量、 副腎重 び白血球数に及 ぼす影響を表 7， 8に示した。
(以下余白）
表 7 デキサメサゾン誘導体の 7日間塗布による体重、 臓器重量及び白血球数に対する作用
Figure imgf000079_0001
- 1 1 - 表 8
デキサメサゾン誘導体の 7日間塗布による体重， 臓器重量 及び白血球数に対する' 用
検 体 名 体 重 副腎重量 胸腺重量 脾 6£重 fi 白血球数 正常動物 30.5+ 1.3 0.0+ 2.4 0.0+ 4.1 0.0土 5.4 0.0+ 8.6 白色 ン ( ) 28.2土 0.6 - 1.8± 4.5 - 6.0+ 7.5 13.1± 5.5 -20.3+11.9 吉草 Sベタ"ゾン 18.1+ 1.6 -26.9+ 5.5 -57.2土 5.1 -28.8+ 3.7 -44.7+ 3.8 デキサメ タゾン -8.8土 3. -49.2土 3.7 -91.9土 0.9 -71.6土 2.1 -61.1+ 3.3
105 β 22.4+ 1.0 0.7+ 4.5 0.6+ 4.4 6.7+ 2.6 -10.6土 6.2
101 β 27.6+ 2.2 -5.7+ 2.6 2.8+ 6.7 8.8+ 3.6 -20.3+14.4
109 9 27.6土 3.2 -0.8土 1.8 14.1土 5.9 -0.9土 5.7 -29.2土 9.9
表 7， 8のこれらの結果より、 本発明に係る化合物がデキサメタゾンより毒性 力弱く、 安全性が高 Lヽことが確認された。
O lのようにして、 本発明に係る一連のステロイド誘導体は、 それぞれ表 2〜 8に示されるような効果を有する。 これら力、ら、 特に、 ダルコシルデキサメタゾ ン To 1保護体、 ーガラクッロニルデキサメタゾン To 1保護体を始めとして、 To 1保護基を有するグリコシルステロィド誘導体は、 肉芽腫増殖抑制作用及び クロトン油耳浮腫抑制作用を有すると共に、 毒性が弱く安全性が高いということ 力分かる。
例 1
ダルコシルベ夕メタゾン O—トルオイノレ体） の合成 （¾ ^法） （図 13 ) ①ダルコシルベタメタゾン （//一トルオイル体） 91の合成 3+86→91 ベタメタゾン （^) ， 1. 28gをァセトニトリル 85m 1に溶解し， モレキ ユラシーブ 3 A， 1. 80 g及びシルバートリフレート 1. 62 gを加えた後， 了ルゴン気'流下 C！〜 5。Cで， ァセトニトリル 45 m 1に溶解したダルコースのブ ロモ体 （3) , 4. 65 gを加えた。 そして， 徐々に温度を室温まで戻しながら， 6時間撹拌した。 さらに， シルバートリフレート 1. 62 gを加え， 室温で 19 時間撹拌した。 反応液を濾過し， 母液の溶媒を減圧留去した後， 残渣をクロロホ ルムに溶解し， 飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥し， 溶媒を減圧 留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトダラフィー （へキサン：酢 酸ェチル =5 : 4) にて分離精製し， 白色粉末 2. 62 gを得た。 さらに， 逆相 分配系カラムを用いた高速液体クロマトグラフィー （ァセトニトリル一水） にて 再分離精製し， 白色粉末の /S体 2. 05g ( ：収率 61. 1%) を得た。 例 14
ダルコシルベタメタゾン （ ートルオイル体） の合成 （図 14) ①グルコースの ートルォィノレ化 丄→
D- ( + ) —グルコース （1) , 1. 21 gをクロ口ホルム 24m 1に溶解し, 0〜5。Cで —トルオイルクロライド 8. 85m l及びピリジン 5. 49m lを 滴下した。 徐々に温度を室温まで戻しながら 4時間撹拌した。反応液を氷水中に あけ， クロ口ホルムで抽出した後， 有腿を飽和硫酸銅水溶液， 飽和炭酸水素ナ トリゥム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシゥムで觀した後, 溶媒を¾£留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトダラフィー （へ キサン：酢酸ェチル =6 : 1) にて分離精製し， 白 末 5. 16g ( ：定量 的） を得た。
[化合物 の物性値]
C46H42°li 分子量 770·881
^- MR [ 500MHz, CDC lg , Re f =0.000ppm (TMS) ]
δ ； 2.578. 2.561, 2.492. 2.439, 2.352
(15H， 5 s, C C6 H4 CO -） 6.877 (1 H， d, J =3.66, H— 1)
8.061, 7.961, 7.887, 7.831. 7.790
(5H, 5 d, J =8.06, CH Cg ¾ CO-)
②グルコース （ ートルオイル体）のブロモ化 ~*93
2. 84gの （92) をクロ口ホルム 13m 1に溶解し， 0~5。Cで臭化水素 · 酢酸溶液 7 , 7m 1を加え， 徐々に温度を室温まで戻しながら 3時間撹拌した。 未反応の臭素をアルゴンガスで除去した後， 溶媒を減圧留去した。 残渣をクロ口 ホルムに溶解し， 冷した飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した後， 溶媒を減圧留去し， 淡黄色粉末 2, 44 g (93： 92. 6%) を得た。
[化合物 の物性値] C38H35°9 B r 分子量 715.593 iH— NMR [ 500MHz, CDC 1 g , Re f =0.000ppm (T
MS) ]
δ ； 2.611, 2.553. 2.451, 2.340
(12H, 4 s, C且 3 Cg H4 CO -）
6.890 (1 H， d, J =4.03, H- 1)
8.002. 7.974. 7.912, 7.734
(4H, 4 d, J =8.06, CH3 Cg ¾ CO -）
③ダルコシルべタメ夕ゾン （ ートルオイル体） 94の合成 93 + 86→94 ベタメタゾン （86) , 35 Omgをァセトニトリル 23m lに溶解し， モレキ ユラシーブ 3 A， 46 Omg及びシルバートリフレート 437 m gを加えた後， アルゴン気流下 0〜5。Cでァセトニトリル 12m 1に溶解したグルコース （ 一 トルオイル） のブロモ体 （93) , 1. 22 gを加えた。 そして， 徐々に温度を室 温まで戻しながら， 6時間撹拌した。 さらに， シルバートリフレート 437mg を加え， 室温で 17時間 した。 反応液を濾過し， 母液の溶媒を減圧留去した 後， 残渣をクロ口ホルムに溶解し， 飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウムで .し， 溶媒を J£留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一 （へキサン：酢酸ェチル =5 : 4) にて分離精製し， 白色粉末 723. 8m gを得た。 さらに， 逆相分配系カラムを用いた高速液体クロマトグラフィー （ァ セトニトリル—水） にて再分離精製し， 白 fe^末の 5体 450. 4mg (943： 収率 49. 2%) を得た。
[化合物 94 の物性値]
C60H63°14F 分子量 1027 · 15
^- MR [ 500MHz, CDC 13 , Re f =0.000ppm (TMS) ]
6 ； 2.574. 2.482. 2.436. 2.277 ( 12H， 4 s, CH Cg H4 CO—)
4.119-4.081 (1H, m， H-5)
4.578 (2H, d, J =4.39， H— 6, 6 ') 5.043 (1 H， d， J =8.06, H— 1)
5.542 (1 H， d d, J =9.53， H— 2)
5.642 (1 H， t， H - 4)
5.898 (1 H， t， H-3)
6.113 (1 H, s, B e t - 4)
6.319 (1H, d， B e t - 1)
7.965, 7.840.7.755
(4H, 3d， J =6.96, CHg Cg ¾ CO -） FAB (+) MS calcd.1026.42； 1049 (M+Na) +
： 124-127°C
1 Rレ Ϊ coi"1 1734 (C-020位） ， 1665 (C=0 3位）
例 1
ダルコシルベタメタゾン ートノレオィル体） の合成 （図 15 ) ①グルコースの^ートルォィル化 1→95
D- (+) —グルコース （丄） ， 1. 26 gをクロ口ホルム 24m 1に溶解し, 0〜5。Cで -トルオイルクロライド 9. 20m l及びピリジン 5. 65m lを 滴下した。 徐々に温度を室温まで戻しながら 3時間撹拌した。 反応液を氷水中に あけ， クロ口ホルムで抽出した後， 有觀を飽和硫酸銅水溶液， 飽和炭酸水素ナ トリゥム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシゥムで難した後, 溶媒を減圧留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へ キサン：酢酸ェチル =5 : 1) にて分離精製し， 白色粉末 5. 49g (95 : ¾ft 的） を得た。
[化合物 95の物性値]
分子量 770.881
C46H42°11 — NMR [ 500MHz, CDC lg , Re f =0.000ppm (TMS) ] δ ； 2.463. 2.372. 2.328. 2.293, 2.248
(15H, 5 s, Clig Cg H4 CO—)
6.834 (1 H， d， J =4.03, H— 1)
②グルコース （ 一トルオイル体） のプロモ化 95—96
2. 64 gの （95) をクロ口ホルム 12 m 1に溶解し， 0〜 5。Cで臭化水素 · 酢酸溶液 5. 2 mlを加え， 徐々に温度を室温まで戻しながら 5時間撹拌した。 未反応の臭素をアルゴンガスで除去した後， 溶媒を^ E留去した。 残渣をクロ口 ホルムに溶解し， 冷やした飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸 マグネシウムで した後， 溶媒を減圧留去し， 淡黄色粉末 2. 27g ( ：収 率 92. 5%) を得た。
[化合物 の物性値]
C3oH3509 B r 分子量 715.593
^-NMR [ 500MHz, CDC 1。 ， Re f =0.000ppm (TMS) ] δ ； 2.401. 2.353, 2.338, 2.290 (12H, 4 s, CH Cg H4 CO—） 6.874 (1 H, d, J =4.03, H— 1)
7.865, 7.799, 7.755. 7.684
(8H, 4 d， J =7.70, CH Cg ¾ CO -）
③グルコシルベタメタゾン O—トルオイル体） の合成 96 + 86→97 ベタメタゾン （^) , 334mgをァセトニトリル 23m lに溶解し， モレキ ユラシ一プ 3 A, 460m g及びシルバートリフレート 437m gを加えた後， アルゴン気流下 C！〜 5。Cでァセトニトリル 12m 1に溶解したグルコース （ 一 トルオイル） のプロモ体 （旦） ， 1. 22mgを加えた。 そして， 徐々に温度を 室温まで戻しながら， 3時間撹拌した。 さらに， シルバートリフレート 437m gを加え， 室温で終夜辦した。 反応液を «し， 母液の溶媒を歴留去した後， 残渣をクロ口ホルムに溶解し， 飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥 し， 溶媒を減圧留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(へキサン：酢酸ェチル = 5 : 4) にて分離精製し， 白色粉末 819mgを得た。 そのうち 300mgを， 逆相分配系カラムを用いた高速液体クロマトグラフィー (ァセトニトリル—7 ) にて再分離精製し， 白 末の) S体 212, 9mg (97 収率 66. 5%) を得た。
[化合物 97 )5の物性値]
C60H63°14F 分子量 1027·15
½-NMR [ 500MHz, CDC 1 g , Re f =0.000ppm (TMS) ] δ ； 2.338. 2.317. 2.294. 2.272 (12H, 4 s, CH3 Cg H4 CO—）
4.133-4.096 (1 H， m, H - 5)
5.035 (1 H， d， J =8.06, H - 1)
5.541 (1H, d d, J =9.53, H-2)
5.656 (1 H, t, H-4)
5.833 (1 H, t， H-3)
6.135 (1H, s, Be t - 4)
6.344 (1 H, d, J =9.89, B e t - 1)
7.786. 7.738.7.705. 7.642
(4H, 3d, J =7.69, CHg Cg ¾ CO-)
FAB ( + ) MS calcd.1026.42； 1049 (M+Na) +
融点： 125-i28°C
I R cm—1 1735 (C-020位） ' 1665 (C-0 3位）
ulaX
例 16
ダルコシルベタメ夕ゾン （ベンゾィル体） の合成 （図 16 ) ①グルコースのベンゾィル化 丄→^
D- ( + ) —ダルコ一ス （丄：） ， 1. 30 gをクロ口ホルム 24m 1に溶解し， 0〜5。Cでべンゾイルク口ライド 8. 3m l及びピリジン 5. 8m lを滴下した c 徐々に温度を室温まで戻しながら 4時間撹拌した。 反応液を氷水中にあけ， クロ 口ホルムで抽出した後， 有 を飽和硫酸銅水溶液， 飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液及び飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで,した後， 溶媒を減 圧留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン： 酢酸ェチル =3： 1) にて分離精製し， 白觸末 7. 26g ( ：定量的） を得 た。
[化合物 の物性値]
C41H32°il 分子量 700.693
^-NMR [ 500MHz, CDC 13 , Re f =0.000ppm (TMS) ] δ ； 5.683 (1 H， dd, J =10.26,H— 2)
5.859 (1 H, t, H - 4)
6.319 (1H， t， H-3)
6.853 (1 H， d, J =4.03, H - 1)
8.167. 8.026, 7.946, 7.874 (8H, 4 d, J =8.43, Cg ¾ CO-)
②グルコース （ベンゾィル体） のブロモ化 98→99
3. 89 gの （^ をクロ口ホルム 19m 1に溶解し， 0〜5°Cで臭化水素 · 酢酸溶液 8. 5mlを加え， 徐々に温度を室温まで戻しながら 4時間»した。 未反応の臭素を窒素ガスで除去した後， 溶媒を if留去しナ:。 残渣をクロ口ホル ムに溶解し， 冷した飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥した後， 溶媒を' 留去し， 淡黄 末 2. 80g (^：収率 76. 4%) を得た。
[化合物 の物性値]
C34H27°9 B r 分子量 659.485 ^-NMR [ 500MHz, CDC 13 , R e f =0.000ppm (TMS) ] δ ； 4.514 (1H， d d, J =12.82.H-6)
4.667 (1 H, d d, J =4.77, H— 6 ')
4.751-4.716 (1H, m, H-5)
5.328 (1 H, dd, J =9.89. H— 2)
5.818 (1H， t, H - 4)
6.263 (1 H， t, H-3)
6.865 (1 H, d, J =4.03, H - 1)
8.068. 8.002. 7.952, 7.874 (8H, 4 d， J =8.06, C« H5 CO—）
③ダルコシルベタメ夕ゾン （ベンゾィル体） 100の合成 99 + 86→100
ベタメタゾン （ ）， 51 Omgをァセトニトリル 35m 1に溶解し， モレキ ユラシ一ブ 3 A， 70 Omg及びシルバートリフレー卜 668m gを加えた後， アルゴン気流下 0〜5。Cでァセ卜二トリル 18m 1に溶解したグルコース （ベン ゾィル） のブロモ体（ ）， 1. 72 gを加えた。 そして， 徐々に温度を室温ま で戻しながら， 5時間 した。 さらに， シルバートリフレート 668mgを加 え， 室温で 18時間撹拌した。 反応液を M し， 母液の溶媒を減圧留去した後， 残渣をクロ口ホルムに溶解し， 飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウムで し , 溶媒を ' ϋ留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル =5 : 4) にて分離精製し， 白色粉末 1. 24 gを得た。 さらに， 逆相分配系カラムを用いた高速液体クロマトグラフィー （ァセトニトリ ルー水にて再分離精製し， 白色粉末の) δ体 813mg (lOQyg：収率 64. 4%) を得た。
[化合物 100)5の物性値]
C56H55°14F 分子量 971 · 04
^-NMR [ 500MHz, CDC ， Re f =0.000ppm (TMS) ] δ ； 4.149-4.112 (1H， m, H-5) 5.064 (1 H, d， J =8.06, H - 1)
5.562 (1 H, d d, J =9.53, H— 2)
5.695 (1 H, t, H-4)
5.917 (1H, t， H-3)
6.126 (1 H, s, B e t - 4)
6.339 ( 1 H， d, B e t - 1)
7.990, 7.947, 7.926. 7.832 (8H, 4 d, J =8.43, Cg Hr CO—） FAB (+) MS calcd. 970.36； 993 (M+Na) +
： 142-145°C
I R cm"1 1734 (C-0 20位） ， 1665 (OO 3位）
Figure imgf000089_0001
例 17
ダルコシルベ夕メタゾン （ベンジル体） の合成 （図 17 )
①グルコースの Sメチル化 旦→1_01
yS— D—グルコース一ペンター 0—アセテート （8) 5 g及びトリプチルすず メチルスルフイ ド 6. 5 gをジクロロェタン 4 Om 1に懸衝させ， 氷冷下， 四塩 化スズ 1. 94m 1を加え， 0 で 5時間撹拌した。 反応液をクロ口ホルムで希 尺し， フッ化カリウム水溶液を加え室温で撹拌した。 続いてセライトにて ilし， 母液を飽和飽和炭酸水素ナトリウム水溶液， 水， そして飽和食塩水で洗浄した後， 無水硫酸マグネシウムで乾燥し， 溶媒を減圧留去した。 得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （へキサン：舴酸ェチル = 3 ： 2) にて分離精製し， 白色粉末 4. 5g (i ;収率： 93. 2%) を得た。
[化合物 101の物性値]
C15H2209 S 分子量 378.39
^-NMR [ 500MHz, CDC 1 g , R e f =0.000ppm (TMS) ] δ ； 2.086. 2.069. 2.030, 2.013 (12Η, 4 s, CE^ COO—）
2.173 (3H, s, CHo S -）
3.754-3.720 (1 H, m， H- 5)
4.151 (1 H, d d, J =12.46. H— 6)
4.256 (1 H, d d, J =5.13. H-6 ')
4.399 (1 H， d, J =9.90. H— 1)
5.107-5.056 (2H, m, H— 2， H - 4)
5.235 (1 H， t， J =9.52, H— 3)
②グルコース （ Sメチル体） のべンジル化 101→102
グルコース （Sメチル体） ^， 40 Omgをメタノール 6m 1に溶解し， 0 〜5。Cで 1Mナトリゥムメ トキシド 0. 5m 1を加えた後， 室温で 5時間撹拌し た。 続いて反応液の溶媒を ' S留去溶媒した後， DMF 9mlに溶解し， 0°C で， ベンジルブロマイド 1. 45 gを加えた後， 水素化ナトリウム 0. 4mgを 加え， 徐々に温度を室温まで戻しながら， 3時間撹拌した。 続いて氷冷下メ夕ノ —ルを加え， 減圧留去後， ジェチルェ一テルを加え， 水及び飽和食塩水で洗浄し， 無水硫酸マグネシゥムで し， 溶媒を ¾E留去した。 得られた残渣をシリ力ゲ ルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =7 ： 1) にて分離精製し， 白色粉末 445. 2mg (10_2； JR^: 73. 8%) を得た。
[化合物 102の物性値]
C35Hn8°5 S 分子量 570.75
^-NMR [ 500MHz, C D C 1 g , R e f =0.000ppin (TMS) ] δ ； 2.244 (3H, s， C S— )
4.362 (1 H, d, J =9.52, H— 1)
③ダルコシルベタメタゾン （ベンジル体） 103の合成 102 + 86→103 ベタメ夕ゾン （86) , 1 14mg, グルコース （0—べンジル体， Sメチル体） 102, 20 Omgをクロ口ホルム 6m 1に溶解し， モレキュラシ一ブ 4A, 80 m を加えた後， 一 20 °Cでメチノレトリフレート 75 1を加え， 徐々に温度を 室温まで戻しながら， 5時間 した。 反応液にトリェチルァミンを加えアル力 リ性へとした後， ^iiし母液を減圧留去した。 続いてクロ口ホルムで希釈し， 飽 和飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した後， 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥し， 溶媒を減圧留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一 （へキサン：酢酸ェチル = 5 : 4) にて分離精製し， 白 末 20 Omg 収率： 75. 4%, な ： S = 3： 1) を得た。
[化合物 103の物性値]
C56H6oO10F 分子量 915.11
^-NMR [ 500MHz, CDC 1 g , Re f =0.000ppm (TMS) ] δ ； 3.492 ( 0. 25H, d d, H— 2, yS)
3.598 (0. 75H, d d, H— 2, a)
4.504 ( 0. 25H, d, J =7.70, H— 1， yS) 4.823 (0. 75H, d, J =4.03， H - 1， a) 6.110 (0. 25H, s， B e t—4, β)
6.143 ( 0. 75H， s， Be t— 4， a)
6.310 (0. 25H， s, B e t - 1, β)
6.338 (0. 75H, s, B e t - 1, a)
FAB ( + ) MS calcd. 914.44； 915 (M+H) +
融点： 80-83°C
I R ^ max cm"1 1725 (C-020位） ， 1663 (C-0 3位）
例 18〜例 23
ダルコシルジフルォロステロィドの合成 （図 18〜図 23) ①ダルコシルジフルプレドナート （ —トルオイル体） 105の合成
3^+104→10_5
ジフルプレドナートの加水分解物 （104) , 315 m gをァセトニトリル 18 m lに溶解し， モレキユラシープ 3 A， 439mg及びシルバートリフレート 4 09m を加えた後， ァルゴン気流下 0〜 5 で， ァセトニトリル 18 m 1に溶 解したグルコースのブロモ体 （ ） ， 1. 14gを加えた。 そして， 徐々に温度 を室温まで戻しながら， 2時間撹拌した。 さらに， シルバートリフレート 409 mgを加え， 室温で 18時間撹拌した。 反応液を^！し， 母液の溶媒を¾^留去 した後， 残渣をクロ口ホルムに溶解し， 飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥し， 溶媒を減圧留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （へキサン： δ酸ェチル =2： 1) にて分離精製し， 白色粉末 870m gを得た。 さらに， 逆相分配系カラムを用いた高速液体クロマトグラフィー （ァ セトニトリル一 7_K) にて再分離精製し， 白色粉末の 3体 64 Img (105 ：収 率 78. 2%) を得た。
[化合物 105 ySの物性値]
C59H60°14F2 分子量 103L11
½-NMR [500MHz, CDC 13 , R e f =0.000ppm (TMS) ] δ： 2.420, 2.371. 2.340, 2.296 (12H, 4 s, C¾ Cg H4 0—）
4.085-4.047 (1 H， m, H- 5)
4.561 (1H, d d, H - 6)
4.792 (1 H, d d, H-6 ' )
4.889 (1 H, d, J =8.06, H- 1)
5.454 (1 H， dd， H-2)
5.633 (1 H, t, H-3)
5.913 (1H, t， H - 4)
7.869, 7.849, 7.828, 7.740
(8H, 4d, J =8.43, CHg C„ 0-) FAB ( + ) MS caicd. 1030.4； 1031 (M+H) + , 1013 (M-H2 0) + ： 152-155°C
I R v JS^ cm"1 1733 (C-020位） ， 1630 (C-0 3位）
②グルコシルジフロラゾン （ ートノレォィノレ体） 107の合成 3_+ 106—107 ジフロラゾンの加水分解物 （106) , 206mg及びグルコースのブロモ体
{3) , 72 Omgをァセトニトリル 3m 1及びシァノエタン 5m 1の混液に溶 解し， モレキュラシーブ 3 A， 1. Ogを加え室温で 3時間撹拌した。 これを 0 °Cに冷却し， シァノエタン lm 1に溶解したシルバートリフレート 262mgを 加え， アルゴン気流下， 徐々に温度を室温まで戻しながら， 20時間撹拌した。 反応液をクロ口ホルムで希釈し， セライト 後， 母液を飽和飽和炭酸水素ナト リゥム水溶液， 、で飽和食塩水で洗浄し， 溶媒を無水硫酸マグネシゥムで乾燥 し， 溶媒を減圧留去した。 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー
(トルエン：酢酸ェチル =7 ： 3) にて分離精製し， 白 fe^末 317mgを得た。 さらに， 逆相分配系カラムを用いた高速液体クロマトグラフィー （ァセトニトリ ル：水） にて再分離精製し， 白色粉末の) S体 23 lmg (107y3：収率 44. 4 %) を得た。
[化合物 107^3の物性値]
C60H62O F2 分子量 1045.14
½ - NMR [500MHz, CDC ， Re f =0.000ppm (TMS) ] δ： 2.387, 2.354. 2.351. 2.291 (12H， 4 s， C ^ Cg H4 0—）
4.120-4.084 (1 H, m, H - 5)
4.278 (1 H, t, H - 6)
4.582 (1 H， t, H-6 ')
4.999 (1 H, d, J =8.06, H— 1)
5.516 (1H， d d, H— 2) 5.644 (1 H， t, H - 4)
5.873 (1 H， t, H-3)
6.358 (1 H, d, D i f 1 o r a-1)
6.427 (1 H, s, D i f 1 o r a— 4)
7.860. 7.830, 7.786, 7.717
(8H， 4 d, J =8.06, CH Cg 0-)
FAB (+) MS calcd. 1044.41 ； 1045 (M+H) +， 1067 (M+Na) + ,
1 Rシ Ϊ cm"1 1733 (C-020位） ， 1671 (00 3位）
③ダルコシルジフルコルトロン （ 7— トルオイル体） 109の合成
3+108→109
ジフルコルトロンの加水分解物 （108) , 20 Omgをァセ卜二卜リル 2m 1 に溶解し， モレキュラシ一ブ 3 A, 2 gを加え 30分撹拌した後， アルゴン気流 下 0〜5。Cで， ァセトニトリル lm 1に溶解したグルコースのブロモ体 （3) , 725m g及びシルバートリフレート 261m gを加えた。 そして， 徐々に温度 を室温まで戻しながら， 2. 5時間 した。 反応液を し， 母液の溶媒を減 圧留去した後， 残渣を酢酸ェチルに溶解し， 飽和飽和炭酸水素ナトリウム水溶液， 次いで飽和食塩水で洗浄後， 無水硫酸マグネシウムで ¾ し， 溶媒を' flE留去し た。 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （トルエン： g乍酸ェチ ル =4： 1) にて分離精製し， 白色粉末 379m gを得た。 さらに， その内の 3 7 Omgを逆相分配系カラムを用いた高速液体クロマトグラフィー （ァセトニト リル：水） にて再分離精製し， 白色粉末の yS体 289mg (109g：収率 55. 1%) を得た。
[化合物 109^の物性値]
分子量 993.11
°57"62°13' 2 ^-NMR [500MHz, CDC 1 g , Re f =0.000ppm (TMS) ] δ： 2.421, 2.364, 2.341. 2.293 (12H, 4 s, C ^ Cg H4 0—) 4.070-4.033 (1 H, m, H - 5)
4.972 (1 H， d, J =8.06, H - 1)
5.478 (1 H, d d, H - 2)
5.639 (1 H， t, H-3)
5.884 (1 H, t, H— 4)
6.370 (1 H， d, D i f 1 u c o- 1)
6.437 (1 H, s, D i f 1 u c o - 4)
7.872, 7.831, 7.822. 7.729
(8H, 4 d， J =8.06, CH3 Cg 0 -）
FAB (+) MS calcd. 1028.4； 1029 (M + H) + ,
Figure imgf000095_0001
： 144-147で
I R ^ cm一1 1734 (C-0 20位） ' 丄 672 (C-0 3位）
④ダルコシルジフルコルトロン （ベンゾイノ！^本） の合成
99 +108-*110«+1105
ジフルコルト口ンの加水分解物 (108) 299.lDig(0.758nimol)をァセトニトリル 20mlに溶解し、 モレキュラシ一ブ 3 A約 700oig， シルバートリフレート 390.6mg( 1.52mmol )を加え 1時間撹拌した後、 アルゴン気流下 0。Cでァセトニトリル 10ml に溶解したベンゾィルグルコースのプロモ体 （99) 1.0g(1.52mmol)を加えた。 徐 々に室温まで戻しながら、 2B寺間 し、 更にシルバートリフレー卜 390.6mgを 加え、 室温で 14時間撹拌した。 再びシルバートリフレート 390.6mgを加え、 室温 で 4時間撹拌した後、 反応液をろ過し、 ろ液の溶媒を ί¾Ε留去した。 残渣をクロ 口ホルムに溶解し、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒 を' ¾E留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェ
9 チル：へキサン 2： 3—4:5) にて分離精製し、 目的物を含む画分を 360.2mg得 た。 これをさらに逆相分配系カラムを用いた HPLC (水ーァセトニトリル） にて分 離精製し、 それぞれ白色粉末としてな体 19.9mg (110α：収率 2.7%) , S体 249. 9flig(110)S：収率 33.9%)を得た。
[化合物 110αの物性値]
C56H54F2 °13 分子量 972.35
融点 135〜138。C
FAB (+) MS ； 955(M-H2 0) +， 973(M+H) + , 995(M+Na) +
1 R ^ cm"1： 3448 (0-H) ,1731 (COPh) ,1671(C-0 3位）， 1616及び 1603 (C-C)
AH-NMR [ 500MHz, CDC 13 , R e f =0.000ppm (TMS) ] δ ； 7.169 (1H, d, J2 ί =10.3, H - 2)
6.437 (1 H, d, J4 ί =1.8 , H - 4)
6.408 (1 H, d d, H— 1)
6.250 (1 H， t, J3 2 =9.9. J 3 4 =9.9 , H-3GJc )
5.780 (1 H, t, J4 5 =10.3, H— 4Gle )
5.338 (1 H， d， ] l 2 =3.7， H - )
5.223 (1 H， d d, H-2G,C )
4.917 (1H, dd， Je =3.3, J6 6,=12.5, H— 6Gle )
4.657 (1 H, d d d, J6 6,=2.6， H-5G,C )
4.296 (1 H, d d， H - 6 )
4.249 (1 H, d, JgeD] =17.6, H - 21)
4.231 (1H, d， H— 2Γ )
1.553 (3H, s， H— 19)
1.077 (3H, s， H-18) 0.968 (3H, d， J16CH3 16=7.0 , i6—CH3 )
[化合物 11 O の物性値]
C56H54F2 °13 分子量 972.35
j i40〜145。C
FAB (+) MS ； 955(M-H2 0) +， 973(M + H) + , 995(M+Na)
I R Ϊ cm"1： 3440 (0-H) , 1731 (COPh) , 1671 (C-0 3位）， 1604 (C-C)
^-NMR [ 500MHz, CDC 13 , R e f =0.000ppm (TMS) ] δ '· 7.115 (1H, d d, J2 { =10.3, H-2)
6.438 (1 H, d， J4 1 =1.8 , H-4)
6.374 (1 H, d d, H— 1)
5.927 (1 H， J 3.2 =^9. J 3.4 9.9， H-3 Glc
5.704 (1 H， t， J4 5 =9.9， H-4G|c )
5,519 (1H, d d， J2 1 =7.7， H-2GJc )
5.038 (1 H, d, H - 1 )
4.691 (2H, d d， Jg F =4.0 , H-6Glc )
4.268 (1 H， d, Jgem =16.9, H— 21)
4.133 (1H, d， Η-2Γ )
4.084 (1 H, d， H-5Glc )
1.558 (3H， s， H - 19)
0.900 (3H， s, H-18)
0.821 (3H, d， J難 16 = 7.0， I6-CH3 )
⑤ダルコシルジフルコルトロン （ 一クロ口ベンゾィル体） 112の合成
109—111—112 ダルコシルジフルコルトロン （ 一トルオイル体； 109) , 1. 34gをクロ 口ホルム 4 Om 1に溶解させ， 氷冷下 1Mナトリウムメ トキシド 1. 04m lを 加え， 徐々に温度を室温まで戻しながら， 1時間撹拌した。 反応液にメタノール 30m 1を加え 3時間室温で した。 反応液をゲル 力ラム LH— 20にの せメタノールで溶出し， 得られた画分の溶媒を 留去した。 得られた残渣をメ 夕ノールから再結晶し， ダルコシルジフルコルトロン （脱保護体； 111) 408. 4mgを得た。 そのうち， 102. 5mgに 0— 5°Cで/?—クロ口べンゾイルク 口ライド 190〃 1及びピリジン 0. 9m lを滴下し， 徐々に^^を室温まで戻 しながら， 6時間撹拌した後， メタノール lm 1を加え室温で 30分撹拌した。 反応液をゲル 力ラム L Η— 20にのせメタノ一ルで溶出し， 得られた画分の 溶媒を ff留去した後， 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(トルエン：酢酸ェチル =4 ： 1) にて分離精製し， 白色粉末 152. 2mg
U 12：収率 42. 0% (109→112, 2段階） } を得た。
[化合物 111の物性値]
C28Hog09 F2 分子量 556.60
1H-NMR [500MHz, DMSO, Re f =0.000ppm (TMS) ] δ ： 3.079 (1 H， t， J =5.49, H-6 ' )
3.118 (1H， t, J =8.43, H— 2)
3.272 (1 H, d， J =7.79, H - 3)
3.439 (1 H， d d， J =il.36.H-5)
4.161 (1H, d, J =8.06, H - 1)
6.107 (1 H， s, D i f 1 u c o - 4)
6.292 (1 H, d, D i f 1 u c o-l)
FAB ( + ) MS calcd. 556.2 ； 557 (M+H) 十，
融点： 162-164°C 1716 (C 020位) , 1630 (C-0 3位)
[化合物 112の物性値]
C56H50°13C 14 F2 分子量 1110·81
1H-NMR [500MHz, CDC 12 , Re f =0.000ppni (TMS) ] δ： 4.057 (1 H, d d d, J =4.03, H-5)
4.605 (1 H, d d, J =4.03, H - 6 ')
4.693 (1 H, dd, J =12.45, H— 6)
5.046 (1 H, d， J =7.70, H— 1)
5.471 (1H, d d， J =9.53, H - 2)
5.654 (1 H, t， J =9.86, H - 4)
5.843 (1 H, t, J =9.86, H— 3)
7.286. 7.349. 7.352, 7.411
(8H， 4 d, J =8.79, C 1 Cg ¾ CO-)
7.762, 7.838, 7.890. 7.902
(8H, 4 d, J =8.79, C 1 Cg ¾ CO-)
FAB (+) MS calcd. 1108.2； 1109 (M + H) 十，
t¾： 147-149°C
1 R ! ΙΠ^Λ cm-1： 1738 (C-020位） ， 1634 (C-0 3位）
⑥ダルコシルジフルコルトロン （ァセチル体） 113の合成 109→113
ダルコシルジフルコルトロン （ ?—トルオイル体； 109) , 1. 55gをクロ 口ホルム 50m 1に溶解させ， 氷冷下 1Mナトリウムメ トキシド 1, 2 lm lを 加え， 徐々に温度を室温まで戻しながら， 1時間撹拌した。 反応液にメタノール 40m 1を加え 3時間室温で撹拌した。 溶媒を減圧留去し， 無水酢酸 8. 0m 1 を加え， 氷冷下ピリジン 1. 8m lを加え， 徐々に温度を室温まで戻しながら， 2時間撹拌した。 さらに無水酢酸 2. 6m l及び， ピリジン 0. 6m lを加え， 室温で 3時間撹拌した。反応液を氷水中にあけ， クロ口ホルムで抽出し， それを 飽和飽和炭酸水素ナトリウム水溶液， 5%硫酸銅水溶液， 飽和食塩水の順で洗浄 した後， 無水硫酸マグネシウムで乾燥し， 溶媒を flE留去した。 得られた残渣を 酢酸ェチルより再結晶し， 白色粉末 668mg 収率 61. 2%) を得た。
[化合物 113の物性値]
C36X146°131' 2 分子量 724.75
-画 R [500MHz, CDC 13 , Re f =0.000ppni (TMS) ] δ： 2.117, 2.069, 2.051, 2.019 (12H， 4 s, CH^ COO—）
3.663 (1 H, ddd， J =5.13, H-5)
4.198 (1H, d d, J =2.93， H - 6 ')
4.389 (1 H, dd, J =12.46 , H— 6)
4.733 (1 H, d， J =8.06, H - 1)
5.005 (1 H， dd, J =9.52, H-2)
5.007 (1 H, t, J =9.52, H— 4)
5.235 ( 1 H， t， J =9.52, H-3)
6.383 (1 H, d, D i f 1 u c o - 1)
6.429 (1 H, s, D i f 1 u c o— 4)
FAB ( + ) MS calcd. 724.3 ； 725 (M+H) +
： 233-235°C
1 R Ϊ cm"1 1760 (C-020位） ， 1671 (C-0 3位） 例 24
ダルコシルデキサメ夕ゾン （ァセチル体） の合成 （図 24)
①ダルコシルデキサメタゾン （ァセチル体） の合成 5β→114jS
ダルコシルデキサメタゾン （S) の脱保護体 (5yg) , 278mgを無水酢酸 1. 75m 1に溶解し， 氷冷下ピリジン 0. 40m lを加え， 徐々に温度を室温 まで戻しながら， 1時間 i i した。 反応液を氷水中にあけ， クロ口ホルムで抽出 し， それを飽和飽和炭酸水素ナトリウム水溶液， 5%硫酸銅水溶液， 飽和食塩水 の順で洗浄した後， 無水硫酸マグネシウムで し， 溶媒を減圧留去した。得ら れた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 2) にて分離精製し， 白 末 198mgを得た。 さらに， 逆相分配系カラムを 用いた高速液体クロマトグラフィー （ァセトニトリル一水） にて再分離精製し， 白色粉末 147m g (1143：収率 40. 5%) を得た。
[化合物 114 の物性値]
C3„H470lylF 分子量 722.76
½- NMR [50 OMH Z, CDC 1 g , R e f =0.000ppm (TMS) ] 6： 2.119, 2.094. 2.047. 2.022 (12H, 4 s， C C OO—）
3.6904-3.654 (1 H， m, H - 5)
4.219 (1H， d d, J =12.09. 3.29. H— 6)
4.336 (1 H， d d, J =4.77, H— 6 ' )
4.746 (1 H, d, J =8.06, H— 1)
5.027 (1 H， d d, J =9.15, H— 2)
5.087 ( 1 H, t, H - 4)
5.245 (1 H, t, H-3)
6.121 (1 H, s， D e x-4)
6.347 (1 H， d， D e x- 1)
FAB (+) MS calcd. 722.29； 723 (M + H) + , 705 (M-H2 0) + 融点： 125-128°C τ p , KBr 1
1758 (0020位） ， 1666 (C-0 3位）
例 25
ガラクトシルデキサメ夕ゾン （ァセチル体） の合成 （図 25)
①ガラクトシルデキサメタゾン （ァセチル体） 115ySの合成 14/5—115S ガラクトシルデキサメタゾン （ 一トルオイノレ体； ， 762m gをクロ 口ホルム 25m 1に溶解させ， 氷冷下 1Mナトリウムメトキシド 592 1を加 え， 徐々に温度を室温まで戻しながら， 2時間撹拌した。 反応液にメタノール 2 5 m 1を加え 1時間室温で■した。 溶媒を' ¾£留去し， 無水酢酸 3. 90m 1 を加え， 氷冷下ピリジン 0. 90m lを加え， 徐々に温度を室温まで戻しながら, 12時間勝した。 さらに無水酢酸 1. 30m l及び， ピリジン 0. 30m lを 加え， 室温で 4時間撹拌した。反応液を氷水中にあけ， クロ口ホルムで抽出し， それを飽和飽和炭酸水素ナトリウム水溶液， 5%硫酸銅水溶液， 飽和食塩水の順 で洗浄した後， 無水硫酸マグネシウムで し， 溶媒を '^Ε留去した。 得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =2： 3) にて分離精製し， 白色粉末 462m gを得た。 さらに， 逆相分配系カラムを用い た高速液体クロマトグラフィー （ァセトニトリル一水） にて再分離精製し， 白色 粉末 171mg (115,5：収率 31. 9%) を得た。
[化合物 115^6の物性値]
CQgH470llF 分子量 722.76
½-NMR [500MHz, CDC 1 g , R e f =0.000ppm (TMS) ] δ： 2.190. 2.132. 2.101, 2.002 (12H, 4 s, C¾ COO—）
4.454 (1 H， d d, H - 6 ' )
4.575 (1 H, d, J =8.06, H- 1)
4.621. (1H, d d, H-2) 5.032 ( 1 H, t， H-3)
5.239 (1 H, t, H-2)
5.392 (1 H， d, H-4)
6.115 (1H， s, D e x-4)
6.331 (1H, d， Dex-1)
FAB (+) MS calcd. 722.29； 723 (M+H) + , 705 (M-H2 0) + 融点： 138-1410C
I cm-1 1753 (C-020位） ， 1666 (C-0 3位）
Figure imgf000103_0001
例 26
ダルコシル吉草酸べ夕メタゾン Ο—トルオイノレ体） の合成 （図 26)
①ダルコシル吉草酸ベタメタゾン Ο—トルオイル体） 117の合成
96 +116→117
吉草酸べタメ夕ゾン (116) , 405mgをァセ卜二卜リル 23mlに溶解し, モレキュラシ一ブ 3 A, 460m g及びシルバートリフレート 437mgを加え た後， アルゴン気流下 0〜5。Cで， ァセトニトリル 12m 1に溶解したダルコ一 ス （ 一トルオイル体） のブロモ体 （^) , 1. 22 gを加えた。 そして， 徐々 に温度を室温まで戻しながら， 5時間撹拌した。 反応液を ϊϋϋし， 母液の溶媒を 留去した後， 残渣をクロロホルムに溶解し， 飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マ グネシゥムで乾燥し， 溶媒を減圧留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一 （へキサン：酢酸ェチル = 5： 4) にて分離精製し， 白色粉末 779mgを得た。 さらに， 逆相分配系力ラムを用いた高速液体ク口マトダラフ ィ一 （ァセトニトリル一 7) にて再分離精製し， 白色粉末の 体 407mg (11 /3 :収率 43. 1%) , 及び α体 59m g (117な ：収率 6. 3%) をそ れぞれ得た。 [化合物 1173の物性値]
C65H71°15F 分子量 η11·2
½-NMR [500MHz, CDC ， Re f = O.OOOppm (TMS) ] δ： 2.352. 2.307, 2.290, 2.277 (12H， 4 s, CH3 Cg H4 0-) 4.088-4.051 (1 H, m， H-5)
4.353 (1 H, d, J =9.16, H-6)
4.663 (1 H, d， J =4.76, H— 6 ' )
5.135 (1H, d， J =8.06, H- 1)
5.481 (1H， d d, H-2)
5.675 (1 H, t, H-4)
5.869 (1 H, t, H-3)
6.181 (1H, s, Be t—4)
6.400 (1 H, d, B e t - 1)
7.800. 7.712. 7.475 (8H， 3d， J =7.69, CHg Cg 0-) FAB ( + ) MS calcd. 1110.48 ； 1111 (M+H) +，
1094 (M - H2 0)
融点 113-ii5°C
1 Rレ cm-1 1734 (C-020位） ， 1668 (C-0 3位） [化合物 117ひの物性値] C65H71°15F 子量 11U'2
½ -匪 R [500MHz, CDC 13 , Re f = O.OOOppm (TMS) ] δ： 2.386. 2.339. 2.333. 2.284 (12H， 4 s， CHg Cg H4 0—） 4.088-4.051 (1 H, m， H-5)
5.330 ( 1 H， d, J =3.67, H— 1)
6.162 (1H， s， Be t—4) 6.385 (1 H, d, B e t - 1)
7.831. 7.772. 7.676 (8H, 3d, J =8.06, CHg Cg 0—） FAB (+) MS calcd. 1110.48 ； 1111 (M + H) + ,
1094 (M - H2 0)
105-108°C
I R ^ ϊ?ί cm—1 1732 (C-020位） , 1668 (C-0 3位） jS—ラムノシルデキサメタゾンの合成 （図 27)
①ラムノシルデキサメタゾン保護 （ァセチル） 体 119の合成 (ダリコシル化） デキサメタゾン （ ） ， 1. 10 g, ラムノース （0—ァセチル， Sメチル体） 118, 1. 12gをテトラヒドロフラン 10m 1に溶解し， モレキュラシーブ 4 A， 1. 2 gを入れた褐色容器に加えた。 一 10。Cでメチルトリフレート 2m l を加え， 徐々に を室温まで戻しながら， 4時間■した。 反応液に酢酸ェチ ルエステル 10 m 1で希釈した後卜リェチルァミンを加え中和後， 麵し酢酸ェ チルエステル 3 OOm 1で希釈し， 飽和飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液及び飽和 食塩水で洗浄した後， 無水硫酸マグネシウムで,し， 溶媒を 留去した。 得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （トルエン：アセトン- 1 ： 1) にて分離精製し， 白色粉末 312. 5mg (119^；収率: 16. 8%を得 プ <_o o
[化合物 1193の物性値]
C34H45F012 分子量 664.72
R f =0.62 (シリカゲル TLC, CHC 13 ：メタノール = 20： 1 ) ^-NMR [ 500MH 2 , CDC 13 , R e f =0.000ppm (TMS) ]
6 7.213 (1H, d, Dexa-H-2, J2 1 =10. 3)
6.336 (1 H， d d, Dex a - H— 1， J1 4 =l. 5)
6.115 (1 H， d, D e x a -H-4) 5.376 ( 1 H, d d， H- 2, J2 3 =3. 3, J2 1 =l. 8)
5.321 (1H, d d, H - 3, Jn Λ =9. 9)
5.088 ( 1 H， d d, H— 4, J4 5 =9. 9)
4.785 (1 H, d， H - 1)
4.511 (1H， d, D e x a-H-2 geoi = 16. 5)
4.418 (1 H, d, D e x a-H-21 ' )
4.380 (1 H， m， Dexa— H - 11)
4.014 (1H， dq， H-5, J5 β =6. 2)
3.118 (1 H, m, D e x a - H - 16)
2.617 (1 H， m, D e x a - H— 6)
2.157, 2.057. 2.003 (3 Hx 3, e a ch s OA c x 3)
1.548 (3H, s， D e x a - H - 19)
1.218 (3H, d, H-7 ')
1.055 (3H, s， D e x a -H- 18)
0.910 (3H, d, Dexa - 16CH 16CH3.16= ' · 3)
FAB (+) MS ； 665 (M + H) +
融点： 137〜139。C
1 R ^ Ϊ5ϊ cm"1 3430 (0-H) 1752 (00) , 1668 (00)
②ラムノシルデキサメタゾン脱保護体の合成 の合成）
ラムノシルデキサメタゾン保護体 （1193 ) 103. 4mgをメタノール lm 1に溶解し， 1 Mナトリウムメ トキシド 40 1を加えた後， 室温で 1時間撹拌 した。 反応液をゲル^ i カラム LH— 20にのせてメタノールで溶出し、 得られ た画分の溶媒を 留去し、 白色粉末 55. 4mg (120 ；収率: 64%) を 得た。
[化合物 120 の物性値] C28H39F 09 分子量 538.61
R f =0.67 シリカゲル TLC， CHC 13 ： メタノール =1 : 1) H-NMR 500MHz, CD3 OD, R e f =0.000ppm (TMS) ] 7.403 1H， d， Dexa - H— 2， J2 χ =10. 3) 6.286 1H, d d， Dex a - H— 1， ] { i = 1. 8) 6.115 1H， d, D e x a-H-4)
4.682 H， d, H— 1, J 5)
4.649 1H， d， Dexa-H-21 J gem 8. 3) 4.412 1H, d, Dexa - H - 21 ' )
4.259 1 H, m, D e x a-H- 11)
3.951 H, d d, H— 2， J 2.3 3)
3.698 H, dd, H - 3， 3.4 =9. 5)
3.596 H， d q, H- 5, 5.4 9. 5, 5.6 6. 2) 3.383 1H， d d， H - 4)
3.062 :1 H, m, D e x a -H- 16)
2.713 H， m, D e x a— H— 6)
2.480 1 H， m, D e x a - H - 6 ' )
2.317 :1H， m， D e x a -H- 12)
2.222 H, m, D e x a— H— 14)
1.876 H, m, D e x a— H— 7)
1.727 H， m, D e x a -H- 15)
1.580 :3H, s， D e x a-H- 19)
1.265 :3H， d， H - 6)
1.002 :3H， s， D e x a - H - 18)
0.855 :3H， d, Dexa - 16CH 3 J16CH3.16=6. 9) FAB ( + ) MS ； 539 (M + H) +
： 144〜146 °C (分解）
05 一
Ai/S6 Od9Ϊ奪 6dT/I3 -
I
Figure imgf000108_0001

Claims

請求の範囲
1. ァグリコンがステロイド化合物である配糖体であつて、 その 2 1位が単純糖 若しくは該単純糖のァシル化糖で置換されている配糖体であり、
前記単純糖若しくは該単純糖のァシル化糖の水酸基が卜ノレオィル基、 ベンゾィ ル基、 パラクロロベンゾィル基、 またはァリールアルキル基で保護されているこ とを特徴とする配糖体。
2. 請求項 1記載の配糖体において、 前記ステロイド化合物は、 ジフルプレドナ ート、 ジフロラゾン、 またはジフルコルトロンであることを特徴とする配糖体。
3. 請求項 1記載の配糖体において、 前記ステロイド化合物は、 デキサメタゾン、 ベタメタゾン、 または吉草酸べタメ夕ゾンであることを特徴とする配糖体。
4. 請求項 1記載の化合物を含む抗炎症剤。
5. 請求項 2記載の化合物を含む抗炎症剤。
6. 請求項 3記載の化合物を含む抗炎症剤。
PCT/JP1994/001602 1993-09-29 1994-09-28 21-substituted steroid compound Ceased WO1995009177A1 (en)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP94927793A EP0721956B1 (en) 1993-09-29 1994-09-28 21-substituted steroid compound
DE69425439T DE69425439D1 (de) 1993-09-29 1994-09-28 In stellung 21 substituierte steroide
AT94927793T ATE195127T1 (de) 1993-09-29 1994-09-28 In stellung 21 substituierte steroide

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP5/243123 1993-09-29
JP24312393 1993-09-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1995009177A1 true WO1995009177A1 (en) 1995-04-06

Family

ID=17099147

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP1994/001602 Ceased WO1995009177A1 (en) 1993-09-29 1994-09-28 21-substituted steroid compound

Country Status (6)

Country Link
US (1) US5945404A (ja)
EP (1) EP0721956B1 (ja)
AT (1) ATE195127T1 (ja)
CA (1) CA2172983A1 (ja)
DE (1) DE69425439D1 (ja)
WO (1) WO1995009177A1 (ja)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010104187A1 (ja) 2009-03-09 2010-09-16 三笠製薬株式会社 ステロイド化合物
JP4610734B2 (ja) * 1998-03-19 2011-01-12 三笠製薬株式会社 ２１−置換グリコシルステロイド化合物
CN114891057A (zh) * 2022-05-26 2022-08-12 沈阳药科大学 唾液酸衍生物修饰的化合物及其合成方法和应用
JP2023537128A (ja) * 2020-08-10 2023-08-30 ピー．アイ．エフ． アントレプレナーズ エルティーディー マクロファージ標的薬物コンジュゲート

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5005127B2 (ja) 1999-05-04 2012-08-22 ストラカン・インターナショナル・リミテッド アンドロゲングリコシド及びそのアンドロゲン作用活性
CA2670236C (en) 1999-09-30 2012-06-05 Hollis-Eden Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic treatment of androgen receptor driven conditions
AU2001225363A1 (en) * 2000-01-14 2001-07-24 Strakan Limited Glycosides and orthoester glycosides of glucocorticoids and uses thereof
US20030130248A1 (en) * 2000-05-31 2003-07-10 Mozzone Keith C. Topical anti-inflammatory compositions
AU2003278744B2 (en) 2002-08-28 2010-07-29 Harbor Biosciences, Inc. Therapeutic treatment methods
EP1625854B1 (en) * 2004-08-09 2008-10-15 Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des öffentlichen Rechts Albumin conjugates containing a glucuronic linker
CN1292754C (zh) * 2004-11-09 2007-01-03 云南白药集团股份有限公司 一种c21甾体配糖体在制药中的应用
US7947508B2 (en) * 2004-11-30 2011-05-24 Align Technology, Inc. Systems and methods for intra-oral diagnosis
US20060115782A1 (en) * 2004-11-30 2006-06-01 Chunhua Li Systems and methods for coating a dental appliance
US7766658B2 (en) * 2004-11-30 2010-08-03 Align Technology, Inc. Systems and methods for intra-oral diagnosis
US20060115785A1 (en) 2004-11-30 2006-06-01 Chunhua Li Systems and methods for intra-oral drug delivery
CN101970042A (zh) 2008-02-25 2011-02-09 眼门药品公司 经由离子电渗法增强递送治疗药物至眼部组织
CA2975228C (en) * 2008-05-02 2020-07-21 Seattle Genetics, Inc. Methods and compositions for making antibodies and antibody derivatives with reduced core fucosylation
ES2711622T3 (es) 2010-08-05 2019-05-06 Seattle Genetics Inc Inhibición de la fucosilación in vivo usando análogos de fucosa
US10350228B2 (en) 2012-08-23 2019-07-16 Seattle Genetics, Inc. Treatment of sickle cell disease and inflammatory conditions
JP7073266B2 (ja) * 2016-03-25 2022-05-23 シージェン インコーポレイテッド Ｐｅｇ化薬物リンカー及びその中間体を調製するためのプロセス
KR20240141253A (ko) * 2022-01-25 2024-09-26 101 테라퓨틱스 엘티디. Covid-19 치료를 위한 조성물 및 방법

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0123485A1 (en) * 1983-04-14 1984-10-31 The Regents Of The University Of California Colon-specific prodrug, the preparation and uses thereof
WO1994015947A1 (en) * 1993-01-08 1994-07-21 Astra Aktiebolag Novel colon- or ileum-specific steroid derivatives

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3185682A (en) * 1961-10-04 1965-05-25 Merck & Co Inc Steroid glucuronides and processes for preparing the same
BR6456819D0 (pt) * 1963-02-18 1973-08-14 Merck & Co Inc Processo para a preparacao de galacturonidios de esteroid
US3240777A (en) * 1963-02-18 1966-03-15 Merck & Co Inc Steroid 16alpha-glucuronide of the antiinflammatory pregnane series
US3427300A (en) * 1965-11-12 1969-02-11 Merck & Co Inc Anti-inflammatory steroid 2'-acetamido-2'-deoxy-glucoside compounds
JPS60501105A (ja) * 1983-04-14 1985-07-18 ザ　・レ−ゲンツ・オブ・ザ・ユニバ−シティ・オブ・カリフォルニヤ 結腸特異性の薬剤付与系
WO1993022334A1 (en) * 1992-05-04 1993-11-11 Sri International Pharmaceutical compositions and methods for colonic delivery of corticosteroids

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0123485A1 (en) * 1983-04-14 1984-10-31 The Regents Of The University Of California Colon-specific prodrug, the preparation and uses thereof
WO1994015947A1 (en) * 1993-01-08 1994-07-21 Astra Aktiebolag Novel colon- or ileum-specific steroid derivatives

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
J. MED. CHEM., Vol. 27, No. 3, (1984), p. 261-266. *
J. MED. CHEM., Vol. 28, No. 1, (1985), p. 51-57. *

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4610734B2 (ja) * 1998-03-19 2011-01-12 三笠製薬株式会社 ２１−置換グリコシルステロイド化合物
WO2010104187A1 (ja) 2009-03-09 2010-09-16 三笠製薬株式会社 ステロイド化合物
JPWO2010104187A1 (ja) * 2009-03-09 2012-09-13 三笠製薬株式会社 ステロイド化合物
US8765696B2 (en) 2009-03-09 2014-07-01 Mikasa Seiyaku Co., Ltd. Steroid compound
JP2023537128A (ja) * 2020-08-10 2023-08-30 ピー．アイ．エフ． アントレプレナーズ エルティーディー マクロファージ標的薬物コンジュゲート
CN114891057A (zh) * 2022-05-26 2022-08-12 沈阳药科大学 唾液酸衍生物修饰的化合物及其合成方法和应用
CN114891057B (zh) * 2022-05-26 2023-10-17 沈阳药科大学 唾液酸衍生物修饰的化合物及其合成方法和应用

Also Published As

Publication number Publication date
EP0721956A4 (en) 1996-11-20
ATE195127T1 (de) 2000-08-15
CA2172983A1 (en) 1995-04-06
EP0721956B1 (en) 2000-08-02
US5945404A (en) 1999-08-31
DE69425439D1 (de) 2000-09-07
EP0721956A1 (en) 1996-07-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO1995009177A1 (en) 21-substituted steroid compound
US10253059B2 (en) Hybrid galactoside inhibitor of galectins
JPH07504921A (ja) 高コレステロール血症を治療するためのステロイドグリコシド
TW201043637A (en) Steroid compound
JP2783560B2 (ja) 新規なアンドロスタン１７−カルボン酸エステル、その製法及びそれを含む薬剤
US5698526A (en) Steroidal glycosides
Qi et al. Synthesis of novel ursolic acid-gallate hybrids via 1, 2, 3-triazole linkage and its anti-oxidant and anti-inflammatory activity study
AU2004299267A1 (en) Glycosylated steroid derivatives with anti-migratory activity
CA2178479C (en) Chroman derivatives
Zeng et al. Synthesis and anti-cancer activity of a glycosyl library of N-acetylglucosamine-bearing oleanolic acid
CN102557942A (zh) 一种甜菊醇衍生物及制备方法和应用
Li et al. Synthesis, cytotoxicity, and hemolytic activity of 6′-O-substituted dioscin derivatives
EP2514759A1 (en) Triterpene derivative, and prophylactic or therapeutic agent for chronic hepatitis c
CN101928323A (zh) 3,23,28位修饰的23-羟基白桦酸类衍生物、其制备方法、制剂及用途
JP5036557B2 (ja) 抗炎症活性デクラジノシル−マクロライド
CN111848716B (zh) 一种momordin Ib的制备方法
US8552161B2 (en) Saponin compounds, methods of preparation thereof, use thereof and pharmaceutical compositions
CN115947769B (zh) 磺酸化四糖结构化合物及其制药应用
JPWO1995009177A1 (ja) ２１−置換ステロイド化合物
WO1999047542A1 (fr) Medicaments contenant en tant que principe actif des composes steroides glycosyles substitues en position 21
JPWO1999047541A1 (ja) ２１−置換グリコシルステロイド化合物
WO1999047541A1 (fr) Composes steroides glycosyles a substitution en position 21
CN102659895A (zh) 甾体生物碱盐酸盐及其制备方法和用途
JPWO1999047542A1 (ja) ２１−置換グリコシルステロイド化合物を主成分とする医薬
Chan et al. Supporting Information to: Semisynthetic 15-O-Acyl-and 1, 15-Di-O-acyleurycomanones from Eurycoma longifolia as Potential Antimalarials

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): CA JP US

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
ENP Entry into the national phase

Ref document number: 1996 604969

Country of ref document: US

Date of ref document: 19960320

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2172983

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1994927793

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1994927793

Country of ref document: EP

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 1997 927399

Country of ref document: US

Date of ref document: 19970910

Kind code of ref document: A

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 1994927793

Country of ref document: EP