JP2023537128A - マクロファージ標的薬物コンジュゲート - Google Patents

Abstract

本明細書では、新規の、マクロファージ標的薬物コンジュゲートが記載される。マクロファージ標的薬物コンジュゲートは、薬物部分、マンノース部分、及び薬物部分とマンノース部分とを接続するリンカーを含む。該リンカーは、ヒドラゾン基又はオキシム基を含んでいてもよい。
【選択図】図３

Description

関連出願の相互参照
２０２０年８月１０日に出願された米国仮特許出願第６３／０６３，４８６号、及び２０２１年３月１０日に出願された米国仮特許出願第６３／１５８，８９２号に対して利益を主張し、これらの内容は参照によりその全体が本書に組み込まれるものとする。

技術分野
本明細書では、活性化マクロファージを標的とすることができる新規な医薬剤、及び該医薬剤を使用することを含む治療方法を提供する。

マクロファージは、免疫系の働きに関与する白血球である。マクロファージは、病原体からの生体防御、創傷治癒、及び免疫調節に関与している。マクロファージには、大きく分けて２つの表現型：「古典的活性化」マクロファージとも呼ばれるＭ１マクロファージ、及びＭ２マクロファージがある。Ｍ１マクロファージは一般的に炎症誘発性であり、一方、Ｍ２マクロファージは一般的に抗炎症性である。インターフェロンγなどのサイトカイン及びリポ多糖などの細菌性内毒素など、さまざまな薬剤がマクロファージの活性化を引き起こすことが可能である。

Ｍ１マクロファージは病原体から防御するために有用である一方で、さまざまな疾患状態、特に炎症がある疾患状態にも関連している。

そのため、Ｍ１マクロファージを標的とし、炎症及び関連する疾患を減少させることができる薬物が引き続き必要とされている。

概要
本明細書では、新規の、マクロファージ標的薬物コンジュゲート（ｃｏｎｊｕｇａｔｅ）（結合体）について記載する。マクロファージ標的薬物コンジュゲートは、薬物部分、マンノース部分、及び薬物部分とマンノース部分とを接続するリンカーを含んでいる。該リンカーは、ヒドラゾン基又はオキシム基を含んでいてもよい。

理論にとらわれることなく、マンノース部分が、活性化したマクロファージの表面に特異的に発現するマンノース受容体と結合することにより、マクロファージを標的し、その結果、薬物部分が活性化したマクロファージに選択的に作用することができることが示唆される。マンノース受容体の迅速なインターナリゼーション（ｉｎｔｅｒｎａｌｉｚａｔｉｏｎ）により、マンノース受容体に結合するマクロファージ標的薬物コンジュゲートは、活性化したマクロファージに内在化（ｉｎｔｅｒｎａｌｉｚｅ）することができる。リンカーは、任意にｐＨ感受性リンカーであり、活性化したマクロファージによって内在化されると、加水分解を受けることが可能である。ヒドラゾンリンカーの場合、ヒドラゾン基の加水分解によってヒドラゾンリンカーを対応するカルボニル基に変換し、薬物部分がマクロファージに作用することを可能にする。

本明細書に記載の薬物コンジュゲートは、マンノース受容体に結合し、かつ活性化したマクロファージを標的とするその特異性及び能力により、マンノース部分へのコンジュゲートなしに投与した場合に対応する薬物よりも低用量で投与できることを示唆している。

図１は、本明細書に記載のコンジュゲートのさまざまな用量を活性化したマクロファージと接触させて使用した活性化マクロファージ殺傷アッセイの結果を示す棒グラフである。 図２は、本明細書に記載のコンジュゲートと接触させた際の活性化マクロファージの殺傷を示す一連の顕微鏡写真である。 図３は、デキサメタゾン（実線）を投与したマウスと、本明細書に記載のコンジュゲートの当量（破線）又は２５倍当量（点線）を投与したマウスとを比較した際の血糖値上昇を示す線グラフである。 図４は、投与後の経時的なマウスの血漿中のマクロファージ標的薬物コンジュゲート（化合物Ｉ５、三角形）及び対応する非コンジュゲート薬物（デキサメタゾン、丸）の濃度を示す線グラフである。 図５は、マクロファージ標的薬物コンジュゲート（化合物Ｉ５、三角形）及び対応する非コンジュゲート薬物（デキサメタゾン、丸）の投与後のマウスの尿中の濃度を経時的に示す折れ線グラフである。

詳細な説明
Ｉ．用語
特に断りのない限り、技術用語は従来の用法にしたがって使用する。分子生物学の一般的な用語の定義は以下を参照することができる：Ｂｅｎｊａｍｉｎ Ｌｅｗｉｎ，Ｇｅｎｅｓ Ｖ，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，１９９４（ＩＳＢＮ ０－１９－８５４２８７－９）；Ｋｅｎｄｒｅｗら、（編），Ｔｈｅ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｌｔｄ．により１９９４年に出版（ＩＳＢＮ ０－６３２－０２１８２－９）；及びＲｏｂｅｒｔ Ａ．Ｍｅｙｅｒｓ（編），Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ：ａ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．により１９９５年に出版（ＩＳＢＮ １－５６０８１－５６９－８）。

特に説明がない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、本開示が属する技術分野における当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。単数形の用語「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」は、文脈上明らかにそうでない場合を除き、複数の参照語を含む。同様に、文脈上明らかにそうでない場合を除き、「又は」という語は「及び」を含むことを意図している。さらに、核酸又はポリペプチドに対して与えられる塩基サイズ又はアミノ酸サイズ、及び分子量（ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｗｅｉｇｈｔ）又は分子質量（ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｍａｓｓ）のすべての値は、近似値であり、記載の目的で提供されていることを理解する必要がある。本開示の実施又は試験には、本明細書に記載のものと類似又は同等の方法及び材料を使用することができるが、好適な方法及び材料を以下に説明する。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という用語は、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」を意味する。略語「ｅ．ｇ．（例えば）」は、ラテン語のｅｘｅｍｐｌｉ ｇｒａｔｉａに由来し、本明細書では非限定的な例を示すために使用される。したがって、「ｅ．ｇ．（例えば）」という略語は、「ｆｏｒ ｅｘａｍｐｌｅ（例えば）」という用語と同義である。

矛盾する場合は、用語の説明を含む本明細書が優先されるものとする。さらに、すべての材料、方法、及び例は例示であり、限定を意図するものではない。

ＩＩ． いくつかの実施形態の概要
本明細書では、薬物部分とマンノース標的部分とをリンカーを介して結合するマクロファージ標的薬物コンジュゲート（本明細書では「コンジュゲート」（複数可）とも称する）を記載し、ここで前記リンカーはヒドラゾン部分を含む。

一般式［Ｉ］による化合物は、このようなコンジュゲートの一実施形態であり、
［Ｉ］：
式中、Ｒ_１は、マンノース部分とカルボニル部分との間の直接結合であるか；又はＣ１～Ｃ１２直鎖アルキル又は分枝アルキルであり；及び
Ｒ_２は、薬物部分である。

薬物：
任意に、薬物部分はステロイドである。任意に、薬物はグルココルチコイド又はミネラルコルチコイドである。

薬物部分は、薬物の活性部分を含むことができる。任意に、薬物部分をリンカーに結合するために、薬物又は薬物の一部の原子を置換することができる。例えば、ステロイドの炭素原子は、薬物の場合、酸素原子と結合していてもよい。コンジュゲートの形成の際に、薬物部分は、酸素原子の代わりに窒素原子に結合した炭素原子を含むことができる。次いで、この炭素原子と窒素原子とがヒドラゾンリンカーを形成する。任意に、薬物部分は、ステロイドの３位又は２０位の炭素原子に窒素原子を有する。任意に、コンジュゲートは薬物のプロドラッグとして作用し、このプロドラッグとは、人体に投与される場合に、コンジュゲートが代謝されて人体内で薬物又はその活性代謝物が形成される反応が起こるものである。

任意に、ステロイドはコルチコステロイドである。コルチコステロイドは、好ましくはプレドニゾン又はデキサメタゾンである。これらのコルチコステロイドの構造を以下に示す：
プレドニゾンを示す。
デキサメタゾンを示す。

コンジュゲートに使用することができるさらなるコルチコステロイドは：ベタメタゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、フルドロコルチゾン、及びメチルプレドニゾロンからなる群から選択される。

リンカー：
リンカーは、共有結合であってもよい。リンカーは、カルボニル部分を含んでいてもよい。任意に、リンカーは、ヒドラゾン部分、オキシム部分、又はイミン部分を含んでいてもよい。任意に、リンカーは、チオエーテル基を含んでいてもよい。任意に、リンカーは、酸性条件下で、任意に、ｐＨ ５以下で、加水分解を受ける基を含んでいる。リンカーはまた、Ｃ１－Ｃ１２アルキル基を含んでいてもよい。アルキル基は、直鎖状又は分岐状であってもよい。リンカーはまた、ヒドラゾン部分、オキシム部分、又はイミン部分に隣接するカルボニル基を含んでいてもよい。

マンノース：
マンノースは、Ｃ_６Ｈ_１２Ｏ_６構造を持つ糖の単量体である。マンノースはいくつかの形態の中で急速な異性化を受けるが、主にα－Ｄ－マンノピラノースの形態で存在する。一実施形態によれば、マンノースは、マンノース環のＣ１における外環式酸素において、リンカーに、又は薬物に結合している。

コンジュゲート：
本明細書に記載のコンジュゲートは、一般に、Ｍ－Ｌ－Ｄの構造を有し、式中、Ｍはマンノース部分、Ｌはリンカー部分、Ｄは薬物部分である。

一実施形態では、コンジュゲートは、一般式１Ｄを有する、デキサメタゾンのコンジュゲートであり：
式中、Ｒ_１は、マンノース部分とカルボニル部分との間の直接結合であるか；又はＣ１～Ｃ１２直鎖アルキル又は分枝アルキルである。

一実施形態では、コンジュゲートは、一般式１Ｐを有する、プレドニゾンのコンジュゲートであり：
式中、Ｒ_１は、マンノース部分とカルボニル部分との間の直接結合であるか；又はＣ１～Ｃ１２直鎖アルキル又は分枝アルキルである。

一実施形態によれば、本化合物は、ＭＤ：
と指定されるデキサメタゾンのコンジュゲートである。

一実施形態によれば、本化合物は、ＭＰ：
と指定されるプレドニゾンのコンジュゲートである。

一実施形態によれば、本化合物は、ＭＤ４：
と指定されるデキサメタゾンのコンジュゲートである。

一実施形態によれば、本化合物は、ＭＤ６：
と指定されるデキサメタゾンのコンジュゲートである。

一実施形態では、本コンジュゲートは、ＭＰ：
と指定されるプレドニゾンのコンジュゲートである。

マクロファージ標的薬物コンジュゲートのさらなる実施形態は、コンジュゲートあたり１つの薬物部分を含み、かつ各コンジュゲートに複数のマンノース部分が存在する。コンジュゲートはそれぞれ、コンジュゲートあたり２～１０個のマンノース部分を含有してもよい。好ましくは、コンジュゲートはそれぞれ、コンジュゲートあたり２、３又は４個のマンノース部分を含む。

任意に、コンジュゲートはＩ５として知られ、かつ以下に指定する構造を有するデキサメタゾンイミンのコンジュゲートである：

治療の方法：
さらに本明細書では、治療的有効量のマクロファージ標的薬物コンジュゲートを、それを必要とする患者に投与することを含む、疾患の治療のための方法を記載する。さらに本明細書では、疾患の治療のためのマクロファージ標的薬物コンジュゲート、及びその医薬組成物を記載する。

マクロファージ標的薬物コンジュゲートを用いて治療することができる疾患は、マクロファージに関連する疾患である。任意に、マクロファージはＭ１マクロファージである。任意に、疾患は、感染症、自己免疫疾患、又は炎症性疾患である。マクロファージ標的薬物コンジュゲートは血液脳関門を通過することが示されているため、該炎症性疾患は神経炎症性疾患であってもよい。

任意に、薬物は、Ｍ１マクロファージをＭ２マクロファージに変換するように作用することができる。これは特に自己免疫疾患に関連している。

任意に、マクロファージ標的薬物コンジュゲートを用いて治療することができる疾患は、Ｍ２マクロファージを標的とすることに関連する疾患である。該疾患は、線維性疾患又は腫瘍に関連する疾患であってもよい。

任意に、治療対象の自己免疫疾患は：関節リウマチ、自己免疫性腸症、乾癬、皮膚炎、脱毛症、免疫調節異常多腺性内分泌障害腸疾患Ｘ連鎖症候群（ｉｍｍｕｎｏｄｙｓｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｐｏｌｙｅｎｄｏｃｒｉｎｏｐａｔｈｙ ｅｎｔｅｒｏｐａｔｈｙ Ｘ－ｌｉｎｋｅｄ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）及び自己免疫性内分泌症からなる群から選択される。

任意に、疾患は、非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎である。

任意に、疾患は神経炎症性疾患である。任意に、疾患は、多発性硬化症、視神経脊髄炎、視神経炎、アルツハイマー病、及び横断性脊髄炎からなる群から選択される。

マクロファージ標的薬物コンジュゲートを用いて治療することができる疾患には、パーキンソン病を含むことができる。

マクロファージ標的薬物コンジュゲートを用いて治療することができる疾患には、脂肪蓄積症がある。任意に、脂肪蓄積症は、ゴーシェ病、ニーマン・ピック病、ファブリー病、ファーバー病、及びテイ・サックス病からなる群から選択される。

マクロファージ標的薬物コンジュゲートを用いて治療することができる疾患には、喘息が含まれ得る。

マクロファージ標的薬物コンジュゲートを用いて治療することができる疾患には、うつ病、薬物依存症、及びオピオイド依存症を含むことができる。

マクロファージ標的薬物コンジュゲートを用いて治療することができる疾患には、アテローム性動脈硬化症を含むがこれに限定されない心血管疾患を含み得る。

マクロファージ標的薬物コンジュゲートで治療することができるさらなる疾患には、ウイルス性疾患又は原生動物性疾患が含まれ得る。任意に、ウイルス性疾患は、コロナウイルス感染に起因する。任意に、疾患はＣＯＶＩＤ－１９である。任意に、疾患は、ＭＥＲＳ、ＳＡＲＳ、ＣＯＶＩＤ－１９（ｌｏｎｇ ＣＯＶＩＤ（ＣＯＶＩＤ罹患後症状））、及びエボラなどの非コロナウイルス病原体の先行感染に起因する合併症を含むウイルス後症候群である。任意に、疾患はリーシュマニア症である。任意に、疾患は、ブドウ球菌、連鎖球菌、大腸菌又は他の感染性病原体の抗生物質耐性株である。

理論にとらわれることなく、コロナウイルスなどのウイルス性疾患の治療は、ウイルスが存在する生体内の第一線の防衛手として働くマクロファージに関連していることが示唆される。ウイルスはマクロファージによって内在化され、マクロファージはウイルスを排除するように自然免疫応答と適応免疫応答とを強調させることによりウイルスの排除を開始する。マクロファージは、ＣＤ２０６などの特定の受容体を発現させるとともに、さまざまなケモカイン及びサイトカインを放出する。ウイルスに感染した生体は、このウイルス感染の初期段階では、比較的無症状であることもある。その後、ウイルスはマクロファージを制御し、それを使用してウイルスの複製を可能にする。この段階で、マクロファージは、マクロファージへのグルココルチコイドの効率的な送達を提供するようにグルココルチコイドなどの有効成分を含むマクロファージ標的薬物コンジュゲートにより標的化され、それによって細胞内でアポトーシスを開始し、それによってウイルスを不活性化することができる。任意に、マクロファージ標的薬物コンジュゲートは、患者が過剰な免疫活性に関連する症状、例えば呼吸器系の症状を示した後の段階で投与されてもよい。この免疫活性は、マクロファージ標的薬物コンジュゲートを使用してマクロファージを殺傷することで調節することができる。

コロナウイルス（ＣｏＶ）はニドウイルス目（Ｎｉｄｏｖｉｒａｌｅｓ）のメンバーであり、これには、感染細胞の細胞質での複製中に特徴的なネストされたサブゲノムｍＲＮＡのセットを生成する大きな（約３０ｋｂ）プラスセンスの一本鎖ＲＮＡゲノムを持つエンベロープ型ウイルスが含まれる。コロナウイルスのゲノム組織は高度に保存されており、５’側から３分の２のゲノムがレプリカーゼポリタンパク質をコードしており、その後に標準的な構造タンパク質であるスパイク、エンベロープ、膜、及びヌクレオカプシドをコードする配列が続いている。多くのＣｏＶには、構造タンパク質の遺伝子の間に散在するアクセサリー遺伝子を含有している。これらのアクセサリー遺伝子はウイルスの複製に必ずしも必要ではなく、一般にウイルスファミリー内で高度に保存されているわけではないが、多くは宿主の応答を調節するタンパク質をコードしている。興味深いことに、高度に保存されているコロナウイルスのレプリカーゼタンパク質は、感染に対する宿主の自然免疫応答を阻止したり、又は遅らせたりするアンタゴニストとして作用することも可能である。コロナウイルスにコードされた多数のアクセサリー及び非アクセサリータンパク質が宿主の抗ウイルス応答を形作ることが示されていることは、ウイルス媒介性の宿主防御の破壊が感染の重要な要素であることを示唆している。

パンデミックに対処する場合、医薬品開発に携わる者には時間の余裕がなく、ウイルスの変化率や新しい変異体の頻度を予測する能力もない。コロナウイルスの場合、ＳＡＲＳ、ＭＥＲＳ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２など、ヒトに影響を与える複数のウイルスが存在する。ＳＡＲＳ及びＭＥＲＳに対するワクチンは、可能であれば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２９用に改変する必要があり、一度開発されると、次のコロナウイルスの開発に恩恵をもたらす場合もあれば、もたらさない場合もあり、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２と同じくらい広く流行したウイルスに対しても有効のままである可能性さえあり、したがって、非常に多くの突然変異にさらされ得る。

ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２及び将来の類似のウイルスに有益なのは、理想的には、患者に永久的な障害が発生する前に、つまり、大量のウイルス感染細胞と戦うために大規模な炎症反応が発生する前に、投与できる治療法である。治療薬は、感染後すぐに、著しい複製が起こる前に、ウイルスを標的する必要がある。治療薬はウイルスに接触し、かつ高度に保存されたウイルス防御機構に対して有効であるべきであり、どのウイルス株にも固有のものではない必要がある。このウイルス防御標的は高度に保存される必要があるため、したがって突然変異を受けやすいものではない。治療薬の投与量は、感染の段階にかかわらず、安全で効果的であることが必要である。換言すれば、ウイルスが数日から数週間かけて大幅に増殖する機会があった場合、感染したばかりの患者又は症状がある患者について投与量が同じであってもよい。任意に、無症状の患者に対しては、症状のある患者よりも投与量を少なくすることもできる。

任意に、本明細書に記載のマクロファージ標的薬物コンジュゲートは、ウイルス感染の初期段階、又は後期段階で対象に投与され得る。後期段階には、マクロファージ標的薬物コンジュゲートが、ウイルス感染に伴うサイトカインストームを制限又は防止できる可能性がある。サイトカインストームは、循環するサイトカインレベルの上昇と免疫細胞の過活性化に関与する全身性の炎症症候群であり、生命を脅かす可能性がある。このような抗ウイルス治療の利点は、患者がウイルスに暴露された後、ウイルスに対する免疫を獲得することである。任意に、マクロファージ標的薬物コンジュゲートは、早期回復期の患者に投与してもよい。

急性高血糖症は重症患者の危険因子と見なされており、重症感染症、多臓器不全、死亡などのそのような患者の有害転帰の独立した危険因子として特定されている。急性高血糖症は、インスリンを分泌する膵島細胞に長期的な損傷を引き起こすこともわかっている。ＩＩ型糖尿病又はメタボリックシンドロームの患者は、感染後の重度のＣＯＶＩＤ－１９に特に感受性がある。急性高血糖症により、集中治療室の環境におけるそのような患者のグルコースの制御が困難になる。

グルココルチコイドは、患者の血糖値を有意に上昇させることが知られている。デキサメタゾンがＣＯＶＩＤ患者に投与されたＲＥＣＯＶＥＲＹ試験では、糖尿病患者の血糖値が有意に上昇した（Ｒａｙｍａｎ Ｇ、Ｌｕｍｂ ＡＮ、Ｋｅｎｎｏｎ Ｂ、Ｃｏｔｔｒｅｌｌ Ｃ、Ｎａｇｉ Ｄ、Ｐａｇｅ Ｅ、Ｖｏｉｇｔ Ｄ、Ｃｏｕｒｔｎｅｙ ＨＣ、Ａｔｋｉｎｓ Ｈ、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｋ、Ｐｌａｔｔｓ Ｊ、Ｄｈａｔａｒｉｙａ Ｋ、Ｐａｔｅｌ Ｍ、Ｎｅｗｌａｎｄ－Ｊｏｎｅｓ Ｐ、Ｎａｒｅｎｄｒａｎ Ｐ、Ｋａｒ Ｐ、Ｂｕｒｒ Ｏ、Ｔｈｏｍａｓ Ｓ、Ｓｔｅｗａｒｔ Ｒ。 Ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ＣＯＶＩＤ－１９ ｐａｔｉｅｎｔｓ：ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｇｕｉｄａｎｃｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｂｌｏｏｄ ｇｌｕｃｏｓｅ ｉｎ ｐｅｏｐｌｅ ｗｉｔｈ ａｎｄ ｗｉｔｈｏｕｔ ｄｉａｂｅｔｅｓ。Ｄｉａｂｅｔ Ｍｅｄ．２０２１年１月；３８（１）：ｅ１４３７８．ｄｏｉ：１０．１１１１／ｄｍｅ．１４３７８．Ｅｐｕｂ ２０２０年９月２１日）。デキサメタゾンがＣＯＶＩＤ－１９で有益であり得るが、糖尿病患者及びメタボリックシンドローム患者など急性高血糖が特に問題となる患者への投与には細心の注意を払う必要がある。

マクロファージ標的薬物コンジュゲートは、有効成分としてグルココルチコイドを含有するが、高血糖を伴わないことが驚くべきことに見出された。

グルココルチコイドには免疫抑制作用があることが示唆されている。抗ウイルスインターフェロン応答の低下がウイルスクリアランスの低下につながり得るため、これはＣＯＶＩＤ－１９患者などの患者に有害であり得る。マクロファージ標的薬物コンジュゲートは、マクロファージの活性化を妨げず、又はウイルス及び損傷関連分子パターンに加えて未感染マクロファージの活性化を駆動するサイトカインの活性を阻止しないため、免疫抑制活性を持たないと考えられ、ＣＤ２０６発現マクロファージの活性化によりもたらされる抗炎症活性のみ表示する。

さらに、マクロファージ標的薬物コンジュゲートはＭ２活性の低下を示し、それによりＣＯＶＩＤ－１９患者の肺線維症を減少させる可能性が示唆されている。また、グルココルチコイド単独ではＴ細胞及びＢ細胞に対して毒性があることが示されているが、マクロファージ標的薬物コンジュゲートは細胞のＴ細胞及びＢ細胞数を低下させないことも示唆される。上記のマクロファージ標的薬物コンジュゲートのこれらの作用は、デキサメタゾンなどの遊離コルチコステロイドと比較して、それらが血清、気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）、及び中枢神経系（ＣＮＳ）で異なるサイトカイン発現レベルを達成することを示すことによって裏付けられる。

任意に、マクロファージ標的薬物コンジュゲートを単独で又は組み合わせて投与することができる。コロナウイルスなどのウイルスの治療のための例示的な組み合わせは、ヒドロキシクロロキンなどの抗マラリア薬との組み合わせである。コロナウイルスなどのウイルスの治療のための別の例示的な組み合わせは、アジスロマイシンとの組み合わせである。

マクロファージ標的薬物コンジュゲートは、さまざまな経路で投与することができる。一実施形態によれば、それらは、経口、鼻咽頭、皮下、静脈内、髄腔内、眼内、関節内、吸入、又は局所的な経路を介して投与される。

一実施形態によれば、マクロファージ標的薬物コンジュゲートは、対応する薬物よりも少ないモル量で投与される。例えば、薬物部分としてデキサメタゾンを含むマクロファージ標的薬物コンジュゲートは、所定の適応症に対する使用に示されるモル量に対して、０．００１％～５０％の間のモル量で投与され得る。

一実施形態によれば、マクロファージ標的薬物コンジュゲートは、対応する薬物よりも多いモル量である。例えば、マクロファージ標的薬物は、所定の適応症に使用するために指示されたモル量に対して１５０％～１０００％の間のモル量で投与され得る。理論に縛られることなく、このような種類の投与が可能なのは、コンジュゲートの選択性に起因し、かつマクロファージ標的薬物コンジュゲートがミクロファージ内で活性であるが他の細胞／組織と接触する場合に活性ではない（又は活性が低い）ことがわかっているため、本明細書に記載のマクロファージ標的薬物コンジュゲートの毒性が低くいことが理由である。

さらなる実施形態は、マクロファージ標的薬物コンジュゲートを含む医薬組成物に関する。一実施形態によれば、マクロファージ標的薬物コンジュゲートは、医薬組成物を形成するために、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と組み合わせられる。一実施形態では、医薬組成物は、経口、鼻咽頭、皮下、静脈内、髄腔内、眼内、関節内、吸入、又は局所投与を介するヒト又は動物での使用に適合される。

一実施形態による医薬組成物は、単位剤形で便利に提供され得、薬学の技術分野でよく知られた方法のいずれかによって調製される。一実施形態では、単位剤形は、錠剤、カプセル、ロゼンジ、ウエハー、パッチ、アンプル、バイアル又は充填済みシリンジの形態である。

医薬組成物は、一般に、少なくとも１つの活性成分を薬学的に許容される担体又は希釈剤とともに含む医薬組成物の形態で投与される。

経口投与の場合、医薬組成物は、溶液、懸濁液、錠剤、丸剤、カプセル、粉末などの形態をとることができる。クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、及びリン酸カルシウムなどの各種賦形剤を含有する錠剤は、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン、及びアカシアなどの結合剤と一緒に、デンプン、好ましくはジャガイモ又はタピオカデンプン、及び特定の複合ケイ酸塩などの各種崩壊剤とともに使用される。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、及びタルクなどの滑沢剤は、錠剤化する目的で非常に有用であることが多い。同様の種類の固形組成物は、軟及び硬ゼラチンカプセルの充填剤としても使用される：この関連で好ましい材料は、ラクトース又は乳糖、及び高分子量ポリエチレングリコールも含む。水性懸濁剤及び／又はエリキシル剤を経口投与が望まれる場合、活性薬剤は、種々の甘味剤、香味剤、着色剤、乳化剤及び／又は懸濁剤、並びに水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン及びこれらの種々の組み合わせなどの希釈剤と組み合わせることができる。

これらの実施形態による組成物はまた、徐放性製剤又は速放性製剤などの放出制御製剤中で投与することもできる。このような放出制御投薬組成物は、当業者によく知られた方法を用いて調製することができる。

非経口投与の目的には、ゴマ油又はピーナッツ油の溶液、又はプロピレングリコールの水溶液を採用でき、対応する水溶性塩の無菌水溶液も採用できる。このような水溶液は、必要に応じて適切に緩衝化され、液体希釈剤は、最初に十分な生理食塩水又はグルコースで等張化され得る。これらの水溶液は、特に静脈内、筋肉内、皮下、及び腹腔内注入の目的に適している。

これらの実施形態による医薬組成物は、活性薬剤の０．１％～９５％、好ましくは１％～７０％の量を含有し得る。一実施形態では、活性薬剤の１日の投与量は、０．００１ｍｇ～３０００ｍｇの間である。

理論に縛られることなく、マクロファージ標的薬物コンジュゲートの選択性により、相当する薬物と比較して有利であることが示唆される。これらは全身的に投与することができるが、マクロファージ標的薬物コンジュゲートは、活性化したマクロファージの近傍、好ましくは内部で活性薬物部分を主に放出することが示唆される。このような標的化された投与により、「オフターゲット」の毒性を抑え、安全性を高め、活性化したマクロファージに関連する疾患を選択的に治療することが可能になる。

米国特許出願公開第２０１８／００９９０４８号は、デキストランベースの薬物コンジュゲートを開示している。本明細書に記載の有利なマクロファージ標的薬物コンジュゲートは、多くの理由からデキストランを使用するコンジュゲートと比較して有利なものである。先に記載のデキストランベース化合物は、１０，０００ダルトンのデキストラン骨格を基礎にしている。デキストランＵＳＰとして販売されている出発物質デキストランは、正確に１０，０００ダルトンということはなく、平均分子量が１０，０００という広い範囲を持っている。薬物のコンジュゲーション（結合）後に、このコンジュゲート（結合体）は、２０，０００ダルトンに近い分子量を持ち、高い異種性を有する。このコンジュゲートは、おおよその数のｄマンノース結合部分（１５～２０）と、おおよその数の遊離リンカー部位（すでに連結済みのｄマンノースの数に部分的に依存する）を有する。治療薬を設計する場合、骨格の各分子に結合したおおよその数の治療分子が存在することであろう。このような基盤（プラットフォーム）が、典型的には一回投与される造影剤用で、かつ１回の投与につきマイクログラムレベルの非常に少ない用量で使用される場合、このような変動性は安全性を考える際に許容できる。しかし、ｍｇレベルで投与される治療薬では、変動性、安定性、及びさまざまな代謝物により、デキストランベースのものをＧＭＰ（適正製造規範）下で特徴づけ、かつ再現性よく製造することは、治療的に、実用的に、非常に困難になるであろう。

大きな分子量のデキストランベースの製品は、そのサイズのために免疫原性（ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｉｃ ｐｒｏｐｅｒｔｙ）を持っている可能性が高く、反復投与が問題になり、動物での毒性試験ではヒト毒性の予測性を低くする。

本明細書に記載の薬物コンジュゲートは、約６００ダルトンの分子量を有する標準的な医薬品製造特性を有する単純な有機分子である。ポリマー骨格を持たないため、これらの化合物は高純度で製造でき、それにより規制当局の承認プロセスが容易になる。このような純粋な化合物は、認定がはるかに容易であるため、開発が迅速かつ安価になる。本明細書に記載の薬物コンジュゲートは、製剤化がより容易であり、全身的なバイオアベイラビリティがより高い。

巨大分子は低分子と比較して、生物学的な障壁を越えることに著しく不利である。本明細書に記載の薬剤は血液脳関門を通過するが、２０ｋｄのポリマーは数桁低い効率で通過すると考えられる。さらに、巨大分子は低分子に比べて腫瘍内への浸透性が低い。

一実施形態によれば、Ｍがマンノース部分であり、Ｌがリンカー部分であり、かつＤが薬物部分である、式Ｍ－Ｌ－Ｄを有する化合物であり、前記薬物部分がコルチコステロイドである、化合物が提供される。任意に、前記リンカーは、ヒドラゾン部分、オキシム部分、イミン部分、及びチオエーテル部分を含む。任意に、Ｌは、カルボニル基をさらに含む。任意に、カルボニル基はヒドラゾン部分に結合している。任意に、Ｌは、オキシム部分を含むリンカーである。任意に、ＬはＣ１－Ｃ１２アルキル基をさらに含む。任意に、Ｃ１－Ｃ１２アルキル基は、カルボニル基に結合している。任意に、アルキル基はＣ１－Ｃ６アルキル基である。任意に、ステロイドは、プレドニゾン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、フルドロコルチゾン、及びメチルプレドニゾロンからなる群から選択される。任意に、本薬物はプレドニゾン又はデキサメタゾンである。任意に、本化合物は８００未満の分子量を有する。

一実施形態によれば、式：
の化合物が提供され、式中、Ｒ_１は直接結合であるか；又はＣ１－Ｃ１２直鎖アルキル又は分枝アルキルであり；Ｒ_２は水素又はフッ素であり；Ｒ_３は水素又はメチル基である。Ｒ_４は、ヒドロキシル基又はケトン基である。任意に、Ｒ_１は直接結合である。任意に、Ｒ_１はＣＨ_２基である。任意に、Ｒ_１は（メチル）エチル基である。任意に、Ｒ_１はペンチル基である。任意に、Ｒ_２及びＲ_３はＨであり、かつＲ_４はケトン基である。任意に、Ｒ_２はフッ素であり、Ｒ_３はメチルであり、かつＲ_４はヒドロキシル基である。一実施形態によれば、以下の式による化合物が提供され、
式中、Ｒ_１は直接結合であるか；又はＣ１－Ｃ１２直鎖アルキル又は分枝アルキルであり；Ｒ_２は水素又はフッ素であり；Ｒ_３は水素又はメチル基であり、かつＲ_４はヒドロキシル基又はケトン基である。任意に、Ｒ_１は、（ＣＨ_２）_３基である。任意に、Ｒ_２及びＲ_３はＨであり、かつＲ_４はケトン基である。任意に、Ｒ_２はフッ素であり、Ｒ_３はメチルであり、かつＲ_４はヒドロキシル基である。

一実施形態によれば、前述の実施形態のうちの１つに記載された化合物を含む医薬組成物が提供される。

一実施形態によれば、前述の実施形態のうちの１つに記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、疾患の治療のための方法が提供される。任意に、疾患はマクロファージ活性化の増大に関連している。任意に、疾患は、自己免疫疾患又は炎症性疾患である。任意に、疾患は、関節リウマチ、自己免疫性腸症、乾癬、皮膚炎、脱毛症、免疫調節異常多腺性内分泌障害腸疾患Ｘ連鎖症候群及び自己免疫性内分泌症からなる群から選択される。任意に、疾患は、非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎である。任意に、疾患は神経炎症性疾患である。任意に、神経炎症性疾患は、多発性硬化症、視神経脊髄炎、視神経炎、アルツハイマー病、及び横断性脊髄炎からなる群から選択される。任意に、疾患はパーキンソン病である。任意に、疾患は脂肪蓄積症である。任意に、疾患は、ゴーシェ病、ニーマン・ピック病、ファブリー病、ファーバー病、及びテイ・サックス病からなる群から選択される。任意に、疾患は喘息である。任意に、疾患は、うつ病、薬物中毒、及びオピオイド中毒からなる群から選択される。任意に、疾患は、アテローム性動脈硬化症及び心血管疾患からなる群から選択される。任意に、疾患は、ウイルス性疾患、細菌性疾患又は原生動物性疾患を含む病原体である。任意に、疾患はコロナウイルス感染に起因する疾患である。任意に、疾患はＣＯＶＩＤ－１９である。任意に、患者はＣＯＶＩＤ－１９の症状を有していない。任意に、疾患はリーシュマニア症である。任意に、患者はサイトカイン放出症候群に罹患している。任意に、患者はまた、グルコース代謝に関連する代謝障害に関連する疾患に罹患している。任意に、代謝障害は、糖尿病又はメタボリックシンドロームである。任意に、疾患は脳の疾患であり、任意に、神経学的疾患である。任意に、疾患は脳の癌であり、任意に、神経膠芽腫（ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ）である。

一実施形態によれば、コルチコステロイドを免疫細胞に選択的に送達することによる、疾患の治療のための方法が提供される。任意に、該免疫細胞はマクロファージである。任意に、本方法は、上述の化合物を投与することを含む。

実施例１Ａ：
式（Ｉ）の化合物の調製
コルチコステロイドである薬物部分に連結された、マンノース部分、カルボニル基を有するリンカー、及びヒドラゾン部分を含む式（Ｉ）による化合物は、以下の一般的手順により調製することができる：

５℃の１，２，３，４，６－ペンタ－Ｏ－アセチル－Ｄ－マンノピラノース（６ｇ、１５．３７ｍｍｏｌ）及び３－ヒドロキシ酪酸（２．２４ｇ、２１．５ｍｍｏｌ、１．４等量）のＤＣＭ（１２０ｍＬ）溶液をＢＦ_３．Ｅｔ_２Ｏ（三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート ９．５ｍＬ、７７ｍｍｏｌ、５等量）へ滴下して添加する。混合物を５℃で２４時間撹拌した。さらに酸（０．２等量）を添加し、その後ＢＦ_３．Ｅｔ_２Ｏ（４．７５ｍＬ）を滴下添加する。混合物を５℃でさらに６時間撹拌する。混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３（１００ｍＬ）でクエンチする。２つの層を分離し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３（３×１００ｍＬ）で抽出する。合わせた水層を６Ｎ ＨＣｌ溶液で酸性化し、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出する。合わせた抽出液を乾燥し濃縮して、粗生成物を得た。

出発物質ケトン（１０ｇ、２５．５１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６００ｍＬ）溶液を、ヒドラジン一水和物（２．５５ｇ、２等量）に添加する。反応混合物を５０℃で２日間加熱する。室温まで冷却した後、混合物を濃縮し、約１００ｍＬの容積にする。残渣をＨ_２Ｏ（５００ｍＬ）に注ぎ、生成物を析出させる。混合物を濾過し、固体をＨ_２Ｏで洗浄した。回収した固体を真空乾燥させて、次の工程で使用する生成物を得る。

上記粗生成物（２．９５ｇ、６．７９ｍｍｏｌ）及びヒドラゾン（３．１７ｇ、７．８ｍｍｏｌ、１．１５等量）及びＨＡＴＵ（３．３７ｇ、８．８７ｍｍｏｌ、１．３等量）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の混合物にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ｉＰｒ２ＮＥｔ）（２．４７ｍＬ、１４．１６ｍｍｏｌ、２等量）を添加する。得られた混合物を室温で３時間攪拌する。混合物をＤＣＭ（１５０ｍＬ）で希釈し、順次、１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ_３（５０ｍＬ）で洗浄する。有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、粗生成物を得る。

上記の工程により得られた粗生成物を５０ｍＬのＭｅＯＨ／Ｅｔ_３Ｎ／Ｈ_２Ｏに溶解させる。反応混合物を一晩室温で攪拌する。ＬＣ－ＭＳ混合物を濃縮して乾燥させ、残渣をカラムクロマトグラフィー、次いで逆相カラムクロマトグラフィーで精製し、生成物を得る。

酸及びヒドラゾン化合物の前駆体は、１，２，３，４，６－ペンタ－Ｏ－アセチル－Ｄ－マンノピラノース及び対応する酸とヒドラジンから調製され、上記の化合物と同じ手順に基づいて設計される化合物が得られる。

実施例１Ｂ：化合物Ｉ５の製造
デキサメタゾン、リンカー及びマンノース部分を含むコンジュゲートを、以下の手順を用いて調製した。代替するリンカーと薬物とを有する他のコンジュゲートは、代替する薬物及びリンカーについて適切な修正を加えて、本実施例で説明した同じプロセスを用いて製造することができる。

工程１：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（アセトキシメチル）－６－（３－ブロモプロポキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート（化合物Ｒ１）
１，２，３，４，６－ペンタ－Ｏ－アセチル－Ｄ－マンノピラノシド（８ｇｒ、２０．５ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（８０ｍＬ）に溶解し、３－ブロモプロパン－１－オール（３．１３ｇｒ、２２．５ｍｍｏｌ）を添加し、続いて三フッ化ホウ素エーテラート（１０．１ｍＬ、８２．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を窒素雰囲気下、暗所で２４時間撹拌した。ＴＬＣ分析（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）を行った。新しいスポットが検出された。ＤＣＭを添加し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液を添加することにより反応混合物を中和した。相分離し、水相をＤＣＭで洗浄した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過及び蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（３：１～１：１の勾配－ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で精製し、生成物を無色の油として収率６４％で分離した。

工程２：
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（アセトキシメチル）－６－（３－（（１，３－ジオキソインドリン－２－イル）オキシ）プロポキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート（化合物Ｒ２）
化合物Ｒ１（３．５ｇｒ、７．５ｍｍｏｌ）とＮ－ヒドロキシルフタルイミド（１．３５ｇｒ、８．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、ＤＢＵ（１．１ｍＬ、８．２５ｍｍｏｌ）を加え、赤色液を窒素雰囲気下の室温で１８時間攪拌した。反応をＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／１）及びＬＣＭＳ（ＳＢ１０９０）でモニターしたところ、出発物質は残存していなかった。この黄橙色溶液を１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）の溶液に滴下して添加した。白色固体を分離し、これをＥｔＯＡＣに溶解させた。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過して蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０～５０％ＥｔＯＡｃの勾配）により精製した。３ｇｒ（収率７３％）の白色固体を得た。

工程３：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（アセトキシメチル）－６－（３－（アミノオキシ）プロポキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート（化合物Ｒ３）
化合物Ｒ２（３．０４ｇｒ、５．５１ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）に、溶解が困難なため３０分かけて溶解し、ヒドラジン水和物１．５等量（０．４０１ｍＬ、８．２７ｍｍｏｌ）を添加した。攪拌を４時間続け、反応をＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）及びＬＣＭＳ（ＳＢ１０９０）でモニターした。溶媒を蒸発させて除去したところ、白色の固体が析出した（副生成物）。この粗生成物をＥｔＯＡｃで洗浄し、懸濁液を濾過し、母液を蒸発させた。このＥｔＯＡｃによる洗浄を４回繰り返し、続いてＣＨＣｌ_３によるさらなる洗浄を行った。母液は蒸発させて乾燥させた。１．８５ｇｒ（収率８０％）の無色の油を得た。ＮＭＲ及びＬＣＭＳ（ＳＢ１０９０）の解析により、この構造を確認した。

工程４：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（アセトキシメチル）－６－（３－（（（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ，Ｅ）－９－フルオロ－１１，１７－ジヒドロキシ－１７－（２－ヒドロキシアセチル）－１０，１３，１６－トリメチル－６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－ドデカヒドロ－３Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－３－イリデン）アミノ）プロポキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート（化合物Ｒ４）

先に調製したオキシムＲ３（１．８ｇｒ、４．２７ｍｍｏｌ）を、デキサメタゾン（１．１１ｇｒ、２．８５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２５ｍＬ）溶液に添加し、続いてＰＴＳＡ（０．２７ｇｒ、１．４２ｍｍｏｌ）を添加した。ＬＣＭＳ（ＳＢ１０９０）によりモニターしながら、反応混合物を４時間還流させた。１時間後、９５％の変換が検出された。また、酢酸基のモノ／ジ脱保護された生成物もＬＣＭＳにより観察された。反応混合物を室温まで冷却し、ＮａＨＣＯ_３（１ｇ）を加え、この懸濁液を５分間攪拌し、濾過した。ＥｔＯＨを蒸発させて乾燥させた。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中のＥｔＯＡｃの勾配５０％～１００％）による精製により、生成物と部分的に脱保護された副生成物の混合物を得た。収量：１．６６ｇｒ。この混合物を次の工程で使用した。

工程５：１－（（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ，Ｅ）－９－フルオロ－１１，１７－ジヒドロキシ－１０，１３，１６－トリメチル－３－（（３－（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロピル）イミノ）－６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－ドデカヒドロ－３Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）－２－ヒドロキシエタン－１－オン（化合物Ｉ５）
化合物Ｒ４（１．６６ｇｒ）をＭｅＯＨ／Ｅｔ_３Ｎ／Ｈ_２Ｏ（８：１：１）６０ｍＬに溶解させた。反応混合物を室温で撹拌し、ＬＣＭＳ（ＳＢ１０９０）によりモニターした。４時間攪拌後、目的の生成物（ｍ／ｚ ６２８）のみが観察された。溶媒を蒸発させ、生成物（粗生成物１．３３ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝８５／１５で溶出し、ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝８０／２０）でモニターした。０．７ｇｒの白色固体を単離し、構造を確認するＮＭＲ及びＬＣＭＳ（ＳＢ１０９０）により特性評価した。

実施例２Ａ：固定化したＣＤ２０６提示細胞へのコンジュゲートの結合性
本実施例で使用した材料は、市販されているものである。特に断りのない限り、方法は標準的な手順に従った。さまざまな小分子と固定化したＣＤ２０６タンパク質との相互作用を調査するために、チップアッセイ（クロマチン免疫沈降）（ＢｉａｃｏｒｅＴ２００）を使用した（Ｆｃ２上に固定化した５０００レゾナンスユニット（ＲＵ）のＣＤ２０６を有するＣＭ５）。

固定化：ＣＤ２０６タンパク質は、標準的なアミンカップリング化学（ＥＤＳ／ＮＨＳ活性化）を用いて、ｐＨ ４．５の１０ｍＭ 酢酸ナトリウムの５０μｇ／ｍＬ溶液として固定化した。試験した化合物は表に示す。

ランニング及び試料バッファー：アッセイ条件は、ＨＢＳ－Ｐ、０．５ｍＭ、ＣａＣｌ_２、ｐＨ ８．０（１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、ｐＨ ７．４、０．００５％ Ｔｗｅｅｎ ２０を含む）、２５℃であった。

再生バッファー：０．１％のＳＤＳ及び１０ｍＭのＮａＯＨの３０秒の注入。

フロー及び注入のスキーム：５０ｕＬ／分、注入３分、解離２～４分。分析には二重参照法を使用した。

試料調製：試料はランニングバッファー中で７００ｎＭの開始濃度の２倍希釈系列として調製した（４３．８、８７．５、１７５、３５０、７００ｎＭ）。

結果
以下の表１は、得られた結果をまとめたものである。

結論
すべての定常状態分析は、結合最大値で測定を行うことによって実行した。一部の化合物では、注入時間が長引くにつれてシグナルの減少を示し、これは試料中の不純物又は残留溶媒の影響により引き起こされる可能性が最も大きい。最も顕著な作用を示したのは、ＭＤ化合物であった。これらの結果は、本明細書に記載の化合物が、マンノース受容体（ＣＤ２０６）を発現する活性化マクロファージにより媒介される疾患を治療するための有望な新規治療手段となり得ることを示している。

実施例２Ｂ：マクロファージアッセイ
マクロファージ関連疾患の治療に対する本明細書に記載のコンジュゲートの可能性を判断するために、マクロファージ殺傷アッセイを実施した。ＴＨＰ１単球は、酢酸ミリスチン酸ホルボール（ＰＭＡ）を用いて、マクロファージに変化させた。リーシュマニアの感染による活性化後のマクロファージを本明細書に記載のコンジュゲートと、１０、１及び０．１マイクログラム（μｇ）／ミリリットル（ｍｌ）の化合物濃度にてインキュベートした。活性化（感染済）マクロファージの殺傷に対する試験化合物の影響を、未感染かつ未活性化のマクロファージに対する試験化合物の殺傷の影響と比較した。図１に示すデータは、コンジュゲートとの１２～１４時間のインキュベーション後のマクロファージの生存率を表す。本明細書で使用したコンジュゲートは、ＭＤ６、ＭＤ４、ＭＤ及びＩ５であった。ＭＤ^＊及びＩ５^＊のアスタリスクは、対応する化合物に対してさまざまなレベルの光学純度を持つ化合物を表す。図中、系列１は感染していない対照マクロファージを示す。系列２、３、及び４は、０．１、１、１０μｇ／ｍｌの投与量を表す。これらの系列で示される値は、対照の非感染マクロファージに対して正規化した細胞数を表す。

図２は別の実験を示し、ここでは、１つの試験コンジュゲートであるＩ５を活性化マクロファージ（上段）又は非感染マクロファージ（下段）に添加し、１０μｇ／ｍｌの濃度のＩ５とインキュベートしながら、ライブイメージングでモニターした。オリンパスのｃｅｌｌｓｅｎｓｅライブイメージングを、１０μｇ／ｍｌの濃度の化合物Ｉ５で実施し、８時間以内に活性化マクロファージの殺傷が示された。

マクロファージアッセイに使用した培地：ペニシリン ストレプトマイシン及びグルタミンを添加した１０％ ＦＣＳを含有するＲＰＭＩ。化合物は、ｐＨを７．６に調整したリン酸緩衝生理食塩水中で調製し、調製直後に使用した。

マクロファージの感染：マクロファージにリーシュマニア・ドノバニ（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ ｄｏｎｏｖａｎｉ）を５倍で感染させた：マクロファージに変化した１×１０＾５の単球の密度に対して、感染密度は５×１０＾５のＬ．ドノバニであった。

実験は、以下のスケジュールで行った：
単球からマクロファージへの変換：０～４８時間
リーシュマニアによるマクロファージ感染：４８～８４時間
化合物での治療：８４～９６時間

アッセイに使用したプレート：顕微鏡対応ガラスボトムプレート－２４ウェル。
生マクロファージは、異なる濃度についてウェルの５つの異なる場所でカウントされ、平均カウントをアッセイに使用した。対照マクロファージのカウントに基づいて、その割合％を調整した。

結果：図１は、試験化合物が用量依存的に活性化マクロファージの生存率を低下させることを示す。投与量を増やすと、すべての試験化合物において、マクロファージの生存率が低下する。コンジュゲートＩ５及びＭＤ４が特に有効であった。図２は、上段で０時間で示される樹状突起を持つ活性化マクロファージが、コンジュゲートＩ５との接触の８時間以内に消失していることを示している。一方、感染によって活性化されていないマクロファージ（下段）は、同濃度のＩ５存在下でも変化がないままであった。これらの結果は、本明細書に記載のコンジュゲートが、炎症性疾患などの活性化マクロファージに関連する疾患を治療する可能性を示すものである。

実施例３：Ｓｃｕｒｆｙマウス研究
Ｓｃｕｒｆｙマウスは、希少かつ致死的なヒトの疾患である免疫調節異常多腺性内分泌障害腸疾患Ｘ連鎖症候群（ＩＰＥＸ：ｉｍｍｕｎｏｄｙｓｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｐｏｌｙｅｎｄｏｃｒｉｎｏｐａｔｈｙ ｅｎｔｅｒｏｐａｔｈｙ Ｘ－ｌｉｎｋｅｄ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）の自然発生マウスモデルである。制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）の機能欠損により、致死的な多臓器炎症を引き起こすｘ連鎖性疾患である。この疾患は、造血幹細胞移植がヒト及びｓｃｕｒｆｙマウスモデルでの中程度の効果を上げているが、治療法は知られていない。この研究は、コルチコステロイド、特にデキサメタゾンを含むマクロファージ標的薬物コンジュゲートが、亢進した自己免疫表現型を調節し、マウスの寿命を延ばすのに十分に炎症及び／又は臓器障害を軽減できるかどうかを調べるために設計した。このコンジュゲートをヒトに適用した場合、炎症を抑えることができ、造血幹細胞移植の危険性を減らし、かつより長期的に有効にする。また、マクロファージ標的ステロイドコンジュゲートが、副作用を制限しつつ、非コンジュゲートステロイドと同等の治療効果を示すことができるかどうかも検討することにした。

グルココルチコイド療法の有用性は現在、多くの炎症性疾患で極めて重要な役割を果たしていることであり、依然として世界中で最も頻繁に使用されている抗炎症剤である。グルココルチコイド療法の使用は、関連する重大な副作用のために抑制されている。有害作用は、体内のほぼすべての細胞がグルココルチコイド受容体を持っているという事実に関係している。抗炎症用途について有効な用量では、グルココルチコイドの用量と使用期間を制限する多数のオフターゲット作用を有する。望ましい抗炎症作用には、グルココルチコイドがグルココルチコイド受容体（ＧＲ）に結合し、マクロファージを炎症誘発性表現型（Ｍ１）から抗炎症性表現型（Ｍ２）へ変換するようにマクロファージのゲノムシフトを引き起こす複合体を形成するような、グルココルチコイドを炎症細胞の細胞膜を通過するようにさせる十分な全身血中濃度が必要である。同じ濃度の非標的グルココルチコイドは、体内のほとんどの細胞で多数のゲノム及び非ゲノム作用を引き起こし、許容できない毒性をもたらす。

雄のｓｃｕｒｆｙマウスを１群につき１１～１３匹の群に分ける。マウスを３日目から最大生存期間まで調査する。マウスの生存時間を評価する。未治療のｓｃｕｒｆｙマウスの平均寿命は２０±２日である。

到着後、Ｂ６雌をＤＢＡ１雄マウスと一緒にケージに入れる（雄１匹につき雌２匹）。同腹仔を、将来の繁殖に使用される雌のキャリアを使用して遺伝子型決定し、その後、雄の陽性を治療試験薬を用いて調査する。最初の同腹仔を遺伝子型決定したが、治療はせずに、対照値を確立するためにこれらの動物を追跡した。次世代の同腹仔の雄に、３日目から毎日１ｍｇの試験薬剤を皮下投与し、毎日追跡して、試験薬剤が未治療の対照と比較して生活の質、表現型、及び寿命を改善するかどうかを判断する。

これらの結果は、本明細書に記載のコンジュゲートを用いてｓｃｕｒｆｙマウスの寿命を延ばすことができ、並びにＩＰＥＸに関連する症状を軽減できることを示すことができる。

実施例４：マクロファージ標的薬物コンジュゲートの血糖値への作用
約９週齢のＣＣ５７ＢＬ／６マウスの体重を測定し、施設条件に順応させた。これらの動物は体重に基づいて３つの治療群に割り当てられ、各群に５匹のマウスの均質な群を作成した。絶食後、被験薬を投与した時刻０、その後、投与後３０分、６０分、９０分、及び１２０分に、血糖値試験紙を用いて、マウスの血糖値を試験した。各群に投与された被験薬は、群１ではマウス１匹あたり６５マイクログラム（μｇ）のデキサメタゾンであり、群２ではマウス１匹あたり１００μｇの量の化合物Ｉ５であり、群３ではマウス１匹あたり２５００μｇの量の化合物Ｉ５であった。

これらの結果を平均し、ベースラインからの変化量をグラフ化し、図３に示す。みられるとおり、６５ｍｇの投薬量で投与されたデキサメタゾン（実線）は、投与後少なくとも３０分～１２０分まで、マウスの血糖値を約１５％のレベルへ上昇させた。

マウスに１００μｇの化合物Ｉ５（破線）を投与すると、投与後３０分～１２０分の間、血糖値はベースラインを超えて上昇しない。６５μｇの非コンジュゲートのデキサメタゾンのモル当量に相当するこの投与量は、驚くべきことに、血糖値の上昇を引き起さなかった。マウスに化合物Ｉ５（点線）をそれぞれ２５００μｇ（点線）投与する場合（これは６５μｇの非コンジュゲートのデキサメタゾンのモル当量の２５倍の用量を示す）、驚くべきことに、ベースラインに対して血糖値の上昇はみられなかった。

これらのデータは、Ｉ５を含む（ただし、これに限定されない）マクロファージ標的薬物コンジュゲートが、デキサメタゾンなどの非コンジュゲートのグルココルチコイドにみられるような血糖値の上昇を伴わず、炎症を治療する可能性を示すものである。糖尿病患者又はメタボリックシンドロームの患者など、血糖値の上昇に特に感受性のある患者の炎症性疾患の治療に、このようなマクロファージ標的薬物コンジュゲートを使用できる可能性がある。

実施例５：リポ多糖（ＬＰＳ：Ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ）神経炎症モデル
ＬＰＳはグラム陰性菌の細胞壁免疫賦活成分であり、Ｔｏｌｌ様受容体４（ＴＬＲ－４）リガンドとして同定されている。ＴＬＲ－４は中枢神経系のミクログリアに発現し、これが活性化すると、ＴＮＦ－α、ＩＬ－１β、及びプロスタグランジンＥ２を含む神経炎症プロセスの主要なメディエーターである炎症性サイトカインを産生する。ＬＰＳを動物に投与すると、動物にうつ病様症候群が誘発され、神経炎症性疾患に関連する可能性がある。

約６週齢のマウス（Ｃ５７ＢＬ／６雌）１２０匹を体重で群分けし、均質な群を作成して、５日間かけて施設環境に順応させた。

５ｍｇ／ｋｇのＬＰＳを腹腔内に投与することにより、すべてのマウスで神経炎症反応を誘導した。試験品目を以下のとおりに３群に皮下投与した：群１：化合物Ｉ５を、マウス１匹あたり１００μｇの量。群２：デキサメタゾンをマウス１匹あたり６５ｍｇ。群３：ビヒクル。試験品目を以下の時点で投与した：ＬＰＳ注入前３０分、ＬＰＳ注入後２時間、及びＬＰＳ注入後１０時間（該当する場合）。各群から１０匹を以下の時点で殺処分した：ＬＰＳ投与後４、８、２４、及び４８時間。脳を採取し、緩衝化４％ホルムアルデヒドで保存した。気管支肺胞洗浄液をすべての動物の肺から抽出した。

試料を以下について分析した：ＩＦＮ－γ、ＩＬ－１ｂ、ＩＬ－２、ＩＬ－４、ＩＬ－６、ＩＬ－１０、ＭＩＰ－１ａ、ＶＥＧＦ－Ａ、ＴＮＦａ、Ｇ－ＣＳＦ、エオタキシン、ＧＭ－ＣＳＦ、ＩＬ－１ａ、ＩＬ－３、ＩＬ－５、ＩＬ－７、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２、ＩＬ－１３、ＬＩＸ、ＩＬ－１５、ＩＬ－１７、ＩＰ－１０、ＫＣ、ＭＣＰ－１、Ｍ－ＣＳＦ、ＭＩＰ－２、ＭＩＧ、及びＲＡＮＴＥＳ。

結果は以下のとおりであった：
臨床的スコア － 外観 － ＬＰＳ誘導後２４時間でマウスの外観に変化がみられた － 最も良い臨床的スコアは群１でみられた。刺激への応答 － ＬＰＳ誘導後２４時間でマウス応答の変化がみられた － 最も良い臨床スコアは群１でみられた。目の状態 － ＬＰＳ誘導後２４時間でマウスの目の状態に変化がみられた － 最も良い臨床スコアは群１でみられた。呼吸 － ＬＰＳ誘導後２４時間で呼吸に変化がみられた － 最も良い臨床スコアはＰＩＦ－ＧＣ群でみられた。臨床的な総スコア － 群１は、群２及び群３と比較して、臨床的なスコアが最も良好であった。

脳内サイトカインレベル － 統計解析の結果、群１での治療は、群２及び群３と比較して、ＩＬ－２（ＬＰＳ後４及び８時間）、ＩＬ－１０（ＬＰＳ後８時間）、ＶＥＧＦ ａ（ＬＰＳ後８及び２４時間）に免疫調節作用を有することが認められた。

気管支肺胞洗浄液中のサイトカインレベル － 統計解析の結果、群１の治療群は、ＩＬ－１ ａとＭＣＰ１（ＬＰＳ後４時間）、ＭＣＰ１（ＬＰＳ後８時間）に免疫調節作用を有することが認められた。しかし、ＬＰＳ後２４時間の誘導群２では、群１及び群３と比較して、ＩＬ－１ ａ、ＩＬ－２、及びＭＩＰ１ ａにおいて、より強い免疫調節作用が認められた。

血清中のサイトカインレベル － 統計解析の結果、群１の治療はＩＬ－１７とＲＡＮＴＥＳ（ＬＰＳ後４時間）、ＬＩＦ（ＬＰＳ後８時間）に免疫調節作用を有することが認められた。しかし、ＬＰＳ後４時間の誘導群２では、群１及び群３の治療に比べ、ＬＩＦ、ＴＮＦ ａにおいてより強い免疫調節作用がみられた。さらに、ＬＰＳ後８時間の誘導群２は、群１及び群３と比較してＩＬ－１７においてより強い免疫調節作用がみられ、かつＬＰＳ後２４時間の誘導群２は、ＩＬ－１ｂ及びＲＡＮＴＥＳにおいてより強い免疫調節作用がみられた。

これらの結果は、中枢神経系（ＣＮＳ）サイトカインレベルによって測定され、未治療の対照及び等モル量の遊離デキサメタゾンの両方との差により明らかなように、化合物Ｉ５の抗炎症作用がＣＮＳで認められることを示した。これにより、Ｉ５が血液脳関門を通過することができ、脳内の神経炎症に影響を与えることが確認された。Ｉ５は中枢神経系のＣＤ２０６発現マクロファージを標的とするため、血液脳関門を通過するために必要なＩ５の送達効率は、所望のマクロファージ依存性抗炎症作用を達成するための遊離の非標的デキサメタゾンよりも低くなる。

実施例６：マクロファージ標的薬物コンジュゲートを用いたｉｎ ｖｉｖｏでの血液脳関門の通過
化合物Ｉ５の全身暴露を評価するために、雌ＩＣＲマウスに単回静脈内（ＩＶ：ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ）注入した後に、参照ステロイドであるデキサメタゾンと比較して、マウスにおける薬物動態研究を実施した。さらに、尿中への化合物Ｉ５の排泄、及び投与後１、４、８及び２４時間の脳髄液（ＣＳＦ：ｃｅｒｅｂｒｏｓｐｉｎａｌ ｆｌｕｉｄ）の分析による血液脳関門を通過する能力を、両方の試験品目について評価した。

群１は、６匹のマウスからなり、３匹ずつの２つの亜群に分けた。この群のマウスに、１０ｍｌ／ｋｇの量で、リン酸緩衝生理食塩水を単回静脈内（ＩＶ）注入で投与した。

群２は、２４匹のマウスからなり、３匹ずつの８つの亜群に分けた。この群のマウスに、２００ｍｇ／ｋｇの化合物Ｉ５をＰＢＳの１０ｍｌ／ｋｇの量の溶液中の単回静脈内（ＩＶ）注入で投与した。

群３は、２４匹のマウスからなり、３匹ずつの８つの亜群に分けた。この群のマウスに、４０ｍｇ／ｋｇのデキサメタゾンリン酸ナトリウムをＰＢＳの１０ｍｌ／ｋｇの量の溶液中の単回静脈内（ＩＶ）注入で投与した。

群１については、一方の亜群は投与後５分で採血し、もう一方は投与後２４時間で採血した。群２、群３については、投与後５、１５、３０分、１、２、４、８、２４時間後に亜群で採血した。血漿中薬物動態の結果は以下の表に詳述する。群２の被検物質は化合物Ｉ５であり、群３の被検物質はデキサメタゾンであった。

表２：血漿中の薬物動態（ＰＫ）パラメータ

表３：血漿中の薬物動態（ＰＫ）パラメータ（続き）

表４：血漿中のｔ_１／２の推定に使用されるパラメータ

プールした尿中濃度対時間を表５に示す：

脳（髄液（ＣＳＦ））におけるプールした濃度対時間を表６に示す：

化合物Ｉ５（三角）とデキサメタゾン（丸）の血漿濃度対時間の試料の平均値を図４に示す（平均値御及びＳＤ値、ｎ＝３／時点）。

対照群１では、すべての試料が定量下限値（ＬＬＯＱ）（５．００ｎｇ／ｍＬ）未満であったため、試験品目である化合物Ｉ５への曝露はなかったが、デキサメタゾンでは、１匹（６匹中）がＬＬＯＱを６倍程度超えていた（３２．４ｎｇ／ｍＬ）。

化合物Ｉ５又はデキサメタゾンのいずれかを投与したすべての動物は試験品目に全身的に曝露された。しかし、最後の時点である２４時間では、化合物Ｉ５群の１匹とデキサメタゾン群の２匹の３匹が定量下限値未満であった。

化合物Ｉ５は血漿中で２相消失曲線（ｔｗｏ－ｐｈａｓｅ ｅｌｉｍｉｎａｔｉｏｎ ｃｕｒｖｅ）がみられ、静脈内投与後のマウスで終末消失半減期（ｔｅｒｍｉｎａｌ ｅｌｉｍｉｎａｔｉｏｎ ｈａｌｆ－ｌｉｆｅ）は約４．２時間であった。血漿中のデキサメタゾンには１相消失曲線がみられ、半減期は１．８時間と短かった。

化合物Ｉ５のクリアランスはデキサメタゾンより高かった（１０．７ 対 ０．４５５Ｌ／ｈ／ｋｇ）。さらに、化合物Ｉ５の分布容積Ｖｓｓは、デキサメタゾンよりも大きかった（１２．１ 対 １．３Ｌ／ｋｇ）。したがって、化合物Ｉ５の用量補正後のＣ_ｍａｘ及びＡＵＣ_ｉｎｆは、デキサメタゾンのものよりも低かった。化合物Ｉ５ ２００ｍｇ投与後の相対的な全身曝露は、デキサメタゾン４０ｍｇと比較して４．２％と低い値であった。

図５における化合物Ｉ５（三角）とデキサメタゾン（丸）とのプールした尿濃度対時間プロファイルを示す。

対照群では、すべての試料が定量下限値（５．００ｎｇ／ｍＬ）未満であったため、試験品目であるデキサメタゾンに暴露された動物はいなかったが、化合物Ｉ５の２４時間尿試料は定量下限値を超えるレベル（４０１０ｎｇ／ｍＬ）であり、２００ｍｇ／ｋｇが投与された投与群１の２４時間尿試料（定量下限値、５．００ｎｇ／ｍＬ）よりも約５０％低い。

表６に記載のプールした髄液（ＣＳＦ）濃度－時間データは、６．８６～２９．４ｎｇ／ｍＬのレベル（定量下限値５．００ｎｇ／ｍＬの１．４～５．９倍）が検出されたことから、化合物Ｉ５が血液脳関門を通過できる可能性を示す。最高値は投与後、第１の時点にみられた。デキサメタゾンは血液脳関門を通過せず、少なくとも採取したすべての試料は定量下限値（ＬＬＯＱ）（５．００ｎｇ／ｍＬ）未満であった。

開示された発明の原理が適用され得る多くの可能な実施形態を考慮すると、図示された実施形態は本発明の好ましい例に過ぎず、本発明の範囲を限定するものとして捉えられるべきではないことが認識されるべきである。むしろ、本発明の範囲は、以下の特許請求の範囲によって定義される。したがって、これらの請求項の範囲及び精神に属するすべてのものを本発明者らの発明として請求する。

工程５：１－（（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ，Ｅ）－９－フルオロ－１１，１７－ジヒドロキシ－１０，１３，１６－トリメチル－３－（（３－（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロポキシ）イミノ）－６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－ドデカヒドロ－３Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）－２－ヒドロキシエタン－１－オン（化合物Ｉ５）
化合物Ｒ４（１．６６ｇｒ）をＭｅＯＨ／Ｅｔ_３Ｎ／Ｈ_２Ｏ（８：１：１）６０ｍＬに溶解させた。反応混合物を室温で撹拌し、ＬＣＭＳ（ＳＢ１０９０）によりモニターした。４時間攪拌後、目的の生成物（ｍ／ｚ ６２８）のみが観察された。溶媒を蒸発させ、生成物（粗生成物１．３３ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝８５／１５で溶出し、ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝８０／２０）でモニターした。０．７ｇｒの白色固体を単離し、構造を確認するＮＭＲ及びＬＣＭＳ（ＳＢ１０９０）により特性評価した。

Claims (51)

1. 式：Ｍ－Ｌ－Ｄである化合物であって、式中、Ｍはマンノース部分であり、Ｌはリンカー部分であり、かつＤは薬物部分であり、前記薬物部分はコルチコステロイドである、前記化合物。
2. Ｌは、ヒドラゾン部分、オキシム部分、イミン部分、及びチオエーテル部分を含むリンカーである、請求項１に記載の化合物。
3. Ｌは、カルボニル基をさらに含む、請求項１又は２に記載の化合物。
4. 前記カルボニル基は、ヒドラゾン部分に結合している、請求項３に記載の化合物。
5. Ｌは、オキシム部分を含むリンカーである、請求項２に記載の化合物。
6. Ｌは、Ｃ１－Ｃ１２アルキル基をさらに含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。
7. 前記Ｃ１－Ｃ１２アルキル基は、前記カルボニル基に結合している、請求項６に記載の化合物。
8. 前記アルキル基は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基である、請求項６又は７に記載の化合物。
9. 前記ステロイドは、プレドニゾン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、フルドロコルチゾン、及びメチルプレドニゾロンからなる群から選択される、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物。
10. 前記薬物は、プレドニゾン又はデキサメタゾンである、請求項９に記載の化合物。
11. 式：
    の化合物であって、
    式中、Ｒ_１は直接結合であるか；又はＣ１－Ｃ１２直鎖アルキル又は分枝アルキルであり；
    Ｒ_２は、水素又はフッ素であり；
    Ｒ_３は、水素又はメチル基であり；
    Ｒ_４は、ヒドロキシル基又はケトン基である、
    前記化合物。
12. Ｒ_１は、直接結合である、請求項１１に記載の化合物。
13. Ｒ_１は、ＣＨ_２基である、請求項１１に記載の化合物。
14. Ｒ_１は、（メチル）エチル基である、請求項１１に記載の化合物。
15. Ｒ_１は、ペンチル基である、請求項１１に記載の化合物。
16. Ｒ_２及びＲ_３は、Ｈであり、かつＲ_４は、ケトン基である、請求項１１～１５のいずれか一項に記載の化合物。
17. Ｒ_２は、フッ素であり、Ｒ_３は、メチルであり、かつＲ_４は、ヒドロキシル基である、請求項１１～１５のいずれか一項に記載の化合物。
18. 式：
    の化合物であって、
    式中、Ｒ_１は直接結合であるか；又はＣ１－Ｃ１２直鎖アルキル又は分枝アルキルであり；
    Ｒ_２は、水素又はフッ素であり；
    Ｒ_３は、水素又はメチル基であり；かつ
    Ｒ_４は、ヒドロキシル基又はケトン基である、
    前記化合物。
19. Ｒ_１は、（ＣＨ_２）_３基である、請求項１８に記載の化合物。
20. Ｒ_２及びＲ_３は、Ｈであり、かつＲ_４は、ケトン基である、請求項１８又は１９に記載の化合物。
21. Ｒ_２は、フッ素であり、Ｒ_３は、メチルであり、かつＲ_４は、ヒドロキシル基である、請求項１８又は１９に記載の化合物。
22. 請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
23. 請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物をそれを必要とする患者に投与することを含む、疾患の治療のための方法。
24. 前記疾患は、マクロファージ活性化の増大と関連している、請求項２３に記載の方法。
25. 前記疾患は、自己免疫疾患又は炎症性疾患である、請求項２４に記載の方法。
26. 前記疾患は、関節リウマチ、自己免疫性腸症、乾癬、皮膚炎、脱毛症、免疫調節異常多腺性内分泌障害腸疾患Ｘ連鎖症候群（ｉｍｍｕｎｏｄｙｓｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｐｏｌｙｅｎｄｏｃｒｉｎｏｐａｔｈｙ ｅｎｔｅｒｏｐａｔｈｙ Ｘ－ｌｉｎｋｅｄ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、及び自己免疫性内分泌症からなる群から選択される、請求項２５に記載の方法。
27. 前記疾患は、非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪肝炎である、請求項２４に記載の方法。
28. 前記疾患は、神経炎症性疾患である、請求項２４に記載の方法。
29. 前記神経炎症性疾患は、多発性硬化症、視神経脊髄炎、視神経炎、アルツハイマー病、及び横断性脊髄炎からなる群から選択される、請求項２８に記載の方法。
30. 前記疾患は、パーキンソン病である、請求項２４に記載の方法。
31. 前記疾患は、脂肪蓄積症である、請求項２４に記載の方法。
32. 前記疾患は、ゴーシェ病、ニーマン・ピック病、ファブリー病、ファーバー病、及びテイ・サックス病からなる群から選択される、請求項３１に記載の方法。
33. 前記疾患は、喘息である、請求項２４に記載の方法。
34. 前記疾患は、うつ病、薬物中毒、及びオピオイド中毒からなる群から選択される、請求項２４に記載の方法。
35. 前記疾患は、アテローム性動脈硬化症及び心血管疾患からなる群から選択される、請求項２４に記載の方法。
36. 前記疾患は、病原体であり、ウイルス性疾患、細菌性疾患、又は原生動物性疾患を含む、請求項２４に記載の方法。
37. 前記疾患は、コロナウイルス感染に起因する、請求項３６に記載の方法。
38. 前記疾患は、ＣＯＶＩＤ－１９である、請求項３７に記載の方法。
39. 患者は、ＣＯＶＩＤ－１９の症状を有していない、請求項３８に記載の方法。
40. 前記疾患は、リーシュマニア症である、請求項３６に記載の方法。
41. 患者は、サイトカイン放出症候群に罹患している、請求項２４に記載の方法。
42. 患者はまた、グルコース代謝に関連する代謝障害に関連する疾患にも罹患している、請求項２３～４２のいずれか一項に記載の方法。
43. 前記代謝障害は、糖尿病又はメタボリックシンドロームである、請求項４２に記載の方法。
44. コルチコステロイドを免疫細胞に選択的に送達することによる炎症性疾患又は自己免疫疾患の治療のための方法。
45. 前記免疫細胞は、マクロファージである、請求項４４に記載の方法。
46. 請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、請求項４４又は４５に記載の方法。
47. 前記疾患は、脳の疾患である、請求項２３に記載の方法。
48. 前記疾患は、神経疾患である、請求項４７に記載の方法。
49. 前記疾患は、脳の癌である、請求項４８に記載の方法。
50. 前記疾患は、神経膠芽腫である、請求項４９に記載の方法。
51. 前記化合物は、分子量が８００未満である、請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物。