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WO1994007865A1 - Compose d'ester carboxylique - Google Patents

Compose d'ester carboxylique Download PDF

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Publication number
WO1994007865A1
WO1994007865A1 PCT/JP1993/001350 JP9301350W WO9407865A1 WO 1994007865 A1 WO1994007865 A1 WO 1994007865A1 JP 9301350 W JP9301350 W JP 9301350W WO 9407865 A1 WO9407865 A1 WO 9407865A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
alkyl
phenyl
dimethylamino
methylethoxy
acetate
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP1993/001350
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Takanori Oe
Ryuhei Ikezawa
Haruhito Kobayashi
Masao Hisadome
Noriyuki ARIMA
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Original Assignee
Yoshitomi Pharmaceutical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Yoshitomi Pharmaceutical Industries Ltd filed Critical Yoshitomi Pharmaceutical Industries Ltd
Publication of WO1994007865A1 publication Critical patent/WO1994007865A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to a novel and pharmaceutically useful carboxylic ester compound.
  • the present inventors have found a condensed pyrazole compound having a leukocyte phagocytosis-enhancing action, a macrophage phagocytosis-enhancing action, a leukocyte count recovery action, an infection resistance activating action, an antitumor action, an immunopotency improving action, and the like ( Japanese Unexamined Patent Publication No. 2-85252).
  • the free-potency ruponic acid compound had low absorption and bioavailability (bioavai labiliter: BA) when administered orally, and had problems as an oral preparation.
  • an object of the present invention is to provide a compound having a good absorption rate by oral administration and a good bioavailability.
  • the present inventors have conducted intensive studies in order to solve the above-mentioned problems, and as a result, have found that a novel carbonate compound has a good absorption rate by oral administration and a higher bioavailability can be obtained.
  • the present invention has been completed.
  • the present invention provides the following.
  • a 3 represents alkylene, Y represents a single bond, —CO— or one CH (OH) one, and R 7 and R 8 may be the same or different and represent hydrogen, alkyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, Anru, Ariru, phenylalanine alkyl or is 1 to 3 halogen, hydroxyl, carboxy, alkoxycarbonyl, phenylene Le alkyl O alkoxycarbonyl, one 0- R 9 (wherein, R s is 1 3 represents a halogen or an alkyl or Ariru optionally substituted by a hydroxyl group.) in one Ji 0NR] ° RH (wherein, R, R 11 represents hydrogen or alkyl Le identical or different.) one NR ′ 2 R 13 (where R 12 and R 13 are the same or different and represent hydrogen or alkyl, or R 12 and R 13 represent a group that forms a heterocyclic ring with an adjacent nitrogen
  • R 15 and R ′ 6 are the same or different and each represent hydrogen, halogen, hydroxyl, nitro, amino, alkyl, alkoxy, cycloalkyl or cycloalkylalkyl, or R 15 and R 16 together with a benzene ring
  • a group forming a condensed ring a group represented by:
  • R '7 iii) (In the formula, A 4 represents alkylene, A 5 represents a single bond or — ⁇ , and R 17 represents an alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, which may be substituted with 1 to 3 halogen or hydroxyl groups. Represents a phenyl or phenylalkyl group.
  • a 6 represents a single bond or alkylene, and R "and R” may be the same or different and represent hydrogen, halogen, hydroxyl, nitro, amino, alkyl, alkoxy, cycloalkyl or cycloalkylalkyl.
  • a 7 represents a single bond or alkylene
  • R 2 ° represents hydrogen or alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl or phenyl optionally substituted by 1 to 3 halogen or hydroxyl groups.
  • R 21 represents hydrogen or alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl or phenylalkyl optionally substituted by 1 to 3 halogens or hydroxyl groups).
  • n represents 0 or 1.
  • R 7 and R 8 may be the same or different and represent hydrogen, alkyl, alkenyl, cycloalkyl, cyclo cycloalkylalkyl, Ashiru, Ariru, phenylalanine alkyl or is 1-3 halogens, hydroxyl, carboxy, alkoxycarbonyl, phenylene Le alkyl O alkoxycarbonyl, one 0- R s (where, R 9 is 1 to 3 pieces of a halogen or alkyl or Ariru be substituted with a hydroxyl group.), -CONR] 0 R I !
  • R '° represents hydrogen or alkyl le R 1 Lima same or different.
  • — NR 12 R 13 where R 12 and R 13 are the same or different and represent hydrogen or alkyl, or R 12 and R 13 represent a group that forms a heterocyclic ring with an adjacent nitrogen atom
  • RH represents alkyl, aryl or phenylalkyl which may be substituted by 1 to 3 halogens or hydroxyl groups.
  • R 15 and R 16 are the same or different and represent hydrogen, halogen, hydroxyl, nitro, amino, alkyl, alkoxy, cycloalkyl or cycloalkylalkyl, or R 15 and R 16 are condensed with a benzene ring
  • a 4 represents alkylene
  • a 5 represents a single bond or — ⁇
  • R 17 is an alkyl optionally substituted with 1 to 3 halogens or hydroxyl groups, cycloalkyl Alkyl, cycloalkylalkyl, aryl and aralkyl.
  • the carboxylic acid ester compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to the above (1) which is a group represented by the following formula:
  • R 6 is the formula
  • R 7 and R 8 may be the same or different and represent hydrogen, alkyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloalkyl cycloalkylalkyl, Ashiru, Ariru, phenylalanine alkyl or is 1-3 halogens, hydroxyl, carboxy, alkoxycarbonyl, phenylene Le alkyl O alkoxycarbonyl, - 0- R 9 (wherein, R 9 is 1 to 3 Alkyl or aryl which may be substituted by one or more halogens or hydroxyl groups.), -CONR ⁇ R 11 (where R "and R 11 are the same or different and represent hydrogen or alkyl), and one NR 12 R 13 (where R ′ 2 and R 13 are the same or different and represent hydrogen or alkyl, or R 12 and R 13 represent a group that forms a heterocyclic ring with an adjacent nitrogen
  • R 1 represents hydrogen, halogen, alkyl or alkoxy;
  • R 2 , R 3 represents hydrogen;
  • Z represents 10-;
  • a 'and A 2 represent alkylene
  • R 4 and R 5 are the same or different and each represents hydrogen, alkyl, aminoalkyl, monoalkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, hydroxyalkyl or acyloxyalkyl;
  • R 6 is the formula
  • a 3 represents alkylene, Y represents a single bond or one C ⁇ —, R 7 , R 8 is the same or different and represents hydrogen, alkyl, cycloalkyl or aryl, or R 7 and R 8 each represent a group which forms a heterocyclic ring with an adjacent nitrogen atom.
  • R 15 and R 16 are the same or different and represent hydrogen, halogen, hydroxyl, nitro, amino, alkyl, or alkoxy, or R 15 and R 16 represent a group forming a condensed ring with a benzene ring. ), A group represented by the formula
  • a 4 represents alkylene, A 5 represents a single bond, and R 17 represents alkyl, aryl, phenylalkyl which may be substituted by 1 to 3 halogen or hydroxyl groups.
  • R 1 represents hydrogen, halogen, alkyl or alkoxy;
  • R 2 and R 3 represent hydrogen;
  • Z represents — ⁇ ;
  • a ′ and A 2 represent alkylene
  • R 4 and R 5 are the same or different and each represents hydrogen, alkyl, aminoalkyl, monoalkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, hydroxyalkyl or acyloxyalkyl;
  • R 6 is the formula
  • a 3 represents alkylene, Y represents a single bond or a CO—, R 7 R 8 are the same or different and represent hydrogen, alkyl, cycloalkyl, aryl, or R 7 , R 8 are adjacent
  • a pharmaceutical composition comprising the carboxylic acid ester compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (7) as an active ingredient.
  • a therapeutic agent for pancytopenia comprising as an active ingredient the carboxylic acid ester compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any of (1) to (7).
  • halogen means chlorine, bromine, fluorine or iodine
  • alkyl means a straight-chain or branched-chain alkyl having 1 to 8 carbon atoms, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl , Isobutyl, tertiary butyl, pentyl, isopentyl, hexyl, octyl and the like.
  • alkyl in the formula is preferably a linear or branched alkyl having 1 to 3 carbon atoms.
  • Alkoxy means linear or branched alkoxy having 1 to 8 carbon atoms, such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutyne, tertiary butoxy, pentyloxy, isopentyloxy, and hexyloxy. And octyloxy.
  • Alkylene means straight or branched chain alkylene having 1 to 8 carbon atoms, and includes methylene, ethylene, 1,1-dimethylethylene, trimethylene, propylene, 2-methyltrimethylene, and 2-ethyltrimethylene. , Tetramethylene, pentamethylene, heptamethylene, octamethylene and the like.
  • the alkylene in A 1 is preferably a straight-chain or branched-chain alkylene having 1 to 3 carbon atoms.
  • the alkylene in A 2 is preferably a straight-chain or branched-chain alkylene having 1 to 5 carbon atoms, and more preferably methylene.
  • the cycloalkyl is a cycloalkyl having 3 to 7 carbon atoms, and includes cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and the like, and preferably cyclohexyl.
  • Alkenyl means a straight-chain or branched alkenyl having 2 to 8 carbon atoms, and includes vinyl, aryl, 1-proenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl, heptenyl, octenyl and the like.
  • Diaminoalkyl is a straight chain or branched chain alkyl having 1 to 4 carbon atoms, such as aminomethyl, 2-aminoethyl, 3-aminopropyl, and 4-aminobutyl.
  • Monoalkylaminoalkyl is a straight-chain or branched-chain alkyl having 1 to 4 carbon atoms in the alkyl part, and includes methylaminomethyl, 2-methylaminoethyl, 2-ethylaminoethyl, and 3-methylaminobutyl. Mouth pill, 3-ethylaminobu mouth pill, 4-methylaminobutyl and the like.
  • Dialkylaminoalkyl is a straight-chain or branched alkyl having 1 to 4 carbon atoms in each alkyl moiety, and includes dimethylaminomethyl, 2-dimethylaminoethyl, 2-dimethylaminoethyl, 3-dimethylaminopropyl, 3-getyl aminobutyral pill, 4-dimethylaminobutyl and the like.
  • Hydroxyalkyl is a straight-chain or branched-chain alkyl having 1 to 4 carbon atoms, such as hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, 2-hydroxypropyl, 3-hydroxypropyl, 2-hydroxy-1-methylethyl, 2, 3-dihydro Xypropyl and the like.
  • Cycloalkylalkyl is a cycloalkyl moiety having 3 to 7 carbon atoms, and the alkyl moiety is a linear or branched alkyl having 1 to 4 carbon atoms, such as cyclopropylmethyl and cyclobutyl.
  • Aryl includes phenyl and naphthyl.
  • Phenylalkyl is a linear or branched alkyl having 1 to 4 carbon atoms in the alkyl portion, and is benzyl, 1-phenylethyl, 2-phenylethyl, 3-phenylpropyl, 4-phenylbutyl. And so on.
  • the acyloxyalkyl is an alkanol, benzoyl, or substituted benzoyl having 2 to 6 carbon atoms (substituents include halogen, alkyl, alkoxy, nitro, etc.), and the alkyl moiety has 1 to 4 carbon atoms.
  • acyl refers to an alkanol having 1 to 6 carbon atoms such as formyl, acetyl, propionyl, petyryl, valeryl, pivaloyl, or aroyl such as benzoyl, tolyl, and naphthoyl.
  • Alkoxycarbonyl is an alkoxydialkyl having 1 to 4 carbon atoms in the form of a straight or branched chain, and includes methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, and third-class butoxy. Cicarbonyl and the like.
  • Phenylalkyloxycarbonyl is a straight-chain or branched-chain alkyl having an alkyl moiety of 1 to 4 carbon atoms, such as benzyloxycarbonyl, phenylethoxyquincarbonyl, or phenylpropoxycarbonyl. , Examples thereof include 1-phenylethoxyquincarbonyl and phenylbutoxycarbonyl.
  • R 7 and hetero atoms as heterocyclic rings R 8 and R 12 and R 13 are formed by combining with the adjacent nitrogen atom, it may be substituted with an alkyl group or hydroxyalkyl group 5- to 7-membered ring which may have at least one nitrogen, oxygen or sulfur, 1-pyrrolidinyl, piperidino, 1-piperazinyl, 4-methyl-1-piperazinyl, 4-ethyl-1-piperazinyl, 4- (2-hydr) (1) -piperazinyl, 1-homopiperazinyl, 4-methyl-11-homopiperazinyl, 2-oxo-11-pyrrolidinyl, morpholino, thiomorpholino and the like.
  • R 15 and R 16 the group forming a condensed ring together with the benzene ring is bicyclo [4.2.0] octa-1,3,5-triene, indane, 1,2,3,4-tetrahydro Examples include naphthalene and 6,7,8,9-tetrahydric-5H-benzocycloheptene.
  • salts are also included in the present invention.
  • Pharmaceutically acceptable salts include, for example, hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, formate, acetate, fumarate, maleate, benzoate, tartrate, quine Salts, malates, mandelates, methanesulfonates, benzenesulfonates, and the like.
  • hydrates monohydrate, 1Z dihydrate, 3-dihydrate, etc.
  • other solvates are also included in the present invention.
  • the compound of the present invention has an asymmetric carbon in the molecule, various optical isomers are present. In addition, when the compound has at least two asymmetric carbons, various diastereomers are present. Exists.
  • the present invention also includes those optical isomers and individual isomers. The present invention also includes stereoisomers.
  • the compound of the general formula (I) can be produced by the following method.
  • L represents an appropriate leaving group such as halogen (chlorine, iodine, bromine, etc.), hydroxyl group, methanesulfonyloxy, toluenesulfonyloxy, and other symbols are as defined above. Is synonymous with )
  • a free carboxylic acid compound of the general formula (II) or a metal salt thereof (sodium salt, potassium salt, etc.) and L in the formulas vi i;) to xi i) are halogen, methanesulfonyloxy, toluenesulfonyl Reaction conditions for reacting with a compound exhibiting a leaving group such as xy are appropriately selected depending on the type of substituent in the starting compound used, but are preferably benzene, toluene, xylene, dimethylformamide, and pyridine.
  • reaction inert to the reaction, such as sodium chloride, chloroform, dichloromethane, dichloroethane, etc., if necessary, sodium hydroxide, hydroxide hydroxide, sodium carbonate, carbonate carbonate, triethylamine, 1,8-diazabicyclo [1,8-diazabicyclo] 5.4.0]
  • a deoxidizing agent such as Ndeco 7-ene.
  • the carboxylic acid of the general formula (II) is an acid halide (acid chloride, acid bromide, etc.), symmetrical acid anhydride or mixed acid anhydride (alkyl carbonic acid mixed anhydride, alkyl phosphoric acid mixed acid)
  • a reactive derivative such as an anhydride with a compound in which L in formulas vi i) and ix
  • a deoxidizing agent such as potassium oxide, sodium carbonate, potassium carbonate, and triethylamine.
  • a tertiary base such as triethylamine, pyridine, and N, N-dimethylaniline is used. It is performed in the presence of
  • the reaction conditions are appropriately selected depending on the type of the substituent in the starting compound to be used, but are preferably inert to the reaction of benzene, toluene, xylene, dimethylformamide, pyridine, chloroform, dichloromethane, dichloroethane and the like.
  • the reaction is carried out at 120 to 100 eC in a solvent.
  • reaction conditions are appropriately selected depending on the type of the substituent in the starting compound to be used, but are preferably inert to the reaction of benzene, toluene, xylene, dimethylformamide, pyridine, chloroform, dichloromethane, dichloroethane and the like.
  • a solvent in the presence of a base such as sodium hydride or sodium alkoxide, or using a deoxidizing agent such as sodium hydroxide, sodium hydroxide, sodium carbonate, sodium carbonate, triethylamine, etc. Proceed at ⁇ 10 o e c.
  • the compound obtained by the above method 1 or 2 is converted to hydrogen peroxide, formic acid, peracetic acid, trifluoroperacetic acid, It is obtained by reacting with peroxides such as perbenzoic acid, perbenzoic acid and monoperfluoric acid.
  • peroxides such as perbenzoic acid, perbenzoic acid and monoperfluoric acid.
  • Compounds of the general formula (I) thus obtained include hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, fumaric acid, maleic acid, benzoic acid, tartaric acid, cunic acid, lingoic acid, mandel
  • a pharmaceutically acceptable salt can be obtained by treating the compound with an inorganic or organic acid such as an acid, methanesulfonic acid or benzenesulfonic acid in a conventional manner.
  • the asymmetric carbon is usually produced as a racemate. These are usually obtained by a conventional method such as fractional recrystallization, chromatography and the like. Can be optically resolved into optical isomers. Further, an optical isomer can also be produced using an optically active starting compound. Further, compounds having two or more asymmetric carbons can be obtained as individual diastereomers or mixtures thereof, and the individual diastereomers can be separated by a conventional method such as fractional recrystallization, chromatography, and the like.
  • the method is performed according to the method of Stosssel et al. [Journal of Clinical Investigation, Vol. 51, pp. 615, 1972].
  • Glycogen was intraperitoneally administered to ICR mice (body weight: 30 to 35 g). Two hours later, ascites leukocytes were collected to prepare a 5 ⁇ 10 6 / m1 leukocyte suspension.
  • the compound of the present invention is added to 20 Om1, 100 ⁇ l of mouse serum and 1001 of killed yeast cells (1 ⁇ 10 8 cells / m 1) are added, and the mixture is incubated at 37 ° C. for 20 minutes. . Then, about 200 leukocytes in the reaction solution are observed under a microscope (magnification: X400), and the number of leukocytes that have phagocytosed one or more killed yeast cells is calculated. The relative ratio of 0.1 M of the compound of the present invention to the phagocytosis rate of the control leukocyte is calculated.
  • ICR mice (body weight 20 to 25 g) are intraperitoneally administered with 200 mg / kg of cyclophosphamide, and on the day after administration, 0.3 mg / kg of the compound of the present invention is orally administered or 0.1 mg of the compound of the present invention is intravenously administered.
  • blood of the ICR mouse is collected, and the white blood cell count is measured by a call-evening counter.
  • the relative ratio to the peripheral leukocyte count of the mice administered with cyclophosphamide is calculated as a percentage.
  • the compound of the present invention is intravenously administered for four days on days 8, 9, 10, and 14.
  • heparinized blood is collected from the tail of the rat, and the platelet count is measured using an automatic hemocytometer. The experiment is performed with 4 to 6 animals per group.
  • mice Four to five week old BALBZc mice are whole-body irradiated with 4.0 Gy of radiation. Administer the compound of the present invention intravenously for 3 days from 3 days before to the day before X-ray irradiation. On days 19 and 22 after X-ray irradiation, blood is collected from the mouse orbital venous plexus, and the number of red blood cells is measured using an automatic hemocytometer. The experiment was performed with 8 animals per group, and the results are shown as the mean standard deviation. Experimental Example 7 Recovery effect of red blood cell count in X-ray irradiated mice (Therapeutic effect)
  • mice Four to five week old BALBZc mice are whole-body irradiated with 4.0 Gy of radiation. Administer the compound of the present invention intravenously for 9 consecutive days from the next day to the 9th day after X-ray irradiation. On day 14 after X-ray irradiation, blood is collected from the mouse orbital venous plexus, and the number of red blood cells is measured using an automatic hemocytometer. The experiment was carried out with 6 animals per group, and the results are shown as the mean soil standard deviation.
  • Intravenous and oral administration of the control compound and oral administration of the compound of Example 3 are performed using male SD rats and male beagle dogs. Animals are fasted for 24 hours prior to dosing. However, water is available ad libitum. Intravenous administration is performed by dissolving the control compound in physiological saline, and oral administration is performed by dissolving the control compound and the compound of Example 3 in 0.5% methylcellulose solution. After administration, blood is collected over time and immediately centrifuged, and the obtained plasma is stored frozen at 18 ° C until measurement.
  • Plasma is deproteinized with peranil acetate, acetic acid and sodium lauryl sulfate are added to the supernatant, and the mixture is extracted with a mixed solution of formoacetonitrile. After separating the organic layer, the solution is back-extracted with an aqueous ammonia solution and measured by high performance reversed-phase liquid chromatography with fluorescence detection.
  • the bioavailability (B A) of the control compound and the compound of Example 3 was calculated using the area under the plasma concentration-time curve after administration of rats and dogs, respectively.
  • the absorption rate in dogs was calculated by measuring the amount of rubonic acid released from feces of the control compound and the compound of Example 3 in feces.
  • the compound of Example 6 did not show any death at 100 mg / kg / kg after single oral administration to a rat.
  • the compound of the present invention Since the compound of the present invention has a high absorption rate by oral administration and a high bioavailability, it can be a good oral preparation.
  • the compound of the present invention based on the above experimental examples and various pharmacological experiments, has a platelet count together with a leukocyte phagocytosis-enhancing action, a macrophage phagocytosis-enhancing action, a leukocyte count recovery action, an infection resistance activating action, an antitumor action, an immune function improving action, etc. It has a recovery effect and a red blood cell count recovery effect, and is useful for comprehensive treatments such as activation of infection defense effects in the treatment of infectious diseases and cancer treatment and reduction of bone marrow disorders.
  • Various diseases caused by bone marrow disorders such as regenerative ⁇ benign anemia, myelodysplastic syndrome, myeloid anemia, congenital anemia, renal anemia, congenital and idiopathic neutropenia, and idiopathic thrombocytopenia It is useful for treating purpura.
  • the compound of the present invention is useful as an orally administrable therapeutic agent for pancytopenia.
  • Omg of the compound of the present invention is sufficiently kneaded with 98 mg of lactose, 45 mg of corn starch and 3 mg of hydroxypropylcellulose in a kneading machine.
  • the kneaded product is passed through a 200-mesh sieve, dried at 50 ° C., and then passed through a 24-mesh sieve. Furthermore, it is mixed with 3 mg of talc and 1 mg of magnesium stearate, and a tablet weighing 20 Omg is obtained using a 9 mm diameter punch.
  • This preparation can be sugar-coated or film-coated if necessary.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

明细書
カルボン酸エステル化合物
「技術分野 J
本発明は、 新規かつ医薬として有用なカルボン酸エステル化合物に関する。
「背景技術」
本発明者らは、 白血球貪食能亢進作用、 マクロファージ貪食能亢進作用、 白血 球数回復作用、 感染抵抗賦活作用、 抗腫瘍作用、 免疫能改善作用などを有する縮 合型ピラゾール化合物を見出している （特開平 2— 8 5 2 5 8号公報等） 。 これ らのうち、 遊離力ルポン酸化合物は経口投与した際の吸収率および生物学的利用 率 (bioavai labi l i ty:BA) が低く、 経口剤としては問題があった。
したがって、 本発明の目的は、 経口投与による吸収率がよく、 しかも生物学的 利用率のよい化合物を提供することにある。
「発明の開示」
本発明者らは、 上記課題を解決するために鋭意研究を行った結果、 新規なカル ボン酸エステル化合物が経口投与による吸収率がよく、 さらに高い生物学的利用 率が得られることを見出し、 本発明を完成させるに至った。
すなわち、 本発明は以下のものを示す。
( 1 ) 一般式
Figure imgf000003_0001
〔式中、 Xは = N—または = C H—を示し； R ' , R 2 , R 3 は同一または異な つて水素、 ハロゲン、 アルキルまたはアルコキシを示し； Zは一〇—， 一 S—ま たは一 NR— （ここで、 Rは水素またはアルキルを示す。 ） を示し； A 1 , A 2 は同一または異なって単結合またはアルキレンを示し； R 4 ', R 5 は同一または 異なって水素、 アルキル、 アミノアルキル、 モノアルキルアミノアルキル、 ジァ ルキルァミノアルキル、 ヒ ドロキシアルキルまたはァシルォキシアルキルである か、 または R4 , R5 が隣接する窒素原子とともに複素環を形成する基を示し ； R6 は式
一 A3 -Y-NR7 R8 i )
(式中、 A3 はアルキレンを示し、 Yは単結合、 —CO—または一 CH (OH) 一を示し、 R7 , R8 は同一または異なって水素、 アルキル、 了ルケニル、 シク 口アルキル、 シクロアルキルアルキル、 アンル、 ァリール、 フエニルアルキルま たは 1〜 3個のハロゲン、 水酸基、 カルボキシ、 アルコキシカルボニル、 フエ二 ルアルキルォキシカルボニル、 一 0— R9 (ここで、 Rs は 1〜3個のハロゲン または水酸基により置換されていてもよいアルキルまたはァリールを示す。 ） 、 一じ 0NR]°RH (ここで、 R , R11は同一または異なって水素またはアルキ ルを示す。 ） 、 一 NR'2R13 (ここで、 R12, R13は同一または異なって水素ま たはアルキルを示すか、 または R12, R 13が隣接する窒素原子とともに複素環を 形成する基を示す。 ） または一 0C0R14 (ここで、 R14は 1〜3個のハロゲン または水酸基により置換されていてもよいアルキル、 ァリ一ルまたはフエニルァ ルキルを示す。 ） により置換されているアルキル、 アルケニル、 シクロアルキル 、 シクロアルキルアルキル、 ァシル、 ァリールまたはフエニルアルキルを示すか 、 R7 ， R8 が隣接する窒素原子とともに複素環を形成する基を示す。 ） により 表される基、 式
Figure imgf000004_0001
(式中、 R15， R'6は同一または異なって水素、 ハロゲン、 水酸基、 ニトロ、 ァ ミノ、 アルキル、 アルコキシ、 シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルを 示すか、 または R15, R16がベンゼン環とともに縮合環を形成する基を示す。 ） により表される基、 式
- A4 -0C0-A5 一 R'7 iii) (式中、 A4 はアルキレンを示し、 A5 は単結合または—〇一を示し、 R17は 1 〜 3個のハロゲンまたは水酸基により置換されていてもよいアルキル、 シクロア ルキル、 シクロアルキルアルキル、 ァリール、 フエニルアルキルを示す。 ） によ り表される基、 式
Figure imgf000005_0001
(式中、 A6 は単結合またはアルキレンを示し、 R"， R"は同一または異なつ て水素、 ハロゲン、 水酸基、 ニトロ、 ァミノ、 アルキル、 アルコキシ、 シクロア ルキルまたはシクロアルキルアルキルを示す。 ） により表される基、 式
Figure imgf000005_0002
(式中、 A7 は単結合またはアルキレンを示し、 R2°は水素または 1〜3個のハ ロゲンまたは水酸基により置換されていてもよいアルキル、 シクロアルキル、 シ クロアルキルアルキル、 ァリールもしくはフエニルアルキルを示す。 ） により表 される基、 または式
一 A8 -〇一 R21 vi)
(式中、 A8 はアルキレンを示し、 R21は水素または 1〜3個のハロゲンまたは 水酸基により置換されていてもよいアルキル、 シクロアルキル、 シクロアルキル アルキル、 ァリールもしくはフヱニルアルキルを示す。 ） により表される基を示 し； nは 0または 1を示す。 〕
により表されるカルボン酸エステル化合物またはその製薬上許容される塩。 (2) Re が式
一 A3 - Y-NR7 R8 i )
(式中、 A3 はアルキレンを示し、 Yは単結合、 — CO—または— CH (OH) -を示し、 R7 ， R8 は同一または異なって水素、 アルキル、 アルケニル、 シク 口アルキル、 シクロアルキルアルキル、 ァシル、 ァリール、 フエニルアルキルま たは 1〜 3個のハロゲン、 水酸基、 カルボキシ、 アルコキシカルボニル、 フエ二 ルアルキルォキシカルボニル、 一 0— Rs (ここで、 R9 は 1〜3個のハロゲン または水酸基により置換されていてもよいアルキルまたはァリールを示す。 ） 、 -CONR]0RI! (ここで、 R'°, R1リま同一または異なって水素またはアルキ ルを示す。 ） 、 — NR12R13 (ここで、 R12, R13は同一または異なって水素ま たはアルキルを示すか、 または R12, R 13が隣接する窒素原子とともに複素環を 形成する基を示す。 ） または一 OCORH (ここで、 RHは 1〜3個のハロゲン または水酸基により置換されていてもよいアルキル、 ァリールまたはフヱニルァ ルキルを示す。 ） により置換されているアルキル、 アルケニル、 シクロアルキル 、 シクロアルキルアルキル、 ァシル、 ァリールまたはフヱニルアルキルを示すか 、 R7 , R8 が隣接する窒素原子とともに複素環を形成する基を示す。 ） により 表される基、 式
Figure imgf000006_0001
(式中、 R15, R16は同一または異なって水素、 ハロゲン、 水酸基、 ニトロ、 ァ ミノ、 アルキル、 アルコキシ、 シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルを 示すか、 または R15, R16がベンゼン環とともに縮合環を形成する基を示す。 ） により表される基、 式
一 A4 -OCO-A5 — R17 iii)
(式中、 A4 はアルキレンを示し、 A5 は単結合または—〇一を示し、 R17は 1 〜 3個のハロゲンまたは水酸基により置換されていてもよいアルキル、 シクロア ルキル、 シクロアルキルアルキル、 ァリール、 ァラルキルを示す。 ） により表さ れる基である前記 （1) 記載のカルボン酸エステル化合物またはその製薬上許容 される塩。
(3) R 6 が式
-A3 -Y-NR7 R8 i )
(式中、 A3 はアルキレンを示し、 Yは単結合、 一 CO—または一 CH (0H) 一を示し、 R7 ， R8 は同一または異なって水素、 アルキル、 アルケニル、 シク 口アルキル、 シクロアルキルアルキル、 ァシル、 ァリール、 フエニルアルキルま たは 1〜 3個のハロゲン、 水酸基、 カルボキシ、 アルコキシカルボニル、 フエ二 ルアルキルォキシカルボニル、 — 0— R9 (ここで、 R9 は 1〜3個のハロゲン または水酸基により置換されていてもよいアルキルまたはァリールを示す。 ） 、 -CONR^R11 (ここで、 R", R11は同一または異なって水素またはアルキ ルを示す。 ） 、 一 NR12R13 (ここで、 R'2, R13は同一または異なって水素ま たはアルキルを示すか、 または R12, R13が隣接する窒素原子とともに複素環を 形成する基を示す。 ） または一 0C0R" (ここで、 R14は 1〜3個のハロゲン または水酸基により置換されていてもよいアルキル、 ァリ一ルまたはフエニルァ ルキルを示す。 ） により置換されているアルキル、 アルケニル、 シクロアルキル 、 シクロアルキルアルキル、 ァシル、 了リールまたはフヱニルアルキルを示すか 、 R7 , R8 が隣接する窒素原子とともに複素環を形成する基を示す。 ） により 表される基である前記 （1) 〜 （2)記載のカルボン酸エステル化合物またはそ の製薬上許容される塩。
(4) Xがー N =を示し； R1 が水素、 ハロゲン、 アルキルまたはアルコキシ を示し； R2 , R3 が水素を示し； Zは一 0—を示し； A' ， A2 がアルキレン を示し ； R4 , R5 が同一または異なって水素、 アルキル、 アミノアルキル、 モ ノアルキルアミノアルキル、 ジアルキルアミノアルキル、 ヒ ドロキシアルキルま たはァシルォキシアルキルを示し；
R6 が式
一 A3 -Y-NR7 R8 i )
(式中、 A3 はアルキレンを示し、 Yは単結合または一 C〇—を示し、 R7 , R 8 は同一または異なって水素、 アルキル、 シクロアルキル、 ァリールを示すか、 R7 , R8 は隣接する窒素原子とともに複素環を形成する基を示す。 ） により表 される基、 式
Figure imgf000008_0001
(式中、 R15, R16は同一または異なって水素、 ハロゲン、 水酸基、 ニトロ、 ァ ミノ、 アルキル、 アルコキシを示すか、 R15， R16がベンゼン環とともに縮合環 を形成する基を示す。 ） により表される基、 式
一 A4 -OCO-A5 — R17 iii)
(式中、 A4 はアルキレンを示し、 A5 は単結合を示し、 R17は 1〜3個のハロ ゲンまたは水酸基により置換されていてもよいアルキル、 ァリール、 フヱニル了 ルキルを示す。 ） により表される基である前記 （1) 〜 （2) 記載のカルボン酸 エステル化合物またはその製薬上許容される塩。
(5) Xがー N =を示し； R1 が水素、 ハロゲン、 アルキルまたはアルコキシ を示し； R2 , R3 が水素を示し； Zは—〇一を示し ； A' , A 2 がアルキレン を示し； R4 , R5 が同一または異なって水素、 アルキル、 アミノアルキル、 モ ノアルキルアミノアルキル、 ジアルキルアミノアルキル、 ヒ ドロキシアルキルま たはァシルォキシアルキルを示し；
R6 が式
-A3 -Y-NR7 R8 i )
(式中、 A3 はアルキレンを示し、 Yは単結合または一 CO—を示し、 R7 R 8 は同一または異なって水素、 アルキル、 シクロアルキル、 ァリールを示すか、 R7 , R8 は隣接する窒素原子とともに複素環を形成する基を示す。 ） により表 される基である前記 （1) 〜 （4) 記載のカルボン酸エステル化合物またはその 製薬上許容される塩。
( 6 ) ◎ (土） 一力ルバモイルメチル 3— （4一 （2—ジメチルアミノー 1 ーメチルェトキシ） フエニル） 一 1 H—ピラゾ口 〔3, 4 - b] ピリ ジン一 1 一ァセテ一ト
◎ (土） 一N—メチルカルバモイルメチル 3— （4— (2 -ジメチルァミ ノ 一 1一メチルエトキシ） フエニル） 一 1 H—ピラゾ口 〔3, 4— b〕 ピリジン一 1—ァセテ一 ト
◎ ' (土） 一 N, N—ジメチルカルバモイルメチル 3— (4— （2—ジメチル アミノー 1—メチルエトキシ） フエニル） 一 1 H—ピラブロ 〔3, 4— b〕 ピリ ジン一 1ーァセ "7 卜
◎ (土） 一 N, N—ジェチルカルバモイルメチル 3— （4 - (2—ジメチル ァミ ノ一 1一メチルエトキシ） フエニル） 一 1 H—ピラゾ口 〔3, 4— b〕 ピリ ジン一 1ーァセテ一ト
◎ (土） 一インダン一 5—ィル 3— （4— (2—ジメチルアミノー 1ーメチ ルエトキシ） フエニル） 一 1 H—ピラゾ口 〔3, 4— b〕 ピリジンー 1一ァセテ 一ト
◎ (土） 一 2— (N, N—ジメチルァミノ） ェチル 3— （4一 （2—ジメチ ルァミノー 1一メチルエトキシ） フエニル） 一 1 H—ピラゾ口 〔3, 4— b〕 ピ リジン一 1—ァセテート
◎ (土） ーピバロィルォキシメチル 3— （4— (2—ジメチルアミノー 1一 メチルェトキシ） フエニル） 一 1 H—ピラゾ口 〔3, 4— b〕 ピリジン一 1 ーァ セテー ト
◎ (土） 一 1ーピベリジルカルバモイルメチル 3— (4 - (2—ジメチルァ ミ ノー 1一メチルエトキシ） フエニル） 一 1 H—ピラブロ 〔3， 4一 b〕 ピリ ジ ン一 1一ァセテ一ト
◎ (土） 一N, N—ジイソプロピル力ルバモイルメチル 3— ( 4 - (2 -ジ メチルァミノー 1ーメチルェトキシ） フエニル） 一 1 H—ピラブロ 〔3, 4 - b 〕 ピリ ジン一 1—ァセテー ト
◎ (土） 一 N， N—ジブチルカルバモイルメチル 3— （4一 （2—ジメチル ァミ ノ一 1—メチルエトキシ） フエニル） 一 1 H—ピラブロ 〔3, 4 - b) ピリ ジン一 1一ァセテ一ト ◎ (土） 一N—シクロへキシルカルバモイルメチル 3— （4— (2—ジメチ ルァミノ一 1一メチルエトキシ） フエニル） 一 1 H—ピラブロ 〔3, 4— b〕 ピ リジン一 1—ァセテート
◎ S ( + ) —N, N—ジメチルカルバモイルメチル 3— （4一 （2—ジメチ ルァミノー 1一メチルエトキシ） フエニル） 一 1 H—ピラゾ口 〔3, 4— b〕 ピ リジン一 1一ァセテ一ト
◎ S ( + ) — N, N—ジェチルカルバモイルメチル 3— （4一 （2—ジメチ ルァミノ一 1一メチルエトキシ） フエニル） 一 1 H—ピラゾ口 〔3, 4— b〕 ピ リジン一 1一ァセテ一ト
◎ S ( + ) -N, N—ジイソプロピル力ルバモイルメチル 3— （4— ( 2 - ジメチルアミノー 1一メチルエトキシ） フヱニルー 1 H—ピラゾ口 〔3, 4 - b 〕 ピリジン一 1ーァセテ一ト
から選ばれる前記 （ 1 ) ~ (2) および （4) 記載のカルボン酸エステル化合物 またはその製薬上許容される塩。
(7) ◎ (土） 一力ルバモイルメチル 3— （4— (2 -ジメチルアミノー 1一メチルエトキシ） フエニル） 一 1 H—ピラブロ 〔3, 4— b〕 ピリジン一 1 —ァセテート
◎ (土） 一N—メチルカルバモイルメチル 3— (4— ( 2—ジメチルァミノ ― 1—メチルエトキシ） フエニル） 一 1 H—ピラブロ 〔3， 4一 b〕 ピリジン一 1—ァセテート
◎ (土） 一 N, N—ジメチルカルバモイルメチル 3— (4— (2—ジメチル アミノー 1一メチルエトキシ） フエニル) 一 1 H—ピラゾ口 〔3, 4— b〕 ピリ ジン— 1—ァセテ一ト
◎ (土） — N, N—ジェチルカルバモイルメチル 3— （4— (2—ジメチル アミノー 1—メチルエトキシ） フエニル） 一 1 H—ピラブロ 〔3, 4 -b) ピリ ジン一 1—ァセテート
◎ (土） 一 1ーピベリジルカルバモイルメチル 3— (4— （2—ジメチルァ ミノ一 1一メチルエトキシ） フエニル） 一 1 H—ピラブロ 〔—3, 4— b〕 ピリジ ンー 1—ァセテート ◎ (土） 一 N, N—ジイソプロピル力ルバモイルメチル 3— ( 4 - (2—ジ メチル了ミノー 1—メチルエトキシ） フエニル） 一 1 H—ピラゾ口 〔3, 4 -b 〕 ピリジン一 1—ァセテート
◎ (土） 一 N, N—ジブチルカルバモイルメチル 3— （4— (2—ジメチル アミノー 1一メチルエトキシ） フエニル） 一 1 H—ピラゾ口 〔3, 4— b〕 ピリ ジン一 1一ァセテ一ト
◎ (土） 一N—シクロへキシルカルバモイルメチル 3— （4一 （2—ジメチ ルァミノー 1一メチルエトキシ） フエニル） 一 1 H—ピラゾ口 〔3, 4— b〕 ピ リジン一 1一ァセテ一ト
◎ S ( + ) — N, N—ジメチルカルバモイルメチル 3— (4— (2—ジメチ ルァミノー 1一メチルエトキシ） フエニル） 一 1 H—ピラゾ口 〔3， 4一 b〕 ピ リジン一 1一ァセテ一ト
◎ S ( + ) — N, N—ジェチルカルバモイルメチル 3— （4一 （2—ジメチ ルァミノー 1一メチルエトキシ） フヱニル） 一 1 H—ピラゾ口 〔3, 4—b〕 ピ リジン一 1一ァセテ一ト
◎ S ( + ) -N, N—ジイソプロピル力ルバモイルメチル 3— (4 - (2 - ジメチルアミノー 1一メチルエトキシ） フエニル） 一 1 H—ピラゾ口 〔3, 4— b〕 ピリジン一 1一ァセテ一ト
から選ばれる前記 （ 1 ) 〜 （ 6) 記載のカルボン酸エステル化合物またはその製 薬上許容される塩。
(8) 前記 （ 1 ) 〜 （7) 記載のカルボン酸エステル化合物またはその製薬上許 容される塩を有効成分として含有することを特徵とする医薬組成物。
( 9) 前記 （ 1 ) 〜 （7) 記載のカルボン酸エステル化合物またはその製薬上許 容される塩を有効成分として含有することを特徴とする汎血球減少症治療剤。 本明細書において、 ハロゲンとは塩素、 臭素、 フッ素、 ヨウ素を示し、 アルキ ルとは炭素数 1〜8個の直鎖または分技鎖状アルキルを意味し、 メチル、 ェチル 、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 第 3級ブチル、 ペンチル、 ィ ソペンチル、 へキシル、 ォクチルなどがあげられる。 特に、 - R1 におけるアルキ ルとは炭素数 1〜4個の直鎖または分技鎖状アルキルが好ましく、 R7 ， R8 に おけるアルキルとは炭素数 1〜 3個の直鎖または分技鎖状アルキルが好ましい。 アルコキシとは炭素数 1〜8個の直鎖または分技鎖状アルコキシを意味し、 メ ト キシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロボキシ、 ブトキシ、 イソブトキン、 第 3 級ブトキシ、 ペンチルォキシ、 イソペンチルォキシ、 へキシルォキシ、 ォクチル ォキシなどがあげられる。 アルキレンとは炭素数 1〜 8個の直鎖または分技鎖状 アルキレンを意味し、 メチレン、 エチレン、 1， 1 ージメチルエチレン、 トリメ チレン、 プロピレン、 2—メチルトリメチレン、 2—ェチルトリメチレン、 テト ラメチレン、 ペンタメチレン、 ヘプタメチレン、 ォクタメチレンなどがあげられ る。 特に、 A 1 におけるアルキレンとは炭素数 1〜3個の直鎖または分技鎖状ァ ルキレンが好ましい。 また、 A 2 におけるアルキレンとは炭素数 1〜5個の直鎖 または分技鎖状アルキレンが好ましく、 さらに好ましくはメチレンである。
シクロアルキルとは炭素数 3〜 7個のシクロアルキルであって、 シクロプロピ ル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シクロへプチルなどがあ げられ、 好ましくはシクロへキシルである。 アルケニルとは炭素数 2〜8個の直 鎖または分技鎖状のアルケニルを意味し、 ビニル、 ァリル、 1 一プロべニル、 ブ テニル、 ペンテニル、 へキセニル、 ヘプテニル、 ォクテニルなどがあげられる。 Ύミノアルキルとはそのアルキル部が炭素数 1〜4個の直鎮または分技鎖状のァ ルキルであって、 アミノメチル、 2—アミノエチル、 3—ァミノプロピル、 4— ァミノブチルなどがあげられる。 モノアルキルァミノアルキルとはそのアルキル 部が炭素数 1〜4個の直鎖または分技鎖状のアルキルであって、 メチルァミノメ チル、 2—メチルアミノエチル、 2—ェチルアミノエチル、 3—メチルアミノブ 口ピル、 3—ェチルアミノブ口ピル、 4一メチルアミノブチルなどがあげられる 。 ジアルキルァミノアルキルとはその各アルキル部が炭素数 1〜4個の直鎖また は分技鎖状のアルキルであって、 ジメチルアミノメチル、 2—ジメチルアミノエ チル、 2—ジェチルアミノエチル、 3—ジメチルァミノプロピル、 3—ジェチル アミノブ口ピル、 4ージメチルアミノブチルなどがあげられる。 ヒ ドロキシアル キルとはそのアルキル部が炭素数 1〜4個の直鎖または分技鎖状のアルキルであ つて、 ヒドロキシメチル、 2—ヒドロキシェチル、 2—ヒドロキシプロピル、 3 —ヒ ドロキシプロピル、 2—ヒドロキシー 1 ーメチルェチル、 2 , 3—ジヒ ドロ キシプロピルなどがあげられる。
シクロアルキルアルキルとはシクロアルキル部が炭素数 3〜 7個のシクロアル キルであり、 アルキル部が炭素数 1〜4個の直鎖または分技鎖状のアルキルであ つて、 シクロプロピルメチル、 シクロブチルメチル、 シクロペンチルメチル、 シ クロへキシルメチル、 シクロへプチルメチル、 シクロブ口ピルェチル、 シクロべ ンチルェチル、 シクロへキシルェチル、 シクロへプチルェチル、 シクロブ口ピル プロピル、 シクロペンチルプロピル、 シクロへキシルプロピル、 シクロへプチル プロピル、 シクロプロピルブチル、 シクロペンチルブチル、 シクロへキシルブチ ル、 シクロへプチルブチルなどがあげられる。 ァリールとはフエニル、 ナフチル があげられる。 フヱニルアルキルとはそのアルキル部が炭素数 1〜4個の直鎖ま たは分技鎖状のアルキルであって、 ベンジル、 1 —フエニルェチル、 2—フエ二 ルェチル、 3—フエニルプロピル、 4一フエニルブチルなどがあげられる。 ァシ ルォキシアルキルとはァシル部が炭素数 2〜 6個のアルカノィル、 ベンゾィル、 置換ベンゾィル （置換基としてはハロゲン、 アルキル、 アルコキシ、 ニトロなど があげられる） であり、 アルキル部が炭素数 1〜4個の直鎖または分技鎖状のァ ルキルであって、 ァセトキシメチル、 プロピオニルォキシメチル、 ブチリルォキ シメチル、 ビバロイルォキシメチル、 バレリルォキシメチル、 ベンゾィルォキシ メチル、 置換ベンゾィルォキシメチル （置換基としてはハロゲン、 アルキル、 了 ルコキシ、 ニトロなどがあげられる） 、 2—ァセトキシェチル、 3—ァセトキシ プロピル、 4ーァセトキシブチルなどがあげられる。
ァシルとはホルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 プチリル、 バレリル、 ピバロ ィルなどの炭素数 1〜 6個のアルカノィルを示すか、 またはべンゾィル、 トルォ ィル、 ナフトイルなどのァロイルなどを示す。
アルコキシカルボニルとはアルコキシ部が炭素数 1〜 4個の直鎖または分技鎮 状のアルコキジであって、 メ トキシカルボニル、 エトキシカルボニル、 プロポキ シカルボニル、 イソプロボキシカルボニル、 ブトキシカルボニル、 第 3扱ブトキ シカルボニルなどがあげられる。 フヱニルアルキルォキシカルボ二ルとはアルキ ル部が炭素数 1〜4個の直鎖または分技鎖状のアルキルであって、 ベンジルォキ シカルボニル、 フエニルエトキンカルボニル、 フエニルプロボキシカルボニル、 1ーフヱニルエトキンカルボニル、 フヱニルブトキシカルボニルなどがあげられ る。
R4 と R5 、 R7 と R8 および R12と R13が隣接する窒素原子と結合して形成 される複素環としては複素原子として、 アルキル基もしくはヒドロキシアルキル 基で置換されていてもよい窒素、 酸素または硫黄を少なくとも 1個有していても よい 5〜7員環であり、 1—ピロリジニル、 ピペリジノ、 1ーピペラジニル、 4 ーメチルー 1—ピペラジニル、 4ーェチルー 1—ピペラジニル、 4一 （2—ヒド 口キシェチル） 一 1—ピペラジニル、 1一ホモピペラジニル、 4一メチル一 1一 ホモピペラジニル、 2—ォキソ一 1一ピロリジニル、 モルホリノ、 チオモルホリ ノなどがあげられる。 R15と R16において、 ベンゼン環とともに縮合環を形成す る基とは、 ビシクロ 〔4. 2. 0〕 ォクタ一 1 , 3, 5—トリェン、 インダン、 1 , 2, 3,- 4ーテトラヒドロナフタレン、 6, 7， 8, 9ーテトラヒ ド口一 5 H—べンゾシクロヘプテンなどがあげられる。
本発明の化合物が塩を形成し得る場合には、 これらの塩も本発明に包含される 。 製薬上許容される塩としては、 たとえば塩酸塩、 臭化水素酸塩、 硫酸塩、 リン 酸塩、 ギ酸塩、 酢酸塩、 フマル酸塩、 マレイン酸塩、 安息香酸塩、 酒石酸塩、 ク ェン酸塩、 リンゴ酸塩、 マンデル酸塩、 メタンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン 酸塩等をあげることができる。 また、 水和物 （ 1水和物、 1 Z2水和物、 3ノ2 水和物等） やその他の溶媒和物も本発明に包含される。
本発明の化合物のうち、 分子内に不斉炭素を有する場合には、 各種の光学異性 体が存在し、 さらに、 少なくとも 2個の不斉炭素を有する場合には、 各種のジ了 ステレオマ一が存在する。 本発明はそれらの光学異性体および個々の異性体をも 包含する。 また、 本発明は立体異性体をも包含する。
一般式 （ I ) の化合物は次の方法により製造することができる。
方法 1
一般式
Figure imgf000015_0001
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
により表されるカルボン酸またはその反応性誘導体と式
L-A3 -Y-NR7 R8 vii)
Figure imgf000015_0002
L-A4 一 0— CO— A 一 R ix)
Figure imgf000015_0003
Figure imgf000015_0004
L-A8 一 0 - R2〗 xii)
(式中、 Lはハロゲン （塩素、 ヨウ素、 臭素など）、 水酸基、 メタンスルホニル ォキシ、 トルエンスルホニルォキシなどの適切な脱離基を示し、 他の記号は前記 と同義である。 ） により表される化合物とを反応させることにより製造する方法
( 1 ) 一般式（I I)の遊離のカルボン酸化合物またはその金属塩 （ナトリウム塩、 カリウム塩など） と式 vi i；)〜 xi i)の Lがハロゲン、 メタンスルホニルォキシ、 ト ルエンスルホニルォキシなどの脱離基を示す化合物とを反応させる場合の反応条 件は、 用いる原料化合物中の置換基の種類により適宜選択されるが、 好ましくは ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 ジメチルホルムアミ ド、 ピリジン、 クロ口ホル ム、 ジクロロメタン、 ジクロロェタンなどの反応に不活性な溶媒中、 必要に応じ て、 水酸化ナトリウム、 水酸化力リゥム、 炭酸ナトリウム、 炭酸力リウ厶、 トリ ェチルァミン、 1 , 8—ジァザビシクロ 〔5 . 4 . 0〕 ゥンデクー 7—ェンなど の脱酸剤を用い、 0 °C〜 2 5 0 °Cの温度にて行われる。
( 2 ) —般式（I I)のカルボン酸が酸ハライ ド （酸クロリ ド、 酸ブロミ ドなど） 、 対称型酸無水物または混合酸無水物 （アルキル炭酸混合酸無水物、 アルキルリン 酸混合酸無水物など） である反応性誘導体と式 vi i)および ix) の Lが水酸基を示 す化合物とを反応させる場合、 特に酸ハライ ドを用いる場合には、 必要に応じて 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 トリェチ ルァミンなどの脱酸剤を用いて行われ、 混合酸無水物を用いる場合には、 トリエ チルァミ ン、 ピリジン、 N, N—ジメチルァニリンなどの 3級塩基の存在下に行 われる。
反応条件は、 用いる原料化合物中の置換基の種類により適宜選択されるが、 好 ましくはベンゼン、 トルエン、 キシレン、 ジメチルホルムアミ ド、 ピリジン、 ク ロロホルム、 ジクロロメタン、 ジクロロェタンなどの反応に不活性な溶媒中、 一 2 0で〜 1 0 0 eCにて行われる。
方法 2
一般式 (III)
Figure imgf000017_0001
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
により表される縮合型ピラゾール化合物と式
L' 一 A2 -COO-A3 -Y-NR7 R8 xiii)
Figure imgf000017_0002
L' 一 A2 — COO— A4 —〇一 CO— A5 — R17 xv)
Figure imgf000017_0003
A" COO
xvn
Figure imgf000017_0004
L' 一 A2 — COO— A8 —〇一R2' xviii)
(式中、 L' は前記 Lの水酸基以外の適切な脱離基を示し、 -他の記号は前記と同 義である。 ） により表される化合物とを反応させることにより製造する方法。
反応条件は、 用いる原料化合物中の置換基の種類により適宜選択されるが、 好 ましくはベンゼン、 トルエン、 キシレン、 ジメチルホルムアミ ド、 ピリジン、 ク ロロホルム、 ジクロロメタン、 ジクロロェタンなどの反応に不活性な溶媒中、 水 素化ナトリウム、 ナトリウム了ルコキシドなどの塩基の存在下、 または水酸化ナ トリゥム、 水酸化力リゥ厶、 炭酸ナトリゥム、 炭酸力リゥム、 トリエチルァミン などの脱酸剤を用い、 0で〜 1 0 o ecで進行する。
また、 原料化合物である一般式（I I)および（Ι Π) の化合物は特開平 2— 8 5 2 5 8号公報に記載の方法により合成することができる。
本発明の一般式 （ I ) の化合物が、 N -才キシドを形成する化合物である場合 は、 前記方法 1 または 2によって得られる化合物を過酸化水素、 過ギ酸、 過酢酸 、 トリフルォロ過酢酸、 メタクロ口過安息香酸、 過安息香酸、 モノ過フ夕ル酸等 の過酸化物と反応させることにより得られる。 反応はクロ口ホルム、 ジクロロメ タン、 ジェチルェ一テル、 ベンゼン、 アセトン、 ジォキサン、 ァセトニトリル等 の反応に不活性な溶媒中、 O eC〜 l 0 0ての温度で行う。
このようにして得られる一般式 （ I ) の化合物は、 塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 リン酸、 ギ酸、 酢酸、 フマル酸、 マレイン酸、 安息香酸、 酒石酸、 クェン酸、 リ ンゴ酸、 マンデル酸、 メタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸などの無機酸また は有機酸と常法により処理することにより製薬上許容される塩とすることができ 。
本発明の一般式 （ I ) の化合物およびその製薬上許容しうる塩に不斉炭素が存 在する場合、 通常、 ラセミ体として製造されるカ これらは分別再結晶、 クロマ トグラフィ一などの常法により光学異性体に光学分割することができる。 また、 光学活性な原料化合物を用いて光学異性体を製造することもできる。 さらに、 不 斉炭素を 2個またはそれ以上有する化合物は、 個々のジァステレオマーまたはそ の混合物として得られるが、 個々のジァステレオマーは分別再結晶、 クロマトグ ラフィ一などの常法により分離することができる。
一般式 （ I ) の化合物またはその製薬上許容される塩を医-薬として用いる場合
、 それ自身または薬理学上許容される適宜の担体、 賦形剤などと混合し、 錠剤、 カプセル剤、 散剤などの形態で経口的に投与することができる。 投与量は対象疾 患、 症状、 年齢または投与方法などによって変動し得るが、 通常、 成人 1日当た り、 1 0〜50 Omg程度であり、 これを 1回または数回に分けて投与すること ができる。
次に、 本発明の化合物の特徵的作用を具体的に説明する。
実験例 1 白血球貪食能亢進作用
ストッセル（Stossel) らの方法 〔ジャーナル 'ォブ ' クリニカル ·ィンべステ ィゲージヨン （Journal of Clinical Investigation)第 5 1巻、 6 1 5頁、 1 9 72年〕 に準じて行う。
I CRマウス （体重 30〜35 g) にグリコーゲンを腹腔内投与し、 2時間後 に腹水白血球を採取し、 5 X 1 06 個/ m 1の白血球懸濁液を調製し、 この懸濁 液 20 Om 1に本発明化合物を加え、 さらに 1 00〃 1のマウス血清および 1 0 0 1のィースト死菌 （ 1 X 1 08 個/ m 1 ) を加え、 37°Cで 20分間ィンキ ュベーシヨンする。 次いで、 反応液中の約 200個の白血球を顕微鏡 （倍率 X 4 00)下で観察し、 1個以上のイースト死菌を貪食した白血球数を計算する。 対 照の白血球の貪食率に対し、 本発明化合物 0. 1 M添加時の相対的割合を百分 率こ"算出"^る。
実験例 2 白血球数回復作用
I CRマウス （体重 20〜25 g) に 200mg/kgのシクロホスフアミ ド を腹腔内投与し、 投与翌日に本発明化合物 0. 3mg/kgを経口投与または本 発明化合物 0. lmgZkgを静脈内投与する。 シクロホスフアミ ド投与後 4日 目に I CRマウスの血液を採取し、 白血球数をコール夕一 ·カウンタ一により測 定する。 シクロホスフアミ ド投与マウスの末梢白血球数に対する相対的割合を百 分率で算出する。
実験例 3 抗腫瘍実験
雄性 CDF, マウス （8週齢） に 1 06 個の IMC癌細胞 （微生物化学研究所 由来） を腹腔内移植し、 移植翌日より本発明化合物を 1日 1回、 5日間連続腹腔 内投与する。 1群 3または 6匹のマウスの生死を観察し、 M'ST Mean Survival Time)から、 TZC (%) = (処置群の NS TZ対照群の MS T) x 1 00を求 to 。
実験例 4 骨髄移植マゥスでの血小板数の回復促進作用
6~8週齢の I CRマウスに 8. 0 Gyの放射線を全身照射し、 その後 1 07 個の同系マウス骨髄細胞を移植する。 本発明化合物を骨髄移植の翌日から 9日間 連続静脈内投与する。 骨髄移植後 1 1 日目に、 マウス腹大動脈からへパリン加血 液を採取し、 血小板数を自動血球計数装置で測定する。 実験は 1群 5匹で行う。 実験例 5 抗癌剤投与ラットでの血小板数減少の回復促進作用
6週齢の SDラッ トに塩酸二ムスチン 3 OmgZk gを静脈内投与し、 翌日に 1 5mgZk gを静脈内投与する。 本発明化合物を塩酸二ムスチン初回投与後、 8、 9、 1 0、 1 4日の 4日間静脈内投与する。 投与後一定日目に、 ラッ ト尾部 からへパリン加血液を採取し、 血小板数を自動血球計数装置で測定する。 実験は 1群 4〜 6匹で行う。
実験例 6 X線照射マウスでの赤血球数の回復促進作用 （予防効果）
4〜5週齢の BALBZcマウスに 4. 0 G yの放射線を全身照射する。 本発 明化合物を X線照射 3日前から前日までの 3日間連銃静脈内投与する。 X線照射 後 1 9および 22日目に、 マウス眼窩静脈叢から採血し、 赤血球数を自動血球計 数装置で測定する。 実験は 1群 8匹で行い、 結果は平均値士標準偏差で示す。 実験例 7 X線照射マウスでの赤血球数の回復促進作用 （治療効果）
4〜5週齢の BALBZcマウスに 4. 0 G yの放射線を全身照射する。 本発 明化合物を X線照射後翌日から 9日目までの 9日間連続静脈内投与する。 X線照 射後 1 4日目に、 マウス眼窩静脈叢から採血し、 赤血球数を自動血球計数装置で 測定する。 実験は 1群 6匹で行い、 結果は平均値土標準偏差で示す。
実験例 8 骨髄移植マウスでの赤血球数の回復促進作用
6〜8週齢の I CRマウスに 8. 0 Gyの放射線を全身照射し、 その後 1 07 個の同系マウス骨髄細胞を移植する。 本発明化合物を骨髄移植の翌日から 9日間 連続静脈内投与する。 骨髄移植後 1 1 日目に、 マウス腹大動脈からへパリン加血 液を採取し、 赤血球数を自動血球計数装置で測定する。 実験は 1群 5匹で行う。 さらに、 本発明化合物の高い生物学的利用率は、 以下の実—験方法により明らか にされる。 実験例 9 生物学的利用率試験
雄性 S Dラットおよび雄性ビーグル犬を用い、 対照化合物の静脈内および経口 投与ならびに実施例 3の化合物の経口投与を行う。 被験動物は投与前 2 4時間絶 食する。 ただし、 水は自由に摂取させる。 静脈内投与は対照化合物を生理食塩水 に溶解させて投与し、 経口投与では対照化合物および実施例 3の化合物を 0 . 5 %メチルセルロース溶液に溶解させて投与する。 投与後、 経時的に採血して直ち に遠心分離し、 得られた血漿を測定時まで一 1 8 °Cで冷凍保存する。 血漿は酢酸 ゥラニルにより除蛋白をし、 上澄に酢酸およびラウリル硫酸ナトリゥムを加えて 、 クロ口ホルムーアセトニトリル混液で抽出する。 有機層を分取後、 アンモニア 水溶液で逆抽出して蛍光検出による高性能逆相液体クロマトグラフィ一で測定す る。 ラッ トおよびィヌの投与後の血漿中濃度時間曲線下面積を用い、 対照化合物 および実施例 3の化合物の生物学的利用率 （B A ) をそれぞれ算出した。 また、 ィヌでの吸収率は糞中の対照化合物および実施例 3の化合物の遊離力ルボン酸の 量を測定し算出した。
対照化合物： （土） 一 3— （4一 （2—ジメチルアミノー 1一メチルエトキジ） フエ二ルー 1 H—ピラゾ口 〔3 , 4— b〕 ピリジン一 1 -酢酸 表 1 ：生物学的利用率および吸収率 ラ ッ 卜 ィ ヌ 実施例 3の化合物 対照化合物 実施例 3の化合物 対照化合物
(2mg/kg) (2mg/kg) (2mg/kg) (2mg/kg)
B A 4 1 4 2 6 1 3 ( %) 吸収率 7 0 1 5 ( %) 実験例 1 0 急性毒性
実施例 6の化合物は、 ラッ トへの経口単回投与において、 1 0 0 O m g Z k g では死亡例は認められなかった。
本発明の化合物は経口投与による吸収率がよく、 しかも生物学的利用率の高い 化合物であることから、 良好な経口剤とすることができる。
本発明の化合物は、 上記実験例および各種薬理実験により、 白血球貪食能亢進 作用、 マクロファージ貪食能亢進作用、 白血球数回復作用、 感染抵抗賦活作用、 抗腫瘍作用、 免疫能改善作用などと共に、 血小板数回復作用、 赤血球数回復作用 を有し、 感染症の治療や癌治療における感染防御作用の賦活ゃ骨髄障害の軽減な ど総合的な治療に有用である。 また、 骨髄障害に起因する各種疾患、 たとえば、 再生^^良性貧血、 骨髄異形成症候群、 骨髄性貧血、 先天性貧血、 腎性貧血、 先天 性 ·特発性好中球減少症、 特発性血小板減少性紫斑病などの治療に有用である。
したがって、 本発明の化合物は経口投与可能な汎血球減少症治療剤として有用 である。
以下、 製造例および実施例により本発明を具体的に説明するが、 本発明はこれ らにより何ら限定されるものではない。
製造例 1
( 1 ) トルエン 1 5 O m 1に 6 0 %水素化ナトリウム 2 7 gを懸濁し、 （+ ) - 1ージメチルァミノー 2—ブロバノール 7 5 g含有トルエン 2 0 0 m lの混液を 5 0〜6 0 °Cで滴下した。 これを冷却し、 ジメチルホルムアミ ド 2 0 O m 1を加 え、 一 1 0 ^ ^— 5 °Cで 2—クロ口一 3— （4一フルォ口べンゾィル） ピリジン 1 8 2 gを数回に分けて投入した。 3時間を要し、 徐々に温度を 4 O eCまで上昇さ せ、 さらに 4 O eCで 2時間加温、 攪拌させることにより反応を完結させた。 水を 加え、 トルエン層を分集し、 水洗後、 トルエン層を希塩酸にて抽出した。 抽出液 を炭酸カリウムにてアルカリ性とし、 遊離する油状物をトルエンで抽出した。 ト ルェンを留去することにより、 粗製の 2—クロ口- 3— C 4 - ( 2—ジメチルァ ミノー 1—メチルエトキシ） ベンブイル〕 ピリジン 1 9 0 gを油状物として得た
( 2 ) 上記粗製品 1 9 0 g、 ピリジン 6 0 O m 1およびヒドラジン水和物 9 2 g の混合物を 1 2時間還流、 攪拌した。 ピリジンを留去し、 残留物にトルエン 5 0 0m lを加え、 4 0〜5 0°Cに加温して溶解した。 温水にて洗浄し、 トルエンを 留去した。 残留物にイソプロピルエーテルを加えて結晶化し、 濾取後、 イソプロ ピルエーテルとィソプロピルアルコールの混液から再結晶することにより、 融点
1 25〜1 27°Cの （ + ) — 3— 〔4一 （2—ジメチルァミノ一 1—メチルェト キジ.） フエニル〕 一 1 H—ピラゾ口 〔3, 4— b〕 ピリジン 1 0 0. 7 gを得た o 〔 〕 D 23 = + 1 5. 3° (c= l、 メタノール）
(3) トルエン 4 6m 1に 6 0%水素化ナトリウム 2. 7 gを懸濁させ、 氷冷下 にジメチルホルムァミ ド 3 1 m 1を加え、 次いで （+ ) — 3— C4 - (2—ジメ チル了ミノー 1一メチルエトキシ） フエニル〕 一 1 H—ピラブロ 〔3， 4一 b〕 ピリ'ジン 1 8 gを 2〜3回に分けて投入した。 1 5分間攪拌後、 クロ口酢酸ェチ ル 8. 2 gおよびトルエン 1 6m 1の混液を滴下し、 室温で 1時間、 4 0 °Cで 1 時間反応させた。 冷後、 水を加えトルエン層を分集し、 水洗、 乾燥した。 トルェ ンを留去することにより、 粗製のェチル （+ ) — 3— 〔4一 （2—ジメチルアミ ノー 1一メチルエトキシ） フエニル〕 一 1 H—ピラゾ口 〔3, 4— b〕 ピリジン 一 1一アセテート 20. 8 gを油状物として得た。
(4) 上記粗製品 20. 8 gをメタノール 4 3m lに溶解し、 水酸化ナトリゥ厶 2. 4 g、 水 2 1 m 1溶液を加えて室温にて 1時間攪拌した。 希塩酸にて pH 7 に調製し、 メタノールを留去後、 残留物を合成吸着剤 （商品名 ： ダイアイオン H P- 20) を用いて精製した。 含水イソプロピルアルコールから再結晶 （結晶水 を含む） 後、 エタノールを加えて加温することにより、 融点 2 1 2〜2 1 3°Cの
(+ ) - 3 - C4 - (2—ジメチルァミノ一 1一メチルエトキシ） フエニル〕 一 1 H—ピラブロ 〔3， 4一 b〕 ピリジン一 1一酢酸を得た。 〔cO D 22 = + 25
. 7° (c = 1、 メタノール）
製造例 2
( 1 ) (一） 一 1ージメチルァミノ一 2—プロパノールを用いて製造例 1の （ 1 ) 、 (2) と同様に反応処理することにより、 融点 1 25〜 1 2 7 の （一） ― 3— 〔4一 （2—ジメチルアミノー 1一メチルエトキシ） フエニル〕 一 1 H—ピ ラブロ 〔3, 4— b〕 ピリジンを得た。 〔ひ〕 D 23 =— 1 5. 0。 （c = l、 メ 夕ノール）
(2) (一） - 3 - 〔4一 （2—ジメチルアミノー 1一メチルエトキシ） フエ二 ル〕 一 1 H—ピラゾ口 〔3, 4— b〕 ピリジンを用い、 製造例 1の （3) 、 （4 ) と同様に反応処理することにより、 融点 2 1 2〜2 1 4eCの （一） 一 3— 〔4 一 （2—ジメチルァミノー 1一メチルエトキシ） フエニル〕 一 1 H—ピラブロ 〔 3, 4— b〕 ピリジン一 1一酢酸を得た。 〔 〕 。 23 =— 25. 0。 （c= l、 メタノール）
実施例 1
(土） 一 S— (4— (2—ジメチルアミノー 1一メチルエトキン） フエニル） 一 1 H—ピラゾ口 〔3， 4— b〕 ピリジン一 1—酢酸 3. O gと炭酸カリウム 1 . 1 gのジメチルホルムアミ ド懸濁液 1 0 m 1に 2—クロロアセタミ ド 0. 9 g を加え、 4 5 'Cで 2時間攪拌した。 氷冷下、 反応液に水 5 Om lを加え、 クロ口 ホルム 5 0m lで抽出した。 抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減 圧留去して、 淡黄色の油状物 1. 6 gを得た。 この油状物を 2 0%塩酸ーェタノ ールで処理して得た結晶をエタノールから再結晶することにより、 融点 1 9 0〜 1 9 Cの （土） 一力ルバモイルメチル 3— （4一 （2—ジメチルアミノー 1 一メチルエトキン） フエニル） 一 1 H—ピラゾ口 〔3, 4— b〕 ピリジン一 1一 アセテート塩酸塩 1 2水和物 0. 7 gを得た。
実施例 2
(土） 一 3— (4— （2—ジメチルァミノ一 1一メチルエトキン） フエニル） 一 1 H—ピラゾ口 〔3, 4— b〕 ピリジン一 1一酢酸 3. 5 gと炭酸カリウム 1 . 4 gのジメチルホルムアミ ド懸濁液 1 0m 1に 2—クロロー N—メチルァセ夕 ミ ド 2 gを加え、 4 5 eCで 2時間攪拌した。 氷冷下、 反応液に水 5 0m 1を 加え、 クロ口ホルム 5 Om lで抽出した。 抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥した 後、 溶媒を減圧留去して淡黄色の油状物 3. O gを得た。 この油状物を 2 0 %塩 酸ーェタノ一ルで処理して得た結晶を酢酸ェチルーエタノールから再結晶するこ とにより、 融点 1 7 0〜1 72での （土） —N—メチルカルバモイルメチル 3 一 （4— (2—ジメチルアミノー 1一メチルエトキシ） フエニル） 一 1 H—ビラ ゾロ 〔3, 4— b〕 ピリジン一 1一アセテート塩酸塩 1 /2水和物 0. 6 gを得 た。
実施例 3
(土） 一 3— （4— (2—ジメチルアミノー 1一メチルエトキシ） フエニル） — 1 H—ピラゾ口 〔3, 4— b〕 ピリジン一 1一酢酸 3. 5 gのジクロ口ェタン
1 5m lの懸濁液に塩化チォニル 1. 2 gとジメチルホルムァミ ド 2〜3滴を加 え、 室温で 1時間攪拌した。 氷冷下、 反応液に、 N—メチルモルホリン 1. 2 g と 2—ヒドロキシ一 N, N—ジメチルァセタミ ド 1. O gのジクロロェタン溶液
1 Om lを加えた。 同温度で 1時間攪拌し、 さらに室温で 2時間攪拌した。 反応 液を水洗し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、 さらに水洗した。 硫酸マ グネシゥムで乾燥後、 溶媒を減圧留去して黄色油状物 2. 5 gを得た。 この油状 物を 2 0 %塩酸一イソプロピルアルコールで処理して得た結晶をィソプロピルァ ルコールから再結晶することにより、 融点 1 04〜1 0 5 の （土） 一 N, N— ジメチルカルバモイルメチル 3— （4一 （2—ジメチルアミノー 1ーメチルェ トキシ） フエニル） 一 1 H—ピラゾ口 〔3， 4一 b〕 ピリジン一 1一アセテート
1. 6 gを得た。
実施例 4
(土） 一 3— （4一 （2—ジメチルアミノー 1一メチルエトキシ） フエニル） 一 1 H—ピラゾ口 〔3, 4— b〕 ピリジン一 1一酢酸 5. O gとトリェチルアミ ン 1. 5 gの酢酸ェチル溶液 25m 1に一 5。Cでイソブチルクロロホルメート 1 . 9 gの酢酸ェチル溶液 1 0m lを滴下し、 同温度で 1 5分間攪拌した。 2—ヒ ドロキシ—N, N—ジェチルァセタミ ド 2. 5 gの酢酸ェチル溶液 1 0m 1を— 5てで滴下し、 同温度で 1時間攪拌した。 反応液を水洗し、 炭酸カリウム水溶液 で洗浄し、 さらに水洗した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去し褐色 油状物を得た。 この油状物を 2 0 %塩酸一エタノールで処理して得た結晶を酢酸 ェチルーエタノールから再結晶することにより、 融点 1 6 5〜1 6 6ての （土） -N, N—ジェチルカルバモイルメチル 3— (4— (2—ジメチルアミノー 1 —メチルエトキン） フエニル） 一 1 H—ピラゾ口 〔3, 4— b〕 ピリジン一 1— アセテート塩酸塩 1 Z2水和物 2. 9 gを得た。
実施例 5 (土） 一 3— ( 4 - ( 2—ジメチルアミノー 1一メチルエトキシ） フエニル） 一 1 H—ピラブロ 〔3, 4— b〕 ピリジン 5. 0 gのジメチルホルムアミ ド溶液 25101に0 で、 6 0%水素化ナトリウム 0. 6 8 gを加え、 1時間攪拌した 。 2—ブロモ酢酸 5—インダニルエステル 4. 3 gのジメチルホルムアミ ド溶液 20m lを 0°Cで加え 2時間攪拌した。 氷冷下、 反応液に水 5 0m lを加え、 ク ロロホルム 5 0m lで抽出した。 抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減 圧留去して淡黄色の油状物 1. 6 gを得た。 この油状物を 2 0 %塩酸—エタノー ルで処理して得た結晶をィソブロピルエーテル一エタノールから再結晶すること により、 融点 2 0 5〜20 7。Cの （土） 一インダン— 5—ィル 3— （4— (2 ージメチルアミノー 1一メチルエトキシ） フエニル） 一 1 H—ピラゾ口 〔3, 4 — b〕 ピリジン一 1一アセテート塩酸塩 2. 0 gを得た。
実施例 6
(十） - 3 - (4一 （2—ジメチルアミノー 1一メチルエトキン） フエニル） 一 1 H—ピラゾ口 〔3, 4— b〕 ピリジン一 1一酢酸 20 gと炭酸カリウム 5. 4 gのジメチルホルムァミ ド懸濁液 4 0m lに 2—クロロー N， N—ジメチルァ セタミ ド 7. 2 gを加え、 4 5てで 2時間攪拌した。 氷冷下、 反応液に 1 5 %塩 化ナトリウム水 20m 1を加え、 トルエン 1 0 0m 1で 2回抽出し、 硫酸マグネ シゥムで乾燥した後、 溶媒を減圧留去し、 無色透明な油状物 1 3 gを得た。 この 油状物をィソプロピルエーテルにより結晶化し、 さらにエーテルから再結晶する ことにより、 融点 6 9〜7 1。Cの S ( + ) -N, N—ジメチルカルバモイルメチ ル 3— （4— (2—ジメチルァミノ一 1—メチルエトキン） フエニル） 一 1 H ーピラブロ 〔3, 4— b〕 ピリジン一 1一アセテートを得た。 〔ひ〕 D =+ 9. 2° (c = 1、 メタノール）
対応する塩酸塩 1水和物：融点 1 0 2〜 1 04eC、 〔ひ〕 D =+ 1 4. 7° (c = 1、 水）
-NMRCCDsOD) d:1.3(3H. d). 2.92(3H.s), 2.97(6H. s), 2.98(3H,s). 3.45(1 H. dd), 3.54C1H, dd), 4.92(2H. s). 4.96-5.07(1H. m), 5.5K2H. s), 7.22C2H, d), 7.30(1H, dd), 7.98 (2H. d), 8.49(1H. d), 8.55(1H, d)
以下、 同様にして下記の化合物を合成することができる。 実施例 7
(土） ー 2— (N, N—ジメチルァミノ） ェチル 3— （4一 （2—ジメチル アミノー 1—メチルエトキシ） フエニル） 一 1 H—ピラブロ 〔3, 4— b〕 ピリ ジン— 1一ァセテ一ト 2塩酸塩、 融点 2 4 5 eC
実施例 8
(土） 一ビバロイルォキシメチル 3— （4一 （ 2—ジメチルァミノー 1—メ チルエトキシ） フヱニル） 一 1 H—ピラゾ口 〔3, 4—b〕 ピリジン— 1 ーァセ テート塩酸塩、 融点 1 9 7°C
実施例 9
(土） 一 1 ーピベリジルカルバモイルメチル 3— （4一 （2—ジメチルアミ ノー 1一メチルエトキシ） フエニル） 一 1 H—ピラゾ口 〔3， 4一 b〕 ピリジン 一 1一アセテート、 融点 9 2〜9 4°C
実施例 1 0
(土） 一 N, N—ジイソプロピル力ルバモイルメチル 3— （4一 （2—ジメ チルァミノー 1 ーメチルェトキシ） フエニル） 一 1 H—ピラゾ口 〔3, 4— b〕 ピリジン一 1一ァセテ一ト、 融点 9 6〜9 8。C
実施例 1 1
(土） — N， N—ジブチルカルバモイルメチル 3— （4— (2—ジメチルァ ミノー 1 ーメチルェトキシ） フエニル） 一 1 H—ピラゾ口 〔3, 4— b〕 ピリジ ンー 1 —ァセテート、 融点 6 2〜6 4。C
実施例 1 2
S ( + ) -N, N—ジェチルカルバモイルメチル 3— （4一 （2—ジメチル アミノー 1一メチルエトキシ） フエニル） 一 1 H—ピラゾ口 〔3, 4— b〕 ピリ ジン一 1一アセテート、 〔な〕 D =+ 8. 9° (c =し メタノール）
■H-NMRCCDCh) δ :0.92-1.28(6H, m), 1.29C3H. d). 2.36C6H. s), 2.57(2H. dd), 2.96-3.52C4H. m). 4.42-4.72(1H. m). 4.80(2H,s), 5.50(2H. s). 7.03(2H，d), 7. 06-7.27(2H.m), 7.86(2H. d). 8.30(1H. dd). 8.54C1H, dd)
対応する臭化水素酸塩：融点 1 4 1〜1 4 3°C、 〔ひ〕 D =+ 1 4. 0° (c = 1、 水） 実施例 1 3
S ( + ) — N， N—ジイソプロピル力ルバモイルメチル 3— ( 4 - (2—ジ メチルアミ ノー 1一メチルエトキシ） フエニル） 一 1 H—ピラゾ口 〔3, 4 -b 〕 ピリジン一 1一アセテート、 〔a〕 D =+ 8. 0。 （c = l、 メタノール）
'H-N RCCDCh) (5 :0.80-1.56(15H.m), 2.36C6H, s). 2.57C2H, dd), 3.42-3.82( 2H, m). 4.42-4.72C1H, m), 4.78(2H, s). 5.50(2H, s), 7.03(2H. d). 7.06-7.32(2H ,m), 7.85 (2H. d), 8.3K1H, dd), 8.55C1H, dd)
実施例 1 4
(土） 一モルホリノカルボニルメチル 3— （4一 （2—ジメチルアミ ノー 1 一メチルエトキシ） フエニル） 一 1 H—ピラゾ口 〔3, 4— b〕 ピリジンー 1一 ァセテ一ト
実施例 1 5 -
(土） 一 2— (N, N—ジェチルカルバモイル） ェチル 3— （4一 （2—ジ メチルアミノー 1一メチルエトキシ） フエニル） 一 1 H—ピラブロ 〔3, 4 - b 〕 ピリジン一 1ーァセテ一ト
実施例 1 6
(土） 一 N—シクロへキシルカルバモイルメチル 3— （4一 （2—ジメチル アミノー 1一メチルエトキシ） フエニル） 一 1 H—ピラブロ 〔3, 4— b〕 ピリ ジン- 1一アセテー ト、 融点 1 3 0〜 1 3 2°C
実施例 1 7
(±) — 1 , 2, 3, 4—テトラヒ ドロナフタレン一 6—ィル 3— （4— ( 2—ジメチルアミノー 1一メチルエトキン） フエニル） 一 1 H—ピラゾ口 〔3， 4一！）〕 ピリ ジン一 1一アセテー ト
実施例 1 8
(土） 一ベンゾィルォキシメチル 3— ( 4 - ( 2—ジメチルアミ ノー 1—メ チルエトキシ） フエニル） 一 1 H—ピラゾ口 〔3， 4 -b) ピリ ジン一 1 ーァセ テート
実施例 1 9 '
(土） 一 N—フエ二ルカルバモイルメチル 3— ( 4 - (2—ジメチルァミ ノ 一 1一メチルエトキシ） フエニル） 一 1 H—ピラゾ口 〔3， 4— b〕 ピリ ジン一 1ーァセテ一 ト
実施例 2 0
(土） 一 4—メチルフエニル 3— (4 - (2—ジメチルアミ ノー 1 —メチル エトキン） フエニル） 一 1 H—ピラブロ 〔3， 4 -b) ピリジン一 1—ァセテ一 h
実施例 2 1
(土） 一 2—ジァセチルアミノエチル 3— (4— (2—ジメチルアミ ノー 1 —メチルエトキシ） フエニル） 一 1 H—ピラゾ口 〔3, 4—b〕 ピリ ジン一 1一 了セテー ト
実施例 2 2
(土） 一 2— (N, N—ジメチルカルバモイルァミ ノ） ェチル 3— （4一 （ 2—ジメチルアミ ノー 1一メチルエトキシ） フエニル） 一 1 H—ピラゾ口 〔3， 4一 b〕 ピリ ジン一 1一ァセテ一ト
実施例 2 3
N, N—ジメチルカルバモイルメチル 3— （4一 （3—ジメチルァミ ノプロ ボキシ） フエニル） 一 1 H—ピラブロ 〔3, 4— b〕 ピリジン一 1一アセテー ト 実施例 2 4 -
N, N—ジメチルカルバモイルメチル 3— （4— (3—ジメチルァミ ノプロ ポキシ） フエニル） 一 6—イソプロピル一 1 H—ピラブロ 〔3, 4— b〕 ピリ ジ ンー 1一ァセテ一ト
実施例 2 5
N, N—ジメチルカルバモイルメチル 3— （4一 （3—ジメチルァミ ノプロ ポキン） フエニル） 一 6—メチルー 1 H—ピラブロ 〔3, 4— b〕 ピリジン一 1 一アセテー ト
実施例 2 6
(土） 一N, N—ジメチルカルバモイルメチル 2—メチル一 2— 〔3— （4 一 ( 3ージメチルァミ ノブロボキシ） フエニル） 一 1 H—ピ'ラゾロ 〔3, 4— b 〕 ピリ ジン一 1一ィル〕 プロビオネ一ト 実施例 2 7
N, N—ジメチルカルバモイルメチル 3— 〔3— （4一 （ 3—ジメチルアミ ノプロボキジ） フエニル） 一 1 H—ピラゾ口 〔3, 4 -b) ピリ ジン一 1 ーィル 〕 プロピオネート
実施例 2 8
N, N—ジメチルカルバモイルメチル 6— 〔3— （4— ( 3—ジメチルアミ ノブロボキシ） フエニル） 一 1 H—ピラゾ口 〔3, 4— b〕 ピリ ジン一 1 ーィル 〕 へキサノエ一ト
実施例 2 9
N, N—ジメチルカルバモイルメチル 3— (4— （2—ジメチルアミノエチ ルァミ ノ） フエニル） 一 1 H—ピラゾ口 〔3， 4 -b) ピリジン一 1一ァセテ一 h
実施例 3 0
(土） 一 N, N—ジメチルカルバモイルメチル 3— （4一 （2—ジメチルァ ミ ノー 1一メチルエトキシ） フエニル） 一 6—イソプロピル一 1 H—ピラブロ 〔 3, 4一 b〕 ピリジン一 1一アセテー ト
実施例 3 1
S (土） 一 N, N—ジメチルカルバモイルメチル 3— （4一 （2—ジメチル アミノー 1一メチルエトキン） フエニル） 一 6—イソプロピル一 1 H—ピラゾ口
〔3, 4— b〕 ピリジン一 1 —アセテー ト
実施例 3 2
(土） 一 N， N—ジメチルカルバモイルメチル 3— （4一 （2—ジメチルァ ミ ノー 1一メチルエトキシフエニル） 一 6—メチルー 1 H—ピラゾ口 〔3, 4 - b〕 ピリジン一 1 —ァセテ一 ト
実施例 3 3
(土） 一 N, N—ジメチルカルバモイルメチル 3— (4— （2—ジメチルァ ミ ノー 1一メチルエトキシ） フエニル） ― 6—第 3級プチルー 1 H—ピラゾ口 [ 3, 4 - b) ピリ ジン一 1 —アセテー ト - 実施例 3 4 (土） 一 N, N—ジメチルカルバモイルメチル 3— (4— (2—ジメチルァ ミノー 1一メチルエトキシ） フエニル） 一 4, 6—ジメチルー 1 H—ピラブロ 〔 3, 4一 b〕 ピリジン一 1一アセテート
実施例 35
N, N—ジメチルカルバモイルメチル 3— （4一 （2—ジメチルアミノエチ ルチオ） フエニル） 一 1 H—ピラブロ 〔3, 4— b〕 ピリジン— 1一アセテート 実施例 3 6
(土） 一 1一エトキシカルボニルォキシェチル 3— （4一 （2—ジメチルァ ミノ一 1一メチルエトキン） フエニル） 一 1 H—ピラブロ 〔3， 4一 b〕 ピリジ ンー 1一了セテート
実施例 37
(土） 一フタリジル 3— （4一 （ 2—ジメチルアミノー 1一メチルエトキシ ) フエニル） 一 1 H—ピラゾ口 〔3, 4— b〕 ピリジン一 1一ァセテ一ト 実施例 3 8
(土） ーメ トキシメチル 3— （4一 （2—ジメチルァミノー 1ーメチルェト キシ） フエニル） 一 1 H—ピラゾ口 〔3， 4一 b〕 ピリジン一 1一アセテート 実施例 3 9
(±) — 5—メチルー 1 , 3—ジォキソレン一 2—オン一 4ーィルメチル 3 一 （4一 （2—ジメチルァミノ一 1一メチルエトキン） フエニル） 一 1 H—ビラ ゾロ 〔3, 4— b〕 ピリジン一 1一アセテート
製剤処方例 1
本発明化合物 5 Omgを乳糖 9 8mg, トウモロコシデンプン 4 5mgおよび ヒ ドロキシプロピルセルロース 3 m gと練合機中で十分に練合する。 練合物を 2 0 0メッシュの篩に通し、 5 0°Cで乾燥し、 次いで 24メッシュの篩に通す。 さ らにタルク 3mgおよびステァリン酸マグネシウム l mgと混合し、 直径 9mm の杵を用いて重量 2 0 Omgの錠剤を得る。 この锭剤は必要に応じ、 糖衣または フィル厶コート処理することができる。
本発明を製造例および実施例を含む明細書により具体的に説明したが、 本発明 の精神と範囲に反しない限り、 種々に変更、 修飾することができる。

Claims

請求の範囲
( 1 ) —般式
Figure imgf000032_0001
〔式中、 Xは =N—または =CH—を示し； R1 , R2 ， R3 は同一または異な つて水素、 ハロゲン、 アルキルまたはアルコキシを示し； Zはー0—， —S—ま たは一 NR— (ここで、 Rは水素またはアルキルを示す。 ） を示し； A1 ， A 2 は同一または異なって単結合またはアルキレンを示し； R4 , R5 は同一または 異なって水素、 アルキル、 アミノアルキル、 モノアルキルアミノアルキル、 ジァ ルキル了ミノアルキル、 ヒドロキシアルキルまたはァシルォキシアルキルである か、 または R4 ， R5 が隣接する窒素原子とともに複素環を形成する基を示し； R6 は式
. - A3 -Y-NR7 R8 i )
(式中、 A3 はアルキレンを示し、 Yは単結合、 — C〇—または一 CH (0H) 一を示し、 R7 , R8 は同一または異なって水素、 アルキル、 アルケニル、 シク 口アルキル、 シクロアルキルアルキル、 了シル、 ァリール、 フエニルアルキルま たは 1〜3個のハロゲン、 水酸基、 カルボキシ、 アルコキシカルボニル、 フエ二 ルアルキルォキシカルボニル、 一 0— R9 (ここで、 R3 は 1〜3個のハロゲン または水酸基により置換されていてもよいアルキルまたはァリールを示す。 ） 、 -CONR10Rn (ここで、 Rie, RHは同一または異なって水素またはアルキ ルを示す。 ） 、 一 NR12R13 (ここで、 R12, R13は同一または異なって水素ま たはアルキルを示すか、 または R12, R13が隣接する窒素原子とともに複素環を 形成する基を示す。 ） または— OCOR14 (ここで、 R"は 1〜3個のハロゲン または水酸基により置換されていてもよいアルキル、 ァリールまたはフヱニルァ ルキルを示す。 ） により置換されているアルキル、 アルケニル、 シクロアルキル 、 シクロアルキルアルキル、 ァシル、 ァリールまたはフエニルアルキルを示すか
、 R7 , R8 が隣接する窒素原子とともに複素環を形成する基を示す。 ） により 表される基、 式
Figure imgf000033_0001
(式中、 R15， R16は同一または異なって水素、 ハロゲン、 水酸基、 ニトロ、 ァ ミノ、 アルキル、 アルコキシ、 シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルを 示すか、 または R15, R]6がベンゼン環とともに縮合環を形成する基を示す。 ） により表される基、 式
一 A4 -OCO-A5 一 R17 iii)
(式中、 A4 はアルキレンを示し、 A5 は単結合または一 0—を示し、 R17は 1 〜 3個のハロゲンまたは水酸基により置換されていてもよいアルキル、 シクロ了 ルキル、 シクロアルキルアルキル、 ァリール、 フヱニルアルキルを示す。 ） によ り表される基、 式
Figure imgf000033_0002
(式中、 A6 は単結合またはアルキレンを示し、 R18, R"は同一または異なつ て水素、 ハロゲン、 水酸基、 ニトロ、 ァミノ、 アルキル、 アルコキシ、 シクロア ルキルまたはシクロアルキルアルキルを示す。 ） により表される基を示し、 式 R 20
— a77=
.0
'丫
0
(式中、 A7 は単結合またはアルキレンを示し、 R2°は水素または 1〜3個のハ ロゲンまたは水酸基により置換されていてもよいアルキル、 シクロアルキル、 シ クロアルキルアルキル、 ァリールもしくはフヱニルアルキルを示す。 ） により表 される基、 または式
- A8 -0-R2] vi)
(式中、 A8 はアルキレンを示し、 R21は水素または 1〜3個のハロゲンまたは 水酸基により置換されていてもよいアルキル、 シクロアルキル、 シクロアルキル アルキル、 ァリールもしくはフヱニルアルキルを示す。 ） により表される基を示 し； nは 0または 1を示す。 〕
により表されるカルボン酸エステル化合物またはその製薬上許容される塩。
( 2 ) R 6 が式
一 A3 -Y-NR7 R8 i )
(式中、 A3 はアルキレンを示し、 Yは単結合、 —CO—または一 CH (OH) 一を示し、 R7 , R8 は同一または異なって水素、 アルキル、 アルケニル、 シク 口アルキル、 シクロアルキルアルキル、 ァシル、 ァリール、 フエニルアルキルま たは 1〜 3個のハロゲン、 水酸基、 カルボキシ、 アルコキシカルボニル、 フエ二 ルアルキルォキシカルボニル、 一 0— R3 (ここで、 R9 は 1〜3個のハロゲン または水酸基により置換されていてもよいアルキルまたはァリールを示す。 ） 、 -CONR,0R]1 (ここで、 R'°， R'1は同一または異なって水素またはアルキ ルを示す。 ） 、 一 NR12R】3 (ここで、 R12， R13は同一または異なって水素ま たはアルキルを示すか、 または R12, R 13が隣接する窒素原子とともに複素環を 形成する基を示す。 ） または一 0C0R14 (ここで、 R14は 1〜3個のハロゲン または水酸基により置換されていてもよいアルキル、 ァリールまたはフヱニルァ ルキルを示す。 ） により置換されているアルキル、 アルケニル、 シクロアルキル 、 シクロアルキルアルキル、 ァシル、 ァリールまたはフエニルアルキルを示すか
、 R7 , R8 が隣接する窒素原子とともに複素環を形成する基を示す。 ） により 表される基、 式
Figure imgf000035_0001
(式中、 R15， R16は同一または異なって水素、 ハロゲン、 水酸基、 ニトロ、 ァ ミノ、 アルキル、 アルコキシ、 シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルを 示すか、 または R15, R16がベンゼン環とともに縮合環を形成する基を示す。 ） により表される基、 式
一 A4 -OCO-A5 一 R17 iii)
(式中、 A4 はアルキレンを示し、 A5 は単結合または一 0—を示し、 R17は 1 〜 3個のハロゲンまたは水酸基により置換されていてもよいアルキル、 シクロア ルキル、 シクロアルキルアルキル、 ァリール、 フヱニルアルキルを示す。 ） によ り表される基である請求の範囲第 1項記載のカルボン酸エステル化合物またはそ の製薬上許容される塩。
(3) R 6 が式
— A3 - Y-NR7 R8 i )
(式中、 A3 はアルキレンを示し、 Yは単結合、 一 CO—または一 CH (0H) 一を示し、 R7 , R8 は同一または異なって水素、 アルキル、 アルケニル、 シク 口アルキル、 シクロアルキルアルキル、 ァシル、 ァリール、 フエニルアルキルま たは 1〜 3個のハロゲン、 水酸基、 カルボキシ、 アルコキシカルボニル、 フエ二 ル了ルキルォキシカルボニル、 一〇一 R9 (ここで、 Rs は 1〜3個のハロゲン または水酸基により置換されていてもよいアルキルまたはァリールを示す。 ） 、 -CONR,0R (ここで、 R", R1'は同一または異なって水素またはアルキ ルを示す。 ） 、 — NR12R13 (ここで、 R12, R13は同一ま—たは異なって水素ま たはアルキルを示すか、 または R12, R13が隣接する窒素原子とともに複素環を 形成する基を示す。 ） または— OCOR14 (ここで、 R14は 1〜3個のハロゲン または水酸基により置換されていてもよいアルキル、 ァリールまたはフヱニルァ ルキルを示す。 ） により置換されているアルキル、 アルケニル、 シクロアルキル 、 シクロアルキルアルキル、 ァシル、 ァリールまたはフヱニルアルキルを示すか 、 R7 , R8 が隣接する窒素原子とともに複素環を形成する基を示す。 ） により 表される基である請求の範囲第 1〜2項記載のカルボン酸エステル化合物または その製薬上許容される塩。
(4) Xがー N =を示し； R1 が水素、 ハロゲン、 アルキルまたはアルコキシ を示し； R2 , R3 が水素を示し； Zは一 0—を示し； A' , A2 がアルキレン を示し； R4 , R5 が同一または異なって水素、 アルキル、 アミノアルキル、 モ ノアルキルアミノアルキル、 ジアルキルアミノアルキル、 ヒドロキシアルキルま たはァシルォキシアルキルを示し；
R6 が式
一 A3 -Y-NR7 R8 i )
(式中、 A3 はアルキレンを示し、 Yは単結合または一 CO—を示し、 R7 ， R 8 は同一または異なって水素、 アルキル、 シクロアルキル、 ァリールを示すか、 R7 , R8 は隣接する窒素原子とともに複素環を形成する基を示す。 ） により表 される基、 式
Figure imgf000036_0001
(式中、 R15， R16は同一または異なって水素、 ハロゲン、 水酸基、 ニトロ、 ァ ミノ、 アルキル、 アルコキシを示すか、 R15, R16がベンゼン環とともに縮合環 を形成する基を示す。 ） により表される基、 式
— A4 -0C0-A5 一 R〗7 iii)
(式中、 A4 はアルキレンを示し、 A5 は単結合を示し、 R17は 1〜3個のハロ ゲンまたは水酸基により置換されていてもよいアルキル、 ァリール、 フヱニル了 ルキルを示す。 ） により表される基である請求の範囲第 1項および 2項記載の力 'ルボン酸エステル化合物またはその製薬上許容される塩。
(5) Xがー N =を示し； R1 が水素、 ハロゲン、 アルキルまたはアルコキシ を示し； R2 ， R3 が水素を示し； Zは一〇一を示し； A1 ， A2 がアルキレン を示し； R4 ， R5 が同一または異なって水素、 アルキル、 アミノアルキル、 モ ノア.ルキルアミノアルキル、 ジアルキルアミノアルキル、 ヒドロキシアルキルま たはァシルォキシアルキルを示し；
R6 が式
一 A3 -Y-NR7 R8 i )
(式中、 A3 はアルキレンを示し、 Yは単結合または一 CO—を示し、 R7 R 8 は同一または異なって水素、 アルキル、 シクロアルキル、 ァリールを示すか、 R7 , R8 は隣接する窒素原子とともに複素環を形成する基を示す。 ） により表 される基である請求の範囲第 1〜4項記載のカルボン酸エステル化合物またはそ の製薬上許容される塩。
(6) ◎ (土） 一力ルバモイルメチル 3 - (4— （ 2—ジメチルァミノ一 1ーメチルェトキシ） フエニル） 一 1 H—ピラゾ口 〔3, 4— b〕 ピリジン一 1 一ァセテ一ト
◎ (土） 一 N—メチルカルバモイルメチル 3— （4一 （2—ジメチルァミノ - 1一メチルエトキン） フエニル） 一 1 H—ピラゾ口 〔3， 4一 b〕 ピリジン一 1一了セテート
◎ (土） 一 N, N—ジメチルカルバモイルメチル 3— (4— (2—ジメチル ァミノ一 1ーメチルェトキシ） フエニル） 一 1 H—ピラゾ口 〔3, 4— b〕 ピリ ジン一 1一ァセテ一ト
◎ (土） 一 N， N—ジェチルカルバモイルメチル 3— （4一 （2—ジメチル アミノー 1ーメチルェトキシ） フエニル） 一 1 H—ピラブロ 〔3, 4— b〕 ピリ ジン一 1一ァセテ一ト
◎ (土） 一インダン一 5—ィル 3— (4— （2—ジメチルアミノー 1ーメチ ルエトキシ） フエニル） 一 1 H—ピラブロ 〔3, 4— b〕 ピ'リジン— 1一ァセテ ―ト ◎ (土） 一 2— (N, N—ジメチルァミノ） ェチル 3— (4— （2—ジメチ ルァミノー 1ーメチルェトキシ） フエニル) 一 1 H—ピラゾ口 〔3， 4— b〕 ピ リジン一 1—ァセテート
◎ (土） ーピバロィルォキシメチル 3— (4 - (2—ジメチルアミノー 1一 メチルエトキン） フエニル） 一 1 H—ピラゾ口 〔3, 4— b〕 ピリジン一 1—ァ セテート
◎ (土） 一 1—ピベリジルカルバモイルメチル 3— （4一 （2—ジメチルァ ミノー 1一メチルエトキシ） フエニル） 一 1 H—ピラブロ 〔3, 4— b〕 ピリジ ンー 1一ァセテ一ト
◎ (土） 一N, N—ジイソプロピル力ルバモイルメチル 3— （4— (2—ジ メチルァミノー 1ーメチルェトキシ） フエニル） 一 1 H—ピラブロ 〔3, 4— b 〕 ピリジン一 1—ァセテ一ト
◎ (土） — N, N—ジブチルカルバモイルメチル 3— （4一 （2—ジメチル アミノー 1一メチルエトキシ） フエニル） 一 1 H—ピラゾ口 〔3, 4—b〕 ピリ ジン一 1ーァセテ一ト
◎ (土） 一 N—シクロへキシルカルバモイルメチル 3— （4一 （2—ジメチ ルァミノー 1一メチルエトキジ） フエニル） 一 1 H—ピラゾ口 〔3, 4— b〕 ピ リジン一 1一ァセテ一ト
◎ S ( + ) — N, N-ジメチルカルバモイルメチル 3— （4一 （2—ジメチ ルァミノー 1一メチルエトキン） フエニル） 一 1 H—ピラゾ口 〔3， 4— b〕 ピ リジン一 1一ァセテ一ト
◎ S ( + ) — N, N-ジェチルカルバモイルメチル 3— （4一 （2—ジメチ ルァミノー 1—メチルエトキシ） フエニル） 一 1 H—ピラゾ口 〔3, 4— b〕 ピ リジン一 1—ァセテート
◎ S ( + ) — N, N-ジイソプロピル力ルバモイルメチル 3— (4— （2— ジメチルアミノー 1一メチルエトキン） フエ二ルー 1 H—ピラゾ口 〔3， 4 -b 〕 ピリジン一 1一ァセテ一ト
から選ばれる請求の範囲第 1〜2および 4項記載のカルボン エステル化合物ま たはその製薬上許容される塩。
(7) ◎ (土） 一力ルバモイルメチル 3— (4— (2—ジメチルアミノー 1一メチルエトキシ） フエニル） 一 1 H—ピラブロ 〔3, 4— b〕 ピリジン一 1 ーァセテ一ト
◎ (土） 一 N—メチルカルバモイルメチル 3— （ 4一 （ 2—ジメチルァミノ — 1一メチルエトキシ） フエニル） 一 1 H—ピラゾ口 〔3, 4— b〕 ピリジン一 1一ァセテ一ト
◎ (土） 一 N， N—ジメチルカルバモイルメチル 3— (4 - (2—ジメチル アミノー 1一メチルエトキシ） フエニル） 一 1 H—ピラゾ口 〔3， 4一 b〕 ピリ ジン一 1一ァセテ一ト
◎ (土） 一 N, N-ジェチルカルバモイルメチル 3 - (4— （2—ジメチル アミノー 1一メチルエトキシ） フエニル） 一 1 H—ピラゾ口 〔3， 4一 b〕 ピリ ジン一 1ーァセテ一ト
◎ (±) — 1ーピベリジルカルバモイルメチル 3— （ 4一 （ 2—ジメチルァ ミノー 1一メチルエトキン） フエニル） 一 1 H—ピラゾ口 〔3, 4— b〕 ピリジ ンー 1一ァセテ一ト
◎ (土） 一 N, N—ジイソプロピル力ルバモイルメチル 3— (4 - (2—ジ メチルアミノー 1一メチルエトキシ） フエニル） 一 1 H—ピラゾ口 〔3, 4 - b 〕 ピリジン一 1一ァセテ一ト
◎ (土） 一 N， N—ジブチルカルバモイルメチル 3— （4— (2—ジメチル アミノー 1—メチルェトキシ） フエニル） 一 1 H—ピラブロ 〔3， 4一 b〕 ピリ ジン一 1一ァセテ一ト
◎ (土） 一 N—シクロへキシルカルバモイルメチル 3— （4一 （2—ジメチ ルァミノー 1一メチルエトキシ） フエニル） 一 1 H—ピラゾ口 〔3, 4— b〕 ピ リジン一 1一ァセテ一ト
◎ S ( + ) 一 N, N—ジメチルカルバモイルメチル 3— （4一 （2—ジメチ ルァミノー 1一メチルエトキシ） フエニル） 一 1 H—ピラブロ 〔3, 4— b〕 ピ リジン一 1—ァセテート
◎ S ( + ) — N， N—ジェチルカルバモイルメチル 3 - (4— （2—ジメチ ルァミノー 1一メチルエトキシ） フエニル） 一 1 H—ピラブロ 〔3, 4 -b) ピ リジン一 1一ァセテ一ト
◎ S ( + ) —N, N—ジイソプロピル力ルバモイルメチル 3— （4— ( 2— ジメチルアミノー 1一メチルエトキシ） フエニル） 一 1 H—ピラブロ 〔3 , 4— b〕 ピリジン一 1一ァセテ一ト
から選ばれる請求の範囲第 1〜 6項記載のカルボン酸エステル化合物またはその 製薬上許容される塩。
( 8 ) 請求の範囲第 1〜 7項記載のカルボン酸エステル化合物またはその製薬 上許容される塩を有効成分として含有することを特徵とする医薬組成物。
( 9 ) 請求の範囲第 1〜7項記載のカルボン酸エステル化合物またはその製薬 上許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする汎血球減少症治療剤
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1989003385A1 (fr) * 1987-10-13 1989-04-20 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Composes de pyrazole fusionnes, procede de preparation et utilisation en medecine

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1989003385A1 (fr) * 1987-10-13 1989-04-20 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Composes de pyrazole fusionnes, procede de preparation et utilisation en medecine

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0641564A4 (en) * 1992-05-21 1995-05-03 Yoshitomi Pharmaceutical OPTICALLY ACTIVE CONDENSED PYRAZOLIC COMPOUNDS FOR USE IN THE TREATMENT OF THROMBOZYTOPENIA AND ERYTHROPENIA.
US7241791B2 (en) 2002-09-25 2007-07-10 Wyeth Substituted 4-(indazol-3-yl)phenols

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