[go: up one dir, main page]

WO1993017651A2 - Antivirale nucleosidanaloge, ihre herstellung und ihre verwendung - Google Patents

Antivirale nucleosidanaloge, ihre herstellung und ihre verwendung Download PDF

Info

Publication number
WO1993017651A2
WO1993017651A2 PCT/DE1993/000213 DE9300213W WO9317651A2 WO 1993017651 A2 WO1993017651 A2 WO 1993017651A2 DE 9300213 W DE9300213 W DE 9300213W WO 9317651 A2 WO9317651 A2 WO 9317651A2
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
fluoro
thymine
guanine
adenine
compounds
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/DE1993/000213
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
WO1993017651A3 (de
Inventor
Eckart Matthes
Martin Von Janta-Lipinski
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Max Delbrueck Centrum fuer Molekulare in der Helmholtz Gemeinschaft
Original Assignee
Max Delbrueck Centrum fuer Molekulare in der Helmholtz Gemeinschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Max Delbrueck Centrum fuer Molekulare in der Helmholtz Gemeinschaft filed Critical Max Delbrueck Centrum fuer Molekulare in der Helmholtz Gemeinschaft
Publication of WO1993017651A2 publication Critical patent/WO1993017651A2/de
Publication of WO1993017651A3 publication Critical patent/WO1993017651A3/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids

Definitions

  • Antiviral nucleoside analogues their preparation and their use
  • the invention relates to pyrimidine and purine nucleoside analogs, processes for their preparation and their use as pharmaceutical active substances or agents for the prophylaxis and / or treatment of infections, in particular those caused by the hepatitis B virus (HBV) or HIV (human immunodeficiency virus).
  • HBV hepatitis B virus
  • HIV human immunodeficiency virus
  • HBV is the triggering agent for hepatitis B, an infectious disease that affects around 200 million people worldwide and whose chronic form is associated with an increased risk of primary liver carcinoma, which in China alone has around one million new tumors leads to sick children every year.
  • nucleoside analogues point in the direction of new potentially effective agents, for which an activity against hepatitis B and / or HIV infections is claimed in the following patent applications: 1. 3 'fluomucleosides of adenine, guanine, cytosine and thymine (EP 0 277 151 and EP 0 254 268)
  • the invention has for its object to provide new pyrimidine and Purix nucleosides and their preparation, which are effective against hepatitis B and HIV infections and can be used as pharmaceutical agents for the prophylaxis and / or treatment of corresponding infections, and to show other compounds which good tolerance and low toxicity are highly effective against these infections.
  • B thymine, uracil, 5-halouracil, 5-azidouracil, 5-hydroxymethyluracil, 5-formyluracil, 5-ethyluracil, 5-chloroethyluracil,
  • Cytosine 5-methylcytosine, 5-hydroxymethylcytosine, 5-formylcytosine, 5-ethylcytosine
  • R 3 H, OH, F, N 3 , NH 2
  • R 4 OH, O-acetyl, O-palmitoyl, alkoxycarbonyl, phosphonate,
  • B thymine, uracil, cytosine, adenine or guanine
  • R H, then R is OH, O-acetyl, O-palmitoyl, 0-alkoxycarbonyl, mono-, di-, triphosphate,
  • R, R H, F, Cl, Br, NH 2 , N3, SCN, phosphonate, phosphoamide mean.
  • pyrimidine and purine nucleosides are active substances against viral infections, as are caused in particular by the hepatitis B virus (HBV) and HIV. They can be used advantageously as such and in the form of pharmaceutical agents together with suitable auxiliaries and / or carriers for the treatment and / or prophylaxis of hepatitis B and AIDS.
  • the compounds of the formula I are synthesized by oxidation of the optionally protected 5 * -deoxy-5 * -iodo-4 ⁇ - fluorine derivatives or the ( ⁇ ) 4- ⁇ -fluoro-4 ⁇ -iodomethylcyclopent-1-yl derivatives with silver (II) oxide, subsequent reduction with borohydride and removal of existing protective groups.
  • Compounds of the formula II are prepared by treating the optionally protected 3 ⁇ -hydroxycyclopent-l-yl derivatives of the corresponding heterocycles with DAST and then removing the protective groups present.
  • compounds of the formula III are prepared by nucleophilic substitution of sulfonyloxy or other groups in the corresponding, optionally protected cyclopent-1-yl derivatives of the respective heterocycles and, if appropriate, modification by subsequent reactions, for example by hydrogenolysis and removal of existing protective groups.
  • Treatment and / or prophylaxis of hepatitis B and HIV infections according to the invention consists in the administration of an effective amount of one or more compounds of the formulas I, II and / or III as such or in the form of suitable formulations.
  • the pharmaceutical preparations according to the invention which are suitable for prophylaxis and / or therapy, in particular of infections caused by the hepatitis B virus or HIV, contain at least one pyrimidine or purine nucleoside of the formulas I, II and / or III , as defined above, as an active ingredient in addition to a pharmaceutically suitable auxiliary and / or carrier or several such additives and optionally other therapeutic agents or active ingredients.
  • the agents are advantageously produced in the form of dosing units with one or more unit doses.
  • the invention further relates to the use of compounds of the following general formulas IV, V and VI against infections, in particular by the hepatitis B virus (IV and V) or by the hepatitis B virus and HIV (VI).
  • IV and V hepatitis B virus
  • VI hepatitis B virus and HIV
  • B thymine, uracil, cytosine, adenine, guanine
  • R 8 , R 9 and R 10 H or
  • R 11 OH, O-acetyl, O-palmitoyl, alkoxycarbonyl, mono-, di-,
  • B 1 thymine, uracil, cytosine, adenine, guanine and
  • B 1 adenine
  • R 1 H
  • R 2 OH
  • R 6 F
  • R 7 NH.
  • the compounds of the formulas IV and V are particularly effective compounds for the treatment and / or prophylaxis of hepatitis B infections.
  • Compounds of the formula VI with the stated restriction are also effective against HIV infections. They are used for the production of corresponding pharmaceutical agents.
  • the pharmaceutical compositions are produced in the form of dosage units or multiples thereof.
  • the auxiliaries and carriers used must be compatible, compatible with the other components of the agent and harmless to the patient.
  • the pharmaceutical formulations or application forms of the pharmaceutical compositions according to the invention include those which are suitable for oral, rectal, nasal, topical, vaginal or parenteral (including subcutaneous, intramuscular, intravenous and intradermal) administration.
  • One or more active ingredients are combined with the carrier, which consists of several Accompanying components can be composed, brought into contact and, if necessary, converted into a corresponding pharmaceutical form.
  • compositions for oral administration are produced in the form of coated tablets, tablets, capsules, as a powder or as granules, each of which contains a certain amount of the active ingredient. They can also be formulated as solutions or as suspensions. If necessary, flavoring agents and / or other customary additives are added. Means for rectal administration are made as suppositories with a suitable basis. Medicines for vaginal administration are e.g. Formulated as pessaries, tampons, creams, gels, pastes, foams or spray products.
  • the agents for parenteral administration can contain one dosage unit of the active ingredient or a multiple thereof and can be stored, for example, in ampoules, vials or in a freeze-dried state. Injection solutions and suspensions prepared immediately before use can be obtained from sterile powders, granules and tablets, e.g. B. by dissolving the substance in physiological saline, glucose or other media suitable for IV injection or infusion.
  • ( ⁇ ) -Iß- (3ß-hydroxy-4ß-trityloxymethylcyclopent-l-yl) 5-methylcytosine are in 30 ml Dissolved dichloromethane and mixed with 3.5 mmol of DAST with stirring. The reaction mixture remains at room temperature for 2 hours. It is then neutralized with bicarbonate and the solvent removed in vacuo. The residue is heated in 50 ml of 80% acetic acid for 3 hours at 90 ° C. After the solvent has been removed in vacuo, the residue is purified by column chromatography on silica gel 40 (0.063-0.2 mm, Merck) with chloroform (5% methanol). 47 mg of the title compound are isolated.
  • the starting nucleoside is completely converted within 90 minutes.
  • Reaction solution is neutralized with sodium bicarbonate and i. Vac. evaporated to dryness. The residue is i. Vac.
  • Reaction solution becomes the solvent i. Vac. away.
  • the remaining residue is on silica gel G (0.063 - 0.2 mm,

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Die Erfindung betrifft neue und bekannte Nucleosidanaloga, die insbesondere gegen Hepatitis B- und gegen HIV-Infektionen wirksam sind, ihre Herstellung und ihre Verwendung.

Description

Antivirale Nucleosidanaloga, ihre Herstellung und ihre Verwendung
Beschreibung
Die Erfindung betrifft Pyrimidin- und Purinnucleosidanaloga, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als phar¬ mazeutische Wirkstoffe bzw. Mittel zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Infektionen, die insbesondere durch das Hepa- titis-B-Virus (HBV) bzw. das HIV (human immunodeficiency virus) verursacht sind.
Das HBV ist das auslösende Agens für die Hepatitis B, einer Infektionskrankheit, von der weltweit etwa 200 Millionen Menschen betroffen sind und deren chronische Form mit einem erhöhten Risiko für ein primäres Leber-Carcinom verbunden ist, welches allein in China zu etwa einer Million Tumorneu¬ erkranklingen pro Jahr führt.
Eine wirksame und verträgliche antivirale Therapie fehlt bisher. Der Einsatz von Adeninarabinosidmonophosphat und Acyclovir blieb auf wenige klinische Studien begrenzt, bedingt durch die z.Z. erheblichen Nebenwirkungen und die nur teilweisen und vorübergehenden Behandlungserfolge (Alexander et al. British Medical Journal 292, 915 (1986)). Einzig mit Interferon scheint sich neuerdings in etwa 50 % der Fälle ein längerdauernder Behandlungserfolg abzuzeichnen. Daraus leitet sich die Notwendigkeit ab, nach wirksameren und selektiveren Arzneimitteln zu suchen.
Als ähnlich unbefriedigend muß die Therapie von AIDS angesehen werden, das als Spätfolge einer Infektion von T-4-Lymphozyten mit dem HIV zum Zusammenbruch der immunologischen Abwehr führt. Die bisherige antivirale Therapie mit Azidothymidin und neuerdings mit dem besser verträglichen Didesoxyinosin haben den tödlichen Ausgang des I munschwäσhe-Syndroms zwar ver¬ zögern, jedoch nicht verhindern können.
In die Richtung neuer potentiell wirksamer Mittel weist eine Reihe von Nucleosidanaloga, für die eine Wirksamkeit gegen¬ über Hepatitis B- und/oder HIV-Infektionen in den folgenden Patentanmeldungen beansprucht wird: 1. 3 ' -Fluomucleoside von Adenin, Guanin, Cytosin und Thymin (EP 0 277 151 und EP 0 254 268)
2. 21 -Fluorarabinofuranosyl-5-ethyluracil (WO 89/01776)
3. 2 ' ,3 ' -Didesoxynucleoside verschiedener Purinderivate
(EP 0 302 760)
4. Zuckermodifizierte Purin- und Pyrimidinnucleoside (EP 0 322 384 und EP 0 409 227)
5. Cyclopentanderivate von Purinen und Pyrimidinen (EP 0 330 992)
6. Carbozyklische Nucleoside von Purinderivaten (EP 0 434 450, EP 349 242, US 4 999 428 und WO 91/00282)
7. Oxetan-Derivate von Purinen und Pyrimidinen (EP 433 898)
8. 3"Fluomucleoside (EP 0 442 757) .
Die Erfindung hat die Aufgabe, neue Pyrimidin- und Purixmucleoside und ihre Herstellung anzugeben, die gegen Hepatitis B und HIV- nfektionen wirksam sind und als pharmazeutische Mittel für die Prophylaxe und/oder Behandlung entsprechender Infektionen eingesetzt werden können, sowie weitere Verbindungen aufzuzeigen, die bei guter Verträglichkeit und geringer Toxizitat eine hohe Wirksamkeit gegen diese Infektionen aufweisen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen die folgenden all¬ gemeinen Formeln:
Figure imgf000004_0001
worin bedeuten:
B = Thymin, Uracil, 5-Halogenuracil, 5-Azidouracil, 5-Hydroxy- methyluracil, 5-Formyluracil, 5-Ethyluracil, 5-Chlorethylura- cil,
Cytosin, 5-Methylcytosin, 5-Hydroxymethylcytosin, 5-Formyl- cytosin, 5-Ethylcytosin
Adenin, 2-Fluoradenin, 2-Chloradenin, N6-Dialkyladenin (C1-C3) ,
8-Azaadenin, 6-Mercaptopurin Guanin, 6-Chlorguanin, 6-Thioguanin, 6-Methoxyguanin, 2,6-
Diaminopurin, 8-Azaguanin
R1, R2 s H, OH; außer wenn R1 = OH, dann ist R2 - OH
R3 = H, OH, F, N3, NH2
R4 = OH, O-Acetyl, O-Palmitoyl, Alkoxycarbonyl, Phosphonat,
Mono-, Di-, Triphosphat bzw. eine andere Schutzgruppe, die in einer Folgereaktion in die Hydroxygruppe umgewandelt werden kann,
R5 = 0, C,
wobei R5 C ist a) wenn B = Thymin, Uracil, Cytosin, Adenin, Guanin und
R1, R2, R3 = H und R4 = OH, O-Acetyl, O-Palmitoyl, 0- Alkoxyσarbonyl, Mono-, Di-, Triphosphat ist und
•1 b) wenn B = Adenin, Guanin,
R1, R2 = H, R3 = OH und R4 = OH, O-Acetyl, O-Palmitoyl, 0- Alkoxycarbonyl, Mono-, Di-, Triphosphat ist,
Figure imgf000005_0001
worin B 1, R1 und R4 die o. g. Bedeutung haben, außer wenn
B = Thymin, Uracil, Cytosin, Adenin oder Guanin und
R = H bedeuten, dann ist R OH, O-Acetyl, O-Palmitoyl, 0-Alkoxycarbonyl, Mono-, Di-, Triphosphat,
III
Figure imgf000005_0002
worin B 1, R1 und R2 d e o g. Bedeutung haben und
R , R = H, F, Cl, Br, NH2, N3, SCN, Phosphonat, Phosphoamid bedeuten.
Diese Pyrimidin- und Purinnucleoside stellen Wirkstoffe gegen Virusinfektionen dar, wie sie insbesondere durch das Hepatitis B-Virus (HBV) und das HIV verursacht werden. Sie können als solche sowie in Form pharmazeutischer Mittel zusammen mit geeigneten Hilfs- und/oder Trägerstoffen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Hepatitis B und AIDS vorteilhaft eingesetzt werden. Als besonders wirksam erwiesen sich: 1- (4-Fluor-ß-D-arabinofuranosyl)cytosin (I) 1- (2-Desoxy-4-fluor-ß-D-glycero-pentofuranosyl) thymin (I) 1- (2-Desoxy-4-fluor-ß-D-glycero-pentofuranosyl)guanin (I) 9- (2,3-Didesoxy-4-fluor-ß-D-glycero-pentofuranosyl)adenin (I) 1- (2,3-Didesoxy-3,4-difluor-ß-D-ribofuranosyl)guanin (I) 1- (2,3-Didesoxy-4-fluor-ß-D-glycero-pentofuranosyl)cytosin (I) (*) -Iß- (3α-Fluor-4ß-hydroxymethylcyclopent-l-yl)5-methylcytosin (II)
(±) -9ß- (3α-Fluor-4ß-hydroxymethylcyclopent-l-yl)2,6-diamino- purin (II)
1- (3-Azido-2,3,5-tridesoxy-5-fluor-ß-D-glycero-pentofuranosyl) thymin (III)
(*) -Iß- (3α -Amino-4ß-chlormethylcyclopent-l-yl) thymin (III) . Sie sind gegenüber den Verbindungen des Standes der Technik gut wirksam und weisen weniger Toxizitat und Nebenwirkungen auf. So erwies sich z.B. 1- (2-Desoxy-4-fluor-ß-D-glycero-pentofurano- syl) thymin als hochwirksamer Hemmstoff der HIV-Replikation, der in MT-4 Zellen den cytopathischen Effekt von HIV bei 0,2 μM zu 50 % hemmt (ED50) , während eine gleichstarke Wirkung auf die Zellvermehrung erst bei 420 μM auftritt.
Als Hemmstoff der HBV-Replikation zeigte z.B. 1- (2-Desoxy-4- fluor-ß-D-glycero-pentofuranosyl)guanin an HepG2 2.2.15 Zellen eine starke Wirksamkeit: Bei einer Konzentration von 0,15 μM wurde die von diesen Zellen ins Medium abgegebene Menge an HBV- DNA um 90 % gehemmt. Auch hier waren die Auswirkungen auf die Zellvermehrung vergleichsweise gering (50 % Hemmung der Zeilproliferation bei > 300 μM (CD50) ) .
Ihre Herstellung erfolgt nach an sich bekannten Verfahren. Die Synthese der Verbindungen der Formel I erfolgt durch Oxidation der gegebenenfalls geschützten 5* -Desoxy-5* -jod-4 ■ - fluor-derivate bzw. der (±)4-α-Fluor-4ß-jodmethylcyclopent-1- yl-derivate mit Silber(II)oxid, nachfolgender Reduktion mit Borhydrid und Entfernung vorhandener Schutzgruppen. Verbindungen der Formel II werden hergestellt, indem die gegebenenfalls geschützten 3ß-Hydroxycyclopent-l-yl-derivate der entsprechenden Heterocyclen mit DAST behandelt und die vorhandenen Schutzgruppen anschließend entfernt werden. Verbindungen der Formel III schließlich werden durch nucleophile Substitution von Sulfonyloxy- bzw. anderen Gruppen in den entsprechenden, gegebenenfalls geschützten Cyclopent-1- yl-derivaten der jeweiligen Heterocyclen und gegebenenfalls Abwandlung durch nachfolgende Reaktionen, z.B. durch Hydro- genolyse und Abspaltung vorhandener Schutzgruppen hergestellt. Eine Behandlung und/oder Prophylaxe von Hepatitis B- und HIV- Infektionen besteht gemäß der Erfindung in der Verabreichung einer wirksamen Menge einer oder mehrerer Verbindungen der Formeln I, II und/oder III als solche oder in Form geeigneter Formulierungen.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen, die zur Prophylaxe und/oder Therapie insbesondere solcher Infektionen geeignet sind, die durch das Hepatitis B-Virus bzw. das HIV verursacht werden., enthalten mindestens ein Pyrimidin- bzw. Purinnucleosid der Formeln I, II und/oder III, wie oben definiert, als Wirkstoff neben einem pharmazeutisch geeigneten Hilfs- und/oder Trägerstoff bzw. mehreren solcher Additiva und gegebenenfalls anderen therapeutischen Mitteln oder Wirkstoffe. Die Mittel werden vorteilhaft in Form von Dosiereinheiten mit einer oder mehreren Einheitsdosen hergestellt.
Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung von Verbindungen der nachfolgenden allgemeinen Formeln IV, V und VI gegen Infektionen, insbesondere durch das Hepatitis B-Virus (IV und V) bzw. durch das Hepatitis B-Virus und das HIV (VI) . Es handelt sich im einzelnen um folgende Verbindungen: O 93/17651
Figure imgf000008_0001
worin
B = Thymin, Uracil, Cytosin, Adenin, Guanin
R8, R9 und R10 = H oder
B" _? = Adenin, Guanin und R8, RJ9 = H und
R10 = OH und
R11 = OH, O-Acetyl, O-Palmitoyl, Alkoxycarbonyl, Mono- , Di- ,
Triphosphat bedeuten,
Figure imgf000008_0002
worin B _? und Rn die o. g. Bedeutung haben,
Figure imgf000008_0003
worin
B , R1 und R , R und R die o. g. Bedeutung haben mit einer
Beschränkung des Anspruchs auf eine Wirksamkeit gegenüber der
Hepatitis B-Virus-Replikation, wenn
B1 = Thymin, Uracil, Cytosin, Adenin, Guanin und
R1, R2 = H, R6 = F, NH2, N3 und R7 = Phosphonat oder wenn
B1 = Adenin, R1 = H, R2 = OH, R6 = F und R7 = NH bedeuten.
Von besonderer Bedeutung sind dabei: 1) 1- (3, 5-Difluor-2,3,5-tridesoxy-ß-D-glycero-pentofurano- syl) thymin
2) 1- (3-Chlor-5-fluor-2,3,5-tridesoxy-ß-D-glycero-pentofura- nosyl) thymin
3) (±) -Iß- (4α-Fluor-3α-hydroxy-4ß-hydroxymethylcyclopent-l- yl)guanin
4) (*) -9ß- (3α-Fluor-4ß-hydroxymethylcyclopent-l-yl)guanin
5) (±) -Iß- (3α-Fluor-4ß-hydroxymethylcyclopent-l-yl) cytosin
6) (*) -9ß- (4α-Fluor-3α-hydroxy-4ß-hydroxymethylcyclopent-l- yl)adenin
7) 9- (3-Azido-2,3,5-tridesoxy-5-fluor-ß-D-glycero-pentofura- nosyl)adenin
8) 1- (3-Amino-2,3,5-tridesoxy-5-fluor-ß-D-glycero-pentofurano- syl) thymin
9) 1- (2,3,5-Tridesoxy-3-fluor-ß-D-glycero-peιj.tofuranosyl) - thymin
10) 1- (2,3,5-Tridesoxy-3,5-difluor-ß-D-glycero-pentofuranosyl) 5-methylcytosin
11) 1- (3-Chlor-5-fluor-2,3,5-tridesoxy-ß-D-glycero-pentofurano- syl) 5-methylcytosin
12) 1- (5-Fluor-2,3,5-tridesoxy-3-rhodano-ß-D-glycero-pentofura- nosyl) thymin.
Die Verbindungen der Formeln IV und V stellen besonders wirksame Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Hepatitis B-Infektionen dar. Verbindungen der Formel VI mit der angegebenen Einschränkung sind darüber hinaus auch wirksam gegenüber HIV-Infektionen. Sie werden eingesetzt zur Herstellung entsprechender pharmazeutischer Mittel. Die pharmazeutischen Mittel werden in Form von Dosiereinheiten oder Vielfachen davon hergestellt. Die eingesetzten Hilfs- und Trägerstoffe müssen verträglich, mit den anderen Bestandteilen der Mittel kompatibel und für den Patienten unschädlich sein. Zu den erfindungsgemäßen galenischen Formulierungen bzw. Applikationεformen der pharmazeutischen Mittel gehören solche, die für die orale, rektale, nasale, topiεche, vaginale oder parenterale (einschließlich subkutaner, intramuskulärer, intra¬ venöser und intradermaler) Verabreichung geeignet sind. Ein bzw. mehrere Wirkstoffe werden mit dem Träger, der aus mehreren Begleitbestandteilen zusammengesetzt sein kann, in Kontakt ge¬ bracht und, falls erforderlich, in eine entsprechende gale- nische Form übergeführt.
Die pharmazeutischen Mittel für orale Verabreichung werden in Form von Dragees, Tabletten, Kapseln, als Pulver oder als Granulate hergestellt, die jeweils eine bestimmte Menge des Wirkstoffs enthalten. Ebenso können sie als Lösungen oder als Suspensionen formuliert werden. Gegebenenfalls werden Geschmacksmittel und/oder andere übliche Additive zugesetzt. Mittel für die rektale Verabreichung werden als Zäpfchen mit einer geeigneten Grundlage hergestellt. Arzneimittel für eine vaginale Verabreichung werden z.B. als Pessare, Tampons, Cremen, Gele, Pasten, Schäume oder Spray-Produkte formuliert. Die Mittel für die parenterale Verabreichung können eine Dosiereinheit des Wirkstoffs oder das Mehrfache davon enthalten und beispielsweise in Ampullen, Phiolen oder in einem gefriergetrockneten Zustand lagerfähig gemacht sein. Un¬ mittelbar vor Gebrauch hergestellte Injektionslösungen und Suspensionen können aus sterilen Pulvern, Granulaten und Tabletten erhalten werden, z. B. durch Lösen der Substanz in physiologischer Kochsalzlösung, Glucose oder anderen für die i.v.-Injektion bzw. Infusion geeigneten Medien.
Die Erfindung wird nachfolgend durch Ausführungsbeispiele näher erläutert und belegt:
Beispiel 1
1- (4-Fluor-ß-D-arabinofuranosyl)cytosin
2,5 g (4,78 Mol) peracetyliertes 5* -O-Tosyl-ara C werden zunächst in die entsprechende 5' -Jodverbindung und anschließend mit Silberfluorid in Pyridin (J. P. H. VERHEYDEN und J. G. MOFFAT, J. Am. Chem. Soc, .88. (1966) 5684) in das entsprechende 4-enofuranosyl-Derivat überführt. Nach Behandlung mit Jod/Silberfluorid wird die entsprechende 5* -Desoxy-5' -jod-4• - fluor-Verbindung erhalten, aus der nach der Oxidation mit Silberoxid an Celite, gefolgt von der Reduktion mittels Borhydrid (I. D. JENKINS, J. P. H. VERHEYDEN und J. G. MOFFAT, J. Am. Chem. Soc, .98. (1976) 3346) und Entfernung der Schutzgruppen 37 mg der Titelverbindung gewonnen werden. Beispiel 2
(+) -9ß- (4g-fluor-4ß-hvdroxymethylcvclopent-l-yl)guanin 104 mg (0,27 mMol) (*) -9- (4α-Fluor-4ß-jodmethylcyclopent-1-yl) guanin werden in 10 ml Dioxan mit 1 g Silber(II)oxid, 5 ml Essigsäure (50 %) und 0,5 g Natriumacetat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird für 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die Lösung filtriert, das Filtrat i. Vak. zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in 10 ml wäßrigem Dioxan (50 %) gelöst und mit 70 mg Natriumborhydrid behandelt. Nach 1 Stunde wird die Lösung mit Essigsäure versetzt, anschließend mit Natriumbicarbonatlösung neutra¬ lisiert und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel 60 (0,063 - 0,2 mm, MERCK) mit Chloroform (7 % Methanol) als Elutionsmittel gereinigt. Aus den entsprechenden Fraktionen werden 19,5 mg der Titelverbindung isoliert. MS (70 eV) : m/z 267 (M+) .
Beispiel 3
(+) -Iß- (3α-Fluor-4ß-hvdroxymethylcvclopent-l-yl) 5-methylcvtosin 2 mMol (±) -Iß- (3ß-Hydroxy-4ß-trityloxymethylcyclopent-l-yl)5- methylcytosin werden in 30 ml Dichlormethan gelöst und unter Rühren mit 3,5 mMol DAST versetzt. Das Reaktionsgemisch verbleibt 2 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend wird mit Bicarbonat neutralisiert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in 50 ml 80 %iger Essigsäure für 3 Stunden auf 90 °C erhitzt. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand an Kieselgel 40 (0,063 - 0,2 mm, Merck) mit Chloroform (5 % Methanol) säulenchromatographisch gereinigt. Es werden 47 mg der Titelverbindung isoliert.
Beispiel 4
(+) -Iß- (4ß-Fluormethylcyclopent-l-yl) thymin
304 mg (*) -Iß- (4ß-p-Toluolsulfonyloxymethylcyclopent-1-yl) thy¬ min werden in 30 ml Acetonitril gelöst und mit 1 g Tetra- butylammoniumfluorid versetzt. Das Reaktionεgemisch verbleibt 48 Stunden bei Raumtemperatur, danach werden 100 ml Wasser hinzugefügt, und die Lösung wird über eine Kationen- austausehersäule (DOWEX W x 8, H+-Form) geschickt. Das saure Eluat wird in einer wäßrigen Calciumcarbonatlösung aufgefangen und i. Vak. zur Trockne eingeengt. Der resultierende Rückstand wird an Kieselgel 40 (0,063 - 0,2 mm) saulenchromatographisch mit Chloroform (1 % Methanol) als Elutionsmittel gereinigt. Aus den entsprechenden Fraktionen werden 41 mg (-) -Iß- (4ß- Fluormethyl-1-cyclopentyl) thymin erhalten, m/z: 226 (M+) .
Beispiel 5
2,3 ' -Anhγdro-1- (5-desoxy-5-fluor-ß-D-ribofuranosyl) thymin
Zu • einer Suspension von 1 g (4,1 mMol) 5' -Desoxy-5' -fluor- thymidin (K. Kowollik, K. Gaertner, G. Etzold und P. Langen,
Carbohyd. Res., 1970, 12, 301) in 100 ml Dichlormethan werden bei Raumtemperatur 0,7 ml DAST unter Rühren hinzugefügt. Nach
90 Minuten ist das Ausgangsnucleoεid völlig umgewandelt. Die
Reaktionslösung wird mit Natriumbicarbonat neutralisiert und i. Vak. zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird i. Vak.
(P2O5) getrocknet und ohne weitere Reinigung in den folgenden
Reaktionen verwendet.
MS: m/z 223 (Molpeak, C-LQHllN2θ3F) .
Beispiel 6
1- (3-Azido-5-fluor-2,3,5-tridesoxy-ß-D-glvcero-pentofuranoεyl) - thymin
670 mg (3 mMol) der im Beispiel 1 erhaltenen Verbindung werden in 25 ml DMF mit 1,95 g (30 mMol) Natriumazid unter Rühren 12
Stunden auf 120 °C erhitzt. Nach dem Abkühlen der
Reaktionεlöεung wird das Löεungεmittel i. Vak. entfernt. Der verbleibende Rückεtand wird an Kieεelgel G (0,063 - 0,2 mm,
Merck) mit Chloroform (2 % Methanol) saulenchromatographisch getrennt. Aus den entsprechenden Fraktionen wird nach dem
Entfernen des Lösungεmittels ein Rückstand erhalten, der aus
Isopropanol/Eεεigeεter kriεtalliεiert. Nach dem Umkriεtal- liεieren auε Iεopropanol werden 476 mg (Ausbeute 59 %) l-(3-
Azido-5-fluor-2,3,5-trideεoxy-ß-D-glycero-pentofuranoεyl) thymin iεoliert. F. 195 °C.
MS: m/z 269 (M+, C10H1 N5O3F) , 144 (Zuckerrest, C5H7N3OF) , 126 (Base + H, C5H6N20 ) . UV (Methanol) :A. m χ263'8 1™ (£ 12630) .
Beispiel 7
4-Amino-l- (3-Azido-5-fluor-2.3,5-tridesoxy-ß-D-glvcero-pento- furanoεyl) 5-methyl- (lH)pyrimidin-2-on
880 mg (3,27 mMol) 1- (3-Azido-5-fluor-2,3,5-tridesoxy-ß-D- glycero-pentofuranosäyl) thymin werden in 35 ml trockenem Pyridin gelöst, mit 1,55 ml (9,5 mMol) Phosphorsäuremono- (4- chlorphenylester) -dichlorid und 940 mg (16,6 mMol) Triazol versetzt (WING L. SUNG, J. Chem. Soc, Chem. Co mun., 1981, 1084) . Das Reaktionsgemisch verbleibt 5 Tage bei Raum¬ temperatur. Anschließend werden 100 ml Dioxan und 135 ml wäßriger Ammoniaklösung (25 %) hinzugefügt. Nach 12 Stunden wird die Lösung i. Vak. zur Trockne eingeengt. Der dunkelbraune Rückstand wird mittels DOWEX W x 8 (100 ml, H+-Form) fraktioniert. Es wird mit Wasser (350 ml) und anschließend mit wäßrigem Ammoniak (3 %; 500 ml) eluiert. Die ammoniakhaltige Fraktion wird zur Trockne eingeengt und der resultierende Rückstand an Celite (200 ml) mit der oberen Phase des Gemisches Essigeεter/Isopropanol/Wasser (4/1/2) als Elutionεmittel sau¬ lenchromatographisch getrennt. Aus den entsprechenden Frak¬ tionen wird die Titelverbindung kristallin erhalten und aus Methanol umkristallisiert. F. 116 - 118 °C MS: m/z 268 (M+) ,
144 (Zuckerrest, C5H7N3F) ,
125 (Base + H, C5HgN30) UV (Methanol) : pH 7, λ max = 278 nm ( - 7800) .
Beispiel 8
9- (3-Azido-5-fluor-2,3,5-tri-desoxy-ß-D-glvcero-pentofurano- εyl)adenin
1 g (3,6 mMol) 9- (3-Azido-2,3-dideεoxy-ß-D-ribofuranoεyl) - adenin (M. IMAZAWA and F. ECKSTEIN, J. Org. Chem., 43. (1978)
3044) wird in 50 ml Dichlormethan suspendiert und unter Rühren mit 10 mMol DAST versetzt. Das Reaktionsgemisch verbleibt für 4
Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend wird die mit wäßrigem
Bicarbonat neutralisierte Lösung zur Trockne eingeengt und der erhaltene Rückstand an Kieεelgel εäulenchromatographiεch mit
Chloroform (3 % Methanol) alε Elutionεmittel gereinigt. Auε den entsprechenden Fraktionen werden 173 mg der Titelverbindung isoliert.
MS: m/z 278 (M+) .
Beispiel 9
1- (3-Amino-2,3,5-trideεoxy-5-fluor-ß-D-glyceropentofurano- εyl) thymin
Eine Lösung von 1- (3-Azido-2,3,5-tridesoxy-5-fluor-ß-D-glycero- pentofuranoεyl)thymin (0,575 g) und Triphenylphoεphin (1,706 g) in 25 ml Pyridin verbleibt für 10 Std. unter Rühren bei Raumtemperatur. Anschließend wird das Löεungsmittel entfernt und der Rückstand in 13 ml Ethanol und 27 ml I N Ammoniaklösung suspendiert. Nach 24 Std. wird daε Reaktionsgemisch zur Trockne eingeengt, der Rückstand zwischen Chloroform und Wasser verteilt, die wäßrige Phase an DOWEX 50 W x 8 (H+) mit Wasser (300 ml) und 1 N Ammoniaklösung chromatographisch gereinigt. Es werden 265 mg eines Rohproduktes erhalten, das aus Methanol kristallisiert (125 mg) . F. 198-199°C. MS: m/z 243 (M+) ,
126 (Base + H) ,
118 (Zuckerrest, C5H9NOF) .
Beispiel 10
1- (2,3,5-Tridesoxy-3-fluor-ß-D-glvcero-pentofuranoεyl) thymin 1- (2,3,5-Tridesoxy-3-fluor-5-jod-ß-D-glycero-pentofuranosyl) - thymin (0,87 g) wird in einem Gemisch von 40 ml Wasser, 80 ml Methanol und 20 ml Dioxan gelöst. Die Lösung wird mit Ammoniaklösung auf pH 10 gebracht und mit 3 g Pd/BaSθ4 ^5 %) hydrogenolytiεch behandelt. Nach 3 Std. wird der Katalyεator abfiltriert, die Löεung zur Trockne eingeengt und der Rückεtand an Kieεelgel 60 (0,063 - 0,2 mm, Merck) mit Chloroform (1 % Methanol) als Ξlutionsmittel εäulenchromatographiεch gereinigt. Auε den entεprechenden Fraktionen werden 390 mg der Titelverbindung erhalten. F. 159 - 161,5 °C. Beispiel 11
1- (2,3,5-Tridesoxy-3,5-difluor-ß-D-glvcero-pentofuranoεyl) - 5-methylcvtosin
1- (2,3,5-Tridesoxy-3,5-difluor-ß-D-glycero-pentofuranosyl)thy¬ min (0,88 g) , Triazol (0,5 g) und 4-Chlorphenyldichlorphoεphat (0,86 ml) werden in 25 ml Pyridin gelöεt und verbleiben 5 Tage bei Raumtemperatur. Anschließend werden 40 ml Dioxan/NH4θH Konz. (3/1) addiert, und das Gemisch verbleibt für weitere 24 Std. bei Raumtemperatur. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels wird der Rückstand an Kieselgel 60 (0,063 - 0,2 mm) mit Chloroform (2% Methanol) als Elutionsmittel gereinigt. Es werden aus i-Propanol 430 mg der Titelverbindung kristallin erhalten. F. 90 - 94 °C.
Beispiel 12
1- (3-Chlor-5-fluor-2,3,5-tridesoxy-ß-D-glvcero-pentofurano- εyl)5-methylcvtosin
Ein Gemiεch von 0,49 1-(3-Chlor-5-fluor-2,3,5-tridesoxy-ß-D- glycero-pentofuranosyl)thymin, 0,37 g Triazol und 0,8 ml 4-
Chlorphenyldichlorphosphat in 10 ml Pyridin verbleibt für 1
Woche bei Raumtemperatur. Danach werden 30 ml Dioxan und 30 ml konzentrierte Ammoniaklösung addiert. Nach 10 Std. wird das
Lösungsmittel entfernt und der Rückstand an DOWEX W x 8 (H+-
Form) mit Wasser (1 1) ml 0,5 %iger Ammoniaklösung (0,5 1) und
1 %iger Ammoniaklösung (0,3 1) getrennt. Aus dem entsprechenden Elutionsvolumen werden 150 mg der Titelverbindung erhalten, die aus Iεopropanol umkristallisiert werden.
F. 107 - 109 °C. MS; m/z 261 (M+) .
Beispiel 13
1- (3-Chlor-5-fluor-2,3,5-trideεoxy-ß-D-glycero-pentofurano- εyl)thvmin lg 1- (2,5-Dideεoxy-5-fluor-ß-D-ribofuranoεyl)thymin und 0,7 ml
Diethylaminoschwefelfluorid werden in 100 ml Dichlormethan für
2 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Neutraliεieren mit NaHC03"Löεung wird daε Löεungεmittel i.Vak. entfernt. Der Rückstand wird in 30 ml Dioxan suspendiert, mit 5 ml einer 0,4 N HCl-haltigen Dioxanlöεung versetzt und verbleibt über Nacht bei Raumtemperatur. Anεchließend wird i.Vak. zur Trockne eingeengt und der Rückstand an Kieεelgel 60 (0,063 - 0,2 mm) mit Chloroform (2 % Methanol) gereinigt. Auε den entεprechenden Fraktionen werden 0,49 g der Titelverbindung erhalten. F. 157 - 158 °C (Methanol) . MS: m/z 262 (M+) .
Beispiel 14
1- (5-Fluor-2,3,5-tridesoxy-3-rhodano-ß-D-glvcero-pentofurano- εyl) thymin
1- (2,5-Didesoxy-5-fluor-ß-D-ribofuranoεyl) thymin (1 g, 4 mmol) wird in 100 ml Dichlormethan suspendiert und mit 0,7 ml Diethylaminoschwefeltrifluorid versetzt. Das Reaktionsgemisch' wird 2 Std. bei Raumtemperatur gerührt, anεchließend wird mit NaHC03-Lösung neutralisiert und das Lösungsmittel i. Vak. entfernt. Der Rückεtand wird in 25 ml Dirnethylformamid gelöεt, mit 2 g fein gepulvertem Kaliumrhodanid, 0,2 g 18-Crown-6 und 0,1 g p-Toluolsulfonsäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wird für 10 Std. auf 120 °C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Lösungsmittel entfernt und der dunkelbraune Rückstand an Kieselgel 60 (0,063 - 0,2 mm, Merck) mit Chloroform (0,5 1) und Chloroform (2 % Methanol; 0,9 1) als Elutionsmittel εäulenchrom atographisch gereinigt. Auε den entεprechenden Fraktionen wird die TitelVerbindung alε nichtkristallines Material erhalten. MS: m/z 285 (M+) .

Claims

Patentansprüche 1. Pyrimidin- und Purinnucleoεide der allgemeinen Formel I,
Figure imgf000017_0001
worin
BA = Thymin, Uracil, 5-Halogenuracil, 5-Azidouracil, 5-
Hydroxymethyluracil, 5-Formyluracil, 5-Ethyluracil, 5-
Chlorethyluracil;
Cytoεin, 5-Methylcytoεin, 5-Hydroxymethylcytoεin, 5-
For ylcytoεin, 5-Ethylcytoεin;
Adenin, 2-Fluoradenin, 2-Chloradenin, N6-Dialkyladenin (C^-
C3) , 8-Azaadenin, 6-Mercaptopurin;
Guanin, 6-Chlorguanin, 6-Thioguanin, 6-Methoxyguanin, 2,6-
Diaminopurin, 8-Azaguanin,
R1, R2 = H, OH; außer wenn R1 = OH, dann ist R2 OH,
R3 = H, OH, F, N3, NH2, = OH, O-Acetyl, O-Palmitoyl, Alkoxycarbonyl, Phosphonat,
Mono-, Di-, Triphosphat bzw. eine andere Schutzgruppe, die in einer Folgereaktion in die Hydroxygruppe umgewandelt werden kann, und
R = 0, C bedeuten,
wobei R <r- C ist, wenn a) B1 = Thymin, Uracil, Cytosin, Adenin, Guanin und R1, R2, R3 = H und = OH, O-Acetyl, O-Palmitoyl, 0-Alkoxycarbonyl, Mono-, Di-, Triphosphat ist oder wenn b) B = Adenin, Guanin und R1, R2 = H, R3 = OH und
R^ = OH, O-Acetyl, O-Palmitoyl, 0-Alkoxycarbonyl, Mono-, Di-, Triphosphat ist.
2. Pyrimidin- und Purinnucleoεide der allgemeinen Formel II,
Figure imgf000018_0001
worin
B , R1 und R o. g. Bedeutung haben, außer wenn
B = Thymin, Uracil, Cytoεin, Adenin oder Guanin und
R-" ss H bedeuten, dann ist
ΕL - OK, O-Acetyl, O-Palmitoyl, -O-Alkoxycarbonyl, Mono-,
Di-, Triphosphat.
3. Pyrimidin- und Purinnuσleoεide der allgemeinen Formel III,
Figure imgf000018_0002
worin
B , und R die o. g. Bedeutung haben und
R , R7 = H, F, Cl, Br, NH , N3, SCN, Phoεphonat, Phoεphoamid εind.
4. 1- (4-Fluor-ß-D-arabinofuranoεyl)cytoεin (I)
5. 1- (2-Deεoxy-4-fluor-ß-D-ribofuranosyl) thymin (I)
6. 1- (2-Deεoxy-4-fluor-ß-D-ribofuranoεyl)guanin (I)
7. 9- (2,3-Didesoxy-4-fluor-ß-D-glycero-pentofuranoεyl) adenin (I)
8. 1- (2,3-Dideεoxy-3,4-difluor-ß-D-ribofuranoεyl)guanin (I)
9. 1- (2,3-Dideεoxy-4-fluor-ß-D-glycero-pentofuranoεyl)cytoεin (I)
10. (*) -Iß- (3-α-Fluor-4ß-hydroxymethylcyclopent-l-yl)5-methyl- cytosin (II)
11. (*) -9ß- (3-α_-Fluor-4ß-hydroxymethylcyclopent-l-yl)2,6- dia inopurin (II)
12. (±) -lß(3-α-Azido-4ß-fluormethylcyclopent-l-yl)thymin (III)
13. (*)-Iß- (3-α-Amino-4ß-chlormethylcyclopent-l-yl)thymin (III)
14.Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 13, gekennzeichnet dadurch, daß man zur Herstellung der Verbindungen der Formel I die geschützten bzw. ungeschützten 5 -Desoxy-5 -jod-4'- fluorderivate oder die (*) -4α-Fluor-4ßjodmethylcyclopent- 1-yl-derivate, mit Silber- (II)oxid oxidiert, die Produkte anschließend mit Borhydrid reduziert und die gegebenen¬ falls vorhandenen Schutzgruppen entfernt, zur Herstellung der Verbindungen der Formel II zunächst die jeweiligen, gegebenenfalls geschützten 3ß-Hydroxy- cyclopent-1-yl-derivate der entsprechenden Heterocyclen mit Diethylaminoεchwefeltrifluorid (DAST) behandelt und anεchließend die vorhandenen Schutzgruppen entfernt, zur Herεtellung der Verbindungen der Formel III Sulfonyloxy- bzw. andere Gruppen in den entsprechenden, gegebenenfalls geεchützten Cyclopent-1-yl-derivaten der jeweiligen Heterocyclen durch entεprechende Nucleophile εubεtituiert und gegebenenfallε die neu eingeführten Subεtituenten durch nachfolgende Reaktionen, wie durch Hydrogenolyεe, abwandelt und die gegebenenfalls vorhande¬ nen Schutzgruppen abspaltet.
15. Verwendung der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 13 und Verbindungen der allgemeinen Formel IV,
Figure imgf000020_0001
worin
B ss Thymin, Uracil, Cytoεin, Adenin, Guanin und
R8, R9 und R10 = H oder
B =s Adenin, Guanin und
R8, R9 = H und R10 = OH und 1-"1-' = OH, O-Acetyl, O-Palmitoyl und Alkoxycarbonyl, Mono-,
Di-, Triphoεphat bedeuten,
Verbindungen der allgemeinen Formel V, l
Figure imgf000020_0002
worin BΛ _? -und
Figure imgf000020_0003
die o. g. Bedeutung haben,
und Verbindungen der allgemeinen Formel VI,
Figure imgf000020_0004
worin B , R , R , R und R die o. g. Bedeutung haben, zur Prophylaxe und/oder Behandlung von durch Hepatitis B- Viren verursachten Infektionen, insbeεondere in der Human¬ medizin.
16.Pharmazeutiεche Zubereitung zur Prophylaxe und/oder Behand¬ lung von durch Hepatitis B-Viren verurεachten Infektionen, gekennzeichnet durch mindestens eine Verbindung der allge¬ meinen Formeln I und/oder II und/oder III und/oder Iund/ oder V und/oder VI nach einem oder mehreren der An- εprüche 1 biε 13 und 15 alε Wirkεtoffe neben üblichen galeniεchen Hilfs-, Träger- und/oder Verdünnungεmitteln.
17.Verwendung der Verbindungen gemäß der Anεprüche 1 biε 13 und der Verbindungen der allgemeinen Formel VI, außer wenn
B1 = Thymin, Uracil, Cytoεin, Adenin, Guanin und
R1, R2 = H
R6 = F, NH2, N3 und 7
R = Phoεphonat bzw.
B1 = Adenin,
R1 = H, R2 = OH, R6 = F und
R = NH2 bedeuten, zur Prophylaxe und/oder Behandlung von durch HIV (human i munodeficiency viruε) verursachten Infektionen.
18.Pharmazeutische Zubereitung zur Prophylaxe und/oder Behandlung von durch HIV verursachte Infektionen, gekenn¬ zeichnet durch mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formeln I und/oder II und/oder III nach einem der Ansprüche 1 bis 13 und 17 als Wirkstoffe neben üblichen galeniεchen Hilfε-, Träger- und/oder Verdünnungεmitteln.
PCT/DE1993/000213 1992-03-04 1993-03-03 Antivirale nucleosidanaloge, ihre herstellung und ihre verwendung Ceased WO1993017651A2 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19924207363 DE4207363A1 (de) 1992-03-04 1992-03-04 Antivirale nucleosidanaloga, ihre herstellung und ihre pharmazeutische verwendung
DEP4207363.4 1992-03-04

Publications (2)

Publication Number Publication Date
WO1993017651A2 true WO1993017651A2 (de) 1993-09-16
WO1993017651A3 WO1993017651A3 (de) 1993-11-25

Family

ID=6453548

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/DE1993/000213 Ceased WO1993017651A2 (de) 1992-03-04 1993-03-03 Antivirale nucleosidanaloge, ihre herstellung und ihre verwendung

Country Status (2)

Country Link
DE (1) DE4207363A1 (de)
WO (1) WO1993017651A2 (de)

Cited By (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995022330A1 (en) * 1994-02-17 1995-08-24 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Antiviral agents
WO2004046159A1 (en) * 2002-11-19 2004-06-03 F. Hoffmann-La-Roche Ag Antiviral nucleoside derivatives
CN100351264C (zh) * 2002-11-19 2007-11-28 霍夫曼-拉罗奇有限公司 抗病毒核苷衍生物
JP2009510075A (ja) * 2005-09-26 2009-03-12 ファーマセット，インコーポレイティド 抗ウイルス剤としての修飾４’−ヌクレオシド
US7608601B2 (en) 2001-06-12 2009-10-27 Roche Palo Alto Llc 4′-Substituted nucleoside derivatives as inhibitors of HCV RNA replication
CN104193801A (zh) * 2014-08-12 2014-12-10 苏州维泰生物技术有限公司 一种鸟嘌呤肽核酸单体及其合成方法
US9249173B2 (en) 2006-12-28 2016-02-02 Idenix Pharmaceuticals, Llc Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
US9339541B2 (en) 2013-03-04 2016-05-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiophosphate nucleosides for the treatment of HCV
US9422323B2 (en) 2012-05-25 2016-08-23 Janssen Sciences Ireland Uc Uracyl spirooxetane nucleosides
CN107254539A (zh) * 2011-07-29 2017-10-17 剑桥表现遗传学有限公司 用于检测核苷酸修饰的方法
US9968628B2 (en) 2000-05-26 2018-05-15 Idenix Pharmaceuticals Llc Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses
US10005779B2 (en) 2013-06-05 2018-06-26 Idenix Pharmaceuticals Llc 1′,4′-thio nucleosides for the treatment of HCV
US10202411B2 (en) 2014-04-16 2019-02-12 Idenix Pharmaceuticals Llc 3′-substituted methyl or alkynyl nucleosides nucleotides for the treatment of HCV
US10231986B2 (en) 2013-03-13 2019-03-19 Idenix Pharmaceuticals Llc Amino acid phosphoramidate pronucleotides of 2′-cyano, azido and amino nucleosides for the treatment of HCV
US10238680B2 (en) 2013-08-01 2019-03-26 Idenix Pharmaceuticals Llc D-amino acid phosphoramidate pronucleotides of halogeno pyrimidine compounds for liver disease
US10513534B2 (en) 2012-10-08 2019-12-24 Idenix Pharmaceuticals Llc 2′-chloro nucleoside analogs for HCV infection
US10525072B2 (en) 2002-11-15 2020-01-07 Idenix Pharmaceuticals Llc 2′-branched nucleosides and flaviviridae mutation
US10717758B2 (en) 2012-05-22 2020-07-21 Idenix Pharmaceuticals Llc D-amino acid compounds for liver disease
EP3762372A4 (de) * 2018-03-07 2021-12-08 Emory University Therapeutische 4'-halogen-haltige nukleotid- und nukleosidzusammensetzungen und verwendungen im zusammenhang damit
RU2819040C2 (ru) * 2018-03-07 2024-05-13 Эмори Юниверсити Терапевтические композиции 4’-галогенсодержащих нуклеотидов и нуклеозидов и их применение

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103842369A (zh) 2011-03-31 2014-06-04 埃迪尼克斯医药公司 用于治疗病毒感染的化合物和药物组合物
TW201329096A (zh) 2011-09-12 2013-07-16 Idenix Pharmaceuticals Inc 經取代羰氧基甲基磷酸醯胺化合物及用於治療病毒感染之藥學組成物
EP2852605B1 (de) 2012-05-22 2018-01-31 Idenix Pharmaceuticals LLC 3',5'-cyclische phosphat-prodrugs für hcv-infektion
US9109001B2 (en) 2012-05-22 2015-08-18 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3′,5′-cyclic phosphoramidate prodrugs for HCV infection
WO2014052638A1 (en) 2012-09-27 2014-04-03 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Esters and malonates of sate prodrugs
EP2935304A1 (de) 2012-12-19 2015-10-28 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. 4'-fluor-nukleoside zur behandlung von hcv
US9309275B2 (en) 2013-03-04 2016-04-12 Idenix Pharmaceuticals Llc 3′-deoxy nucleosides for the treatment of HCV
WO2014165542A1 (en) 2013-04-01 2014-10-09 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 2',4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0277599A3 (de) * 1987-01-30 1990-05-09 Asahi Glass Company Ltd. Fluor enthaltende Cyclopentandenivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
CA1327000C (en) * 1987-08-07 1994-02-15 David L.J. Tyrrell Antiviral therapy for hepatitis b
SE8704298D0 (sv) * 1987-11-03 1987-11-03 Astra Ab Compounds for use in therapy
AU4667189A (en) * 1988-12-05 1990-06-26 Schering Corporation Antiviral dimers and trimers
WO1991019727A1 (en) * 1990-06-19 1991-12-26 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research 5'-hydrogenphosphonates and 5'-methylphosphonates of sugar modified nucleosides, compositions and uses thereof
DE4021006A1 (de) * 1990-07-02 1992-01-09 Hoechst Ag Pyrimidin-derivate, deren herstellung und verwendung sowie diese enthaltende arzneimittel

Cited By (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995022330A1 (en) * 1994-02-17 1995-08-24 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Antiviral agents
US9968628B2 (en) 2000-05-26 2018-05-15 Idenix Pharmaceuticals Llc Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses
US7608601B2 (en) 2001-06-12 2009-10-27 Roche Palo Alto Llc 4′-Substituted nucleoside derivatives as inhibitors of HCV RNA replication
US10525072B2 (en) 2002-11-15 2020-01-07 Idenix Pharmaceuticals Llc 2′-branched nucleosides and flaviviridae mutation
HRP20050417B1 (hr) * 2002-11-19 2013-11-08 F. Hoffmann - La Roche Ag Antiviralni derivati nukleozida
WO2004046159A1 (en) * 2002-11-19 2004-06-03 F. Hoffmann-La-Roche Ag Antiviral nucleoside derivatives
CN100351264C (zh) * 2002-11-19 2007-11-28 霍夫曼-拉罗奇有限公司 抗病毒核苷衍生物
US8569478B2 (en) 2005-09-26 2013-10-29 Gilead Pharmasset Llc Modified 4′-nucleosides as antiviral agents
AU2006294807B2 (en) * 2005-09-26 2013-01-17 Gilead Pharmasset Llc Modified 4'-nucleosides as antiviral agents
JP2009510075A (ja) * 2005-09-26 2009-03-12 ファーマセット，インコーポレイティド 抗ウイルス剤としての修飾４’−ヌクレオシド
US9249173B2 (en) 2006-12-28 2016-02-02 Idenix Pharmaceuticals, Llc Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
CN107254539A (zh) * 2011-07-29 2017-10-17 剑桥表现遗传学有限公司 用于检测核苷酸修饰的方法
US10717758B2 (en) 2012-05-22 2020-07-21 Idenix Pharmaceuticals Llc D-amino acid compounds for liver disease
US10040814B2 (en) 2012-05-25 2018-08-07 Janssen Sciences Ireland Uc Uracyl spirooxetane nucleosides
US10774106B2 (en) 2012-05-25 2020-09-15 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Uracyl spirooxetane nucleosides
US9422323B2 (en) 2012-05-25 2016-08-23 Janssen Sciences Ireland Uc Uracyl spirooxetane nucleosides
US10544184B2 (en) 2012-05-25 2020-01-28 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Uracyl spirooxetane nucleosides
US9845336B2 (en) 2012-05-25 2017-12-19 Janssen Sciences Ireland Uc Uracyl spirooxetane nucleosides
US10301347B2 (en) 2012-05-25 2019-05-28 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Uracyl spirooxetane nucleosides
US10513534B2 (en) 2012-10-08 2019-12-24 Idenix Pharmaceuticals Llc 2′-chloro nucleoside analogs for HCV infection
US9339541B2 (en) 2013-03-04 2016-05-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiophosphate nucleosides for the treatment of HCV
US10231986B2 (en) 2013-03-13 2019-03-19 Idenix Pharmaceuticals Llc Amino acid phosphoramidate pronucleotides of 2′-cyano, azido and amino nucleosides for the treatment of HCV
US10005779B2 (en) 2013-06-05 2018-06-26 Idenix Pharmaceuticals Llc 1′,4′-thio nucleosides for the treatment of HCV
US10238680B2 (en) 2013-08-01 2019-03-26 Idenix Pharmaceuticals Llc D-amino acid phosphoramidate pronucleotides of halogeno pyrimidine compounds for liver disease
US10202411B2 (en) 2014-04-16 2019-02-12 Idenix Pharmaceuticals Llc 3′-substituted methyl or alkynyl nucleosides nucleotides for the treatment of HCV
CN104193801A (zh) * 2014-08-12 2014-12-10 苏州维泰生物技术有限公司 一种鸟嘌呤肽核酸单体及其合成方法
EP3762372A4 (de) * 2018-03-07 2021-12-08 Emory University Therapeutische 4'-halogen-haltige nukleotid- und nukleosidzusammensetzungen und verwendungen im zusammenhang damit
GB2611644A (en) * 2018-03-07 2023-04-12 Univ Emory 4'-halogen containing nucleotide and nucleoside therapeutic compositions and uses related thereto
GB2589205B (en) * 2018-03-07 2023-05-24 Univ Emory 4'-halogen containing nucleotide and nucleoside therapeutic compositions and uses related thereto
GB2611644B (en) * 2018-03-07 2023-07-26 Univ Emory 4'-halogen containing nucleotide and nucleoside therapeutic compositions and uses related thereto
RU2819040C2 (ru) * 2018-03-07 2024-05-13 Эмори Юниверсити Терапевтические композиции 4’-галогенсодержащих нуклеотидов и нуклеозидов и их применение
IL277160B1 (en) * 2018-03-07 2024-06-01 Univ Emory 4'-halogen containing nucleotide and nucleoside therapeutic compositions and uses related thereto
IL277160B2 (en) * 2018-03-07 2024-10-01 Univ Emory 4'-halogen containing nucleotide and nucleoside therapeutic compositions and uses related thereto

Also Published As

Publication number Publication date
WO1993017651A3 (de) 1993-11-25
DE4207363A1 (de) 1993-09-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO1993017651A2 (de) Antivirale nucleosidanaloge, ihre herstellung und ihre verwendung
EP0254268B2 (de) Fluorierte Nucleoside, ihre Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung gegen AIDS
DE3852531T2 (de) Nukleoside und nukleosid-analoge, pharmazeutische zusammensetzung und verfahren für die herstellung der bestandteile.
AT390000B (de) Verwendung von 3&#39;-azido-3&#39;-desoxythymidin oder eines pharmazeutisch annehmbaren derivats hievon zur herstellung von medikamenten
DE68922903T2 (de) Antivirale Pyrimidin- und Purinverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate.
DE69328474T2 (de) Verwendung von substituierten Adeninderivaten zur Behandlung von MultipleSklerose
DE69929060T2 (de) Beta-l-2&#39;-deoxynukleoside für die behandlung von hepatitis b virus
DE69806919T2 (de) Antivirale pyrimidin-nukleosid-analogen
DE69230140T2 (de) Antivirale nucleosidkombination
DE60131250T2 (de) Nucleosid-analoga mit monozyklischen basischen carboxamidingruppen
DE69425574T2 (de) L-2&#39;,3&#39;-dideoxy-nukleosidanaloga als anti-hepatitis b-(hbv) und anti-hiv-wirkstoffe
DE69232070T2 (de) Behandlung der toxischen wirkung von chemotherapeutischen und antiviralen wirkstoffen mit acylierten pyrimidinnukleosiden
CH629805A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer substituierter purine.
EP0409227A2 (de) Pyrimidinnucleoside, ihre Herstellung und pharmazeutische Mittel
DD297650A5 (de) Verfahren zur herstellung von fluor-substituierten purin-nucleosiden und sie enthaltender pharmazeutischer zubereitungen
WO1993016091A1 (de) Neue liponucleotide, deren herstellung sowie deren verwendung als antivirale arzneimittel
WO1992003462A1 (de) Neue phospholipid-derivate von nucleosiden, deren herstellung sowie deren verwendung als antivirale arzneimittel
EP0355031A2 (de) Substituierte Pyrimidinnucleoside, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Mittel
DE3875769T2 (de) Therapeutische nukleoside.
EP0817790B1 (de) Spezifische lipidkonjugate von nucleosid-diphosphaten und deren verwendung als arzneimittel
DE69431304T2 (de) Nukleoside und nukleotide mit vergrösserten ringen
EP0374096A1 (de) 2&#39;,3&#39;-Dideoxypurinnucleosid/Purinnucleosid-Phosphorylase-Inhibitor Kombinationstherapie und Zusammensetzungen dafür
DE68929321T2 (de) Therapeutische Anwendungen von 2&#39;,5&#39;-Oligoadenylat-Derivaten
EP0015584A2 (de) Neue Nukleotide, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
DE3010399A1 (de) Verwendung von 5-haloalkyl-pyrimidin-nukleosiden als virostatika und cytostatika

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A2

Designated state(s): JP US

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A2

Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE

AK Designated states

Kind code of ref document: A3

Designated state(s): JP US

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A3

Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
122 Ep: pct application non-entry in european phase