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WO1993016092A1 - Neue lipidphosphonsäure-nucleosid-konjugate sowie deren verwendung als antivirale arzneimittel - Google Patents

Neue lipidphosphonsäure-nucleosid-konjugate sowie deren verwendung als antivirale arzneimittel Download PDF

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WO1993016092A1
WO1993016092A1 PCT/EP1993/000295 EP9300295W WO9316092A1 WO 1993016092 A1 WO1993016092 A1 WO 1993016092A1 EP 9300295 W EP9300295 W EP 9300295W WO 9316092 A1 WO9316092 A1 WO 9316092A1
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WO
WIPO (PCT)
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group
formula
compounds
hydrogen
halogen
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/EP1993/000295
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English (en)
French (fr)
Inventor
Dieter Herrmann
Alfred Mertens
Harald Zilch
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Roche Diagnostics GmbH
Original Assignee
Boehringer Mannheim GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Mannheim GmbH filed Critical Boehringer Mannheim GmbH
Publication of WO1993016092A1 publication Critical patent/WO1993016092A1/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/117—Esters of phosphoric acids with cycloaliphatic alcohols
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids

Definitions

  • the present invention relates to new phospholipid derivatives of nucleosides of the general formula I,
  • l is a straight-chain or branched, saturated or unsaturated alkyl chain with 1-20 carbon atoms, optionally one or more times by phenyl, halogen, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkyl mercapto, C 1 -C 6 -alkoxy carbonyl, Ci-Cg-alkylsulfinyl or Ci-Cg-alkylsulfonyl groups can be substituted,
  • R 2 is a straight-chain or branched, saturated or unsaturated alkyl chain with 1-20 carbon atoms, which may be substituted one or more times by phenyl, halogen, C] _- C 6 -alkoxy-, Ci-Cg-alkylmercapto-, Ci-Cs -Alkoxycarbon- yl- or Ci-Cg-alkylsulfonyl groups can be substituted.
  • X represents a valence line, oxygen, sulfur, the sulfinyl or the sulfonyl group,
  • Y is a valence line, an oxygen or sulfur atom
  • Z can be oxygen or sulfur
  • Nuc represents a residue derived from a nucleoside derivative
  • J. Med. Chem. 3_3, 1380 (1990) describes nucleoside conjugates of thioether lipids with cytidine diphosphate which have an antitu oral effect and could be used in oncology.
  • 5 '- (3-sn-phosphatidylcholine dyl) nucleoside described with antileukemic activity, as well as their enzymatic synthesis from the corresponding nucleosides and phosphocholines in the presence of phospholipase D with transferase activity.
  • J. Med. Chem. 3_4, 1408 (1991) likewise describes nucleoside conjugates with an anti-HIV-1 activity which are substituted in the sn-2 position of the lipid part by methoxy or ethoxy.
  • the compounds of the present invention also have valuable pharmacological properties. They are particularly suitable for the therapy and prophylaxis of infections caused by DNA viruses such as e.g. the herpes simplex virus, the cyto himie virus, papova viruses, the varicella zoster virus or epstein-barr virus or RNA viruses such as toga viruses or in particular retroviruses such as the oncoviruses HTLV-I and II , as well as the lentiviruses Visna and the human immunodeficiency virus HIV-1 and 2.
  • DNA viruses such as e.g. the herpes simplex virus, the cyto egalie virus, papova viruses, the varicella zoster virus or epstein-barr virus or RNA viruses such as toga viruses or in particular retroviruses such as the oncoviruses HTLV-I and II , as well as the lentiviruses Visna and the human immunodeficiency virus HIV-1 and 2.
  • the compounds of the formula I appear to be particularly suitable for the treatment of the clinical manifestations of retroviral HIV infection in humans, such as persistent generalized lymphadenopathy (PGL), the advanced stage of the AIDS-related complex (ARC) and the clinical picture of AIDS.
  • PDL persistent generalized lymphadenopathy
  • ARC advanced stage of the AIDS-related complex
  • the compounds of the present invention and their pharmaceutical preparations can also be used in combination with other medicaments for the treatment and prophylaxis of the above-mentioned infections.
  • these other drugs include agents that are useful for the treatment and prophylaxis of HIV infections or diseases accompanying this disease, such as 3'-azido-3'-deoxythymidine, 2 ', 3'-dideoxynucleosides such as e.g. 2 ', 3'-dideoxycytidine, 2', 3'-dideoxyadenosine and 2 ', 3 • -dideoxy-inosine, acyclic nucleosides (e.g.
  • acyclovir or non-nucleoside RT inhibitors, such as. B. HEPT, nevirapine or L-697,661 and corresponding derivatives.
  • the compounds of the present invention and the other medicament can each be administered individually, simultaneously, if appropriate in a single or two separate formulations or at different times.
  • Possible salts of the compounds of the general formula I are, in particular, alkali metal, alkaline earth metal and ammonium salts of the phosphate group.
  • Lithium, sodium and potassium salts are preferred as alkali salts.
  • Magnesium and calcium salts are particularly suitable as alkaline earth metal salts.
  • ammonium salts are understood to be salts which contain the ammonium ion, which can be substituted up to four times by alkyl radicals having 1-4 carbon atoms and / or aralkyl radicals, preferably benzyl radicals.
  • the substituents can be the same or different.
  • the compounds of the general formula I can contain basic groups, in particular amino groups, which can be converted into acid addition salts using suitable inorganic or organic acids.
  • suitable acids for this purpose are: hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, fu aric acid, succinic acid, tartaric acid, citric acid, lactic acid, maleic acid or methanesulfonic acid.
  • Rj preferably denotes a straight-chain C 1 -C 4 -alkyl group which can also be substituted by a C 1 -C 6 -alkoxy or a C 1 -C 6 -alkyl mercapto group.
  • Ri represents in particular a decyl, undecyl, dodecyl, tridecyl or tetradecyl group.
  • Preferred Ci-Cg-alkoxy substituents of Ri are the methoxy, ethoxy, butoxy and the hexyloxy groups.
  • R 1 is substituted by a C 1 -C 6 -alkyl mercapto residue, this means in particular the methyl mercapto, ethyl mercapto, propyl mercapto, butyl mercapto and the hexyl mercapto residue.
  • R 2 preferably represents a straight chain C ⁇ o ⁇ c i 4 ⁇ Yl Alk "group which may be substituted by a Ci-C ⁇ -alkoxy group or a C ⁇ ⁇ Cg alkylmercapto group.
  • R 2 in particular represents a decyl, undecyl, dodecyl , Tridecyl or tetradecyl group.
  • the C 1 -C 6 alkoxy substituents of R 2 are preferably the methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy and the hexyloxy group.
  • Is R 2 is substituted by a C 1 -C 6 alkyl mercapto group including in particular the methyl mercapto, ethyl mercapto, butyl mercapto and hexyl mercapto residues.
  • X is preferably sulfur, sulfinyl or sulfonyl and Y is oxygen.
  • Z is preferably an oxygen atom.
  • the Nuc radical stands for a nucleosidic radical which is bonded via the 5 'position to the phosphonic acid of the lipophilic part of the formula I.
  • the following residues derived from nucleosides or nucleoside analogs are suitable as nucleoside residues, for example:
  • R3 is hydrogen or a hydroxy group
  • R 4 are each hydrogen or one of the radicals R4 and R 5 is halogen, a hydroxyl, a cyano or an azido group and, moreover, R3 and R can represent a further bond between C-2 'and C-3' ,
  • B represents a basic group of the formula III from the series of the purine or pyrimidine bases
  • R 6 can be hydrogen, an alkyl chain with 1-4 carbon atoms or halogen, g 'can be a hydrogen atom or a benzyl or phenylthio radical,
  • R 7 can be hydrogen, an alkyl chain with 1-4 carbon atoms or halogen
  • R can be hydrogen, an alkyl chain with 1-4 carbon atoms, halogen, or a hydroxy or an amino group
  • Rg can be hydrogen or an amino group
  • Nuc can also be of the carbocyclic type
  • nucleoside analogs come into consideration for Nuc, which differ from the known antiviral compounds, such as. B. carbovir (carbocyclic cyclopentane derivative of 2 ', 3' -dideoxy-2 ', 3' -didehydro-guanosine), HEPT (1- [(2-hydroxyethoxy) methyl] -6-phenylthio-thymine) and the like Derive derivatives, ganciclovir, azidothymidine (AZT) or acyclovir.
  • Nuc means in particular the radical -CH 2 -CH (CH 2 0H) -0-CH 2 -B or -CH 2 -CH -0-CH 2 -B, where B is a group of the formula III c with R ⁇ - A ino represents.
  • R 4 and R5 are preferably each hydrogen or one of the two radicals is preferably a cyano or azido group or a halogen atom, such as fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • R 3 and R 4 represent a hydrogen atom and R5 is cyano, azido or fluorine, or R 5 is hydrogen and R 3 / R4 is a further bond between C-2 • and C-3 ' represent.
  • the radicals Rg or R7 preferably denote a hydrogen atom, a methyl, ethyl, propyl or butyl radical, or a halogen atom, such as fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • a hydrogen atom, the methyl or ethyl radical and a chlorine or bromine atom are particularly preferred for Rg or R7.
  • the radical Rg is preferably a hydrogen atom, a methyl, ethyl, propyl or butyl radical, an amino group or a halogen atom such as fluorine, chlorine, bromine or iodine, preferably chlorine or bromine.
  • R o preferably denotes a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom, a Ci-Cg-alkoxy group, in particular a methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy or hexyloxy group, a Ci-Cg-alkyl mercapto group, in particular a methyl mercapto group, Ethylmercapto, butylmercapto or hexyl mercapto group, or an amino group which can be mono- or disubstituted by a C ⁇ Cg alkyl group, such as.
  • B. the methyl, ethyl, propyl, butyl or hexyl group or by halogen atoms such as fluorine, chlorine or bromine may be substituted.
  • the amino group can also be substituted by a heterarylalkyl or hetaryl radical, such as, in particular, e.g. B. the thienyl, furyl or pyridyl.
  • a heterarylalkyl radical is preferably understood to mean the thienylmethyl, furylmethyl or pyridylmethyl radical.
  • nucleosides are particularly suitable as coupling components for the preparation of the lipid-nucleotide conjugates of the formula I:
  • R3 represents hydrogen or a hydroxyl group protected by an oxygen protective group familiar to the person skilled in the art and R 4 'u.
  • R5 'in each case represents hydrogen, halogen, an azido, a cyano or one of the radicals R4' and R5 'is a hydroxyl group protected by an oxygen protective group familiar to the person skilled in the art, or R 3 ' and R4 'represent a further bond and B is the has the meanings given above,
  • a condensing agent such as. B. an optionally substituted benzenesulfonic acid chloride, preferably 2,4,6-triisopropylbenzenesulfonic acid chloride, and a tert.
  • Nitrogen base e.g. As pyridine or lutidine, in an inert solvent such as. B. toluene, or directly in abs. Brings pyridine to the reaction and, after hydrolysis has taken place, optionally cleaves the oxygen protecting groups in accordance with the methods customary in nucleoside chemistry, or
  • R 1, R 2 , X, Y and Z have the meanings given above, with a compound of the general formula VI or.
  • R 3 ', R4', R5 1 and B have the meanings given, in the presence of phospholipase D in an inert solvent, such as z. B. chloroform, in the presence of a suitable buffer and after the reaction, if appropriate, splits off the oxygen protecting group in accordance with the processes customary in nucleoside chemistry.
  • the medicaments containing compounds of the formula I for the treatment of viral infections can be administered enterally or parenterally in liquid or solid form.
  • the usual forms of application are possible, such as tablets, capsules, dragees, syrups, solutions or suspensions.
  • Water is preferably used as the injection medium, which contains the additives customary for injection solutions, such as stabilizers, solubilizers and buffers.
  • additives are, for example, tartrate and citrate buffers, ethanol, complexing agents, such as ethylene-diaminetetraacetic acid and their non-toxic salts, high molecular weight polymers, such as liquid polyethylene oxide, for regulating the viscosity.
  • Liquid carriers for injection solutions must be sterile and are preferably filled into ampoules.
  • Solid carriers are, for example, starch, lactose, mannitol, methyl cellulose, talc, highly disperse silicic acids, higher molecular fatty acids, such as stearic acid, gelatin, agar agar, calcium phosphate, magnesium stearate, _
  • Preparations suitable for oral applications can, if desired, contain flavorings or sweeteners.
  • the dosage can depend on various factors, such as the mode of application, species, age or individual condition.
  • the compounds according to the invention are usually applied in amounts of 0.1-100 mg, preferably 0.2-80 mg per day and per kg of body weight. It is preferred to distribute the daily dose over 2-5 applications, 1-2 tablets with an active ingredient content of 0.5-500 mg being administered with each application.
  • the tablets can also be delayed, which reduces the number of applications per day to 1-3.
  • the active substance content of the retarded tablets can be 2 - 1000 mg.
  • the active ingredient can also be given by continuous infusion, the amounts of 5-1000 mg per day normally being sufficient.
  • the 4-dodecylmercapto-3-decyloxybutanephosphonic acid was obtained from diethyl 3-epoxybutanephosphonic acid (Synth. Commun. 487, 1979) by reaction with dodecyl mercaptan, subsequent reaction of the alcoholate of 4-dodecyl-mercapto-3-hydroxybutane phosphonodisylphosphonic acid with desylphosphonate made with trimethylsilyl bromide and water.
  • mice Female Balb / c mice, 6-8 weeks old (Iffa Credo), were given 0.2 ml of a virus-containing spleen supernatant per day i.p. inoculated. The animals were i.p. daily from day 0 (start: 1 h after virus inoculation) to day 13. treated with the substance to be examined in doses of 6.25 mg, 12.5 mg, 25 mg and 50 mg per kg.
  • the parameters body weight and small blood count (WBC, RBC, Hb, Hkt, Plt) and on day 14 after killing the animals, the individual spleen weights were determined as parameters for viremia.
  • the substances according to the invention are investigated according to the same scheme as for AZT.
  • the results obtained show that the substances examined have a dose-dependent effect on virus-related splenomegaly and can therefore be used in the therapy of retroviral infections.
  • MT2 cells were pre-incubated with the substance to be examined and infected with HIV-1 (HTLV-III-B, MOI 0.03). The supernatant was removed, replaced with medium (including substance) and incubated for 7 days.
  • HIV-1 HTLV-III-B, MOI 0.03

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Abstract

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue Phospholipid-Derivate von Nucleosiden der allgemeinen Formel (I), in der R1 eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Alkylkette mit 1-20 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls ein oder mehrfach durch Phenyl-, Halogen, C1-C6-Alkoxy-, C1-C6-Alkylmercapto-, C1-C6-Alkoxycarbonyl-, C1-C6-Alkylsulfinyl- oder C1-C6-Alkylsulfonylgruppen substituiert sein kann, R2 eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Alkylkette mit 1-20 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls ein oder mehrfach durch Phenyl-, Halogen, C1-C6-Alkoxy-, C1-C6-Alkylmercapto-, C1-C6-Alkoxycarbonyl- oder C1-C6-Alkylsulfonylgruppen substituiert sein kann, X einen Valenzstrich, Sauerstoff, Schwefel, die Sulfinyl- oder die Sulfonylgruppe darstellt, Y ein Valenzstrich, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist, Z Sauerstoff oder Schwefel sein kann, und Nuc ein von einem Nucleosid-Derivat abgeleiteter Rest darstellt, deren Tautomere und deren physiologisch verträgliche Salze anorganischer und organischer Säuren bzw. Basen, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.

Description

Neue Lipidphosphonsäure-Nucleosid-Koniucrate sowie deren Verwendung als antivirale Arzneimittel
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue Phospholipid- Derivate von Nucleosiden der allgemeinen Formel I,
RX-X-CH2
R2-Y-CH
Z
II (i).
CH2-CH2-P-0-Nuc OH
in der
l eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder unge¬ sättigte Alkylkette mit 1-20 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls ein oder mehrfach durch Phenyl-, Halogen, Ci-Cg-Alkoxy-, Cι-C6-Alkylmercapto-, Cι-C6-Alkoxy- carbonyl-, Ci-Cg-Alkylsulfinyl- oder Ci-Cg-Alkylsulfo- nylgruppen substituiert sein kann,
R2 eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder unge¬ sättigte Alkylkette mit 1-20 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls ein oder mehrfach durch Phenyl-, Halogen, C]_-C6-Alkoxy-, Ci-Cg-Alkylmercapto-, Ci-Cs-Alkoxycarbon- yl- oder Ci-Cg-Alkylsulfonylgruppen substituiert sein kann. X einen Valenzstrich, Sauerstoff, Schwefel, die Sulfinyl- oder die Sulfonylgruppe darstellt,
Y ein Valenzstrich, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist,
Z Sauerstoff oder Schwefel sein kann, und
Nuc ein von einem Nucleosid-Derivat abgeleiteter Rest dar¬ stellt,
deren Tautomere und deren physiologisch verträgliche Salze anorganischer und organischer Säuren bzw. Basen, sowie Ver¬ fahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen ent¬ haltende Arzneimittel.
Da die Verbindungen der allgemeinen Formel I asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, sind auch sämtliche optisch aktiven Formen und racemische Gemische dieser Verbindungen Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
In J. Biol. Che . 265. 6112 (1990) und EP 0350 287 ist die Herstellung und Verwendung von Liponucleotiden als antivirale Arzneimittel beschrieben. Untersucht und synthetisiert wurden hier aber nur die an bekannte Nucleoside, wie z.B. AZT (Azidothymidin) und ddC (2• ,3'-Dideoxycytidin) , gekoppelten Dimyristoylphosphatidyl- und Dipalmitoylphosphatidylreste mit ihrer Fettsäureesterstruktur.
In J. Med. Chem. 3_3, 1380 (1990) sind Nucleosid-Konjugate von Thioetherlipiden mit Cytidindiphosphat beschrieben, die eine antitu orale Wirkung aufweisen und Verwendung in der Onko¬ logie finden könnten. In Chem. Phar . Bull. 36/ 209 (1988) sind 5'-(3-SN-Phosphati- dyl)nucleoside mit antileukämischer Aktivität beschrieben sowie deren enzymatische Synthese aus den entsprechenden Nucleosiden und Phosphocholinen in Gegenwart von Phospho- lipase D mit Transferaseaktivität.
In J. Med. Chem. 3_4, 1408 (1991) sind ebenfalls Nucleosid- Konjugte mit einer Anti-HIV-1-Aktivität beschrieben, die in sn-2-Stellung des Lipidteils durch Methoxy oder Ethoxy sub¬ stituiert sind.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen ebenfalls wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf. Insbesondere eignen sie sich zur Therapie und Prophylaxe von Infektionen, die durch DNA-Viren wie z.B. das Herpes-Simplex-Virus, das Zyto egalie-Virus, Papova-Viren, das Varicella-Zoster-Virus oder Epstein-Barr-Virus oder RNA-Viren wie Toga-Viren oder insbesondere Retroviren wie die Onko-Viren HTLV-I und II, sowie die Lentiviren Visna und Humanes-Immunschwäche-Virus HIV-1 und 2, verursacht werden.
Besonders geeignet erscheinen die Verbindungen der Formel I zur Behandlung der klinischen Manifestationen der retro- viralen HIV-Infektion beim Menschen, wie der anhaltenden generalisierten Lymphadenopathie (PGL) , dem fortgeschrittenen Stadium des AIDS-verwandten Komplex (ARC) und dem klinischen Vollbild von AIDS.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß Verbindungen der allgemeinen Formel I die Vermehrung von DNA- bzw. RNA-Viren in vivo. z.B. im FVL-Modell an der Maus, besser hemmen, als die bisher bekannten Liponucleotide. Von besonderem therapeu¬ tischem Interesse ist die Hemmwirkung auf das HI-Virus, dem Verursacher der Immunschwäche-Erkrankung AIDS. Zur Behandlung von AIDS ist heute nur 3 '-Azido-3 'desoxythy idin (DE-A- _ _
3608606) bei AIDS Patienten zugelassen. Jedoch machen toxische Nebenwirkungen des 3 '-Azido-3 '-desoxythymidins auf das Knochenmark bei etwa 50 % der behandelten Patienten Bluttransfusionen erforderlich. Die Verbindungen der all¬ gemeinen Formel I besitzten diese Nachteile nicht. Sie wirken antiviral, ohne in phar akologisch relevanten Dosen cyto- toxisch zu sein.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung und ihre pharma¬ zeutischen Zubereitungen können auch in Kombination mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung und Prophylaxe der oben genannten Infektionen eingesetzt werden. Beispiele dieser weiteren Arzneimittel beinhalten Mittel, die zur Behandlung und Prophylaxe von HIV-Infektionen oder diese Krankheit begleitende Erkrankungen einsetzbar sind wie 3'-Azido-3'- desoxythymidin, 2' ,3'-Didesoxynukleoside wie z.B. 2',3'- Didesoxycytidin, 2' ,3'-Didesoxyadenosin und 2' ,3•-Didesoxy- inosin, acyclische Nukleoside (z. B. Acyclovir) oder nicht- nukleosidische RT-Inhibitoren, wie z. B. HEPT, Nevirapin oder L-697,661 und entsprechende Derivate. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung und das andere Arzneimittel können jeweils einzeln, gleichzeitig gegebenenfalls in einer einzi¬ gen oder zwei getrennten Formulierungen oder zu unter¬ schiedlichen Zeiten verabreicht werden.
Als mögliche Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I kommen vor allem Alkali-, Erdalkali- und Ammoniumsalze der Phosphatgruppe in Frage. Als Alkalisalze sind Lithium-, Natrium- und Kaliumsalze bevorzugt. Als Erdalkalisalze kommen insbesondere Magnesium- und Calciumsalze in Frage. Unter Ammoniumsalzen werden erfindungsgemäß Salze verstanden, die das Ammoniumion enthalten, das bis zu vierfach durch Alkyl- reste mit 1-4 Kohlenstoffatomen und/oder Aralkylreste, bevor¬ zugt Benzylreste, substituiert sein kann. Die Substituenten können hierbei gleich oder verschieden sein. -D-
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können basische Gruppen, insbesondere Amino-Gruppen enthalten, die mit geeig¬ neten anorganischen oder organischen Säuren in Säureaddi¬ tionssalze überführt werden können. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise in Betracht: Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Fu arsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Maleinsäure oder Methansulfonsäure.
In der allgemeinen Formel I bedeutet Rj vorzugsweise eine geradkettige Cιo~Ci4-Alkylgruppe, die noch durch eine Ci-Cg- Alkoxy oder eine Ci-Cg-Alkylmercaptogruppe substituiert sein kann. Ri stellt insbesondere eine Decyl-, Undecyl-, Dodecyl-, Tridecyl- oder Tetradecylgruppe dar. Als Ci-Cg-Alkoxy- substituenten von Ri kommen vorzugsweise die Methoxy-, Ethoxy-, Butoxy- und die Hexyloxygruppen in Frage. Ist Ri durch einen Ci-Cg-Alkylmercaptorest substituiert, versteht man darunter insbesondere den Methylmercapto-, Ethyl- mercapto-, Propylmercapto-, Butylmercapto- und den Hexyl- mercaptorest.
R2 bedeutet vorzugsweise eine geradkettige Cιo~ci4~AlkYl" gruppe, die noch durch eine Ci-Cβ-Alkoxygruppe oder eine Cι~ Cg-Alkylmercaptogruppe substituiert sein kann. R2 stellt insbesondere eine Decyl-, Undecyl-, Dodecyl-, Tridecyl- oder Tetradecylgruppe dar. Als Ci-Cg-Alkoxysubstituenten von R2 kommen vorzugsweise die Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Butoxy- und die Hexyloxygruppe in Frage. Iεt R2 durch einen Ci-Cg- Alkylmercaptorest substituiert, versteht man darunter insbe¬ sondere den Methylmercapto-, Ethylmercapto-, Butylmercapto- und Hexylmercaptorest.
X ist bevorzugt gleich Schwefel, Sulfinyl oder Sulfonyl und Y gleich Sauerstoff. Z ist bevorzugt ein Sauerstoffatom. Der Rest Nuc steht für einen nucleosidischen Rest, der über die 5'-Position an die Phosphonsaure des lipophilen Teils der Formel I gebunden ist. Als nucleosidische Reste kommen bei¬ spielsweise die folgenden von Nucleosiden oder Nucleosid- Analoga abgeleiteten Reste in Frage,
Figure imgf000008_0001
wobei
R3 Wasserstoff oder eine Hydroxygruppe,
R4,R5 jeweils Wasserstoff oder einer der Reste R4 und R5 Halogen, eine Hydroxy-, eine Cyano- oder eine Azido- gruppe bedeuten und außerdem R3 und R eine weitere Bindung zwischen C-2 ' und C-3 ' darstellen können,
B eine basische Gruppe der Formel III aus der Reihe der Purin- oder Pyrimidinbasen bedeutet
Figure imgf000008_0002
(lila;
(IHb)
(III)
Figure imgf000008_0003
(IIIc)
(IHd) wobei
R6 Wasserstoff, eine Alkylkette mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Halogen sein kann, g' ein Wasserstoffatom oder ein Benzyl- oder Phenylthiorest sein kann,
R7 Wasserstoff, eine Alkylkette mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Halogen sein kann,
R- Wasserstoff, eine Alkylkette mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Halogen, oder eine Hydroxy- oder eine Aminogruppe sein kann,
Rg Wasserstoff oder eine Aminogruppe sein kann, und
Rio Wasserstoff, Halogen, C -Cg-Alkoxy, C -Cg-Alkylmercapto, oder eine Aminogruppe, die mono- oder disubstituiert sein kann durch C -Cg-Alkyl-, Ci-Cg-Alkoxy-, Hydroxy-C2- Cg-alkyl- und/oder C3-Cg-Cycloalkyl-, Aryl-, Hetaryl-, Aralkyl- oder Hetarylalkylgruppen, die gegebenenfalls im Aryl- oder Hetarylrest noch durch eine oder mehrere Hydroxy-, Methoxy- oder Alkylgruppen oder Halogen sub¬ stituiert sein können, oder Allyl, das gegebenenfalls mit Mono- oder Dialkyl- oder Alkoxygruppen substituiert sein kann.
Nuc kann auch ein carbocyclischer Rest sein vom Typ
Figure imgf000009_0001
oder ein Cyclobutan-, Oxetanozin-rest oder ein von Seco- Nucleosid-Derivaten abgeleiteter Rest vom Typ -CH2-CH2-0-CH - B oder -CH2-0-CH2-CH2-B, wie z.B. in W090/09998 oder WO90/09999 beschrieben, wobei R3, 4, R5 und B die oben angegebene Bedeutung haben.
Insbesondere kommen für Nuc solche Nucleosid-Analoga in Frage, die sich von den bekannten antiviral wirkenden Verbin¬ dungen, wie z. B. Carbovir (carbocyclisches Cyclopentanderi- vat von 2 ' ,3 '-Didesoxy-2' ,3 '-didehydro-guanosin) , HEPT (1- [ (2-Hydroxyethoxy)-methyl]-6-phenylthio-thymin) und dessen Derivate, Ganciclovir, Azidothymidin (AZT) oder Acyclovir ableiten. In diesem Sinne bedeutet Nuc insbesondere den Rest -CH2-CH(CH20H)-0-CH2-B oder -CH2-CH -0-CH2-B, wobei B eine Gruppe der Formel III c mit R~ - A ino darstellt.
R4 und R5 bedeuten vorzugsweise jeweils Wasserstoff oder einer der beiden Reste ist bevorzugt eine Cyano- oder Azido- gruppe oder ein Halogenatom, wie Fluor, Chlor, Brom oder Jod.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen, in denen R3 und R4 ein Wasserstoffato darstellen und R5 gleich Cyano, Azido oder Fluor ist, bzw. R5 gleich Wasserstoff ist und R3/R4 eine weitere Bindung zwischen C-2• und C-3' darstellen.
In den Basen B der allgemeinen Formel III bedeuten die Reste Rg bzw. R7 bevorzugt ein Wasserstoffatom, einen Methyl-, Ethyl-, Propyl oder Butylrest, oder ein Halogenatom, wie Fluor, Chlor, Brom oder Jod. Besonders bevorzugt ist für Rg bzw. R7 ein Wasserstoffatom, der Methyl- oder Ethylrest und ein Chlor- oder Bromatom.
Der Rest Rg ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom, ein Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Butylrest, eine Aminogruppe oder ein Halogenatom wie Fluor, Chlor, Brom oder Jod, bevor¬ zugt Chlor oder Brom. R o bedeutet bevorzugt ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Ci-Cg-Alkoxygruppe, insbesondere eine Methoxy, Ethoxy-, Propoxy-, Butoxy- oder Hexyloxygruppe, eine Ci-Cg-Alkylmercaptogruppe, insbesondere eine Methylmercapto-, Ethylmercapto-, Butylmercapto- oder Hexylmercaptogruppe, oder eine Aminogruppe, die mono- oder disubstituiert sein kann durch eine Cι~Cg-Alkylgruppe, wie z. B. die Methyl-, Ethyl-, Butyl- oder Hexylgruppe, durch eine Hydroxy-C2-Cg-Alkyl- gruppe, wie z. B. die Hydroxyethyl-, Hydroxypropyl-, Hydroxy- butyl- oder Hydroxyhexylgruppe, durch einen C3-Cg-Cycloalkyl- rest, wie z. B. den Cyclopropyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylrest, durch Aryl bevorzugt Phenyl, durch einen Aralkylrest, wie insbesondere Benzyl, das gegebenenfalls noch durch eine oder mehrere Hydroxy- oder Methoxygruppen, durch Ci-Cg-Alkylgruppen, wie z. B. die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl- oder Hexylgruppe oder durch Halogenatome wie Fluor, Chlor oder Brom substituiert sein kann. Die Aminogruppe kann auch durch einen Heterarylalkyl- oder Hetarylrest, wie insbe¬ sondere z. B. den Thienyl-, den Furyl- oder den Pyridylrest substituiert sein. Unter dem Heterarylalkylrest versteht man bevorzugt den Thienylmethyl-, Furylmethyl- oder Pyridyl- methylrest.
Bevorzugt eignen sich zur Herstellung der Lipid-Nucleotid- Konjugate der Formel I insbesondere die folgenden Nucleoside als Kopplungskomponente:
,3•Didesoxy-3'-azidouridin
,3 '-Didesoxyinosin
,3 '-Didesoxyguanosin
,3 '-Didesoxycytidin
,3 '-Didesoxyadenosin
-Desoxythymidin
,3'-Didesoxy-2' ,3'-didehydro-N6-(o-methylbenzyl)adenosin
,3'-Didesoxy-2• ,3'-didehydro-N6-(2-methylpropyl)adenosin _ _
,3 '-Didesoxy-3 '-azidoguanosin
-Desoxy-3 '-azido- thymidin
,3 '-Didesoxy-3'-fluor-5-chloruridin
-Desoxy-3 •-fluorthymidin
,3'-Didesoxy-3'-fluoradenosin
,3 '-Didesoxy-3 '-fluor- 2,6-diaminopurinribosid
,3'-Didesoxy-2' ,3'-didehydrocytidin
-Desoxy-2 ' ,3 '-didehydrothy idin
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können dargestellt werden, indem man
1. eine Verbindung der allgemeinen Formel V,
Figure imgf000012_0001
in der R , R2, X, Y und Z die angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI,
Nuc- OH (VI)
in der Nuc die oben angegebene Bedeutung besitzt, vor¬ zugsweise eine Gruppe der Formel (Via) bedeutet,
(Via)
Figure imgf000012_0002
in der R3• Wasserstoff oder eine durch eine dem Fachmann geläufige Sauerstoffschutzgruppe geschützte Hydroxy- gruppe darstellt und R4 ' u. R5' jeweils Wasserstoff, Halogen, eine Azido-, eine Cyano- oder einer der Reste R4' und R5' eine durch eine dem Fachmann geläufige Sauerstoffschutzgruppe geschützte Hydroxygruppe be¬ deutet, oder R3 ' und R4 ' eine weitere Bindung darstellen und B die oben angegebenen Bedeutungen besitzt,
in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie z. B. eines gegebenenfalls substituierten Benzolsulfonsäurechlorids, vorzugsweise 2,4,6-Triisopropylbenzolsulfonsäurechlorid, und einer tert. Stickstoffbase, z. B. Pyridin oder Lutidin, in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Toluol, oder direkt in abs. Pyridin zur Reaktion bringt und nach erfolgter Hydrolyse gegebenenfalls entsprechend den in der Nucleosidche ie üblichen Verfahren die Sauer- stoffschutzgruppen abspaltet, oder
2. eine Verbindung der allgemeinen Formel VII
CH2-X-Rι
CH-Y-R2 CH3
I z | + II
CH2-CH2-P-0-CH2-CH2-N-CH3 (VII) ,
(0) CH3
in der Ri, R2, X, Y und Z die oben genannten Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI bwz. Via, in der R3 ' , R4' , R51 und B die angegebenen Bedeutungen besitzen, in Gegenwart von Phospholipase D in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Chloroform, in Gegenwart eines geeigneten Puffers zur Reaktion bringt und nach erfolgter Reaktion gegebe¬ nenfalls entsprechend den in der Nucleosidchemie übli¬ chen Verfahren die Sauerstoffschutzgruppe abspaltet.
Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel V und VII erfolgt analog zu Lipids 2_2, 947 (1987) und J. Med. Chem. 34, 1377 (1991) .
Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel VI bzw. Via sind beschrieben z. B. in der EP-A 0 286 028 und WO 90/08147.
Der allgemeinen Formel I ähnliche Verbindungen sind beschrie¬ ben in EP-A-0350287. Dort sind die entsprechenden 1,2-Diester des Glycerins beschrieben.
Die Arzneimittel enthaltend Verbindungen der Formel I zur Behandlung von viralen Infektionen können in flüssiger oder fester Form enteral oder parenteral appliziert werden. Hier¬ bei kommen die üblichen Applikationsformen in Frage, wie beispielsweise Tabletten, Kapseln, Dragees, Sirupe, Lösungen oder Suspensionen. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, das die bei Injektionslösungen üblichen Zusätze wie Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler und Puffer enthält. Derartige Zusätze sind z.B. Tartrat- und Zitratpuffer, Ethanol, Komplexbildner, wie Ethylen-diamin- tetraessigsäure und deren nichttoxischen Salze, hochmole¬ kulare Polymere, wie flüssiges Polyethylenoxid zur Viskosi- tätsregulierung. Flüssige Trägerstoffe für Injektionslösungen müssen steril sein und werden vorzugsweise in Ampullen abge¬ füllt. Feste Trägerstoffe sind beispielsweise Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäuren, höher molekulare Fettsäuren, wie Stearinsäure, Gelatine, Agar-Agar, Calziumphosphat, Magnesiumstearat, _
tierische und pflanzliche Fette, feste hochmolekulare Poly¬ mere, wie Polyethylenglykole, etc.. Für orale Applikationen geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls Geschmacks¬ oder Süßstoffe enthalten.
Die Dosierung kann von verschiedenen Faktoren, wie Applika¬ tionsweise, Spezies, Alter oder individuellem Zustand ab¬ hängen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden üblicher¬ weise in Mengen von 0,1 - 100 mg, vorzugsweise 0,2 - 80 mg pro Tag und pro kg Körpergewicht appliziert. Bevorzugt ist es, die Tagesdosis auf 2-5 Applikationen zu verteilen, wobei bei jeder Applikation 1-2 Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 0,5 - 500 mg verabreicht werden. Die Tabletten können auch retardiert sein, wodurch sich die Anzahl der Applika¬ tionen pro Tag auf 1-3 vermindert. Der Wirkstoffgehalt der retardierten Tabletten kann 2 - 1000 mg betragen. Der Wirk¬ stoff kann auch durch Dauerinfusion gegeben werden, wobei die Mengen von 5 - 1000 mg pro Tag normalerweise ausreichen.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung kommen außer den in den Beispielen genannten Verbindungen und der durch Kombination aller in den Ansprüchen genannten Bedeutungen der Substitu- enten die folgenden Verbindungen der Formel I in Frage:
1. 4-Dodecylmercapto-3-decyloxybutanphosphonsäure-5•- (2' ,3'-didesoxy-3 '-fluor-5-chloruridin)ester
2. 4-Dodecylmercapto-3-decyloxybutanphosphonsäure-5•-(3 •• desoxy-3 '-azido-thymidin)ester
3. 4-Dodecylsulfonyl-3-decyloxybutanphosphonsäure-5'-(3'■ desoxy-3'-azido-thymidin)ester _ _
4. 4-Dodecylmercapto-3-decyloxybutanphosphonsäure-5'- (2' ,3'-didesoxycytidin)ester
5. 4-Dodecylmercapto-3-decyloxybutanphosphonsäure-5'- (2' ,3 '-didesoxyinosin)ester
6. 4-Dodecylmercapto-3-decyloxybutanphosphonsäure-5'- (2' ,3'-didesoxyguanosin)ester
7. 4-Dodecylmercapto-2-decyloxybutanthiophosphonsäure-5'- (2' ,3 '-didesoxyadenosin)ester
8. 4-Dodecyloxy-3-decyloxybutanphosphonεäure-5•-(3 '-desoxy- thymidin)ester
9. 4-Dodecylmercapto-3-decyloxybutanphosphonsäure-5'-(3 '- desoxy-2' ,3 •-didehydrothymidin)ester
10. 4-Dodecylmercapto-3-decyloxybutanphosphonsäure-5'-(3 '- desoxy-3 '-fluorthymidin)ester
11. 4-Dodecylmercapto-2-decyloxybutanthiophosphonsäure-5'- (2' ,3•-didesoxy-3•-azidoguanosin)ester
12. 4-Dodecylmercapto-3-decylmercaptobutanphosphonsäure-5»- (2' ,3'-didesoxy-3'-fluor-2,6-diaminopurinribosid)ester
13. 4-Dodecyloxy-3-decyloxybutanphosphonsäure-5'-[2' ,3'- didesoxy-2' ,3'-didehydro-N6-(2- ethylpropyl)- adenosin]ester
14. 4-Dodecylmercapto-3-decyloxybutanphosphonsäure-5'- [2' ,3'-didesoxy-2' ,3 '-didehydro-N6-(o-methylbenzyl)- adenosin]ester 15. 4-Decylmercapto-3-dodecyloxybutanphosphonsäure-5•- (2' ,3 '-didesoxy-2 ' ,3 '-didehydrocytidin)ester
16. 4-Undecylmercapto-3-dodecyloxybutanthiophosphonsäure-5'- (2' ,3 '-didesoxy-3 '-fluoradenosin)ester
17. 4-Decylsulfonyl-3-dodecyloxybutanphosphonsäure-5'- (2' ,3'-didesoxy-3 '-azidouridin)ester
18. 4-Undecyloxy-3-decyloxybutanphosphonsäure-5'-(2 ' ,3 '- didesoxycytidin)ester
19. 4-Dodecyloxy-3-decyloxybutanphosphonsäure-5•-(3 '-desoxy- 3•-fluorthymidin)ester
20. 4-Dodecylmercapto-3-dodecyloxybutanphosphonsäure-5'- (2• ,3•-didesoxyinosin)ester
21. 4-Tetradecylmercapto-3-decyloxybutanphosphonsäure-5'- (3'-desoxy-3'-azidothymidin)ester
22. 4-Pentadecylmercapto-3-decyloxybutanthiophosphonsäure- 5'-(3 '-desoxy-3'-azidothymidin)ester
23. 4-Tridecylmercapto-3-decylmercaptobutanphosphonsäure-5' (2 • ,3 '-didesoxyinosin)ester
24. 4-Dodecylmercapto-3-octyloxybutanphosphonsäure-5'- (2 ' ,3 •-didesoxyinosin)ester Beispiel 1
4-Dodecylmercäpto-3-decyloxybutanphosphonsäure-5'-(3 '-desoxy- 3 '-azidothymidin)ester .
3 g (6.1 mmol) 4-Dodecylmercapto-3-decyloxybutanphosphonsäure und 1.63 g (6.1 mmol) AZT wurden zweimal mit je 30 ml abs. Pyridin versetzt und eingedampft. Der Rückstand wurde in 30 ml abs. Pyridin gelöst, unter Stickstoff mit 5.45 g (18 mmol) 2,4,6-Triisopropylbenzolεulfonsäurechlorid versetzt und 24 h bei Raumtemperatur gerührt.
Dann wurden 15 ml Wasser zugegeben, die Mischung weitere 2 h bei Raumtemperatur gerührt und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel 60 mit einem linearen Gradienten von Dichlor ethan zu Dichlormethan/Methanol 7.5/2.5 als Eluens gereinigt. Ausbeute 2.75 g (61 % d. Tb..), Öl. Rf = 0.24 (CH2Cl2/MeOH 8/2), Rf = 0.60 (CH2Cl2/MeOH/H20 6.5/2.5/0.4) auf DC-Platten Merck 5715, Kieselgel 60 F.
Die 4-Dodecylmercapto-3-decyloxybutanphosphonsäure wurde aus literaturbekanntem 3-Epoxybutanphosphonsäurediethylester (Synth. Commun. 487, 1979) durch Umsetzung mit Dodecylmercap- tan, anschließende Reaktion des Alkoholats von 4-Dodecyl- mercapto-3-hydroxybutanphosphonsäurediethylesters mit Decylbromid und Verseifung des Phosphonsäurediethylesters mittels Trimethylsilylbromid und Wasser hergestellt. Beispiel 2
Wirksamkeit und Verträglichkeit im Friend-Virus- Leukämie-Modell
Weibliche Balb/c-Mäuse, 6 - 8 Wochen alt (Iffa Credo) , wurden pro Tier jeweils 0,2 ml eines virushaltigen Milzüberstandes am Tag 0 i.p. inokuliert. Die Tiere wurden täglich von Tag 0 (Beginn: 1 h nach Virusinokulation) bis Tag 13 i.p. mit der zu untersuchenden Substanz in Dosen von 6,25 mg, 12,5 mg, 25 mg, und 50 mg pro kg therapiert.
Vor Therapiebeginn sowie am Tag 13 wurden die Parameter Körpergewicht und kleines Blutbild (WBC, RBC, Hb, Hkt, Plt) sowie am Tag 14 nach dem Töten der Tiere die individuellen Milzgewichte als Parameter für die Virämie bestimmt.
Tabelle: Einfluß der Testsubstanzen auf die FV-Leukämie in vivo: Mittleres Milzgewicht am Tag + 14 nach Virusinokulation
Figure imgf000019_0001
!) Therapie täglich i.p. Tag 0 (+ 1 h) - Tag + 13; Tag 14;
2) X* ± SEM, n = Anzahl der Tiere/Gruppe
Die erfindungsgemäßen Substanzen werden nach dem gleichen Schema wie für AZT untersucht. Aus den erhaltenen Ergebnissen geht hervor, daß die untersuchten Substanzen einen dosisab¬ hängigen Effekt auf die virusbedingte Splenomegalie besitzen, und somit bei der Therapie von retroviralen Infektionen einsetzbar sind.
Beispiel 3
Wirksamkeit in der HlV-infizierten Zellkultur
Routinemäßig wurden im MT2-System in Mikrotiterplatten mit mind. 4 Konzentrationen Dreifachbestimmungen weitgehend automatisch (Biomek von Beck an) durchgeführt (Standardabwei¬ chung < 5 %) . In Parallelansätzen wurde sowohl die Toxizität (Zellen + Substanz) als auch die antivirale Wirkung (Zellen + Substanz + Virus) bestimmt.
MT2-Zellen wurden mit der zu untersuchenden Substanz vorinku- biert und mit HIV-1 (HTLV-III-B, MOI 0,03) infiziert. Der Überstand wurde abgenommen, durch Medium (inkl. Substanz) ersetzt und 7 Tage inkubiert.
Danach erfolgte eine Auswertung nach zytopatischem Effekt (Synσytien) , MTT-Test (Vitalität der Zellen) und Überführung des Überstandes zur Neuinfektion.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der allgemeinen Formel I,
Rl-X-CH2
I
Figure imgf000021_0001
in der
eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Alkylkette mit 1-20 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls ein oder mehrfach durch Phenyl-, Halogen, Ci-Cg-Alkoxy-, C -Cg-Alkylmercapto-, C -C - Alkoxycarbonyl-, C -Cg-Alkylsulfinyl- oder Cι~Cg- Alkylsulfonylgruppen substituiert sein kann,
R2 eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Alkylkette mit 1-20 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls ein oder mehrfach durch Phenyl-, Halogen, Ci-Cg-Alkoxy-, Ci-Cg-Alkylmercapto-, C -Cg- Alkoxycarbonyl- oder Ci-Cg-Alkylsulfonylgruppen substituiert sein kann,
X einen Valenzstrich, Sauerstoff, Schwefel, die Sulfinyl-oder die Sulfonylgruppe darstellt
Y ein Valenzstrich, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist. Z Sauerstoff oder Schwefel sein kann, und
Nuc ein Nucleosid-Derivat darstellt,
deren Tautomere und deren physiologisch verträgliche Salze anorganischer und organischer Säuren oder Basen.
2. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Nuc ein nucleosidischer Rest der Formel II oder IV
Figure imgf000022_0001
ist, wobei
R3 Wasserstoff oder eine Hydroxygruppe ,
R4/R5 jeweils Wasserstoff oder einer der Reste R4 und R5 Halogen, eine Hydroxy-, eine Cyano- oder eine Azidogruppe bedeuten und außerdem
R3 und R4 eine weitere Bindung zwischen C-2* und C-3 ' darstellen können,
B eine basische Gruppe der Formel III darstellt
Figure imgf000023_0001
(lila)
(Ulb)
(III),
Figure imgf000023_0002
(nie)
Figure imgf000023_0003
wobei
Rg Wasserstoff, eine Alkylkette mit 1-4 Kohlen¬ stoffatomen oder Halogen sein kann,
R ' ein Wasserstoffatom oder ein Benzyl- oder Phenyl- thiorest sein kann, 7 Wasserstoff, eine Alkylkette mit 1-4 Kohlen¬ stoffatomen oder Halogen sein kann,
R- Wasserstoff, eine Alkylkette mit 1-4 Kohlen¬ stoffatomen, Halogen, oder eine Hydroxy- oder eine Aminogruppe sein kann,
Rg Wasserstoff oder eine Aminogruppe sein kann, und
Rio Wasserstoff, Halogen, Ci-Cg-Alkoxy, Ci-Cg-Alkyl- ercapto, oder eine Aminogruppe, die mono- oder disubstituiert sein kann durch Ci-Cg-Alkyl-, Ci-Cg- Alkoxy-, Hydroxy-C2-Cg-alkyl-und/oder c3-Cg-Cyclo- alkyl-, Aryl-, Hetaryl-, Aralkyl- oder Hetaryl¬ alkylgruppen, die gegebenenfalls im Aryl- oder Hetarylrest noch durch eine oder mehrere Hydroxy-, Methoxy- oder Alkylgruppen oder Halogen substi¬ tuiert sein können, oder Allyl, das gegebenenfalls mit Mono- oder Dialkyl- oder Alkoxygruppen substi¬ tuiert sein kann,
oder Nuc ein Cyclobutan-, Oxetanozin- oder ein von Seco- Nucleosid-Derivaten abgeleiteter Rest vom Typ -CH -CH - 0-CH2-B, -CH2-0-CH2-CH2-B oder -CH2-CH(CH2OH)-0-CH2-B ist, wobei B die oben angegebene Bedeutung besitzt.
3. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß R eine C o-Ci4-Al ylgruppe bedeutet, die durch eine Ci-Cg-Alkoxy- oder C -Cg-Alkyl- mercaptogruppe substituiert sein kann.
4. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß R eine C Q-Ci4-Alkylgruppe bedeutet, die durch eine Ci-Cg-Alkoxy- oder C -Cg-Alkyl- mercaptogruppe substituiert sein kann.
5. Verbindungen der Formel I gemäß einem der Ansprüche 2 -
4, dadurch gekennzeichnet, daß R3 und R4 jeweils ein Wasserstoffatom oder R3 und R4 gemeinsam eine Bindung darstellen.
6. Verbindungen der Formel I gemäß einem der Ansprüche 2 -
5, dadurch gekennzeichnet, daß R5 ein Wasserstoffatom oder Fluoratom, oder eine Cyano- oder Azidogruppe dar¬ stellt.
7. Verbindungen der Formel I gemäß einem der Ansprüche 2 - 6, dadurch gekennzeichnet, daß Rg ein Wasserstoffatom oder eine Cι-C4-Alkylgruppe bedeutet und Rg' ein Wasser¬ stoffatom darstellt.
8. Verbindungen der Formel I gemäß einem der Ansprüche 2 - 6, dadurch gekennzeichnet, daß R3 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Aminogruppe bedeutet.
9. Verbindungen der Formel I gemäß einem der Ansprüche 2 - 6, dadurch gekennzeichnet, daß Rio ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Ci-Cg-Alkoxy- oder Aminogruppe darstellt.
10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäß den Ansprüchen 1 - 9, dadurch gekennzeichnet, daß man
1. eine Verbindung der allgemeinen Formel V,
CH2-X-Rι
I
CH-Y-R2
1 f (v) ,
CH2-CH2-P-OH OH
in der Ri, R2, X, Y und Z die angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI,
Nuc- OH (VI) in der Nuc die oben angegebene Bedeutung besitzt, vorzugsweise eine Verbindung der Formel (Via) bedeutet,
in der R3' Wasserstoff oder eine durch eine dem Fachmann geläufige Sauerstoffschutzgruppe geschützte Hydroxygruppe darstellt und R • u. R5' jeweils Wasserstoff, Halogen, eine Azido-, eine Cyano- oder einer der Reste R4' und R5' eine durch eine dem Fachmann geläufige Sauerstoffschutzgruppe geschützte Hydroxygruppe bedeutet, oder R3* und R4' eine weitere Bindung darstellen und B die oben angegebenen Be¬ deutungen besitzt,
in Gegenwart eines Kondensationsmittels und einer tert. Stickstoffbase, z. B. Pyridin oder Lutidin, in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Toluol, oder direkt in abs. Pyridin zur Reaktion bringt und nach erfolgter Hydrolyse gegebenenfalls entsprechend den in der Nucleosidchemie üblichen Verfahren die Sauerstoffschutzgruppen abspaltet, oder
2. eine Verbindung der allgemeinen Formel VII
Figure imgf000026_0002
CH-Y-R2 CH3
I +
CH2-CH2-P-0-CH2-CH2-N-CH3 (VII),
(0) CH3 in der Ri, R2, X, Y und Z die oben genannten Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der allge¬ meinen Formel VI bwz. Via, in der R3' , R4' , R5' und B die angegebenen Bedeutungen besitzen, in Gegenwart von Phospholipase D in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Chloroform, in Gegenwart eines geeigneten Puffers zur Reaktion bringt und nach erfolgter Reaktion gegebenenfalls entsprechend den in der Nucleosidchemie üblichen Verfahren die Sauer¬ stoffschutzgruppe abspaltet.
11. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 - 9 neben pharmazeutischen Hilfs- oder Trägerstoffen.
12. Verwendung von Verbindungen der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 - 9 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von viralen oder retroviralen Infektionen oder durch diese Infektionen verursachten Erkrankungen.
13. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Ver¬ bindung der Formel I mit üblichen pharmazeutischen Hilfs- oder Trägerstoffen zu pharmazeutischen Dar¬ reichungsformen verarbeitet.
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