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DE60020891T2 - Arylphosphatderivate von d4t - Google Patents

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DE60020891T2
DE60020891T2 DE60020891T DE60020891T DE60020891T2 DE 60020891 T2 DE60020891 T2 DE 60020891T2 DE 60020891 T DE60020891 T DE 60020891T DE 60020891 T DE60020891 T DE 60020891T DE 60020891 T2 DE60020891 T2 DE 60020891T2
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M. Fatih UCKUN
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Parker Hughes Institute
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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Arylphosphatnukleosidderivate, besonders Arylphosphatderivate von 2',3'-Didehydro-3'-deoxythymidin (nachfolgend als "d4T" bezeichnet), das antivirale Aktivität zeigt, zum Beispiel gegen das menschliche Immunmangelvirus (HIV), wie als Inhibitoren von HIV-Reverstranskriptase.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Die Verbreitung von AIDS und der voranschreitenden Bemühungen, das verantwortliche Virus zu steuern, sind gut dokumentiert. Ein Weg, HIV zu steuern, ist der, seine Reverstranskriptaseaktivität (RT) zu hemmen. So werden neue, kräftige und selektive Inhibitoren von HIV RT als brauchbare therapeutische Mittel benötigt. Bekannte kräftige Inhibitoren von HIV RT schließen 5'-Triphosphate von 2',3'-Dideoxynukleosid ("ddN")-Analoge ein. Diese aktiven RT-Inhibitoren werden intrazellulär durch die Wirkung von Nukleosidkinase und Nukleotidkinase erzeugt. So wurden ddN-Verbindungen, wie AZT und d4T so angehen, als ob sie bei der Suche nach Anti-HIV-Mitteln vielversprechend seien.
  • Die geschwindigkeitsbeschränkende Stufe für die Umwandlung von 3'-Azido-3'-deoxythymidin (Zidovudine; AZT) in ihr biologisch aktives Stoffwechselprodukt AZT-Triphosphat ist anscheinend die Umwandlung des Monophosphatderivats in das Diphosphatderivat, während die geschwindigkeitsbeschränkende Stufe für die intrazelluläre Erzeugung des bioaktiven d4T-Stoffwechselprodukts d4T-Triphosphats als Umwandlung des Nukleosids in sein Monophosphatderivat beschrieben wurde. (Balzarini et al., 1989, J. Biol. Chem. 264:6127; McGuigan et al., 1996, J. Med. Chem. 39:1748). Der folgende Mechanismus wurde vorgeschlagen:
  • Figure 00020001
  • In einem Versuch, die Abhängigkeit von ddN-Analogen von intrazellulärer Nukleosidkinaseaktivität zu überwinden, stellten McGuigan et al. Arylmethoxyalaninylphosphatderivate von AZT (McGuigan et al., 1993 J. Med. Chem. 36:1048; McGuigan et al., 1992 Antiviral Res. 17:311) und d4T her (McGuigan et al., WO 96/29336. McGuigan et al., 1996 J. Med. Chem. 39:1748; McGuigan et al., 1996 Bioorg. Med. Chem. Lett. 6:1183). Ähnlich haben Siddiqui et al. Phosphoramidat d4t-MP-Vorwirkstoffe für die Verwendung gegen HIV (Siddiqui et al., M. Med. Chem. 1999, 42 (20) hergestellt. Solche Verbindungen unterliegen, wie gezeigt wurde, intrazellulärer Hydrolyse, die Monophosphatderivate ergab, welche mit Thymidylatkinase weiter phosphoryliert werden, um die biologisch aktiven Triphosphatderivate in einer Thymidinkinase (TK)-unabhängigen Weise zu ergeben. Alle Versuche, die Stärke der Arylphosphatderivate d4T durch verschiedene Substitutionen des Arylrests ohne begleitende Verbesserung ihrer Zytotoxizität zu verbessern, schlugen fehl (McGuigan et al., 1996 J. Med. Chem. 39:1748).
  • Was in der Technik benötigt wird, sind ein oder mehrere brauchbare therapeutische Mittel, die starke und selektive Inhibitoren von HIV RT sind. Was weiterhin in der Technik benötigt wird, sind ein oder mehrere brauchbare therapeutische Mittel, die verbesserte Stärke ohne begleitende Verstärkung ihrer Zytotoxizität haben.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Es wurde festgestellt, daß die Positionierung von speziellen Substituenten an dem Arylrest in den Arylphosphatderivaten von Nukleosiden die Fähigkeit der Nukleosidderivate von d4T infolge Hydrolyse durch die Substituenteneigenschaften verstärkt. Die substituierten Phenylphosphatnukleosidderivate der vorliegenden Erfindung demonstrieren verbesserte Fähigkeit und spezifische antivirale Aktivität im Vergleich mit bekannten therapeutischen Mitteln.
  • Gemäß einem Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft diese eine Verbindung der folgenden Formel:
    Figure 00030001
    worin R' Methyl oder Ethyl ist; X aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus 3-N-(CH3)2, 2,6-(CH3O)2, 4-Br, 2-Cl, 2-Br und 2,5-(Cl)2 besteht, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz hiervon.
  • Bevorzugt wird die Verbindung der vorliegenden Erfindung unter:
    5'-[3-Dimethylaminophenyl-methoxyalaninyl-phosphat]-2',3'-didehydro-3'-deoxythymidin;
    5'-[2,6-Dimethoxyphenyl-methoxyalaninyl-phosphat]-2',3'-didehydro-3'-deoxythymidin;
    5'-[4-Brom-2-chlorphenyl-methoxyalaninyl-phosphat]-2'.3'-didehydro-3'-deoxythymidin;
    5'-[2-Bromphenyl-methoxyalaninyl-phosphat]-2',3'-dedehydro-3'-deoxythymidin und
    5'-[2,5-Dichlorphenyl-methoxyalaninyl-phsophat]-2',3'-didehydro-3'-deoxythymidin und pharmazeutisch verträglichen Salzen hiervon ausgewählt.
  • Nach einem anderen Aspekt ist die vorliegende Erfindung auf die Verwendung einer Verbindung nach der Erfindung zur Herstellung eines Arzneimittels für Virusinfektionen gerichtet. Nach einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung Arylphosphatnukleosidderivate, besonders Arylphosphatderivate von d4T, die Anti-Virusaktivität zeigen. Beispielsweise zeigen bestimmte Verbindungen starke Aktivität gegen HIV, zum Beispiel Inhibitoren von HIV-Reverstranskriptase. Arylphosphatderivate von d4T mit einem oder mehreren speziellen Substituenten an dem Arylrest, haben, wie überraschenderweise gefunden, deutlich erhöhte Stärke als Anti-HIV-Mittel ohne unerwünschte Werte von zytotoxischer Aktivität. Insbesondere sind diese Derivate starke Inhibitoren von HiV-Reverstranskriptase.
  • Di vorliegende Erfindung befaßt sich weiterhin mit der Verwendung einer Verbindung nach der Erfindung zur Herstellung eines Arzneimittels für die Hemmung von HIV-Reverstranskriptase in Zellen, die mit HIV infiziert sind. Außerdem ist die vorliegende Erfindung auf die Verwendung einer Verbindung nach der Erfindung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Hemmung von HIV-Replikation in einer Wirtszelle gerichtet.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich weiterhin auf eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine wirksame antimikrobielle Menge einer Verbindung nach der Erfindung und ein oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Träger oder Verdünnungsmittel umfaßt.
  • Diese und andere Merkmale und Vorteile der vorliegenden Erfindung werden nach einer Durchsicht der folgenden detaillierten Beschreibung der offenbarten Ausführungsformen und beigefügten Ansprüche deutlich.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Es wurde überraschenderweise festgestellt, daß bestimmte substituierte Arylphosphatderivate von Nukleosiden erhöhte Aktivität gegen HIV besitzen, während sie niedrige Zytotoxizitätswerte behalten. Als solche sind diese Derivate besonders brauchbar als aktive Mittel für Antivirus-Zusammensetzungen und für Methoden der Behandlung von Virusinfektionen, wie HIV-Infektionen.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind, wie in den Beispielen nachfolgend vollständiger diskutiert ist, Arylphosphatderivate von Nukleosiden, besonders Derivaten von d4T mit antiviralen Aktivitäten. Ein Nukleosidderivat, das für die Verwendung in Zusammensetzungen und Verfahren der vorliegenden Erfindung brauchbar ist, besitzt die Formel:
    Figure 00040001
    worin X aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus 3-N-(CH3)2, 2,6-(CH3O)2, 4-Br, 2-Cl, 2-Br und 2,5-(Cl)2 ausgewählt ist und R' Methyl, Ethyl oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz hiervon ist.
  • In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung schließen die Nukleosid-d4T-Derivate, die für die Verwendung in Zusammensetzungen und Verfahren der vorliegenden Erfindung geeignet sind, folgende ein:
    5'-[3-Dimethylaminophenyl-methoxyalaninyl-phosphat]-2',3'-didehydro-3'-deoxythymidin;
    5'-[2,6-Dimethoxyphenyl-methoxyalaninyl-phosphat]-2',3'-didehydro-3'-deoxythymidin;
    5'-[4-Brom-2-chlorphenyl-methoxyalaninyl-phosphat]-2'.3'-didehydro-3'-deoxythymidin;
    5'-[2-Bromphenyl-methoxyalaninyl-phosphat]-2',3'-dedehydro-3'-deoxythymidin,
    5'-[2,5-Dichlorphenyl-methoxyalaninyl-phsophat]-2',3'-didehydro-3'-deoxythymidin
    oder ein phannazeutisch verträgliches Salz einer der obigen Verbindungen.
  • Synthese der d4T-Derivate:
  • Um die Synthese von Verbindungen der vorliegenden Erfindung allgemein zu erläutern, wird die Synthese von d4T-Derivaten nachfolgend beschrieben. Geeignet substituierte Phenylphosphorodichloridate können mit den in McGuigan et al., Antiviral Res., 1992, 17:311 diskutierten Verfahren hergestellt werden.
  • Eine mögliche Methode zur Herstellung der d4T-Derivate der vorliegenden Erfindung ist in Schema 1 nachfolgend angegeben.
  • Schema 1: Allgemeines Syntheseschema für die Herstellung von d4T-Derivaten
    Figure 00050001
  • Wie in Schema 1 gezeigt, reagiert ein substituiertes Phenol mit Phosphoroxychlorid, um ein substituiertes Phenylphosphorodichlondat zu erhalten. Das substituierte Phenylphosphorodichloridat reagiert weiter mit L-Alaninmethylester unter Bildung eines substituierten Phenylmethoxyalaninylphosphats, das in Schema 1 als „A" bezeichnet ist. Es sollte bemerkt werden, daß die Substituenten „X", die oben in Schema 1 gezeigt sind, ein oder mehrere Substituenten aus der Phenylgruppe der Reaktionspartner bedeuten.
  • Das substituierte Phenylmethoxyalaninylphosphat reagiert mit d4T, wie in Schema 1 oben gezeigt ist. Das substituierte Phenylmethoxyalaninylphosphat (A) und d4T reagierten in Dichlormethan und Triethylamin unter Bildung der erwünschten Produkte der vorliegenden Erfindung (siehe Schema 1 oben).
  • Verabreichung der d4T-Derivate:
  • Die d4T-Derivate können Patienten in der Form einer geeigneten Zusammensetzung verabreicht werden, die das d4T-Derivat als ein aktives Mittel zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger, Hilfsstoff oder Verdünnungsmittel. Die Zusammensetzungen können entweder oral oder parenteral verabreicht werden. Die Zusammensetzungen schließen beispielsweise Tabletten, Kapseln und Lösungen oder Dispersionen in Ampullen für patenterale Verabreichung ein. Formen mit verzögerter Wirkstoffabgabe können gegebenenfalls verwendet werden. Die Zusammensetzungen werden einem Patienten bei Bedarf der antiviralen Aktivität in einer geeigneten antiviralen Mengen, die beispielsweise ausreicht, um die HIV-Revertase zu hemmen und/oder die Replikation von HIV in Wirtszellen hemmt. Die Dosis wird entsprechend einem geeigneten Dosierungsplan verabreicht.
  • Bei einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird das d4T-Derivat in einer Dosierung von etwa 0,1 mg/kg bis etwa 100 mg/kg (mg d4T je kg Körpergewicht) verabreicht. Bevorzugte Verfahren zur Verabreichung des d4T-Derivats schließen orale oder intravenöse Abgabe ein. Eine Dosierung kann während einer Zeitdauer von sieben bis 30 Tagen je Durchlauf verabreicht werden, wobei die Anzahl der Durchläufe von ein bis etwa zwölf je Jahr variiert.
  • Die vorliegende Erfindung ist oben und nachfolgend mit Hilfe von Beispielen erläutert, die nicht dazu dienen sollen, dem Erfindungsgedanken irgendwelche Beschränkungen aufzuerlegen. Im Gegensatz dazu soll klar verstanden werden, daß der Rückgriff zu verschiedenen anderen Ausführungsformen, Abwandlungen und Äquivalenten desselben gemacht wurde, die nach Lesen der Beschreibung selbst dem Fachmann auf diesem Gebiet ohne Verlassen des Gedankens der vorliegenden Erfindung und/oder des Gedankens der beigefügten Ansprüche sich selbst vorschlagen.
  • BEISPIEL 1
  • Synthese und Kennzeichnung von d4T-Derivaten
  • Substituierte Phenylphosphorodichloridate wurden unter Verwendung des Reaktionsmechanismus, der oben in Schema 1 gezeigt ist, hergestellt. Ausgewählte Substituenten „X" wurden verwendet, um fünf substituierte Phenylphosphorodichloridate zu erzeugen. Die substituierten Phenylphosphorodichloridate wurden mit Alaninmethylester unter Bildung von fünf substituierten Phenylmethoxyalaninylphosphaten umgesetzt, wie in Schema 1 gezeigt ist. Die substituierten Phenylmethoxyalaninyl phosphate wurden dann mit d4T umgesetzt, wie in Schema 1 oben gezeigt ist, um fünf d4T-Derivate der vorliegenden Erfindung zu bekommen.
  • Die folgenden Verbindungen wurden unter Verwendung des oben ausgeführten allgemeinen Verfahrens produziert:
    Verbindung 1: 5'-[3-Dimethylaminophenyl-methoxyalaninyl-phosphat]-2',3'-didehydro-3'-deoxythymidin;
    Verbindung 2: 5'-[2,6-Dimethoxyphenyl-methoxyalaninyl-phosphat]-2',3'-didehydro-3'-deoxythymidin;
    Verbindung 3: 5'-[4-Brom-2-chlorphenyl-methoxyalaninyl-phosphat)-2'.3'-didehydro-3'-deoxythymidin;
    Verbindung 4: 5'-[2-Bromphenyl-methoxyalaninyl-phosphat]-2',3'-dedehydro-3'-deoxythymidin und
    Verbindung 5: 5'-[2,5-Dichlorphenyl-methoxyalaninyl-phsophat]-2',3'-didehydro-3'-deoxythymidin.
  • Die Schmelzpunkte wurden unter Verwendung einer Fisher-Jones-Schmelzapparatur bestimmt und sind unkorrigiert. 1H NMR-Spektren wurden unter Verwendung eines Varian Mercury 300 Spektrometers in DMSO-d6 oder CDCl3 berichtet. Chemische Shifts werden in Teilen je Million (ppm) mit Tetramethylsilan (TMS) als ein innerer Standard bei null ppm angezeigt. Infrarotspektren wurden auf einem Nicolet PROTEGE 460-IR Spektrometer aufgezeichnet. Massenspektroskopiedaten wurden auf einem FINNIGAN MAT 95, VG 7070E-HF G. C. System mit einem HP 5973 Massenauswahldetektor aufgezeichnet. UV-Spektren wurden auf einem BECKMAN DU 7400 Gerät unter Verwendung von MeOH als das Lösungsmittel bestimmt. TLC wurde auf einer vorbeschichteten Kieselsäuregelplatte (Kieselsäuregel: KGF; Whitman Inc.) durchgeführt. Kieselgel (200 – 400 Maschen, Whitman Inc.) wurde für alle Kolonnen Chromatographietrennung verwendet. HPLC wurde unter Verwendung einer C18 4 × 250 mm LiChrospher-Kolonne, die mit 70:30 Wasser/Acetonitril eluiert wurde und die Fließgeschwindigkeit 1 ml/Min. betrug. Die Reinheit der folgenden Verbindungen überstieg 96%, bestimmt durch HPLC. Alle Chemikalien hatten Reagenzreinheit und wurden von Aldrich Chemical Company ( Milwaukee, Wis) oder Sigma Chemical Company (St. Louis, MO) bezogen.
  • Physikalische Konstanten:
    • Verbindung 1: Ausbeute: 0.83 g (18%); Fp. 61–62 °C; 1H NMR (CDCl3) δ 9.93 (s. 1 H). 7.27 (br d. J = 20.1 Hz, 1 H), 7.04 (m, 1 H), 6.97 (m, 1 H) 6.44 (m, 3 H), 6.24 (dd, J = 6.0, 22.2 Mz, 1H), 5.81 (m, 1 H), 4.94 (m, 1 H), 4.24 (s, 2 H), 4.08 (m, 1 H), 3.92 (m, 1 H), 3.64* (d, J = 12 Hz, 3 H), 2.86 (s, 6 H), 1.77* (d, J = 6.0 Hz, 3 H), 1.28* (m, 3 H); 13C NMR (CDCl3) δ 173.7*, 163.9*, 151.3*, 150.8*, 135.5*, 132.9*, 129.5*, 126.9*, 111.0* ,108.8*, 107.2*, 103.7*, 89.3*, 84.4*, 66.7*, 66.1*, 52.3*, 49.9*, 40.2, 20.7*, 12.2; 31P NMR (CDCl3) δ 3.32, 2.70; IR (KBr) ν 3448, 3050, 2952, 1691, 1506, 1450, 1247, 1143, 999 cm–1; UV λmax 203, 206, 21, 258 nm; FAB MS m/z 531.1619 (C22H29N4O8P + Na+); HPLC tR 3.36 min.
    • Verbindung 2: Ausbeute: 0,60 g (13%); Fp.: 51–53 °C; 1H NMR (CDCl3) δ 9.78 (s, 1 H), 7.38 (br d, J = 21.3 Hz, 1 H), 6.95 (m, 3 H), 6.48 (m, 3 H), 6.29 (dd, J = 6.0, 22.0 Hz, 1 H), 5.81 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 4.36 (m, 3 H), 4.02 (m, 2 H), 3.74 (d, J = 9.3 Hz, 6 H), 3.63* (d, J = 4.2 Hz, 3 H), 1.74* (d, J = 8.1 Hz, 3 H), 1.29* (m, 3 H); 13C NMR (CDCl3) δ 173.7*, 163.9*, 151.7*, 150.8*, 135.7*, 133.1*, 128.4, 126.8*, 125.0*, 110.9*, 104.8*, 89.2, 84.6*, 66.8*, 55.8*, 52.2* ,49.7*, 49.4*, 21.0*, 11.8*; 31P NMR (CDCl3) δ 4.97, 4.28; IR (KBr) ν 3432, 3072, 2950,1691, 1483,1261, 1112, 931 cm–1; UV λmax 210, 267 nm; FAB MS m/z 526.1570 (C22H28N3O10P + H+); HPLC tR 6.55 min.
    • Verbindung 3: Ausbeute: 0.89 g (17%); Fp.: 51–52 °C; 1H NMR (CDCl3) δ 9.52 (s, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.32 (m, 2 H), 7.22 (dd, J= 1.2, 17.4 Hz, 1 H), 6.99 (m, 1 H), 6.29 (dd, J = 6.0, 14.7 Hz, 1 H), 5.90 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 5.00 (m, 1 H), 4.33 (m, 2 H), 4.19 (m, 1 H), 4.01 (m, 1 H), 3.67 (s, 1 H), 1.79* (d, J = 14.1 Hz, 3 H), 1.31* (dd, J = 7.2, 10.5 Hz, 3 H); 13C NMR (CDCl3) δ 173.5*, 163.8*, 150.8, 145.5*, 135.3*, 132.8*, 130.9, 127.3*, 126.2*, 122.7*; 117.8*, 113.3*, 89.6*, 84.3*, 67.5*, 67.1*, 52.6, 50.1, 20.8*, 12.3*; 31P NMR (CDCl3) δ 3.11, 2.54; IR (KBr) ν 3415, 3222, 3072, 2952, 1691, 1475, 1245, 1085, 1035, 929 cm–1; UV λmax 215, 267 nm; FAB MS m/z 578.0105 (C20H22BrClN3O8P + H+); HPLC tR 18.63, 20.63 min.
    • Verbindung 4: Ausbeute: 0.36 g (19%); Fp.; 45–46 °C; 1H NMR (CDCl3) δ 9.55 (s, 1 H), 7.47 (m, 2 H), 7.24 (m, 2 H), 6.99 (m, 2 H), 6.29 (dd, J = 6.0, 16.8 Hz, 1 H), 5.88 (m, 1 H, 5.00 (m, 1 H), 4.35 (m, 2 H), 4.02 (m, 2 H), 3.66 (s, 3 H), 1.80* (d, J = 13.2 Hz, 3 H), 1.30* (dd, J = 6.6, 15.3 Hz, 3 H); 13C NMR (CDCl3) δ 173.6*, 163.8*, 150.8, 147.3*, 135.4*, 133.0*, 128.5*, 127.2*, 126.1, 121.3*, 114.4*, 111.3*, 89.6*, 84.3*, 67.2*, 52.5, 50.1*, 29.6, 20.8*, 12.4; 31P NMR (CDCl3) δ 2.98, 2.37; IR (KBr) ν 3432, 3072, 2954, 1685,1475,1245, 1089, 933 cm–1; UV λmax 207, 267 nm; FAB MS m/z 544.0469 (C20H23BrN3O8P + H+); HPLC tR 8.37, 9.23 min.
    • Verbindung 5: Ausbeute: 0.68 g (30%); Fp.: 42–44 °C; 1H NMR (CDCl3) δ 9.43 (s, 1 H), 7.45 (m, 1 H), 7.25 (m, 2 H), 7.04 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1 H), 6.99 (m, 1 H), 6.32 (m, 1 H), 5.88 (m, 1 H), 4.99 (m, 1 H), 4.32 (m, 3 H), 4.00 (m, 1 H), 3.67 (s, 3 H), 1.77* (dd, J = 1.2, 19.8 Hz, 3 H), 1.33* (m, 3 H); 13C NMR (CDCl3) δ 173.5*, 163.8, 150.8, 146.4*, 135.3, 132.7*, 130.7*, 127.4, 125.8, 123.7*, 121.7*, 111.2*, 89.6*, 84.3*, 67.1*, 52.6, 50.1, 29.6, 20.7*, 12.3*; 31P NMR (CDCl3 )δ 3.24, 2.60; IR (KBr) ν 3423, 3205, 3072, 2954, 1691, 1415, 1245, 1093, 946 cm–1; UV λmax 211, 216, 220, 268 nm; FAB MS m/z 534.0581 (C20H22Cl2N3O8P + H+); HPLC tR 13.18 min. * mehrere Peaks werden infolge von Isomeren beobachtet.
  • BEISPIEL 2
  • Intrazellulärer Stoffwechsel von Verbindungen 1 – 5 in PBMC-Zellen
  • Die Verbindungen sowie AZT wurden hinsichtlich ihrer Fähigkeit getestet, HIV-Replikation in peripheren einkernigen Blutzellen unter Verwendung oben beschriebener Verfahren (Zarling et al., 1990, Nature 347:92; Erice et al., 1993, Antimicrob. Agents Chemother, 37:835; Uckun et al., 1998, Antimicrob. Agents Chemother, 42:383). Anti-HIV-Aktivitäten wurden in AZT-empfindlichen HIV-1 (Stamm: HTLVIIIB) infizierten peripheren einkernigen Blutzellen (PBMC) durch Bestimmung der Konzentration von Verbindung, die erforderlich war, Virusreplikation um 50%, bezogen auf Revertase Aktivitätsbestimmungen (IC50) zu hemmen. Der Pr5ozentsatz von Virushemmung wurde durch Vergleich der RT-Aktivitätswerte der mit Testsubstanz behandelten infizierten Zellen gegenüber RT-Werten von unbehandelten infizierten Zellen (d.h. Viruskontrolle) berechnet.
  • Parallel hierzu wurde die Zytotoxizität der Verbindungen unter Verwendung eines Mikrokultur-Tetrazolium-Assays (MTA) von Zellvermehrung geprüft, wie (in den oben angegebenen Artikeln von Zarling, Enrice und Uckun) beschrieben. Spezieller wurden die zytotoxischen 50%-Konzentrationen der Verbindungen (CC50) durch MTA unter Verwendung von 2,3-bis-(2-Methoxy-4-nitro-5-sulfophenyl)-5-[(phenylamino)-carbonyl]-2H-tetrazoliumhydroxid (XTT) (Zarling et al., 1990, Enrice et al., 1993, Ukkun et al., 1998, a.a.o.) gemessen.
  • Die Ergebnisse sind in den Tabellen 1 und 2 gezeigt, worin jede Tabelle von Ergebnissen ein getrenntes Experiment unter Verwendung unterschiedlicher PBMC wiedergibt.
  • Tabelle 1
    Figure 00100001
  • Tabelle 2
    Figure 00100002

Claims (15)

  1. Verbindung mit der folgenden Formel:
    Figure 00110001
    worin R' Methyl oder Ethyl ist; X aus der Gruppe ausgewählt ist, die 3-N-(CH3)2, 2,6-(CH3O)2, 4-Br, 2-Cl, 2-Br und 2,5-(Cl)2 bedeutet, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz hiervon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin X 3-N-(CH3)2 ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, worin X 2,6-(CH3O)2 ist.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, worin X 4-Br, 2-Cl ist.
  5. Verbindung nach Anspruch 1, worin X 2-Br ist.
  6. Verbindung nach Anspruch 1, worin X 2,5-(Cl)2 ist.
  7. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel 5'-[3-Dimethylaminophenyl-methoxyalaninylphosphat]-2',3'-didehydro-3'-deoxythymidin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz hiervon.
  8. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel 5'-[2,6-Dimethoxyphenylmethoxyalaninylphosphat]-2',3'-didehydro-3'-deoxythymidin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz hiervon.
  9. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel 5'-[4-Brom-2-chlorphenylmethoxyalaninylphosphat]-2',3'-didehydro-3'-deoxythymidin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz hiervon.
  10. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel 5'-[2-Bromophenylmethoxyalaninylphosphat]-2',3'-didehydro-3'-deoxythymidin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz hiervon.
  11. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel 5'-[2,5-Dichlorphenylmethoxyalaninylphosphat]-2',3'-didehydro-3'-deoxythymidin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz hiervon.
  12. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung viraler Infektionen.
  13. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Hemmung von HIV-Umkehrtranskriptase.
  14. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Hemmung von HIV-Replikation in Wirtszellen.
  15. Pharmazeutische Zusammensetzung mit einer wirksamen antimikrobiellen Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 und einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern oder Verdünnungsmitteln.
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