WO1993006862A1 - Antibody composition - Google Patents

Description

明 TO 抗 体 組 成 物

[技術分野 ]

本発明 は医薬上、 有用 で新規な抗体治療薬、 す な わ ち抗体 ま た は そ の複合体、 た と え ば免疫毒素複合体等の組成物に関す る

[背景技術 ]

最近、 抗体を医薬品 と し て応用 し ょ う と す る 研究が盛んで、 腫瘍領域、 心臓 · 循環領域、 免疫 · ア レ ルギー領域、 感染症領 域な どで抗体治療薬の創薬研究が力強 く 押 し進め ら れて い る 。 例え ば、 癌特異性モ ノ ク ロ ー ナ ル抗体を用 い て癌を治療 し よ う と す る 研究 は最 も 盛んで、 医薬品 と し て の 開発 も 間近か にせ ま つ た感 も す る 。 すで に 臨床試験がな さ れて い る も の も い く つ か あ り 、 血液造血器、 肺、 肝、 消化器、 卵巣、 前立腺等、 治療対 象腫瘍部位 も 広範に渡 っ て い る 。 モ ノ ク ロ ー ナ ル抗体に よ る 癌 治療法と し て は、 抗体単独投与で、 抗体の も つ F c 領域 に対す る レ セ プタ ー を持つ マ ク ロ フ ァ ー ジ ゃ リ ン パ球を腫瘍部位 に集 め、 癌を た た く と い う 機構、 あ る い は モ ノ ク ロ ー ナ ル抗体 に毒 性物質、 た と え ば毒素蛋白質、 放射性物質 （ R I ) 、 抗癌剤な どを結合させた免疫毒素複合体な どで治療を行 う 毒性物質の タ ーゲ ッ 卜 療法な どが知 ら れてい る 。

投与法に関 し て はモ ノ ク ロ ー ナル抗体が蛋白質高分子であ る がゆえにすベて注射剤で、 しか も ほ と ん どが静脈内投与用注射 剤であ る 。 投与法の繁雑 さ、 ま た患者への負担な どの問題か ら よ り簡便な投与法が求め ら れ、 その一つ に経肺投与製剤があ げ ら れ、 全身投与用剤形と し て患者に負担を掛けず、 し か も 在宅 加療を可能に して い る 。 一方、 毒素蛋白質な どを結合 さ せ た免 疫毒素複合体では静脈内投与 し た場合肝臓や腎臓な どの主要臓 器へ も循環 し、 こ れ ら 臓器に重篤な傷害を与え兼ね な い た め、 注射剤 に変わ る剤形が求め ら れてい た。 その 1 つ に肺癌を夕 一 ゲ ッ ト に し た局所投与の た めの経肺投与製剤があ り 、 有効に活 用でき る こ と が期待さ れる 。 し か し、 こ れ ら経肺投与製剤 は対 象薬物が高分子であ る がゆ え に難 し さ も あ る 。

経肺投与製剤の なかで、 薬剤を水溶性の微粒子に して投与す る方法は、 いわ ゆ る ジ エ ツ ト · ネ ブラ イ ザ一や超音波式ネ ブラ ィ ザ一 と呼ばれ、 ま た、 固体状の微粒子粉末 と し て投与す る 方 法では定量噴霧装置が使われ、 主に 2 ァ ド レ ナ リ ン作動性拮 抗剤ゃス テ ロ イ ド類あ る い は抗生物質な どの低分子化合物で実 用化が進め ら れて き た。 ポ リ べプチ ド類に対す る エ ア ロ ゾル製剤化の試み は比較的新 し く 、 イ ン シ ュ リ ン固体エ ア ロ ゾル製剤の例 （ Lee と S c i a r r a ,

J. P h a r m. , 65—, 567, 19 ) や組換え型 α _¾ — ア ン チ 卜 リ ブ シ ン の固体エ ア ロ ゾル製剤の例 （ Hubba rd ら 、 P r o c . Na t l. Ac ad. S c i. USA, 86, 680, 1989 ) 、 ま た七 ト 白血球イ ン タ ー フ ェ ロ ン な を水溶液 と し て ジ ヱ ッ ト ' ネ ブ ラ イ ザ 一 で投与 し た例

( K i n— n u 1 aら 、 J. Int e r f e ron e s. , _9, 419, 1989 ) 、 ヒ 卜 成長ホ ル モ ン を水溶液 と し て ネ プ ラ イ ザ一 で投与 し た例 （特開 昭 6 3 _ 5 1 8 6 8 ) な ど が あ る 。 こ れ ら の例 で は い ず れ も ポ リ ペ プチ ドの分子量 は 5 万以下で あ る 。 ま た、 そ の粒子径 は

0. 5〜 10〃 m、 特に 5 ^ m以下が好 ま し い と さ れ、 経肺的 に ポ リ ペ プチ ド類を吸収 さ せ よ う と し て お り 、 ま た薬剤に よ っ て は 局所投与剤形 と し ての有益性につ い て も 検討 さ れて い る 。

エ ア 口 ゾル製剤 は そ の粒子径の設定で吸収部位が特定化 さ れ る と 考え ら れ る 。 すな わ ち 、 小 さ い粒子 ほ ど肺胞内 ま で到達す る こ と がで き 、 逆に大 き な粒子 は鼻腔や 口腔内で沈着す る と い わ れて い る 。 具体的 に は肺胞内到達に は粒子径が Ί . 5〜 1 G m の 間 に な け ればな ら ず （ P 0 r u s hら 、 J . A m e r · P h a r m. As s. S c i .

Ed. , 49, 70, 1060 ) 、 5 〃 m以下が好ま し い （ N e w m a nと C 1 a r k s, Thor ax, 38, 881, 1983 ) と さ れて い る。 抗体の経肺投与法は、 簡便な全身投与法と し て、 ま た肺胞へ の局所投与法と して も 、 現実の医薬上、 求め ら れて い る 投与法 であ る。 しか し、 ポ リ ペ プチ ド類の なかで も分子量 1 5 万のモ ノ ク ロ ーナル抗体の よ う な高分子が経肺的 に吸収さ れ る こ と は 難 し い と考え ら れる が、 医療面で は経肺的 に吸収 さ せ る こ と 、 あ る い は局所投与剤形 と して肺に滞留 さ せ る こ と は重要で、 強 く 望ま れてい る こ と であ る 。 し か も、 生理的活性を保持 し た抗 体の安定な製剤を得る に は十分に技術が確立 し て い る と は言い 難い。

生理活性、 た と えば、 癌細胞への結合能、 を も つ モ ノ ク ロ 一 ナル抗体は、 一般に溶液系で は酸化や凝集、 熱変性に よ っ て活 性を失 う こ とが多 く 、 ま た、 溶液伏態で微粒子化 （た と えば ジ エ ツ ト · ネ ブラ イ ザ一や超音波式ネ ブラ イ ザ一 で噴霧） .す る こ と は噴霧時に さ ら にモ ノ ク ロ ーナル抗体分子に剪断力がかかる こ と にな る な ど、 溶液系で はそ の安定性や薬効の点で影響を受 けやす く 、 問題が残る 。 こ の点では粉末製剤が可能であ ればそ の方が優れてい る と言え る 。 ま た、 液体状態、 固体状態にかか わ ら ず、 安定化剤や安定条件の設定は薬効の高い モ ノ ク ロ ー ナ ル抗体製剤を調製す る の に不可欠であ る 。

本発明は医薬への応用可能な抗体組成物を、 経肺投与可能な 固体状の安定な エ ア ロ ゾル製剤 と し て得 る こ と を 目 的 と す る 。

[発明の開示 ]

上記目的は以下の本発明 に よ り 達成 さ れ る 。 す な わ ち 、 本発 明 は、 抗体ま た は そ の複合体を凍結乾燥 し 、 さ ら に微粒子化 さ せた有効粒子径 O. S ju m以上 1 O ii m未満か ら 成 る 抗体組成物 に関す る も の で あ る 。

[図面の簡単な説明 ]

図 1 は実施例 1 で調製 し た M D I 製剤 a ) 及び O の ゥ サギ への経肺投与後の血中濃度を経時的 に示 し た も の で あ る 。 一 〇 — は M D I 製剤 a) を投与 し た ゥ サギ血中の ヒ ト F a b の 濃度 を、 ま た、 一参 一 は M D I 製剤 を投与 し た ゥ サギ血中の ヒ 卜 I g Gの濃度を示す。

図 2 は実施例 2 で調製 し た M D I 製剤 e ) の ゥ サギへの経肺 投与後の血中濃度を経時的 に示 し た も の で あ る 。

[発明を実施す る た め の最良の形態 ] 本発明の抗体 と は、 免疫 グ ロ ブ リ ンすな わ ち I g G、 そ れ ら の フ ラ グメ ン ト ま た は そ れ ら と 機能的に 同等な も の、 あ る い は そ れ ら の 遺伝子工学的変形体、 た と え ばア ミ ノ 酸配列不変領 域 を 他種 ァ ミ ノ 酸配列 に 置換え た キ メ ラ 型抗体 で あ っ て も よ い。 抗体 フ ラ グ メ ン ト の例 は、 従来の方法 に よ っ て産生 さ れ る F ( ab' ) ₂ , F a b ' , F a b および F v であ る 。 ま た本発 明 に使用す る 抗体は、 ポ リ ク 口 一ナ ル抗体、 モ ノ ク 口 一 ナ ル抗 体 どち ら を用 いて も よ く 、 そ の動物種は限定さ れな い。

生理的活性、 た と え ば癌細胞への結合能、 を保持 し た抗体、 に よ る 応用 と し て癌治療が挙げ ら れる 。 抗体を用 い た治療対象 癌 と して は、 全身投与法の場合に は特に 限定さ れないが、 肺局 所投与の場合に は肺癌に特異的な抗体に 限 ら れ、 例え ば、 S F 2 5 [ Ca nce r Re s. , 6573 - 6579 ( 1988 ) ] 、 X F 8 , A F

2 0 [ Hepa t o log?. _9. 625 - 634 ( 1989 ) ] , S W A 1 1 [ Br. J. Cancer, 59, 174— 178 ( 1989 ) ] , S M I [ Cance r Re s. , 4_i- 265 ( 1984 ) ] 、 T F S — 4 [ Cancer R e s . , 4_7 , 826 ( 1987) ] な どが挙げ ら れ る 。 こ れ ら 抗体を用 い た癌治療の方法 と し て は、 1 つ は抗体単独投与に よ り 、 抗体の も つ F c 領域に対す る レ セ プタ ーを持つ マ ク ロ フ ァ ー ジゃ リ ンパ球を腫瘍部位に集め、 癌 をたた く と い う 免疫療法があ る 。 ま た、 抗体に毒性物質、 た と え ば毒素蛋白質、 放射性物質 （ R I ) 、 抗癌剤、 な どを結合さ せた複合体で治療を行 う 毒性物質の タ ーゲ ッ ト 療法 も あ る 。 こ の抗体と毒素物質と の複合体では、 用 い ら れる 毒素物質が毒素 蛋白質の場合、 リ シ ン 、 ア ブ リ ン な どの植物毒素 （タ イ プ I I ) の A鏆、 ル フ ィ ン 、 モ モ ルデ ィ ン 、 P A P — S な ど の植物毒素 ( タ イ プ 1 ) 、 シ ユ ー ド * モ ナ ス毒素、 ジ フ テ リ ア毒素な ど の 細菌性蛋白質毒素の活性成分等が挙げ ら れ、 こ れ ら は蛋白質合 成を不可逆的 に停止 さ せ る こ と に よ り 細胞に対 し 強力 な毒性を 現す。 こ の他毒素蛋白質 と し て は細胞内 に取 り 込 ま れ、 細胞 に 致死的な傷害を与え る こ と がで き る ヒ ト 由来の酵素、 例え ば、 ヒ ト R N a s e な ど も 望 ま し い。 こ の毒素蛋白質 と 抗体 と の結 合で得 ら れ免疫毒素複合体の製造 に は架橋剤 [蛋 白質 · 核酸 · 酵素， 別冊 No. 31, 335 - 343 ( 1987 ) ] が用 い ら れ る 。

本発明で は、 抗体の安定化に は、 ラ ク ト ー ス、 マ ル ト ー ス、 ソ ル ビ ト ー ス 、 ト レ ノヽ ロ ー ス 、 キ シ ロ ー ス な どの糖、 あ る い は マ ン ニ ト ー ノレ、 ソ ル ビ ト ー ル、 キ シ リ ト ー ス な どの糖ア ル コ 一 ル、 の う ち少な く と も 1 種類を加え る と 良い。 ま た、 ヒ ト 血清 ア ル ブ ミ ン な どの 蛋白質の 添加 も 抗体の安定化 に良い。 糖 ま た は糖ア ル コ ー ル の添加量は 、 抗体 と ヒ ト 血清 ア ル プ ミ ン の 合計 重量に対 し 、 好 ま し く は G . Q 1〜 2 Q 0 % の範囲で加え得 る が、 よ り 好 ま し く は 1 〜 5 0 %で あ る 。

凍結乾燥品の微粒子化は ジ エ ツ 卜 · ミ リ ン グ装置 （た と え ば " M i c r 0 n i z e r Mi l l " ) 、 ボ ー ノレ ' ミ リ ン グ装置 な どで行われ る 。 粒子径 は経肺投与用 と し て は 全粒子の 5 0 %以上、 好 ま し く は 7 5 %以上が 0. 5〜 5 ^ mで あ る 。 こ の と きの粒子径分布 は、 通常の粒子分布分析計 （た と えば堀場製作所製 C A P A 7 0 0 型、 カ リ フ ォ ルニ ア ' メ ジ ャ ー メ ン ト 社製 Q C Mカ ス ケ ― ドイ ンパ ク タ ー P C 2 型な ど） に よ り 測定す る こ と がで る o

微粒子化 さ れた凍結乾燥品 は、 粒子の分散性向上のた め に界 面活性剤を添加する こ と が好ま し いが、 本発明で用 い る 界面活 性剤は、 ソ ル ビ タ ン ト リ オ レ ー 卜 （ S p a n 8 5 ) 、 ォ レ イ ン ア ルコ ール、 大豆 レ シ チ ン あ る い は硬化 ヒ マ シ油誘導体 （ H C 0 6 0 ) の う ち少な く と も 1 種であ り 、 抗体 と ヒ 卜 血清ア ル ブ ミ ン の合計重量に対 し、 O. Qffl〜 5 % の範囲で加え得る が、 好ま し く は 0, 05〜 2 %であ る 。

こ の他、 本来生体に存在す る 浸透圧維持に必要な鉱物イ オ ン 、 た と え ば カ ノレ シ ゥ ム イ オ ン 、 マ グ ネ シ ウ ム イ オ ン 、 ナ ト リ ウ ム イ オ ン 、 カ リ ウ ム イ オ ン 、 ク ロ ル イ オ ン 、 リ ン 酸 イ オ ン な ど は 適宜含ま れる 。 ま た、 生体に対する 刺激性を抑え る ため に、 肺 胞由来のサー フ ァ ク 夕 ン ト も 必要に応 じて添加す る こ と がで き る 。

こ の よ う に し て調製さ れた該抗体組成物は、 そ の ま ま 、 あ る い は圧縮空気、 圧縮炭酸ガス な どを噴霧ガス と し て、 ま た あ る い は適当な プ ロ ペラ ン ト 中 に分散 し て、 口腔内 ま た は鼻腔内を - - 経由 し て肺内 に 吸入 さ せ る 。 使用可能な プ ロ ペ ラ ン ト と し て は ク ロ ノレ フ ル ォ ロ カ ー ボ ン （ フ ロ ン 11， 12, 11 な ど） 、 水素を 含有 し た ク ロ ル フ ル ォ ロ カ ー ボ ン （ フ ロ ン 123, 12 1 1b) 塩素を含ま な い フ ルォ ロ カ ー ボ ン （ フ ロ ン 125 , 134 a) な どが 挙げ ら れ る 。

[実施例 ]

次 に実施例を挙げて本発明を さ ら に具体的 に説明す る が、 本 発明 は こ れ ら に 限定 さ れ る も の で は な い。

実施例 1

ヒ ト 免疫 グ ロ プ リ ン I g G ( P A E S E L 社製） の凍結乾燥 粉末、 あ る い は ヒ ト 免疫 グ ロ ブ リ ン F a b ( C A P P E L社製） Q . 75 m g / m U ヒ ト 血清ア ル ブ ミ ン 15. 0 m g m 1、 ソ ル ビ ト ー ル 2. 0 m g / m U リ ン 酸緩衝液 O. n Smg/ m l、 塩化ナ ト リ ウ ム 1. 5mg/ m l を含む溶液 2 O m lを凍結乾燥 し た粉末を用意 し た。 こ れ ら 凍結 乾燥 し た固体粉末を集め、 5 0 O m l容積を も つ S t u r t e v a iHジ ヱ ッ ト ， ミ リ ン グ装置で微粒子粉末を得た。 こ の粉末を粒子分布 分祈計 C A P A 7 0 0 型 （堀場製作所製） で分析 し た と こ ろ 、 I g G 微粒子の粉末平均粒径が 5. 2 Q ± 1. 86 m で、 5. 45 ^ m以 下の粒子は 55. 0 % であ っ た。 一方、 F a b 微粒子粉末の平均粒 径が 1 , 95土 1. 05 ^ m で、 4. §0 m以下の粒子は 97. 9 %存在 し た < _Λ _

― u

次に こ れ ら粒子 5 0 〜 1 0 0 m gを 1 0 m 1ガラ スバイ ア ルに入れ、 素 でォ レ イ ルア ル コ ー ル ま た は ソ ル ビ タ ン ト リ オ レ ー ト

( S p a n 8 5 ) を 0, 25%にな る よ う に加え、 さ ら に定量唄 霧バルブを装着 し た後、 ガラ スバイ ア ル内 に フ ロ ン 1 2 を注入 し 全量を 1 0 mlと な る よ う に し た。 こ う して調製 し た ^{M D I}

(Ma tered Dos e I aha l er) 製剤は以下の 4 種 （ a)、 b)、 c)、 d) ) で - そ の組成を表 1 に示 し た。

ヒト グロブリン I g G及びヒト免疫グロプリン F a b ' の MD I »J

* F a b粉末 10 Omg当たり以下の量の組成物を含む。

F ab粉末： 3. 82mg

H S A： 76. 4mg

Phosphate ： 1. 9 lm g

N a C 1 ： 7. 6mg

D-Sorbitol : 10. 2ms こ の定量噴霧装置で、 ヒ ト 免疫グロ プ リ ン F a b ま た は I g Gを表 1 に示 し た噴霧量でゥ サギ （ N Z W種、 雄、 体重 3. 0〜 3. 5 l に 1 群 3 匹 と し て経肺的 に投与 し た。 な お投与に際 し ては、 拕腹の形を し た ス ぺ ーサ ー内 に M D I 製剤を 5 回強制噴 霧 し た後、 ア ダプタ ー を取付け 1 分間 自然吸入 に よ り ゥ サギ肺 内 に投与 し た。 こ の操作を上記 c ) 、 d ) 、 a ) 、 b ) の M D I 製剤でおの おの 2 , 4 , 6 及び 6 回繰 り 返 し、 最終的な予想 投与量はおの おの 5 mg, 1 0 mg, 2 ^ g 、 及び 5n ^ g と な つ た o

M D I 製剤投与後、 0. 5, 1， 3 , 6 , 9 , 及び 1 2 時間後 に耳介静脈よ り 血液を採取 し、 さ ら に血清を分離 し て ヒ 卜免疫 グ ロ プ リ ン I g G ま た は F a b の血中濃度測定に用い た。 ま た その測定は E I A法に よ り 行っ た。 まず、 ィ ム ノ プ レ ー ト （ N U N C製） に 100〃 I 、 l O / g Z mlの P B S (—） 溶液で ヒ ッ ジ抗 ヒ ト F ( ab^A ) ₂ 抗体 （ C A P P E L社製） を 4 °Cで一 晚コ ー ティ ン グ し た。 250〃 1 の P B S (—） で洗浄 し た後、 l ^ B S A / P B S (一） に よ り 4 。C、 ー晚 ブ ロ ッ キ ン グを行 つ た。 250 χί 1 の洗浄液 （ 0. 05% Twee n 20/PBS (-) ) で 3 回洗 浄 した後、 ヒ ト 免疫グ ロ ブ リ ン I g G標準品 （ Z Y M E D社製） 、 ヒ ト 免疫グ ロ プ リ ン F a b 標準品 （ C A P P E L社製） 及び 一 —

試料を添加 し室温で 1 時間反応 さ せ た。 250 1 の洗浄液で 3 回洗浄 し た後、 100 1 の西洋 ヮ サ ビペルォ キ シ ダー ゼ （ H R P ) 標準ャギ抗 ヒ ト I g G ( H + L ) 鎖抗体 （ Z Y M E D 製）

( 12 , 00 G倍希釈） を室温で 1 時間反応 さ せた。 そ の後、 再び洗 浄 し 、 H R P 基質を加え発色 さ せ、 反応停止後ィ ム ノ リ ー ダー に て 490 n Diの吸収を測定 し た。

そ の結果、 ヒ ト 免疫 グ ロ プ リ ン I g G 及び F a b と も に S P A N 8 5 に比べ Q 1 e y 1 a 1 c o h ο 1を用 い た製剤の方が高 い咴収 効率を示 し た。 そ こ で c l e y l a 1 c oh 01を用 い た製剤 （ a) 及 び c) ) に よ る 経肺投与後の血中濃度の推移を調べ た と こ ろ 、 図 1 に示 し たよ う な結果が得 ら れた。 投与後 3 0 分で a ) 及び c ) 製剤と も に血中濃度が最大値を示 し 、 a ) で は投与量の 1. 18 % が、 （；） で は 0. 48 %が確認で き た。 .ま た、 I g G に比べ、 F a b の方が高 い血中濃度を示 し た。

実施例 2

免疫毒素複合体 と し て、 ヒ ト 免疫 グ ロ プ リ ン I g G ( P A E S E L 社製） と ァ プ リ ン A鎖 と を架橋剤 S P D P ( N-S u c c i n im i dy l 3 - ( 2 - p y r i d y 1 d i t h i o ) r o p i o n a t e ) を用 い て I g G — ァ プ リ ン A鎖複合体を調製 し た。 な お、 本複合体の精製 はブル ー S e p h a r 0 s e , ゲル濾過精製 カ ラ ム 2 段に て行 っ た。 I g G — ァ ブ リ ン A鎖複合体 0. 7mgZml、 ヒ ト 血清ア ルブ ミ ン 15, DmgZ inl ソ ル ビ ト ール 2, < g ml、 リ ン酸緩衝液 0. 75mgZml、 塩化ナ ト リ ウ ム 1. 51^ 101を含む溶液 2 0 1111を凍結乾燥 し た粉末を作製 し た。

こ の乾燥粉末を 容積の Sturt evant ジ ヱ ッ ト · ミ リ ン グ装置で微粉末 に し た。 こ の 粉末を粒子分布分析計 C A P A 7 0 0 型 （堀場製作所製） で分析 し た と こ ろ 、 平均粒径が 4. 65 ± I, 58 it mで、 5. 00 m以下の粒子は 63. 6%であ っ た。 こ の微 粒子 lOOmg を 1 O mlガラ スノ ィ ア ルに入れ、 窒素中でォ レイ ル アル コ ールを 0. 25 %にな る よ う に加え、 さ ら に定量噴霧バル ブ に装着 し た後、 ガラ スバイ ア ル内 に フ ロ ン 1 2 を注入 し、 全量 を 1 0 mlと な る よ う に し て M D I 製剤 e) を得た。 こ の定量噴 霧装置で本複合体を 5 m_gZ回の 噴霧量で ゥ サギ （ N Z W種、 雄、 体重 3. ！)〜 3. 5 kg) に 1 群 3 匹 と し て経肺投与 し た。 な お 投与に際 し ては、 蛇腹の形を し たス ぺーサ ー 内 に M D I 製剤を 5 回強制噴霧 し た後、 ア ダプタ 一を取付け 1 分間 自然吸入に よ り ゥ サギ肺内に投与 し た。 こ の操作を 2 回繰 り 返 し、 最終的な 予想投与量は 5 m gと な っ た。

M D I 製剤投与後、 D. 5, 1 , 3 ， 6 ， 9 ， 及び 1 2 時間後 に耳介静脈よ り 血液を採取 し、 さ ら に血清を分離 して本複合体 の血中濃度測定に用 い た。 ま た そ の測定は ヒ ト 免疫グ ロ プ リ ン の E I A法に よ り 行 っ た。

経肺投与後の血中濃度の推移を調べた と こ ろ 、 図 2 に示 し た よ う な結果が得 ら れた。 投与後 3 0 分で血中濃度が最大値を示 し、 投与量の 0. 4 2 %が確認で き た。

[産業上の利用可能性 ]

本発明の抗体組成物は固体状の安定な組成物で あ る た め、 医 薬 と し て有用 な抗体お よ びそ の複合体の経肺投与用組成物 と し て適 し て い る 。

Claims

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一 1 b ―

' 請 求 の 範 囲

-, 抗汰ま た はそ の複合体を含む溶液を凍結乾燥せ し め、 該 凍結乾燥品を微粒子化 し てな る 有効粒子径が 0 . 5 ^ m以上 1 0 未満の抗体組成物。

経肺投与用組成物 と しての請求の範囲第 1 項記載の抗体 組成物。