WO1992018505A1

WO1992018505A1 - Derive de triazole tricyclique, production et utilisation de ce derive

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Publication number: WO1992018505A1
Application number: PCT/JP1992/000523
Authority: WO
Inventors: Katsuhiro Shibayama; Tetsuya Makino; Takayuki Imaoka; Tetsuya Katou; Masayuki Kaneko
Original assignee: Toray Industries Inc
Current assignee: Toray Industries Inc
Priority date: 1991-04-23
Filing date: 1992-04-23
Publication date: 1992-10-29
Anticipated expiration: 1993-10-23
Also published as: CA2086112A1; EP0536419A1; ES2139595T3; FI925833L; GR3032019T3; ATE185566T1; KR930701444A; AU1667092A; AU654548B2; NO300775B1; FI925833A7; EP0536419B1; NO924976L; NO924976D0; EP0536419A4; DE69230125D1; FI925833A0; KR960013440B1; DE69230125T2

Description

明細書

3環性トリァゾロ誘導体、その製造方法およびその用途本発明は血小板活性化因子（ P A F— Platelet Activating Factor—以下、 PA Fと称する）の作用に対し強力に拮抗し、抗ヒスタミン作用を併せ持つ、抗炎症剤、抗アレルギー剤として有用な新規 3環性トリァゾロ誘導体、その製造方法及びその用途に関する。

背景技術

PAFは、近年著しく注目されており、最近では種々の疾病との関連性が明らかになりつつある。即ち、 PAFは炎症、アレルギー性疾患、ァナフイラキシーショック、肺血症性ショック、 D I C, エンドトキシンショック、心筋系の病気、喘息、肺浮腫、消化管潰瘍、腎炎、肝炎及び臓器移植時の拒絶反応などに関与していることが推定されている。 [現代化学増刊 17、血小板活性化因子—生化学 · 生理 · 病理一、和久敬蔵 · 井上圭三編、東京化学同人 1989参照] 。従って、 PAFの作用に拮抗する化合物は、前記の疾患、又は PA Fに拮抗することが望ましい他の疾患に対して治療効果を有するものと期待される。実際、 P A F拮抗剤の投与により炎症反応モデルである、マウスのアルザス反応が抑制されたことから、炎症反応において P A Fが関与していることが示された（Jpn. J.Pharmacol. , ^，55P (1988))

一方、 P A Fの関与する疾患のうちアレルギー性疾患においては、 PAF以外にもヒスタミン、ロイコトリェンなどのケミカルメディエーターが抗原抗体反応の結果、種々の細胞から放出されることが知られている。従って PAF拮抗作甩と抗ヒスタミン作用を併せ持つ化合物は PAF拮抗剤単独、抗ヒスタミン剤単独よりもさらに有効な抗アレルギー作用を有することが期待できる。現在のところ、抗 PA F剤として知られているものとして、チエノトリァゾロー 1， 4一ジァゼピン系化合物が挙げられる（特開昭 61- 176591 号，特開平 2-256681号，特開平 2-256682号）。又、抗ヒスタミン作用と P A F拮抗作用を併せ持つ化合物としては、ベンゾシクロへプタピリジン系化合物が知られているのみである（E P 270818 号）。また、トリァゾロキノキサリノン誘導体としては公知例がある力抗不安作用を持つと報告されているのみである [J. Heterocyclic Chem. , 27, 691 ( 1990) ] 一方、卜リアゾロベンズィミダゾール化合物としては抗菌作用があると報告されているものに以下のものがある（Pesti Sci. ,29， 143(1990)) 。 \

N-N

Me'' N *N-CH Ph

又、合成の報告があるものとしては以下の化合物がある（J.Heterocycし Che m.， 15, 1027(1978) ) '

しかしながら以上の化合物に関しては、抗 PAF作用、抗アレルギー作用の報告例はない。

発明の開示

新規かつ有用な抗 P A F剤は、広範囲な疾患に対し予防及び治療効果を有すると期待され求められている。さらに抗 PAF作用に加えて、抗ヒスタミン作用を併せ持つ抗アレルギー薬は、アレルギー性、炎症性疾患の予防及び治療のため期待され、求められている。

本発明は PAF拮抗作用を有し、抗ヒスタミン作用を併せ持ち、抗炎症剤、抗アレルギー剤、抗 PAF剤として有用な新規 3環性トリァゾロ誘導体およびその薬理学的に許容される塩を提供することにある。さらに本発明はその化合物を製造するために有用な中間体を提供することも目的とする。さらに本発明は、本発明のトリアゾロ誘導体の製造方法を提供することも目的とする。

本発明は式（ I )

(I)

[式中、 Ri は水素、低級アルキル、又は炭素数 3〜 5のシクロアルキルを表し、 R2 、 R3 はそれぞれ水素、低級アルキル、低級アルコキシ又はハロゲンを表し、 Wは C = 0、 C R4 R5 ( R4 、 R5 はそれぞれ水素、低級アルキルを表す）を表し、 Aは炭素数 1 ~ 5の直鎖もしくは分岐状の飽和、あるいは不飽和アルキレンを表し、ヘテロ原子を含んでも良い。 1 は 0 ~2を表し、 nは 1 ~3を表し、二は単結合もしくは二重結合を表し、 Yは N又は Cを表し、 Z は C ( B ) A r A r2 (Βは水素、ヒドロキシ、もしくはメトキシを、 A r 1 , Α Γ² はそれぞれ、水素、置換もしくは非置換のァリールを表す）、 CA r A r2 ( A r , A r≥ は上記に同じ），〇一 GHA rl A r≥ (A r ， A r 2 は上記に同じ），又は縮合芳香環を表す] で表される新規 3環性トリァゾロ誘導体、およびその薬理学的に許容される塩並びにそれを有効成分として含有する抗炎症剤、抗アレルギー剤及び抗 PAF剤を提供する。さらに、本発明は、前記本発明のトリァゾロ誘導体の中間体である、式（Π)

(式中、 Rl 、 R2 、 R3 、 R4 及び R5 は前記に同義であり、 Jは水素または一A— B (ここで、 Bはハロゲン、一 O Rio (ここで R ioはアルコール保護基を'表おす）、、または一 C 0₂ L (ここで、 Lは水素もしくは低級アルキルを表わす）を表わし、 Aは前記と同義である）で表されるジヒドロトリアゾロキノキサリン誘導体を提供する。，本発明によれば、抗ヒスタミン作用、 P A F拮抗作用を併せ持つており、扩# ァレルギ一剤、抗炎症剤又は抗 P A F剤として有用な新規なトリァゾロ誘導体' が提供された。本発明の誘導体及びその薬理学的に許容される塩は、上記以外にも、ヒスタミンおよび P A Fが闋与すると考えられる種々の疾患に対し、予防および治療効果を有すると期待される。殊に抗喘息剤、ショック症状の緩和剤、血栓症の治療剤などとしても利用できる。

上記各記号の定義中、ハロゲンはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を、低級アルキルおよび低級アルコキシにおけるアルキル部分は、炭素数 1 ~ 6の直鎖もしくは分岐状のアルキル、例えばメチル、ェチル、 n-プロピル、イソプロピル， n -ブチル，イソブチル、 tーブチル、 n-ペンチル、 n—へキシルなどを意味する。これらのうち好ましい基としては、メチル、ェチルを挙げることができる。 Aの定義において炭素数 1 ~ 5の直鎖もしくは分岐状の飽和、あるいは不飽和アルキレンとは、例えば、メチレン、エチレン、卜リメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、メチルエチレン、ェチルエチレン、メチルトリメチレン、ェチルトリメチレン、メチルテトラメチレン、あるいは次に示す構造を表す。

— CH₂-CH=CH- — CH₂~CH=CH -CH₂- — CH₂-C≡C— 一 CH。- Cョ C— CH₂—

— CH₂OCH₂CH₂一一 CH₂CH₂OCH₂CH₂― — CH₂CH(OH)CH_:

Zの定義における A r l , A Γ 2 とは、芳香族炭化水素としては、例えば、フェニル、ナフチルなどの炭素数 6〜 I 0のァリールを表わし、複素環としては、例えば、フリル、チェニル、ピリジル、ピリミジル、ォキサゾィル、イソキサゾィル、チアゾィル、イソチアゾィル、イミダゾィル、ピラゾィル、あるいはベンゾフラニル、ベンゾチェ二ル、インドリル、キノリル、イソキノリルなどの縮合複素環も包含する。上記定義中の各基における置換基とは、同一又は異なって置換数 1 ~ 3の芳香環への置換基を意味し、炭素数 1 ~ 6のアルキル、炭素数 1 ~ 6のアルコキシ、ァシル、スルホニル、ハロゲン、ハロゲン化ァルキル、アルキルァミノ、ニトロ、シァノ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオから選ばれる基を意味する。従って、置換ァリールとは、例えば、 4— クロ口フエニル、 4—ブロ乇フエニル、 4—フルオロフェニル、 4ーメチルフェニル、 4ーメ卜キシフエニル、 4一トリフルォロメチルフエニル、 3—クロ口フエニル、 3—ブロモフエニル、 3—フルオロフェニル、 3—メチルフエ二ル、 3—メ卜キシフエニル、 3 —トリフルォロメチルフエニル、 2—クロロフェニル、 2—ブロモフエニル、 2—フルオロフェニル、 2—メチルフエニル、 2—メトキシフエ二ル、 2— トリフルォロメチルフエニル、 2, 3-ジクロロフエニル、 3，4 -ジクロ口フエニル、 2, 3-ジメトキシフエニル、 3 , 4-ジメトキシフエニル、 3，4, 5-トリメ卜キシフエニル、 5—メチルー 2—チェニル、 5 —メチル一 3 —チェニル、 5—メチルー 4—チェニル、 5—メチルー 2—ピリジル、 5 —メチルー 3—ピリジル、 5—メチルー 4一ピリジル、などを意味する。置換もしくは非置換のァラルキルとは、例えば、ベンジル、 4一フルォロベンジル、 4一クロ口ベンジル、 2—チェニルメチル、 2—フリルメチルなどを意味し、好ましくは 4—フルォロベンジルである。縮合芳香環とは、例えば、ナフタレン、キノリン、ベンズイミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾチォフェン、ベンズィソキサゾ一ル、ベンズチアゾール、ィミダゾピリジンなどを意味する。好ましくは下記に示す置換基が挙げられる。

アルコキシアルキルとは、例えば、エトキシェチル、メトキシェチル、メトキシプロピルなどを意味し、好ましくはェ卜キシェチルである。 R ioで表わされるアルコール保護基とは、例えば、メチル、ェチル、イソプロピルのような低級アルキル、ベンジル、テ卜ラヒドロビラニル、メトキシメチル、メチルチオメチルなどが挙げられる。

式（ I ) で表わされる化合物の薬理学的に許容される塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、ホウ酸塩、リン酸塩などの無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、リンゴ酸塩、乳酸塩、クェン酸塩、マロン酸塩、安息香酸塩、パラトルエンスルホン酸塩などの有機酸塩、リジン、グリシン、フエ二ルァラニン、グルタミン酸などのアミノ酸付加塩が挙げられる。 —Ί—

以下、式（ I ) で表される化合物の製造法を説明する。しかし、各化合物の製造法'はそれら（限定されるものではなく、又、各種製造法において、反応条件は以下に記載したものから適宜選択される。

本発明の式（ I ) で表される化合物は式（ I I I )

(式中、 Rl 、 R2 、 R3 、 R1D、 A、 W、 1 は前記と同義である）で表される化合物に、ハロゲン化水素溶液を作用させて得た式（XV I I )

(式中、 Xはハロゲン原子を表し、 Rl 、 R2 、 R3 、 A、 W、 1 は前記と同義である）で表される化合物もしくはその酸付加塩に、式（ I V) 2)

HN 产 Z (^IV)

(式中、 Y、 Ζ、 η、二は前記と同義である）で表される化合物もしくはその酸付加塩（塩酸塩、硫酸塩などの無機酸塩、酢酸塩などの有機酸塩を意味する ) を作用させて製造できる。

上記方法中、ハロゲン化水素溶液としては、臭化水素水、臭化水素一酢酸溶液、濃塩酸などが挙げられる。式（ I I I ) で表される化合物にハロゲン化水素溶液を作用させる場合の反応温度は、通常 30°C〜用いる溶媒の沸点で、反応時間は、通常 10分から 1週間である。生成した式（X V I I ) で表される化合物は水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどの水溶液を加え、有機溶媒と抽出することにより、得ることができる力反応後、溶媒を留去乾固して，酸付加塩として次の反応を行うこともできる。式（X V I I ) で表される化合物もしくはその酸付加塩と、式（ I V ) で表される化合物もしくはその酸付加塩との反応は、通常反応に不活性な溶媒（ジメチルホルムアミド、ジメチルァセ卜アミド、 2—ブタノン、エタノール、 n- ブタノール、テトラヒドロフラン，ジクロロメタンなど、又はその混合溶媒）中、 10分から 1週間で行うことができる。反応温度は O °C〜150 'C程度が好ましく、反応速度を高めるために例えば、トリェチルァミン、ピリジンなどの有機塩基、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水素化カルシウム、ヨウ化カリウム、酢酸カリウムなどの無機塩基を触媒として反応を行うことができる。

また、式（ I ) で表される化合物は式（V ) で表される化合物を、原料として以下の方法によって合成することができる。

すなわち、式（V )

(式中、 R i R2 、 R3 、 W、 1 は前記と同義である）で表される化合物に式（V I )

[CH₂)_n

)

X— A一 N Y-rrZ (VI) (式中、 Xはハロゲン原子を表し、 A、 Y、 Ζ、 η、二は前記と同義である）で表される化合物を反応させることにより式（ I ) で表される化合物を製造することができる。

反応は、反応に不活性な溶媒（ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド、テトラヒドロフラン、ジォキサンなど）中、無機塩基（水素化ナトリウム、水素化カルシウム、ナトリウムアミド、水酸化カリウム、 t一ブトキシカリゥムなど）又は有機塩基（ピリジン、トリェチルァミンなど）の存在下、 0°C から用いた溶媒の還流温度で、 5分から 5時間で進行する。

また、式（ I ) で表される化合物は式（XV I I I ) で表される化合物を、原料として以下の方法によっても製造することができる。

すなわち、式（XV I I I )

(XVIII)

(式中、 R2 、 R3 、 A、 W、 Y、 Z、し n、二は前記と同義である）で表される化合物に 5硫化リン、 Lawesson試薬（登録商標）などのチオン化試薬を反応させることにより式（X l X a)

CH₂)_n

Α· ■Ν γ· ： Ζ (XlXa

(式中、尺2 、 1 3 、、 \¥、丫、 ∑、 1、 η、二は前記と同義である）で表される化合物を得る。反応は、通常反応に不活性な溶媒（ピリジン、ァセトニトリル、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、クロ口ホルム、ジォキサン、ジェチルエーテル、ジグライムなど）中、 30~I00 °Cで 1分から 5時間で進行する。

あるいは式（XV I I I ) で表される化合物にハロゲン化剤を反応させることにより、式（ X I X b )

(式中、 Xはハロゲン原子を表し、 R2 、 R3 、 A、 W、 Y、 Z、し n、二は前記と同義である）で表される化合物を得る。ハロゲン化剤としては、ォキシ塩化リン、塩化チォニル、 3塩化リンなど、および塩化チォニルージメチルホルムアミド、ォキシ塩化リン— N -メチルホルムァニリドなどが挙げられる。反応は不活性な溶媒（ベンゼン、トルエン、キシレン、クロ口ホルムなど）中で、 0 °Cから用いた溶媒の還流温度で、 5分から 6時間で進行する。

あるいは、式（XV I I I ) で表される化合物にアルキル化剤を反応させることによリ式（X I Xc )

(式中、 Riiは低級アルキル基を表し、 R2 、 R3 、 A、 W、 Y、 Z、 I、 n 二-は前記と同義である）で表される化合物を得る。アルキル化剤としては、トリアルキルォキゾ二ゥムテ卜ラフルォロボレ一ト、ジアルキル硫酸などが挙げられる。

以上の操作で得られた式（X I X a) 、（X I X b) 、（X I X c ) で表される化合物に式（V I I I )

Ri C 0 N H N H₂ (V I I I )

(式中、 Ri は前記と同義である）で表される化合物を、反応に不活性な溶媒 (キシレン、 n-ブタノ一ル、 n-へキサノール、ァセトニトリル、シクロへキサノールなど）中、 50°Cから用いた溶媒の還流温度で 30分から 6時間で反応させることにより式（ I ) で表される化合物を得ることができる。この時、反応速度を高めるために、有機酸（酢酸、プロピオン酸など）、無機酸（塩酸、硫酸など）、またはシリカゲルの存在下に反応を行うことができる。

又、式（ I ) で表される化合物は、式（X I X a) 、（X l X b) あるいは (X I X c ) で表される化合物にヒドラジンを、反応に不活性な溶媒（メタノール、エタノール、 n -プロパノール， n-ブタノールなど）中、 0°C~50°Cで、 5分から 3時間程度反応させて得られる式（XX)

(式中、 R2 、 R3 、 A、 W、 Y、 Z、 1 、 n、二は前記と同義である）で表される化合物に、式（X)

Ri C (0 Ri2)₃ (X) (式中、 Rl≥は低級アルキル基を表し、 R1 は前記と同義である）で表される化合物もしくは式（X I )

Ri C 0₂ H (X I )

(式中、 Ri は前記と同義である）で表される化合物もしくはその反応性誘導体を、反応に不活性な溶媒（トルエン、キシレン、メタノール、ェタノ一ル、 n -ブタノール、ァセトニトリル、ジォキサンなど）中、 0°Cから用いた溶媒の還流温度で 10分から 8時間反応させることによっても得ることができる。この時反応速度を高めるために有機酸（酢酸、プロピオン酸など）、無機酸（塩酸、硫酸など）、又はシリカゲルの存在下に反応を行うことができる。

式（ I ) で表される化合物のうち、式（ I b )

(式中、 Gは C R4 R5 を表し、 qは 0または 1 を表し、 Rl 、 R2 . R3 R4 、 R5 、 Α、 Υ、 Ζ、 η、二は前記と同義である）で表される化合物は式（X I I )

(式中、 Ri 、 R2 、 R3 、 A、 G、 Y、 Z、 n、 q、二は前記と同義である ) で表される化合物に還元剤を反応させることにより製造することができる。反応に用いる還元剤としては水素化リチウムアルミニウム、ァラン、ボラン、水素化硼素ナトリウム、水素化硼素リチウムなどが挙げられ、反応温度は 0 °Cから用いた溶媒の還流温度で、反応時間は 5分から 6時間である。

式（ I ) で表される化合物のうち、式（ I c ) 、

(式中、 Ri 、 R2 、 R3 、 A r 1 、 A r2 、 A、 W、 1、 nは前記と同義である）で表される化合物は、式（X I I I )

(XIII)

(式中、 R13は低級アルキルを表し、 R1 、 R2 、 R3 、 A、 W、 1、 nは前記と同義である）あるいは式（X I V)

(式中、 A ri 、 Ri 、 R2 、 R3 、 A、 W、 1、 nは前記と同義である）で表される化合物と式（XV) A r M g X (X V)

(式中、 Xはハロゲン原子を表し、 A

r および Zまたは A r² を表し A r 1 、 A r2 は前記と同義である）あるいは式（X V I )

A r L i (X V I )

(式中、 A i ±A r l および/または A Γ2 を表し、 A r l 、 A r2 は前記と同義である）で表される化合物とを反応させることにより製造することができる。

反応は、反応に不活性な溶媒（ジェチルエーテル、テトラヒドロフランなど ) 中、一 7 8 °Cから用いた溶媒の還流温度で、 5分から 1 0時間で進行する。式（ I d)

め

(式中、 Ri 、 R2 、 R3 、 A r i 、 A r2 、 A、 W、し nは前記と同義である）で表される化合物は、式（ I c ) で表される化合物を脱水することによリ製造することができる。

脱水剤としては、濃塩酸、濃硫酸の強酸、あるいは塩化チォニルなどの脱水剤が用いられ、 0。Cから 1 0 0 °Cの温度で 5分から 5時間で進行する。

上記反応において、原料として用いられている式（X I I I ) あるいは式（ X I V) で表される化合物は以下の反応工程によって製造できる。 X— A— X,

CH₂)_n

(XXII) CH 2) (V)

HN C- •CO R¹³' X一 A一 N C一 COゥ R¹³- (XIII)

(XXI) (XXIII)

(XIV)

(XXV)

(XXIV)

式（XX I )

CH₂) HN C一 C0₂R¹³

(XXI)

(式中、 R1S、 nは前記と同義である）で表される化合物と、式（XX I I ) —A— ^

(XXII)

(式中、 Aは前記と同義、 X、 Xi は同一もしくは異なってハロゲンを表す）で表される化合物を反応させることにより式（XX I I I )

(XXIII)

(式中、 A、 X、 nは前記と同義である）で表される化合物を得る。次いで、式（XX I I I ) で表される化合物を式（V) で表される化合物と反応させることによリ式（X I I I ) で表される化合物を得る。

式（XX I ) で表される化合物と式（XX I I ) で表される化合物との反応は反応に不活性な溶媒（ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド、 2— ブタノン、エタノール、 n-ブタノール、テトラヒドロフラン，ジクロロメタンなど、又はその混合溶媒）中、 0°C~150 °Cで 10分から 1週間で行うことができる。まだ、トリェチルァミン、ピリジンなどの有機塩基、例えば炭酸力リウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水素化カルシウム、ヨウ化力リウム、酢酸力リゥムなどの無機塩基を触媒として添加することが好ましい _t 式（XX I I I ) で表される化合物と式（V) で表される化合物との反応は、反応に不活性な溶媒（ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド、テトラヒドロフラン、ジォキサンなど）中、無機塩基（水素化ナトリウム、水素化カルシウム、ナトリウムアミド、水酸化カリウム、 t—ブトキシカリウムなど ) 又は有機塩基（ピリジン、卜リエチルァミンなど）の存在下、 0°Cから用いた溶媒の還流温度で、 5分から 5時間で進行する。

式（XXV) で表される化合物は、式（XX I V) で表される化合物と式（ XX I I ) で表される化合物とを反応させることにより製造することができる。反応は、式（XX I ) で表される化合物から式（XX I I I ) で表される化合物への変換と同様の操作を行うことによって進行する。式（X I V) で表される化合物は、式（XXV) で表される化合物と式（V) で表される化合物を反応させることにより製造することができる。反応は、式（XX I I I ) で表される化合物から式（X I I I ) で表される化合物への変換と同様の操作を行うことにょうて進行する。

次に、上記反応で原料として用いた化合物の製造法について述べる。

最初に、式（ I I I ) で表される化合物の製造法について述べる。

式 I I I) において Wが C =〇、 1が 1である化;^ し I I の合成

(式中、 Ri 、 R2 、 R3 、 Rio、 Aは前記と同義である）

式（ I I I ) で表される化合物のうち、式（ I I I a ) で表される化合物は式（XXV I ) で表される化合物を出発物質として以下の反応工程によって得ることができる。

(XXVI) (XXVIII) (XXIX)

(XXXI) (XXXII) (Ilia

-1.0- すなわち、式（XXV I ) で表される化合物を式（XXV I I )

H₂N-A-OR¹⁰

(XXVII)

(式中、 R'°、 Aは前記と同義である）で表される化合物と反応させることにより式（XXV I I I ) で表される化合物を得る。反応は、溶媒の不存在下，もしくは通常水または有機溶媒（テ卜ラヒドロフラン、エタノール、ベンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミドなど）、又はその混合溶液の存在下、室温から用いた溶媒の還流温度で、 1時間から 1力月で進行する。反応を促進するために系内に脱酸剤を共存させることもできる。脱酸剤としてはピリジン、卜リエチルァミンなどの有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどの無機塩基を挙げることができる。

式（XXV I I I ) で表される化合物を還元することにより、式（XX I X

) で表される化合物を得る。反応は、例えば、酸化白金、パラジウム、ラネーニッケルなどを用いた接触還元は、水又は有機溶媒（メタノール、エタノール

、ジメチルホルムアミドなど）中、圧力は大気圧から 50気圧で行うことができる。この時、系内に酢酸、塩酸などを共存させても良い。鉄、亜鉛、スズなどの金属を用いて塩酸、酢酸などの酸性条件で還元を行うこともできる。亜鉛粉末を用いる場合には、中性又はアルカリ性条件下でも行うことができる。その他、不活性溶媒（エーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサンなど）中、金属水素化合物（水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウムなど）による還元や、硫化ナトリウム、水硫化ナトリウム、亜ニチオン酸ナトリウムなどの硫黄系化合物をエタノール、トルエン、水、アンモニア水などの溶媒中で行うこともできる。還元手段によって反応条件は異なるが、 O*C〜100 · 程度の温度で, 30分から 1週間で反応は進行する。式（XX I X) で表される化合物を式（XXX)

0

E ^E

0

(XXX)

(式中、 Eは、 O R "、 Xを表し、 R ¹⁴は水素、または低級アルキルを、 Xはハロゲン原子を表す）で表されるしゅう酸誘導体と反応させて式（XXX I ) で表される化合物を得る。反応は、不活性な溶媒（0-ジクロロベンゼン、トルェン、キシレンなど）中で、 0^eCから溶媒の還流温度で 5分から 6時間で進行する。

式（XXX I ) で表される化合物を、式（XV I I I ) で表される化合物から式（X I X a— c) で表される化合物への変換と同様の操作を行うことにより式（XXX I I ) で表される化合物（式中、 Qはハロゲン、一 S Hあるいは -O R¹¹ (ここで R¹¹は低級アルキル基を表す）を表す）を得ることができる式（XXX I I ) で表される化合物を、式（X I X a— c) で表される化合物から式（ I ) で表される化合物への変換と同様の操作を行うことにより式（ I l i a) で表される化合物を得ることができる。

式—（ I I I において Wが C R⁵ 、 1が 1である化合物（ I I_I b)一の合

(式中、 R ¹ 、 R² 、 R³ 、、 R⁵ 、 R ¹⁰、 Aは前記と同義である）式（ I I I ) で表される化合物のうち、式（ I I I b) で表される化合物は式（XXV I ) で表される化合物を出発物質として以下の反応工程によって得ることができる, 5

A— OR¹⁰

(XXVI) (XXXIV) (XXXV)

(XXXVI)

式（XXV I ) で表される化合物を式（XXX I I I )

A- OR¹⁰

(XXXIII)

(式中、 R ¹⁵は低級アルキルを表し、 FT 、 R^s 、 R'°、 Aは前記と同義である）で表される化合物を反応させることにより式（XXX I V) で表される化合物を得る。反応は、式（XXV I ) で表される化合物から式（XXV I I I

) で表される化合物の変換と同様の操作を行うことにより進行する。次に、式

(XXX I V) で表される化合物を還元することにより式（XXXV) で表される化合物を得る。反応は、式（XXV I I I ) で表される化合物から式（X X I X) で表される化合物の変換と同様の操作を行うことにより進行する。次に、式（XXXV) で表される化合物を、式（XV I I I ) で表される化合物から式（X I X a— c) で表される化合物への変換と同様の操作を行うことにより式（XXXV I ) で表される化合物を得る。式（XXXV I ) で表される化合物を、式（X I X a— c ) で表される化合物から式（ I ) で表される化合物への変換と同様の操作を行うことにより式（ I I I b) で表される化合物を得る。

上記反応工程において、式（XXX I I I ) で表される化合物は、以下の反応によって製造できる。

X （^xxxv ) _R 。

一 A一。 _R10 一

(XXVII) (XXXIII) 式（XXV I I ) で表される化合物を式（XXXV I I )

^R " (XXXVII)

X入 C0₂R¹5

(式中、 Xはハロゲンを表し、 R⁴ 、 R⁵ 、 R ¹⁵は前記と同義である）で表される化合物と反応させることにより式（XXX I I I ) で表される化合物を製造できる。反応は、不活性な溶媒（テトラヒドロフラン、エタノール、 2—ブタノン、ベンゼン，トルエンなど）中、 0°Cから用いた溶媒の還流温度で、 5 分から 24時間で進行する。

式（ 1_1 I ) において 1が 0である化合物（ I I I c) の合成

(式中、 R ¹ 、 R² 、 R³ 、 R '°、 Aは前記と同義である）今一

式（ I I I ) で表される化合物のうち、式（ I I I c) で表される化合物は式（XX I X) で表される化合物を出発物質として以下の反応工程によって得ることができる。

N-N

R¹へへ一 A一 _ORio i

(IIIc)

式（XX I X) で表される化合物を尿素と反応させることにより式（XXX V I I I ) で表される化合物を得る。反応は、溶媒の非存在下、 80°Cから 2 0 (TCで 5分から 20時間で進行する。次に、式（XXXV I I I ) で表される化合物を、式（XV I I I ) で表される化合物から式（X I X a— c) で表される化合物への変換と同様の操作を行うことにより式（XXX I X) で表される化合物を得ることができる。最後に、式（XXX I X) で表される化合物を、式（X I X a— c) で表される化合物から式（ I ) で表される化合物への変換と同様の操作を行うことにより式（ I I I c) で表される化合物を得ることができる。

式（ IJ I ) において Wが C FT R⁵ 、 1が 2である化合物 _( I I I d) の合

(式中、 R ' 、 R² 、 R³ 、 FT 、 Rs 、 R '°、 Aは前記と同義である）式（ I I I ) で表される化合物のうち、式（ I I I d) で表される化合物は式（XX I X) で表される化合物を出発物質として以下の反応工程によって得ることができる。

(XXIX) (XLI) (XLII)

(XLIII) (Hid)

式（XX I X) で表される化合物を式（X L)

(XL)

(式中、 Eは、 O R"、 Xを表し、 R ¹⁴は水素、低級アルキルを、 Xはハロゲンを表し R< 、 R⁵ は前記と同義である）で表される化合物と反応させ式（X L I ) で表される化合物を得る。反応は、式（XX I X) で表される化合物から式（XXX I ) で表される化合物への変換と同様の操作を行うことにより進行する。次に、式（XL I ) で表される化合物を、式（XV I I I ) で表される化合物から式（X I X a— c) で表される化合物への変換と同様の操作を行うことにより式（X L I I ) で表される化合物を得ることができる。次に、式 (X L I I ) で表される化合物を、式（X I X a— c) で表される化合物から式（ I ) で表される化合物への変換と同様の操作を行うことにより式（X L I I I ) で表される化合物を得ることができる。最後に、式（X L I I I ) で表される化合物を還元することにより式（ I I I d) で表される化合物を得ることができる。反応に用いる還元剤としては水素化リチウムアルミニウム、ァラン、ボラン、水素化硼素ナトリウム、水素化硼素リチウムなどが挙げられ、反応温度は 0 *Όから用いた溶媒の還流温度で、反応時間は 5分から 6時間で進行する。

また、式（ I I I ) で表される化合物は式（V) で表される化合物のアルキル化により製造できる。すなわち、式（V) で表される化合物を式（X L I V

)

X— Α - 0 R ¹⁰ (X L I V)

(式中、 Xはハロゲンを表し、 R'°、 Aは前記と同義である）で表される化合物と反応させることにより製造することができる。反応は、好適には炭酸ナ卜リウム、水素化カリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、水素化カルシゥム、 t一ブトキシカリウムなどの無機塩基、トリェチルァミン、ピリジンなどの有機塩基およびそれらの混合物の存在下、不活性な溶媒（エタノール、 π-ブタノール、ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド、テトラヒドロフラン、ジォキサン、 2—ブタノンなど）中、 0°Cから用いた溶媒の沸点で、

1分から 24時間で進行する。

次に、式（V) で表される化合物の製造方法について述べる。

式（V) _において Wが C = 0、 1が 1である化合物（V a) の合成 -2g-

(式中、 R¹ 、 R²、 R³ は前記と同義である）

式（V) で表される化合物のうち、式（Va) で表される化合物は式（XL V) で表される化合物を原料として、以下の反応工程によって製造できる。

(XLV) (XL VI) (XLVII)

式（XLV) で表される化合物を、式（XXX) で表される化合物と反応させることにより式（XLV I ) で表される化合物を得ることができる。反応は、式（XX I X) で表される化合物の式（XXX I ) で表される化合物への変換と同様の操作を行うことにより進行する。次に、式（X LV I ) で表される化合物を、式（XV I I I ) で表される化合物から式（X I X a— c ) で表さ - れる化合物への変換と同様の操作を行うことにより式（X LV I I ) で表される化合物を得ることができる。最後に、式（X LV I I ) で表される化合物を、式（X I X a— c) で表される化合物から式（ I ) で表される化合物への変換と同様の操作を行うことにより式（V a) で表される化合物を得ることができる。

式（ V) において Wが C R⁴ R ⁵ 、— 1力 s 1である化合物 _( V b ) _の合成

(式中、 R ¹ 、 R² 、 R³ 、、 R^s は前記と同義である）

式（V) で表される化合物のうち、式（Vb) で表される化合物は式（X L V) で表される化合物を原料として、以下の反応工程によって製造できる。

(XLV)

(XLIX) (し）

-3ο- 式（XLV) で表される化合物を、式（X LV I I I )

X - C FT R⁵ - CO - E (X L V I I I )

(式中、 Eは、 0 R ¹⁴、 Xを表し、 R"は水素、低級アルキルを、 Xは八ロゲンを表し、、 R⁵ は前記と同義である）で表される化合物と反応させることにより（XL I X) を得ることができる。反応は、不活性な溶媒（テ卜ラヒドロフラン、エタノール、 2—ブタノン、ベンゼン，トルエンなど）中、 0t から用いた溶媒の還流温度で、 5分から 24時間で進行する。式（X L I X) で表される化合物を、式（XV I I I ) で表される化合物から式（X I X a- c) で表される化合物への変換と同様の操作を行うことにより式（L) で表される化合物を得ることができる。式（L) で表される化合物を、式（X l X a - c) で表される化合物から式（ I ) で表される化合物への変換と同様の操作を行うことにより式（Vb) で表される化合物を得ることができる。

式（V) において、 1が 0である化合物（Vc) の合成

(式中、 R¹ 、 R² 、 R³ は前記と同義である）

式（V) で表される化合物のうち、式（Vc) で表される化合物は式（X L V) で表される化合物を原料として、以下の反応工程によって製造できる。

(LI) (LII)

式（X LV) で表される化合物を尿素と反応させることにより式（L I ) で表される化合物を得ることができる。反応は、式（XX I X) で表される化合物から式（XXXV I I I ) で表される化合物への変換と同様の操作を行うことにより進行する。式（L I ) で表される化合物を、式（XV I I I ) で表される化合物から式（X I X a— c) で表される化合物への変換と同様の操作を行うことにより式（L I I ) で表される化合物を得ることができる。式（L I I ) で表される化合物を、式（X I X a— c) で表される化合物から式（ I ) で表される化合物への変換と同様の操作を行うことにより式（V c) で表される化合物を得ることができる。

式（ Vににおいて Wが C R⁴ R⁵ 、 1が 2である化合物（V d)_の合成

(式中、 R¹ 、 R² 、 R³ 、 R⁴ 、 R^s は前記と同義である）

式（V) で表される化合物のうち、式（Vd) で表される化合物は式（X L V) で表される化合物を原料として、以下の反応工程によって製造できる。

(LV) (Vd)

式（XLV) で表される化合物を式（XL) で表される化合物と反応させることにより式（L I I I ) で表される化合物を得ることができる。反応は、式 (XX I X) で表される化合物から式（XL I ) で表される化合物への変換と同様の操作を行うことにより進行する。式（L I I I ) で表される化合物を、式（XV I I I ) で表される化合物から式（X I X a— c) で表される化合物への変換と同様の操作を行うことにより式（L I V) で表される化合物を得ることができる。式（ L I V) で表される化合物を、式（X I X a— c ) で表される化合物から式（ I ) で表される化合物への変換と同様の操作を行うことにより式（LV) で表される化合物を得ることができる。式（LV) で表される化合物を、式（X I I ) で表される化合物から式（ I b) で表される化合物への変換と同様の操作を行うことにより式（Vd) で表される化合物を得ることができる。

また、式（XV I I ) で表わされる化合物のうち、 Wが CR4 R5 、 1が 1である化合物（XV l i b)

R¹ (XVIIb)

(式中、 Xはハロゲンを表わし、、 R2 、 R3 、 R4 、 R5 、 Aは前記と同義である）は式（Vb) で表わされる化合物を原料として以下の方法によって製造できる。

(Vb) (LVII)

(LVIII) (XVIIb) すなわち、式（Vb)

(式中、 Rl 、 R2 、 R3 、 R4 、 R5 は前記と同義である）で表わされる化合物と（L V I )

L 0₂ C - A' - X (L V I )

(式中、 Xはハロゲンを表わし、 A' は炭素数 1 ~4の飽和、もしくは不飽和の直鎖もしくは分枝アルキレン（ただし、ヘテロ原子を含んでいても良い）を表わし、 Lは前記と同義である）で表わされる化合物と反応させ、式（LV I I )

(式中、 Rl 、 R2 、 R3 、 R4 、 R5 、 A' 、 Lは前記と同義である）で表わされる化合物を得る。反応は、反応に不活性な溶媒（ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド、テトラヒドロフラン、ジォキサンなど）中、無機塩基（水素化ナトリウム、水素化カルシウム、ナトリウムアミド、水酸化カリウム、 t一ブトキシカリウムなど）又は有機塩基（ピリジン、卜リエチルァミンなど）の存在下、 0°Cから用いた溶媒の還流温度で、 5分から 5時間で進行する。次に、式（L V I I ) で表わされる化合物に還元荊を作用することによリ式 ( L V I I I )

_R1 (LVIII)

(式中、 R l 、 R2 、 R3 、 R4 、 R 5 、 A，は前記と同義である）で表わされる化合物を得ることができる。反応に用いる還元剤としては水素化リチウムアルミニゥム、ァラン、ボラン、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウムなどが挙げられ、反応温度は 0 °Cから用いた溶媒の還流温度で、反応時間は 5分から 6時間である。

最後に、式（L V I I I ) で表わされる化合物に、ハロゲン化剤を作用させることによリ式（X V I I b ) で表わされる化合物を製造することができる。ハロゲン化剤としては、ォキシ塩化リン、塩化チォニル、 3塩化リンなど、及び塩化チォニル一ジメチルホルムアミド、ォキシ塩化リン一 N—メチルホルムァニリドなどが挙げられる。反応は不活性な溶媒（ベンゼン、トルエン、キシレン、クロ口ホルムなど）中で、 0 °Cから用いた溶媒の還流温度で、 5分から 6時間で進行する。

このようにして得られた式（ I ) で表される化合物は再結晶、クロマトグラフィーなど、それ自体公知の方法により、反応混合物から分離 ·精製することができる。式（ I ) で表される化合物は常法により無機酸、有機酸又はアミノ酸と処理することにより、前記した薬理学的に許容される塩にすることができる。

本発明化合物中、不斉炭素原子を有する場合には、通常ラセミ体として得られる。ラセミ体は常法により光学異性体に分割することができる。そのような光学異性体は光学活性な化合物を出発物質を使用することによつても製造することができる。ジァステレオ異性体が存在する場合には、個々のジァステレオ異性体は分別再結晶又はクロマトグラフィーによつて精製できる。式（I ) で表される化合物およびその中間体の製造法において、反応に用いる化合物は反応に支障のない限り、例えば塩酸塩、硫酸塩などの無機酸塩、例えば酒石酸塩、フマル酸塩などの有機酸塩などの塩の形で用いられても良い。

[作用]

本発明の式（I ) で表される化合物およびその塩は抗 P A F作用、抗ヒスタミン作用を示し、炎症性、アレルギー性疾患（気管支喘息、乾癬など）、 P A Fに起因する疾患（例えば、血栓症、脳卒中、心筋梗塞、狭心症、血栓性静脈炎、腎炎、糖尿病性腎症、エンドトキシンショック、エンドトキシンにより生ずる血管内血液凝固症候群、アナフィラキシーショック、出血性ショックなどの循環障害疾患、胃潰瘍などの消化器系疾患、肺炎、臓器移植時の P A F産生量増加に伴う拒絶反応、臓器手術時の臓器不全など）、 P A F拮抗剤が有効な疾患（高エンドセリン症など）の予防、治療剤として有用である。

式 U ) で表される化合物およびその酸付加塩は、そのまま粉末剤として、または適当な剤形の医薬組成物として哺乳動物に対して経口的または非経口的に投与することができる。

経口投与のための剤形としては、具体的には錠剤、丸剤、散剤、カプセル剤、顆粒剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤などが挙げられる。かかる剤形は自体公知の方法によって製造され、製剤分野において通常用いられる担体もしくは賦形剤を含有するものである。例えば錠剤用の担体、賦形剤としては乳糖、澱粉、ショ糖、ステアリン酸マグネシウムなどが挙げられる。

非経口投与のための剤形としては、例えば、軟膏剤、注射剤、湿布剤、塗布吸入剤、坐剤、経皮吸入剤などが挙げられる。注射剤は自体公知の方法、例えば式 ( I ) で表される化合物またはその塩を通常注射剤に用いられる無菌の水性もしくは油性液に溶解、懸濁または乳化することによって調製される。注射用の水溶液としては生理食塩水、ブドウ糖溶液が挙げられ、油性液としてはゴマ油、大豆油などが挙げられ、それぞれ溶解補助剤を併用してもよい。腸内投与に用いられる坐剤は自体公知の方法、例えば式（I ) で表される化合物またはその塩を通常の坐薬用基剤に混合し、成型することによって調製される。

式（I ) で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩の有効投与量および投与回数は投与形態、患者の年齢、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度によっても異なる力通常成人 1 日当たり 0. 1 〜1000mgを、好ましくは 1 ~20 0 ragを 1回または数回に分けて投与することができる。

なお、上記各剤形は式（I ) で表される化合物もしくはその塩との配合により好ましくない相互作用を生じない限り、他の治療のための有効成分を含有してもよい。例えば、ステロイド剤、非ステロイド抗炎症剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、ロイコ卜リエン拮抗剤、気管支拡張剤、トロンボキサン合成阻害剤、トロンボキサン拮抗剤、ヒスタミン遊離抑制剤、セロ卜ニン拮抗剤、アデノシン受容体拮抗剤、アドレナリン^受容体拮抗剤、免疫抑制剤、免疫調節剤などが挙げられる。下記に本発明化合物を用いた錠剤の組成例を示す。

製剤例錠剤

常法によリ次の組成からなる錠剤を調製する。実施例 6の化合物 2 0 mg

乳糖 8 0 mg

トウモロコシ澱粉 3 O mg

ポリビニルアルコール 2 mg

ステアリン酸マグネシウム 1 mg

タール色素微量

[実施例]

以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明する。本発明は何らこれらに限定されるものではない。

実施例 1

4- (3- ェトキシプロピル） -2-ヒドロキシ- キノキサリン -3(4H)- オン（1)

塩化オギザリル 26.9g と、 0-ジクロロベンゼン 200ml の溶液を 60°Cで攪拌しいる中に、 N-(3- エトキシプロピル） -0-フェニレンジァミン 35.5g と 0-ジクロベンゼン 220ml の溶液を 42分間で、数回に分けて加える。昇温し、 130 °Cで 1. 1 時間攪拌した後、熱時濾過し、ろ液を冷却し、エーテルを加えて、結晶を濾過、洗浄し、乾燥後，第 2晶まで併せて 25.2g の（1) を得る。

IR(KBr) ciD-i :2868, 1690, 1665， 1311， 1122,756

!HNMR(DMS0-d6) 8 :7.35 (IH, m) , 7.20-7.17(3H,m),4.17(2H， t, J = 7.1 ) , 3.52-3. 29(4H,m), 1.86(2H,quint, J=6.9), 1.11 (3H, t, J=6.9)

MS:248(M+)

実施例 2

4- (3- エトキシプロピル） -2-クロロ - キノキサリン -3(4H)- オン（2)

(1) 22.5g にトルエン 330ml,ジメチルホルムアミド 10ml, 塩化チォニル lOral 加え、 2 時間加熱還流する。熱時攄過し、ろ液を濃縮し、シリカゲルカラムク口マトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン =1:3〜1:2)で精製し、 23.5g の（2) を黄色油状物として得る。

IR(Neat) c『：2976， 2870, 1669, 1605, 1468, 1114, 1083， 756,629

1HNMR(CDC13) 8 :7.83 ( 1H, m) , 7.55 (2H, m) , 7.36( 1H, m) , . 3 (2H, t,J=7.0),3.5

2( 2H,t,J=5.8)，3.49(2H，q,J=7.0)，2.07(2H， m)，1.23(3H, t,J=7.0)

MS:266(M+)

実施例 3

5-(3- エトキシプロピル） -4,5-ジヒドロ- 1_ メチル -[1,2， 4]卜リアゾロ [4， 3 - a ] キノキサリン -4(5H)- オン（3)

(2) 23.3 とァセトヒドラジド 7.79g に n -ブタノール 180ral を加え、 0.9 時間加熱還流する。 n -ブタノ—ル 60mlを加え、 1.5 時間加熱還流する。溶媒を留去し、ジクロロメタン、水を加え、抽出し、水洗、乾燥する。溶媒を留去し、イソプロパノールから、再結晶し、酢酸ェチルで洗浄し、乾燥して黄色結晶の (3) を 18.9g 得る。

mp: 120.5-123 。C

IR(KBr)cm-i :2966, 1678, 1429,775,768

1HNMR(CDC13) S :8.02(1H, dd, J=7.9, 1.5) , 7.65-7.21 (3H, m),4.46(2H, t, J=7.4 ), 3.62-3.39(4H,m),3.09(3H, s) , 2.05 (2H， m) , 1.22(3H, t, J=7.0)

MS:286(M+)

実施例 4

4，5-ジヒドロ- 1- メチル -5-[3-[4- (ジフエニルメチレン）ピぺリジン-卜ィル ] プロビル] [1,2,4]卜リアゾロ [4，3- a] キノキサリン- 4(5H)- オン（4)

(3) 2.51g に 48% 臭化水素水 18mlを加え、 2.7 時間加熱還流する。溶媒を減圧下に留去した後、 4-( ジフエニルメチレン）ピペリジン 1.96g 、炭酸ナトリゥム 2.33g 、ジメチルホルムアミドを 18ml加え、 60~70°Cで 4.9 時間攪拌する。溶媒を留去し、水、ジクロロメタンを加え、セライト濾過し，ろ液を抽出し、水洗、乾燥する。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：メタノール =6:1) で精製した後、ェタノールと少量の n-ブタノールから、再結晶し、（4) を白色結晶として 2.50g 得る。

mp:188.5〜189.5 。C

元素分析： C31H31N5 0 · 1/4H20として

計算値： C，75.35; H，6.43;N,14.17

実測値： C，75.21; H,6.36;N,14.27

IR(KBr)cm-i :1673, 1427,760,702

1HNMR(CDC13) S :8.01 (1H, dd, J=8.3, 1.5) , 7.69( 1H, d, J=7.3) , 7.51 ( 1H, td, J=8 .1， 1.5)，7.36(1H, td, J=7.8, 1.0) , 7.28(4H, t- 1 ike, J=5.9) , 7.20 (2H, t- like, J = 7.3 )，7.12(4H,m),4.44(2H, t,J=7.3),3.09(3H, s),2.51(6H,t-Iike),2.39( 4H,t-like, J=5.6), 1.98(2H,quint,J=7.3)

MS:489(M+)

実施例 5

，5-ジヒドロ-卜メチル -5- [3- [4- (ジフエニルメチル）ピぺラジン- 1- ィル] プロピル] [1,2,4]卜リアゾロ [4,3-a] キノキサリン -4(5H)- オン（5)

実施例 4の 4-( ジフエニルメチレン）ピぺリジンの代わりに 1 -（ジフエニルメチル）ピぺラジンを用いる以外は実施例 4と同様にして（5) を無色ァモルファスとして得る。

元素分析： C30H32N6 0として

計算値： C, 73.14; H，6.55;N， 17.06

実測値： C, 73.27; H,6.38;N, 17.27

IR(KBr)cm-i :2814, 1686， 1427, 750,708

1HNMR(CDCI3) δ :7.99(1H, dd, J=8.3， 1.0), 7.64(1H, d, J=7.8),7.47(1H, td,J=7

.8, 1.5),7.41(4Η, AB, J=7.3), 7.34(1H, td, J=7.8, 1.0) , 7.27(4H, t,J=7.3),7

.17 (2H , t, J=7.3),4.40(2H, t, J=6.8), 4.20(1H, s) , 3.08(3H, s) , 2. 9 (2H, t, J

=6.8),2.47(8H，brs)， 1.94(2H, quint, J=6.8)

MS:492(M) +

実施例 6

4, 5-ジヒドロ-卜メチル -5 - [3- [4- [(4- クロ口フエニル）フエニルメチル] ピペラジン- 1- ィル] プロピル] [1，2，4]卜リアゾロ [4，3-a] キノキサリン- 4(5H) 一オン（6)

^N'V。

_M ^N _W ^N-(^CH2)3 ⁽⁶⁾

実施例 4の 4-( ジフエニルメチレン）ピぺリジンの代わりに卜 [(4-クロロフェニル）フエニルメチル] ピぺラジンを用いる以外は実施例 4と同様にして（6

) を無色アモルファスとして得る。

IR(KBr)cm-i :2810, 1675, 1425, 1240,755

1HNMR(CDC13) δ： 7.99 ( IH, dd, J=8.6, 1.2) , 7.62( 1H, d, J=8.6) , 7. 7( 1H, td, J=7 .9, 1.2) , 7.37-7.33(3H, m) , 7.35(2H, AB, J=8.5) , 7.28(2H, t, J=7.9), 7.24(2H,A B , J= 7.9), 7.19(1H, tt, J=7.3, 1.2) , . 0(2H, t, J=7.3) , 4.19(lH，s),3.09(3H ,s) ,2.50 (2H, t, J=6.7),2.42(8H,brs), 1.95(2H,quint, J=6.7)

MS:527(M+H) +

実旌例 7

4,5-ジヒドロ- 1 - メチル -5 - [3-[4-[(4- クロ口フエニル）フエニルメチル] ピペラジン- 1- ィル] プロピル] [1，2，4]トリァゾロ [4，3-a] キノキサリン - 4(5H) - オン ·塩酸塩（7)

実施例 6の化合物 0.69g を酢酸ェチルに溶解し、塩化水素ガスを吹き込み、濃縮後、結晶を濾過、乾燥し、 0.54g の（7) を得る。

mp:158~161 °C

IR(KBr)cm- :3400,2940,2800, 1675， 1420,755

実旌例 8

4， 5-ジヒドロ-卜メチル -5-[3-[(4-クロ口ベンジル）ピぺラジン- 1- ィル] プロピル][1，2,4]卜リァゾロ[4，3-&] キノキサリン- 4(5H)- オン（8) .

実施例 4の 4 -（ジフエニルメチレン）ピぺリジンの代わりに 1- (4- クロ口べンジル）ピぺラジンを用いる以外は実施例 4と同様にして（8) を無色ァモルファスとして得る。

元素分析： C24H27N6 O C 1 として

.00(2H, t， J=11.9、）， 1.88- 1.86 (4H，m), 1. 7(2H, qd, J =l 1.9, 3.1 )

MS:440(M+)

実施例 i 0

1,2 -ジヒドロキノキサリン - 3(4H)- チオン（10)

1,2-ジヒドロ- 3- ヒドロキシキノキサリン 52g， 5硫化リン 47g および炭酸水素ナトリウム 59g にジグライム 280ml を加え、 60°Cで 1 時間攪拌する。溶媒を減圧留去し、水 500ml を加え、晶を濾過、洗浄し、題記化合物を黄緑色の結

H

晶として 47g 得る。ベンゼンから再結晶し、純品を得る。

mp:120~123 'C

IR(KBr)cm- :3250, 3180, 3100， 2970， 1562, 1510, 1307

1HNMR(CDC13) δ :9.75(1Η, brs),7.12-6.64(4H,m),4.33(2H,s)

実施例 1 1

1,2 -ジヒドロ- 2- メチルキノキサリン- 3(4H)- チオン（11)

1,2-ジヒドロ- 3- ヒドロキシキノキサリンの代わりに、 1，2-ジヒドロ- 2- メチル- 3- ヒドロキシキノキサリンを用いる以外は実施例 1 0と同様の操作を行い、（11)を黄緑色結晶として得る。

mp:92 〜94。C

IR(KBr)cm- :2978, 1551, 1502， 1383, 1075, 748

1HN R(CDCI3) δ： 10.08(1H， brs) , 7.06-6.66(4H, m)， 4.38(1H, q, J=6.6), 1.54(3 H,d, J=6.6)

MS:178(M+)

実施例 1 2

1,2-ジヒドロ- 2,2- ジメチルキノキサリン- 3(4H)- チオン（12)

( 1 2)

1，2 -ジヒドロ- 3- ヒドロキシキノキサリンの代わりに、 1,2-ジヒドロ- 2,2 - ジメチル -3- ヒドロキシキノキサリンを用いる以外は実施例 1 0 と同様の操作を行い，（12)を黄緑色結晶として得る。

mp: 140- 142 °C

IR(KBr)cm- :2978, 1535， 1502， 1359, 1319， 1062， 745, 621

1HNMR(CDC13) δ :9.74(1H, brs), 7.0-6.6 (4H, m) , 1.53(6H,s)

MS:192(M+)

実施例 1 3

4, 5-ジヒドロ- 1- メチル [1，2，4] トリアゾロ [4,3-a] キノキサリン（13)

実施例 1 0の化合物 62g,ァセトヒドラジド 56g に n -ブタノ—ル 750ml を加え、 4 時間加熱還流する。溶媒を減圧留去し、水を加え、ジクロロメタンで抽出する。水洗、乾燥後、溶媒を減圧留去し、イソプロパノールから再結晶し、題記化合物を淡褐色針状結晶として 49g 得る。

mp: 173- 174 °C

元素分析値： C10H10N4 として

計算値： C，64.50; H,5.41;N,30.09

実測値： C，64.34; H,5.51;N,29.73

IR(KBr)cm- :3230, 1562, 1510, 1499, 1431

1HNMR(CDC13) δ： 7.50-6.82(4H, m) , 4.58 (2H, d, J =l .8) ,4.18(1H, rs) , 2.78(3H ,s )

MS:186(M+) 実施例 1 4

4,5-ジヒドロ-1，4- ジメチル [1,2，4] トリァゾロ [4，3- a] キノキサリン（14)

(10)の代わリに（11)を用いる以外は実施例 1 3と同様にして、（14)を淡褐色針状結晶として得る。

mp:172〜173 °C

元素分析値： C11H12N4 として

計算値： C, 65.98; H, 6.04; N, 27.98

実測値： C.65.84; H,6.07;N,27.91

IR(KBr)cm-i :3242, 1615， 1533, 1499, 1431, 1307, 1135,745

1HNMR(CDC13) 8 :7.45 (1H, d, J=7.9),7.21-6.83(3H,m),4.70(lH,q, J=6.3),2.7 8 (3H,s), 1.70(3H,d, J=6.3)

HS:200(M+)

実施例 1 5

4,5-ジヒドロ-1，4,4- トリメチル [1,2, 4] トリァゾロ [4, 3 - a] キノキサリン（1 5)

(10)の代わりに（12)を用いる以外は、実施例 1 3と同様にして、（15)を淡褐色針状結晶として得る。

mp:177〜 8 °C

元素分析値： CI2H N4 として

計算値： C，67.26; H,6.59;N,26.15

実測値： C, 66.99; H,6.59;N,26.00 IR(KBr)cra- :2986, 1615， 1531, 1495, 1307, 737

1HNMR(CDC13) S :7.52(1H, d, J=8.2) , 7. 7-6.87(3H, m) , 2.84(3H. s)， 1.69(6H，s )

MS:214(M+)

実施例 1 6

卜ェチル -4，5- ジヒドロ [1，2，4] トリァゾロ [4，3-a] キノキサリン（16)

実施例 1 0の化合物 25g をエタノール 360ml に溶解し、室温で 80% ヒドラジン水和物 180ml を加え 30分間攪拌する。溶媒を留去、乾燥しエタノール 350ml, オルトプロピオン酸トリェチル 92ml，硫酸 23mlを加え室温で 1.3 時間攪拌する。炭酸水素ナトリウム水溶液を加え中和し、ジクロロメタンで抽出する。有機層を合わせ水洗、乾燥後減圧下に溶媒を留去する。イソプロパノールから再結晶し、淡黄色の題記化合物を 14g 得る。

rap:157〜159 °C

元素分析値： C11H12N 4として

計算値： C，65.90; H，6.10;N，28.10

実測値： C，65.84; H,6.07;N,27.91

IR(RBr)cm-i :3256， 1562， 1499， 1437, 1315, 745

1HNMR(CDC13) δ： 7. 9-6.84(4H, m) , 4.58 (2H, d, J=l .8) , 4.18( 1H, brs) , 3.13(2H ,q, J=7.5), 1.51(3H，t， J=7.3)

MS:200(M+) 実施例 1 7

4, 5-ジヒドロ- 1- プロピル [1，2,4] トリァゾロ [4, 3- a] キノキサリン（17)

オルトプロピオン酸トリエデルの代わリにオルトブタン酸トリェチルを用いる以外は実施例 I 6と同様にして、（17)を淡黄色として得る。

mp: 130- 132.5 °C

元素分析値： C12HMN4 として

計算値： C, 67.26; H,6.59;N,26.15

実測値： C，66.80; H,6.55;N,25.92

IR(KBr)cm-i :3244, 1499, 1431,1320, 1299, 1270, 750

1HNMR(CDCI3) δ :7.46-6.85(4Η, m) ,4.56(2Η, d, J=l.2) ,4.25(1Η, brs) , 3.07(2Η ,t,J=7.0), 1.91 (2Η, quint, J=7.7), 1.10(3H, t, J=7.0)

MS:214(M+)

実施例 1 8

5- (3- エトキシプロピル）- 4, 5-ジヒドロ-卜メチル [1,2， 4] トリァゾロ [4,3-a ] キノキサリン（18)

60¾ 水素化ナトリウム IOg にジメチルホルムアミド 200ml を加え、 0 °Cで実施例 1 3の化合物 32g を加える。 30分間 0 'Cで攪拌し、 1 -プロモ- 3- エトキシプロパン 35g を滴下する。室温で 1 時間攪拌し、水を加え、ジクロロメタンで抽出する。水洗、乾燥後、溶媒を減圧留去し、イソプロパノールから再結晶し、題記化合物を淡黄色針状結晶として 36g 得る。

mp:I18〜I19 'C 元素分析値： C 15H20N4 〇として

計算値： C，66.15; H,7.40;N,20.57

実測値： C, 66.23; H,7.44;N,20.65

IR(KBr)cm- :1555, 1504, 1477， 1427, 1108, 752

1HNMR(CDC13) δ :7.50-6.91(4H, m) ,4.44(2H, s) , 3.48(6H, m) , 2.78(3H, s), 1.95 (2H，m), 1.26<3H， t, J=3.7)

MS:272(M+)

実施例 1 9 '

5-(3- ブロモプロピル） - 4,5-ジヒドロ- 1- メチル [1，2，4] トリァゾロ [4，3- a] キノキサリン（19)

実施例 1 8の化合物 2.5gに 30% 臭化水素—酢酸溶液 15mlを加え、 100 °Cで 4. 1 時間攪拌する。水酸化ナトリウム水溶液を加えジクロロメタンで抽出する。水洗、乾燥後、シリ力ゲルカラムク口マトグラフィ一（酢酸ェチル：メタノ一ル = 7:1 ) で精製し、題記化合物を結晶として 1.3g得る。

IR(KBr)cm- :1502, 1431,750

1HNMR(CDC13) δ :7.47(1H, m), 7.18(lH,m), 7.02-6.85(2Η, m),4.44(2H, s)，3.53

(2H, t, j=7.0),3.49(2H, t, J=6.1),2.78(3H,s),2.23(2H,m)

MS:306(M+)

実施例 2 0

N-(3-メトキシプロピル）グリシンェチルエステル（20)

M e 0 ( C H₂ )3 NH CH₂ C〇₂ E t (20)

3 -メトキシプロピルァミン 52g のテトラヒドロフラン 100ml 溶液を、氷水浴につけ、ブロモ酢酸ェチル 27g のテトラヒドロフラン 30ml溶液を 1 時間で滴下する。さらに 2 時間室温で攪拌し、溶媒と過剰の 3-メトキシプロピルアミンを減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（エタノール：ジクロロメタン = 1:20) で精製し， 19g の題記化合物を無色油状物として得る。

IR(Neat)cm- :2982,2938, 1736, 1452, 1185, 1122

HNMR(CDC13) δ :4.20(2H, q, J=7.2),3.48(2H, t, J=6.2), 3.44(2H, s) , 3.34(3H, s)2.76(2H, t, J=6.8), 1.81 (2H， quint, J=6.6), 1.28 (3H, t, J=7.2)

実施例 2 1

N-(3-メトキシプロピル）ァラニンェチルエステル（21)

M e O (C H₂ )3 HCHMe C0₂ E t (21) ブロ乇酢酸ェチルの代わリに 2-ク口口プロピオン酸ェチルを用いる以外は実施例 20と同様にして、（21)を無色油状物として得る。

IR(Neat)cm- :2934, 2876, 1742, 1464, 1373,1195,1120

1HNMR(CDCI3) δ :4.18(2H, q, J=7.2) , 3. 4(2Η, t， J=6.4), 3.32(3H， s),3.32(lH, q, J=7.1),2.64(2H, td, J=6.8, 2.2)， 1.74(2H, quint, J=6.6), 1.29 (3H, d, J=7.1)

， 1.28(3H, t, J=7.2)

実施例 22

N -（5 -クロ口- 2- ニトロフエニル） -N- (3 -メトキシプロピル）グリシンメチルエステル（22) 厂 G0₂Me

NO?

²、= (CH₂)₃ -O e

(22)

CI

実施例 20の化合物 3.3g、 2，4-ジクロロニトロベンゼン 3.9g、炭酸水素ナトリウム 3.0gをエタノール 35ml、水 4.5ml に加え、 1 週間加熱還流する。 2N塩酸を加え酸性にした後，ジクロロメタンで抽出する。水洗、乾燥後、溶媒を留去し、メタノール 40mlに溶解し、氷水浴につけ、塩化チォニル 4.0gを 5 分間で滴下し、 30分攪拌後、室温で一晩攪拌する。溶媒を減圧下に留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：ジクロロメタン =20:1 ) で精製し 4. 7gの題記化合物を橙色油状物として得る。

IR( eat)cm-i :2984, 1744, 1522, 1197, 1118, 1031

1HNMR(CDC13) δ :7.71 (1H, d, J=8.8) , 7.33(1H, d, J=2.2) , 6.87( 1H, dd, J=8.8, 2. 2 ) 3.88(2H,s),3.71(3H,s)_>3.41(4H, t, J=6.2),3.31(3H, s), 1.78(2H, quint, J=6.2)

実施例 2 3

N -(5-フルォロ -2- ニトロフエニル） -N- (3-メトキシプロピル）グリシンメチルエステル（23)

2， 4 -ジクロロニトロベンゼンの代わりに 2, 4 -ジフルォロニトロベンゼンを用いる以外は実施例 2 2と同様にして、（23)を橙色油状物として得る。

IR(Neat)cm- :2934, 1748, 1622, 1520, 1205， 969， 837

1HNMR(CDC13) 8 :7.84(1Η,πι), 7.00(lH,dd, J=ll.0, 2.4), 6.68(lH,m),3.89(2H, s)3.71(3H,s),3.42(4H, t, J=6.0) , 3.31 (3H, s) , 1.80(2H, qu int, J=6.0)

実施例 24

N-(4 -フルオロ- 2- ニト口フエニル） -N-(3-メトキシプロピル）グリシンメチルエステル（24)

2,4-ジクロロニトロベンゼンの代わりに 2,5-ジフルォロニトロベンゼンを甩いる以外は実施例 2 2と同様にして、（24)を橙色油状物として得る。

IR(Neat)cm-i:2934, 1742, 1535, 1499, 1193, 1120

1HNMR(CDC13) 8： 7. 6 (3H, m) , 3.88 (2H, s ) , 3.68(3H, s) , 3.36(4H, t, J=6.2),3.2 8(3H，s)，1.68(2H，quint,J=6.2) 実施例 25

N -（3-メトキシプロピル）- N -(2 -二トロフエニル）ァラニンメチルエステル（2 5)

2， 4-ジクロロニト口ベンゼンの代わりに 2-クロロニト口ベンゼンを、（20)の代わりに（21)を用いる以外は実施例 22と同様にして、（25)を橙色油状物として得る。

IR(Neat)cra-i :2954, 1730, 1522, 1357, 1120， 777

1HNMR(CDCI3) δ :7.49 (2Η, m) , 7.18(2Η, m), 3.87(1Η, m) , 3.66(3Η, s) , 3.37(4H,m )，3.27(3H,s), 1.65(2Η, quint, J-6.8), 1.45 (3Η， d, J=7.2)

実施例 26

7 -クロ口- 1,2- ジヒドロ- 1-(3-メトキシプロピル）キノキサリン- 3(4H)オン（2 6)

水 50mlに還元鉄 5.6g、酢酸 5ml を加え、 80°Cに加熱する。実施例 2 2の化合物のエタノール 50ιη】溶液を加え、 1時間攪拌する。沈殿を濾别し、ジクロロメタンで抽出する。水洗、乾燥後、溶媒を留去し、酢酸エデルから再結晶し、 2. 7gの題記化合物を白色結晶として得る。

mp:190〜200 °C

IR(KBr)cra-i :2930， 1684, 1518, 1108， 835

HNMR(CDC13) δ :8.72( 1H, brs) , 6.65(3H, ra) , 3.88(2H, s) , 3. 4(2H, t, J=5.7) , 3 .36(3H,s),3.33(2H,t,J=7.2), 1.86(2H,quint, J=6.6)

MS:254(M+) 実施例 2 7

7 -クロ口- 1， 2- ジヒドロ- 1-(3-メ卜キシプロピル）キノキサリン -3(4H)チオン (27)

実施例 2 6の化合物 2.3g、 5硫化リン 2.3g、炭酸水素ナトリウム 1.2gにジグライム 15mlを加え、 80°Cで 4 時間攪拌する。溶媒を留去し、水を加え析出した沈殿を濾過、水洗して 2.4gの題記化合物を黄色結晶として得る。

即：140〜142 。C

IR(KBr)cm-i :3174,2894, 1584， 1547, 1400, 1106， 1009,806

1HNMR(CDC13) δ： 9.89 (1Η, brs), 6.68(3Η, m) ,4.23(2Η, s) , 3.47(2Η, t, J=5.9) , 3 .36(3H,s),3.33(2H,t, J=7.2),1.85(2H,quint,J=6.6)

MS:270(M+)

実施例 2 8 - 3 3

実施例 2 6の化合物を得るのと同様の操作を行い、 22の代わりに 23を用いて 28を， 22の代わりに 24を用いて 29を、 22の代わりに 25を用いて 30の各化合物を得、実施例 2 7の化合物を得るのと同様の操作を行い、 26の代わりに 28を用いて 31を， 26の代わりに 29を用いて 32を、 26の代わりに 30を用いて 33の各化合物を得る。

(CH₂)_a -OMe

化合物 Y R2 R3 R4 R5

28 Ο 7 - F Η Η

29 0 6— F Η Η

3 0 Ο Η Μ e Η

3 1 S 7 - F Η Η

32 S 6 - F Η Η

3 3 S Η Μ e Η

2 8 ： 7-フルォ口- 1， 2 - ジヒドロ-卜（3-メトキシプロピル）キノキサリン- 3(4 Η)オン

2 9 ： 6-フルォ口- 1,2- ジヒド口-卜（3-メトキシプロピル）キノキサリン- 3(4

Η)オン

3 0 ： 1,2-ジヒドロ-卜（3-メトキシプロピル） -2 -メチルキノキサリン -3(4Η)ォン

3 1 : 7-フルォロ-1，2- ジヒドロ-卜（3-メトキシプロピル）キノキサリン - 3(4 Η)チオン

3 2 ： 6-フルォロ- 1,2- ジヒドロ- 1-(3-メトキシプロピル）キノキサリン- 3(4 Η)チオン

3 3 ： 1,2-ジヒドロ- 1-(3 -メトキシプロピル）- 2-メチルキノキサリン- 3(4Η)チオン

上記の化合物は下記の物性値を持つ。

化合物スぺクトルデータ

2 8 ：白色結晶

mp ： 17 〜177 。C

IR(KBr)cm-i: 2882, 1680, 1522, 1417, 1309, 1114,826

1HNMR(CDC13) δ： 9.78(1Η, brs), 6.73 (1Η, m), 6.42(2Η, m)， 4.24(2Η, s) , 3.

43(2H, t, J=5.7),3.35(3H,s),3.32(2H, t, J=6.6)， 1.84( 2H, quint, J=5.7)

2 9 ：白色結晶

mp: 131 〜； 133 °C

IR(KBr)cm-i： 2884, 1690, 1531, 1406, 1270, 859, 793

1HNMR(CDCI3) δ： 8.68(1H, brs), 6.69(1H, s), 6.62(2H, m) , 3.80(2H, s) , 3. CO GO ω CO o

32

2H 実施例 34

アーク口口—4, 5- ジヒドロ-卜メチル- 5- (3-メ卜キシプロピル） [1,2, 4]トリァゾ口 [4, 3- a] キノキサリン（34)

実施例 2 7の化合物 2.3g、ァセトヒドラジド 1.8gに n-ブタノール 24mlを加え、 8 時間加熱還流する。水を加えジクロロメタンで抽出する。水洗、乾燥後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（エタノール：ジクロロメタン = 1:10)で精製し 1.8gの題記化合物を淡褐色結晶として得る。

mp: 101 ~104 °C

元素分析値： C 1 4 H 1 7 N4 0G 1 として

計算値： C，57. ; H, 5.85; N, 19.14; C 1 ,12.11

実測値： C, 57.68; H，5.97;N，19.33; C 1 ,12.35

IR(KBr)cm-i :2878, 1549, 1512, 1441, 1199, 1114, 1004,

1HNMR(CDC13) δ :7.37(1Η, d, J=8.3) , 6.95( 1Η, d, J=2.8) , 6.86( 1Η, dd, J=8.3, 2. 8) 4.46(2H,s),3.44(4H, t,J=5.7)_I3.36(3H,s),2.76(3H,s),1.91(2H_>quint, J = 6.0)

MS:292(M+)

実施例 3 5〜 4 1

実施例 1 8と同様の操作を行い， 13の代わりに 16を用いて 35を， 13の代わりに 17を用いて 36を、 13の代わりに 15を用いて 37を、臭化工トキシプロピルの代わりに臭化工トキシブチルを用いて 38の各化合物を得、実施例 3 4と同様の操作を行い、 27の代わりに 31を用いて 39を、 27の代わりに 32を用いて 40を、 27の代わリに 33を用いて 41の各化合物を得る。

化合物 R R2 R3 R4 R5 m RK

3 5 E t H H H 3 E t

3 6 P r H H H 3 E t

3 7 M e H M e e 3 E t

3 8 M e H H H 4 E t

3 9 M e 7一 F H H 3 M e

4 0 M e 8一 F H H 3 M e

4 1 M e H M e H 3 M e 卜ェチル- 4, 5- ジヒドロ- 5- (3-ェトキシプロピル） [ 2,4]トリァゾロ [4 ，3 -a]キノキサリン

4, 5-ジヒドロ- 1- プロピル- 5- (3-ェトキシプロピル） [1,2, 4]トリアゾロ [ 4, 3 - a]キノキサリン

4， 5-ジヒドロ- 1，4，4- トリメチル- 5-(3-ェトキシプロピル） [1,2,4]トリ 7ゾロ [4， 3 - a] キノキサリン

： 4,5-ジヒドロ- 1_ メチル -5- (4-ェトキシブチル） [1，2，4]卜リアゾロ [4,3 -a] キノキサリン

： 7-フルォロ- 4,5- ジヒドロ- 1- メチル -5- (3-メトキシプロピル） [1,2,4] 卜リアゾロ [4， 3 - a] キノキサリン

： 8-フルオロ- 4, 5- ジヒドロ- 1- メチル -5-(3 -メトキシプロピル） [1，2,4] トリァゾロ [4,3-a] キノキサリン

： 4，5-ジヒドロ- 1,4- ジメチル -5- (3-メトキシプロピル） [1,2，4]トリアゾ口 [4, 3-a] キノキサリン

上記の化合物は下記の物性値を持つ。 (0'9=Γ '

iu!nb 'HZ) 8 'I ' (s 'HS)9 '（s *H8)9S ' ^l(Z '9= ^L1 'H ）

'2'(s Ή2)9^·^'(·π'Η2)0Α *9 '(9'S'8 "8=f 'PP 'HI)Of i. ： S (S13a3)HWNHi

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： ε 一^ ^ 呦导

-09-

£ZS00/Z6df/JDd OM mp: 140 〜142 °C

IR(KBr)cm- ： 2928, 1557, 1506， 1193， 1116,849,

1HNMR(CDC13) 8： 7.21( 1H, d, J=9.0) , 6.89{2H, ra) ,4.38(2H, s),3.44(4H,m

) , 3.35(3H,s),2.77(3H,s), 1.89 (2H, quint, J=6. ) MS: 276(M+)

4 1 ：無色油状物

IR(Neat)cm-i： 2930, 1553, 1504, 1429, 1118,750

1HNMR(CDC13) δ： 7.46(1Η, d, J=7.6) , 7.22( 1H, d, J=8.2) , 6.9Q(2H, m) , 4.8 - 5(lH,q,J=6.8),3.40(4H,m),3.33(3H,s),2.78(3H,s), 1

.88(2H,quint, J=6.2), 1.27(3H, d, J=6.8)

MS: 272(M+)

実施例 4 2

4， 5-ジヒドロ-卜メチル -5 - [3-[4 -（ジフエニルメチル）ピぺラジン- 1- ィル] ェチル ][1,2，4]トリァゾロ [4，3-a] キノキサリン（42)

_ΜΛΝ、 N-(CH₂)₂ (42)

実施例 1 3の化合物 0.13g 、 [4- (ジフエニルメチル）ピぺラジン- 1- ィル] ェチルクロリド '塩酸塩 0.40g にジメチルホルムアミド 4ml を加え、室温で 60 % 水素化ナトリウム， 35%水素化カリウムを加えた後、 60°Cで 3 時間攪拌し、実施例 1 3の化合物が消失したのを確認する。水を加え、酢酸ェチルで抽出する。有機層を水洗、乾燥後、減圧下に留去する。シリカゲルカラムクロマトグラフィ一（酢酸ェチル：メタノール = 6:1 ) で精製し、 0,19g の油状物を得る。

IR(KBr)cm- :2814, 1504, 1009,748,708

1HNMR(CDC1₃) δ： 7.45(lH,dd, J=8.3, 1.5) , 7. 1 (4H, AB, J=7.3) , 7.27(4H, t, J=

7.3),7.21(lH，m),7.17(2H， t, J=7.3) , 6.92-6.88(2H, m) , 4.5 l(2H,s),4.22(lH,s),3.47(2H,t,J=6.8),2.76(3H,s),2.66( 2H, t， J=6.8)， 2.55(4H, brs)， 2.42(4H, brs)

普

£ZS00/Z6df/IOd S0S8I/Z6 OM 実旌例 43

4，5-ジヒ'ドロ- 1- メチル -5- [3-[4- (ジフエニルメチル）ピぺラジン- 1- ィル] ェチル ][1,2， 4]トリアゾロ [4，3-a] キノキサリン · フマル酸塩（43)

(4 3 )

実施例 4 2の化合物 0.18g をエタノールに溶解し、 0.093gのフマル酸のエタノール溶液を加え、濃縮し、イソプロパノールから結晶化して、 0.25g の題記化合物を淡肌色結晶として得る。

mp:171~172 °C

元素分析： C29H32N6 · 1.25C4H404として

計算値： C;66.98， H ;6.12, N ;13.78

実測値： C ;66.88, H ;6.17, N ;13.51

IR(KBr)cm-i :1702, 1502， 1276,984,752, 648

実施例 44

4，5-ジヒドロ- 1 - メチル -5-[3-[4- (ジフエニルメチル）ピぺラジン - 1- ィル] プロピル] [1,2,4]トリアゾロ [4，3-a] キノキサリン（44)

_M （₄₄₎

実施例 5の化合物 1.12g を乾燥テトラヒドロフラン 20mlに溶解し、水素化ァルミニゥムのテトラヒドロフラン溶液（0.5M) 10mlを加え 3時間攪拌する。水、酢酸ェチルを加えた後、セライト濾過し、有機層を分離する。濃縮後、カラムクロマトグラフィ一で精製し、題記化合物を 0.21_g 得る。

mp :175~1S5 。C

元素分析： C30H34N6 として

計算値： C，75.28; H.7.16; N, 17.56

実測値： C.75.01; H , 7.14; N， 17.36

IR(KBr) cm-i :2808, 1508, 1011,746,704

1HNMR(CDC13) δ： 7.46-7.41(5H,m),7.27(4H, t, J=7.3),7.17(3H, td, J=7.6, 1. 4),6.94(lH_Td,J=8.3),6.89(lH, t, J=7.8),4.42(2H,s),4.22(lH,s),3.37(2H, t ,J=7.3),2.77(3H,s), 2.47(8H,brs),2.41(2H, t， J=7.3), 1.82(2H, quint, J=7.3 MS:478(M+)

実施例 4 5

4,5-ジヒドロ- 1 - メチル -5-[3-[4- [ビス（4- フルオロフェニル）メチル] ピぺラジン- 1- ィル] プロピル] [1，2,4]トリァゾロ [4，3-a] キノキサリン（45)

実施例 1 9の化合物 0.50g と 1- [ ビス（4- フルオロフェニル）メチル] ピぺラジン 0.52g 、炭酸ナトリゥム 0.27g に 2 -ブタノン 5 m I を加え、 5.5 時間加熱還流する。溶媒を留去し、水を加えジクロロメタンで抽出する。水洗、乾燥後シリ力ゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：メタノ一ル =6:1 ) で精製後、酢酸ェチルから再結晶し、題記化合物 0.49g を淡肌色結晶として得る rap:144〜146 °C 元素分析： C30H32N6F2 として

計算値： C，70.02; H,6.27;N, 16.33

実測値： C, 69.63: H,6.31;N,16.36

IR(RBr) cm- : 1506, 1202, 826, 746

1HNMR{CDC13) 8： 7.45(lH,dd, J=7.9, 1, 2)， 7.34(4H, m)， 7.19( 1H, td, J=7.9, 1. 2), 6.96(4H, t, J=8.9),6.94(lH,m),6.89(lH, t, J=7.9) , 4. 2(2H, s) , 4.22( 1H, s)， 3.37(2H, t, J=7.0),2.77(3H, s), 2.46(8H, brs) , 2.40(2H, t, J=7.0) , 1.82(2 H， quint, J=7.0)

MS:514(M+)

実施例 4 6

4， 5 -ジヒドロ-卜メチル -5-[3- [4- (ジフエニルメチレン）ピぺリジン- 1 - ィル ] プロピル] [1,2,4]トリァゾロ [4,3-a] キノキサリン（46)

実施例 1 8の化合物 l.Ogに 47% 臭化水素水 15mlを加え 110 °Cでし 5 時間攪拌する。溶媒を減圧下に留去、乾燥し、ジメチルホルムアミド ml，炭酸ナトリゥム 0.78g，4-( ジフエニルメチレン）ピぺリジン 0.92g を加え、 90°Cで 1.5 時間攪拌する。溶媒を減圧下に留去し、ジクロロメタン、水を加え抽出し、水洗、乾燥する。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：メタノール =3:2) で精製し、 n-ブタノールから再結晶し、 1.4gの題記化合物を無色結晶として得る。

mp:204〜205 °C

元素分析： C31H33N5 として

計箅値： C, 78.28; H, 6.99; N, 14.73 実測値： C, 78.14; H, 7.10; N, 14.65

IR(KB cm— i: 2892, 1508, 1429, 1348, 745, 704

1HNMRCCDC δ： 7.45( 1H, dd, J=8.1， 1.1),7.28 (4H, t, J=7.0) , 7.21 (3H, q,J=7 .3), 7.12(4H,d, J=7.0),6.98(lH₍d,J=8.4),6.90(lH,t,J=7.9),4.44(2H, s),3. 41 (2H, t, J=7.3)， 2.77 (3H, s)， 2.53(4H, brs),2.44(6H, m), 1.90 (2H, quint, J=7. 0)

MS:475(M+)

実施例 4 7

4,5-ジヒドロ- 1 - メチル- 5 - [3-[4- (ジフエニルメチレン）ピぺリジン- 1- ィル 3 プロピル] [1,2,4]卜リアゾロ [4， 3-a] キノキサリン ·酒石酸塩（47)

実施例 4 6の化合物 4.78g を熱エタノール I50ml に溶解し、い酒石酸 2.26g のエタノール溶液を加える。冷却後、析出結晶を濾過し題記化合物を無色結晶として 5.93g 得る。

mp:l35〜l39 °C

元素分析： C31H33N5 - 1.5 C4 H6 06 · I H2 0として

計算値： C, 61.83; H , 6.17;N,9.74

実測値： C，61.92; H, 6.20; N, 9.68

IR(KBr) cm-i:3322, 1738, 1562, 1504, 1309, 1267, 1216, 1137, 681 実施例 4 8

4，5-ジヒドロ- 1 - メチル -5- [3-[4 -（ジフエニルメチレン）ピペリジン-卜ィル ] プロピル] [1，2，4]トリァゾロ [4，3- a] キノキサリン ' リンゴ酸塩（48)

実施例 4 6の化合物 4.45g を熱エタノール 50mlに溶解し、 L-リンゴ酸 1.90g のエタノール溶液を加える。冷却後、析出結晶を濾過し題記化合物を無色結晶として 3.88g 得る。

即：130〜133 °C

元素分析： C31H33N5 · 1.5 C4 H6 05 ' 0.5 H2 Oとして

計算値： C，64.80; H,6.32;N,10.21

実測値： C, 64.51; H,6.50;N，10.38

IR(KBr) cm- :3420, 1719, 1562， 1504, 1433, 1284,706

実施例 4 9

4，5-ジヒドロ- 1- メチル -5-[3-[4- (3-インドリル）ピぺリジン- 1- ィル] プロピル] [1,2,4]トリァゾロ [4， 3- a] キノキサリン（49)

4-( ジフエニルメチレン）ピぺリジンの代わりに 4-(3- インドリル）ピペリジンを用いる以外は実施例 4 6 と同様の操作を行い、題記化合物を白色結晶と -88- して得る。

mp:193〜196 °C

元素分析： C26H30N6 として

計算値： C，73.2I; H,7.09;N,19.70

実測値： C，72.83; H,7.05;N,19.50

IR(KBr) cm-i :3400， 3178, 2924， 1562, 1504, 1425, 1352,745

1HNMR{CDCI3) S： 8.09(1H, s) , 7.65(1H, AB, J=8.3) , 7.46(1H, d, J=6.8),7.36(1 H, AB, J=8.3) , 7.25-7.16 (2H, m)， 7.10(1H, t, J=7.8)， 7.00-6.99 (2H, m),6.90(lH ,t,J =8.3),4.46(2H, s),3.43(2H, t, J=7.3),3.04(2H, d, J=ll.7),2.85(1H, tt, J= 11.7, 3.7) , 2.78(3H, s) , 2. 6 (2H, t, J=7.3) , 2.18-2.07(4H， m)， 1.94-1.77 (4H,m )

MS:426(M+)

実施例 5 0

4,5-ジヒドロ-卜メチル - 5-[3-[4-(3-インドリル）ピぺリジン- 1- ィル] プロピル] [1,2，4]トリアゾロ [4,3-a] キノキサリン · フマル酸塩（50)

COク H

(5 0) 2

実施例 4 9の化合物 3.50g をエタノール- クロ口ホルム： l)20mi に溶解し、この中にフマル酸 0.96g のエタノール溶液（5ml) を加える。溶媒を留去し結晶化させ題記化合物を白色結晶として 4.45g 得る。

mp:145~147 。C

元素分析： C26H30N6 · C4 H4 0 として

計算値： C，66.40; H,6.32;N, 15.49

実測値： C，66.38; H,6.21;N,15.46

IR(KBr) cm- : 3410, 1678, 1562, 1433, 1342, 1228, 982, 748, 648 実施例 5 1 ~ 6 8

以下実施例 4 9と同様の操作を行い 18の代わりに 38を用いて 51を、 18の代わりに 35を用いて 52を、 18の代わりに 36を用いて 53を、 4- (3 - インドリル）ピぺリジンの代わりに 4- (5- メトキシ -3- インドリル）ピペリジンを用いて 54を、 4- (3—インドリル）ピぺリジンの代わりに 4-(5- クロ口- 3- インドリル）ピぺリジンを用いて 55を、 4- (3- インドリル）ピぺリジンの代わりに 4- ( 5- ブロモ -3- インドリル）ピぺリジンを用いて 56を、 4- (3- インドリル）ピぺリジンの代わりに 4-(5 - フルォロ -3- インドリル）ピぺリジンを用いて 57を、 4-(3- ィンドリル）ピぺリジンの代わりに 4- (5- メチル -3- インドリル）ピぺリジンを用いて 58を、 4-(3- インドリル）ピぺリジンの代わりに 4- (6- メトキシ -3 - ィンドリル）ピぺリジンを用いて 59を、 4-(3- インドリル）ピぺリジンの代わりに 4- (6- メチル -3- インドリル）ピぺリジンを用いて 60を、 4- (3- インドリル ) ピぺリジンの代わりに 4-(6- フルォロ- 3-インドリル）ピぺリジンを用いて 61を、 4-(3- インドリル）-ピぺリジンの代わりに 4- (2- メチル -3- インドリル ) ピぺリジンを用いて 62を、 4- (3- インドリル）ピぺリジンの代わりに 4-[ 1，2 ，3 , 6- テトラヒドロ- 4- (3-ィンドリル）ピリジンを用いて 63を、 4- (3- インドリル）ピぺリジンの代わりに 4- (卜ェチル -3- インドリル）ピぺリジンを用いて 64の各化合物を、 18の代わりに 34を用い 65を、 18の代わりに 39を用いて 66 、 18の代わりに 40を用いて 67を、 18の代わりに 41を用いて 68の各化合物を得る

_R1 CH₂)m-N

化合物 Rl R2 R3 R4 R5 m R7 R8 R9

-

5 1 Μ e Η Η Η 4 Η Η Η

5 2 Ε t Η Η Η 3 Η Η Η

53 Ρ r Η Η Η 3 Η Η Η

54 Μ e Η Η Η 3 Η Η 5 - Μ e 〇

5 5 Μ e Η Η Η 3 Η Η 5 - C 1

56 Μ e Η Η Η 3 Η Η 5-Β r

5 7 Μ e Η Η Η 3 Η Η 5-F

58 Μ e Η Η Η 3 Η Η 5-Μ e

59 Μ e Η Η Η 3 Η Η 6-Μ e 0

6 0 Μ e Η Η Η 3 Η Η 6-Μ e

6 1 e Η Η Η 3 Η Η 6-F

6 2 Μ e Η Η Η - 3 Μ e Η Η

6 3 Μ e Η Η Η 3 Η Η Η

64 Μ e Η Η Η 3 Η Ε t Η

6 5 Μ e 7 -C 1 Η Η 3 Η Η Η

6 6 Μ e 7— F Η Η 3 Η Η Η

6 7 Μ e 8 - F Η Η 3 Η Η Η

6 8 Μ e Η Μ e Η 3 Η Η Η 1 4， 5 -ジヒドロ- 1- メチル -5-[3 - [4-(3 -インドリル）ピぺリジン- 1- ィル ] ブチル ][1，2，4]卜リアゾロ [4,3-a] キノキサリン

卜ェチル -4， 5- ジヒドロ- 5 - [3-[4-(3 -インドリル）ピぺリジン- 1- ィル ] プロピル][1,2，4]卜リァゾロ[4，3-&] キノキサリン

4, 5-ジヒドロ- 1- プロピル - 5-[3-[4-(3-インドリル）ピぺリジン- 1- ィル] プロピル] [1,2,4]トリァゾロ [4,3-a] キノキサリン

: 4， 5-ジヒドロ- 1- メチル -5-[3- [4-(5—メトキシ -3- インドリル）ピペリジン- 1- ィル] プロピル] [1,2，4]トリァゾロ [4,3- a] キノキサリン 5 : 4， 5-ジヒドロ-卜メチル- 5 - [3-[4 -（5-クロ口- 3- インドリル）ピベリジン- 1- ィル] プロピル] [1,2,4]トリァゾロ [4， 3-a] キノキサリン 6 : 4， 5-ジヒドロ-卜メチル -5-[3-[4 -（5-ブロ乇 -3- インドリル）ピベリジン -1- ィル] プロピル][1，2，4]トリァゾロ[4，3-&] キノキサリン 7 : 4， 5-ジヒドロ- 1- メチル -5 - [3-[4-(5-フルオロ- 3- インドリル）ピペリジン- 1- ィル] プロピル] [1,2,4]卜リアゾロ [4， 3 - a] キノキサリン 8 : 4,5-ジヒドロ-卜メチル -5 - [3-[4-(5-メチル -3- インドリル）ピベリジン -1- ィル] プロピル] [1, 2， 4]トリァゾロ [4, 3-a] キノキサリン 9 : 4， 5-ジヒドロ- 1- メチル -5-[3-[4 -（6 -メトキシ- 3- インドリル）ピペリジン- 1- ィル] プロピル ][1，2，4]卜リアゾロ [4，3-a] キノキサリン 0 : 4， 5-ジヒドロ-卜メチル -5-[3-[4-(6-メチル -3- インドリル）ピベリジン -1- ィル] プロピル] [1, 2， 4]トリァゾロ [4， 3-a] キノキサリン 1 : 4， 5-ジヒドロ-卜メチル- 5-[3-[4-(6 -フルオロ- 3- インドリル）ピペリジン- 1- ィル] プロピル] [1,2,4]卜リアゾロ [4, 3-a] キノキサリン : 4， 5 -ジヒドロ- 1- メチル- 5-[3-[4 -（2-メチル -3- インドリル）ピベリジン -1- ィル] プロピル][1，2,4]トリァゾロ [4，3-&] キノキサリン： 4， 5 -ジヒドロ -卜メチル- 5-[3-[1, 2,3,6- テトラヒドロ- 4- (3-ィンドリル）ピリジン-卜ィル] プロピル][1,2，4]トリァゾロ [4，3-&] キノキサリン

: 4,5-ジヒドロ-卜メチル -5-[3-[4-(1-ェチル -3- インドリル）ピベリジン -1- ィル] プロピル] [1,2， 4]トリァゾロ [4,3- a] キノキサリン . フマル酸塩

: 7-クロロ- 4， 5- ジヒドロ- 1- メチル - 5 - [3-[4— (3-インドリル）ピベリジン- 1- ィル] プロピル] [1,2,4]トリァゾロ [4，3-a] キノキサリン : 7-フルオロ- 4,5- ジヒドロ- 1- メチル -5-[3 - [4- (3-インドリル）ピペリジン- 1- ィル〕プロピル] [1， 2,4]トリァゾロ [4， 3-a] キノキサリン : 8 -フルォ口- 4， 5- ジヒドロ-卜メチル - 5-[3-[4-(3-インドリル）ピペリジン-卜ィル] プロピル] [1， 2,4]トリァゾロ [4， 3-a] キノキサリン . フマル酸塩

Z00/O £S/Z6dfJl08 SS6

CO

cn

1

δ

215888959 78 465 2740143

CSH922N C h广r61-

76810O〜 O

¾^ 実測値： C，70.37; H，6.39;N, 18.64; F,4.11

IR(KBr) cm- ： 3176,2926, 1562, 1504, 1475， 1429, 1352, 1168, 936, 743 HNMR(CDC13) δ： 8.29(lH，brs),7.47(lH，dd, J-8.1, 1. ) , 7.29 ( 1H, dd, J=

8.8_>4.4),7.25-7.21(2H,m),7.06{lH,d_I J=2.1),7.00(1 H，d， J=8.6)，6.96(lH，d, J=9.2)，6.93(lH，m)，4.43(2H，s ),3.46 (2H, t, J=6 · 9)， 3.28(2H， m)， 2.87 ( 1H， m)， 2.79 (3H ，s),2.72(2H,n0,2.45(2H,in)，2.2-2.0(6H，ni)

MS: 444 (M+)

：淡黄色結晶

mp: 207 -212 °C

元素分析： C27H32N6 として

計算値： C, 73.60; H ,7.32;N, 19.07

実測値： C, 73.89; H ,7,56;N, 19.32

IR(KBr) cm- 1： 3232， 1562， 1502, 1468, 1454, 1433,750

1HNMR(CDC13) δ： 7.85(lH，s),7.64(lH，'d,J=7.9〉，7.36(lH，s),7.31(lH，t

, J=7.2),7.20(lH,d,J=8.2),7.11 ( 1H, d, J=8.2) , 6.96 (1 H,s) 6.98(1H， t-like),6.90(lH, t, J=8.2),4.45(2H, s) ,3.47(2H, t, J=7.2),3.09 (2H, d, J =l 1.9) , 2.83( 1H, m) , 2 .77(3H,s),2.54(2H,t, J=7.6),2.40(3H,s)_I2.25(2H, t- 1 ike), 2.04 (2H,m)， 1.96(2H, m) , 1.86(2H, in)

MS: 440 (M+)

：淡黄色結晶

mp： 184-187 °C

元素分析： C27H32N6 〇として

計算値： C, 71.03; H,7.06;N, 18.41

実測値： C, 70.86; H ,6.93;N, 18,56

IR(KBr) cm- ： 1562, 1504, 1460, 1425, 1162,745

HNMR(CDC13) δ： 7.88(lH,brs),7.51(lH,d,J=8.8),7.46(lH,dd, J=7.8, 1

.2),7.23(lH,td, J=7.8, 1.2),7.00(1H, d, J=7.8), 6.9

60

C ~O、

// δοοzedfJDdS8S6 OM - ^^

99：

ts 〇

H 6 7 ：淡褐色ァモルファス

元素分析： C26H29N6 F · C4 H4 04 として

計算値： C, 64.27; H ,5.93;N, 14.99; F,3.39 実測値： C，64.15; H ,6.08;N, 14.85; F.3.57

IR(KBr) cm-i ： 2928, 1562, 1419, 1193,743

1HNMR(CDC13) S： 8.10(1H, s) , 7.74(1H, m), 7.62(1H, dd, J=7.9, 3.7) , 7.37(1 H, d, J=9.2) , 7.23(1H, dd, J=7.6， 2. ) , 7.18 (IH， t， J=7.9)， 7.10 ( IH, t, J=7.6)， 7. 00 (IH, dd, J=l 1.0, 3.7) , 6.98(1H, dd, J=7.3 , 2.4) , 4.40(2H, s) , 3.41 (2H, t, J=7.3 ),3.21 (2H， brs), 2.78(3H, s)， 2.39 (2H， brs), 2.13(2H, d, J=13.5), 1.71 (6 H, m)

MS: 444 (M+)

6 8 ：淡褐色ァモルファス

元素分析： C27H32N6 として

計算値： C, 73.60; H,7.32;N, 19.07

実測値： C, 73.38; H,7.56;N, 18.86

IR(KBr) cm-i ： 2930, 1555, 1502, 1431,1350,1247,745

1HNMR(CDC13) δ： 8.14( IH, s) , 7.63 (IH, d, J=8.1),7.47(1H, dd, J=8.1， 1.5)，

7.36(lH,d， J=8. l)，7.24(lH，td， J=8.1, 1.5), 7.17(lH,td, J=8.1, 1.1)，7.09(1H， td, J=7.4, 1.1) , 6.99(1H, m) , 6.96(1 H,d, J=8.0),6.91(1H, td, J=7.4, 1.1),4.89(1H, q, J=6.6), 3.59(lH,quint,J=6.6),3.23(lH,quint,J=7.0)_f3.05(2H, t, J=9.8),2.88(lH,m),2.78(3H, s)， 2.47(2H， m) , 2.17(2H, m)， 2.07(2H, d, J=13.1), 1.89(4H, m)， 1.28(3H, d， J=6.6) MS: 440 (M+) 実施例 69〜94

4-(3—インドリル）ピペリジンの代わリに以下の化合物を用いる以外は実施例 49と同様の操作により、各化合物を得る。卜 [(4 -クロ口フエニル）フエ二ルメチル] ピぺラジンを用いて 69を、卜（4- クロ口ベンジル）ピぺラジンを用いて 70を、 1-[1-(1-エトキシェチル）ベンズイミダゾール -2- ィル] ピペラジンを用いて 71を、 1 - [1-(1 -エトキシェチル）ベンズイミダゾール -2- ィル] ホモピペラジンを用いて 72を、 4-[1-(4-フルォロベンジル）ベンズイミダゾール -2 - ィルァミノ ] ピぺリジンを用いて 73を、 4 -（ヒドロキシジフエニルメチル ) ピぺリジンを用いて 74を、 4- [ ヒドロキシビス（4- フルオロフェニル）メチル] ピぺリジンを用いて 75を、 4 -（ジフエニルメトキシ）ピぺリジンを用いて 76を、 4- [ ビス（4- フルオロフェニル）メチレン] ピぺリジンを用いて 77を、 4-(5H-ジベンゾ [a,d] シクロヘプテン- 5- イリデン）ピぺリジンを用いて 78を、 4-( ジフエニルメチル）ピぺリジンを用いて 79を、 4-(1,2- ベンズイソキサゾール -3- ィル）ピぺリジンを用いて 80を、 4 -（2- ケト -1- ベンズイミダゾリニル）ピぺリジンを用いて 81を、 4 - (1H- ピロ口 [2，3-b] ピリジン- 3- ィル）ピぺリジンを用いて 82を、 4-(1Η-ピロ口 [3,2-c] ピリジン- 3- ィル）ピベリジンを用いて 83を、 4-(1Η -ピロ口 [3,2- b] ピリジン- 3- ィル）ピぺリジンを用いて 84を、 3 -（ジフエニルメチレン）ピロリジンを用いて 85を、 4-(2- メトキシフエニル）ピぺラジンを用いて 86を、 4-(10,11- ジヒドロ- 5H -ジベンゾ [a,d] シクロヘプテン- 5- イリデン）ピぺリジンを用いて 87を、 4-(6, 11-ジヒドロジベンゾ [b.e] ォキセピン- 11-イリデン）ピぺリジンを用いて 88を、 4-(2- クロ口チ才キサンテン- 9- ィリデン）ピペリジンを用いて 8 9 の各化合物を得る。

18の代わりに 41、 4- (3- インドリル）ピぺリジンの代わりに 4-[ ヒドロキシビス（4- フルオロフェニル）メチル] ピぺリジンを用いて 90を、 18の代わりに 41、 4 - (3-インドリル）ピぺリジンの代わりに 4- [ ビス（4- フルオロフェニル ) メチレン] ピぺリジンを用いて 91を、 18の代わりに 35、 4-(3- インドリル）ピぺリジンの代わりに 4-( ジフエニルメチレン）ピぺリジンを用いて 92を、 18 の代わりに 41、 4- (3- インドリル）ピぺリジンの代わりに 4- ( ジフエ二ルメチレン）ピぺリジンを用いて 93を、 18の代わりに 37、 4-(3- インドリル）ピペリジンの代わりに 4- ( ジフエ二ルメチレン）ピぺリジンを用いて 94の各化合物を得る。化合物構造式

6 9

( 6 9 )

7 0

7 1

(7 1 )

72

(7 2)

(7 3)

(74)

5

6

7

Me — (CH₂)₃ (7 7)

8

_ΜΛΝ N-(CH₂₎₃ (7 8)

(8 0)

(8 3)

8 4

5

6

7

(90)

M ( 9 3 )

： 4,5-ジヒドロ- 1- メチル -5-[3-[4-[(4- ク口口フエニル）フエニルメチル] ピぺラジン- 1- ィル] プロピル] [1,2,4] トリァゾロ [4, 3-a] キノキサリン

: 4，5-ジヒドロ- メチル -5-[3- [4- (4—クロ口ベンジル）ピぺラジン - 1- ィル] プロピル] [1，2，4]トリァゾロ [4，3-a] キノキサリン ' フマル酸塩： 4, 5-ジヒドロ- 1- メチル -5-[3- [4- [1- (1- エトキシェチル）ベンズイミダゾール -2- ィル] ピぺラジン- 1- ィル] プロピル] [1，2，4]トリァゾロ

[4, 3-a] キノキサリン . フマル酸塩

： 4, 5-ジヒドロ- 1- メチル -5-[3-[4-[1-(1- エトキシェチル）ベンズイミダゾール- 2- ィル] ホモピぺラジン-卜ィル] プロピル] [1，2，4]トリアゾロ [4， 3-a] キノキサリン · 酒石酸塩

: 4, 5-ジヒドロ- 1- メチル -5-[3-[4- [卜（4- フルォロベンジル）ベンズィミダゾール -2- ィルァミノ〕 -ピペリジン- 1- ィル] プロピル] [1,2,4]卜リアゾロ [4, 3-a] キノキサリン

4 : 4, 5-ジヒドロ- 1- メチル -5~[3-[4- (ヒドロキシジフエニルメチル）ビぺリジン- 1- ィル] プロピル] [1,2, 4]卜リアゾロ [4， 3-a] キノキサリン ' 酒石酸塩

5 : 4,5-ジヒドロ- 1- メチル- 5-[3-【4- [ヒドロキシビス（4- フルオロフェニル）メチル] ピぺリジン- 1- ィル] プロピル] [1,2,4]卜リアゾロ [4,3 - a

] キノキサリン ·酒石酸塩

6 : 4，5-ジヒドロ- 1- メチル -5-[3 [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジン- 1

- ィル] プロピル][1，2，4]トリァゾロ[4,3-&] キノキサリン ' 酒石酸塩 7 : 4，5 -ジヒドロ-卜メチル -5-[3-[4 - [ビス（4- フルオロフェニル）メチレン] ピぺリジン- 1- ィル] プロピル][1,2，4]卜リァゾロ[4,3-&] キノキサリン

8 : 4,5-ジヒドロ- 1- メチル -5-[3-[4-(5H- ジベンゾ [a, d] シクロヘプテン -5 - イリデン）ピぺリジン- 1- ィル] プロピル][1,2，4]トリァゾロ[4，3 - a] キノキサリン

9 : 4，5-ジヒドロ-1- メチル -5-[3-[4- (ジフエニルメチル）ピぺリジン- 1- ィル] プロピル] [1,2,4]トリァゾ口 [4,3 - a] キノキサリン

0 : 4，5-ジヒドロ-1- メチル -5-[3-[4-(1，2-ベンズイソキサゾール- 3- ィル

) ピぺリジン- 1- ィル] プロピル] [1,2, 4]トリァゾロ [4,3- a] キノキサリン

1 : 4，5-ジヒドロ-1_ メチル -5-[3 - [4-(2 -ケト -1- ベンズイミダゾリ二ル）ピぺリジン- 1- ィル] プロピル][1,2，4]トリァゾロ[4，3-&] キノキサリン

: 4,5-ジヒドロ- 1- メチル -5-[3-[4-(1Η- ピロ口 [2， 3-b] ピリジン - 3- ィル）ピぺリジン- 1- ィル] プロピル] [1,2， 4]トリァゾロ [4, 3-a] キノキサリン · フマル酸塩

: 4，5-ジヒドロ- 1- メチル -5-[3-[4-(1Η- ピロ口 [3，2-c] ピリジン- 3- ィル）ピぺリジン- 1- ィル] プロピル][1,2,4]トリァゾ13[4，3-&] キノキサリン

: 4,5-ジヒドロ- 1- メチル - 5-[3-[4-(1Η- ピロ口 [3， 2- b] ピリジン- 3- ィル）ピぺリジン-： I- ィル] プロピル] [1,2， 4]トリァゾロ [4, 3- a] キノキサリン 8 5 ： 4, 5-ジヒドロ- 1- メチル -5-[3- [3- (ジフエニルメチレン）ピロリジン- 1

- ィル] プロピル] [1， 2， 4]トリァゾロ [4， 3-a] キノキサリン

8 6 : 4, 5-ジヒドロ- 1- メチル- 5-[3 - [4- (2 -メトキシフエニル）ピぺラジン- 1

- ィル] プロピル][1，2,4]トリァゾロ[4，3-&] キノキサリン

8 7 : 4，5-ジヒドロ-卜メチル -5-[3-[4-(10,11-ジヒドロ- 5H-ジベンゾ [a，d] シクロヘプテン- 5- イリデン）ピぺリジン- 1- ィル] プロピル] [1,2， 4] トリァゾロ [4, 3-a] キノキサリン

8 8 : 4, 5-ジヒドロ- 1- メチル -5-[3-[4-(6, 11- ジヒドロジべンゾ [b. e] ォキセピン- 11-イリデン）ピぺリジン- 1- ィル] プロピル] [1,2，4]トリァゾ口 [4， 3-a] キノキサリン

8 9 : 4，5-ジヒドロ- 1- メチル -5-[3 - [4 -（2-クロ口チォキサンテン- 9- イリデン）ピぺリジン- 1- ィル] プロピル] [1,2,4]トリァゾロ [4,3-a] キノキサリン

9 0 ： 4, 5-ジヒドロ- 1,4- ジメチル -5- [3-[4- [ヒドロキシビス（4- フルオロフェニル）メチル] ピぺリジン- 1- ィル] プロピル] [1,2，4]トリァゾロ [4

, 3-a] キノキサリン

9 1 ： 4， 5-ジヒドロ- 1,4- ジメチル- 5 - [3-[4- [ビス（4- フルオロフェニル）メチレン] ピぺリジン- 1- ィル] プロピル] [1,2,4]卜リアゾロ [4， 3- a] キノキサリン · フマル酸塩

9 2 ： 1-ェチル -4,5- ジヒドロ- 5-[3 - [4- (ジフエニルメチレン）ピぺリジン- 1

- ィル] プロピル] [1，2，4]トリァゾロ [4,3-a] キノキサリン

9 3 ： 4，5-ジヒドロ- 1,4- ジメチル -5-[3- [4- (ジフエニルメチレン）ピベリジン- 1- ィル] プロピル] [1,2,4]トリァゾロ [4,3-a] キノキサリン

9 4 ： 4， 5 -ジヒドロ- 1， 4， 4- トリメチル -5-[3-[4- (ジフヱニルメチレン）ピぺリジン- 1- ィル] プロピル][1,2，4]トリァゾロ[4，3-&] キノキサリン上記の化合物は下記の物性値を持つ。化合物スぺクトルデータ

6 9 ：白色結晶

mp: 176 -178 。C (分解）

元素分析： C30H33N6 C 1 として

計算値： C, 70.23; H ,6.48;N, 16.38; C 1 ,6.91 実測値： C, 70.37; H，6.43;N， 16.39; C I ,6.93

IR(KBr) cm-i ： 2814, 1504, 1143, 1089, 1011,756

1HNMR(CDC13) δ ： 7. 4(1H, dd, J=7.8, 1.5), 7.38-7.35 (3H， m) , 7.37(2H,AB, J

=8.3) , 7.34-7.27(1H, m), 7.2 (2H, AB, J=8.3) , 7.19(2H, m) ,6.93(lH,dd, J=7.8, 1.0) , 6.89(1H, td, J=7.8, 1.0) , 4.42( 2H, s),4.21(lH,s),3.37(2H, t, J=7.3) , 2.77 (3H, s)， 2.47( 8H, brs) , 2. 1 (2H, t,J=6.8) , 1.82(2H, quint, J=7.1 )

MS: 5I2(M+)

：淡褐色結晶

mp： 140 〜142 。C

元素分析： C24H29 6 C I · 2 C4 H4 04 として

計算値： C, 57. 4; H,5.57;N, 12.56; C 1 ,5.30 実測値： C;57.69; H，5.83;N， 12.77; C 1， 5.58

IR(KBr)cm-i ： 2942, 2814, 1504, 1431, 1350， 1156, 1013， 748

1H腿（CDC13) δ： 7.46(1H, AB,J=7.8) , 7.29-7.20 (5H， m)， 6.95 (1H， AB, J=8.3

) ,6.90(lH,t, J=7.8),4.44(2H,s),3.47(2H,s),3.39(2H, t, J=7.3),2.78(3H, s)， 2. 7(8H, brs), 2.40(2H, t, J=7.3)

1.83(2H,m)

MS: 436 (M+)

：無色ァモルファス

元素分析： C28H36N8 0 · 2 C4 H4 04 として

計算値： C，59.01; H，6.05;N， 15.29

実測値： C，58.78; H,6.26;N, 15.53

IR(KBr) cm-i ： 2934, 2854, 1522, 1504, 1466,1122, 7,48

1HNHR(CDCI3) 8： 7.62(lH,m),7.47(lH, dd, J=8.3, 1.5), 7.31 (lH，m), 7.25(1

H，m),7.18(2H,m),7.01(lH,d, J=7.8),6.92(1H, t, J=7.3),

4.46(2H,s),4.20(2H, t, J=5.9),3.83(2H, t， J=5.9)， 3·48(.

2H, t, J=6.8) , 3.46(2H, q, J=6.8), 3.41 (4H, t, J=4.6) , 2.79

(3H,s),2.65(4H, brs)_f2.50(2H， t， J=6.8), 1.89(2H， quint

, J=6.8), 1.15(3H,t,J=6.8)

MS: 50KM+H) +

：白色結晶

mp: 92〜95°C 元素分析 C29H38N8 0 - 2(C4H606) として

計算値： C，54.54; H ,6.19;N, 13.75

実測値： C，54.90; H ,6.20;N, 13.48

IR(KBr) cnr] 3406,2974,2880, 1729， 1611, 1504， 1125， 752 ：白色結晶

mp： 139 -146 °C (分解）

元素分析： C32H35N8 F · 1.5(C4H606 · H20)として

計算値： C, 58.08; H,5.90;N, 14.26

実測値： C，58.47; H ,6.20;N, 13.98

IR(KBr) cm-i 3320, 1562, 1504, 1309, 1267,748,681,487

：淡黄色結晶

mp: 139 〜142 °C

元素分析： C31H35N5 0 · C4H606 · H20 として

計算値： C, 63.53; H,6.55;N, 10.58

実測値： C，63.82; H,6.54;N, 10.16

IR(KBr)cm-i 3324, 1562, 1502， 1433, 1307， 1265， 1069, 752, 704, 681 ：白色結晶

mp： 141 -144 °C (分解）

元素分析： C31H33N5 〇F2 · C4H606 · H20 として

計算値： C，60.25; H ,5.92;N, 10.04

実測値： C, 60.49; H,5.86;N, 9.91

IR(RBr) cm- 3322， 1603, 1506， 1307, 1265, 1220,837,752, 681,571 ：白色結晶

mp： 191 〜192 。C

元素分析： C31H35N5 0 ♦ C4H606 · H20 として

計算値： C，63.53; H，6.55;N， 10.58

実測値： C, 63.76; H ,6.17;N, 10.48

lR(RBr)cra-i 3322, 1678, 1427, 1307, 1265, 1067,681,485

：白色結晶

mp： 130 -132 °C

元素分析： C31H31N5 F2 として

計算値： C.72.78; H，6.11;N, 13.69

実測値： C，72.50; H，6.19;N， 13.65

I

置 (HS Hnr

+ o/AcdSsozedf S8 OAV一6

1

O

O3

1

ρΗΐί^ 言) 462 +

00

曰

/A £ooz6df:sS OzsL0S86M S

CO

00

(OiS

：白色結晶

mp: 148 〜150 °C

元素分析： C32H33N5 0 · 1/2H20として

計算値： C, 74.97; H,6.69;N,13.66

実測値： C，74.84; H,6.68;N, 13.31

IR(KBr)cm- ： 2952,1504, 1481,752

1HNMR(CDC13) δ： 7.46(1Η, dd, J=7.8, 1.5), 7.36(1H, ABd, J=6.8, 1.5),7.31(1H

, td, J=7.3, 1.5), 7.28-7.20 (2H, m) ,7.15(1H, ABd, J=7.3,1.5 )，7.09(1H, td-like, J=7.8, 1.5), 7.01 (IH, dd, J=7.3, 1.5), 6 .97(1H， d, J=7.3), 6.90(1H， td, J=7.3， 1.5)， 6.81 ( IH, td, J=7 • 3，1.0),6.76(1H， dd, J=8.3, 1.0),5.72(1H,AB, J=12.2),4.7 8(1H, AB, J=12.2)， . 5 (2H, s)， 3.41 (2H, t, J=6.8)， 2.77(3H, s)， 2.75-2.57(4H, m)， 2.40(4H, m)， 2.26 ( 1H， m)， 2.10(1H, m) , 1.85(2H,quint, J=6.8)

MS: 503 (M+)

：黄色アモルファス

元素分析： C31H30N5 S C 1 として

計算値： C，68.94; H,5.60;N,12.97; S ,5.94;C 1 ,6.56 実測値： C, 69.13; H，5.77;N, 13.11; S , 6.25; C 1 , 6.83 IR(KBr)cm-i :2932, 1560, 1504， 1433, 1096,754

1HNMR(CDC13) δ： 7. 8-7. 5(2H, m) , 7. 0 (IH, AB, J=8.3) , 7.31-7.19(5H,m),7.

16(1H, dd, J-8.3, 2.0)， 6.97(1H, d， J=8.3), 6.91 (IH, t, J=7.3 ) , . (2H, s)， 3.41 (2H, t， J=7.3) , 2.78 (3H+2H, s+m)， 1.71 (4 H,m)，2.41(2H， t,J=6.8),2.13(2H, m), 1.87(2H, quint, J=6.8 )

MS: 539 (M+)

：無色アモルファス

元素分析： C32H35N5 0 F2 として

計算値： C, 70.70; H, 6. 9; N, 12.88; F.6.99 逋 739：rf-

CD l

3：

r(t CO •-3 ゝ ' σ ¾

<Γ3 a M a 臼 ΓΠ B

C 1

()C MR 3 S CO 1 )tc aml

CCH IMDl I 計算値： C, 78.49; H,7.20;N, 14.30

実測値： C, 78.69; H,7.37;N, 14.01

IR(KBr) cm- 2930, 1553, 1502, 1468, 1429, 1350, 750， 704

1HNMR(CDC13) δ 7. 6 (1H, d_r J=7.8) , 7.29-7.25 (4H, m), 7.22-7.16(4H,m)， 7.1

2-7.10 (3H, m) , 6.93 (1H, d, J=7.8) , 6.90 (1H, t， J=7.3) ,4.88( 1H, q, J=6.9),3.57(1H, quint, J=6.8), 3.2I(1H, quint, J=6.8 )， 2.78<3H, s)， 2.47-2.40(10H, m) , 1.84(2H, quint, J=6.8) , I .27(3H,d,J=6.9)

MS: 490(M+H) +

94 ：無色アモルファス

元素分析： C33H37N5 として

計算値： C，78.49; H,7.40;N,13.90

実測値： C, 78.58; H,7.13;N, 14.27

IR(KBr) cm-i ： 2934, 1537, 1502, 1466, 1427, 748, 702

1H蘭 R(CDC13) δ： 7.45C1H, d， J=8.3)， 7.30-7.2 (4H, ra),7.24-7.14(4H, m),7.1

4-7.11 (3H, m) , 6.97(1H， d, J=8.3)， 6.90(1H, t， J=7.8) , 3.41 ( 2H, t， J=7.3), 2.77(3H, s) , 2.54-2.37(10H, m) , 1.77C2H, quin t, J=7.3), 1.62(6H,s)

MS: 504(M+H) +

実施例 95

l-(3- クロ口プロピル） - 4-ベンゾィルピぺリジン（95)

4 -べンゾィルビペリジン塩酸塩 50. Og、 1-ブロモ -3- クロ口プロパン 69.5g、および硫酸水素テトラプチルアンモニゥム L36g を、トルエン 200ml 、 25%水酸化ナトリウム水溶液 64mlからなる混合溶媒中に加え、室温で 30時間攪拌する。反応液に水 200ml を加えて酢酸ェチルで抽出する。有機層を濃縮後、カラムクロマトグラフィ—で精製して題記化合物を無色結晶として 39.6g 得る。

m_P:72 〜73°C (分解）

IR(RBr)cra-i :2942,2816, 1649, 1562, 1456, 1292,984,700

1HNMR(CDC13) δ： 8.00-7.82(2Η, m) , 7.65-7.22(3Η, m) , 3.61 (2Η, t, J=6.4) , 3.42- 2.81{3H,ffi),2.58(2H,t, J=7.0),2.32-1.61{8H,m)

MS:265(M+)

実施例 9 6

l-(3- クロ口プロピル） - 4-[ ヒドロキシ（4- ジメチルァミノフエニル）フエニルメチル] ピペリジン（96)

実施例 9 5の化合物 5.0gを乾燥テトラヒドロフラン 30mlに溶解する。 0°Cに冷却後、 P-ジメチルァミノフェニルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液（ 1 M溶液）を 30ml滴下する。室温で 1時間攪拌後、飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出する。有機層を濃縮後、カラムクロマトグラフィ一で精製して題記化合物を淡黄色アモルファスとして 5.5g得る。

IR(neat)cm- ： 3302, 2940, 1611, 1524, 1439, 948， 818, 727, 700

1HNMR(CDC13) 8 :7.51-7.12(7H, m), 6.78-6.57 (2H, m)， 3.56(2H, t, J=6.7) , 3.08 - 2

.81(8H,m),2.57-2.32(2H₎m),2.16-1.31 (9H, m)

MS:386(M+) 卖施例 9 7

1-(3- クロ口プロピル） -4-ェ卜キシカルボ二ルビペリジン（97)

C! ひ COoEt ( 9 7 )

250ml の 2-ブタノン中に、ェチルイソ二ペコテート 26. lg 、卜ブロモ -3- クロロプロパン 52.5g 、炭酸カリウム 34Ag を加え、 5時間還流する。無機物をろべつ後、ろえきを濃縮、減圧蒸留し（I20°C/0.2nmiHg) 題記化合物を無色油状物として 18.0g 得る。

IR(neat)cm- :2954,2812, 1734, 1450, 1379, 1296, 1261, 1181， 1050

1HNMR(CDCI3) δ： 4.13 (2Η, q, J=7.3), 3.58 (2H, t， J=6.6)， 3.00-2.72(2H, m) , 2.58

実施例 9 8

I-(3- クロ口プロピル） -4-[ ヒドロキシビス（4- ジメチルァミノフエニル）メチル] ピペリジン（98)

実施例 9 7の化合物 2.5gを乾燥テ卜ラヒドロフラン 20mlに溶解する。 0°Cに冷却後、 P-ジメチルァミノフエニルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液（ 1 M溶液）を 30nil滴下する。室温で 1時間攪拌後、飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、酢酸エデルで抽出する。有機層を濃縮後、カラムクロマ卜グラフィ一で精製して題記化合物を無色アモルファスとして 3.5g得る。 IR(KBr)cra-i :3336,2794, 1611, 1516, 1444, 1325， 1131， 1064,944,814

1HNMR(CDC13) δ： 7.38-7.16(4H, m) , 6.78-6.56(4H, m) , 3.57 (2H, t, J=6.7)， 3.05-

2.80( 14H, m) , 2.52-2.28(2H, ra) , 2.16- 1.31 (9H， ra)

MS:429(M+)

実施例 9 9 ~ 1 0 5

以下、実施例 9 6と同様の操作を行い、 P-ジメチルァミノフエニルマグネシゥムブロミドの代わりに m-トリルマグネシウムプロミドを用いて 99を、 P-ジメチルァミノフエ二ルマグネシウムブロ HOミドの代わりに m-メトキシフエ二ルマグネシゥムブロミドを用いて 100 を、 P-ジメチルァミノフエニルマグネシウムブロミドの代わりに 3, 4-ジメトキシフエ二ルマグネシウムプロミドを用いて 101 の各化合物を得る。

また、実施例 9 8と同様の操作を行い、 P-ジメチルァミノフエニルマグネシゥムブロミドの代わりに 0-卜リルマグネシゥムブ口ミドを用いて 102 を、 P-ジメチルァミノフエニルマグネシウムブロミドの代わりに 0 -メトキシフエニルマグネシゥムブ口ミドを用いて 103 を、 P-ジメチルアミノフエニルマグネシゥムブ口ミドの代わりに 3，4-ジメトキシフエニルマグネシウムプロミドを用いて 104 を、 p -ジメチルァミノフエニルマグネシゥムブロミドの代わリに 2-フリルリチウムを用いて 105 の各化合物を得る。

ο¾¹ 化合物 A r 1 A r 2

99 3-TolyI Ph

1 00 3-MeO-Ph Ph

1 0 1 3,4-(MeO)2Ph Ph

1 02 2-Tolyl 2-Tolyl

1 03 2-MeO-Ph 2-MeO-Ph

1 04 3，4-( MeO)2Ph 3,4-(MeO)2Ph

1 05 2-フリル 2—フリル 9 : I-(3- クロ口プロピル） - 4-[ ヒドロキシフエニル（3- トリル）メチル] ピぺリジン

00 : 1-(3- クロロプロピル）ヒドロキシ（3- メ卜キシフエニル）フエ二ルメチル] ピペリジン

0 1 : 1-(3- クロ口プロピル） -4-[ ヒドロキシ（3,4 - ジメトキシフエ二ル）フェニルメチル] ピペリジン

02 ： 1-(3- クロ口プロピル）ヒドロキシビス（2- トリル）メチル] ピペリジン

03 : 1 -（3- クロロプロピル） -4 - [ ヒドロキシビス（2- メトキシフエニル）メチル] ピぺリジン

04 : 1-(3- クロ口プロピル）ヒドロキシビス（3， 4- ジメトキシフエニル

) メチル] ピペリジン .

05 ： 1-(3- クロ口プロピル）ヒドロキシビス（2- フリル）メチル] ピぺリジン上記の化合物は下記の物性値を持つ, 化合物スぺクトルデータ

9 9 ：無色ァモルファス

IR(KBr)cm- 3400,2950,2812, 1738, 1603， 1491, 1448, 1257, 1143, 739, 708 1HNMR(CDC13) δ 7.56-6.90(9H， m)， 3.57(2H, t， J=6.8) , 3.07-2.81 (2H， m) ,

2.56-2.32(5H,m),2.13-1.38(9H, m)

MS: 357(M+)

1 0 0 :無色油状物

IR(Neat)cm-i 3500， 2950， 2814, 1736, 1601， 1489， 1448, 1251, 1050， 739, 706 1HNMR(CDC13) 8 7.56-6.92(8H, m),6.76-6.67(1H, m) , 3.77(3H, s) , 3.57(2H, t， J=6.7)，3.06— 2.83(2H，m)，2.59-2.31(2H，m)，2.18-1.42 (9H,m)

MS: 373(M+)

1 0 1 :淡緑色ァモルファス

IR(KBr)cm- ： 3370， 2950, 1516， 1448, 1259， 1137， 1027， 737， 700

1HNMR(CDC13) δ ： 7.58-6.72(8H, m) , 3.83(6H, s) , 3.56(2H, t, J=6.8) , 3.05-

2.80(2H, m)， 2.58-2.30(2H, m)， 2.21-1.41 (9H, m)

MS: 403(M+)

1 0 2 : 白色アモルファス

IR(KBr)cm-i ： 3380, 2952, 2774, 1487, 1460, 1379, 745, 656, 634

1HNMR(CDC13) S： 8.30-7.52(2H, br. ), 7.15-7.11 (4H, m), 7.04-6.95(2H, m) ,

3.59(2H,t, J=6.35),3.10(2H,d,J=7.32),2.04(6H,s)₎ 2.70-2.40(3H, br. ),2.30-L40(9H,m)

MS: 37KM+)

1 0 3 : 白色結晶

mp ： 141.5 -142.5 °C

IR(KBr)cm- ： 3492,2936,2810, 1487, 1468， 1437， 1381, 1286, 1243, 1058,

1023,750

1HNMR(CDC13) 8 ： 7.61 (2H, d, J=7.6) , 7.16(2H, dt, J=7.6, 0.9) , 6.97(2H, dt, J=7.6, 1.2), 6.75 (2H, dd, J=7.6, 0.9), 5.22(1H, br. ),3.58

(2H, t, J=6.6) , 3.49(6H, s)， 2.97(2H, d, J=l I.0)， 2.82( 1H, m) , 2.51 (2H, t, J=7.0)， 2.20-2.02(2H, m)， 1.99 (2H， quint. ,J= 6.7),1.75(2H,q,J=11.3),1.60-1.30(2H,br. )

MS: 403 (M+)

1 04 :無色ァモルファス

IR(KBr)c『i ： 3410,2942, 1512, 1462, 1412, 1259, 1139, 1025,762

1HNMRCCDC13) δ： 7.20-6.72(6H, m) , 3.84(12Η, s) , 3.58(2Η, t, J=6.8) , 3.14- 2.88(2Η， m) , 2.62-2.31 (2Η, m)， 2.16- 1.41 (9Η， m)

MS: 463 (Μ+)

1 05 :淡黄色結晶

rap ： 74~74.5°C

IR(KBr)cm-i ： 3076, 2952, 2786, 1154, 1042, 1013, 1002， 984， 959， 806, 735，

600

1HNMR(CDCI3) δ： 7. 0 (2Η, s) , 6.35-6.30 (4H, m),3.57(2H, m) , 3.02(2H， br. )，

2.82(lH,br.),2.53(2H,br.),2.31(lH, br.),2.04(4H,br.), 1.55(4H,br.)

MS: 323 (M+)

実施例 1 06

l-(3- クロ口プロピル） - 4- [ フエニル（4- 卜リル）メチレン] ピぺリジン（106)

4-[ フエニル（4_ トリル）メチレン〕ピぺリジン 5.3gと 1ーブロモー 3—クロ口プロパン 3ml,炭酸力リウム 5.3gに 2-ブタノン 60mlを加え， 5時間加熱還流し、実施例 32と同様の後処理を行い、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサ (+W)S9S ： SW

(8 "9=f ' nb Ή2)86'ΐ ' (s Ή9) OS 'Z ' (u Ήθΐ)62 'Z -19マ'（8·9=Γ 'ΗΖ) 09 'S ' (n 'H )S8 "9-00 'Z, ' 'H )Z0 Ί-ΙΖ 'L ： S (SlOaO)HWNHi

LL'Sl^'ZOOl Ό ΐ 'Π9ΐ '209ΐ '9062'0 6Z ： ι-πιο ( JH¾)HI

°¾r 2gg-sin ^呦

^mwm^^^ ^mm^ π:ι= ^ェ雞べ ^ crロ ^^〜ベ；^ 口ロ

、¾ つ ¥毘¾翁缀 °2ϋί¾ 、

¾氺、つ φ稱、 W¾ ^ェ翘 ¾ 、¾ つ ¾圓¾01 ¾ ³/^·0マ 4 ^ ^ ^ 峯氺凝^ 、ΐπΐ0ΐマ 4 A 4 q翘氺 Ίωοζベエ 4 -^LZ'

9 べ口/:ロロ ^ -ε-ϊ口 -i' A [ベ ^ {Λ( M - ） 1-

( 0 L )

-ε)-ΐ

Tonmw

(+W)6S8 ^:SW (9-g=f ';uinb'H2) 6Ί '(ui'HSI)IS - 09'Ζ· ( '9=f ' 'ΗΖ)ΐ9·ε'( 'Η6>38·9-6Ι 'L ： 9 (SIOaa)HWNHt

00Ζ,'89Α'9ΐ8'62Π '6621 'S SI 'IW '^ΐθΐ 'SQSZ' ZQZ ： ι-m }Π

°¾"會： '3ェっ ^呦^¾^^3¾导3 ^篛 ^ u^- (ε:ΐ= ^ェ雞 ½ ·· ベ

一 SOI—

£∑S0O/Z6df/JLDd S0S81/Z6 OAV 実施例 1 0 8

I -（3- クロ口プロピル）- 4-[ フエニル（3- トリル）メチレン] ピぺリジン（108)

実施例 9 9の化合物 2.35g を ΙΟπιίのェタノールに溶解させ 10m lの濃塩酸を加え 10 0 °Cで 1時間攪拌する。冷却後、水、水酸化ナトリウムを加え中和したのち、酢酸ェチルで抽出する。有機層を濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製し題記化合物を無色油状物として 1. 89g 得る。

IR(KBr)cm- ： 2931, 2802, 1501, 1438, 1371, 1301, 1127, 756, 704

1 HNMR(CDC 13) δ ： 7.56-6.90 (9Η, m) , 3.58 (2Η, t, J=6. ) , 2.61-2.22(13H, m) , 1.96

(2H, quint, J=6.8)

MS : 339 (M+)

実施例 1 0 9 ~ 1 2 5

以下、実施例 1 0 6と同様の操作を行い、 4-[ フエニル（4- トリル）メチレン ] ピぺリジンの代わりに 4 - [(4-メトキシフエニル）フエニルメチレン] ピベリジンを用いて 114 を、 4-[ フエニル（4- 卜リル）メチレン] ピぺリジンの代わりに 4-[(4-クロ口フエニル）フエニルメチレン] ピぺリジンを用いて 115 を、 4- [ フェニル（4- トリル）メチレン] ピぺリジンの代わりに 4 - [ フエニル（4- トリフルォロメチル）フエニルメチレン] ピぺリジンを用いて 116 を、 4 - [ フエニル（4 - トリル）メチレン] ピぺリジンの代わりに 4 - [ ビス [(4-トリフルオルメチル）フェニル] メチレン] ピぺリジンを用いて 117 を、 4-[ フエニル（4- トリル）メチレン] ピぺリジンの代わりに 4-[(4-フルオロフェニル）フエニルメチレン] ピぺリジンを用いて 118 の各化合物を得る。また、実施例 1 0 7と同様の操作を行い、 4-[ ビス（4- トリル）メチレン] ピペリジンの代わりに 4-[(3-クロ口フエニル）フエニルメチレン] ピぺリジンを用いて 119 を、 4-[ ビス（4- トリル）メチレン] ピぺリジンの代わりに 4- [ ビス（3 - クロ口フエニル）メチレン] ピぺリジンを用いて 120 を、 4 - [ ビス（4- トリル ) メチレン] ピぺリジンの代わりに 4-[ フエニル（2- ピリジル）メチレン] ピぺリジンを用いて 124 を、 4-[ ビス（4- トリル）メチレン] ピぺリジンの代わりに 4-[ ナフチルフエニルメチレン] ピぺリジンを用いて 125 の各化合物を得る。

また、実施例 1 0 8と同様の操作を行い、 99の代わりに 100 を用いて 109 を、 99の代わりに 101 を用いて 110 を、 99の代わりに 102 を用いて 111 を、 99の代わりに 103 を用いて 112 を、 99の代わりに 104 を用いて 113 を、 99の代わりに 96を用いて 121 を、 99の代わりに 98を用いて 122 を、 99の代わりに 105 を用いて 123 の各化合物を得る。

化合物 A r 1 A r 2

0 9 3- MeO-Ph Ph

1 0 3,4- ( Me0)2-Ph Ph

1 1 2-Tol l 2-Tolyl

1 2 2- MeO-Ph 2-MeO-Ph

1 3 3,4-( Me0)2-Ph 3,4-( Me0)2-Ph

1 4 4- eO-Ph Ph

1 5 4-Cl-Ph Ph

1 6 4-CF3 -Ph Ph

1 7 4-CF3 - Ph 4-CF3 -Ph

1 8 4-F-Ph Ph

1 9 3- Cl-Ph Ph 2 0 3- Cl-Ph 3- Cl-Ph

2 1 4- NMe2 - Ph Ph

2 2 4-NMe2 - Ph 4- NMe2 -Ph

2 3 2-フリル 2-フリル

2 4 2 -ピリジル Ph

2 5 2-ナフチル Ph ： 1 -（3- クロ口プロピル） - 4-[(3-メ卜キシフエニル）フエニルメチレン] ピぺリジン

： 1- (3- クロ口プロピル） -4-[ (3, 4-ジメトキシフエニル）フエニルメチレン] ピぺリジン

： 1-{3- クロ口プロピル）ビス（2- トリル）メチレン] ピぺリジン : 1-(3- クロ口プロピル） - 4-[ ビス（2- メ卜キシフエニル）メチレン] ビペリジン

： 1- (3- クロ口プロピル） -4 - [ ビス（3, 4- ジメトキシフエニル）メチレン ] ピペリジン

: 1 -（3- クロ口プロピル） -4-[ (4 -メトキシフエ二ル）フエニルメチレン] ピぺリジン

： 1-(3- クロ口プロピル） -4-[(4-クロ口フエニル）フエニルメチレン] ピペリジン

： 1-(3- クロ口プロピル）- 4-[[4- ( トリフルォロメチル）フエニル] フエニルメチレン] ピペリジン

： 1 -（3- クロ口プロピル）ビス [(4-( トリフルォロメチル）フエニル ] メチレン] ピペリジン

: 1-(3- クロ口プロピル） -4-[ (4-フルオロフェニル）フエニルメチレン] ピぺリジン

： 1-(3- クロ口プロピル） - 4-[ (3-クロ口フエニル）フエニルメチレン] ピペリジン

: 1-(3- クロ口プロピル） - 4-[ ビス（3- クロ口フエニル）メチレン] ピぺリジン

1 : l-(3- クロ口プロピル） -4 - [ (4-ジメチルァミノフエニル）フエ二ルメチレン] ピぺリジン

: 1- (3- クロ口プロピル）ビス（4- ジメチルアミノフエニル）メチレン] ピぺリジン

： 1-(3- クロ口プロピル） -4-[ ビス（2- フリル）メチレン] ピぺリジン : 1-{3- クロ口プロピル） - 4-[ フエニル（2- ピリジル）メチレン] ピペリジン

：卜（3- クロ口プロピル） -4-[ (2-ナフチル）フエニルメチレン] ピベリジン

上記の化合物は下記の物性値を持つ。

化合物スペクトルデータ

1 0 9 :無色油状物

IR(Neat)cm-i ： 2958， 2808, 1597, 1576, 1431, 1299， 1251， 1145, 1051， 756， 704 1HNMRCCDC13) δ： 7.38-7.06 (6Η, m) , 6.83 - 6.62(3H， m)， 3.76 (3H, s)， 3.60 (2H, t, J=6. )， 2.60-2.25(10H， m) , 1.94(2H, quint, J=6.8) MS: 355 (M+)

1 1 0 :淡黄色油状物

IR(Neat)cm-i ： 2962,2812, 1591, 1565, 1433, 1275, 1127,762,700

1H蘭 R(CDC13) δ： 7.58-6.72(8H, m) , 3.80 (6H, s) , 3.59(2H, t, J=6.3) , 2.62-

2.28(10H,m),1.93(2H, quint, J=6.7)

MS: 385 (M+)

1 1 1 :淡黄色油状物

IR(neat)cm-i ： 2956, 2808, 1458, 1377, 1299, 1243, 1131, 754, 729

1HNMR(CDC13) S： 7.17-6.94(8H, m) , 3.60(2H, t, J=6.4) , 2.76-2.10(10Hm, ) , 2.

3 (3H, s)， 2.19(3H, s)， 1.97(2H, t， J=6. )

MS: 353(M+)

1 : 白色結晶

mp 47〜48。C

IR(KBr)cm- 2940,2834, 1491, 1462, 1435, 1294, 1267, 1245, 1116, 1054,

1029,754,418

1 HNMR (CDCl 3) 8 7.23-6.98 (4H, m)， 6.88-6.69 (4H, m) , 3.88-3.63 (6H, br.),

3.60(2H, t, J=6.7)， 2.75-2.05(10H, m), 1.97(2H, t, J=6.7)

MS: 385 (M+)

1 3 :淡黄色油状物

IR(Neat)cm-i ： 2954, 2825, 1597, 1572, 1421, 1263, 1132, 752, 700

1HNMR(CDC13) δ： 7.21-6.70 (6Η, m)， 3.84(12H, s)， 3.60(2H, t, J=6.4) , 2.61 - 2.27 ( 10H， m) , 1.95 (2H， quint, J=6 · 7) ^ 3；

(5 44M 2.00(2H,quint, J=6.8)

MS: 359(M+)

0 :淡黄色油状物

IR(Neat)cm- : 2960,2810, 1593, 1564, 1470, 1299, 1079,789,758,714

1H難 R(CDCI3) δ： 7.52-6.92(8H, m) , 3.60 (2H, t, J=6.4) , 2.61-2.18(10H,m),

1.98(2H,quint,J=6.8)

MS: 393(M+)

1 :淡黄色油状物

IR(Neat)cm- ： 2950,2894,2804, 1609, 1520, 1444, 1352, 1195， 1021,818,768

702

1HN R(CDC13) S： 7.36-6.92(7H, m) , 6.72-6.57(2H, m) , 3.61 (2H, t, J=6.4) ,

3.13(6H, s)， 2.62-2.3K10H, m)， I.93 (2H, quint, J=6.8) MS: 368(M+)

2 : 白色結晶

IR(KBr)cm- ： 2890,2770, 1611, 1522, 1350, 1220, 1191, 1131,948,816,754 HNMR (CDC 13) δ： 7.00-6.96 (4H, m) , 6.64-6.60 (4H, m),3.60(2H, t, J=6.7) ,

2.92(12H，s),2.60-2.35(10H，m)， 1.96(2H,quint， J-6.8) MS: 41KM+)

3 :淡黄色油状物

IR(neat)cm-i ： 2954, 2810, 1375, 1154, 1015, 808, 737

1HNMRCCDC13) δ： 7.40(2Η, dd, J=2.0， 1.0),6.40(2H, dd, J=3.4, 2.0)， 6.15(2H，

dd, J=3.4, 1.0), 3.63 (2H， t, J=6.4) , 2.71-2.67(1 OH, m) , 2.07 (2H,br)

S: 305 (M+)

4 :淡黄色油状物

IR(Neat)cm-i ： 2954, 2808, 1584, 1468, 1429, 1301, 1129, 994, 748, 702 HNMR (CDC 13) δ： 8.65-8.56(lH,m), 7.72-7. 9 ( 1H, m)， 7.21-7.00 (7H, m) , 3.60

(2H, t， J=6.4)， 2.61-2.30 (10H， m)， 1.91 (2H, quint,J=6.8) S: 326 (M+) 125 :黄色油状物

IR(Neat)cm-i ： 3056,2960,2808, 1599,1504, 1468, 1441, 1375, 1125， 820， 752

702

1HNMR(CDC13) δ： 7.88-7.12{ 12H, in) , 3.60(2H, t, J=6.6) , 2.62-2.14(10H,m),

NH. 1.99(2H,quint, J=6.8)

MS: 375(M+)

実施例 1 2 6

4,5-ジヒドロ- 1- メチル -5-[3-(4- エトキシカルボ二ルビペリジン-卜ィル）プ口ピル] [1,2, 4]トリァゾロ [4,3-a] キノキサリン（126)

Μ -(^CH2)3 - N: >-C_0I Et

( 1 2 6)

実施例 1 3の化合物 1.36g と実施例 9 7の化合物 1.86g を乾燥 N，N-ジメチルホルムアミド 18mlに溶解し- 10 °Cに冷却する。 t B u〇Kのテトラヒドロフラン溶液（ 1 M溶液） 10mlを滴下した後、室温で 3時間攪拌する。再び冷却後、飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えクロ口ホルムで抽出する。有機層を濃縮後、カラムクロマトグラフィ一で精製し題記化合物を淡黄色結晶として 2.01g 得る。

mp:60.5 〜61.5。C

' IR(KBr)cm- :2950, 1727, 1555， 1510， 1427, 1282, 1261， 1238， 1048, 746

1HNMR(CDC13) 8： 7.62-6.85 (4Ή, m) , 4.52(2H, s),4.23(2H, q, J=7.3), 3.49(2H, t，

J=7.5),3.00(2H,d, J=6.6),2.86(3H,s),2.43(2H,d, J=6.6),2.30-1.70(9H,m), 1.

35(3H,t, J=7.3)

MS: 383(M+) mm i 2 7

4, 5-ジヒドロ- 1- メチル -5- [3-[4- [ヒドロキシビス（2 - チェニル）メチル] ピぺリジン- 1- ィル] プロピル] [1,2,4]トリァゾロ[4,3-&] キノキサリン（127)

( 1 2 7)

実施例 1 26の化合物 1.89g を乾燥テトラヒドロフラン 20mlに溶解し 0°Cに冷却後 2-チェニルリチウムのテトラヒドロフラン溶液（1 M) 11mlを滴下する。室温で 2時間攪拌後、飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えクロ口ホルムで抽出する . 有機層を濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製し、題記化合物を黄色ァモルファスとして 1.74g得る。

元素分析： G27H31N5 0 S2

計算値： C,64.13; Η,6·18;Ν, 13,85; S , 12.68

実測値： C，63.96; H,6.36;N, 13.98; S ,12.83

IR(KBr)cra-i ： 3354,2948, 1502, 1433， 753, 700

1HNMR(CDC13) δ： 7.44(1H, dd,J=7.8, 1.2),7.21(2H, dd, J=3.7, 1.2), 7.18(1H, t， J=7.3)， 7.03 (2H, dd, J=3.7, 1.2), 6.96-6.93(3H, m) , 6.88(1H, t, J=7.3), . 1 (2H， s)， 3.35 (2H, t, J=7.3)， 2.93 (2H， d,J=11.0),2.75(3H,s), 2.45-2.34(3H, m)， 2.08- 1.92(2H， m),1.79(2H, quint, J=6.8) , 1.54-1.46(4H, m)

MS: 505 (M+) 実施例 1 2 8

4，5-ジヒドロ- 1- メチル -5 - [3- (4- ベンゾィルビペリジン- 1- ィル）プロピル] [ 1,2,4]トリァゾロ [4，3-a] キノキサリン（128)

( 1 2 8)

実施例 1 3の化合物 1.05g と実施例 9 5の化合物 1.50g を乾燥 N, N—ジメチルホルムアミド mlに溶解し 0°Cに冷却する。 t B u OKのテトラヒドロフラン溶液（ 1 M溶液）を 6.8ml 滴下後、室温で 1時間半攪拌する。再び 0°Cに冷却し飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えた後、酢酸ェチルで抽出する。有機層を濃縮後、カラムクロマトグラフィ一で精製し題記化合物を無色ァモルファスとして 1, 71g 得る。

mp:72 ~73°C

元素分析： C25H29N5 〇

計算値： C.72.26; H,7.03;N， 16.85

実測値： C, 72.41; H,7.17;N, 17.04

IR(KBr)cm-i :3451 (br. ) , 2928, 1710, 1686， 1560, 1504， 1433, 1267， 984， 748， 700 1HNMR(CDC13) δ :7.95-7.92(2Η, m) , 7.58-7.54(1Η, m)， 7.47(3Η, t， J=7.8) , 7.35- 7.22(lH,m),6.99(lH,d, J=8.3),6.90(lH,t,J=7.3),4.44(2H,s),3.41(2H, t, J= 7 .3),3.30-3.29(lH,m),2.99(2H,d, J=11.7),2.77(3H, s),2.43(2H,t, J=6.8), 2.13 (2H,dt, J=10.7,3.4), 1.90-1.82(6H,m)

MS:415(M+) 実施例 1 9

4，5-ジヒ 'ドロ- 1- メ、チル -5-[3-[4- [ヒドロキシフエニル（2- チェニル）メチル] ピぺリジン -1- ィル] プロピル] [1,2， 4]トリァゾロ [4， 3- a] キノキサリン（129)

V

ΛΝ -(CH2)₃ (129)

実施例 1 28の化合物 2.00g を乾燥テトラヒドロフラン 20mlに溶解し 0°Cに冷却後 2 -チェニルリチウムのテトラヒドロフラン溶液（1M) 5.5ml を滴下する。室温で 2時間攪拌後、飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えクロ口ホルムで抽出する。有機層を濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製し、題記化合物を黄色ァモルファスとして 1. g得る。

元素分析： C29H33N5 0 S

計算値： C，69.71; H,6.65;N, 14.02; S ,6.42

実測値： C, 69.45; H，6.84;N, 14.13; S ,6,65

IR(KBr)cm-i ： 3390, 2948, 1502, 1433, 748, 700

1HNMR(CDC13) δ :7.53 (2H, d, J=7.3) , 7.44(1H, dd, J=7.8, 1.5), 7.32(2H, t, J=7.8 ),7.22-7.18(3H, m) , 7.00-6.90(3H, m)， 6.89(1H, t, J=7.8) ,4.41 (2H， s)， 3.36(2H, t, J=7.3), 3.02(1H, d, J=11.2)， 2.93 (2H, d, J=l 1.7) ,2.75(3H,s), 2.45-2.34(3H, m ),2.08- 1.92(2H，m)，1.79(2H， quint, J=6.8), 1.54-1.46(4H, in)

MS: 499 (M) +

実施例 1 3 0

4，5-ジヒドロ- 1- メチル -5- [3-[4- [ヒドロキシ（3，4- ジメトキシフエ二ル）フエニルメチル] ピぺリジン- 1_ ィル] プロピル] [1，2，4]トリァゾロ [4，3 - a] キノキサリン（130) ( 1 3 0)

実施例 1 3の化合物 0.92g および実施例 1 0 1の化合物 2.00g を 15mlの N，N-ジメチルホルムアミドに溶解させ 0°Cに冷却する。 t B u OKのテトラヒドロフラン溶液（ 1 M溶液） 9ml を滴下後、室温で 1時間半攪拌する。再び 0°Cに冷却後、飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え酢酸ェチルで抽出する。有機層を濃縮後、カラムクロマ卜グラフィ一で精製し題記化合物を無色アモルファスとして 1.08g 得る。

元素分析： C33H39N5 03

計算値： C, 71.58; H,7.10;N, 12.65

実測値： C，71.86; H, 7.25; N, 12.73

IR(RBr)cm-i ： 3370, 2946, 1504, 1433, 1259, 1141, 1027, 745

1HNMR(CDC13) δ 7.49-7. 2(3H, m) , 7.31-7.27(2H, m) , 7.21-7.16(2H, m), 7.07(1 H,d, J=4.4),6.99-6.86(3H,m),6.79(lH,d, J=8.8),4.42(2H,s),3.83(6H,d, J=2.9), 3.36(2H, t, J=7.3),2.93(2H,m),2.75(3H,s),2.45-2.30(3H,m),2.08-1.92(2H,m), 1 .85-1.80(2H_fm), 1.54-1. 6(4H,m)

MS: 553 (M+)

実施例 1 3 1〜 1 3 9

以下、実施例 1 2 7と同様の操作を行い、 2-チェニルリチウムの代わりに 3 -トリルマグネシウムブロミドを用いて 134 を、 2-チェニルリチウムの代わりに 3-メトキシフエニルマグネシウムブロミドを用いて 135 の各化合物を得る。

まだ、実施例 1 3 0と同様の操作を行い、 101 の代わりに 96を用いて 131 を、 101 の代わりに 99を用いて 132 を、 101 の代わりに 100 を用いて 133 を、 101 の代わりに 102 を用いて 136 を、 101 の代わりに 103 を用いて 137 を、 101 の代わりに 104 を用いて 138 を、 101 の代わりに 105 を用いて 139 の各化合物を得る。

化合物 A r 1 A r 2

1 3 1 4-NMe2 -Ph Ph

1 3 2 3-ToIyl Ph

1 3 3 3-MeO-Ph Ph

1 34 3-Tolyl 3-Tolyl

1 3 5 3-MeO-Ph 3-MeO-Ph

1 3 6 2-Tolyl 2-Tolyl

1 3 7 2-MeO-Ph 2-MeO-Ph

1 3 8 3,4-( Me0)2-Ph 3,4-( Me0)2-Ph

1 3 9 2-フリル 2-フリル 3 1 : 4，5 -ジヒドロ- 1- メチル- 5-[3-[4 - [ヒドロキシ（4- ジメチルァミノフエニル）フエニルメチル] ピぺリジン- 1- ィル] プロピル] [1，2，4；1トリァゾ口 [4, 3- a] キノキサリン

32 : 4,5-ジヒドロ- 1- メチル -5-[3- [4 - [ヒドロキシフエニル（3- トリル）メチル] ピぺリジン- 1- ィル] プロピル][1,2，4]トリァゾロ[4,3-&] キノキサリン

3 3 : 4,5-ジヒドロ-1- メチル-5-[3-[4-[ヒドロキシ（3- メトキシフエニル）フエュルメチル] ピぺリジン- 1- ィル] プロピル] [1，2，4]トリァゾロ [4，3 -a] キノキサリン

34 : 4,5-ジヒドロ- 1- メチル -5-[3-[4- [ヒドロキシビス（3- トリル）メチル ] ピぺリジン- 1- ィル] プロピル][1,2，4]トリァゾロ[4，3-&] キノキサリン

3 5 : 4， 5-ジヒドロ- 1- メチル -5 - [3-[4- [ヒドロキシビス（3- メトキシフエ二ル）メチル] ピぺリジン- 1- ィル] プロピル] [1,2,4]トリァゾロ [4， 3-a] キノキサリン

3 6 : 4,5-ジヒドロ-1- メチル-5-[3-[4-[ヒドロキシビス（2- トリル）メチル ] ピぺリジン- 1- ィル] プロピル][1，2，4]トリァゾロ[4，3-&] キノキサリン

3 7 : 4,5-ジヒドロ- 1- メチル -5-[3-[4 - [ヒドロキシビス（2- メトキシフエ二ル）メチル] ピぺリジン- 1- ィル] プロピル] [1,2,4]トリァゾロ [4， 3-a] キノキサリン

3 8 : 4, 5-ジヒドロ- 1- メチル -5 - [3-[4- [ヒドロキシビス（3， 4- ジメトキシフェニル）メチル] ピぺリジン- 1- ィル] プロピル] [1，2，4]トリァゾロ [4,3 -a] キノキサリン

3 9 : 4， 5-ジヒドロ- 1- メチル -5-[3-[4- [ヒドロキシビス（2- フリル）メチル ] ピぺリジン- 1- ィル] プロピル] [1，2，4]トリァゾロ [4，3- a] キノキサリン上記の化合物は下記の物性値を持つ。 3 1 :淡黄色ァモルファス

元素分析： C33H40N6 Oとして

計算値： C, 73.85; H,7.51;N,15.66

実測値： C，73.66; H，7.88;N, 15.84

IR(KBr)cm- ： 3370, 2942, 2794, 1611, 1560, 1506, 1431, 1352, 1160, 748 1HNMR(CDC13) 5 :7.46-7. 2(3H, m) , 7.33-7.25(4H, m) , 7.21-7.13(2H, m) , 6.93 (lH,d,J=7.3),6.88(lH,t, J=7.8),6.66(2H,d, J=9.3),4.42 (2H, s) , 3.36 (2H, t, J=6.7)， 2.92-2.90(8H, m) , 2.76(3H, s) , 2.42-2.34(3H, m)， 2.01-1.93(2H, m) , 1.81 (2H, quint, J=6.8) 1.49-1.46(4H,m)

MS: 536(M+)

2 :黄色ァモルファス

元素分析： C32H37N5 0として

計算値： C，75.71; H,7.35;N, 13.80

実測値： C，75.54; H,7.22;N,13.66

IR(KBr)cm- ： 3330, 2948, 2814, 1557, 1506, 1433, 1352, 911 , 731

1HNMRCCDC13) δ :7.51(2Η， dd, J=8.5, 1.2), 7.4Ι(1Η, dd, J=7.9,1.2), 7.32- 7.25 (4H, m)， 7.21-7.13(3H, m) , 7.02-6.85 (3H, m)， . 2 (2H, s) , 3.36 (2H, t， J=6.7)， 2.91(2H, d, J=10. )， 2.75(3H， s)， 2.41-2.34(3H, m) , 2.31(3H, s) , 2.01-1.92(2H， m), 1.81 (2H, quint, J=6.8), 1.51-1.45(4H,m)

MS: 508(M+H) +

3 :無色ァモルファス

元素分析： C32H37N5 02 として

計算値： C，73.39; H,7.12;N,13.37

実測値： C, 73.15; H,7.05;N，13.11

IR(KBr)cm-i ： 3302, 2948, 2812, 1601, 1557, 1504, 1433, 1253, 787

HNMR(CDC13) 8： 7.50 (2H, dd, J=8.5 , 1.2) , 7.41 ( 1H, dd, J=7.9, 1.2) , 7.27 (2H, t,J=7.3),7.20-7.05(5H,m),6.91(lH,d, J=7.4),6.86(lH,t, J=7.3)， 6.69(1H， dd, J=7.3, 1.8), 4.38(2H， s)， 3.75 (3H, s)， 3.33(2H，t，J=6,7)，2.91(2H，d， J-lO.S SJZ H.s Z l-

1.98-1.92(2H,m), 1.79(2H，quint,J=6.8)， 1.52 -1.49(4H,m)

S: 523 (M+)

4 : 白色結晶 mp: 198 -200.5 °C

元素分析： C33H39N5 0 · 0.25(Η20) として

計算値： C, 75.32; H,7.57;N, 13.31

実測値： C, 75.33; H,7.53;N,13.28

IR(KBr)cra- ： 3408,2948, 1504,750

1HNMR(CDC13) δ： 7. 1 (1H, dd, J=7.8, 1.5) , 7.31 (2H, m) , 7.26(2H, d, J=7.8) , 7.2 0(lH，m)，7.18{2H, t, J=7.8),6.98(2H_>d,J=7.8),6.93(lH_>d,J=8.3),6.88(lH, t,J=7 .3),4.42(2H,s)，3.36(2H，t，J=7.3)，2.93(2H，d， J=11.7)，2.76(3H，s),2.41- 2.37(3 H, m), 2.32(6H,s), 2.01-1.92(2H,m), 1.81 (2H, quint, J=6.8), 1.52-1. 3(4H,m)

MS: 52KM+)

1 3 5 :淡黄色ァモルファス

元素分析： C33H39N5 03 として

計算値： C.71.58; H,7.10;N,12.65

実測値： C，71.22; H,7.25;N,12.89

IR(KBr)cm- ： 3408,2944, 1601, 1502, 1433, 1249, 1046,772,756

1HNMR(CDC13) δ :7.44(lH,dd, J=7.8, 1.2),7.21(2H, t, J=7.8), 7.20(1H, t, J=

7.3)， 7.09(2H, t, J=2.0), 7.06(2H, d， J=7.8),6.93(1H, d, J= 8.3),6.89(1H, t, J=7.3),6.71(2H,dd, J=7.3,2.0),4.43(2H, s),3.78(6H,s),3.36(2H, t, J=6.8),2.93(2H,d, J=11.7), 2.76(3H,s),2.41-2.34(3H,m)₎ 1.98-1.92(2H,m), 1.79(2H, quint, J=6.8), 1.52-1.26(4H,m)

MS: 554(M+H)

1 3 6 :無色ァモルファス

元素分析： C33H39N5 0として

計算値： C，75.97; H,7.53;N, 13.42

実測値： C，76.13; H,7.38;N, 13.22

IR(KBr)cm-i ： 3320, 2930, 1504, 1475, 1460, 1433, 1379, 1352, 1253, 748 1HN R(CDC13) δ :7.45(lH,dd, J=7.8, 1.5),7.22(lH,t, J=8.3)_T7.48-7.15(6Η, m),7.12-6.98(2H，m),6.96(lH，d， J=8.3)，6.92(1H, t， J=7.8) ,4.40(2H,s),3.40(2H, t, J=6.8),3.15(2H, br), 2.76(3H,s ),2.58(2H, br. ), 1.98(6H, br. ),2.40-1.50(10H,br)

MS: 521 (M+)

7 :淡黄色アモルファス

元素分析： C33H39N5 03 として

計算値： C, 71.58; H,7.10; N, 12.65

実測値： C，71.33; H，7.01;N， 12.88

IR(KBr)cm- ： 3496,2944, 1504, 1487, 1468, 1433, 1288, 1241, 1027, 754 IH匪 R(CDC13) δ :7.62(2Η, d, J=7.9), 7.43(1Η， dd, J=7.9, 1.8)， 7.21 ( IH, dt,

J=7.3， 1.8)， 7.16 (2H, dt, J=7.9, 1.2), 7.05-6.92(3H, m) , 6.88 (IH, dt, J=7.3, 1.2), 6.75(2H_r dt, J=7.9, 1.2), 5.23 (IH, br. ),4.41 (2H, s )， 3.50 (6H, s)， 3.39 (2H, t, J=6.7), 2.97 (2H, br. ),2.88(1H， s)， 2.77(3H, s)， 2.39(2H， br.), 1.96(2H, br. ) ，1.84(2H,br.)， 1.77(2H, br. ), 1.46(2H, br.) MS: 553 (M+)

8 :淡黄色ァモルファス

元素分析： C35H43N5 05 として

計算値： C，68.49; H,7.06;N, 11.41

実測値： C，68.86; H,7.27;N, 11.67

IR(KBr)cm-i ： 3381,2871, 1510, 1472, 1259, 1139, 1027, 745

1HNMR(CDCI3) δ :7.44(1Η, dd, J=7.8, 1.5), 7.19(1Η, t, J=7.3), 7.05(2Η, d, J=

2.0), 6.98-6.87 (4H, m)， 6.79 (2H, d, J=8.8),4.44(2H, s) , 3.85(12H, s)， 3.36(2H, t, J=7.3), 2.76(3H, s) , 2.45- 2.32(3H , m), 2.02-1.90(4H,m), 1.79(2H, quint, J=6.8), 1.54-1. 6(4H ,m)

MS: 613(M+)

9 :黄色ァモルファス

元素分析： C27H31N5 03 として

計算値： C， 68.48; H ,6.60; N, 14.79 LO

実施例 1 40

4，5 -ジヒドロ- 1- メチル- 5- [3 - [4-[(3- メトキシフエ二ル）フエニルメチレン] ビぺリジン- 1- ィル] プロピル][1，2,4]トリァゾロ[4，3，&] キノキサリン（140)

( 1 0)

実施例 1 3 3の化合物 1.35g をエタノール 5ml に溶解し、濃塩酸 5ml を加える。 100 'Cで 1時間攪拌後、冷却、炭酸ナトリウム水溶液で中和しクロ口ホルムで抽出する，有機層を濃縮後、イソプロパノールより再結晶し題記化合物を淡黄色結晶として 0.89g得る。

mp:130〜132 V

元素分析： C32H35N5 0 · 0.5(H20)として

計算値： C, 74.68; Η,7.05;Ν, 13.61

実測値： C，74.61; H，6.76;N， 13.86

IR(RBr)cm-i ： 2954, 2834, 1605, 1578, 1506, 1483, 1286, 1050, 745, 702

1HN R(CDC13) δ :7.45(1Η, dd, J=7.9, 1.2) ,7.29-7.12(7Η, m) , 6.96(1Η, d, J=7.9) ， 6.90 ( 1H, t, J=7.3), 6.76-6.67(3H, m) , . 6 (2H, s)， 3.76(3H, s) ,3.41(2H, t, J=7. 3)， 2.77(3H, s) , 2.49-2.04(1 OH, m)， 1.87(2H, quint, J=6.8)

MS: 506(M+H) + 実施例 1 4 1

4, 5 -ジヒドロ- 1- メチル -5-[3-[4-[(4- メトキシフエニル）フエニルメチレン] ピぺリジン- 1- ィル] プロピル] [1，2,4]トリァゾロ [4，3，a] キノキサリン（141)

実施例 1 3 0と同様の操作を行い、実施例 1 0 1の代わりに実施例 1 1 4の化合物を用いて、題記化合物を白色結晶として得る。

mp:178~180 "C

元素分析： C32H35N5 0 - 0.25(H20) として

計算値： C，75.34; H，7.01;N， 13.73

実測値： C，75.37; H, 6.90; N, 13.92

IR(KBr)cm-i ： 2951, 2892, 1607, 1555, 1510, 1421, 1247, , 746, 702

1HNMR(CDC13) δ :7.45(lH,dd, J=7.8, 1.0) , 7.29-6.80(12H, m) , 4.44(2H, s) , 3.79

(3H,s),3.41(2H, t, J=7.3),2.77(3H,s),2.55-2.38(10H,m), 1.87(2H, quint, J=6. 8 )

MS: 505(M+)

実施例 1 42 ~ 1 6 5

以下、実施例 1 40と同様の操作を行い、 133 の代わりに 135 を用いて 143 を、 133 の代わりに 134 を用いて 147 を、 133 の代わりに 129 を用いて 164 を、 13 3 の代わりに 127 を用いて 165 の各化合物を得る。

また、実施例 1 4 1 と同様の操作を行い、 114 の代わりに 110 を用いて 142 を、 114 の代わりに 111 を用いて 144 を、 114 の代わりに 112 を用いて 145 を、 11 4 の代わりに 113 を用いて 146 を、 114 の代わりに 115 を用いて 149 を、 114 の代わりに 116 を用いて 151 を、 114 の代わりに 117 を用いて 152 を、 114 の代わりに 118 を用いて 153 を、 114 の代わりに 119 を用いて 154 を、 114 の代わりに 120 を用いて 155 を、 114 の代わりに 121 を用いて 156 を、 114 の代わりに 122 を用いて 157 を、 114 の代わりに 106 の化合物を用いて 158 を、 114 の代わりに 107 の化合物を用いて 159 を、 114 の代わりに 108 の化合物を用いて 160 を、 I I 4 の代わりに 123 の化合物を用いて 161 を、 114 の代わりに 124 の化合物を用いて 162 を、 114 の代わりに 125 の化合物を用いて 163 の各化合物を得る。

また、実施例 4 6と同様の操作を行い、 4-( ジフヱニルメチレン）ピぺリジンの代わりに 4-[ ビス（3- 卜リル）メチレン] ピぺリジンを用いて 147 を、 4 -（ジフエニルメチレン）ピぺリジンの代わりに 4-[ ビス（4- メトキシフエニル）メチレン] ピぺリジンを用いて 148 の各化合物を得る。

化合物 A r 1 A r 2

1 4 2 3, 4-( Me0)2-Ph Ph

1 4 3 3-MeO-Ph 3-MeO-Ph

1 4 2-To lyl 2-To ly l

1 4 5 2- MeO-Ph 2- MeO-Ph

1 4 6 3, 4-( e0)2-Ph 3, 4-( He0)2-Ph

1 4 7 3- To lyl 3- To ly l

1 4 8 4- MeO-Ph 4- MeO-Ph

1 4 9 4-Cl-Ph Ph

1 5 0 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph

1 5 1 4-CF3 -Ph Ph

1 5 2 4-CF3 -Ph 4-CF3 - Ph 5 3 4-F-Ph Ph

54 3-Cl-Ph Ph

5 5 3- Cl-Ph 3- Cl-Ph

5 6 4- NMe2 -Ph Ph

5 7 4-NMe2 - Ph 4- NMe2 -Ph

5 8 4-Tolyl Ph

59 4-Tolyl 4-Tolyl

6 0 3-Tolyl Ph

6 1 2 -フリル 2-フリル

6 2 2-ピリジル Ph

6 3 2-ナフチル Ph

64 2-チェニル Ph

6 5 2-チェニル 2 -チェニル : 4， 5-ジヒドロ- 1- メチル-5-[3-[4-[(3,4- ジメトキシフエ二ル）フエ二ルメチレン] ピぺリジン- 1- ィル] プロピル][1,2，4]トリァゾロ[4，3，&] キノキサリン

: 4， 5-ジヒドロ- 1- メチル- 5-[3 - [4- [ビス（3- メトキシフエニル）メチレン] ピぺリジン- 1- ィル] プロピル][1，2，4]トリァゾロ[4,3，&] キノキサリン

： 4，5-ジヒドロ- 1- メチル -5 [3- [4- [ビス（2- トリル）メチレン] ピペリジン- 1- ィル] プロピル] [1,2,4]トリァゾロ [4,3, a] キノキサリン : 4，5-ジヒドロ-1- メチル -5-[3-[4- [ビス（2- メトキシフエ二ル）メチレン] ピぺリジン- 1- ィル] プロピル] [1,2,4]トリァゾロ [4, 3，a] キノキサリン

： 4,5 -ジヒドロ- 1- メチル -5 - [3 - [4- [ビス（3， 4- ジメトキシフエ二ル）メチレン] ピぺリジン- 1- ィル] プロビル] [1，2，4]トリァゾロ [4，3，a] キノキサリン

: 4， 5-ジヒドロ- 1- メチル- 5-[3-[4- [ビス（3- トリル）メチレン，ピペリジン - 1- ィル] プロピル] [1,2， 4]卜リアゾロ [4， 3, a] キノキサリン8 :4，5-ジヒドロ-1- メチル -5-[3 - [4 - [ビス（4- メトキシフエニル）メチレン] ピぺリジン- 1- ィル] プロピル] [1,2, 4]トリァゾロ [4,3, a] キノキサリン

9 : 4,5—ジヒドロ— 1- メチル -5-[3-[4- [(4- クロ口フエニル）フエ二ルメチレン] ピぺリジン- 1- ィル] プロピル] [1，2，4]卜リアゾロ [4，3,a] キノキサリン

0 : 4， 5-ジヒドロ- 1- メチルー 5-[3-[4 - [ビス（4- クロ口フエニル）メチレン ] ピぺリジン- 1- ィル] プロピル] [1,2，4]トリァゾロ[4,3，&] キノキサリン

1 :4， 5-ジヒドロ- 1- メチル -5-[3- [4 - [[4- (トリフルォロメチル）フエニル

] フエニルメチレン] ピぺリジン- 1- ィル] プロピル] [1，2,4]卜リアゾロ

[4, 3, a] キノキサリン

:4,5-ジヒドロ- 1- メチル- 5-[3 - [4- [ビス [4- (トリフルォロメチル）フエニル] メチレン] ピぺリジン- 1- ィル] プロピル] [1,2,4]トリァゾロ [4, 3

，a] キノキサリン

: 4,5-ジヒドロ- 1- メチル - 5-[3-[4- [(4- フルオロフェニル）フエニルメチレン] ピぺリジン- 1- ィル] プロピル] [1,2,4]トリァゾロ [4， 3， a] キノキサリン

:4， 5-ジヒドロ- 1- メチル- 5-[3-[4-[(3- クロ口フエニル）フエ二ルメチレン] ピぺリジン- 1- ィル] プロピル] [1，2，4]トリァゾロ [4，3，a] キノキサリン

: 4， 5-ジヒドロ-卜メチル -5-[3-[4- [ビス（3- クロ口フエニル）メチレン ] ピぺリジン- 1- ィル] プロピル][1,2，4]トリァゾロ[4，3，&] キノキサリン

: 4, 5-ジヒドロ- 1- メチル- 5-[3 - [4 - [(4- ジメチルァミノフエニル）フエニルメチレン] ピぺリジン - 1- ィル] プロピル] [1,2， 4]トリァゾロ [4,3, a ] キノキサリン

: 4，5-ジヒドロ1-メチル-5-[3-[4-[ビス（4- ジメチルァニノフエニル）メチレン] ピ^リジン- 1- ィル] プロピル] [1，2,4]トリァゾロ [4,3,a] キノキサリン

1 5 8 ： 4,5-ジヒドロ- 1- メチル - 5-[3-[4- [フエニル（4- トリル）メチレン] ピペリジン- 1- ィル] プロピル] [1,2,4]トリァゾロ [4，3，a] キノキサリン

1 5 9 : 4, 5-ジヒドロ-卜メチル - 5-[3-[4- [ビス（4- トリル）メチレン] ピペリジン- 1- ィル] プロピル][1,2，4]トリァゾロ[4,3，&] キノキサリン

1 6 0 ： 4,5-ジヒドロ- 1- メチル -5-[3-[4- [フエニル（3- トリル）メチレン] ピペリジン- 1- ィル] プロピル] [1，2，4]トリァゾロ [4,3，a] キノキサリン 1 6 1 : 4, 5 -ジヒドロ- 1- メチル -5 - [3- [4- [ビス（2- フリル）メチレン] ピペリジン- 1- ィル] プロピル] [1,2,4]卜リアゾロ [4，3, a] キノキサリン 1 6 2 : 4，5-ジヒドロ-卜メチル -5-[3-[4- [フエニル（2- ピリジル）メチレン] ピぺリジン- 1- ィル] プロピル][1，2，4]トリァゾロ[4，3，&] キノキサリン 1 6 3 : 4,5-ジヒドロ-卜メチル-5-[3-[4-[(2- ナフチル）フエニルメチレン] ピぺリジン- 1- ィル] プロピル][1,2，4]トリァゾロ[4,3，&] キノキサリン 1 64 : 4，5-ジヒドロ-1- メチル -5-[3-[4- [フエニル（2- チェニル）メチレン] ピぺリジン- 1- ィル] プロピル][1，2，4]トリァゾロ[4,3，&] キノキサリン 1 6 5 ： 4,5-ジヒドロ- 1- メチル -5-[3-[4- [ビス（2- チェニル）メチレン] ピぺリジン- 1- ィル] プロピル][1，2,4]トリァゾロ[4,3,&] キノキサリン上記の化合物は下記の物性値を持つ。化合物スぺクトルデータ

142 :無色ァモルファス

元素分析： C33H37N5 〇2 として

計算値： C，73.99; H,6.96;N, 13.07

実測値： C， 73.68; H,6.88;N, 12.98

IR(KBr)ci- ： 2902,2772, 1506, 1461, 1433, 1253, 1139, 1027,750,702

1HNMR(CDC13) 8 :7.45(1H, dd, J=7.8, 1.0)，7.30 - 7.12(6H, m) , 6.97(1H, dd, J= 8.3,7.3),6.90(1H, t, J=6.8),6.79(lH,d, J=8.3),6.70-6.62 (2H,m),4.44(2H, s),3.86(3H,s),3.80(3H,s),3.41(2H, t, J=7 .3),2.77(3H,s), 2.51-2.39(10H,m), 1.86{2H,quint, J=6.8) MS: 535(M+)

3 :淡黄色結晶

mp: 125.5 -126.5 °C

元素分析： C33H37N5 02 として

計算値： C, 73.99; H,6.96;N, 13.07

実測値： C, 73.92; H,7.12;N, 12.97

IR(KBr)cm-i ： 2952, 1578, 1504, 1431, 1286, 1048, 777, 746

1HNMR(CDC13) δ :7.45(1H, d, J=7.3), 7.21 (IH, m) , 7.19(2H， t, J=7.9) , 6.97(1H, d, J=7.9)， 6.90(IH, t， J=7.9) , 6.76(1H, d, J=2.4)， 6.73 (3H, d， J=7.3) , 6.68 (2H, t, J=2. ) , . 4(2H, s)， 3.76 (6H， s)， 3.41 (2H , t, J=7.3)， 2.77 (3H, s)， 2. 8-2.04(10H, m)， 1.87(2H, quint, J =6.8)

MS: 536(M+H) +

4 :無色ァモルファス

元素分析： C33H37N5 として

計算値： C，78.69; H,7.40;N, 13.90 実測値： C，78.47; H, 7.20; N, 14.27

IR(KBr)cm- ： 2950,2806, 1557， 1502, 1475, 1429, 1377， 1346, 1247, 743， 1H匪 R(CDC13) 8 :7.44(1H, dd， J=7.8， 1.5) , 7.21 ( IH, t， J=7.8) , 7.18-7.00 (8H, m

)， 6.96 ( IH, d， J=7.8)， 6.91 ( IH, t, J=7.8), 4. 0 (2H, s)， 3.41 ( 2H, t, J=6.8)， 2.76(3H, s)， 2.55 (2H, m)， .31(3H,s), 2.17(3H, s), 2.45-2.10(8H,m), 1.97(2H, br)

MS: 503 (M+)

5 :無色ァモルファス

元素分析： C33H37N5 02 として

計算値： C, 73.99; H,6.96;N, 13.07 Z/ £S00Z6<lf/DJdi S8 O一M

〇

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MS: 493(M+)

4 :淡黄色結晶

mp: 140 〜 2。C

元素分析： C31H32N5 C I · 0.5(H20)として

計算値： C，71.72; H , 6.41, ·Ν, 13.49; C 1 ,6.82 実測値： C, 71.89; H,6.43;N,13.71; C 1 ,6.60 IR(KBr) cm-i ： 2952, 2790， 1555， 1504, 1473, 1429, 1348, 1286, 1131,745, 704 1HNMR(CDC13) δ :7. 4(1H, dd, J=7.9, 1.2), 7.30-7.26 (3H, m) , 7.23-7.17(4H, m) , 7.10 (2H, d, J=6.7) , 7.02-6.96(2H, m) , 6.90 ( 1H， t， J=7.3) 4. 4(2H, s)， 3.4K2H, t, J=6.7)， 2.77(3H, s)， 2.55-2.24(10H m), 1.87(2H,quint,J=6.8)

MS: 509 (M+)

5 :無色ァモルファス

元素分析： C31H31N5 C 12 · H20 として

計算値： C，66.19; H,5.91;N, 12.45; C 1 , 12.60 実測値： C，66.35; Η，5·89;Ν, 12.82; C I，12.51 IR(KBr)cm-i ： 2954,2774, 1591, 1562, 1502, 1473, 1429, 1350, 748, 714

1HNMR(CDC13) δ :7.45(1Η, dd, J=8.3, 1.5), 7.25-7.18 (5Η, m)， 7.10-7.09(2H_T m)， 7.03-6.96(4H, m) , .4 (2H, s)， 3.41 (2H， t, J=7.3) , 2.77 (3H, s) , 2.51-2.36(10H， m)， 1.86(2H， quint, J=6.8)

MS: 543 C +)

6 : 白色結晶

mp: 185 -186 °C

元素分析： C33H38N6 · 0.25(H20) として

計算値： C, 75.75; H,7.42;N,16.06 実測値： C，75.56; H,7.31;N, 15.81 IR(KBr)cm-i ： 2892,2806, 1609, 1522, 1510, 1352, 1129,818, 756, 708

1HNMR(CDC13) S :7.45(1H， dd, J=7.8， 1.0), 7.28 - 7.15(5H,m),7.12(2H,d, J =

1.5) , 7.01-6.97(2H， m) , 6.90(1H， t, J=7.8) , 6.66-6.63(2H,m) ，4.44(2H，s)，3.41(2H,t，J=6.7)，2.93(6H，s),2.77(3H，s)，2. 49-2.39(10H,m), 1.86(2H, quint J=6.8)

MS: 518(M+) 7 : 白色結晶

mp: 189 -191 °C

元素分析 C35H43N7 · 0.25(H20) として

計算値： C, 74.23; H,7.74;N, 17.31

実測値： C，74.22; H,7.73;N， 17.30

IR(KBr)cm-l ： 2886,2798, 1611， 1520， 1508, 1348, 1224， 1129,824,746

1HNMR(CDC13) δ :7.45(lH,dd, J=7.9, 1.2), 7.23{1H, td, J=8.2, 1.2), 7.00—

6.89(6H,m),6.64(4H,d, J=8.8),4.43(2H,s),3.42(2H,t, J= 7.3),2.93(12H, s) , 2.77(3H, s) , 2.62-2.39( 10H, m) , 1.86 (2H quint, J=6.8)

MS: 561 (M+)

8 : 白色結晶

mp: 187 -189 °C

元素分析： C32H35N5 · 0.25(H20) として

計算値： C，77.77; H,7.24;N, 14.17 実測値： C， 77.77; H,7.21;N, 14.10

IR(RBr)cm- ： 2930,2811, 1580， 1504, 1410, 1321,764

1HNMR(CDC13) 8 :7.45(lH,dd, J=8.3, 1.5),7.29-6.88(12H,m)_>4.44(2H, s),

3.4K2H, t,J=7.3),2.77(3H,s),2.56-2.39(10H,in),2.32 (3H,s), 1.87(2H,quint, J=6.8)

MS: 489(M+)

9 : 白色結晶 Ζ-Οΐ ·ε s HS 8A 'Ζ 8"9=f HZ 'S

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£ZS00/Z6df/JDd S0S8I/36 OAV 実施例 1 6 6

2-(3- メトキシプロピルァミノ）ニト口ベンゼン（166)

0—クロロニト口ベンゼン 295gと 3-メトキシプロピルアミン 417gを 130 °Cで 4.

5 時間攪拌する。酢酸ェチル，水を加え抽出し、水洗、乾燥する。減圧下で蒸留 {132.5-134.5 °C (0.35mmHg) } し、題記化合物を赤色油状物として 356g得る。 IR(Neat)cm- :3384,2928,2874, 1622， 1574, 1516， 1421, 1352， 1038,745

1HNMR(CDC13) 8 :8.16(2H, dd, J=8.6, 1.5) , 7.42(1H, dt, J=7.0, 1.5) , 6.86(1H, d, J =8.8),6.61(lH,td,J=7.0,1.5),3.53(2H, t,J=5.7),3.37(5H,m).1.98(2H,quint, J=6.1)

MS:210(M) +

実施例 1 6 7

2- (3 - メトキシプロピルァミノ） -4-( トリフルォロメチル）ニトロベンゼン（167 )

実施例 1 6 6の 0—クロロニ卜口ベンゼンの代わりに 2-ク口ロ- 4-(卜リフルォロメチル）ニト口ベンゼンを用いる以外は実施例 1 6 6と同様にして（167) を黄色油状物として得る。

bp:135.5°C(0.66mmHg)

IR(Neat)cra-l :3380, 3320, 2932, 2880, 1638, 1576, 1541, 1439, 1330， 1272, 1238， 11 56, 1120, 1083

1HNMR(CDC13) δ :8.60(1Η, brs), 8.46(1Η, d, J=2.2) , 7.56(1Η, dd, J=9.5, 2.2) , 6.95(lH,d, J=9.2),3.56(4H,m),3.39(3H, s), 1.56(2H,quint, J=7.2) Ήΐ)99 ·9 ' (Ζ 'Ζ=ΐ 'Ρ Ήΐ)18 "9 ' (0 "6=f 'Ρ Ήΐ) I ΐ *8 '(sjq 'HI)8S '8： S (SlOQO)aWNHt

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MS :244 (M) +

実施例 1 7 0

2-(3- メトキシプロピルァミノ）ァニリン <170)

実施例 1 6 6の化合物 68g をェタノ—ル 500ml，10% 水酸化ナトリゥム水溶液 55 Oml に溶解する。 90°Cで攪拌しながら、亜鉛粉末 129gを数回に分けて加えた後、さらに 30分間攪拌十る。残渣を濾過し。濾液を濃縮し、酢酸ェチルを加え抽出する。水洗、乾燥後、減圧下に蒸留 U40 "C (1.2mmHg)} し、題記化合物を無色油状物として 51g 得る。

IR(Neat)cm-i :3390,3342,2928,2874, 1626, 1601, 1512, 1456, 1272, 1116,741

1HNMR(CDC13) δ :6.95-6.80(4H, m)， 3.53(2H， t， J=5.9)， 3.35(3H, s) , 3.22(2H, t, J

=6.6), 1.93(2H, quint, J=6.1)

実施例 1 ァ 1

2 -（3- メトキシプロピルァミノ）- 4- ( トリフルォロメチル）ァニリン（171)

実施例 1 7 0の（166) の代わりに（167) を用いる以外は実施例 1 7 0と同様にして（171) を無色結晶として得る。

mp:69 〜70°C

IR(KBr) cm-i :3374, 3258, 2950, 2874, 1638， 1611, 1541, 1444, 1334, 1226, 1114,88 0,737,617

1HNMR(CDC13) δ :7.07(1H, m) , 6.92( 1H, m) , 6, 61 (1H, d, J=8.1 ) , 3.55(2H, t, J=5.6) ，3.37(3H， s),3.27(2H, t, J=6.6) , 1.95(2H, quint, J=6.1 ) MS:248(M) +

実施例 1 72

2- (3- メトキシプロピルァミノ）-4 -メチルァ二リン（172)

H 実施例 1 7 0の（166) の代わりに（168) を用いる以外は実施例 1 70と同様にして（172) を無色結晶として得る。

mp:69 〜72。C

IR(KBr)cm- :3374, 3308, 3226, 2864, 2840, 1589， 1518, 1294, 1230， 1118,791,770 1HNMR(CDCI3) δ： 6.56(3Η, m) , 3.59-3.11 ( 10Η, m) , 2.21 (3H, s ) , 1.92(2H, qui nt, J= 6.3)

MS:194(M) +

実施例 1 73

4-ク口ロ- 2-(3-メトキシプロピルアミノ）ァニリン（173)

実施例 1 7 0の（166) の代わりに（169) を用いる以外は実施例 1 70と同様にして（173) を無色油状物として得る。 bp:128〜I36 °C(0.1mmHg)

IR(Neat)cm- :3400, 3346, 2930, 2876, 1623, 1599,1512， 1274, 1118,650

1HNMR(CDCI3) 8 :6.59(3H, s) , 3.53(2H, t, J=5.8) , 3.36 (3H, s) , 3.19(4H, t, J=6.0) , 1.92(2H, quint, J=6.1)

MS:214(H) + 実施例 1 7 4

2-ヒドロキシ -1-(3-メトキシプロピル）ベンズィミダゾール（174)

実施例 1 7 0の化合物 51g と尿素 36g を 150 °Cで 5時間攪拌し、酢酸ェチル、水を加え、抽出し、 1 N塩酸、ブラインで洗浄後、乾燥し、溶媒を留去し、酢酸ェチルから再結晶し、 49g の題記化合物を無色結晶として得る。

mp:102.5°C

元素分析 C11H14N2 02 として

計算値： C ;64.06， H ;6.84, N; 13.58

実測値： C ;64.02， H ;6.82, N;13.71

IR(RBr)cm-i:3150, 1709, 1671， 1626， 1493, 1390， 1145, 1118, 739

1HNMR(CDC13) S :10.15(1H, brs) , 7.20-7.00(4H, m) ,4.00(2H, t, J=6.8) , 3.42(2H, t， J=5.7) , 3.34(3H, s)， 2.04(2H, quint, J=6.5)

MS:206(M) +

実施例 1 g ·

2-ヒドロキシ -1 -（3- メトキシプロピル）-6-( トリフルォロメチル）ベンズイミダゾール（175)

OH

N^N-(CH₂)₃ -OMe

(1 75) CF,

実施例 1 74の（170) の代わりに（171) を用いる以外は実施例 1 74と同様にして（175) を無色結晶として得る。

nip :83 ~84°C

IR(KBr)cm-i :3200,2928,2884, 1715， 1678, 1491, 1334, 1243, 1149, 1135, 1118 1H腿（CDC 13) δ :7.40-7.08 (3H, m) , .04(2H, t, J=6.9), 3. 1 (2H， t,J=5.7), 3.34 ( 3H, s),2.04(2H, quint, J=6.0)

MS :27 (M) +

実施例 1 76

2-ヒドロキシ -I-(3-メトキシプロピル） - 6-メチルベンズィミダゾール（176)

実施例 1 74の（170) の代わりに（172) を用いる以外は実施例 1 74と同様にして（176) を無色結晶として得る。

mp: 118.5-120 °C IR(KBr)cm-i :3160, 2964, 1702, 1665, 1512, 1481, 1396, 1346, 1118,803

1HNMR(CDC13) δ :9.98(1H, brs) , 6.91 (3H, m) , 3.97(2H, t, J=6.9), 3.41 (2H, t, J= 5.9)， 3.34<3H, s) , 2.37(3H, s)， 2.02(2H， quint, J=6.5) '

実施例 1 7 7

6 -クロ口- 2- ヒドロキシ- 1-(3-メトキシプロピル）ベンズイミダゾール（177)

OH

N人 N-(CH₂)₃ -OMe

( 1 7 7 )

CI

実施例 1 74の（170) の代わりに（173) を用いる以外は実施例 1 74と同様にして（177) を無色結晶として得る。

IR(KBr)cm-i :3158, 3058, 2988, 2896, 2836, 1688， 1630， 1605， 1491, 1400, 1388, 13

75， 1114,886,801,677,555

実施例 1 7 8

₂ーク口口- -(3—メトキシプロピル）ベンズィミダゾール（178)

実施例 1 74の化合物49_& にォキシ塩化リン 100ml を加え、 30分間加熱還流し、冷却後、氷水にあけ、 40% 水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にし、酢酸ェチルで抽出する。水洗、乾燥後、減圧下で蒸留 {127.5 °C (0.07mmHg) } し、題記化合物を無色油状物として 33g 得る。 IR(Neat)cm-i :3060, 2930, 2876, 1618, 1473, 1452, 1379， 1122, 926, 745

1HNMR(CDC13) δ :7.80-7.05{4H, m) , .31 (2H, t, J=6.8)， 3.33{5H, m) , 2.07(2H, quint, J=5.7)

MS:224(M) +

実施例 1 79

2一クロ口-卜（3 -メトキシプロピル） - 6- ( 卜リフルォロメチル）ベンズイミダゾ- ル（179)

CI

N人 N-(CH₂), •OMe

( 1 7 9 ) CF-,

実施例 1 7 8の（174) の代わりに（175) を用いる以外は実施例 Π8 と同様にして（Π9) を無色結晶として得る。

mp:45 〜53。し

bp:103~106 ^oC(0.02mmHg)

IR(RBr)cm-i:2950, 2880, 2838, 1709, 1630, 1473, 1462, 1379, 1365, 1328, 1207, 11 62, 1110, 1050,928,890,822

1HNMR(CDC13) 8： 7.98-7.50 (3H, m)， 4.36(2H, t， J=6.7)， 3.33 (5H, m)， 2.09 (2H, quint, J=5.9)

MS :292 (M) + 実施例 1 8 0

2-ク口口-卜（3-メトキシプロピル） - 6-メチルベンズィミダゾール（180)

CI

人 N-(CH₂)₃ OMe

( 1 8 0)

Me

実施例 1 7 8の（174) の代わりに（176) を用いる以外は実施例 1 78と同様にして（180) を無色結晶として得る。

mp:40 ~44°C

bp:115〜117 °C(0.07mmHg)

IR(KBr)cm- :2926, 2828, 1475, 1456, 1375, 1218, 1123， 789

1HNMR(CDC13) 8 :7. 7-7.0(3H, m),4.28(2H, t, J=6.7) , 3.32(5H, m) , 2. 6(3H, s) , 2.06(2H,quint, J=6.1)

MS:238(M) +

実施例 1 8 1

2，6-ジクロ口- 1-(3-メトキシプロピル）ベンズィミダゾール（181)

CI

N人 N-(CH₂)₃ - OMe

（1 8 1 )

CI

実施例 1 7 8の（174) の代わりに（177) を用いる以外は実施例 1 7 8と同様にして（181) を無色油状物として得る。

IR(Neat)cm- :3074, 2928, 2878, 1717， 1613, 1470, 1450, 1379, 1270,1122, 810 1HNHR(CDCI3) S :7.60(1H, d, J=8.6)， 7.33(1H, dd, J=8.6， 2.0)， 7.19(IH， d， J=2.0) ， 4.28(2H_r t， J=6.7) , 3.37-3.24(5H, m)， 2.06(2H, quint, J=6.0)

MS:258(M) +

実施例 1 8 2

9-(3- メトキシプロピル） -3 -メチル- 9H-[1，2，4] トリァゾロ [4，3-a] ベンズイミダゾール（182)

実施例 1 7 8の化合物 33g にエタノール 350ml , 80% ヒドラジン水和物 315ml を加え、 22時間加熱還流する。反応液を濃縮乾固し、残渣に n-ブタノール 500ml , オルト酢酸トリェチル 70mlを加え、 2時間加熱還流する。溶媒を留去し、シリ力ゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール = 19:1) で精製後、酢酸ェチル：へキサン =2:1 で洗浄し、 25g の題記化合物を無色結晶として得る。

iap :74 ~75。し

IR(KBr)cra-i :3400, 2930, 1626， 1603, 1499, 1479, 1120,748

1HNMR(CDC13) 8 :7.70-7.05 (4H, m) , 4.27 (2Η, t, J=6.8) , 3.39 (2H, t, J=5.7) , 3.31 ( 3H， s) , 2.80 (3H, s) , 2.21 (2H_f quint, J=5.7)

MS:2 (M) + 実施例 1 8 3

3-ェチル -9- (3-メトキシプロピル） -9H-[1，2，4]トリァゾロ [4，3- a] ベンズイミダゾ―ル（183)

実施例 1 8 2のオルト酢酸トリェチルの代わリにオルトプロピオン酸トリエチルを用いる以外は実施例 1 8 2と同様にして（183) を黄色油状物として得る。

IR(Neat)cm-i :3400， 2980， 2940， 2878， 1623,1603, 1495, 1477, 1433, 1120,748

1HNMR(CDC13) δ :7.65-7.0(4H, m),4.28 (2Η, t, J=6.7) , 3.58- 3.05(7H， m)， 2.22(2H

，quint， J=6.2)， 1.50(3H，t， J=7.7)

MS :258 (M) +

実施例 1 84

9-(3- メトキシプロピル）-3-プロピル-91^[1，2，4] トリァゾロ [4，3-a] ベンズィミダゾール（184)

実施例 1 8 2のオルト酢酸トリェチルの代わりにオルトブタン酸トリェチルを用いる以外は実施例 1 8 2と同様にして（184) を黄色油状物として得る。

IR(Neat)cm-i :3400, 2966， 2934, 2876, 1622， 1603, 1495, 1477, 1323, 746

1HN R(CDC13) δ :7.65-7.10(4H, m), .27(2H, t, J=6.8), 3.40(2H, t, J=5.8), 3.31 ( 3H,s),3. ll(2H,t, J=7.6),2.36-1.8(4H,m),l.10(3H, t, J=7. ) MS :272 (M) +

実施例 1 8 5

9 - (3- メトキシプロピル） -3-メチル -7 -（トリフルォロメチル） - 9H-[1,2,4]トリアゾロ [4,3- a] ベンズイミダゾ—ル（185)

実施例 1 8 2の（178) の代わりに（179) を用いる以外は実施例 1 82と同様にして（185) を桃色結晶として得る。

mp:190〜195 。C

IR(KBr)cm-i :3054, 2936, 2884, 1638, 1586, 1504, 1330, 1296, 1276， 1270， 1162, II 37, 1120, 1102,1062

1HNMR(CDC13) 8 :7.82-7.64(2H, m), 7.43(1H, d, J=8.6) , 4.32(2H, t, J=6.7) , 3.38( 2H, t, J=5.5) , 3.30 (3H， s)， 2.84 (3H, s)， 2.23 (2H, quint, J=5.8)

MS:312(M) +

実施例 1 8 6

3,7-ジメチル-9-(3-メ卜キシプロピル）-911-[1，2，4]卜リァゾロ[4，3-&] ベンズィミダゾール（186)

実施例 1 8 2の（178) の代わりに（180) を用いる以外は実施例 1 8 2と同様にして（ 186) を,桃色結.晶として得る。

mp:113 -114 "C

IR(KBr)cm-i :3058,2878, 1630， 1591， 1495, 1450, 1437, 1379, 1122, 1019,951,822 1HNMR(CDC13) δ :7.38-7.2(3Η, m),4.23 (2Η, t， J=6.8) ,3.38(2H, t, J=5.7)， 3.30( 3H,s),2.79(3H,s),2.49(3H,s),2.19(quint, J=6.0)

MS:258(M+)

莠旌例 1 8 7

7 -クロロ - 9-(3 -メトキシプロピル） -3-メチル- 9H-[1,2，4] トリアゾロ [4，3 - a] ベンズィミダゾ一ル（187)

-OMe

(〗 8

実施例 1 8 2の（178) の代わりに（181) を用いる以外は実施例 1 8 2と同様にして（187) を無色結晶として得る。

mp:136°C

元素分析： C 13H 15N4 0 C 1 として

計算値： C ;56.02, H ;5.42, N;20.10,C1;12.70

実測値： C ;55.90, H ;5.40, N； 20.03, C1； 12.60

IR(KBr)cm-i :2926,2872, 1626, 1603, 1589, 1495， 1435, 1427, 1123,826

1HNMR(CDC13) δ :7.50( IH, d， J=8.6)， 7.36(1H， d， J=2.0)， 7.18(1H, dd, J=8.6, 2.0) ,4.24(2H, t, J=6.7),3.37(2H, t, J=5.5),3.31(3H,s),2.78(3H,s),2.20(2H,quint ，J=6.3)

MS:278(M+) 実施例 18 β

2 -クロ口- 3 - [3-[4 -（ジフエニルメチル）ピぺラジン- 1- ィル] プロピル] ベンズィミダゾール（188)

( 1 8 8 )

2-クロ口べンズイミダゾール 1.9gと、 1-(3- クロ口プロピル） - 4 -（ジフエニルメチル）ピぺラジン 4.3gをジメチルホルムアミド 40mlに溶解し、室温で撹拌しながら 60%水素化ナトリウムを 0.78g加える。 50'Cで 8時間撹拌し、酢酸ェチル、水を加え抽出し、水洗、乾燥する。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1:1 ) で精製し、 3.3gの題記化合物を油状物として得る。

IR(Neat)cm-i :2962, 2814, 1470, 1448, 1379, 1154, 1139, 1009, 745, 706

1NMR(CDC13) δ :7.66(lH,m), 7.45-7.15(13H,m),4.25(2H, t, J=6.8),4.22(lH,s ),2.41 (8H， s)， 2.35 (2H, t， J=6.2) , 1.97(2H, quint, J=6.8)

MS: (M) +

実施例 1 8 9

3-メチル- 9-[3-[4- (ジフエニルメチル）ピぺラジン- 1- ィル] プロピル] -9H- [1: 2，4]トリァゾロ [4，3- a] ベンズイミダゾール ' 2塩酸塩（189)

実施例 1 8 8の化合物 3.3gをェタノ一ル 30mlに溶解しヒドラジン 1水和物 18ml を加え、 28時間加熱還流する。水、酢酸ェチルを加え抽出し、乾燥した。オルト酢酸トリェチル 1.3gとキシレン 40mlを加え、 160 °Cで 5時間撹拌する。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル〜エタノール）で精製し、油状物を 0.67g 得る。これを酢酸ェチルに溶解し、塩化水素ガスを吹込み、結晶を濾過、乾燥し、題記化合物を 0.68g 得る。

mp: 147-157 °C

実施例 1 9 0

2-クロロ- 3-[3-[4 -（ジフエニルメチル）ピぺラジン- 1- ィル] ェチル] ベンズィミダゾ—ル（190)

2-クロ口べンズイミダゾ一ル 0.81g と 1-(2- クロ口ェチル）-4-( ジフエ二ルメチル）ピぺラジン ·塩酸塩 2. lgを DM F20mlに溶解し、 60% 水素化ナトリウム 0. 46 を加え、室温で 1時間、 50°Cで 2時間攪拌する。酢酸ェチル、水を加え抽出し、水洗、乾燥後、酢酸ェチルから再結晶し、 I.2gの題記化合物を無色結晶として得る。

mp: 176- 178 ·〇

IR(KBr)cm-i:2812, 1473, 1452, 1392 1156, 1009, 745, 706

1NMR(CDCI3) δ :7.80-7.05<14H,m),4.27(2H, t,J=7.0),4.19(1H, s) , 2.71 (2H, t J=7.0),2.5-2.3(8H,m)

MS:430(M+)

実施例 1 9 I

3-メチル -9 - [3-[4 -（ジフエニルメチル）ピぺラジン- 1- ィル] ェチル ]- 9H - [1,2, 4]卜リアゾロ [4,3-a] ベンズィミダゾール · フマル酸塩（191)

実施例 1 9 0の化合物 0.69g にエタノール 30ml 80% ヒドラジン水和物 6ml を加え， 12時間加熱還流後、濃縮乾固し、酢酸ェチル、水を加え、抽出し、水洗、乾燥する。オル卜酢酸卜リエチル 10mlを加え、 100 'Cで 17時間攪拌後、濃縮し、酢酸ェチル、水を加え、抽出し、水洗、乾燥する。シリカゲルカラムクロマトグラフィ一 (酢酸ェチル〜酢酸エデル：エタノール = 3:1)で精製し、 3-メチル -9-[ 3-[4- (ジフエニルメチル）ピぺラジン- 1- ィル] ェチル]-911-[1,2 4]卜リァゾロ

[4,3-a] ベンズイミダゾールを 0.16g 得る。これをメタノールに溶解し、フマル酸 0.12g のメタノール溶液を加え、濃縮、乾燥し、題記化合物を 0.27g 得る。

mp:190 194 *C

元素分析： C28H30N6 · 3(C4H404) · H20 として

計算値： C;58.81, H ;5.43, N; 10.29 実測値： C ;58.81， H ;5.48， N: 10.04

実施例 1 9 2

3 -メチル -9- [3- [4- (3-インドリル）ピぺリジン- 1- ィル] プロピル] -9H-[1,2，4] トリアゾロ [4，3-a] ベンズィミダゾール · フマル酸（192)

N-N

.入 CO_ZH

' 、Ν - (CH₂)₃

■ HHO0₂Gノ（1 92)

実施例 1 8 2の化合物 22.6g に 30% 臭化水素—酢酸溶液 200ml を加え、 70°Cで 5分， 100 °Cで 3時間攪拌する。溶液を濃縮乾固し、ジメチルホルムアミド 200m 1 に溶解し、 4-(3- インドリル）ピぺリジン 21.4g , 炭酸ナトリウム 51.1g 加え、室温で 30分、 60°Cで 1時間攪拌する。反応液を水にあけ、酢酸ェチルで抽出し、乾燥、水洗する。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：エタノール = 2:1)で精製し、 17. lg の油状物を得る。これを 150ml のェタノールに溶解し、 150ml のエタノールに 4.8gのフマル酸を溶かした溶液を加える。折出した無色結晶を濾過、乾燥し 19.0g の題記化合物を無色結晶として得る mp:209〜221 °C

元素分析： C25H28N6 · C4H404 · 1/2H20として

計算値： C;64.79, H ;6.18, N;15.63

実測値： C;64.60， H ;6.05， Ν;15·39

実施例 1 9 3〜 2 0 7

実施例 1 9 2と同様にして 4 -（3- ィンドリル）ピペリジンの代わりに以下の化合物を用いて各化合物を得る。 4-(5- クロ口- 3- インドリル）ピぺリジンを用いて 195 を、 4- ('5- フルォロ- 3- インドリル）ピぺリジンを用いて 196 を、 4-(5 - メチル -3- ィンドリル）ピぺリジンを用いて 197 を、 4-( ヒドロキシジフエニルメチル）ピぺリジンを用いて 198 を、 4-[ ヒドロキシビス（4- フルオロフェニル ) メチル] ピぺリジンを用いて 199 を、 4- ( ジフエニルメトキシ）ヒぺリジンを用いて 200 を、 4- ( ジフエニルメチレン）ピぺリジンを用いて 201 を、 4- [ビス

(4 - フルオロフェニル）メチレン] ピぺリジンを用いて 202 を、 4-(5H-ジベンゾ

[a, d] シクロヘプテン- 5- イリデン）ピぺリジンを用いて 206 を、 4- ( 10, 1卜ジヒドロ- 5H-ジベンゾ [a, d] シクロヘプテン - 5- イリデン）ピぺリジンを用いて 20

7 の各化合物を得る。 182 の代わりに 183 を用いて 193 を、 182 の代わりに 184 を用いて 194 を、 182 の代わりに 185 を用いて 203 を、 182 の代わりに 186 を用いて 204 を， 182 の代わりに 187 を用いて 205 の各化合物を得る。化合物構造

1 9 3

N-N

Etズ N -(CH₂)₃—！

1 9 4

1 9 5

( 1 9 5 )

9 6

Me

9 7

Me

9 8

■CO H

( 1 9 8 )

HO Cズ'

9 9

N-N H A ノ F

Me乂 _N一 (。一 _Ν'

( 1 9 9 )

200

(200)

20 1

02

03

N-N

Me N人 _N一 _(CH2)₃

CF, 2 0 4

N-N

Meス N人 N-《CH₂)₃

Me

2 0 5

N-N

Meハ _Nへ ,N— (_CH2)3 -N _t N H

( 2 0 5 )

CI

2 0 6

Me

( 2 0 6 )

0 7

Me

3 : 3-ェチル - 9- [3-[4-(3-イン.ドリル）ピぺリジン- 1- ィル] プロピル ]-9H

-[1 , 2, 4]トリアゾロ [4，3-a] ンズィミダゾール · フマル酸塩

4 : 3-プロピル- 9- [3-[4- (3-ィンドリル）ピぺリジン- 1- ィル] プロピル]-

9Η-[1, 2, 4]トリアゾロ [4，3-a] ベンズィミダゾ—ル · フマル酸塩

5 ： 3 -メチルー 9-[3-[4-(5-クロ口- 3_ インドリル）ピぺリジン- 1- ィル] プ口ピル] -9H- [1，2，4]トリアゾロ [4，3-a] ベンズィミダゾール

6 ： 3-メチル -9- [3- [4- (5-フル才ロ -3- インドリル）ピぺリジン-卜ィル] プロピル] -9H-[ 1，2，4]トリァゾロ [4，3-a] ベンズィミダゾール

7 ： 3 -メチル -9 - [3-[4- (5-メチル -3- インドリル）ピぺリジン- 1- ィル] プ口ピル] -9H-[1，2, 4]トリアゾロ [4，3-a] ベンズィミダゾール

8 ： 3 -メチル -9-[3-[4- (ヒドロキシジフエニルメチル）ピぺリジン- 1- ィル

] プロピル]- 9H- [1，2, 4]トリァゾロ [4, 3-a] ベンズイミダゾ一ル . フマル酸塩

9 ： 3-メチル -9-[3-[4- [ヒドロキシビス（4- フルオロフェニル）メチル] ピペリジン- 1- ィル] プロピル] -9H-[1，2，4]トリァゾロ [4, 3-a] ベンズィミダゾール · フマル酸塩

0 ： 3-メチル -9- [3-[4- (ジフエニルメトキシ）ピぺリジン- 1- ィル] プロピル] -9H-[1, 2，4]トリァゾロ [4, 3-a] ベンズイミダゾール · フマル酸塩 1 ： 3-メチル -9-[3-[4- (ジフエニルメチレン）ピぺリジン- 1_ ィル] プロピル] -9H-[1, 2, 4]トリァゾロ [4，3-a] ベンズイミダゾール ' フマル酸塩 2 0 2 ： 3-メチル- 9-[3 - [4- [ビス（4- フルオロフェニル）メチレン] ピぺリジン - 1 - ィル] プロピル] -9H-[1，2,4]トリァゾロ [4，3- a] ベンズイミダゾ一ル

20 3 ： 3 -メチル - 7 -（トリフルォロメチル） - 9-[ 3- [4-(3-インドリル）ピベリジン-卜ィル] プロピル] -9H-[1,2，4]トリァゾロ [4，3-a] ベンズイミダゾール

2 04 : 3-メチル -7- メチル -9-[3-[4-(3-インドリル）ピペリジン- 1- ィル] プ口ピル] -9H-[1，2，4]トリァゾロ [4，3-a] ベンズィミダゾール

2 0 5 : 3-メチル- 7- クロ口- 9 - [3-[4- (3-インドリル）ピペリジン-卜ィル] プ口ピル] -9H-[1,2，4]トリァゾロ [4，3-a] ベンズイミダゾ—ル

2 06 ： 3-メチル -9-[3-[4-(5H- ジベンゾ [a，d] シクロヘプテン- 5- イリデン）ピぺリジン-卜ィル] プロピル] -9H-[1,2，4]トリァゾロ [4，3- a] ベンズィミダゾール

20 7 ： 3-メチル -9-[3-[4- (10， 1卜ジヒドロ- 5H-ジベンゾ [a， d] シクロへプテン- 5- イリデン）ピぺリジン- 1- ィル] プロピル]- 9H- [1,2,4]トリァゾ口 [4，3- a] ベンズイミダゾ一ル上記の化合物の物性値は以下の通りである。化合物スぺクトルデータ

1 9 3 :無色結晶

mp: 173 -175 "C

元素分析： C26H30N6 · 1/2(C4H404 · H20)として

計算値： C;68.13， H ;7.14,N;17.02

実測値： C;68.23， H ;7.05,N;16.63

1 94 :無色結晶

mp: 150 〜152 °C

元素分析： C27H32N6 - 1/2C4H404 · H20 として計算値： C ;67.42， H ;7.02, N ; 16.27

実測値： C ;67.98， H ;7.29，N;15.68 :無色ァモルファス

mp: 138 -142 "C

元素分析： C25H27N6 C 1 · C4H404 · 3/2H20として

計算値： C ;59.03, H ;5.80, N ;14.24, C1 ;6.00 実測値： C ;59.53， H ;5.84, N;13.59,C1;5.54

:無色結晶

mp: 192〜193。C

元素分析 C25H27N6 Fとして

計算値： C ;69.75, H ;6.32, N; 19.52, F ;4.41 実測値： C ;69.62， H ;6.28，N;19.31， F ;4.39

IR(KBr) cm-i : 3200， 2950， 2936， 1624, 1605, 1495, 1477, 1466, 1446, 1381，

1344, 1164,938,799,745

1HNMR(CDC13) δ： 8.30 (1H， brs), 7.59 ( 1H， d， J=7.9), 7. 1-7.35 (2H, m)， 7.28

-7.19(3H, m),7.01( 1H， d, J=2.4)， 6.91 ( 1H， td, J=6.7,2.4) ,4.27(2H， t, J=6.7) , 2.92(2H, m) , 2.80(3H, s),2.72(lH,m) , 2. 3(2H, t， J=6.7), 2.17(2H, quint, J=6.7) , 2.06 (2H, m) , 1.98(2H，m)， 1.70(2H, qd, J=9.0, 3.8)

MS: 430(M) +

:無色結晶

rap: 221 〜224 °C

元素分析： C26H30N6 · 1/2H20として

計算値： C ;71.69, H ;7.17，N ;19.29 実測値： C ;71.87， H ;7.03, N ;19.25

IR(KBr) cm - 1: 3400, 3300, 2926, 1626, 1603, 1499, 1477, 1444, 741

HNMR(CDC13) δ :8.03(1H， brs)， 7.59(1H, d, J=7.8)， 7.43-7.35(3H， m) , 7.25

-7.18(2H， m)， 7.00(1H, dd, J=6.8, 1.5)， 6.93 (1H， d, 3=2.0) ， 4.27(2H, t, J=6.8)， 2.95 (2H, m)， 2.80 (3H, s) , 2.78(1H, m) ₍2.45(5H,m),2.18(2H, quint, J=6.8) , 2.11-2.0(4H, m) ,

1.25(2H,m)

MS: 426 (M+)

:無色ァモルファス

mp: 130 -135 °C

元素分析： C30H33N5 0 ' C4H404 ' 3/4H20として

計算値： C ;67.03， H ;6.37， N ;11.49 実測値： C ;67.18, H ;6.40, N ;11.15

:無色ァモルファス

mp: 130 -136 °C

元素分析： C30H31N5 0 F2 - C4H404 - H20 として

計算値： C;62.86， H ;5.74, N ;10.78, F ;5.85 実測値： C ;62.72, H ;5.76， N ;10.43， F ;5.61

:無色結晶

mp: 119.5 -121 °C

元素分析： C30H33N5 0 · C4H404 · 1/4H20として

計算値： C;68.04, H ;6.25,N;11.67 実測値： C;67.86， H ;6.24, N ;11.65

:無色アモルファス

mp: 103 ~106 "C

元素分析： C30H31N5 · C4H404 · 3/4H20として

計算値： C ;69.08, H ;6.22, N ;11.85 実測値： C:69.01, H ;6.16, N ;11.55

:淡黄色ァモルファス

IR(KBr) cin-i： 3400,2954, 1626, 1603, 1506, 1220,835,746,559

1HNMR(CDC13) 8： 7.59 ( IH, d, J=7.8) , 7.38(2Η, m) , 7.21 ( IH, m) , 7.06-6.94(

8Η, m)， 4.26(2Η, t， J=6.8) ,2.80(3H,s), 2. 5-2.30 (應， m) ，2.15(2H，quint，J=6.5)

MS: 498(M+H) + :淡桃色結晶

mp: 173 -182 °C

IR(KBr) cra- 3400,3250,2928, 1638, 1605, 1499, 1325, 1270, 1160, 1118,

739

H腿（CDC 13) S 8.06(lH,brs),7.81{lH_Js)_I7.66(lH,d,J=8.8),7.62(lH_fd

， J=7.8)， 7.53 (IH, d， J=8.3)， 7.36 ( IH, d, J=7.8)， 7.18(1H, t, J=7.6)， 7.10(1H， t, J=7.6), 6.96(1H, d， J=2.4),4.33 (2H , t， J =6.5) , 2.90 (2H, ra) , 2.83 {4H, m)， 2.42 (2H, t, J=6.6) ， 2.19(2H, quint, J=6.6)， 2.10-2.04 (4H, m)， 1.70(2H, m)

MS: 480 (M+)

:無色結晶

mp: 175 -175.5 "C

IR(KBr) cm-i: 3400,2930, 1609, 1497, 1446, 797, 743

1HNMR(CDC13) δ 8.10(lH，brs)，7.63(lH,d,J=8. l),7.39(lH，s)，7.36(lH，d

, J=8.4),7.28 (IH, d, J=8.4) , 7.18(2H, m) , 7.10(1H, m), 6.98 (IH, d, J=2.2) , .2 (2H, t, J=6.8) , 2.95 (2H, m)， 2.81 ( lH,m) , 2.79 (3H, s) , 2.48(3H, s)， 2. 3 (2H， t, J=6.8)， 2.16 ( 2H，quint,J=6.8)，2.1-2.0(2H,m)， 1.76(2H，m)

MS: 426 (M+)

:橙色結晶

mp: 214 -216 °C

元素分析： C25H27N6 C I · 1/4H20として

計算値： C ;66.51, H ;6.14, N ;18.61, CI ;7.85 実測値： C ;66.75, H ;6.22,N;18.46，C1;7.87

IR(KBr) cm- 1: 3400， 2940, 1626, 1603， 1497, 1444, 1342， 1067, 743

HNMR(CDCI3) δ 8.11 (IH， brs), 7.65(lH_r d, J=7.8)， 7.56 (IH, d, J=2.0),

7.48 (1H， d, J=7.8) , 7.37 ( IH, d， J=7.8), 7.18(2H_T m),7.10( IH, t, J=7.8) , 7.00(1H, d, J=2.0) , .26 (2H， t， J=6.4) , 2.92 (2H, m)， 2.83 (IH, m)， 2, 78(3H, s)， 2.37(2H, t, J=6.4)， 2.15

SV86 OA/h S0S zedfs

O o Csl

卖施例 208

5 -（3- メトキシプロピル）- IH- [1，5]ベンゾジァゼピン - 2,4(3H,5H)-ジオン（208)

マロン酸ジクロリド 8ml と、 0-ジクロロベンゼン 90mlの溶液を 60°Cで攪拌している中に、 N-(3- メトキシプロピル） -0 -フエ二レンジァミン 12.7g と 0-ジクロロベンゼン I0mlの溶液を 32分間で、数回に分けて加えた。 130 °Cで 1.6 時間攪拌した後、熱時濾過し、ろ液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル）で精製し、 n-へキサンを加えて、析出した結晶を濾過、乾燥し、 9.8gの (208) を得る。 '

mp: 137- 138 °C

IR(KBr) cm-i： 1696, 1676, 1417, 1243, 748

1HNMR(CDC13) δ :9.29(1H, s), 7.41(1H, ABd, J=7.6， 1.8)， 7.29 (1H, td, J =7.3,1.8) ，7.25(1H, td,J=7.3，1.8)，4.33(lH，m),3.80(lH,m)，3.36(lH,s),3.35(lH，s)， 3.33(1H, m) , 3.26(1H, m) , 3.19(3H, s) , 1.87(1H, m), 1.77(lH,m)

実施例 209

5-(3- ブロモプロピル） -1H- [1,5]ベンゾジァゼピン- 2，4(3H，5H)-ジオン（209)

HN -(CH2)₃ -Br ( 209 ) 実施例 2 0 8の化合物 4.9gに 30% 臭化水素一酢酸溶液 25mlを加え、 60 で4.7 時間攪拌する。水にあけ、酢酸ェチルで抽出し、炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄後、乾燥する。シリカゲルカラムクロマトグラフィ一（酢酸ェチル）で精製し、 3.3gの（209) を得る。

mp:154〜156。C

IR(RBr) cm-i :1711, 1661, 1504, 1415， 1404, 1278, 754

1HNMR(CDC13) δ :8.96(1H, s) , 7.40-7.20(4H, m),4.31 ( 1H, brs) , 3.92( 1H, brs) , 3.36(2H，s)，3.32(2H,m)，2.19(2H,brs)

MS:296(M+)

実施例 2 1 0

5-[3-[4-[(4-クロ口フエニル）フエニルメチル] ピぺラジン- 1- ィル] プロピル ]-1Η-[1，5]ベンゾジァゼピン- 2,4(3H，5H)-ジオン（210)

実施例 2 0 9の化合物 2.3gと、 1- [(4-クロ口フエニル）フエニルメチル] ピぺラジン 2.6gと炭酸力リゥム 2.2gにジメチルホルムァミド 25mlを加え、 100 °Cで 4 時間攪拌する。卜 [(4-クロ口フエニル）フエニルメチル] ピぺラジン 0.35g 加え、さらに 100 °Cで 2.5 時間攪拌する。沈殿を濾過し、ろ液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：メタノール =9:1~8:1)で精製し、 3.7g の（210) を得る。

IR(RBr) cm-l:2814, 1671, 1502， 1398, 1091， 1011,760

1HNMR(CDC13) S :8.89( 1H, s)， 7·.39〜 7.31 (5H， m)， 7.27. ~7.11 (8H, m),4.29(1H, brs),4.15(lH，s),3.70(lH，brs)，3.33(lH，s)，3.31(lH,s)，2.31(9H，brs)， 1.82( lH,brs), 1.69(2H, brs) MS:502(M+)

実施例 2 1 1

メチル -6-[3-[4-[(4- クロ口フエニル）フエニルメチル] ピぺラジン- 1- ィル ]-プロピル]- 4H[1，2，4] トリァゾロ [4,3- a][l,5]ベンゾジァゼピン- 5(6H)- オン (211)

実施例 2 1 0の化合物 3.7gと、 5硫化リン I.7gにピリジン 40mlを加え、 100 °C で 3.1 時間攪拌する。溶媒を留去し、水、クロ口ホルムを加え、抽出し、水洗、乾燥する. シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム- 2% メタノール ) で， 5- [3- [4-[(4-クロ口フエニル）フエニルメチル] ピぺラジン- 1- ィル] プ口ピル] -2,3-ジヒドロ- 2- チォキリ- 1H-[1,5] ベンゾジァゼピン- 4(5H)- オンと 5- [3 - [4- [(4-クロ口フエニル）フエニルメチル] ピぺラジン - 1- ィル] 口ピル]- 1H-[1，5]ベンゾジァゼピン- 2,4(3H,5H)-ジチオンの混合物を 3.4g得る。これに π- ブタノ一ル 40mlを加え，加熱還流しながらァセトヒドラジド 1.7gを 5 回に分けて加え、 15.8時間加熱還流する。水、酢酸ェチルを加え、抽出し、水洗、乾燥する。シリカゲルカラムクロマ卜グラフィー（酢酸ェチル：メタノール=6:1〜4.5:1) で精製し、 2.2gの（211) を得る。

IR(KBr) cm- :2814, 1682, 1506, 1427, 1011,760

1HNMR(CDC13) 8 :7.55(1H, AB, J=8.2, 1.5),7.51(IH, td, J=7.0, 1.5), 7.38 -7.31 (5H, m) , 7.27 ~7.21 (4H, m),7.17(lH,t, J=7.0),4.30(1H， m) ,4.15(lH,s), 4.08( lH_fAB,J=14.0),3.61(lH,m),3.36(lH₎AB,J=14.3),2.60(3H, d,J=1.8),2.30(4H, brs)， 2.26 (4H, brs)， 2.10(1H, m),L 97(1H, m) , 1.64(1H, m)， 1.51 (1H, m)

HS:540(M+) 実施例 2 1 2

卜メチル -6-(3-メトキシプロピル） -4H[1，2，4] トリァゾロ [4，3-a][l，5]ベンゾジァゼピン- 5〈6H)_ オン（212)

, つ、

一 OMe ( 2 1 2)

トリエチルォキソニゥムテトラフルォロボレート 1.59g のジクロロメタン溶液 (30ml)に実施例 20 8の化合物 1.09g を加える。室温で 1晚攪拌後、炭酸ナトリゥム水溶液を加え、有機層を分離する。濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製し、無色油状物を 0.60g 得る。 n B u OH15ml、ァセトヒドラジド 0.25g を加え、 1 2時間還流する。溶媒を留去後、エーテルを加え結晶化させ、題記化合物を 0.51g 得る。

rap: 185 〜190 "C

IR(KBr) cm - 1 : 1665， 1541， 1510， 1466， 1433, 1383， 1120， 791

1H醒（CDC13) δ： 7.6-7.2(4H,m),4.6-4.2(lH,m),4.09(lH, ABq, J = 14.3),3.9-3. 4(lH,m),3.37(lH,ABq, J=14.3),3.3-2.8(2H,m),3.10 (3H, s)， 2.62(3H， s)， 1.9- 1.5 ( 2H,m)

MS:286(M+) 卖施例 2 1 3

1 -メチル - 6-[3-[4-[(4- クロ口フエニル）フエニルメチル] ピぺラジン- 1- ィル：] -プロピル] -4H[1，2，4] 卜リアゾロ [4，3-a][l，5]ベンゾジァゼピン- 5(6H)- オン (211)

実施例 2 1 2の化合物 0.23g に 47% 臭化水素水 2 mlを加え 110 'Cで 1.5 時間攪拌する。溶媒を減圧下に留去、乾燥し、ジメチルホルムアミド 4 ml , 炭酸ナトリゥム 0.45g 、クロ口フエニル）フエニルメチル] ピぺラジン 0.29g を加え、 90'Cで 1.5 時間攪拌する。溶媒を減圧下に留去し、ジクロロメタン、水を加え抽出し、水洗、乾燥する。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル：メタノール =3 :2) で精製し、 n -ブタノールから再結晶し、 0.20g の題記化合物を無色結晶として得る。

実施例 2 1 4

5, 6-ジヒドロ- 1- メチル -6- [3-[4-[(4- クロ口フエニル）フエニルメチル] ピぺラジン- 1- ィル] プロピル] -4H[1 , 2, 4] トリァゾロ [4, 3-a][l，5]ベンゾジァゼピン（213)

（2 1 3 )

実施例 2 1 1の化合物 l. Igにテトラヒドロフラン 20πιίを加え、水素化リチウムアルミニウム 0.17g を加え、 30分間加熱還流する。水素化リチウムアルミニウム 0.82g を加え、 20分間加熱還流する。酢酸ェチル、水を加え、セライトで沈殿を濾過した後、ろ液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル

：メタノール =7:1〜6:1)で精製し、 0.30g の（213) を得る。

IR(RBr) cm-i :2940, 2814, 1504, 1152， 1011, 758

1HNMR(CDC13) δ： 7.39( 1Η, m) , 7.34~ 7.31{4Η, m) , 7.25 〜7.15(8H,m),4.17(lH,s ),3.39(2H,brs),3.09(2H,brs),2.90(2H,brs)，2.47(3H，s)，2.35(8H，brs)，2.15( 2Η， t, J=7.3), 1.59(2H,quint, J=7.3)

MS:526(M+)

実施例 2 1 5

5,6 -ジヒドロ- 1- メチル- 6 - [3-[4-[<4- クロ口フエニル）フエニルメチル] ピぺラジン- 1- ィル] プロピル] -4H[1，2，4] 卜リアゾロ [4,3-a][l，5]ベンゾジァゼピン - フマル酸塩（214)

C0₂H

HOゥ C ( 2 1 4 )

実施例 2 1 4の化合物 0.26g のメタノ一ル溶液に、フマル酸 59mgのメタノール溶液を加え、濃縮し、イソプロパノール、イソプロピルエーテルを加え、濾過、乾燥し、（214) をアモルファスとして O.llg 得る。

元素分析： C3IH35N6 C 1 · C4 H4 04 として

計算値： C，65.36; H，6.11;N， 13.07; C I，5.51

実測値： C，65.58; H,6.34;N, 12.86; C I，5.77

IR(KBr) cm- :3390， 1678, 1504, 984, 762, 648

実施例 2 1 6

3 - [4， 5- ジヒドロ-卜メチル -[1，2，4]トリァゾロ [4,3-a] キノキサリン- 5- ィル ] プロピオン酸メチ,ル

カリウム- 1- ブトキシド 3.75g の DMF 10ml 溶液を - 18 °Cに冷却し、実施例 1 3の化合物 3.13g の DMF 37ml 溶液を滴下する。 10分後、室温条件とし、更に 40分後に 40°Cとして、 90分間攪拌を行う。その後、 - 15 °Cで 3-ブロモプロピオン酸メチル 4.51g の DMF 1½1 溶液を滴下し、 15分後、再び 40°Cとし 5時間攪拌を行う。氷浴下、飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えて反応を停止させ、抽出を行い、有機層を洗浄、乾燥し、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製を行い、白色結晶を 1.79_g得る。

mp: 91〜94'C

元素分析： C14HI6N4 02 として

計算値： C,61.75; H,5.92;N, 20.58

実測値： C，61.73; H，5.89;N，20.60

IR(KBr) cm-i :2958， 1734, 1504, 1433, 1261， 1220， 1195， 748

1HNMR(CDC13) δ :8.03 (1H, d, J=8.30), 7.29(1H, t, J=7.81), 7.04-6.92(2H, m)，4.5 l(2H_Js),3.71(3H,s),3.71(2H,t,J=7.33),2.86(3H,s),2.70(2H,t,J=7.33) 実施例 2 1 7

3-[4,5- ジヒドロ- 1- メチル -[1,2,4]トリァゾロ [4，3-a] キノキサリン- 5- ィル ] プロピオン酸

実施例 2 1 6の化合物 245mg をエタノール 5 mlに溶解し、氷浴下で 1N水酸化力リウム水溶液を 1.35ml滴下し、 30分間攪拌する。これをクロ口ホルムで洗浄した後、 P H 4に調製し、クロ口ホルムで抽出し、乾燥した。溶媒を留去し、 2—プロバノールより再結晶を行ない題記化合物を白色結晶として 159mg 得る。

mp: 196 -197 °C

元素分析： C13H14N4 02 として

計算値： C，60.45; H,5.46;N, 21.69

実測値： C，60.42; H，5.45;N,21.73

IR(KBr) cm-i :2838， 2498, 1700， 1502， 1435, 1267, 1207, 1015， 750

1HNMR(CDC13) δ： 7. 6(1H, dd, J=8.24, 1.43) , 7.23(1H, dd, J=7.91, 1.76) , 7.05-6. 80(2H,m),4.66(2H_Is),3.75(2H,t, J=6.38),2.76(3H,s),2.72(2H, t, J=6.38) 実施例 2 1 8

5-(3- ブロモプロピル） - 4, 5- ジヒドロ- 1- メチル [1，2，4] トリァゾロ [4, 3- a] キノキサリン

実施例 2 1 6の化合物し 51g を乾燥テトラヒドロフラン 20mlに溶解し O 'Cに冷却する。この中に、水素化アルミニウムリチウム 0.3gを加え室温で 3時間攪拌する. 再び、 O 'Cに冷却後、水を加え攪拌する。セライトろ過した後、溶媒を留去、クロ口ホルムで抽出する。濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、無色結晶を 0.86g 得る。これをクロ口ホルム 15mlに溶解し 0 °Cに冷却する。臭化チォニル I mlを加え、室温で 1晚攪拌後、 2時間還流する。炭酸ナトリウム水溶液を加えた後、有機層を分離、乾燥する。溶媒を留去後、カラムクロマトグラフィ一で精製し、題記化合物を無色結晶として 0.25_g 得る。

IR(KBr) cm- :1502, 1431,750

1HNMR(CDC13) δ :7.47(1H, m) , 7.18(1Η， m)， 7.02-6.85 (2Η, m)， .44(2H, s)， 3.53(2

H, t, J=7.0) , 3.49(2H, t_t J=6.1) , 2.78(3H, s)_f 2.23(2H,m)

MS:306(M+)

次に式（ I ) で表される化合物の PAF拮抗作用および抗アレルギー作用などについて説明する。

1. 抗アレルギー作用試験（ラット P CA反応)

抗ァレルギ一作用はラットを用いた受身皮膚アナフィラキシ一（passive cuta neous anaphylaxis ； P C A) 試験に従って検討した。なお実験動物として、体重 150 〜200 gの Wister系雄性ラットを用いた。

ラッ卜の背部皮内に、抗ジニトロフエニル基（DNP) マウス I g Eモノクロナール抗体（生化学工業）を含む生理食塩水を注射した。その 23時間後に試験化合物をォリーブ油に懸濁して 50mg/kg の投与量で経口投与し、その 1時間後、 D N P化卵白アルブミン 2mg/mlと 1 %Evans blueを含んだ生理食塩水 0.5ml を股静脈より投与した。そして 30分後、頸動脈を切断して放血死させ、皮膚を剥離して青染部を切り取り 4ml のホルムアルデヒド中で細切りした後、 60°Cにて色素を 48 時間抽出した。細切りした皮膚を遠心分離（1500 Xg，10min)して除いた後の上清の 620ηιη における吸光度を測定し、予め作成した検量線よリ局所へ漏出した色素量を定量した。オリーブ油を投与した場合の色素量をコントロールとし、試験化合物を投与した場合の、コントロールに対する色素量を抑制率で示した。結果は表 1に示した。

2. ヒスタミン拮抗作用

1. と同様のラットに試験化合物をォリーブ油に懸濁して 50mg/kg の投与量で経口投与した。その 1時間後、 1 % Evans blueを含んだ生理食塩水を 3ml /kgの用量で静脈内投与し、その直後に 900 Mのヒスタミン溶液（50μ 1)を、ラット皮内に投与した。 30分後、得られた皮膚の青染部の色素を上述した方法に従って抽出定量した。オリーブ油を投与した場合の色素量をコントロールとし、試験化合物を投与した場合の、コントロールに対する色素量を抑制率で示した。結果は表 1に示した。表 1

抑制率（％)

化合物番号抗 PCA 抗ヒスタミン

4 44 76

45 49 43

46 65 72

49 58 65

52 65 47

75 42 1 9

1 89 43 57

1 92 74 38

1 99 48 53

2 14 75 87

上記の試験結果から明らかなように、式（ I ) で表される化合物もしくはその塩は、優れた抗ヒスタミン作用および抗アレルギー作用を有している。

3. in vitro 血小板凝集阻害試験

物質の血小板活性化因子（PAF) 拮抗作用を測定するために、 in vitro におけるゥサギ血小板の PAF誘発凝集を用いる。血小板に富む血しょう（P R P ) を得るため、ゥサギ耳介静脈から、 1.0 のクェン酸ナトリウム溶液を含むプラスチック遠沈管に静脈血を採血する。血液に対するクェン酸ナトリゥム溶液の割合は 1:10である。得られたクェン酸塩加血液を室温下に 70Xg(625rpm) で 20分間遠心分離し、上層の PRPを別のプラスチックチューブに採取する。残った下層はさらに 1500Xg(2800rpm)で 10分間遠心分離し、上層の血小板に乏しい血しよう (P P P) を採取する。血小板凝集は二光バイオサイエンス社製のァグリコメーターを用いて測定する。測定用キュベットに PRPを分注し、直ちにアスピリン、クレアチニンホスフェートおよびクレアチニンホスホキナーゼをそれぞれ最終濃度が O.lmM , 7mM および 45U/mlとなるように添加する。続いて被験薬物溶液を添加して 37'Cで 2分間攪拌した後、 PAF (最終濃度 10ng/ml ) を加えて血小板凝集を誘発する。血小板凝集率は P P Pの透過度を最大凝集（100% 凝集）として、各凝集曲線の極大値より算出する。生理食塩水を添加した場合の凝集率をコントロールとして、各被験化合物を添加した場合の凝集率をコントロールに対する阻害率として算出し、図より内挿して I C50値を求めた。

結果を表 2に示す。

表 2 '

PAF誘発血小板凝集 P A F誘発血小板凝集化合物番号 IC50 (^g/ml) 化合物番号 IC50 ( μ g/m )

4 2. 0 5 2 5. 4

5 3 1 . 8 6 3 4. 4

6 4 1 . 6 6 5 2. 0

6 6 1 . 9 7 3 4. 5

7 5 0. 2 1 7 7 0. 0 7 2

7 8 2. 4 8 0 0. 044 8 1 0. 6 8 8 5 1. 4

8 6 2. 2 8 7 3. 1

8 8 0. 8 6 9 0 0. 5 6

9 2 0. 6 6 1 2 7 0. 2 3

1 2 8 1 . 7 1 2 9 0. 1 7

1 3 0 0. 3 2 1 3 1 0. 1 3

1 3 2 0. 0 3 6 1 3 3 0. 0 6 3 1 3 4 0. 0 5 1 1 3 5 0. 8 8

1 3 8 0. 8 1 1 4 0 0. 24

1 4 2 0. 5 1 1 4 3 0. 2 2

1 4 5 0. 9 1 1 4 7 0. 0 8 7

1 4 8 0. 3 2 ' 1 4 9 0. 5 5

1 5 0 0. 5 1 1 5 1 0. 7 6

1 5 4 0. 1 9 1 5 5 1 . 2 1 56 0 58 1 6 0 0. 07 1 1 6 1 0 54 1 6 3 0. 32

1 64 0 3 6 1 65 0. 74

1 89 0 3 1 1 9 3 0. 84

1 94 0 045 1 95 14

1 96 0 0 1 3 1 9 7 025 1 98 0 , 074 1 9 9 1 2

200 0. 023 20 1 1 6

205 2 , 3 206 1

2 14 4. 0

上記の試験結果から明らかなように式（ I ) で表される化合物もしくはその塩は、優れた PAF拮抗作用を有している。

4. [ 3Η] 一 PAFを用いる結合試験（PAF受容体結合試験）

Hwang らの方法（Biochemistry;22;4756，（1983))に従って、ゥサギ血小板の細胞膜画分を調製した。 0.25% ゥシ血清アルブミンを含んだ ΙΟπιΜトリス緩衝液にこの膜画分（50mg)を懸濁し、そこにトリチウム標識した PAF ( [ 3H] — PAF

； 0.4nM)および試験化合物を加えた。 25°Cで 60分間保温後、ガラス繊維濾紙で濾過した。この濾紙は冷トリス緩衝液で 3回洗浄しだ後、バイアル瓶に移してシンチレーターを加え、放射能量を液体シンチレーションカウンターで測定した。試験化合物の阻害率（結合能）は次式に従って計算し、 I C50値は図より内挿して求めた。

(化合物存在下での結合量一非特異的結合量）

阻害率（％) r X 1 00

(全結合量一非特異的結合置）

なお、全結合量とは、試験化合物非存在下での [ 3H] — PAF結合放射能量であり、非特異的結合量とは 1 iMの PAF存在下での [ 3H] — PAF結合放射能量である。

結果を表 3に示す。対照薬としては PAF拮抗薬として開示されている WEB 2086 ( 特開昭 65- 176591 号）を用いた,

表 3

受容体結合阻害受容体結合阻害化合物番号 I C50 (/ g/ml) 化合物番号 I C50 (^g/ml)

4 1. 0 43 3. 0

44 0. 80 45 0. 3 2

46 0. 1 8 49 1. 7

52 3. 5 53 1. 5

54 0. 5 55 0. 3 7

56 0. 48 5 7 1. 2

58 0. 28 64 0， 46

65 4. 8 69 0. 3 6

7 2 1. 9 73 3. 1

74 0. 23 75 0. 4 1

7 7 0. 09 7 76 0. 1 3

78 0. 05 9 80 0. 3 3

8 1 1. 5 85 0. 1 1

86 3. 00 8 7 0. 1 0

88 0. 34 9 0 0. 9 9

1 27 0. 077 1 28 0. 6 3

1 29 0. 1 7 1 3 0 0. 0 70 1 3 1 0. 045 1 3 2 0. 026

1 3 3 0. 0 1 7 1 34 0. 0 05

1 3 5 0. 02 1 1 3 8 0 , 7 2

140 0. 00 6 142 0. 0 87 143 0. 040 145 0. 22

147 0. 034 148 0. 0 29 149 0. 1 05 1 50 0， 083 1 5 1 0 0 6 0 1 54 0 0 9 1

1 5 5 0 0 72 1 5 6 0 0 29

1 6 0 0 09 7 1 6 1 0 1 6

1 6 3 0 1 8 1 64 0 1 2

1 65 0 40 1 8 9 0 1 4

1 9 1 3 2 1 9 2 0. 6 9

1 9 3 2. 9 1 94 1. 1

1 9 5 0. 1 1 1 9 6 0. 24

1 9 7 0, 03 2 1 9 8 0. 2 1

1 9 9 0. 03 5 20 0 0. 0 3

20 1 0. 1 7 20 5 1. 3

20 6 0. 88 WE B 2086 0. 0 5 上記の試験結果から明らかなように式（ I ) で表される化合物もしくはその塩は、優れた P A F受容体拮抗作用を有している。

5. モルモットを用いた PAFにより誘発される気道過敏性亢進モデル

動物は Hartley 系の雄性モルモット（体重 300 〜400g) を使用した。

A) 気道反応性の評価

呼吸抵抗（Rrs) の測定はモルモットを無麻酔下にボディープレチスモボックスへ固定し、ォッシレーシヨン法にょリ行った。この Rrsを連続測定している動物に、 31 ig/mlより倍々に 4000 g/mlまで濃度を増して、アセチルコリン（Ach ) 溶液のエアゾルを各濃度 1分間ずつ吸入させ、 Rrsの値が 1.5cm H2 O/ml/se c になるのに必要な Achの吸入閾値を求めた。なお、 Rrsの baseline値は 0.2 ~ 0.5cm H2 O/ml/sec である。 Ach吸入閾値とは、 lOOO^g/mlの Achエアゾルを 1分間吸入させた場合を 1 unitと定めて算出した値である。以上の操作はチェスト -ェム · アイ社製のアニマルァスト（登録商標）を用いて行った。

B) 気道過敏性亢進の誘発および評価

A) の方法によりモルモットの気道反応性、即ち Ach吸入閾値を求めた。続いて PAF溶液（100 ig/ml) のエアゾルを 10分間吸入させ、吸入が終了して 40分後に再び、 A) の方法により、気道反応性を測定した。気道過敏性亢進は、 PA Fを吸入する前後の Ach吸入閾値の比（P AF吸入後の Ach吸入閾値/ P AF吸入前の Ach吸入閾値； Post/Pre値）で検出した。即ち、気道過敏性が強く亢進すれば、 Post/Pre値は 1.0 より低値となり、亢進していなければ、 1.0 前後の値となる。なお、試験化合物はオリ—ブ油に懸濁して PAF吸入を開始する 1時間前に経口投与し、コントロール群（ォリーブ油投与群）の Post/Pre値と比較することにより、抑制効果の有無を評価した。結果は表 4に示した。対照薬としては P AF拮抗薬として開示されている WE B2086を用いた。

表 4

化合物番号投与量（mg/kg) P 0 s t /P r e 対照 57

46 0. 3 64

46 0. 1 14

5 2 1 3 7

7 3 1 1 8

1 9 2 1 8 1

WE B2086 3 0 89

上記の試験結果から明らかなように式（ I ) で表される化合物もしくはその塩は、優れた PAF拮抗作用を有しており、気道過敏性亢進を抑制する作用を有している。

Claims

請求の範囲

1. 式 ·（ ι')

[式中、 Ri は水素、低級アルキル、又は炭素数 3〜5のシクロアルキルを表し、 R2 、 R3 はそれぞれ水素、低級アルキル、低級アルコキシ又はハロゲンを表し、 Wは C = O、 C R4 R5 ( R4 、 R5 はそれぞれ水素、低級アルキルを表す）を表し、 Aは炭素数 1〜5の直鎖状もしくは分岐状の飽和あるいは不飽和アルキレンを表し、ヘテロ原子を含んでも良い。 I は 0〜2を表し、 nは 1〜3を表し、二は単結合もしくは二重結合を表し、 Yは N又は Cを表し、 Z は C (B) A r A r 2 (Βは水素、ヒドロキシ、もしくはメトキシを、 A r

1 , A Γ2 はそれぞれ、水素、置換もしくは菲置換のァリールを表す）、 CA r A r2 (A r 1 , A Γ≥ は上記に同じ）， 0— CHA ri A r≥ (A r

, A r2 は上記に同じ），又は縮合芳香環を表す] で表される 3環性トリァゾ口誘導体、およびその薬理学的に許容される塩。

2. 式（ I a)

(式中、 Ri 、 R2 、 R3 、 1、 n、 Y、二及び Zは前記に同義であり、 mは 1 ~4の整数を表わす）

で表される請求項 1項記載の 3環性トリアゾロ誘導体、およびその薬理学的に許容される塩。

3. 前記式（ I ) 又は式（ I a ) における Zの縮合芳香環が下記に示す置換基群から選ばれる 1種である請求項 1又は 2記載の 3環性トリアゾロ誘導体、およびその薬理学的に許容される塩。

(ここで、 RS は置換もしくは非置換のァラルキル、又はアルコキシアルキルを表し、 Pは 0もしくは 1 を表し、 R? 、 R8 はそれぞれ水素、又は低級アルキルを表し、 R9 は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロゲンを表し、二は単結合もしくは二重結合を表す）。

4. 式（ I I )

R¹ (ID

(式中、 Rl 、 R2 、 R3 、 R 及び R5 は前記に同義であり、 Jは水素また — B N

は一 A (ここで、 Bはハロゲン、一 ORio (ここで、 Rioはアルコール保護基を表す）、または一 C〇2 L (ここ 4卜で、 Lは水素もしくは低級アルキル基

5

を表す）を表し、 Aは前記と同義である）一

で表されるジヒドロトリァゾロキノキサリン誘導体。

5. 式（ I I I )

(_ΠΙ)

(式中、 Rl 、 R2 、 R3 、 Rio、 A、 W及び I は前記に同義である。）で表される化合物と式（ I V) iCH₂)_n. H (N Y— Z (、IV)

\__^'

(式中、 Y、 Ζ、 η及び二は前記と同義である。）

で表される化合物とを反応させることによる前記式（ I ) で表されるトリァゾ口誘導体の製造方法。

6. 式（V)

(式中、 Ri 、 R2 、 R3 、 W及び Iは前記と同義である。）

で表される化合物と式（V I )

(式中、 Xはハロゲンを表し、 A、 Y、 Ζ、 η及び二は前記と同義である。）で表される化合物とを反応させることによる前記式（ I ) で表されるトリァゾ口誘導体の製造方法。

7. 式（V I I )

(式中、 Qはハロゲン、一 S H、あるいは一 O Rll (ここで Rllは低級アルキルを表す）を表し、 R2 、 R3 、 A、 W、 Y、 Z、し n、二は前記と同義である。）で表される化合物と式（V I I I )

Ri C 0 N H N H₂ (V I I I ) (式中、 Ri は前記と同義である）で表される化合物とを反応させることによる前記式（ I ) で表される卜リアゾロ誘導体の製造方法。

8. 前記式（V I I ) で表される化合物をヒドラジンと反応させることにより得られた式（ I X) iCCHH₂₂))_nn)

(IX)

(式中、 R2 、 R3 、 A、 W、 Y、 Z、 1、 n、二は前記と同義である。）で表される化合物と、式（X)

Ri C (0 R12) 3 (X)

(式中、 R1Sは低級アルキルを表し、 Ri は前記と同義である）で表される化合物又は式（X I )

Ri C0₂ H (X I )

(式中、 Ri は前記と同義である）で表される化合物とを反応させることによる前記式（ I ) で表されるトリァゾロ誘導体の製造方法。

9. 式（X I I )

(ΧΠ)

(式中、 Gは C R4 R5 を表し、 qは 0または 1 を表し、 Rl 、 R2 、 R3 、

R⁴ 、 R5 、 A、 Y、 Ζ、 η、二は前記と同義である）で表される化合物を還元することによる式（ I b )

(lb)

(式中、 Rl 、 R2 、 R3 、 A、 G、 Y、 Z、 n、 q、二は前記と同義である ) で表される新規トリァゾロ誘導体の製造方法。

1 0. 式（X I I I )

C0₂R¹³ 、XIII)

(式中、 R13は低級アルキルを表し、 Rl 、 R2 、 R3 、 A、 W、 1、 nは前記と同義である）あるいは式（X I V)

(式中、 A ri 、 Ri 、 R2 、 R3 、 A、 W、し nは前記と同義である）で表される化合物と式（XV)

A r MgX (XV)

(式中、 Xはハロゲン原子を表し、 Arは A ri およびまたは A Γ ² を表し、 A ri 、 A r2 は前記と同義である）あるいは

式（XV I )

A r L i (XV I )

(式中、 A i iA rl および/または A r 2 を表し、 A rl 、 A r2 は前記と同義である）

で表される化合物とを反応させることによる式（ I c)

(式中、 A rl 、 A r2 、 Rl 、 R2 、 R3 、 A、 W、し nは前記と同義である）で表される卜リアゾロ誘導体の製造方法。

1. 前記式（ I c ) で表される化合物を脱水することによる式（ I d ) '

(式中、 A r i Α Γ2 Ri R2 R3 A W 1 nは前記と同義である）で表されるトリァゾロ誘導体の製造法。

1 2. 請求項 1ないし 3のいずれか 1項記載の誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分とする抗炎症剤。

1 3. 請求項 1ないし 3のいずれか 1項記載の誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分とする抗ァレルギ一剤。

1 4. 請求項 1ないし 3のいずれか 1項記載の誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分とする抗 P A F剤。