JP2002508780A

JP2002508780A - 新規な化合物

Info

Publication number: JP2002508780A
Application number: JP50700899A
Authority: JP
Inventors: ダウンズ，アイリーン・エス; ミクネ，ウィリアム・エフ; ピアスン，エム・エドワード・ジュニア
Original assignee: アストラ・アクチエボラーグ
Priority date: 1997-07-02
Filing date: 1998-06-22
Publication date: 2002-03-19
Also published as: CA2294746A1; WO1999001438A1; AR013153A1; ZA985323B; EP0993450A1; AU8249998A; SE9702564D0; US6218538B1

Abstract

(57)【要約】 3,4−ジヒドロピリミジン互変異性体を包含する式（Ｉ） (R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、Ｘおよびｎは明細書に記載の定義を有する）で表される新規化合物、その光学異性体およびラセミ体並びにその医薬的に許容し得る塩、それらの製造方法、それらを含有する組成物および治療におけるそれらの使用が提供される。該化合物は脳血管性虚血および疼痛の治療に有用なＮ型神経カルシウムチャンネルのアンタゴニストである。

Description

【発明の詳細な説明】新規な化合物発明の分野本発明はある種の新規な２−アリールジヒドロピリミジン誘導体、それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物およびそれらの治療における使用に関する。さらに別の目的は、Ｎ型神経カルシウムチャンネルのための強力なリガンドである化合物を提供することである。本発明の背景生物物理学的性質および薬理学的性質に基づいて区別できるいくつかの相異なる型の電位依存性カルシウムテャンネルが存在することは、よく知られている。これらのカルシウムチャンネルは、α₁サブユニットのアミノ酸配列（“Molecul ar Determinants of Ca²⁺ Channel Function and Drug Action”TiPS 1995，16 ，43-49）の相違および種々のリガンド(“Synthetic Organic Ligands Active a t Voltage-Gated Calcium Channels"，Ann．N.Y．Acad．Sci.，1991，635，123- 138)に対する相異なる感受性によって定義される。これらの刊行物は、Ｌ型カルシウムチャンネルがＮ型カルシウムチャンネルとはα₁サブユニットのアミノ酸配列並びにジヒドロピリミジンに対する感受性（Ｌ型チャンネルは感受性であるが、Ｎ型チャンネルはそうではない）およびω−コノトキシンＧVIＡおよびＭVI IＡに対する感受性（Ｎ型チャンネルは感受性であるが、Ｌ型チャンネルはそうではない）に関して相違することを教示している。Ｌ型カルシウムチャンネルアンタゴニストは、心血管疾患特に高血圧症の治療について臨床的に証明された化合物である。Ｎ型神経カルシウムチャンネルに結合する化合物の使用は、細胞中のカルシウムの異常流出からなる一連の疾患例えば虚血、アルツハイマー病、神経保護および痛覚脱失の治療に関して従来論議されてきた（“Neuronal Volta ge-Sensitive Calcium Channnels”Drug News & Perspectives，1994，7，261-2 68）。また、Ｎ型神経カルシウムチャンネルは種々の神経伝達物質の放出中に包含されることが見いだされ、そしてそれ故にＮ型カルシウムチャンネルに結合する化合物はまた、神経伝達物質の異常放出によって特徴づけられる種々の疾患状態例えば不安症、精神分裂病、パーキンソン病および偏頭痛に有用であることもある。米国特許US4,822,798号には、一般構造：のジヒドロピリミジン類が循環に影響を及ぼす作用を有する剤として開示されている。これらの化合物は基R⁵の定義により、およびそれらの相異なる薬理活性により本出願の範囲と区別される。本発明の開示本発明により本発明者等は、式（Ｉ）［式中、 R¹はＮ、ＯまたはＳから選択される同一または相異なる１〜３個のヘテロ原子を場合により含有し、その環がハロゲン、C₁ _〜6アルキル、C₁ _〜6アルコキシまたはトリフルオロメチルで場合により置換されていてもよい単環式芳香族環を示し、 R²はＯまたはＳを場合により含有し、そしてフェニル環または単環式ヘテロアリール環（その芳香族環は場合により、ハロゲン、C₁ _〜6アルキルまたはC₁ _〜6アルコキシから独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている）で置換されているC₁ _〜6アルキルまたはC₂ _〜6不飽和アルキルを示し、 R³はＮ、ＯまたはＳから選択される１個のヘテロ原子を場合により含有し、ハロゲン、C₁ _〜6アルキル、C₁ _〜6アルコキシ、シアノ、ベンジルオキシ、トリフルオロメチル、アミノ、ヒドロキシ、ニトロまたはカルボメトキシから独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で場合により置換されている単環式または二環式の芳香族環を示し、 R⁴およびR⁵は独立して水素、C₁ _〜6アルキルまたはベンジルを示すか、または基NR⁴R⁵は一緒になってピペリジニル、モルホリニル、3,4−デヒドロピペリジニル、ペルヒドロアゼピニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルまたは、さらにＮ−４がC₁ _〜6アルキルで置換されているピペラジニルを示し、ＸはＯ、ＳまたはNR⁶を示し、 R⁶は水素またはC₁ _〜6アルキルを示し、そしてｎは整数２〜４を示す］で表される化合物、その光学異性体およびラセミ体並びにその医薬的に許容し得る塩を提供する。前記の「Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個のヘテロ原子を場合により含有する単環式または二環式の芳香族環」の例としてはフェニル、１−および２−ナフチル、２−、３−および４−ピリジル、２−および３−チエニル、２−および３−フリル、キノリル、イソキノリル、インドリル、ベンゾチエニルおよびベンゾフリルを挙げることができるが、これらに限定されるものではない。前記の「Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を場合により含有する単環式芳香族環」の例としてはフェニル、２−、３−および４−ピリジル、ピリミジニル、２−および３−チエニル、２−および３−フリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリルおよびチアジアゾリルを挙げることができるが、これらに限定されるものではない。特記しない限り、ここでの「C₁ _〜6アルキル」の用語は炭素原子１〜６個を有する直鎖または分枝状アルキル基または炭素原子３〜６個を有する環状アルキル基を意味する。このような基の例としてはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ− プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを挙げることができる。特記しない限り、ここでの「C₂ _〜6不飽和アルキル」の用語は炭素原子２〜６個を有しそして１個の二重結合または１個の三重結合を有する直鎖または分枝状アルキル基並びに炭素原子３〜６個を有しそして１個の二重結合を有する環状アルキル基を意味する。このような基の例としてはエテニル、エチニル、１−および２−プロペニル、１−および２−プロピニル、２−メチル−２−プロペニル、２−ブテニル、２−ブチニル、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルを挙げることができる。特記しない限り、ここでの「C₁ _〜6アルコキシ」の用語は炭素原子１〜６個を有する直鎖または分枝状アルコキシ基を意味する。このような基の例としてはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ−ブトキシおよびｔ−ブトキシ挙げることができる。特記しない限り、ここでの「ハロゲン」の用語はフッ素、塩素，臭素またはヨウ素を意味する。式(Ｉ)の化合物のような1,4−ジヒドロピリミジン類は多かれ少なかれ互変異性体3,4−ジヒドロ形態（式Ｉａ）で存在することがある。化合物が1,4−ジヒドロピリミジン類として示されるかまたは命名される場合にはいつでも、1,4−ジヒドロと3,4−ジヒドロの両互変異性体およびそれらの混合物が本発明の範囲内に包含されることを理解されたい。本発明の好ましい化合物は式（Ｉ）において、 R¹が、場合によりさらに置換されている２−フリル、２−チエニル、フェニルまたはピリジルを示し、 R²が、そのフェニル環がハロゲンで場合により置換されている３−フェニルプロピルまたは３−（１−フェノキシ）プロピルを示し、 R³が、２−または３−位が場合によりさらに置換されている４−置換フェニルを示すか、または２−キノリルであり、 R⁴およびR⁵が独立してC₁ _〜6アルキルであるか、または基NR⁴R⁵が一緒になってピペリジニル、ピロリジニルまたは、さらにＮ−４がC₁ _〜6アルキルで置換されているピペラジニルを示し、ＸがＯを示し、そしてｎが２である化合物である。本発明の特に好ましい化合物としては下記の化合物：３−フェニルプロピル４−（3,4−ジクロロフェニル）−６−［（２−（１− ピペリジニル）エトキシ）メチル］−２−（２−チエニル）−1,4−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート、３−フェニルプロピル４−（４−メチル−３−ニトロフェニル）−６−［(２ −（１−ピペリジニル）エトキシ)メチル］−２−（２−チエニル）−1,4−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート、３−フェニルプロピル４−（３−クロロフェニル）−６−［（２−（１−ピペリジニル）エトキシ）メチル］−２−(２−チエニル)−1,4−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート、３−フェニルプロピル４−（４−メチルフェニル）−６−［（２−（１−ピペリジニル）エトキシ）メチル］−２−(２−チエニル)−1,4−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート、３−フェニルプロピル４−（４−クロロフェニル）−６−［（２−（１−ピペリジニル）エトキシ）メチル］−２−(２−チエニル)−1,4−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート、３−フェニルプロピル４−（４−メトキシカルボニルフェニル）−６−［（２ −（１−ピペリジニル）エトキシ）メチル］−２−(２−チエニル)−1,4−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート、３−フェニルプロピル４−（3,4−ジクロロフェニル）−２−（２−フリル） −６−［(２−（１−ピペリジニル）エトキシ）メチル］−1,4−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート、３−フェニルプロピル４−（3,4−ジクロロフェニル）−６−［（２−（１− ピペリジニル）エトキシ）メチル］−２−（４−ピリジル）−1,4− ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート、３−フェニルプロピル４−（3,4−ジクロロフェニル）−６−［（２−（１− ピペリジニル）エトキシ）メチル］−２−（２−ピリジル）−1,4−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート、３−フェニルプロピル４−（3,4−ジクロロフェニル）−６−［（２−（N,N− ジエチルアミノ）エトキシ）メチル］−２−（２−フリル）−1,4−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート、３−フェニルプロピル４−（3,4−ジクロロフェニル）−６−［（２−(N,N− ジメチルアミノ)エトキシ）メチル］−２−（２−チエニル）−1,4−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート、３−フェニルプロピル６−［(２−（N,N−ジエチルアミノ）エトキシ)メチル］−２−（２−フリル）−４−(２−キノリル)−1,4−ジヒドロピリミジン−５ −カルボキシレート、３−フェニルプロピル４−（3,4−ジクロロフェニル）−２−(２−フリル)− ６−［(２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エトキシ)メチル］−1,4−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート、３−フェニルプロピル４−(3,4−ジクロロフェニル)−２−フェニル−６−［( ２−（１−ピペリジニル）エトキシ)メチル］−1,4−ジヒドロピリミジン−５− カルボキシレート、３−フェニルプロピル（＋）−４−（3,4−ジクロロフェニル）−６−［(２− （１−ピペリジニル）エトキシ)メチル］−２−（２−チエニル）−1,4−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート、３−フェニルプロピル（−）−４−（3,4−ジクロロフェニル）−６−［(２− （１−ピペリジニル）エトキシ)メチル］−２−（２−チエニル）−1,4−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート、３−フェニルプロピル（−）−４−（3,4−ジクロロフェニル）−６−［(２− （N,N−ジメチルアミノ）エトキシ)メチル］−２−（２−チエニル）−1,4−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート、３−フェニルプロピル（＋）−４−（3,4−ジクロロフェニル）−６−［(２− （N,N−ジメチルアミノ）エトキシ)メチル］−２−（２−チエニル）−1,4−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート、３−フェニルプロピル（−）−４−（3,4−ジクロロフェニル）−６−［(２− （N,N−ジエチルアミノ）エトキシ)メチル］−２−(２−フリル)−1,4−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート、３−フェニルプロピル（＋）−４−（3,4−ジクロロフェニル）−６−［(２− （N,N−ジエチルアミノ）エトキシ)メチル］−２−(２−フリル)−1,4−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート、３−フェニルプロピル４−（４−シアノフェニル）−６−［（２−(N,N−ジエチルアミノ)エトキシ）メチル］−２−(２−フリル)−1,4−ジヒドロピリミジン −５−カルボキシレート、３−フェニルプロピル（＋）−４−（3,4−ジクロロフェニル）−２−（２− フリル）−６−［（２−（１−ピペリジニル）エトキシ）メチル］−1,4−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート、３−フェノニルプロピル（−）−４−(3,4−ジクロロフェニル)−２−（２− フリル）−６−［（２−（１−ピペリジニル）エトキシ）メチル］−1,4−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート、３−フェニルプロピル４−（3,4−ジクロロフェニル）−６−［（２−（N,N− ジメチルアミノ）エトキシ）メチル］−２−（２−フリル）−1,4−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート、３−フェニルプロピル２−（２−フリル）−４−（４−メチル−３−ニトロフェニル）−６−［（２−（１−ピペリジニル）エトキシ）メチル］−1,4 −ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート、３−フェニルプロピル（＋）−２−（２−フリル）−４−（４−メチル−３− ニトロフェニル）−６−［（２−（１−ピペリジニル）エトキシ）メチル］−1, 4−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート、３−フェニルプロピル（−）−２−（２−フリル）−４−（４−メチル−３− ニトロフェニル）−６−［（２−（１−ピペリジニル）エトキシ）メチル］−1, 4−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート、３−フェニルプロピル２−（４−クロロフェニル）−４−(3,4−ジクロロフェニル)−６−［（２−（１−ピペリジニル）エトキシ）メチル］−1,4−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート、３−フェニルプロピル４−（3,4−ジフルオロフェニル）−２−(２−フリル) −６−［(２−（１−ピペリジニル）エトキシ)メチル］−1,4−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート、３−フェニルプロピル２−（２−フリル）−４−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）−６−［(２−（１−ピペリジニル）エトキシ)メチル］−1,4−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート、３−フェニルプロピル２−（２−フリル）−４−（４−（３−ペンチルオキシ）フェニル）−６−［（２−（１−ピペリジニル）エトキシ）メチル］−1,4− ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート、３−フェニルプロピル２−（２−フリル）−４−（４−メトキシ−３−ニトロフェニル）−６−［(２−（１−ピペリジニル）エトキシ)メチル］−1,4−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート、３−フェニルプロピル４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−（２ −フリル）−６−［(２−（１−ピペリジニル）エトキシ)メチル］ −1,4−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート、３−フェニルプロピル４−（４−シアノフェニル）−２−（２−フリル）−６ −［(２−（１−ピペリジニル）エトキシ)メチル］−1,4−ジヒドロピリミジン −５−カルボキシレート、３−フェニルプロピル４−（3,4−ジメチルフェニル）−２−(２−フリル)− ６−［(２−（１−ピペリジニル）エトキシ)メチル］−1,4−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート、３−フェニルプロピル４−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−２−（２− フリル）−６−［（２−（１−ピペリジニル）エトキシ）メチル］−1,4−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート、３−フェニルプロピル２−（２−フリル）−４−（４−メチル−３−ニトロフェニル）−６−［（２−（１−ペルヒドロアゼピニル）エトキシ）メチル］−1, 4−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート、３−フェニルプロピル２−（２−フリル）−４−（４−メチル−３−ニトロフェニル）−６−［（２−（１−ピロリジニル）エトキシ）メチル］−1,4−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート、３−（２−チエニル）エチル４−（3,4−ジクロロフェニル）−２−(２−フリル)−６−［(２−（１−ピペリジニル）エトキシ)メチル］−1,4−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート、３−フェニルプロパ−２−エニル４−(3,4−ジクロロフェニル)−２−（２− フリル）−６−［（２−（１−ピペリジニル）エトキシ）メチル］−1,4−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート、３−フェニルプロピル４−(４−ベンジルオキシルフェニル)−２−(２−フリル)−６−［(２−（１−ピペリジニル）エトキシ)メチル］−1,4−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート、３−フェニルプロピル４−（3,4−ジクロロフェニル）−２−(４−メチルフェニル)−６−［（２−（１−ピペリジニル）エトキシ）メチル］−1,4−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート、３−フェニルプロピル４−（3,4−ジクロロフェニル）−２−(４−メトキシフェニル)−６−［（２−（１−ピペリジニル）エトキシ）メチル］−1,4−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート、３−（２−チエニル）プロピル２−（２−フリル）−４−（４−メチル−３− ニトロフェニル）−６−［（２−（１−ピペリジニル）エトキシ）メチル］−1, 4−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート、３−（４−ピリジル）プロピル２−（２−フリル）−４−（４−メチル−３− ニトロフェニル）−６−［（２−（１−ピペリジニル）エトキシ）メチル］−1, 4−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート、３−（３−ピリジル）プロピル２−（２−フリル）−４−（４−メチル−３− ニトロフェニル）−６−［（２−（１−ピペリジニル）エトキシ）メチル］−1, 4−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート、３−（２−ピリジル）プロピル２−（２−フリル）−４−（４−メチル−３− ニトロフェニル）−６−［（２−（１−ピペリジニル）エトキシ）メチル］−1, 4−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート、３−フェニルプロピル２−（２−フリル）−４−（３−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル）−６−［（２−（１−ピペリジニル）エトキシ）メチル］−1,4− ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート、３−フェニルプロピル２−（２−フリル）−４−（４−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル）−６−［（２−（１−ピペリジニル）エトキシ）メチル］−1,4− ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート、並びにそれらの互変異性体およびそれらの医薬的に許容し得る塩がある。本発明は塩、特に酸付加塩の形態で式（Ｉ）の化合物を包含する。適当な塩としては有機酸および無機酸の両方で形成される塩がある。非医薬的に許容し得る酸の塩は本発明化合物の製造および精製に有用であることがあるけれども、上記記のような酸付加塩は通常、医薬的に許容し得るものである。したがって、好ましい塩としては塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸およびベンゼンスルホン酸から形成される塩を挙げることができる。本発明により、本発明者等はさらに式（Ｉ）の化合物、その光学異性体およびラセミ体並びにその医薬的に許容し得る塩の製造方法を提供する。その方法は、（a）式（II）（式中、R²、R⁴、R⁵、Ｘおよびｎは前述の定義を有する）の対応する化合物を式（III）（式中、R¹は前述の定義を有する）の化合物またはその酸付加塩および式（IV）（式中、R³は前述の定義を有する）の化合物と反応させることにより式（Ｉ）の化合物を製造するか、または（b）式（Ｖ）（式中、R²、R³、R⁴、R⁵、Ｘおよびｎは前述の定義を有する）の対応する化合物を式（III）（式中、R¹は前述の定義を有する）の化合物またはその酸付加塩と反応させることにより式（Ｉ）の化合物を製造するか、または（c）式（VI）（式中、R¹、R²およびR³は前述の定義を有する）の対応する化合物を式（VII）（式中、R⁴、R⁵、Ｘおよびｎは前述の定義を有する）の化合物と反応させることにより式（Ｉ）の化合物を製造し、そこで所望または必要により、得られた式（Ｉ）の化合物またはその別の塩をそれの医薬的に許容し得る塩に変換するか、または逆に操作することからなる。方法（ａ）では、その反応を式(II)、(III)および（IV）の化合物の混合物を適当な溶媒中において15〜150℃好ましくは25〜75℃で、酸または塩基を添加するかまたは添加せずに撹拌しながら行う。適当な溶媒としては例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、エタノールまたはイソプロパノールがあるが、好ましくはN,N−ジメチルホルムアミド、エタノールまたはイソプロパノールである。酢酸ナトリウム、炭酸カリウムおよび炭酸水素ナトリウムは好ましい塩基である。反応時間はとりわけ使用する溶媒および温度に左右され、数日までであることもある。方法（ｂ）では、その反応を式（III）および（Ｖ）の化合物の混合物を適当な溶媒中において15〜150℃好ましくは25〜75℃で、酸または塩基を添加するかまたは添加せずに撹拌しながら行う。適当な溶媒としては例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、エタノールまたはイソプロパノールがあるが、好ましくはN,N−ジメチルホルムアミド、エタノールまたはイソプロパノールである。反応時間はとりわけ使用する溶媒および温度に左右され、数日までであることもある。方法（ｃ）では、その反応を式（VI）および（VII）の化合物の混合物を適当な不活性溶媒例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、N,N− ジメチルホルムアミド、エタノールまたはイソプロパノール中で撹拌しながら行う。式（Ｉ）の化合物の塩はその遊離塩基もしくは塩、鏡像異性体、互変異性体またはそれらの保護された誘導体を１またはそれ以上の当量の適当な酸と反応させることにより形成することができる。その反応は、その塩が不溶性である溶媒または媒体、またはその塩が可溶性である溶媒中で実施することができ、その後引き続きその溶媒を真空中で除去するかまたは凍結乾燥する。適当な溶媒の例としては水、ジオキサン、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテルまたはそれらの混合物を挙げることができる。その反応は複分解法であることもあるし、またはイオン交換樹脂上で実施することもできる。式(II)、(III)、(IV)、(Ｖ)および（VI）で表されるある種の新規中間体は本発明の別の特徴を形成する。式（II）の化合物は式（VIII）（式中、R²は前述の定義を有する）の化合物を適当な溶媒中で塩基を添加するかまたは添加しないで、式（VII）の化合物と反応させることにより得ることができる。その溶媒および塩基の選択はとりわけ基Ｘの性質に左右される。適当な溶媒としてはエーテル、テトラヒドロフランまたはN,N−ジメチルホルムアミドを挙げることができる。適当な塩基としては金属水素化物例えば水素化ナトリウムまたは水素化カリウム、炭酸塩例えば炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム、第３級アミン例えばトリエチルアミンまたは1,8−ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデク −７−エンがあるが、水素化ナトリウムまたは炭酸カリウムが好ましい。式（VIII）の化合物は式（IX） R²−OH （IX）（式中、R²は前述の定義を有する）の化合物をトルエン、ベンゼンまたはジクロロメタンのような不活性溶媒中で式（Ｘ）の化合物とともに加熱することにより製造することができる。エタノールの共沸除去とともに溶媒としてトルエンを使用するのが好ましい操作である。あるいはまた、式（Ｘ）の化合物を式（VII）の化合物と反応させ、次いでそれより得られた反応生成物を式（IX）の化合物と反応させることにより式（II）の化合物を得るように、前記工程の順序を変更してもよい。式（Ｖ）の化合物は、式（II）の化合物を当業者に知られた標準的条件の下で式（IV）の化合物と反応させることにより得ることができる。式（VI）の化合物は当業者によく知られた方法を用いて式（XI）の化合物を臭素化することにより製造することができる。式（XI）の化合物は式(III)、(IV)および（XII）（式中、R²は前述の定義を有する）の化合物の混合物を、前記方法（ａ）による式（Ｉ）の化合物の製造に使用したのと同様の条件下で縮合することにより製造することができる。式(III)、(IV)、(VII)、(IX)、(Ｘ)および（XII）の化合物は商業的に入手可能であるか、または当業者に知られた方法で製造できる。中間体化合物はそのままで、または保護された形態で製造され得る。特にアミン基は保護するのがよい。適当な保護基は標準的な教科書、Greene and Wuts， “Protective Groups in Organic Synthesis”，2nd Edition(1991)に記載されている。アミン保護基としてはアルキルオキシカルボニル例えばｔ−ブチルオキシカルボニル、フェニルアルキルオキシカルボニル例えばベンジルオキシカルボニル、トリフルオロアセテートまたはフタロイルを挙げることができる。脱保護は通常、塩基水溶液または酸水溶液での処理、またはフタロイルの場合にはヒドラジンでの処理により行う。式(II)、(Ｖ)、(VI)および（XI）の化合物のその他の合成は当業者には容易に自明である。本発明化合物および中間体はそれらの反応混合物から単離することができ、必要によっては、標準的手法でさらに精製することができる。式（Ｉ）の化合物は互変異性体、鏡像異性体またはジアステレオ異性体で存在することができ、それらの全ては本発明の範囲内に包含される。種々の光学異性体は、分別結晶化またはHPLCのような常套手法を用いて、各化合物のラセミ混合物を分離することにより単離することができる。あるいはまた、個々の鏡像異性体は、ラセミ化を起こさない反応条件下での適当な光学活性出発物質の反応により製造することができる。中間体化合物もまた鏡像異性体または互変異性体で存在することができ、その精製された鏡像異性体、ジアステレオ異性体、ラセミ体、互助異性体またはそれらの混合物として使用できる。式（Ｉ）の化合物はＮ型神経カルシウムチャンネルのブロッカーであり、そのままでＮ型神経カルシウムチャンネルの障害で惹起する疾患の治療または予防に有用である。理論により限定される訳ではないが、Ｎ型神経カルシウムチャンネルのブロッカーはCNS疾患の治療または予防に有用であると信じられている。すなわち、本発明化合物の有用性は卒中、頭部外傷、心臓停止、脊髄障害、無酸素症、低酸素症および心臓手術特に冠状動脈バイパス手術のような状態による脳血管性虚血；アルツハイマー病、パーキンソン病およびAIDS関連の知的障害のような神経変性疾患；障害受容性および神経障害性の疼痛症候群のような疼痛；認識または注意力関連の疾え患；精神疾患特に精神分裂病；不安症および鬱病のような感情の疾患並びに偏頭痛の治療または予防にある。式（Ｉ）の化合物は脳血管性虚血、卒中、頭部外傷、疼痛、アルツハイマー病および精神分裂病の治療または予防に特に有用であると予想される。予防は、問題の疾患または状態の以前からの症状発現に悩んでいるか、あるいはまたその疾患または状態の危険が増加していると考えられる人々の治療に特に関係していると思われる。一般的に、個々の疾患または状態の発現の危険に瀕している人々とは、その疾患または状態の家族性病歴を有する人または遺伝子的試験またはスクリーニングによりその疾患または状態を特に発現し易いと確認されている人である。したがって、本発明のさらに別の特徴によれば、本発明者等は医薬として使用するための式（Ｉ）の化合物、その光学異性体もしくはラセミ体またはその医薬的に許容し得る塩を提供する。本発明のさらに別の特徴によれば、本発明者等は前記疾患または状態の治療または予防用医薬の製造における式（Ｉ）の化合物、その光学異性体、ラセミ体もしくは互変異性体またはその医薬的に許容し得る塩の使用を提供し、さらに前記疾患または状態に罹患しているかまたは罹患し易い人に治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物、その光学異性体、ラセミ体もしくは互変異性体またはその医薬的に許容し得る塩を投与することからなるこのような疾患または状態の一種を治療するかまたはその危険を減少させる方法を提供する。前記の治療適応症に関して、投与する用量は勿論、用いる化合物、投与方法および所望される治療によって変化する。しかし一般に、満足できる結果は、それらの化合物を１日当たり0.5mg〜2000mg(活性成分として測定して)の用量、特に好ましくは１日当たり２mg〜500mgの用量でヒトに投与する場合に得られると思われる。式（Ｉ）の化合物、その光学異性体もしくはラセミ体並びにその医薬的に許容し得る塩はそれら自体で、または適当な医薬製剤の形態で使用できる。投与は経腸（例えば経口、舌下または直腸）、鼻内、局所または非経口の各経路によってなされるが、これらに限定されるものではない。適当な製剤の選択および調製に関する常套手段は例えば“Pharmaceuticals-The Science of Dosage Form Desig ns”，M.E．Aulton，Churchill Livingstone，1988に記載されている。本発明によれば、好ましくは99重量％より少ない、より好ましくは80重量％より少ない、さらにより好ましくは50重量％より少ない式（Ｉ）の化合物、その光学異性体もしくはラセミ体またはその医薬的に許容し得る塩を医薬的に許容し得る希釈剤または担体との混合物で含有する製剤が提供される。本発明者等はまた、各成分を混合することからなるこのような製剤の調製方法も提供する。このような希釈剤および担体の例としては錠剤および糖衣錠の場合にはラクトース、デンプン、タルク、ステアリン酸；カプセル剤の場合には酒石酸またラクトース；注射液の場合には水、アルコール、グリセリン、植物油；坐薬の場合には天然油、硬化油またワックスがある。経口すなわち食道投与に適した形態の組成物としては錠剤、カプセル剤および糖衣錠があり、持続放出性組成物は活性成分がその中でイオン交換樹脂に結合しているものからなり、そこでその樹脂はそれの放出性を調整できる拡散バリヤーで場合によりコーティングされている。本発明化合物の薬理活性は一種またはそれ以上の下記検定を使用して評価することができる。 1) Ｎ型カルシウムチャンネルでのアフィニティー検定−ラットシナプス膜への［¹²⁵I］−ＭVIIＡの結合シナプス膜の調製小脳を除いたラット脳を、プロテアーゼ阻害剤（SPI：１μMのロイペプチン、２μMのペプスタチン、1.0mMのEGTA、１mMのEDTA）を含有する氷冷した0.32Ｍスクロース中でホモジナイズした。そのホモジネートを４℃で15分間1000ｇで遠心分離した。得られた上澄み液を４℃で15分間12,000ｇで遠心分離した。ペレットを再遠心分離により洗浄し、SPIバッファー中に再懸濁し、Beckman製の超透明性超遠心機(Ultraclear Ultracentrifuge)の管中で不連続（0.6Ｍ／0.8Ｍ／1.2Ｍ）スクロース勾配で層状にした。４℃で75分間140,000ｇで遠心分離した後に、0 .8／1.2Ｍ界面を含有する0.8Ｍ層を集め、プールし次いでプロテアーゼ阻害剤を含有する氷冷水で希釈して0.32Ｍスクロースにした。この懸濁液を４℃で15分間 15,000ｇで遠心分離した。ペレットをプロテアーゼ阻害剤含有の氷冷水中に再懸濁し次いで−140℃で凍結した。解凍した懸濁液から、プロテアーゼ阻害剤含有の氷冷水での３倍希釈、ポリトロンホモジナイゼーションおよび４℃で20分間の41,000ｇでの遠心分離を行って膜を収穫した。ペレットをプロテアーゼ阻害剤含有のリン酸バッファー塩水中に再懸濁し、使用するまで−70℃でアリコート中に保存した。検定 20μlのDMSO中の化合物を、18pMの[¹²⁵I]−ＭVIIＡを含有する100μlバッファー(75mMのNaCl、0.1mMのEDTA、0.1mMのEGTA、0.1％牛血清アルブミン、100μg／ mlのキモスタチン、0.35μg／mlのアプロチニン、10μg／mlのロイペプチン、20 mMのHEPES、pH7.0)に加えた。２μgのシナプス膜蛋白質含有の380μlバッファーを加えることによりその反応を開始した。室温で１時間インキュベーションした後に、結合した放射能をPackard GF／C Unifilterプレート（100μMネオマイシン硫酸塩含有の0.3％ポリエチレンイミン中にあらかじめ浸された）上でのろ過により回収した。洗浄後、25μlのMicroScintシンチレーション液を各フィルターウエルに加え、放射能をPackard TopCountシンチレーションカウンター中で測定した。非特異的結合は100μMネオマイシン硫酸塩の存在下で測定した。Ｎ型カルシウムチャンネルのアフィニティーについてのスクリーンにおいて、化合物活性はIC₅₀(その検定で50％結合阻害を与える薬物物質の濃度)として表される。各試験化合物のIC₅₀値は、最初にその化合物の１、10および100μMの各溶液の阻害活性から評価した。10μMで少なくとも50％その結合を阻害した化合物を、一つのIC₅₀値が決定され得るようなさらに適当な濃度を用いて再試験した。 2) Ｎ型電位依存性カルシウムチャンネルの拮抗作用に関するインビトロ検定方法ヒト神経芽細胞腫系のSHSY5Y細胞を96ウエルのマイクロプレート中で培養し、レチノン酸で分化した。それらの細胞にカルシウム蛍光指示薬のFluo-3／AMを加え、１μMのニフェジピンの存在下で30分間、適当な濃度の試験化合物で処理した。KCl(最終濃度75mM)の添加で細胞を脱分極することによりカルシウムチャンネルを活性化した。増加した細胞内カルシウムレベルから生じたピーク蛍光強度をFluorescence Imaging Plate Readerを用いて全ウエル中において同時に測定した。未処理の対照細胞を基準としたピーク蛍光強度の減少を用いて、カルシウムチャンネル拮抗作用を測定した。IC₅₀値は、試験化合物に関してアンタゴニスト効力の指数として得られた。 3) Ｎ型カルシウムチャンネル電流の電気生理学的検定上位頚部神経節細胞をK.J．Swartz，Neuron，1993，11，305-320に記載の方法の変法を用いて、２週令のラットの子から単離した。それらの細胞を氷上のLeib ovitz L-15バッファー中に維持し、８時間までの間に酸素（気泡なし）を加えた。ホールセルパッチクランプの記録を浴バッファー(115mMのNaCl、10mMのＤ−グルコース、10mMのHEPES、4.9mMのKCl、2.5mMのMgCl₂、10mMのTEACl、0.5μMのTT X、10mMのBaCl₂、pH7.4)中でピペットバッファー（130mMのCsCl、10mMのEGTA、2 0mMのHEPES、５mMのＤ−グルコース、３mMのATP-Na₂、５mMのMgCl₂-ATP、0.25mM のGTP-Li；CsOHでpH7.1にする）を用いて行った。−80mVの保持電位から０mVへの電位パルスによりチャンネルを顕在化して開口させた。各試験化合物をそれらの最終濃度の1000倍でDMSO中に溶解し、次いで浴バッファー中に希釈した。試験化合物適用の前と後に、チャンバーを通過する流れの中で電流を測定した。これら２つの測定値の差から阻害％を計算した。下記実施例１〜44の化合物は、一種またはそれ以上の上記検定で試験した場合に有意な活性を示した。以下に本発明を実施例により説明するが、本発明はそれらに限定されるものではない。製造例１３−フェニルプロピル４−クロロアセトアセテートエチル４−クロロアセトアセテート（134ｇ、815mmol）および３−フェニル− １−プロパノール（111ml、821mmol）の溶液を、エタノールの共沸除去をしながら４時間加熱した。溶液を18時間撹拌しながらそのまま冷却し、次いで濃縮して標題化合物（214ｇ）を得た。 Electrospray MS m／z 219[M-Cl+H]⁺。製造例２３−フェニルプロピル４−（２−（１−ピペリジニル）エトキシ）アセトアセテート THF（50ml）中の２−（１−ピペリジニル）エタノール(15ml、113mmol)を０℃ でTHF(200ml)中の水素化ナトリウム（７ｇ、175mmol）の懸濁液に滴加した。次いで混合物を１時間室温で撹拌し、０℃に冷却し、THF(50ml)中の３−フェニルプロピル４−クロロアセテート（22ml、103mmol）を滴加し次いで反応混合物を室温に加温しながら18時間撹拌した。１Ｎ塩酸を混合物が酸性になるまで添加し、次いで水溶液層を分離した。有機層を１Ｎ塩酸で２回以上抽出した。一緒にした酸層を炭酸水素ナトリウムで塩基性にしてpH８とし、クロロホルムで抽出した。一緒にした抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し次いで蒸発させて標題化合物（ 24ｇ）を油状物として得た。 Electrospray MS m／z 348[M+H]⁺。製造例２の一般的操作に従って下記の化合物を製造した。３−フェニルプロピル４−（２−（１−ピロリジニル）エトキシ）アセトアセテート、Electrospray MS m／z 334[M+H]⁺；３−フェニルプロピル４−(２−（１−ペルヒドロアゼピニル）エトキシ)アセトアセテート、Electrospray MS m／z 362[M+H]⁺。製造例３３−フェニルプロピル４−（２−(N,N−ジエチルアミノ)エトキシ）アセトアセテート THF（25ml）中のN,N−ジエチルアミノエタノール（7.49ml、56.6mmol）を０℃ でTHF（100ml）中の水素化ナトリウム（3.5ｇ、87.5mmol）の懸濁液に滴加した。次いで混合物を30分間室温で撹拌し、０℃に冷却し、THF（25ml）中の３−フェニルプロピル４−クロロアセトアセテート(11.10ml、51.5mmol)を滴加し、次いで反応混合物を室温に加温しながら18時間撹拌した。１Ｎ塩酸を混合物が酸性になるまで添加し、次いで水溶液層を分離した。有機層を１Ｎ塩酸で２回以上抽出した。一緒にした酸層を酢酸エチルで２回洗浄し次いで炭酸水素ナトリウムで酸性にしてpH８とし、クロロホルムで３回抽出した。一緒にした抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させて標題化合物（16.3ｇ）を油状物として得た。 Electrospray MS m／z 336[M+H]⁺。製造例３の一般的操作に従って下記の化合物：３−フェニルプロピル４−（２−(N,N−ジメチルアミノ)エトキシ）アセトアセテート、Electrospray MS m／z 308[M+H]⁺ を合成した。製造例４２−アミジノフランモノ塩酸塩エタノール（5.28ml）およびエーテル（50ml）中に溶解した塩化水素ガス（3. 3ｇ）の冷溶液に２−フロニトリル(５ｇ)を滴加した。その混合物を冷たい状態で４時間撹拌し、次いでフリザー中に15日間置いた。次に結晶を集め、エーテルで洗浄し次いで乾燥した。次にそのイミノエーテル（4.5ｇ）を冷エタノール（5 0ml）中に戻し、アンモニアガス（６ｇ）を加えた。冷たい状態で15分間撹拌した後に反応混合物を室温で一夜撹拌した。生成物をエーテルから集めて標題化合物（3.49ｇ）を得た。 Electrospray MS m／z 111[M+H]⁺。製造例５２−アミジノフランモノ塩酸塩ジクロロメタン（250ml）中に溶解した２−フロニトリル（24.19ｇ）の冷溶液にエタンチオール(17.77ｇ)を加えた。その冷反応混合物中に６時間塩化水素ガスを泡立たせ、それを一夜放置して室温に加温させしめた。白色沈殿を集め次いで乾燥した（37.04ｇ）。次にその沈殿をエタノールにおける６Ｍアンモニア中で24〜48時間撹拌した。濾過により標題化合物（13.85ｇ）を集めた。 Electrospray MS m／z 111[M+H]⁺。製造例６２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エタノールアセトニトリル（100ml）中の１−メチルピペラジン(27.0ｇ、30ml、0.27mol) および炭酸カリウム(40ｇ、0.29mol)に２−クロロエタノール(36.0ｇ、30ml、0. 44mol)を撹拌しながら加えた。その反応混合物を48時間還流下で加熱し次いで濾過し、その固形物をアセトニトリルで洗浄した。一緒にした濾液を減圧下で蒸発させ、得られた油状物を12mmHgで蒸留して標題化合物（31ｇ、0.21mol）を淡黄褐色油状物として得た。 Electrospray MS m／z 145[M+H]⁺。製造例７３−フェニルプロピル４−（２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エトキシ）アセトアセテート THF（200ml）中に懸濁した水素化ナトリウム(3.5ｇ、87.5mmol)の懸濁液に、T HF（50ml）中の２−(４−メチル−１−ピペラジニル)エタノール（8.14ｇ、56.5 mmol）を０℃で滴加した。次いでその混合物を室温で３時間撹拌し、０℃に冷却し、THF(50ml)中の３−フェニルプロピル４−クロロアセトアセテート（11.10ml 、51.5mmol）を滴加し、その反応混合物を室温に加温しながら18時間撹拌した。その混合物が酸性になるまで１Ｎ塩酸を加え、その水性層を分離した。有機層を１Ｎ塩酸で２回以上抽出した。一緒にした酸性層を酢酸エチルで２回洗浄し次いで炭酸水素ナトリウムでpH８の塩基性にし、クロロホルムで３回抽出した。一緒にした抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し次いで蒸発させて標題化合物(8.8ｇ) を油状物として得た。 Electrospray MS m／z 363[M+H]⁺。製造例８４−クロロベンズアミジンモノ塩酸塩メタノール（40ml）中に溶解した４−クロロベンゾニトリル(5.0ｇ)の溶液にナトリウムメトキシド（0.20ｇ）を加え、その反応混合物を室温で３日間撹拌した。塩化アンモニウム（1.94ｇ）を加え、その反応混合物を一夜撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して油状物を得た。エーテルの添加後に灰色がかった白色沈殿を集め次いで乾燥して標題化合物（3.62ｇ）を得た。 Electrospray MS m／z 155[M+H]⁺。製造例９ｐ−トルアミジンモノ塩酸塩メタノール（85ml）中に溶解したｐ−トルイジン（10.0ｇ）の溶液にナトリウムメトキシド（0.46ｇ）を加え、その反応混合物を室温で５日間撹拌した。塩化アンモニウム(4.6ｇ)を加え、その反応混合物を一夜撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して油状物を得た。エーテルの添加後に灰色がかった白色沈殿を集め次いで乾燥して標題化合物（4.52ｇ）を得た。 Electrospray MS m／z 135[M+H]⁺。製造例10 ４−メトキシベンズアミジンモノ塩酸塩メタノール（75ml）中に溶解した４−メトキシベンゾニトリル(10.0ｇ)の溶液にナトリウムメトキシド（0.41ｇ）を加え、その反応混合物を室温で５日間撹拌した。塩化アンモニウム(4.6ｇ)を加え、その反応混合物を一夜撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して油状物を得た。エーテルの添加後に灰色がかった白色沈殿を集め次いで乾燥して標題化合物（3.77ｇ）を得た。 Electrospray MS m／z 151[M+H]⁺。製造例11 ３−（２−チエニル）プロピオン酸エタノール中に溶解した３−（２−チエニル）アクリル酸（７ｇ）の溶液に５％Pd／炭素を加え、その混合物をパール装置中50psiで水素化した。触媒を濾去し、溶媒を蒸発により除去して標題化合物(5.5ｇ)を油状物として得た。 Electrospray MS m／z 155[M+H]⁺。製造例12 ３−（２−チエニル）プロパノールテトラヒドロフラン（20ml）中に溶解した３−（２−チエニル）プロピオン酸 (5.0ｇ、32.0mmol)の溶液に、１Ｍボランテトラヒドロフラン錯体（33.5ml、33. 5mmol）を30分かけて滴加した。次いでその反応混合物を室温に加温しながら18 時間撹拌した。次いでその温度を０℃に下げ、水（20ml）を加えて反応をクエンチした。次いでその溶液を炭酸カリウムで塩基性にし、各層を分離し、その水性層をジエチルエーテルで洗浄した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、乾燥し次いで濃縮して標題化合物（4.71ｇ）を油状物として得た。 DCI MS m／z 142[M+H]⁺。製造例13 エチル４−（２−（１−ピペリジニル）エトキシ）アセトアセテート THF（200ml）中に懸濁した水素化ナトリウム(７ｇ、175mmol)の懸濁液に、THF (50ml)中の２−（１−ピペリジニル）エタノール(15ml、113mmol)を０℃で滴加した。次いでその混合物を室温で２時間撹拌し、０℃に冷却し、THF（50ml）中の４−クロロアセト酢酸エチル（14ml、103mmol）を滴加し、その反応混合物を室温に加温しながら18時間撹拌した。その混合物が酸性になるまで３Ｎ塩酸を加え、次いでその水性層を分離した。有機層を３Ｎ塩酸で３回以上抽出した。一緒にした酸層を炭酸水素ナトリウムでpH８の塩基性にし、クロロホルムで抽出した。一緒にした抽出物を乾燥し、蒸発させて標題化合物（15.76ｇ）を油状物として得た。 Electrospray MS m／z 258[M+H]⁺。製造例14 ３−（４−ピリジル）プロピル４−（２−(１−ピペリジニル)エトキシ）アセトアセテート４−（２−（１−ピペリジニル）エトキシ）アセト酢酸エチル（6.46ｇ、25.2 0mmol）および３−(４−ピリジル)プロパノール(1.9m1、14.49mmol)の溶液を、エタノールを共沸除去しながら、トルエン(500ml)中で４時間加熱した。その溶液を18時間撹拌しながら冷却させ、次いで濃縮して標題化合物（8.35ｇ）を得た。 Electrospray MS m／z 349[M+H]⁺。製造例14の一般的操作にしたがって、下記の化合物：３−（３−ピリジル）プロピル４−（２−（１−ピペリジニル）エトキシ）アセトアセテート、Electrospray MS m／z 349[M+H]⁺；３−（２−ピリジル）プロピル４−（２−（１−ピペリジニル）エトキシ）アセトアセテート、Electrospray MS m／z 349[M+H]⁺；３−（２−チエニル）プロピル４−（２−（１−ピペリジニル）エトキシ）アセトアセテート、Electrospray MS m／z 354[M+H]⁺；２−（２−チエニル）エチル４−（２−(１−ピペリジニル)エトキシ）アセトアセテート、Electrospray MS m／z 340[M+H]⁺；３−フェニルプロパ−２−エニル４−（２−（１−ピペリジニル）エトキシ）アセトアセテート、Electrospray MS m／z 346[M+H]⁺ を合成した。実施例１３−フェニルプロピル４−（3,4−ジクロロフェニル）−６−［（２−(１−ピペリジニル)エトキシ）メチル］−２−(２−チエニル)−1,4−ジヒドロピリミジン −５−カルボキシレート３−フェニルプロピル４−（２−（１−ピペリジニル）エトキシ）アセトアセテート(2.7ｇ、7.77mmol)、3,4−ジクロロベンズアルデヒド(1.63 ｇ、9.32mmol)、２−アミジノチオフェン塩酸塩（1.52ｇ、9.32mmol）および炭酸水素ナトリウム(0.79ｇ、9.35mmol)の混合物をN,N−ジメチルホルムアミド（2 0ml）中で室温において４日間撹拌し、次いで３日間60℃に加熱した。DMFを真空除去し、残留物に酢酸エチルを加えた。沈殿を濾過により除去し、濾液を水、炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させて油状物を得た。その油状物をフラッシュクロマトグラフィーおよびRP-HPLCによりさらに精製して標題化合物(0.73ｇ)を油状物として得た。 Electrospray MS m／z 612／614[M+H]⁺ 適当に置換されたベンズアルデヒドを用いる以外は実施例１の一般的操作にしたがって、下記実施例２〜６の化合物を合成した。実施例２３−フェニルプロピル４−（４−メチル−３−ニトロフェニル）−６−［(２− （１−ピペリジニル）エトキシ)メチル］−２−（２−チエニル）−1,4−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート Electrospray MS m／z 603[M+H]⁺。実施例３３−フェニルプロピル４−（３−クロロフェニル）−６−［（２−（１−ピペリジニル）エトキシ）メチル］−２−(２−チエニル)−1,4−ジヒドロピリミジン −５−カルボキシレート Electrospray MS m／z 578[M+H]⁺。実施例４３−フェニルプロピル４−（４−メチルフェニル）−６−［（２−（１−ピペリジニル）エトキシ）メチル］−２−(２−チエニル)−1,4−ジヒドロピリミジン −５−カルボキシレート Electrospray MS m／z 558[M+H]⁺。実施例５３−フェニルプロピル４−（４−クロロフェニル）−６−［（２−（１−ピペリジニル）エトキシ）メチル］−２−(２−チエニル)−1,4−ジヒドロピリミジン −５−カルボキシレート Electrospray MS m／z 578[M+H]⁺。実施例６３−フェニルプロピル４−（４−メトキシカルボニルフェニル）−６−［(２− （１−ピペリジニル）エトキシ)メチル］−２−（２−チエニル）−1,4−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート Electrospray MS m／z 602[M+H]⁺。実施例７３−フェニルプロピル４−(3,4−ジクロロフェニル)−２−(２−フリル)−６− ［(２−（１−ピペリジニル）エトキシ)メチル］−1,4−ジヒドロピリミジン− ５−カルボキシレート３−フェニルプロピル４−（２−（１−ピペリジニル）エトキシ）アセトアセテート(3.22ｇ、9.27mmol)、3,4−ジクロロベンズアルデヒド(1.62ｇ、9.27mmol )、２−アミジノフラン塩酸塩（1.36ｇ、9.27mmol）および炭酸水素ナトリウム( 0.78ｇ、9.27mmol)の混合物をN,N−ジメチルホルムアミド（15ml）中で室温において３日間撹拌し、次いで６日間60℃に加熱した。DMFを真空除去し、残留物に酢酸エチルを加えた。沈殿を濾過により除去し、濾液を水、炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させて油状物を得た。その油状物をフラッシュクロマトグラフィーおよびRP-HPLCによりさらに精製して標題化合物（617.1ｇ）を油状物として得た。 Electrospray MS m／z 596／598[M+H]⁺。実施例８３−フェニルプロピル４−（3,4−ジクロロフェニル）−６−［（２−（１−ピペリジニル)エトキシ）メチル］−２−(４−ピリジル)−1,4−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート３−フェニルプロピル４−（２−(１−ピペリジニル)エトキシ）アセトアセテート(1.50ｇ、4.32mmol)、3,4−ジクロロベンズアルデヒド(0.907ｇ、5.18mmol) 、４−アミジノピリジン塩酸塩（0.816ｇ、5.18mmol）および酢酸ナトリウム（0 .425ｇ、5.18mmol）の混合物をN,N−ジメチルホルムアミド(10ml)中、室温で14 日間撹拌し次いで60℃に６日間加熱した。DMFを真空除去し、酢酸エチルを残留物に加えた。沈殿を濾過により除去し、濾液を水、炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させて油状物を得た。その油状物をフラッシュクロマトグラフィーにより更に精製して標題化合物（81.7mg）を油状物として得た。 Electrospray MS m／z 607／609[M+H]⁺。実施例８の一般的操作にしたがって、実施例９の化合物を合成した。実施例９３−フェニルプロピル４−（3,4−ジクロロフェニル）−６−［（２−(１−ピペリジニル)エトキシ）メチル］−２−(２−ピリジル)−1,4−ジヒドロピリミジン −５−カルボキシレート Electrospray MS m／z 607／609[M+H]⁺。実施例10 ３−フェニルプロピル４−（3,4−ジクロロフェニル）−６−［(２−(N,N−ジエチルアミノ)エトキシ)メチル］−２−(２−フリル)−1,4−ジヒドロピリミジン −５−カルボキシレート３−フェニルプロピル４−(２−(N,N−ジエチルアミノ)エトキシ)アセトアセテート(2.0ｇ、5.96mmol)、3,4−ジクロロベンズアルデヒド(1.15ｇ、6.56mmol) 、２−アミジノフラン塩酸塩（0.962ｇ、6.56mmol）および炭酸水素ナトリウム（0.551ｇ、6.56mmol）の混合物をN,N−ジメチルホルムアミド（10ml）中、室温で24時間撹拌し次いで60℃に５日間加熱した。DMFを真空除去し、酢酸エチルを残留物に加えた。沈殿を濾過により除去し、濾液を水、炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させて油状物を得た。油状物をフラッシュクロマトグラフィーおよびRP-HPLCにより更に精製して標題化合物（66.3mg）を油状物として得た。 Electrospray MS m／z 584／586[M+H]⁺。実施例10の一般的操作にしたがって、実施例11および12の化合物を合成した。実施例11 ３−フェニルプロピル４−（3,4−ジクロロフェニル）−６−[(２−（N,N−ジメチルアミノ）エトキシ)メチル]−２−(２−チエニル)−1,4−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート Electrospray MS m／z 572／574[M+H]⁺。実施例12 ３−フェニルプロピル６−［(２−（N,N−ジエチルアミノ）エトキシ)メチル］ −２−（２−フリル）−４−(２−キノリル)−1,4−ジヒドロピリミジン−５− カルボキシレート Electrospray MS m／z 567[M+H]⁺。実施例13 ３−フェニルプロピル４−(3,4−ジクロロフェニル)−２−(２−フリル)−６− ［（２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エトキシ）メチル］− 1,4−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート３−フェニルプロピル４−（２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エトキシ）アセトアセテート（500mg、1.38mmol）、3,4−ジクロロベンズアルデヒド（24 1.5mg、1.38mmol）、２−アミジノフラン塩酸塩（202.3mg、1.38mmol）および触媒量のピペリジン（１μl）および酢酸（10μl）の混合物をN,N−ジメチルホルムアミド(５ml)中、室温で２日間撹拌した。炭酸水素ナトリウムを加え、反応混合物を更に５日間室温で撹拌し、60℃に３日間加熱した。DMFを真空除去し、酢酸エチルを残留物に加えた。沈殿を濾過により除去し、濾液を水、炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させて油状物を得た。その油状物をフラッシュクロマトグラフィーにより更に精製して標題化合物（48mg）を油状物として得た。 Electrospray MS m／z 611／613[M+H]⁺。実施例14 ３−フェニルプロピル４−(3,4−ジクロロフェニル)−２−フェニル−６−［(２ −（１−ピペリジニル）エトキシ)メチル］−1,4−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート３−フェニルプロピル４−（２−(１−ピペリジニル)エトキシ）アセトアセテート(1.50ｇ、4.32mmol)、3,4−ジクロロベンズアルデヒド(0.907ｇ、5.18mmol) 、ベンズアミジン塩酸塩（0.811ｇ、5.18mmol）および酢酸ナトリウム（0.425ｇ、5.18mmol）の混合物をN,N−ジメチルホルムアミド（10ml）中、室温で14日間撹拌し、次いで60℃に３日間加熱した。DMFを真空除去し、酢酸エチルを残留物に加えた。沈殿を濾過により除去し、濾液を水、炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させて油状物を得た。その油状物をフラッシュクロマトグラフィーおよび RP-HPLCにより更に精製して標題化合物（60mg）を油状物として得た。 Electrospray MS m／z606／608[M+H]⁺。実施例15 ３−フェニルプロピル４−（3,4−ジクロロフェニル）−６−［（２−(１−ピペリジニル)エトキシ）メチル］−２−(２−チエニル)−1,4−ジヒドロピリミジン −５−カルボキシレートの分割標題化合物(実施例１、60mg)のラセミ体を12％エタノール-イソオクタン中に溶解し、Chiralcel ODカラム（20×250mm；検出器波長：300nm）に入れ、次いで基線分離とともに３％エタノール-イソオクタン(流速20ml／分)で溶離した。少なくとも99.4％の光学純度を有するそれぞれの鏡像異性体約10mgが回収された。３−フェニルプロピル（＋）−４−（3,4−ジクロロフェニル）−６−［(２− （１−ピペリジニル）エトキシ)メチル］−２−（２−チエニル）−1,4−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート Electrospray MS m／z 612／614[M+H]⁺。[α]_D＋51°(ｃ＝0.21、MeOH)。３−フェニルプロピル（−）−４−（3,4−ジクロロフェニル）−６−［(２− （１−ピペリジニル）エトキシ)メチル］−２−（２−チエニル）−1,4−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート Electrospray MS m／z 612／614[M+H]⁺。[α]_D−59°(ｃ＝0.19、MeOH)。実施例16 ３−フェニルプロピル４−（3,4−ジクロロフェニル）−６−[(２−（N,N−ジメチルアミノ）エトキシ)メチル]−２−(２−チエニル)−1,4−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレートの分割標題化合物（実施例11、40mg）のラセミ体を17％エタノール−イソオクタンに溶解し、Chiralcel ODカラム（20×250mm；検出器波長：300nm）に入れ、次いで基線分離とともに２〜５％エタノール-イソオクタン(流速20ml／分)で90分かけて溶離した。少なくとも99.5％の光学純度を有するそれぞれの鏡像異性体約12mg が回収された。３−フェニルプロピル（−）−４−（3,4−ジクロロフェニル）−６−［(２− （N,N−ジメチルアミノ）エトキシ)メチル］−２−（２−チエニル）−1,4−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート Electrospray MS m／z 572／574[M+H]⁺。３−フェニルプロピル（＋）−４−（3,4−ジクロロフェニル）−６−［(２− （N,N−ジメチルアミノ）エトキシ)メチル］−２−（２−チエニル）−1,4−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート Electrospray MS m／z572／574[M+H]⁺。実施例17 ３−フェニルプロピル４−（3,4−ジクロロフェニル）−６−[(２−（N,N−ジエチルアミノ）エトキシ)メチル]−２−(２−フリル)−1,4−ジヒドロピリミジン −５−カルボキシレートの分割実施例16の方法に従い、標題化合物（実施例10）のラセミ体を分割した。それぞれの鏡像異性体は少なくとも99.6％の光学純度を有していた。３−フェニルプロピル（−）−４−（3,4−ジクロロフェニル）−６−［(２− （N,N−ジメチルアミノ）エトキシ)メチル］−２−(２−フリル)−1,4−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート Electrospray MS m／z 584／586[M+H]⁺。[α]_D−20.4°(ｃ＝0.44、EtOH)。３−フェニルプロピル（＋）−４−（3,4−ジクロロフェニル）−６− ［(２−（N,N−ジエチルアミノ）エトキシ)メチル］−２−(２−フリル)−1,4− ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート Electrospray MS m／z 584／586[M+H]⁺。[α]_D＋19.0°(ｃ＝0.40、EtOH)。実施例18 ３−フェニルプロピル４−（４−シアノフェニル）−６−［(２−（N,N−ジエチルアミノ）エトキシ)メチル］−２−(２−フリル)−1,4−ジヒドロピリミジン− ５−カルボキシレート３−フェニルプロピル４−（２−(N,N−ジエチルアミノ)エトキシ）アセトアセテート（2.0ｇ、5.96mmol）、４−シアノベンズアルデヒド(0.86ｇ、6.56mmol )、２−アミジノフラン塩酸塩（0.962ｇ、6.56mmol）および炭酸水素ナトリウム（0.551ｇ、6.56mmol）の混合物をN,N−ジメチルホルムアミド（10ml）中、室温で24時間撹拌し次いで60℃に５日間加熱した。DMFを真空除去し、酢酸エチルを残留物に添加した。沈殿を濾過により除去し、濾液を水、炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させて油状物を得た。油状物をフラッシュクロマトグラフィーおよびRP-HPLCにより更に精製して標題化合物（683.7mg ）を油状物として得た。 Electrospray MS m／z 541[M+H]⁺。実施例19 ３−フェニルプロピル４−(3,4−ジクロロフェニル)−２−(２−フリル)−６− ［(２−（１−ピペリジニル）エトキシ)メチル］−1,4−ジヒドロピリミジン− ５−カルボキシレートの分割標題化合物(実施例７、140mg)のラセミ体を７％エタノール−ヘキサンに溶解し、Chiralcel ODカラム（20×250mm；検出器波長：300nm）に入れ、基線分離とともに１〜7.5％エタノール-ヘキサン（流速20ml／分）で１時間かけて溶離した。少なくとも99.0％の光学純度を有する２種の鏡像異性体47mgおよび 48mgが回収された。３−フェニルプロピル（＋）−４−(3,4−ジクロロフェニル)−２−(２−フリル)−６−［(２−（１−ピペリジニル）エトキシ)メチル］−1,4−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート Electrospray MS m／z 596／598[M+H]⁺。[α]_D＋20.9°(ｃ＝0.41、EtOH)。３−フェニルプロピル（−）−４−(3,4−ジクロロフェニル)−２−(２−フリル)−６−［(２−（１−ピペリジニル）エトキシ)メチル］−1,4−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート Electrospray MS m／z 596／598[M+H]⁺。[α]_D−21.8°(ｃ＝0.47、EtOH)。実施例20 ３−フェニルプロピル４−（3,4−ジクロロフェニル）−６−[(２−（N,N−ジメチルアミノ）エトキシ)メチル]−２−(２−フリル)−1,4−ジヒドロピリミジン −５−カルボキシレート３−フェニルプロピル４−（２−(N,N−ジメチルアミノ)エトキシ）アセトアセテート（2.85ｇ、9.27mmol）、3,4−ジクロロベンズアルデヒド（1.62ｇ、9.2 7mmol）、２−アミジノフラン塩酸塩（1.36ｇ、9.27mmol）および炭酸水素ナトリウム(0.78ｇ、9.27mmol)の混合物をN,N−ジメチルホルムアミド（15ml）中、室温で３日間撹拌し次いで60℃に７日間加熱した。DMFを真空除去し、酢酸エチルを残留物に加えた。沈殿を濾過により除去し、濾液を水、炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させて油状物を得た。その油状物をフラッシュクロマトグラフィーおよびRP-HPLCにより更に精製して標題化合物（578.3mg）を油状物として得た。 Electrospray MS m／z 556／558[M+H]⁺。実施例21 ３−フェニルプロピル２−（２−フリル）−４−（４−メチル−３−ニトロフェニル）−６−［（２−（１−ピペリジニル）エトキシ）メチル］−1,4−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート３−フェニルプロピル４−（２−（１−ピペリジニル）エトキシ）アセトアセテート(10.0ｇ、28.78mmol)、４−メチル−３−ニトロベンズアルデヒド(4.75ｇ、28.78mmol)、２−アミジノフラン塩酸塩(4.20ｇ、28.78mmol)、モルホリン（3 .75ml、43.17mmol）、酢酸（3.29ml、57.56mmol）および硫酸ナトリウム(8.17ｇ、57.56mmol)の混合物をエタノール(50ml)中、室温で１時間撹拌し次いで50℃に７日間加熱した。エタノールを真空除去し、酢酸エチルを残留物に加えた。混合物を濾過し、濾液を水、炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させて油状物を得た。その油状物をフラッシュクロマトグラフィーおよびRP-HPLC（２回）により更に精製して標題化合物（150mg）を油状物として得た。 Electrospray MS m／z 587[M+H]⁺。実施例22 ３−フェニルプロピル２−（２−フリル）−４−（４−メチル−３−ニトロフェニル）−６−［（２−（１−ピペリジニル）エトキシ）メチル］−1,4−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレートの分割標題化合物（実施例21、２×75mg）のラセミ体を18％エタノール−ヘキサンに溶解し、Chiralcel ODカラム（20×250mm；検出器波長：280nm）に入れ、基線分離とともに１〜10％エタノール-ヘキサン(流速20ml／分)で 1.5時間かけて溶離した。少なくとも98.1％の光学純度を有する２種の鏡像異性体59.1mgおよび49.3mgが回収された。３−フェニルプロピル（＋）−２−（２−フリル）−４−（４−メチル−３− ニトロフェニル）−６−［（２−（１−ピペリジニル）エトキシ）メチル］−1, 4−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート Electrospray MS m／z 587[M+H]⁺。[α]_D＋22.38°(ｃ＝0.31、EtOH)。３−フェニルプロピル（−）−２−（２−フリル）−４−（４−メチル−３− ニトロフェニル）−６−［（２−（１−ピペリジニル）エトキシ）メチル］−1, 4−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート Electrospray MS m／z 587[M+H]⁺。[α]_D−20.0°(ｃ＝0.32、EtOH)。実施例23 ３−フェニルプロピル２−（４−クロロフェニル）−４−(3,4−ジクロロフェニル)−６−［(２−（１−ピペリジニル）エトキシ)メチル］−1,4−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート３−フェニルプロピル４−（２−(１−ピペリジニル)エトキシ）アセトアセテート(5.46ｇ、15.70mmol)、3,4−ジクロロベンズアルデヒド(2.75ｇ、15.70mmol )、４−クロロベンズアミジン塩酸塩（3.0ｇ、15.70mmol）および炭酸カリウム（2.17ｇ、15.70mmol）の混合物をN,N−ジメチルホルムアミド（15ml）中、室温で５日間撹拌し次いで60℃に３日間加熱した。DMFを真空除去し、酢酸エチルを残留物に加えた。沈殿を濾過により除去し、濾液を水、炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させて油状物を得た。その油状物をフラッシュクロマトグラフィーおよびRP-HPLCにより更に精製して標題化合物(300mg) を油状物として得た。 Electrospray MS m／z 640／642[M+H]⁺。適当に置換されたベンズアルデヒド誘導体および適当なアセトアセテート誘導体と共に２−アミジノフランモノ塩酸塩を使用した以外は、実施例23の一般的方法に従って、実施例24から36の化合物を合成した。それらの反応はMSによりモニターし、適当な期間（通常、数日）の後に停止した。実施例24 ３−フェニルプロピル４−（3,4−ジフルオロフェニル）−２−(２−フリル)− ６−［(２−（１−ピペリジニル）エトキシ)メチル］−1,4−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート Electrospray MS m／z 564[M+H]⁺。実施例25 ３−フェニルプロピル２−（２−フリル）−４−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）−６−［（２−（１−ピペリジニル）エトキシ）メチル］−1,4−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート Electrospray MS m／z 603[M+H]⁺。実施例26 ３−フェニルプロピル２−（２−フリル）−４−（４−（３−ペンチルオキシ）フェニル）−６−［(２−（１−ピペリジニル）エトキシ)メチル］−1,4−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート Electrospray MS m／z 614[M+H]⁺。実施例27 ３−フェニルプロピル２−（２−フリル）−４−（４−メトキシ−３−ニトロフェニル）−６−［（２−（１−ピペリジニル）エトキシ）メチル］−1,4−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート Electrospray MS m／z 603[M+H]⁺。実施例28 ３−フェニルプロピル４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−（２− フリル）−６−［（２−（１−ピペリジニル）エトキシ）メチル］−1,4−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート Electrospray MS m／z 580[M+H]⁺。実施例29 ３−フェニルプロピル４−（４−シアノフェニル）−２−（２−フリル）−６− ［(２−（１−ピペリジニル）エトキシ)メチル］−1,4−ジヒドロピリミジン− ５−カルボキシレート Electrospray MS m／z 553[M+H]⁺。実施例30 ３−フェニルプロピル４−(3,4−ジメチルフェニル)−２−(２−フリル)−６− ［(２−（１−ピペリジニル）エトキシ)メチル］−1,4−ジヒドロピリミジン− ５−カルボキシレート Electrospray MS m／z 556[M+H]⁺。実施例31 ３−フェニルプロピル４−(４−クロロ−３−ニトロフェニル)−２−(２−フリル)−６−［(２−（１−ピペリジニル）エトキシ)メチル］−1,4−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート Electrospray MS m／z 607[M+H]⁺。実施例32 ３−フェニルプロピル２−（２−フリル）−４−（４−メチル−３−ニトロフェニル）−６−［（２−（１−ペルヒドロアゼピニル）エトキシ）メチル］−1,4 −ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート Electrospray MS m／z 601[M+H]⁺。実施例33 ３−フェニルプロピル２−（２−フリル）−４−（４−メチル−３−ニトロフェニル）−６−［（２−（１−ピロリジニル）エトキシ）メチル］−1,4−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート Electrospray MS m／z 573[M+H]⁺。実施例34 ３−（２−チエニル）エチル４−（3,4−ジクロロフェニル）−２−(２−フリル )−６−［（２−(１−ピペリジニル)エトキシ）メチル］−1,4−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート Electrospray MS m／z 588／590[M+H]⁺。実施例35 ３−フェニルプロパ−２−エニル４−(3,4−ジクロロフェニル)−２−(２−フリル)−６−［(２−（１−ピペリジニル）エトキシ)メチル］−1,4−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート Electrospray MS m／z 594／596[M+H]⁺。実施例36 ３−フェニルプロピル４−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−（２−フリル）−６−［(２−（１−ピペリジニル）エトキシ)メチル］−1,4−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート Electrospray MS m／z 634[M+H]⁺。実施例37 ３−フェニルプロピル４−（3,4−ジクロロフェニル）−２−(４−メチルフェニル)−６−［(２−（１−ピペリジニル）エトキシ)メチル］−1,4−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート３−フェニルプロピル４−（２−（１−ピペリジニル）エトキシ）アセトアセテート（7.9ｇ、22.7mmol）、3,4−ジクロロベンズアルデヒド(4.0ｇ、22 .7mmol)、ｐ−トルアミジン塩酸塩（3.87ｇ、22.7mmol）および氷酢酸（1.3ml、 22.7mmol）の混合物をN,N−ジメチルホルムアミド（40ml）中、室温で２日間撹拌し、次いで60℃に７日間加熱した。DMFを真空除去し、酢酸エチルを残留物に加えた。沈殿を濾過により除去し、濾液を水、炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させて油状物を得た。その油状物をフラッシュクロマトグラフィーおよびRP-HPLCにより更に精製して標題化合物（45mg）を油状物として得た。 Electrospray MS m／z 620／622[M+H]⁺。実施例37の一般的操作にしたがって、実施例38の化合物を合成した。実施例38 ３−フェニルプロピル４−（3,4−ジクロロフェニル）−２−(４−メトキシフェニル)−６−［（２−（１−ピペリジニル）エトキシ）メチル］−1,4−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート Electrospray MS m／z 636／638[M+H]⁺。実施例39 ３−（２−チエニル）プロピル２−（２−フリル）−４−（４−メチル−３−ニトロフェニル）−６−［（２−（１−ピペリジニル）エトキシ）メチル］−1,4 −ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート３−（２−チエニル）プロピル４−（２−（１−ピペリジニル）エトキシ）アセトアセテート（4.0ｇ、11.32mmol）、４−メチル−３−ニトロベンズアルデヒド（1.87ｇ、11.32mmol）、２−アミジノフラン塩酸塩(1.65ｇ、11.32mmol)、モルホリン(1.48ml、16.98mmol)、酢酸(1.29ml、22.64mmol)および硫酸ナトリウム（3.21ｇ、22.64mmol）の混合物をエタノール（45ml）中、室温で１日間撹拌し、次いで40℃に９日間加熱した。エタノールを真空除去し、酢酸エチルを残留物に加えた。濾液を水、炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させて油状物を得た。その油状物をフラッシュクロマトグラフィーおよびRP-HPLCにより更に精製して標題化合物（120mg）を油状物として得た。 Electrospray MS m／z 593[M+H]⁺、m／z 297[M+2H]⁺⁺。実施例39の一般的操作にしたがって、実施例40〜44の化合物を合成した。実施例40 ３−（４−ピリジル）プロピル２−（２−フリル）−４−（４−メチル−３−ニトロフェニル）−６−［（２−（１−ピペリジニル）エトキシ）メチル］−1,4 −ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート Electrospray MS m／z 588[M+H]⁺。実施例41 ３−（４−ピリジル）プロピル２−（２−フリル）−４−（４−メチル−３−ニトロフェニル）−６−［（２−（１−ピペリジニル）エトキシ）メチル］−1,4 −ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート Electrospray MS m／z 588[M+H]⁺。実施例42 ３−（２−ピリジル）プロピル２−（２−フリル）−４−（４−メチル−３−ニトロフェニル）−６−［（２−（１−ピペリジニル）エトキシ）メチル］−1,4 −ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート Electrospray MS m／z 588[M+H]⁺。実施例43 ３−フェニルプロピル２−（２−フリル）−４−（３−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル）−６−［(２−（１−ピペリジニル）エトキシ)メチル］ −1,4−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート Electrospray MS m／z 589[M+H]⁺。実施例44 ３−フェニルプロピル２−（２−フリル）−４−（４−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル）−６−［(２−（１−ピペリジニル）エトキシ)メチル］−1,4−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート ectrospray MS m／z 589[M+H]⁺。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 25/06 Ａ６１Ｐ 25/06 25/18 25/18 25/28 25/28 43/00 １１１ 43/00 １１１Ｃ０７Ｄ 401/04 Ｃ０７Ｄ 401/04 405/04 405/04 409/04 409/04 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者ミクネ，ウィリアム・エフアメリカ合衆国ニューヨーク州14603．ロチェスター．ピー・オー・ボックス20890. アストラ・アーカス・ユー・エス・エイ・インコーポレイテッド (72)発明者ピアスン，エム・エドワード・ジュニアアメリカ合衆国ニューヨーク州14603．ロチェスター．ピー・オー・ボックス20890. アストラ・アーカス・ユー・エス・エイ・インコーポレイテッド

Claims

【特許請求の範囲】１．3,4−ジヒドロピリミジン互変異性体を包含する式（Ｉ）［式中、 R¹はＮＯまたはＳから選択される同一または相異なる１〜３個のヘテロ原子を場合により含有し、その環がハロゲン、C₁ _〜6アルキル、C₁ _〜6アルコキシまたはトリフルオロメチルで場合により置換されていてもよい単環式芳香族環を示し、 R²はＯまたはＳを場合により含有し、そしてフェニル環または単環式ヘテロアリール環（その芳香族環は場合により、ハロゲン、C₁ _〜6アルキルまたはC₁ _〜6 アルコキシから独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている）で置換されているC₁ _〜6アルキルまたはC₂ _〜6不飽和アルキルを示し、 R³はＮ、ＯまたはＳから選択される１個のヘテロ原子を場合により含有し、ハロゲン、C₁ _〜6アルキル、C₁ _〜6アルコキシ、シアノ、ベンジルオキシ、トリフルオロメチル、アミノ、ヒドロキシ、ニトロまたはカルボメトキシから独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で場合により置換されている単環式または二環式の芳香族環を示し、 R⁴およびR⁵は独立して水素、C₁ _〜6アルキルまたはベンジルを示すか、または基NR⁴R⁵は一緒になってピペリジニル、モルホリニル、3,4−デヒドロピペリジニル、ペルヒドロアゼピニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルまたは、さらにＮ−４がC₁ _〜6アルキルで置換されているピペラジニルを示し、ＸはＯ、ＳまたはNR⁶を示し、 R⁶は水素またはC₁ _〜6アルキルを示し、そしてｎは整数２〜４を示す］で表される化合物、その光学異性体およびラセミ体並びにその医薬的に許容し得る塩。２．R¹が、場合によりさらに置換されている２−フリル、２−チエニル、フェニルまたはピリジルを示す請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。３．R²が、場合によりそのフェニル環がハロゲンで置換されている３−フェニルプロピルまたは３−（１−フェノキシ）プロピルを示す請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。４．R³が、場合により２−または３−位でさらに置換されている４−置換フェニルであるか、または２−キノリルを示す請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。５．R⁴およびR⁵が独立してC₁ _〜6アルキルを示すか、または基NR⁴R⁵が一緒になってピペリジニル、ピロリジニル、またはさらにＮ−４がC₁ _〜6アルキルで置換されているピペラジニルを示す請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。６．ＸがＯであり、そしてｎが２である請求項１記載の式(Ｉ)の化合物。７．R¹が２−フリル、２−チエニルまたはフェニルを示し、R²が３−フェニルプロピルを示し、R³が場合により３位がさらに置換されている４−置換フェニルを示すか、または２−キノリルであり、R⁴およびR⁵が両方ともメチルまたはエチルであるか、またはNR⁴R⁵が一緒になってピペリジニルまたは４−メチルピペラジニルを示し、ＸがＯであり、そしてｎが２である請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。８．３−フェニルプロピル４−（3,4−ジクロロフェニル）−６−［(２−（１− ピペリジニル）エトキシ)メチル］−２−(２−チエニル)−1,4−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート、３−フェニルプロピル４−（４−メチル−３−ニトロフェニル）−６−［（２−（１−ピペリジニル）エトキシ）メチル］−２−（２−チエニル）−1,4− ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート、３−フェニルプロピル４−（３−クロロフェニル）−６−［(２−（１−ピペリジニル）エトキシ)メチル］−２−（２−チエニル）−1,4−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート、３−フェニルプロピル４−（４−メチルフェニル）−６−［(２−(１−ピペリジニル)エトキシ)メチル］−２−(２−チエニル)−1,4−ジヒドロピリミジン −５−カルボキシレート、３−フェニルプロピル４−（４−クロロフェニル）−６−［(２−(１−ピペリジニル)エトキシ)メチル］−２−(２−チエニル)−1,4−ジヒドロピリミジン −５−カルボキシレート、３−フェニルプロピル４−（４−メトキシカルボニルフェニル）−６−［（２−（１−ピペリジニル）エトキシ）メチル］−２−（２−チエニル）−1,4− ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート、３−フェニルプロピル４−(3,4−ジクロロフェニル)−２−(２−フリル)− ６−［（２−（１−ピペリジニル）エトキシ）メチル］−1,4−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート、３−フェニルプロピル４−（3,4−ジクロロフェニル）−６−［(２−（１− ピペリジニル）エトキシ)メチル］−２−(４−ピリジル)−1,4−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート、３−フェニルプロピル４−（3,4−ジクロロフェニル）−６−［(２− （１−ピペリジニル）エトキシ)メチル］−２−(２−ピリジル)−1,4−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート、３−フェニルプロピル４−（3,4−ジクロロフェニル）−６−［(２−（N,N −ジエチルアミノ）エトキシ)メチル］−２−(２−フリル)−1,4−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート、３−フェニルプロピル４−（3,4−ジクロロフェニル）−６−［(２−（N,N −ジメチルアミノ）エトキシ)メチル］−２−（２−チエニル）−1,4−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート、３−フェニルプロピル６−［(２−(N,N−ジエチルアミノ)エトキシ)メチル］−２−（２−フリル）−４−(２−キノリル)−1,4−ジヒドロピリミジン−５ −カルボキシレート、３−フェニルプロピル４−(3,4−ジクロロフェニル)−２−（２−フリル） −６−［（２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エトキシ）メチル］−1,4− ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート、３−フェニルプロピル４−(3,4−ジクロロフェニル)−２−フェニル−６− ［(２−（１−ピペリジニル）エトキシ)メチル］−1,4−ジヒドロピリミジン− ５−カルボキシレート、３−フェニルプロピル（＋）−４−(3,4−ジクロロフェニル)−６−［(２− （１−ピペリジニル）エトキシ)メチル］−２−(２−チエニル)−1,4−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート、３−フェニルプロピル（−）−４−(3,4−ジクロロフェニル)−６−［（２ −（１−ピペリジニル）エトキシ）メチル］−２−(２−チエニル)−1,4−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート、３−フェニルプロピル（−）−４−(3,4−ジクロロフェニル)−６−［(２− （N,N−ジメチルアミノ）エトキシ)メチル］−２−(２−チエニル)−1,4−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート、３−フェニルプロピル（＋）−４−(3,4−ジクロロフェニル)−６−［(２− （N,N−ジメチルアミノ）エトキシ)メチル］−２−(２−チエニル)−1,4−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート、３−フェニルプロピル（−）−４−(3,4−ジクロロフェニル)−６−［(２− （N,N−ジエチルアミノ）エトキシ)メチル］−２−（２−フリル）−1,4−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート、３−フェニルプロピル（＋）−４−(3,4−ジクロロフェニル)−６−［(２− （N,N−ジエチルアミノ）エトキシ)メチル］−２−（２−フリル）−1,4−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート、３−フェニルプロピル４−（４−シアノフェニル）−６−[(２−(N,N−ジエチルアミノ)エトキシ)メチル]−２−(２−フリル)−1,4−ジヒドロピリミジン− ５−カルボキシレート、３−フェニルプロピル（＋）−４−(3,4−ジクロロフェニル)−２−（２− フリル）−６−［(２−（１−ピペリジニル）エトキシ)メチル］−1,4−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート、３−フェノニルプロピル（−）−４−(3,4−ジクロロフェニル)−２−（２ −フリル）−６−[（２−（１−ピペリジニル）エトキシ）メチル]−1,4−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート、３−フェニルプロピル４−（3,4−ジクロロフェニル）−６−［(２−（N,N −ジメチルアミノ）エトキシ)メチル］−２−(２−フリル)−1,4−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート、３−フェニルプロピル２−（２−フリル）−４−（４−メチル−３−ニトロフェニル）−６−［（２−（１−ピペリジニル）エトキシ）メチル］−1,4−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート、３−フェニルプロピル（＋）−２−（２−フリル）−４−（４−メチル−３ −ニトロフェニル）−６−［（２−（１−ピペリジニル）エトキシ）メチル］− 1,4−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート、３−フェニルプロピル（−）−２−（２−フリル）−４−（４−メチル−３ −ニトロフェニル）−６−［（２−（１−ピペリジニル）エトキシ）メチル］− 1,4−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート、３−フェニルプロピル２−（４−クロロフェニル）−４−(3,4−ジクロロフェニル)−６−［(2−（１−ピペリジニル）エトキシ)メチル］−1,4−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート、３−フェニルプロピル４−（3,4−ジフルオロフェニル）−２−(２−フリル )−６−［(２−（１−ピペリジニル）エトキシ)メチル］−1,4−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート、３−フェニルプロピル２−（２−フリル）−４−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）−６−［（２−（１−ピペリジニル）エトキシ）メチル］−1,4− ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート、３−フェニルプロピル２−（２−フリル）−４−（４−（３−ペンチルオキシ）フェニル）−６−［（２−（１−ピペリジニル）エトキシ）メチル］−1,4 −ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート、３−フェニルプロピル２−（２−フリル）−４−（４−メトキシ−３−ニトロフェニル）−６−［（２−（１−ピペリジニル）エトキシ）メチル］−1,4− ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート、３−フェニルプロピル４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−（２−フリル）−６−［（２−（１−ピペリジニル）エトキシ）メチル］−1,4− ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート、３−フェニルプロピル４−（４−シアノフェニル）−２−（２−フリル）−６−［(２−（１−ピペリジニル）エトキシ)メチル］−1,4−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート、３−フェニルプロピル４−(3,4−ジメチルフェニル)−２−（２−フリル） −６−［(２−（１−ピペリジニル）エトキシ)メチル］−1,4−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート、３−フェニルプロピル４−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−２−(２ −フリル)−６−[(２−（１−ピペリジニル）エトキシ)メチル]−1,4−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート、３−フェニルプロピル２−（２−フリル）−４−（４−メチル−３−ニトロフェニル）−６−［（２−（１−ペルヒドロアゼピニル）エトキシ）メチル］− 1,4−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート、３−フェニルプロピル２−（２−フリル）−４−（４−メチル−３−ニトロフェニル）−６−［（２−（１−ピロリジニル）エトキシ）メチル］−1,4−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート、３−（２−チエニル）エチル４−(3,4−ジクロロフェニル)−２−(２−フリル)−６−［（２−（１−ピペリジニル）エトキシ）メチル］−1,4−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート、３−フェニルプロパ−２−エニル４−(3,4−ジクロロフェニル)−２−（２ −フリル）−６−[（２−（１−ピペリジニル）エトキシ）メチル]−1,4−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート、３−フェニルプロピル４−（４−ベンジルオキシルフェニル）−２−（２− フリル）−６−［(２−（１−ピペリジニル）エトキシ)メチル］−1,4−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート、３−フェニルプロピル４−（3,4−ジクロロフェニル）−２−(４−メチルフェニル)−６−［(２−（１−ピペリジニル）エトキシ)メチル］ −1,4−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート、３−フェニルプロピル４−（3,4−ジクロロフェニル）−２−(４−メトキシフェニル)−６−［（２−（１−ピペリジニル）エトキシ）メチル］−1,4−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート、３−（２−チエニル）プロピル２−（２−フリル）−４−（４−メチル−３ −ニトロフェニル）−６−［（２−（１−ピペリジニル）エトキシ）メチル］− 1,4−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート、３−（４−ピリジル）プロピル２−（２−フリル）−４−（４−メチル−３ −ニトロフェニル）−６−［（２−（１−ピペリジニル）エトキシ）メチル］− 1,4−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート、３−（３−ピリジル）プロピル２−（２−フリル）−４−（４−メチル−３ −ニトロフェニル）−６−［（２−（１−ピペリジニル）エトキシ）メチル］− 1,4−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート、３−（２−ピリジル）プロピル２−（２−フリル）−４−（４−メチル−３ −ニトロフェニル）−６−［（２−（１−ピペリジニル）エトキシ）メチル］− 1,4−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート、３−フェニルプロピル２−（２−フリル）−４−（３−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル）−６−［（２−（１−ピペリジニル）エトキシ）メチル］−1,4 −ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート、３−フェニルプロピル２−（２−フリル）−４−（４−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル）−６−［（２−（１−ピペリジニル）エトキシ）メチル］−1,4 −ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレートである化合物、またはそれらのいずれかの光学異性体、ラセミ体もしくは互変異性体、またはそれらのいずれかの医薬的に許容し得る塩。９．医薬として使用するための請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、その光学異性体、ラセミ体もしくは互変異性体、またはその医薬的に許容し得る塩。 10．請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、その光学異性体、ラセミ体もしくは互変異性体、またはその医薬的に許容し得る塩を、場合により医薬的に許容し得る希釈剤または担体と一緒に含有する製剤。 11．Ｎ型神経カルシウムチャンネル活性の阻害が有益であるヒトの疾患または状態に罹っているかまたは罹り易い人に、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、その光学異性体、ラセミ体もしくは互変異性体、またはその医薬的に許容し得る塩の治療的に有効な量を投与することからなる該疾患または状態の治療方法またはその危険の減少方法。 12．脳血管性虚血、卒中、頭部外傷、心臓停止、神経変性疾患、疼痛、精神病または感情性疾患に罹っているかまたは罹り易い人に、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、その光学異性体、ラセミ体もしくは互変異性体、またはその医薬的に許容し得る塩の治療的に有効な量を投与することからなる該疾患または状態の治療方法またはその危険の減少方法。 13．治療すべき状態が脳血管性虚血、卒中、頭部外傷、アルツハイマー病、精神分裂病および疼痛からなる群より選択される請求項12記載の治療方法。 14．治療すべき状態が脳血管性虚血である請求項13記載の治療方法。 15．治療すべき状態が卒中である請求項13記載の治療方法。 16．治療すべき状態が頭部外傷である請求項13記載の治療方法。 17．治療すべき状態が疼痛である請求項13記載の治療方法。 18．治療すべき状態がアルツハイマー病である請求項13記載の治療方法。 19．治療すべき状態が精神分裂病である請求項13記載の治療方法。 20．Ｎ型神経カルシウムチャンネル活性の阻害が有益であるヒトの疾患または状態の治療または予防用医薬の製造における、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、その光学異性体、ラセミ体もしくは互変異性体、またはその医薬的に許容し得る塩の使用。 21．脳血管性虚血、卒中、頭部外傷、心臓停止、神経変性疾患、疼痛、精神病または感情疾患の治療または予防用医薬の製造における、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、その光学異性体、ラセミ体もしくは互変異性体、またはその医薬的に許容し得る塩の使用。 22．その状態が脳血管性虚血、卒中、頭部外傷、アルツハイマー病、精神分裂病および疼痛からなる群より選択される請求項21記載の使用。 23．その状態が脳血管性虚血である請求項22記載の使用。 24．その状態が卒中である請求項22記載の使用。 25．その状態が頭部外傷である請求項22記載の使用。 26．その状態が疼痛である請求項22記載の使用。 27．その状態がアルツハイマー病である請求項22記載の使用。 28．その状態が精神分裂病である請求項22記載の使用。 29．請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、その光学異性体、ラセミ体および互変異性体並びにその医薬的に許容し得る塩の製造方法において、（a）式（II）（式中、R²、R⁴、R⁵、Ｘおよびｎは請求項１記載の定義を有する）の対応する化合物を式（III）（式中、R¹は請求項１記載の定義を有する）の化合物またはその酸付加塩および式（IV）（式中、R³は請求項１記載の定義を有する）の化合物と反応させることにより式（Ｉ）の化合物を製造するか、または（b）式（Ｖ）（式中、R²、R³、R⁴、R⁵、Ｘおよびｎは請求項１記載の定義を有する）の対応する化合物を式（III）（式中、R¹は請求項１記載の定義を有する）の化合物またはその酸付加塩と反応させることにより式（Ｉ）の化合物を製造するか、または（c）式（VI）（式中、R¹、R²およびR³は請求項１記載の定義を有する）の対応する化合物を式（VII）（式中、R⁴、R⁵、Ｘおよびｎは請求項１記載の定義を有する）の化合物と反応させることにより式（Ｉ）の化合物を製造し、そこで所望または必要により、得られた式（Ｉ）の化合物またはその別の塩をそれの医薬的に許容し得る塩に変換するか、または逆に操作することからなる前記の製造方法。