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WO1992009572A1 - Anilide derivative - Google Patents

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WO1992009572A1
WO1992009572A1 PCT/JP1991/001602 JP9101602W WO9209572A1 WO 1992009572 A1 WO1992009572 A1 WO 1992009572A1 JP 9101602 W JP9101602 W JP 9101602W WO 9209572 A1 WO9209572 A1 WO 9209572A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
compound
group
carbon atoms
diisopropylphenyl
melting point
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP1991/001602
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Masakazu Sato
Yutaka Kawashima
Katsuo Hatayama
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Taisho Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Taisho Pharmaceutical Co Ltd
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Priority to US08/064,073 priority patent/US5475130A/en
Priority to EP92902521A priority patent/EP0559898B1/en
Priority to DE69119434T priority patent/DE69119434T2/de
Publication of WO1992009572A1 publication Critical patent/WO1992009572A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Priority to GR960401636T priority patent/GR3020257T3/el
Ceased legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/20—Esters of monothiocarboxylic acids
    • C07C327/32—Esters of monothiocarboxylic acids having sulfur atoms of esterified thiocarboxyl groups bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups

Definitions

  • the present invention relates to a compound having an inhibitory action on ACA (acyl-coenzyme-cholesterol acyltransferase).
  • ACAT is an enzyme that catalyzes the synthesis of cholesterol ester from fatty acid acyl-enzyme A and cholesterol, and most of the esterification of cholesterol in vivo is achieved by the action of ACAT.
  • ACAT inhibitors act on atherosclerotic lesions to suppress the accumulation of cholesterol esters, thereby suppressing the formation and progression of atherosclerosis, and also act on the small intestinal mucosa to suppress cholesterol absorption. Can be considered.
  • ACAT inhibitors examples include substituted urea derivatives disclosed in Amerili Patent No. 4.623.662 and Anilil disclosed in JP-A-60-41655 and JP-A-63-253-60. Derivatives, etc., but their effects are not yet sufficient.
  • An object of the present invention is to provide a compound having ACA C inhibitory activity having a stronger action.
  • X represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms
  • Y represents a hydrogen atom or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms
  • Z represents 1 to 4 carbon atoms.
  • A represents an alkyl group or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms
  • A represents an alkylene group having 1 to 4 carbon atoms
  • R represents an alkyl group having 6 to 20 carbon atoms, an alkanol group having 2 to 20 carbon atoms or "It may be substituted by an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.” It represents a benzyl group, and n represents 0, 1 or 2.).
  • an alkyl group is a linear or branched alkyl group, for example, an alkyl group represented by X and Z is a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group. , Isobutyl, t-butyl and the like, and the alkyl represented by R includes octyl, decyl, dodecyl, tetradecyl, aminodecyl, eicosanyl and the like.
  • the alkyl group represented by X is an isopropyl group
  • the alkyl group represented by R is an alkyl group having 8 to 16 carbon atoms.
  • the alkoxy group is a linear or branched alkoxy group, for example, a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, a butoxy group, an isobutoxy group, and a t-butoxy group.
  • the alkylene group is a linear or branched alkylene group, such as a methylene group, an ethylene group, a trimethylene group, a dimethylmethylene group, and a tetramethylene group.
  • the compound of formula I can be produced, for example, by the following method. That is,
  • the compound of formula I wherein n is 1 or 2 can be obtained by oxidizing the compound obtained above in a solvent inert to the reaction.
  • the oxidizing agents used here include hydrogen peroxide, m-chloroperbenzoic acid, peracetic acid, and the like.
  • the solvents inert to the reaction include water, acetic acid, methanol, ethanol, and isopropyl alcohol. And alcohols such as t-butyl alcohol, ethers such as dioxane and tetrahydrofuran, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, methylene chloride, ⁇ form, and acetone.
  • the compound of the formula I can also be produced by the following method. That is, the following formula III
  • Preferred compounds of the present invention include N- (2,6-diisopropylphenyl) 121- (tetradecylthio) acetamide and N- [2,6-diisopropylphenyl) 1-2- (Acetyl decylthio) asemid, N— (2,6-diisobutylpyruphenyl) -1- (tetradecylthio) butamide, N— (2.6-diisopropylphenyl) 1-3- (Tetradecylthio) propaneamide and N- (2-methyl-6-t-butylphenyl) -12- (tetradecylthio) acetamide.
  • the compound of the formula I is administered orally or parenterally in dosage forms such as tablets, pills, capsules, granules and injections.
  • dosage forms such as tablets, pills, capsules, granules and injections.
  • Each of the above formulations are manufactured according to conventional formulation techniques, and include the usual bulking agents, binders, PH --Additives such as modifiers and solubilizers can be added.
  • the dose of the compound of formula I to the treated patient may vary depending on the patient's age, type of disease and condition, etc., but usually 2 to 200 mg per day in 1 to several doses. Can be.
  • the compound of the present invention has a significant activity in an ACAT inhibition test using small intestinal microsomes of egrets, and thus is useful as an agent for arteriosclerosis.
  • Tablets were produced by a conventional method according to the following formulation.
  • Granules were produced according to the following formulation by a conventional method.
  • the portion corresponding to the cholesterol age plate was scraped off, and the radioactivity was measured with a liquid scintillation counter, Yuichi (ARCA LSC-300000). Samples to which no test drug was added were processed and measured in the same manner. From these results, the inhibition rate (%) of ACAT activity was determined using the following formula, and the IC 50 value was calculated.

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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
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Description

明 細 書
ァニリ ド誘導体
技術分野
本癸明は A C A Τ (ァシルーコェンザィム Α コ レステロール ァシル卜ラン スフ Iラーゼ） 阻害作用を有する化合物に関する。
^
A C A Tは脂肪酸ァシルーコェンザィム Aとコレステロールからコ レステロ一 ルエステルへの合成を触媒する酵素であり、 生体内でのコレステロールのエステ ル化のほとんどが A CA Tの作用によつてなされていることが知られている [A. A. Spector et a I, Prog. Lipid Res. , 第 18卷， 第 31— 53頁（1979年）] 。
また、 実験的に作成したァテローム性動脈硬化巣においては A C A T活性の増 大が認められることから、 ァテローム性動脈硬化巣でのコレステロールエステル の蓄積と A C A T活性との関連性が指摘されている [St. Clair et al, Circ. Res. , 第 27巻， 第 213— 225頁（1970年）， St. Clair et a I, Prog. Cardi ovasc. Dis. , 第 26卷， 第 109— 132頁（1983年）， P.M. innuen et al, Biochemistry, 第 27卷， 第 7344- 7350頁（1988年）] 。
—方、 食餌由来のコレステロールの吸収に際しては、 腸管内に存在する遊離型 のコレステロールが小腸粘膜内においてエステル化された後キロミクロンとして リンパ管内に分泌されることが知られており、 この際にも小腸粘膜内に存在する A CA Tによるコレステロールのエステル化が大きく関与していることが知られ ている [K. E. Suck I inget al, J. Lipid Res. , 第 26卷， 第 647— 671頁（1985年）， J.6. He ider et al, J. Lipid Res., 第 34卷， 第 176— 183頁（1983年）] 。
この様に、 A C A T阻害剤は動脈硬化巣に作用してコレステロールエステルの 蓄積を抑制することによりァテローム性動脈硬化の生成、 進展を抑制し、 また小 腸粘膜に作用してコレステロール吸収を抑制することが考えられる。
従来から知られている A C A T阻害剤としてはァメリ力特許第 4.623.662号明細 書に開示された置換尿素誘導体、 特開昭 60— 41655号および特開昭 63— 253 ϋ60号に 開示されたァニリ ド誘導体等があるが、 それらの作用は未だ充分ではない。
本特許に類似した化合物が特開昭 54 - 39028号. US 3878248に記載されているが、 _ _ これらの化合物には強い A C A T阻害活性は認められない。
本発明は、 より強力な作用を有する A C A Τ阻害活性を有する化合物を提供す ることを目的とする。
発明の開示
本癸明は、 下記式 I
Figure imgf000004_0001
(式中、 Xは炭素数〗 ~ 4のアルキル基または炭素数 1 〜4のアルコキシ基を 示し、 Yは水素原子または炭素数 1 〜4のアルコキシ基を示し、 Zは炭素数 1 〜 4のアルキル基または炭素数 1 ~ 4のアルコキシ基を示し、 Aは炭素数 1 ~ 4の アルキレン基を示し、 Rは炭素数 6〜2 0のアルキル基、 炭素数 2 ~ 2 0のアル カノィル基または 「炭素数 1 〜4のアルキル基で置換されていてもよい」 ベンジ ル基を示し、 nば 0、 1 または 2を示す。 ） で表されるァニリ ド誘導体である。 本癸明において、 アルキル基とは直鎖または分枝鎖状のアルキル基でぁリ、 た とえば Xおよび Zで表わされるアルキル基とはメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 t一ブチル基などであり、 Rで表わ されるアルキル基とはォクチル基、 デシル基、 ドデシル基、 テ卜ラデシル基、 ぺ ン夕デシル基、 エイコサニル基などである。 好ましくは、 Xで表わされるアルキ ル基はイソプロビル基であり、 Rで表わされるアルキル基は炭素数 8〜 1 6のァ ルキル基である。 アルコキシ基とは直鎖または分枝鎖状のアルコキシ基であり、 たとえばメ トキシ基、 エ トキシ基、 プロポキシ基、 イソプロポキシ基、 ブトキシ 基、 イソブトキシ基、 t —ブトキシ基である。 アルキレン基とは直鎖または分枝 鎖状のアルキレン基であり、 たとえばメチレン基、 エチレン基、 トリメチレン基、 ジメチルメチレン基、 テ卜ラメチレン基などである。
式 I の化合物は、 たとえば次の方法で製造することができる。 すなわち下記式
II
Figure imgf000005_0001
(式中、 X、 丫、 Zおよび Aは前記と同意義である。 ） で示されるァニリ ド誘 導体のチ才エステル部分をエステルを加水分解する通常の方法 （たとえば、 含水 エタノール中水酸化力リゥムと反応させる方法） で加水分解してチ才一ル体とし、 直ちにこれと式 R— Ha l (式中、 Rは前記と同意義であり、 Ha lはハロゲン原子 である。 ） で示される化合物とを反応させることによって式 I の化合物のうち n が 0の化合物を製造することができる。
式 I の化合物のうち nが 1 または 2の化合物は、 上記で得られた化合物を反応 に不活性な溶媒中で酸化して得ることができる。 ここで用いられる酸化剤として は、 過酸化水素、 m—クロ□過安息香酸、 過酢酸等が挙げられ、 反応に不活性な 溶媒としては、 水、 酢酸、 メ夕ノール、 エタノール、 イソプロビルアルコール、 t一ブチルアルコール等のアルコール類、 ジォキサン、 テ トラヒ ドロフラン等の エーテル類、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシ ド、 塩化メチレン、 ク □□ホルム、 アセ トン等が挙げられる。
また、 式 I の化合物は、 次の方法によっても製造することができる。 すなわち 下記式 III
Figure imgf000005_0002
(式中、 X、 Y、 Ζおよび Αは前記と同意義であり、 H a lはハロゲン原子であ る。 ） で示されるァニリ ド誘導体を塩基の存在下、 式 R— S H (式中、 Rは前記 と同意義である。 ） で示される化合物と反応させることによって式 I の化合物の うち nが 0の化合物を製造することができる。 式 I の化合物のうち πが 1 または 2の化合物は、 前記と同様に酸化して得ることができる。 ここで用いられる塩基 としては、 たとえば炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化 カリウム等の無機塩基、 卜リエチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 ピリ ジン等の有機塩基、 ナトリウムメ トキシ ド、 ナトリウムエトキシ卜'、 t—ブトヰ シカリウム等のアルコキシドのほか、 水素化ナトリウム、 水素化カリウム、 ナ 卜 リゥムアミ ド等を挙げることができる。
さらに、 式 I の化合物は、 以下に示す方法によっても製造することができる。 すなわち下記式 IV
Figure imgf000006_0001
Z
(式中、 X、 Yおよび Zは前記と同意義である。 ） で示されるァニリン誘導体 を塩基の存在下、 式
R - S - A - C O - Ha l
(式中、 Rおよび Aは前記と同意義であり、 Ha lはハロゲン原子である。 ） で示 される化合物と反応させることによリ式 I の化合物のうち πが 0の化合物を製造 することができる。 ここで用いられる塩基は上記で用いられたものと同様である。 また、 硫黄原子の酸化反応も上記と同様である。
本発明の好ましい化合物としては、 N—（2 , 6—ジイソプロピルフエ二ル）一 2 一（テトラデシルチオ）ァセ夕ミ ド、 N—【2 , 6—ジイソプロビルフエニル）一 2— (才ク夕デシルチオ）ァセ夕ミ ド、 N— ( 2 , 6—ジイソブ口ピルフエニル）一 4— (テトラデシルチオ）ブ夕ンアミ ド、 N—（2 . 6—ジイソプロピルフエニル）一 3— (テトラデシルチオ）プロパンアミ ドおよび N— ( 2—メチルー 6— t—ブチルフエ ニル）一 2—（テトラデシルチオ）ァセ夕ミ ドが挙げられる。
式 I の化合物を動脈硬化用剤として用いるためには、 錠剤、 丸剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 注射剤などの投与製剤で、 経口的または非経口的に投与される。 上記の 各製剤は慣用的な製剤技術に従って製造され、 また通常の増量剤、 結合剤、 P H - - 調節剤、 溶解剤などの添加剤を添加することが "'「 きる。
式 I の化合物の治療患者に対する投与量は、 患者の年齢、 疾病の種類および状 態などにより変動し得るが、 通常、 1 日あたり 2〜 2 0 0 Omgを 1 〜数回に分け 投与することができる。
産業上の利用可能性
本発明の化合物は、 ゥサギ小腸ミクロソームを用いた A C A T阻害試験におい て有意な活性を示したことから、 動脈硬化用剤として有用である。
癸明を実施するための最良の形態
以下、 実施例および試験例を挙げて本発明を詳細に説明する。
実施例 1
Ν—（2, 6—ジイソプロピルフエ二ル）一 2— (テトラデシルチオ）ァセタミ ド (化合物 1 ) の製造
Ν - (2. 6—ジイソプロピルフエニル）一 2—クロロアセ夕ミ ド（2. 54 g )、 テ トラデシルメル力プ夕ン（2. 3 g)、 炭酸力リウム（3.6 g )、ヨウ化ナ トリウム (60 m g)とェ夕ノール（50 m l )の混合物をアルゴン雰囲気下 6時間加熱還流 した。 反応溶媒を滅圧留去した後、 酢酸ェチルを加え、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減圧留去し、 残渣をイソプロピルェ —テルで結晶化して無色針状晶の標記化合物（3. 1 4 g )を得た。
融点 6 2. 5— 64で
実施例 2
N—（2, 6—ジイソプロビルフエ二ル）一 2—（ォクチルチオ）ァセ夕ミ ド （化 合物 2 ) の製造
N - (2, 6—ジイソプロピルフエ二ル）一 2—（ァセチルチオ）ァセ夕ミ ド（5. 8 7 g )とエタノール（8 0 m I )の混合物中にアルゴン雰囲気下 0。Cで 1 0 %水酸 化ナ 卜リウム水溶液（2 0 m I )を滴下した。 反応混合物を 30分間搜拌した後、 ォクチルブロミ ド（3.8 6 g )を加え、 室温で 4時間攪拌した。 反応混合物を減圧 留去し、 残渣に酢酸ェチルを加え、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一 （展 開溶媒； 酢酸ェチル： へキサン = 1 ： 4) に付し、 へキサンで結晶化して無色針 状晶の標記化合物（5. 1 3 g )を得た。
融点 8 6. 5— 8 7. 5で 同様の操作を行い以下の化合物を得た。
N—（2. 6—ジイソプロピルフエニル）一 2—（デシルチオ）ァセ夕ミ ド （化合物 3 )
融点 7 0— 7 1で
N - (2, 6 -ジイソプロピルフェニル） - 2 - (ドデシルチオ）ァセタミ ド （化合 物 4)
融点 6 4— 6 6°C
N - (2. 6 -ジイソプロビルフエニル）一 2—（へキサデシルチオ） ァセ夕ミ ド (化合物 5 )
融点 9 2. 5— 9 3。C
N—（2, 6—ジイソプロ ビルフエニル）一 2—（ォク夕デシルチオ） ァセ夕ミ ド (化合物 6)
融点 7 7. 5— 7 8. 5 °Q
N - (2, 6—ジイソプロピルフエ二ル）一 2—（エイコシルチオ）ァセ夕ミ ド （化 合物 7)
融点 1 0 5— 1 0 6 °C
N - (2, 6ージイソプロピルフェニル） - 2 - (4 - ΐ 一プチルペンジルチオ）ァ セ夕ミ ド （化合物 8)
融点 1 3 7. 5— 1 3 8. 5 Ό
Ν— （2, β—ジイソプロ ピルフエニル） 一 2—メチルー 2— （ テ トラデシルチ ォ）プロパンアミ ド （化合物 9 )
融点 8 7. 5 — 8 9. 5 °C
N— （2. 6—ジイソプロビルフエニル）一 4一 （テ トラデシルチオ）ブタンアミ ド （化合物 1 0 )
融点 6 4— 6 7。C
N - (2 , 4. 6 - トリメ トキシフエニル）一 2— (テ トラデシルチオ）ァセ夕ミ ド (化合物 1 1 )
融点 9 9— 1 0 1 . 5で
実施例 3
N - (2, 6 -ジイソプロピルフェニル）一 3— (テ トラデシルチオ）プロパンァ ミ ド （化合物 1 2 ) の製造
3—（テ トラデシルチオ）プロ ピ才ン酸（3. 0 2 g )と塩化チ才ニル（2 0 m l ) の混合物を室温で 3 0分間攪拌した後、 減圧乾固して 3—（テ トラデシルチオ） プロピオニルク口リ ドを得た。 続いて、 2, 6 -ジイソプロピルァニリン（1 . 1 1 g)、 卜リエチルアミン（2. 1 m I )およびトルエン（2 0 m I )の混合物中に上記 で得た 3—（テトラデシルチオ）プロビ才ニルクロリ ドの トルエン（5 m I )溶液を 滴下し、 室温で 1 時間攪拌した。 反応溶液を 3 %塩酸、 1 0 %水酸化ナ トリウム 液、 飽和食塩水で洗净し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減圧留去 し、 残渣をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィ一 （展開溶媒； 酢酸ェチル： へキ サン = 1 ： 5 ) に付し、 イソプロビルエーテルで結晶化して無色針状晶の標記化 合物（2. 5 5 g )を得た。
融点 7 3— 7 4で
実施例 4
N— （2, 6—ジイソプロピルフエニル）一 2—（テ トラデシルスルフエニル）ァセ 夕ミ ド （化合物 1 3 ) の製造
N— （2, 6—ジイソプロピルフエニル）一 2 — (テ トラデシルチオ） ァセタミ ド (化合物 1 ) (4. 4 8 g )の塩化メチレン（ 1 0 0 m l )溶液に氷冷下 m—クロ口過 安息香酸（1 . 7 2 g )の塩化メチレン（2 0 m l )溶液を滴下した。 反応液を室温で 1 時間攪拌した後、 飽和重曹水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶 媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマ 卜グラフィ一 （展開溶媒；酢酸 ェチル： へキサン = 1 : 1 ) に付し無色プリズム晶の標記化合物（3. 3 6 g )を得 た。
融点 6 1 — 6 4で
実施例 5
N - (2. 6—ジイソプロピルフエニル）一 2— (テ トラデシルスルホニル）ァセ 夕ミ ド （化合物 1 4) の製造
N— (2, 6—ジイソブ口ビルフエニル）一 2—（テ トラデシルチオ）ァセ夕ミ ド (化合物 1 ) (4.48 g)の塩化メチレン（1 00 m I )溶液に氷冷下 m—クロ 口過安息香酸（3.45 g)の塩化メチレン（40 m I )溶液を滴下した。 反応液を室 温で 1 時間攪拌した後、 飽和重曹水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（展開溶媒； 群酸 ェチル： へキサン = 1 ： 4) に付し、 へキサンよリ結晶化して檩記化合物（3.8 4 g )を得た。
融点 89 , 5— 92 °G 同様の操作によって以下の化合物を得た。
N - (2, 6—ジイソプロピルフエ二ル）一 2— (ォクチルスル木ニル）ァセ夕ミ ド (化合物 1 5)
融点 1 27— 1 32。C
N - (2, 6ージイソプロピルフエニル）一 2— （デシルスル木ニル）ァセ夕ミ ド (化合物 1 6)
融点 1 1 0— 1 1 5 · 5で
N - (2, 6—ジイソプロピルフエニル）一 2—（ドデシルスルホニル）ァセ夕ミ ド (化合物 1 7)
融点 1 00 - 1 0 1 T
N—（2, 6—ジイソプロ ビルフエニル）一 2—（へキサデシルスル木ニル）ァセ夕 ミ ド （化合物 1 8)
融点 99— 1 00 °C
N - (2, 6—ジイソプロ ビルフエニル）一 2— (才ク夕デシルスル木ニル）ァセ夕 ミ ド （化合物 1 9 )
融点 9 1.5— 93で
N—（2, 6—ジイソプロ ピルフエニル）一 2—（エイコシルスル木ニル）ァセタミ 卜' （化合物 20)
融点 85.5— 9 1 °C 実施例 6
N - (2, 6 -ジイソプロピルフエニル）一 2— （ドデカノィルチオ）ァセ夕ミ ド (化合物 2 1 ) の製造
N— (2, 6—ジイソプロピルフエニル）一 2—（ァセチルチオ）ァセ夕ミ ド（1 . 5 g )とエタノール（5 m I )の混合物にアルゴン雰囲気下 1 0 %水酸化ナトリウム水 溶液（2 m I )を加え、 室温で 1 0分間攪拌した。 反応液に 3 %塩酸を加え、 エー テルで抽出した。 エーテル層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ァグネシゥムで乾燥 した後、 卜リエチルァミン（ 0. 7 7 m I )およびドデカノイルクロリ ド （1 . 1 6 g )を加え、 室温で 1 時間攪拌した。 反応混合物中の不溶物を濾過で除いたのち、 溶媒を滅圧留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマ 卜グラフィ一 （展開溶媒； 酢 酸ェチル： へキサン = 5 ： 1 ) に付し無色針状晶の標記化合物（1 . 7 7 g )を得た c 融点 1 0 0. 5— 1 0 1 . 5 Ό
同様の操作によって以下の化合物を得た。
N—（ 2 , 4. 6 - トリメ トキシフエ二ル）一 2—（ドデカノィルチオ）ァセ夕ミ ド (化合物 22)
融点 9 8.5— 1 0 0で
N— (2—メチルー 6— t —ブチルフ Iニル）一 2—（ァセチルチオ）ァセタミ ド (化合物 2 3)
融点 2 0 0 — 2 0 1. 5で
N— (2—メチル— 6— t—ブチルフエニル）一 2—（テ トラデシルチオ）ァセ夕 ミ ド （化合物 24)
融点 7 1 - 7 3 °C
実施例 7
下記の処方に従って常法により錠剤を製造した。
(処方）
化合物 1 1 0 Omg
ヒ ドロキシプロ ピルセルロース 8 0mg
結晶セルロース 5 Omg
乳糖 5 0 mg 軽貧無水ケィ酸 2 Omg
タルク 2 0 mg
合計 （ 1 錠当り） 3 2 0 mg
実施例 8
下記の処方に従つて常法によリカブセル剤を製造した,
(処方）
化合物 1 0 1 0 Omg
結晶セル D—ス 1 0 Omg
乳糖 1 5 Omg
軽質無水ゲイ酸 2 Omg
合計 （1 カブセル当 ） 3 7 O mg
実施例 9
下記の処方に従って常法により顆粒剤を製造した。
(処方）
化合物 6 2 0 Omg
乳糖 2 0 Omg
ヒ ドロキシプロビルセルロース 2 Omg
夕ゾレク 1 Omg
合計 （1包当リ） 4 3 0 mg
以下に試験例を示す。
試験例 [A C A T阻害作用]
試験は」. Lipid Res. , 第 22巻， 第 271頁（ 81年）に記載の方法に準じて行った ( ゥサギ小腸ミク口ソーム分画は常法に従つて調製し、 得られたミク口ソーム分 画を 0. 1規定ショ糖、 0, 0 3規定エチレンジァミン四酢酸 （ E D T A) および 0. 0 5規定塩化力リウムを含む 0. 0 4規定燐酸力リウム緩衝液 （ p H 7. 4) に 懸濁した。 被検薬はジメチルスル木キシ ドに溶解して調製した。
1 %牛血清アルブミンを含む 0. 0 5規定燐酸緩衝液 （p H 7. 4) に上記ゥサ ギ小腸ミクロソーム分画懸濁液 （タンパク質量として 2 5 0 μ g ) および [ 1 一 - -
14C]才レイル コェンザィム Aを加え、 さらにこれに各種濃度の被検薬を加え全 量を 5 00 μ I とした。 この混合物を 3 7でで 6分間ィンキュベ一トした後、 ク □□ホルムとメタノールの混合液 （混合比 = 2 ： 1 ) を加え反応を停止した。 攪 拌後クロ口ホルム層を採取し、 これを濃縮乾固した。 これにコ レステロール才レ エー卜のクロ口ホルム溶液 （濃度 1 OrngZml) 3 0 μ I を加え、 シリカゲル薄層 板 （メルク社製 キーゼルゲル Art 5 7 1 5) にスポッ トし、 へキサンと齚酸 ェチルの混合液 （混合比 = 1 0 0 : 3) で展開した。 コ レステロール才レエ一 ト に相当する部分をかきとり、 放射能活性を液体シンチレーシヨ ンカウン夕一 （ァ ロカ社製 L S C - 3 00 0) で測定した。 被検薬を加えない試料についても同様 に処理、 測定した。 これらの結果から、 下記の式を用いて A C A T活性の抑制率 (%) を求め、 I C50値を算出した。
A C A T活性抑制率 （％) =
被検薬投与時の A C A T活性一被検薬非投与時の A C A T活性
X 100 被検薬非投与時の A C A T活性
その結果を下記表に示した。
Figure imgf000013_0001
(注）
表中の記号は以下に示す活性の強さを示す < 活性の強さ C50値
+ 1 0 0 0— 1 0 0 n
+ + 1 0 0〜 1 0 n M
+ + + 1 0〜 1 n
C L 27 7082 : -
N - (2.4ージフルオロフェニル）一 N— [ (4—ネオペンチルフ： tニル） メチル] 一 N—へプチルゥレア

Claims

請求の範囲
式
Figure imgf000015_0001
(式中、 Xは炭素数 1 ~ 4のアルキル基または炭素数 1〜4のアルコキシ基を 示し、 Yは水素原子または炭素数 〜 4のアルコキシ基を示し、 Zは炭素数〗 〜 4のアルキル基または炭素数 1 〜4のアルコキシ基を示し、 Aは炭素数 1〜4の アルキレン基を示し、 Rは炭素数 6〜2 0のアルキル基、 炭素数 2〜2 0のアル カノィル基または 「炭素数 1 〜4のアルキル基で置換されていてもよい」 ベンジ ル基を示し、 nは 0、 1 または 2を示す。 ） で表されるァニリ ド誘導体。
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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995014463A1 (en) * 1993-11-25 1995-06-01 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Composition of pharmaceutical preparation improved in peroral absorbability
WO1998043627A1 (fr) * 1997-04-01 1998-10-08 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Medicaments preventifs contre des affections d'ischemie cardiaque
WO1998043626A1 (fr) * 1997-04-01 1998-10-08 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Medicaments s'opposant a la reconstriction
WO2010093601A1 (en) 2009-02-10 2010-08-19 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel sulfonic acid-containing thyromimetics, and methods for their use
EP2428516A1 (en) 2003-11-19 2012-03-14 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel phosphorus-containing thyromimetics

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5668136A (en) * 1990-09-25 1997-09-16 Eisai Co., Ltd. Trisubstituted benzene derivatives, composition and methods of treatment
DE69314929T2 (de) * 1992-07-20 1998-03-19 Eisai Co Ltd Benzolderivate
FR2729665B1 (fr) * 1995-01-19 1997-04-18 Pf Medicament Nouveaux derives de glycylanilides, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2741619B1 (fr) * 1995-11-28 1998-02-13 Pf Medicament Nouveaux derives de 2,3,5-trimethyl-4-hydroxy-anilides, leur preparation et leur application en therapeutique
BR0212254A (pt) * 2001-08-28 2004-10-19 Sankyo Co Composição farmaceutica
US20050119314A1 (en) * 2002-04-05 2005-06-02 Sankyo Company, Limited Pharmaceutical composition comprising an ACAT inhibitor and an insulin resistance reducing agent
CA2585623C (en) * 2004-10-27 2012-06-05 Daiichi Sankyo Company Limited Ortho-substituted benzene derivatives
CA2657247A1 (en) * 2006-07-28 2008-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds which modulate the cb2 receptor
EP2074084B1 (en) * 2006-09-25 2013-08-28 Boehringer Ingelheim International GmbH Compounds which modulate the cb2 receptor
CA2704684A1 (en) * 2007-11-07 2009-05-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds which modulate the cb2 receptor
WO2010005782A1 (en) * 2008-07-10 2010-01-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Sulfone compounds which modulate the cb2 receptor
CN102164916A (zh) * 2008-09-25 2011-08-24 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 选择性调节cb2受体的磺酰基化合物
US8299103B2 (en) * 2009-06-15 2012-10-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds which selectively modulate the CB2 receptor
EP2443107B1 (en) 2009-06-16 2018-08-08 Boehringer Ingelheim International GmbH Azetidine 2 -carboxamide derivatives which modulate the cb2 receptor
JP2013505295A (ja) * 2009-09-22 2013-02-14 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｂ２受容体を選択的に調節する化合物
EP2523936A1 (en) 2010-01-15 2012-11-21 Boehringer Ingelheim International GmbH Compounds which modulate the cb2 receptor
JP5746228B2 (ja) 2010-03-05 2015-07-08 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｂ２受容体を選択的に調節するテトラゾール化合物
US8846936B2 (en) 2010-07-22 2014-09-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Sulfonyl compounds which modulate the CB2 receptor
EP2803668A1 (en) 2013-05-17 2014-11-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel (cyano-dimethyl-methyl)-isoxazoles and -[1,3,4]thiadiazoles

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS62277351A (ja) * 1986-03-24 1987-12-02 ワ−ナ−−ランバ−ト・コンパニ− オレイン酸、リノ−ル酸またはリノレン酸の置換されたアニリドおよびその製法
JPH02157260A (ja) * 1988-09-30 1990-06-18 E R Squibb & Sons Inc アミノ安息香酸およびアミノシクロヘキサンカルボン酸化合物並びに医薬組成物

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3878248A (en) * 1971-05-03 1975-04-15 Monsanto Co Substituted alpha, alpha-dichloro-methane-sulfenyl chlorides
JPS5439028A (en) * 1977-08-31 1979-03-24 Hokko Chem Ind Co Ltd Acetanilide derivatives and bactericides containing the same for agricultural and horticultural, uses
US4329363A (en) * 1978-09-08 1982-05-11 Merck & Co., Inc. Substituted mercapto acid amides and their use
US4623662A (en) * 1985-05-23 1986-11-18 American Cyanamid Company Antiatherosclerotic ureas and thioureas
FR2540495B1 (fr) * 1983-02-07 1986-02-14 Roussel Uclaf Nouveaux derives de o-mercaptopropanamide et de ses homologues, leur procede de preparation, leur application comme medicaments, les compositions les renfermant et les nouveaux intermediaires obtenus
GB2149394B (en) * 1983-07-19 1986-09-24 American Cyanamid Co Ureas
US4859707A (en) * 1983-08-23 1989-08-22 Key Pharmaceuticals, Inc. Sulfur-substituted phenylacetamides
EP0190682B1 (en) * 1985-02-04 1990-09-12 G.D. Searle & Co. Novel disubstituted 4-hydroxyphenylthio anilides
US4716175A (en) * 1987-02-24 1987-12-29 Warner-Lambert Company Saturated fatty acid amides as inhibitors of acyl-CoA:cholesterol acyltransferase
WO1991004027A1 (en) * 1989-09-15 1991-04-04 Pfizer Inc. New n-aryl and n-heteroarylamide and urea derivatives as inhibitors of acyl coenzyme a: cholesterol acyl transferase (acat)

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS62277351A (ja) * 1986-03-24 1987-12-02 ワ−ナ−−ランバ−ト・コンパニ− オレイン酸、リノ−ル酸またはリノレン酸の置換されたアニリドおよびその製法
JPH02157260A (ja) * 1988-09-30 1990-06-18 E R Squibb & Sons Inc アミノ安息香酸およびアミノシクロヘキサンカルボン酸化合物並びに医薬組成物

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995014463A1 (en) * 1993-11-25 1995-06-01 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Composition of pharmaceutical preparation improved in peroral absorbability
WO1998043627A1 (fr) * 1997-04-01 1998-10-08 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Medicaments preventifs contre des affections d'ischemie cardiaque
WO1998043626A1 (fr) * 1997-04-01 1998-10-08 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Medicaments s'opposant a la reconstriction
EP2428516A1 (en) 2003-11-19 2012-03-14 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel phosphorus-containing thyromimetics
WO2010093601A1 (en) 2009-02-10 2010-08-19 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel sulfonic acid-containing thyromimetics, and methods for their use

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