WO1989008113A1

WO1989008113A1 - 3,4-DIHYDROTHIENO[2,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS AND PHARMACEUTICAL APPLICATION THEREOF

Info

Publication number: WO1989008113A1
Application number: PCT/JP1989/000215
Authority: WO
Inventors: Masahumi Arita; Yoshitaka Hukumasu; Mitsuharu Sano; Yukio Hoshino; Hirotsugu Komatsu
Original assignee: Yoshitomi Pharmaceutical Industries Ltd
Current assignee: Tanabe Pharma Corp
Priority date: 1988-03-02
Filing date: 1989-03-01
Publication date: 1989-09-08
Anticipated expiration: 1990-09-02
Also published as: US5124331A; EP0364598A4; EP0364598A1

Description

明細書

3， 4 —ジヒドロチエノ〔 2 , 3 — d 〕ピリミジン化合物およびその医薬用途

「技術分野」

本発明は免疫調節剤または制癌剤等として有用な新規 2 , 3 ージヒドロチェノ〔 2 , 3 — d 〕ピリミジン化合物およびその塩ならびにその医薬用途に関する。

「背景技術」

チエノ〔 2 , 3 — d 〕ピリミジン化合物に関して既に数種の類似化合物が報告されている。たとえば、ケミカル · アブストラクッ， 79, 6141 Inには 3 , 4 —ジヒドロ一 3 — ( 2 —クロ口フエニル）一 2 , 6 —ジメチル一 4 ーォキソチエノ〔 2 ， 3 - d 〕ピリミジンが催眠作用を有するメタカロンアナログとして合成されているが、その作用は弱い。特公昭 4 7 - 4 2 2 7 1 号公報には、中枢神経抑制作用、抗炎症作用を有するへキサヒドロー 3 —低級アルキル一〔 1 〕ベンゾチエノ〔 2 , 3 - d 1 ピリミジン— 1 ーォン化合物が開示され、特開昭 5 2 — 6 8 1 9 7号公報には 3 , 4 —ジヒドロ一 6 — ( N , N—ジメチルスルファモイルー 4 —ォキソチエノ〔 2 ， 3 — d 〕ビリミジン力く抗菌作用、抗ウィルス作用、抗バクテリア作用、植物生長調整作用を有する化合物の合成中間体として報告されている。

また、ィンド特許第 1 5 1 9 6号明細書には高脂血症治療に用いうるある種のチェノビリミジン化合物が、そして、 Drugs of the Fu Lure 第 1 0巻第 2号 1 8 8 5 頁には当該ィンド特許に包含される 2 —クロロメチノレー 5 ; 6 , 7 , 8 —テトラヒド口べンゾ〔 b 〕チェノ〔 2 , 3 — d 〕ピリミジン一 4 ( 3 H ) —ォンが低脂血剤として有用であることが記載されている。

さらに、 Arch. Pharm. 第 3 0 9卷 9 0 8〜 9 1 3頁（ 1976 年）には、 2 —アミノメチル一 3 — ( 2 —メチルフエニル）一 5， 6 , 7 , 8 —テトラヒドロ（ 1 ) ベンゾチエノ〔 2 , 3 - d 3 ピリミジン一 4 ( 3 H ) ーォン化合物が前記したようなメタカ口ン類緣体として合成された旨の報告がある。

ところで、近年免疫調節作用を有する薬剤が自己免疫性疾患の予防または治療、癌の治療、制癌剤による副作用の軽嫁、感染症の治療等に広く用いられている。なかでも、自己免疫性疾患の一種である慢性閬節リゥマチに対する薬剤としては注射または経口投与用金製剤にその有用性は認められているものの、副作用が多いなどの問題点を抱えている。したがって、優れた免疫調節作用を有し、かつ副作用の少ない化合物が求められている。

「発明の開示」

以上の状况下、本発明者らは優れた免疫調節剤を提供することを目的として銳意検計した結果、新規な 2 , 3 —ジヒドロチエノ〔 2 , 3 - d ) ピリミジン化合物またはその塩が顕著な免疫調節作用のみならず制瘙作用を示すことを見出し、术発明を完成した。

本発明は、一般式

{式中、 Aは炭素数 1〜 4個の直鎮または分枝鎖状のアルキレンを示す。 R ¹ は水素；アルキル；ァリール（当該ァリールは置換されていてもよい）；または一 N ( R ⁷) ( R ⁸)により表わされる基を表わす。ただし、 R ⁷ および R ⁸ は同一または異なつて水素；アルキル；ァラルキル（当該ァラルキルは置換されていてもよい）；ァリール（当該ァリールは置換されていてもよい）；シク口アルキルを表わすか；または R ⁷ と R ⁸ とが隣接する窒素原子とともに環を形成してもよく、その環はさらに、窒素、酸素、硫黄、 > N— R ⁹ を任意に介在してもよい。〔ただし、 R ⁹ は水素；ヒドロキシまたはアルキル置換ァミノが置換されていてもよいアルキル；シクロアルキル；ホルミル；ァラルキル（当該ァラルキルは置換されていてもよい）；ァリール（当該ァリールは置換されていてもよい）；ァリールァルケニル；複素環；ァリールカルボニル（当該ァリールカルボニルは置換されていてもよい）；または複素環カルボニルを表わす。

R ² 、 R ³ および R ⁴ は同一または異なって水素ハロゲン；ヒドロキシ；ハロゲンで置換されていてもよいアルキル；アルコキシ；ニトロ；シァノ；または一 N ( R ¹。）（ R ^{1 1} ) により表わされる基を表わす。ただし、 R ^{1 0}および R Hは同一または異なって水素；アルキル；アルカノィノレ；またはァリ一ルカノレボニル（当該ァリールカルボニルは置換されていてもよい）を表わす。

R ⁵ は水素；ノ、ロゲン；ニトロ；ァミノ；シァノ；アルキル；またはアルコキシカルボニルを表わす。

R ⁶ は水素；ノヽロゲン；ニトロ；ァミノ；シァノ；アルキル；ァノレコキシ力ノレボニル；ノヽロゲンィ匕スノレホニル；または

- S 0₂ N ( R ^{I Z}) (R ¹³) により表わされる基を表わす。ただし、 R ¹²および R ¹³は同一または異なって水素；アルキル；シクロアルキル；ァラルキル（当該ァラルキルは置換されていてもよい）；ァリール（当該ァリールは置換されていてもよい）；ァリールアルケニル；アルキルまたはァリール（当該ァリールは置換されていてもよい）で置換されたカルボニルァミノアルキルを表わすか；または R ¹²と R ¹³とが隣接する窒素原子とともに環を形成してもよく、その環はさらに窒素、酸素、 > N— R ¹⁴を任意に介在してもよい。ただし、 R ¹⁴は水素；ヒドロキシまたはアルキル置換ァミノが置換されていてもよいアルキル；シクロアルキル；ホルミル；ァラルキル（当該ァラルキルは置換されていてもよい）；ァリール（当該ァリールは置換されていてもよい）；ァリールアルケニル；複素璟；ァリールカルボニル（当該ァリールカルボニルは置換されていてもよい）；または複素環力ルボニルを表わす。

R ⁵、 R ⁶はともに結合して炭素数 3〜 6個のァルキレン鎮を形成してもよい。ただし、 R ⁶ が水素；ノ、ロゲン；ニトロ；アミノ；シァノ；アルキル；またはアルコキシカルボニルを表わすとき、または R ⁵ 、 R ⁶ がともに結合して炭素数 3〜 6個のァルキレン鎖を形成する基を表わすとき、 R ¹ は一 N (R⁷) (R ⁸) (ただし、 R ⁷ 、 R ⁸ は前記と同義である）を表わす。また、 R ⁵ 、 R ⁶ がともに結合して炭素数 3〜 6個のアルキレン鎖を形成する基を表わすとき、 R ^z 、 R ³ 、 R はアルキル以外の基を表わす。 }

により表わされる 3 , 4 —ジヒドロチエノ〔 2 > 3 - d 1 ピリミジン化合物またはその塩、および一般式

(式中、 Aは炭素数 1〜 4個の直鎖または分枝鎖状のァルキレンを、 R ' は水素；アルキル；ァリール（当該ァリールは置換されていてもよい）；または一 N ( R ⁷ ) ( R ⁸ )により表わされる基を表わす。ただし、 R ⁷ および R ⁸ は同一または異なって水素；アルキル；ァラルキル（当該ァラルキルは置換されていてもよい）；ァリール（当該ァリールは置換されていてもよい）シクロアルキルを表わすか；または R ⁷ と R ⁸ とが隣接する窒素原子とともに環を形成してもよく、その環はさらに、窒素、酸素、硫黄、〉 N— R ⁹ を任意に介在してもよい。〔ただし、 R ' は水素；ヒドロキシまたはアルキル置換ァミノが置換されていてもよいアルキル；シクロアルキル；ホルミル；ァラルキル（当該ァラルルは置換されていてもよい）；ァリール（当該ァリールは置換されていてもよい）；ァリールアルケニル；複素環；ァリールカルボニル（当該ァリールカルボニルは置換されていてもよい）；または複素環カルボニルを表わす。〕

R ² 、 R ³ および！？ ⁴ は同一または異なって水素；ハロゲン；ヒドロキシ；ハロゲンで置換されていてもよいアルキル；アルコキシ；ニトロ；シァノ；または一 N ( R ^{I O}) ( R ¹ により表わされる基を表わす。ただし、 R ^{I E}および R ^{1 1}は同一または異なって水素；アルキル；アルカノィル；またはァリールカルボニル（当該ァリールカルボニルは置換されていてもよい）を表わす。

R ⁵ は氷素；ノ、ロゲン；ニトロ；ァミノ；シァノ；アルキル；またはアルコキシカルボニルを表わす。

R ⁶ は水素；ノヽロゲン；ニトロ；ァミノ；シァノ；アルキル；アルコキシカルボニル；ノヽロゲン化スルホニル；または

- S 0 ₂ N ( R ^{1 Z}) ( R ^{, 3} ) により表わされる基を表わす。ただし、 R ^{1 2}および R ^{1 3}は同一または異なって水素；アルキル；シクロアルキル；ァラルキル（当該ァラルキルは置換されていてもよい）；ァリール（当該ァリールは置換されていてもよい）；ァリールアルケニル；アルキルまたはァリール（当該ァリールは置換されていてもよい）で置換されたカルボニルァミノアルキルを表わすか；または R ^{1 2}と R ^{1 3}とが隣接する窒素原子とともに環を形成してもよく、その環はさらに窒素、酸素、 > N— R "を任意に介在してもよい。ただし、 R "は水素；ヒドロキシまたはアルキル置換ァミノが置換されていてもよいアルキル；シクロアノレキル；ホルミル；ァラノレキル（当善亥ァラルキルは置換されていてもよい）；ァリール（当該ァリールは置換されていてもよい）；ァリールアルケニル；複素環；ァリールカルボニル（当該ァリールカルボニルは置換されていてもよい）；または複素環カルボニルを表わす。

R ³ 、 R ⁶ はともに結合して炭素数 3 〜 6個のアルキレン鎖を形成してもよい。 }

により表わされる化合物またはその塩を有効成分として含有することを特徴とする免疫調節剤または制癌剤に関する。

上記の定義を各置換基毎にさらに詳細に説明する。

Aに関して、炭素数 1 〜 4個の直鎮または分枝鎮状のァルキレンとは、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、プロピレン、イソプロピリデンを例示することができる。

R ¹ に関して、アルキルとは直鎖または分枝鎖状の、好ましくは炭素数 1 〜 5個のアルキル（メチル、ェチル、プロビル、イソプロピル、ブチル、第 3級ブチル、ペンチルなど）をいう。

R ¹ に関して、ァリール（当該ァリールは置換されていてもよい）とは、好ましくはアルキル（メチル、ェチル等の炭素数 1 〜 4個のアルキル）、ノヽロゲン（塩素、臭素、フッ素等）、アルコキシ（メトキシ、エトキシ等の炭素数 1 〜 4個のアルコキシ等）で置換されていてもよいフヱニルをいう。

- N ( R ⁷ ) ( R ⁸ )における R ⁷ と R ⁸ に関して、アルキルは直鎖または分技鎖状の、好ましくは炭素数 1 〜 4個のアルキルであり、たとえばメチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、プチル、第 3級ブチルがあげられる。

" R ⁷ と R ⁸ に関して、シクロアルキルは、好ましくは炭素数 3 〜 7個のシクロアルキルであり、たとえばシク口ペンチル、シクロへキシル、シクロへプチノレ力あげられる。

R ⁷ と R ⁸ に関して、ァリールばアルコキシ（たとえばメトキシ、エトキシ等の炭素数 1 〜 4個のアルコキシ）、ハロゲン (フッ素、塩素等）等で置換されていてもよく、好ましくは炭素数 6 〜 1 0俪のァリールである。当該ァリールとしては、たとえばフヱニル、 P —メトキシフエ二ル、 0 —クロ口フエニル力あげられる。

R ⁷ と R ⁸ に関して、ァラルキルはアルキル（メチル、ェチル等の炭素数 1 〜 4個のアルキル）等で置換されていてもよく、好ましくは炭素数 6〜 1 0個のァリールと、好ましくは炭素数 1 〜 4俪のアルキルを有し、たとえばベンジル、 p —メチルベンジル、 2 —フヱニルェチルがあげられる。

R ⁷ と R ⁸ とが隣接する窒素原子とともに環を形成する場合、好ましくは 4員〜 8員の環であって、飽和、不飽和の何れであつてもよい。かかる環としては、 1 ービロリル、 1—ピロリジニル、ピペリジノ、ホモビペリジノ等があげられる。当該環は、さらに窒素、酸素、硫黄、 > N— R ⁹ を任意に介在していてもよく、かかるものの例としては、たとえば 1 —ビペラジニル、 1 一ホモビぺラジュル、 1 —イミダゾリル、 1 ートリアゾリル、モルホリノ、チオモルホリノ、チアゾリジ二ルがあげられる。

R ⁹ に閡して、アルキルは直鎮または分枝鎖のいずれでもよく、好ましくば炭素数 1 〜 6個のアルキルであり、たとえばメチル、ェチゾレ、プロピゾレ、イソプロピル、ブチル、ィソブチル、ペンチ fレ、へキシルカくあげられる。当言亥アルキノレはヒドロキシで置換されていてもよく、かかる基としてはたとえば、ヒドロキシメチル、 2 — ヒドロキシェチル、 2 — ヒドロキシプロピルがあげられる。また、当該アルキルにアルキルァミノがモノまたはジ置換された基としてはモノまたはジアルキルアミノアルキルがあげられ、当該ァミノに置換されるアルキルは、通常炭素数 1 〜 4個のものであり、かかる置換アルキルとしては、たとえば 2 —メチルァミノェチル、 2 —ジェチルァミノェチル、 3 ージメチルァミノプロピルがあげられる。

R ⁹ に関して、シク口アルキルは、好ましくは炭素数 3 〜 6 個のシクロアルキルであり、たとえばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロへキシルがあげられる。

R ⁹ に関して、ァリールはアルキル（メチル、ェチル等の炭素数 1 〜 4個のアルキル）、アルコキシ（メトキシ、エトキシ等の炭素数 1 〜 4個のアルコキシ）、ハロゲン（フッ素、塩素等）等で置換されていてもよい、好ましくは炭素数 6 〜 1 0個のァリールであり、当該ァリールとしては、たとえば 0 —メトキシフエニル、 2 , 4 — ジメトキシフエニル、 P — トリノレ、 P 一クロロフヱニル、 3 , 4 — ジフルオロフ Λ ニルがあげられる。

R ⁹ に関して、ァラルキルは好ましくは炭素数 1 〜 3個のァルキルと、好ましくは炭素数 6 〜 1 0個のァリールを有し、ノヽロゲン（フッ素、塩素等）、ノヽロゲン化アルキル（トリフルォロメチル等）等で置換されていてもよい。かかる基としてはたとえばベンジル、 p —クロ口ベンジル、 m — トリフノレオロメチルベンジノレ、 0 — フノレオ口べンジノレ、 2 — フエニノレエチノレ、 3 ーフヱニルプロピルがあげられる。

R ⁹ に関して、ァリールアルケニルは、直鎖または分枝鎖状の、好ましくは炭素数 2〜 4個のアルケニルと、好ましくは炭素数 6〜 1 0個のァリールを有し、たとえばシンナミルがあげら iる。

R ⁹ に関して、ァリールカルボ二ルはヒド口キシ、ノヽロゲン (フッ素、塩素等）等により置換されていてもよく、好ましくは炭素数 6〜 1 0個のァリールを有するものであって、たとえばペンゾィル、 p —クロ口べンゾィル、 0 —ヒドロキシベンゾィルがあげられる。

R ⁹ に関して、複素環カルボニルにおける複素環は窒素、酸素、硫黄などの複素原子を 1個または 2偭有する飽和あるいは不飽和の複素環であって、 2環以上の縮合環であってもよく、たとえば 2 —フロイル、 2 —テノィル、ニコチノィルがあげられる。

R ² 、 R ³ 、 R ⁴ に関して、ハロゲンとはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素をいう。ハロゲンが置換されていてもよいアルキルは直鎮または分枝鎖状の好ましくは炭素数 1〜 4個のアルキルであり、たとえばメチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、プチル、第 3級プチル、トリフルォロメチルがあげられる。ァルコキシは好ましくは炭素数 1〜 4個のアルコキシであり、たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシがあげられる。

— N ( R ¹。）（ R ^{1 1} ) における R ¹ °、 R ^{1 1}に関して、アルキルは直鎮または分枝鎮伏の、好ましくは炭素数 1 〜 4個のアルキルであり、たとえばメチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、プチル、第 3級ブチルがあげられる。

R ^l R ^{1 1}に関して、アルカノィルは直鎖または分枝鎖状の、好ましくは炭素数 2〜 5個のアルカノィルであり、たとえばァセチル、プロピオニル、ブチリル、ピ πィノレがあげられる。

R ¹ °、 R ¹ 'に関して、ァリールカルボニルはハロゲン（フッ素、塩素等）により置換されていてもよく、好ましくは炭素.数 6〜 1 0個のァリールを有し、たとえばベンゾィル、 p —クロ口ベンゾィノレがあげられる。

R ⁵ に関して、アルキルは直鎖または分枝鎖状の、好ましくは炭素数 1 〜 4個のアルキルであり、たとえばメチル、ェチル、プロピル、ィソプ口ピル、プチル、第 3級ブチルがあげられる。

R ⁵ に関して、アルコキシカルボニルは、好ましくは直鎮または分枝鎖の炭素数 1 〜 4個のアルコキシを有し、たとえばメトキシカノレボニ？レ、ェトキシカノレボ二ノレ、プロポキシ力ノレボ二ル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、第 3級ブトキシカルボニルがあげられる。

R ⁶ に関して、アルキルは直鎮または分枝鎖状の、好ましくは炭素数 1 〜 4個のアルキルであり、たとえばメチル、ェチル、プロピル、ィソプロピル、プチル、第 3級ブチルがあげられる。

R ⁶ に関して、アルコキシカルボニルは、好ましくは直鎖または分枝鎖の炭素数 1 〜 4個のアルコキシを有し、たとえばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカノレボ二ル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、第 3級ブトキシカルボニルがあげられる。 .

R ⁶ に関して、ノヽロゲン化スルホ二ルにおけるハロゲンとはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素をいい、当該基としては、たとえばク口ロスルホニルがあげられる。 - S 0 _z N ( R ¹²) (R ¹³) における R ¹²、 R ¹³に関して、ァルキルは直鎮または分枝鎖状の、好ましくは炭素数 1〜 4個のアルキルであり、たとえばメチル、ェチル、プロビル、イソプ口ピル、ブチル、第 3級ブチルがあげられる。

R ¹²、 R ¹³に関して、シクロアルキルは好ましくは炭素数 3 〜 7偭のシクロアルキルであり、たとえばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチルがあげられる。

R ^{1 Z}、 R ¹³に関して、ァリールはアルキル（メチル、ェチル等の炭素数 1〜 4個のアルキル）、アルコキシ（メトキシ、ェトキシ等の炭素数 1 〜 4個のアルコキシ）、ハロゲン化アルキル（トリフルォロメチル等）等で置換されていてもよく、好ましくは炭素数 6〜 1 0個のァリールであり、たとえばフエニル、 P —メトキシフエニル、 p — トリノレ、 HI — トリフルォロメチルフエニルがあげられる。

R ^{1 Z}、 R ¹³に関して、ァラルキルは好ましくは炭素数 1 〜 3 個のアルキルと好ましくは炭素数 6〜 1 0個のァリールを有し、ハロゲン（フッ素、塩素等）等で置換されていてもよい。かかる基としてはたとえばベンジル、 P —フルォロベンジルがあげらる。

R ¹²、 R ¹³に蘭して、ァリールアルケニルは直鎮または分枝鎖状の、好ましくば炭素数 2〜 4個のアルケニルと、好ましくは炭素数 6〜 1 0個のァリールを有し、たとえばシンナミルがあげられる。

R ^{1 Z}、 R ¹³に関して、アルキル置換カルボニルアミノアルキルにおけるアルキル置換力ルポ二ルは直鎖または分技鎮伏の好ましくは炭素数 2 〜 5個のアルカノィルであり、アルキルは直鎖または分枝鎖状の好ましくは炭素数 1 〜 6個のアルキルであり、たとえば 2 —ァセチルアミノエチル、 4 —ァセチルァミノブチル、 6 —プロピオニルァミノへキシルがあげられる。また、ァリール置換カルボニルァミノアルキノレのァリ一ルはハロゲン (フッ素、塩素等）等で置換されていてもよく、好ましくは炭素数 6〜 1 0個のァリールであり、アルキルは上述の通り直鎖または分技鎖状の好ましくは炭素数 1 〜 6個のアルキルである。かかる基としては、たとえば 4 —ベンゾィルアミノブチル、 6

- ( p —クロ口べンゾィル）ァミノへキシルがあげられる。

R ^{1 2}と R ^{1 3}とが隳接する窒素原子とともに環を形成する場合、好ましくは 4員〜 8員の環であって、飽和、不飽和の何れであつてもよい。かかる環としては、たとえば 1 一ピロリル、 1 一ピ口リジニル、ピペリジノ、ホモピペリジノなどが挙げられる。当該環は、さらに窒素、酸素、硫黄、 > N— R ^{1 4}を任意に介在していてもよく、かかるものの例としては、たとえば 1 — ピぺラジュル、 1 一ホモピペラジニル、 1 一イミダゾリル、 1 ートリァゾリノレ、モルホリノ、チオモルホリノ、チアゾリジ二ルがあげられる。

R ^{1 3}に関して、アルキル置換ァミノが置換されていてもよいアルキル；シクロアルキル；ァリール（当該ァリールは置換されていてもよい）；ァラルキル（当該ァラルキルは置換されていてもよい）；ァリールアルケニル；複素環；ホルミノレ；ァリールカルボニル（当該ァリールカルボニルは置換されていてもよい）；および複素環カルボニルとしては、それぞれ R ⁸ に関して述べたと同様のものが例示される。

R ⁵ 、 R ⁶ がともに結合して炭素数 3〜 6個のアルキレン鎖を形成する基とは、隳接するチオフヱン環とシクロペンタチォフェン環、テトラヒドロベンゾチォフェン瑷、シクロへプタチォフン環を形成する。

本発明化合物の式（ I ) で表わされる化合物の塩は塩酸、臭化水素酸、硫酸等の無機酸、およびシユウ酸、フマル酸、マレィン酸、マンデル酸、クェン酸、酒石酸、サリチル酸等の有機酸との医薬上許容されうる酸付加塩が好ましい。また、水和物 ( 1水和物、 ½水和物、水和物等）も舍まれる。

本発明化合物（ I ) 中、キラル炭素原子が存在する場合は、本発明ばそれぞれの光学異性体をも包舍するものである。

—般式（ I ) の化合物 Φ、好ましい化合物群は R ⁶ が

- S 0₂ Ν ( R ^,2) (R ¹³) (ただし、 R¹²、 R¹³は前記と同義である。）を表わす化合物、あるいは、 R⁶が水素；ハロゲン；ニトロ；ァミノ；シァノ；アルキル；またはアルコキシカルボニルを表わすか、または R^s 、 R⁶ がともに結合して炭素数 3 〜 6偭のアルキレン鎖を形成する基を表わし、かつ R¹ が — N (R )(R⁸) (ただし、 R⁷ 、 R ⁸ は前記と同義である。）を表わす化合物である。また、より好ましい化合物は、 3 , 4 —ジヒドロ一 3 — ( 2—クロ口フエニル）一 2— （ 4一ェチル — 1 ーピペラジニル）メチルー 4一ォキソ一 6—スルファモイルチエノ〔 2 > 3— d〕ピリミジン； 3 , 4 —ジヒドロー 3— ( 2—クロ口フエニル）一 2— （ 4—ェチル一 1 —ピペラジニル）メチルー 5 , 6—ジメチルー 4—ォキソチエノ〔 2 , 3— d 〕ピリミジン； 3 > 4 ， 5 , 6 , 7 , 8 —へキサヒドロー 3 - ( 2 —クロ口フエ二ノレ）一 2 — ( 4 —ェチルー 1 —ピペラジニル）メチル一 4 —ォキソ（ 1 ) ベンゾチエノ〔 2 , 3 - d ) ピリミジン； 3 , 4 —ジヒドロ一 3 — ( 2 —クロ口フエニル） — 6 —ェトキシカルボニル一 2 — （ 4 —ェチル一 1 ービペラジニル）メチル一 5 —メチノレー 4 —ォキソチエノ〔 2 , 3 - d ) ピリミジン； 3 , 4 —ジヒドロー 3 — （ 2 —クロ口フエニル） — 2 —メチルー 4 —ォキソ一 6 —スルファモイルチエノ〔 2 ,

3 - d ) ピリミジン； 3 , 4 —ジヒドロー 3 — （ 2 —クロロフェニル）一 6 —ェチル一 2 — （ 4 ーェチルー 1 —ピペラジニル）メチルー 4 ーォキソチエノ〔 2 , 3 — d 〕ピリミジン； 3 , 4 ージヒドロー 3 — （ 2 —フルオロフェニル）一 2 — ( 4 —メチル一 1 —ピぺラジュル）メチル一 4 一ォキソ一 6 —スノレファモィルチエノ〔 2 , 3 — d 〕ピリミジン； 3 , 4 —ジヒドロ一 3 - ( 2 —クロ口フエニル）一 2 —モルホリノメチルー 4 ーォキソ一 6 —スルファモイルチエノ〔 2 , 3 — d 〕ピリミジン； 3 ,

4 —ジヒドロ一 6 —ブロモ一 3 — ( 2 —クロ口フエニル）一 2 一（ 4 ーェチノレー 1 ーピペラジニノレ）メチノレー 4 —ォキソチェノ〔 2 , 3 — d 〕ピリミジン； 3 , 4 —ジヒドロ一 6 —クロ口 — 3 — ( 2 —クロ口フエ.ニル）一 2 — （ 4 —ェチル一 1 — ピぺラジュル）メチル一 4 ーォキソチエノ〔 2 , 3 - d 1 ピリミジン； 3 ， 4 ージヒドロー 3 — （ 2 —クロロー 4 一二トロフエ二ル）一 2 — （ 4 一ェチル一 1 —ピペラジ二ノレ）メチル一 6 —二トロ一 4 —ォキソチエノ〔 2 , 3 — d 〕ピリミジン；および 3 , 4 —ジヒドロ一 3 — （ 2 —クロ口フエ二ノレ）一 2 — ( 4 —メチルー 1 — ピぺラジュル）メチル一 4 —ォキソ一 6 —スルファモィルチエノ〔 2 , 3 - d j ピリミジンならびにその塩および水和物から選ばれる化合物である。

本発明の式（ I ) で表わされる化合物は、たとえば次の方法によつて製造することができる。

第 1法

式（ H )

(式中、 A、 R ¹ 、 R ² 、 R ³ 、 R ⁴ および R ⁵ は前記と同意我 c^: める。 )

により表わされる化合物をハ σゲノスルホン酸（特に、クロ口スルホン酸）、ハロゲン化スルフリル（特に、塩化スルフリル）と反応させることによって、またはスルホン化後、ハロゲン化することによって式（ I )

( I )

(式中、 X ¹ はハロゲンを表わし、 A、 R ¹ 、 R ² 、 R ³ 、 R および R ⁵ は前記と同意義である。）

により表わされる化合物が製造される。

本反応は、たとえば次のようにして行われる。即ち、 ①式

( II ) の化合物を、無溶媒あるいはクロ口ホルム、四塩化炭素等の有機溶媒中、クロロスルホン酸と室温から 1 0 0 ての温度

(好ましくは 7 0〜 1 0 0 'C ) にて反応させるか、 ②式（ H ) で表わされる化合物を、テトラヒドロフラン、へキサン等の有機溶媒中、塩化スルフリルと反応させるか、 ③式（ Π ) の化合物を、発煙硫酸あるいは 9 5 %硫酸—無水酢酸にて 70〜 100てに加熱後、塩基処理して得られたスルホン酸塩（ナトリウム塩. 力リゥム塩等）を五塩化リン、ォキシ塩化リンと加熱（ 1 0 0 〜 2 0 O 'C ) することによって製造することができる。

なお、式（ Π ) の化合物は、ケミカル ' アブストラクッ， 79 , 61411πおよび M* S. Msnkssらの方法 (J. Med. Chem. 15, 106 (1972)) に記載の方法等によつて製造することができる。

第 2法

式（ ΠΙ ) の化合物は、さらに次のようにして製造することができる。

①式（ Π ) の化合物をニトロ化することによって式（ IV)

( IV)

(式中、 A、 R¹ 、 R² 、 R³ 、 R ⁴ および R⁵ は前記と同意我める。 )

により表わされる化合 ¾を製造する。

当該ニトロ化反応は、自体公知の方法、たとえば硫酸の存在下、硝酸と 5 0〜 6 0 'Cに加熱する方法、硝酸無水酢酸にて低温下反応させる方法、発煙硝酸一氷酢酸法等によって行われる, ②式（IV) の化合物を還元することによって式（V)

^H

(式中、 A、 R¹ 、 R² 、 R³ 、 R ⁴ および R⁵ は前記と同意義である。）

により表わされる化合物を製造する。

当該還元としては、化学的還元、たとえば酸性条件下での還元（亜鉛、鉄、塩化スズ等と酢酸、濃塩酸等とによる）、硫化物による還元（硫化ナトリウム、ポリ硫化ナトリウム、硫化水素ナトリウム、チォ硫酸ナトリウム、硫化アンモニゥム等と舍水アルコール系溶媒中加熱還流する方法）、ラネ一ニッケル、 1 0 %パラジゥムノ炭素、酸化パラジゥム等を触媒として水素添加する方法等が例示される。

③式（V) の化合物をジァゾ化後、ハロゲン化第二銅一二酸化硫黄で処理することによつ'て式（m) の化合物が製造される。即ち、式（V) の化合物に亜硝酸ナトリウム、強酸（硫酸、濃塩酸、臭化水素等）および弱酸（酢酸等）を 0〜 5てにて反応させることによってジァゾ二ゥム塩を製造し、これをハロゲン化第二銅（塩化第二銅、臭化第二銅等）と二酸化硫黄の酢酸溶液中へ加えることによって、式（ M ) の化合物、たとえば 6 一塩化スルホニル置換化合物、 6 —臭化スルホニル置換化合物等が製造される。

第 3法

式（ IE ) の化合物と式（VI)

R ¹²

H Nヽ (VI)

R ¹

(式中、 R ¹²および R ¹³は前記と同意義である。）

により表わされる化合物とを反応させることによって式（VI)

(式中、 A、 R ¹ 、 R ² 、 R ³ 、 R⁴ 、 R ⁵ 、 R ¹²および R ¹³ は前記と同意義である。）

により表わされる化合物を製造することができる。

本反応は、好ましくは水またはクロ口ホルム、塩化メチレン- テトラヒドロフラン、ジォキサン、ァセトニトリル、エーテル- 酢酸ェチル、ベンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の有機溶媒中、あるいはそれらの混合溶媒 Φで行われる。また、太反応は適当な有機塩基（トリェチルァミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ジィソプ口ピルェチルァミン等）あるいは無機塩基（炭酸力リウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等）の存在下に行われる。反応温度は、好適には一 2 0 'C〜溶媒の沸点までの温度である。

第 4法

式（珊）

(式 Φ、 X ² はハロゲンであり、 A、 R ² 、 R 、 R ⁴ 、 R ⁵ R ^{1 2}および R ^{1 3}は前記と同意義である。）

により表わされる化合物と式（Κ )

(式中、 R ⁷ および R ⁸ -は前記と同意義である。）

により表わされる化合物とを反応させることによって式（ X )

(式中、 A、 R ² 、 R ³ 、 R ⁴ 、 R ⁵ 、 R ⁷ 、 R ⁸ 、 R ^{1 2}および R ^{1 3}は前記と同意義である。）

により表わされる化合物を製造することができる。

当該反応は、通常適当な溶媒（水、アセトン、クロ口ホルムテトラヒドロフラン、ァセトニトリル、ジメチルホルムアミド等、またはそれらの混合溶媒）中、有機塩基（トリェチルアミン、ピリジン、ジメチルァミノピリジン、ジィソプロピルェチルァミン等）または無機塩基（炭酸カリウム、炭酸ナトリウム . 炭酸水素ナトリウム等）の存在下、 0〜 8 0 ての温度で実施され。

式（ 1 ) の化合物は式（W ) の化合物（但し、 R ¹ は水素またはアルキルを示す。）を N—ブ αモサクシンイミド、 Ν—クロロサクシンィミド、臭素、塩素、フッ素などのハロゲン化剤と反応させることにより製造される。

本ハロゲン化反応は、通常酢酸、四塩化炭素、クロ口ホルム、ベンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中、過酸化物（ジベンゾィルパーォキサイド、 m—クロ口過安息香酸、 t 一ブチルハイドロパーォキサイド、過酢酸等）またはァゾイソプチロニトリル（ A I B N ) の存在下、または光照射下に ί亍われる。第 5法

①式（ Π ) の化合物を N—ブロモサクシンイミド、 N—クロ口サクシンィミド、臭素、塩素、フッ素などのハロゲン化剤と反応させることにより、式（XI)

(式中、 H a £は塩素、臭素、フッ素を示し、 A、 R ¹ 、 R²

R ³ 、 R⁴ および R⁵ は前記と同意義である。）

により表わされる化合物を製造する。

ハロゲン化反応は、第 4法に記載の条伴下に進行する。

②式（ XI ) の化合物をジメチルホルムアミドまたはピリジン等の有機溶媒中、 1 5 0〜 2 5 0てでシァン化第一銅と処理することにより、式（X Π )

(式中、 A、 R R²、 R³、 R⁴および R⁵は前記と同意義である。）により表わされる化合物が製造される。第 6法

式（xm)

o

R

(式中、 R'_a は水素、ハロゲン、アルキルまたはァリールを示し、 R² 、 R³ 、 R⁴ 、 R ³ および R⁶ は前記と同意義である。）

により表わされる化合物を閉璟するか、また、 R がハロゲンの場合には式（K) の化合物と反応させた後に閉環することによって式（ I ) の化合物が製造される。

本閉環反応は、式（XII) の化合物を無水ベンゼン、無水トルェン、無水キシレン等の溶媒中、ォキシ塩化リン、ォキシ臭化リン、三塩化リン、三臭化リン、塩化チォニル等の存在下に加熱還流することによって行われる。

R'a がハロゲンの場合、式（K) の化合物の反応は第 4法と同様に行われる。

式（ΧΠ) の化合物は式（IV)

(式中、 R^z、 R R R⁵および R⁶は前記と同意義である。）により表わされる化合物と式（XV)

R '_a — A C O O H ( V)

(式中、 R は前記と同意義である。）

により表わされる化合物またはその反応性誘導体と-を反応させることによつて製造される。

式（XV) の化合物の反応性誘導体としては、酸ハライド、酸無水物、活性ァミン、活性エステル、二トリル等が例示される, また、式（XV) の化合物またはその反応性誘導体としては、具体的には、たとえば、酸ハライド類（ァセチルクロライド、クロロァセチルクロライド等）、ァセトニトリル類（クロロアセトニトリル、プロモアセトニトリル等）、ァセトアミド類（クロロァセトアミド）等が例示される。

本反応は、適当な溶媒（クロ口ホルム、塩化メチレン、トルェン、ベンゼン等）中、塩基（トリエチルァミン、ピリジン、ジイソプロピルェチルァミン等）の存在下に、 0〜 5 0 'Cで反応させることによって行われる。

第 7法

式（XVI )

β ノ S N CW

(XVI) o

(式中、、 R ⁵ および R ⁶ は前記と同意義である。）により表わされる化合物を式 w)

(式中、 R ² 、 R ³ および R ⁴ は前記と同意義である。）により表わされる置換ァニリン共存下、閉環するか、または R ¹ がハロゲンを示す場合は式（ K ) の化合物と反応することによつて式（ I ) の化合物が得られる。

本反応は、ォキシ塩化リン、三塩化リン、塩化チォニル等と加熱還流により行われ、反応温度は R がハロゲンを示す場合の式（K ) の化合物との反応は第 4法と同様である。好適には 3 0 〜 7 O 'Cである。

式（ I )の化合物は自体既知の方法にて医薬上許容されうる塩とされ、また該塩は自体既知の方法にて遊離の化合物とされる。また、式（ I ) の化合物中、キラル炭素原子が存在する場合は、一般にラセミ体として得られるが、これは常法により光学異性体に分割することにより光学活性な化合物を得ることができるし、または光学活性な原料化合物を用いることによつても合成することができる。

本発明の目的化合物である式（ I ) の化合物およびその医薬上許容される塩はヒト、ゥシ、ゥマ、ィヌ、マウス、ラット等の哺乳動物に対して抗体産生抑制作用、遅延型過敏反応増強作用等の免疫調節作用および制癌作用を有し、慢性閔節リゥマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、混合性結合組織病、結節性動脈周囲炎、壌死性血管炎などの全身性（臓器非特異性）自己免疫疾患、自己免疫疾患；自己免疫性甲状腺疾患、自己免疫性糖尿病、重症筋無力症、シーダレン症候群、抗 G B M抗体病（自己免疫性腎炎）、自己免疫性心疾患、自己免疫性血液疾患、自己免疫性肝疾患などの藏器特異性自己免疫疾患などの予防または治療剤、またはヒトおよび各種哺乳動物の皮虜、骨髄のほか様々な臓器の移植時における拒絶反応の抑制剤あるいは制癌剤として有用である。

薬理実験例 1. 抗体産生抑制作用

雄性 M R L Z £マウス（一群 6匹）を用いて、 1 2〜 1 5週令の 4週間の簡、 0.5 %メチルセルロースに懸濁した試験化合物を経口投与（ 1 0 nigZkg) し、 1 6週令の時点で眼底採血により血清を採取した。この血清中に含まれる IgG、 IgM、抗 D N A抗体および IgMリウマチ因子量を標準的 E L I S A法により測定し、対照群に対する抑制率（％) を求め、第 1表に結果をまとめた。また、これらの実験群に関してはこの後もさらに投与を繞け、最終死亡日を確認し、平均生存日数を箕出した（表には対照群を 1 0 0 %としたときの比率を示す）。なお、対照群としては 0. 5 %メチルセルロースを同じ期間腹腔内投与した。

第 1表血清抗体量（抑制率、

化合物番号平均生存

IgG IgM 抗 DM 抗体リウマチ因子日数実施例 2 70.0 75.8 79.4 49.5 127 実施例 1 1 50.4 90.9 76.8 32.6 115

1表に示したように、本発明化合物は、経口投与において自己免疫疾患モデル M R L £マウスの加齢に伴う抗体産生の上昇に対して抑制効果を示し、また.、延命傾向も示すことが認められた。

薬理実験例 2. アジュバント関節炎に対する作用

( a ) 予防実験 '

8〜 1 0週令の雄性 L e w i s ラット（成和実験動物供給）を 1群 8匹とし、アジュバントとして流動パラフィンに懸濁した結核死菌（ R ₃₅H ₅ 型） 0. 5 mg/0. 1 ^を尾根部皮内に接種した。試験化合物は感作日から 2 1 日目まで 1 日 1 回経口投与した。足容積の測定はァジュバント接種前および接種後 1 0、 1 5、 1 8、 2 1 および 2 8 3目に水置換法で測定し、効果の判定はアジュバント接種前の足容積を基準に、各々の時点での ' 変化値を求め、対照群に対する有意性を一元配置分散分折法で行った。抑制率は 2 1 日目の変化値から求めた。その結果、実施例 2 の化合物および実施例 1 1 の化合物は 3 0 mgZk'g経口投与でそれぞれ 3 4. 6 %、 5 5. 3 %の抑制率を示した。

( ) 治療実験

( a ) と同様に感作し、 1 5 日目に関節炎を発症した動物を選び、 1群 7匹とした。試験化合物は 1 5 日から 3 0 日目まで 1 日 1 回経口投与した。効果の判定は 1 5 日目の足容積を基準とした 3 0 日目の変化値から対照群に対する抑制率を求めた。その結果、実施例 2 の化合物は 1 0 mg/kg投与で 9 5. 0 %、 30 mgZkg投与で 1 3 9. 6 %の抑制率を、実施例 1 1 の化合物は 10 mg/k'g投与で 1 2 4. 8 %、 3 0 mg/kg投与で 1 3 2. 7 %の抑制 - 率を示した。薬理実験例 3. ラットコラーゲン関節炎に対する作用

( a ) 予防実験 ― 体重 1 5 0〜 2 0 0 gの雄性 S p r a g u e — D a w l e y ラットの除毛した背部皮内に II型コラーゲン乳濁液 1 ( 0. 1 N酢酸 2 mg/ ffl£と Freund's incomplete adjuvant の 1 ：丄ェマルジヨン）を 5 力所に分割して投与し、 Ί 日後に尾根皮内に前述の乳濁液 0. 2 を投与し、再感作を行った。試験化合物液は感作日から 2 7 日まで 1 日 1 画経口投与した。足容積はコラ一ゲン投与前から経時的に測定し、投与前の足容積を基準に変化値を求め、一元配置分散分析を行い、対照群に対する有意性を検計した。抑制率は 1 9 日目の変化値から求めた。その結果、実施例 1 1 の化合物は 1 0 mgZkg投与で 2 4. 1 %、 3 0 mg/kg 投与で 4 5. 4 %の抑制率を示した。

( b ) 治療実験

( a ) と同様に感作し、 1 4 日目に関節炎を発症した動物を選び、 1群 6匹とした。試験化合物液は 1 4 日から 2 7 日まで 1 日 1画経口投与した。効果の判定は 1 4 日目の足容積を基準とした 3 0 日目の変化値から対照群に対する抑制率を求めた。実施例 1 1 の化合物は 3 0 mgZkg投与で 1 9 2. 5 %の抑制率を示した。

薬理実験例 4. マウス糸球体腎炎に対する作用

マウスの腎皮質より得た GBM Glomerular basement membrane ) 高舍有画分を生理食塩水溶液に 2- 0 %になるように懸濁し、 Freund s complete adjuvant 、以 f F C Aと舌つ-) と 1 ： 1 のェマルジョンを作成し、このエマルジョンを脱毛したゥサギ背部皮内に数力所に分割して投与した。これを 1 週毎に計 5 回感作し、最終感作から 1 0 日目にゥサギ頸動脈より全採血し抗 G B M血清を得た。次に、ゥサギ免疫グロブリン（ R G G、シグマ社）を生理食塩水溶液.に溶解した液（

) と F C Aとの 1 ： 1 のェマルジヨンを作成し、このェマルジヨン 3 を脱毛したゥサギ背部皮内に数力所に分割して投与した。これを 1週毎に計 5回感作し、最終感作から 1 0 日目にゥサギ頸動脈より全採血し抗 G B M血清を得た。次に、 ^サギ免疫グロブリン（ R G G、シグマ社）を生理食塩水溶液に溶解した液（ 4 rag/ ) と F C Aとの 1 ： 1 のェマルジヨンを体重 2 0 g前後の雌性 C 5 7 B £ /" 6 マウス（ 1 群 9〜 1 0匹）腹腔内に 0.25 投与して、マウス糸球体腎炎を作成した。 5 日後、尾静脈より抗 G B M血清を 0. 0 5 静脈内投与し、経日的に尿タンパク量を測定した。尿タンパク量は陰性 0点、痕跡 1点、 3 0 mg/ ^ 2点、 1 0 0 mg/ 3点、 3 0 0 mg c¾ 4点および 2 0 0 0 ノ^以上 5点でスコアを求め、各群の平均スコアを算出した。試験化合物液は抗 G B M血清投与より 1 5 日間連統経口投与した。作用は、抗 G B M血清投与日の尿タンパク量のスコアを基準に 1 6 日目の変化値から対照群に対する抑制率により評価した。その結果、実施例 1 1 の化合物は 1 0 ragZkg投与で 3 5. 2 % 3 0 mgZk 投与で 9 2. 9 %の抑制率を示した。

薬理実験例 5. 実験的ァレルギ一性脳脊髄炎に対する作用

モルモット脳脊髓を 0. 5 %フヱノール溶液により 4 0 %エマノレジョンを作製し、これ ίこ等量の Freund's complete adjuvant を加えてェマルジヨンとし、 1群 1 0匹の雄性 W i s t a r ラ "ノト（体重 2 7 0〜 3 3 0 g ) の両後肢足躕に 0. 1 ^ずつ注射した。同時に、 2 X 1 0 ⁹ 個の百日咳死菌を両大腿筋囱内に 0. 1 2 5 ずつ注射して感作した。実験的ァレルギ一性脳脊髄炎の発症の判定は L e V i n e らの方法（ Arch. Int. Pharmac odyn.Ther.第 230 巻第 309 頁 1977年）にしたがって初期症状である尾の麻痺で行い、結果ば平均発症日数で求めた。なお、試験化合物液ば感作日から 2 0 日間連続経口投与した。実施例 1 1 の化合物を 3 0 mg/kg投与したところ、平均発症日は 2 0. 5 ± 2. 3 0 日で、一方、対照群のそれは 1 2. 0 ± 0. 3 5 日であつた。したがって、実施例 1 1 の化合物は実験的アレルギー性脳脊髄炎の発症日を有意に遅延させ、その発症率を 5 0 %低下させた。

薬理実験例 6. 遅延型過敏反応増強作用

遅延型過敏症は U y e k i らの方法（Proc.Soc.ExpU. Biol. Med.第 132 巻第 1140〜1146頁 1969年）に準じて誘発した。メチル化ヒト血清アルブミン抗原は C r 0 w 1 e らの方法

(J.Allergy第 42巻第 140〜156頁 1968年）により調製した。 0,25 %メチル化ヒト血清アルブミン溶液を 1群 7〜 9匹のマウス背部皮下に 0. 1 注射して感作した。試験化合物液の最終投与 1 時間後に、 0. 1 %メチル化ヒト血清アルブミン溶液をマウス左後肢足躕皮下に 0. 0 2 5 注射し、その 2 4時間後に B a b a らの測定方法（Acta Path. Jap.第 27卷第 165〜： 183 頁 1977年）により、足の厚さ（讓）を実体顕微鏡下で、 1 0倍に拡大して測定した。抗原誘発注射前後の測定値の差を求め、結果は平均値とその標準誤差で示し、一元配置で有意差検定を行った。なお、試験化合物はすべて 0. 5 %メチルセルロース溶液に溶解または懸濁して試験化合物液とし、その投与は感作日から 3 日間連続経口投与した。実施例 1 の化合物は 1 0 ragノ kg投与で 0.9 8 ± 0. 1 2臓の厚さを示し、メチル化ヒト血清アルブミン誘発遅延型過敏症を有意に増強した。

薬理実験例 7. マウス P 3 8 8 白血病細胞に対する作用

雌性 C D F 1 マウスに 1 X 1 0 " 個のマウス P 3 8 8 白血病細胞を腹腔内移植し、移植翌日より 5 日間連日（ 1 日 1 回）試験化合物を腹腔内に投与した。 1群 6匹のマウスの生死を観察し、生存日数の平均値（ M S T ) から次式により Tノ C {%) 値を求めた。

Ί / C {%) = (処置群の M S TZ無投与群の M S T ) X 100 その結果、実施例 1 1 の化合物は 2 5 0 mg/kg投与で T/ C = 2 1 2 %を、 5 0 0 mg/kgで T "C 2 4 5 %を示した。

毒性試験

実施例 2および 1 1 の化合物 1 0 0 0 ノ kgをそれぞれラットに経口投与したところ、全例生存した。

本発明の式（ I ) の化合物その医薬上許容される塩を医薬として用いる場合、適当な担体、賦形剤、希釈剤等と混合して、散剤、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、注射剤、坐剤、軟膏剤等の形態で経口的または非経口的に投与され得る。投与量は患者の症状、体重、年齢等により変わり得るが、たとえば制癌や免疫抑制の用途に対して経口的に投与する場合、通常成人 1 日当たり、 1 0〜 5 0 O ragを 1 画から数回に分けて投与するのが適当である。以下実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。

実施例 1

3 , 4 —ジヒドロ一 3 — ( 2 —クロ口フエニル）一 6 —クロロスルホニルー 2 —メチル一 4 —ォキソチエノ〔 2 , 3 - d ) " ビミジン

クロルスルホン酸 1 4 0 miに、室温で 3 , 4 —ジヒドロ一 3 — (2—クロ口フエニル）一 2 —メチル一 4 ーォキソチエノ〔 2 , 3 — d〕ビリミジン 5 4.8 gを少量ずつ加える。油浴にて 7 0 〜 Ί 5 てに加熱、 1.5時間攪拌後、反応混合物を冷やし、氷水 2 £中に注意深く注ぐ。折出する結晶を吸引濾過し、融点 172 〜 1 7 4ての標題化合物 6 5 gを得る。

実施例 2

3 , 4 —ジヒドロー 3 - ( 2 —クロ口フエニル）一 2—メチルー 4—ォキソ一 6 —スルファモイノレチェノ〔 2 , 3 - d ] ビリミジン

3 , 4 -ジヒドロ一 3 — ( 2 —クロ口フエニル）一 6 —クロロスルホニルー 2 —メチルー 4ーォキソチエノ〔 2 , 3 - d ) ピリミジン 2 3 gをテトラヒドロフラン 2 0 O miに懸濁させ、これをアンモニア水 2 0 O m 中に一度に注ぐ。室温で 4 0分間攪拌後、反応混合物を濃縮し、残查に水を加え、結晶を吸引濾過し、融点 2 5 1 'Cの標題化合物 1 5. 8 gを得る。

実施例 3

3 , 4 —ジヒドロー 3 — ( 2 —クロ口フエニル）一 2 —メチルー 6 — ( 4 —メチルー 1 ーピぺラジュル）スルホニル一 4 — ォキソチエノ〔 2 , 3 — d 〕ピリミジン ' 塩酸塩

3 , 4 —ジヒドロー 3 — ( 2 —クロコフヱニル）一 6 —クロロスルホニルー 2 —メチル一 4 —ォキソチエノ〔 2 , 3 — d 〕ピリミジン 5. 0 gにジクロロメタン 8 0 m . トリヱチルァミン 4.5 mi、 N—メチルビペラジン 1. 4 gを加え、室温 2 0分攪拌する。反応混合物を水洗後、濃縮残查に塩酸ガス飽和イソプ口ピルアルコールを加え、塩酸塩とし、メタノールから再結晶して、融点 2 9 5〜 2 9 7 'Cの標題化合物 3. 2 gを得る。

実施例 4

3 , 4 —ジヒドロー 6 — 〔 N— （ 4 —ァセチルアミノブチル）スノレファモイノレ〕一 3 一（ 2 一クロ口フエニル）一 2 —メチル — 4 —ォキソチエノ〔 2 , 3 — d 〕ピリミジン

3 , 4 —ジヒドロ一 3 — （ 2 —クロ口フエニル）一 6 —クロロスルホニル一 2 —メチル一 4 ーォキソチエノ〔 2 , 3 - d ) ピリミジン 8.0 gにジクロロメタン 1 5 0 m 、 4 ーァセチルァミノブチルァミン 3. 3 g、トリェチルァミン 5. 9 ^を加え、室温にて 3時間攪拌する。反応混合物を水洗し、濃縮残查をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、油状物 5. 7 1 g を得、酢酸ェチルーへキサンから結晶化して、融点 203 〜 206 (分解）の標題化合物 4. 4 4 gを得る。

実施例 5

3， 4 —ジヒドロ一 2 —ブ口モメチノレ一 3 — （ 2 —クロロフェニル）一 4 一ォキソ一 6 —スノレファモイルチエノ〔 2 , 3 — d 〕ピリミジン

3 , 4 —ジヒドロ一 3 — （ 2 — クロ口フエニル）一 2 —メチルー 4 一ォキソ一 6—スルファモイルチエノ〔 2 , 3 - d ) ピリミジン 1 0 5. 5 gに酢酸 1 ίを加え、油浴 1 0 0 てで加熱しながら、 1時間 1 5分かけて臭素を滴下する。反応混合物を 2 時間攪拌還流後、濃縮し、残查をエタノールから結晶化して、融点 1 9 0〜 1 9 2 'Cの標題化合物 1 1 0 gを得る。

実施例 6

3 , 4 —ジヒドロ一 2 —ァセトキシメチル一 3 — （ 2 —クロ口フエニル）一 4 —ォキソ一 6 —スルファモイルチエノ〔 2 , 3 — d〕ピリミジン

3 , 4 —ジヒドロ一 2 —ブロモメチルー 3 — （ 2 —クロロフェニル）一 4 一ォキソ一 6 —スルファモイノレチェノ〔 2 , 3 — d ) ピリミジン 1 0. 5 gにジメチルホルムアミド 1 0 0 m 、酢酸ナトリウム 6. 0 gを加え、 80てで 2時簡攪拌する。反応混合物を水にあけ、酢酸ェチルで抽出し、水洗、濃縮して残查 8. 7 gを得る。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ一にて精製し、油状物 5.3 gを得る。これをェタノールから結晶化し、融点 1 9 2. 5〜： L 9 4 'Cの標題化合物 3. 4 gを得る。

実施例 7

3 , 4 —ジヒドロー（ 2 —ク α口フエニル）一 2 — ヒドロキシメチルー 4 一ォキソ一 6 —スルファモイルチエノ〔 2 , 3 - d〕ビリミジン

3 , 4 —ジヒドロー 2 —ァセトキシメチル一 3 — （ 2 —クロ口フエニル）一 4 一ォキソ一 6 —スレファモイノレチェノ〔 2 , 3 — d〕ピリミジン 9.3 gにメタノール 2 0 0 m . 水 3 0 m および濃塩酸 1 4.3 m を加え、 2時間攪拌還流する。反応混合物を濃縮し、残查をメタノールから結晶化させ、淡黄色結晶 6. 2 gを得、これをメタノールから再結晶して融点 2 5 9 （分解）の標題化合物 2. 6 gを得る。

実施例 8

3 , 4 -ジヒドロ一 3 — （ 2 -クロロフヱニル）一 2 — ( N 一プロピル力ルバモイルォキシメチル）一 4 —ォキソー 6 —スルファモイルチエノ〔 2 , 3 — d 〕ビリミジン

3 , 4 —ジヒドロー 3 — （ 2 —クロ口フエニル）一 2 —ヒドロキシメチル一 4 一ォキソ一 6 —スルファモイルチエノ〔 2 , 3 - d ) ピリミジン 1· 5 gにピリジン 5 0 miおよびプ口ピルイソシァネート 2 m を加え、 Ί 5 'Cにて 1時間攪拌する。反応混合物を濃縮し、残查に水を加え、次に稀塩酸を加え酸性とした後、酢酸ェチルで抽出、水洗する。濃縮残查をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一にて精製し、油状物 1.9 gを得、これをェタノールから結晶化し、融点 1 6 9〜 1 7 0 'C (分解）の標題化合物 1. 1 gを得る。

実施例 9

3 , 4 —ジヒドロ一（ 2 —クロ口フエニル）一 2 — （ 4 —メチル一 1 ーピぺラジュルメチル）一 4 —ォキソ一 6 —スルファモイルチエノ〔 2 , 3 — d 〕ピリミジン

3 , 4 —ジヒドロー 2 -ブロモメチル一 3 — ( 2 —クロロフヱ二ノレ）一 4 —ォキソ一 6 —スゾレファモイノレチエノ〔 2 , 3 — d 〕ピリミジン 5. 0 gにジメチルホノレムアミド 5 0 m£、 N—メチルビペラジン 1. 5 gおよび炭酸カリウム 3. 2 gを加え 4 0 。C で 1. 5時間攪拌する。反応混合物を水にあけ、酢酸ヱチルで抽出し、濃縮残查をエタノールから結晶化、次にメタノール一ク π 口ホルムから再結晶し、融点 2 3 3. 5〜 2 3 4 'C (分解）の標題化合物 1. 9 gを得る。塩酸塩の融点は 2 4 6〜 2 4 7 'C ( 分解）を示す。

実施例 1 0

3 , 4 —ジヒドロ一 6 — [ N - ( 4 ーァセチルアミノブチル）スルファモイル〕一 3 — ( 2 —クロロフヱニル）一 2 — ( 4 — ヱチルー 1 ービペラジニルメチル）一 4 —ォキソチエノ〔 2 , 3 - d ) ピリミジン ' 塩酸塩

3 , 4 —ジヒドロー 6 — [ N - ( 4 —ァセチルアミノブチル）スルファモイル〕一 3 — ( 2 —クロ口フエニゾレ）一 2 —メチル — 4 —ォキソチエノ〔 2 , 3 - d 〕ピリミジン 3 g に酢酸 5 0 m を加え、 1 0 0〜 1 1 0 'Cにて加熱攪拌下 2 m の酢酸に溶かした臭素 1. 2 3 gを 4 0分かけて滴下する。次に 4時間 1 0 5 てで攪拌後、反応混合物を濃縮し、 4.24 gの残查を得る。これに、ジメチルホルムアミド 3 0 mi、 N—ェチルビペラジン 1. 1 g、炭酸力リウム 1 gを加え、室温で 6時間攪拌する。反応混合物を水にあけ、クロ口ホルムで抽出し、濃縮残查をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一にて精製し、油状物 3. 1 gを得る。塩酸ガス飽和エタノールで塩酸塩とし、アセトン一メタノール —ェタノールから結晶化および再結晶して、融点 1 6 0〜 165 °Cの標題化合物 0. 4 0 gを得る。

実施例 1 1

3 , 4 —ジヒドロ一 3 — （ 2 —クロ口フエ二ル）一 2 — ( 4 ーェチルー 1 一ピぺラジュルメチル）一 4 一ォキソ一 6 —スルファモイルチエノ〔 2、 3 — d 〕ピリミジン

3 , 4 —ジヒドロ一 2 —ブロモメチル一 3 — （ 2 —クロロフェニル）一 4 —ォキソ一 6 —スルファモイゾレチエノ〔 2 , 3 — d 〕ピリミジン 3 g にジメチルホルムアミド 4 0 、 1 ーェチルビペラジン 0. 8 および炭酸力リゥム 2. 7 gを加え室温で 1 時間攪拌する。反応混合物を水にあけ、クロ αホルムで抽出し、濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、酢酸ヱチルから結晶化し、さらにェタノールから再結晶すると融点 2 0 3〜 2 0 4 て（分解）の標題化合物 3 2 0 mgを得る。実施例 1 2

3 , 4 ージヒドロー 3 — （ 2 —クロ口フエニル）一 2 — （ 4 —ェチルー 1 —ピぺラジュルメチル）一 5、 6 —ジメチル一 4 ーォキソチエノ〔 2 , 3 — d 〕ピリミジン

3 , 4 —ジヒドロー 2 —クロロメチルー 3 — ( 2 —クロロフェニル）一 4 一 5 , 6 —ジメチルーォキソチエノ〔 2 , 3 - d ] ピリミジン 1 5. 0 gをクロ口ホルム 3 0 0 に溶解し、炭酸力リウム 5. 8 gを加え、さらに 1 —ェチルビペラジン 5. 8 gを滴下し、 4時間加熱還流する。反応溶液を濾過し、濾液を減圧下濃縮後、得られる油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、淡黄色結晶として融点 1 2 6〜 1 2 9 °Cの標題化合物 7. 0 gを得る。この化合物を塩酸ーメタノール溶液にて塩酸塩とし再結晶すると、融点 2 6 3〜 2 6 5 (分解）を示す標題化合物の 2塩酸塩 4 gを得る。

実施例 1 3

3 , 4 , 5 , 6 , 7 , 8 ^キサヒドロ一 3 — ( 2 —クロ口フエ二ノレ）一 2 — （ 4 ーェチノレ— 1 —ピぺラジュ ,レメチノレ）一 4 —ォキソ（ 1 ) ベンゾチエノ〔 2 , 3 - d } ピリミジン

3 , 4 , 5 , 6 , 7 , 8 —へキサヒドロ一 2 — クロロメチル - 3 - ( 2 —クロ口フエニル） ·'一 4 —ォキソ（ 1 ) ベンゾチェノ〔 2 , 3 - d } ピリミジン 8 2 0 ra をクロ口ホルム 4 0 に溶解し、炭酸カリウム 3 0 0 mgを加え、さらに 1 —ェチルピぺラジン 3 1 O m を滴下し、 5時間加熱還流する。反応液を濾過し、瀘液を減圧下濃縮し油扰物を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し精製する。得られる白色結晶をエタノールから再結晶すると、融点 1 4 0 〜 1 4 2 'Cの標題化合物 6 8 0 mgを得る。

実施例 1 4

3 , 4 —ジヒドロ一 3 — （ 2 —クロ口フエニル）一 6 —エトキシカルボニル一 2 — （ 4 ーェチノレー 1 —ピぺラジュルメチル） — 5 —メチル一 4 —ォキソチエノ〔 2 , 3 - d ) ビリミジン ' 1 / 4水和物

ァセト酢酸ェチル 1 6, 7 g、 N— （ 2 —クロロフヱニル）シァノアセトアミド 2 5 g、硫黄 4 gおよびエタノール 1 0 0 中に室温にて攪拌下モルホリン 2 0 を加え、 5 0 'Cで 6時間攪拌する。反応液中に残る硫黄を濾過後、反応液を室温で一晩放置した。折出する結晶を濾取すると、 N— （ 2 —クロ口フユニル）一 2 —ァミノ一 5 —ェトキシカルボニル一 4 —メチルチォフェン一 3 —カルボキサミド 9. 4 9 gを得る。このものを酢酸 1 0 に溶かしクロロアセチルクロライド 6. 3 を加え 1時間還流する。反応液を氷水にあけ折出する結晶を濾取し、 8 0 。Cで 3 0分乾燥すると、 N— ( 2 —クロ口フエニル） — 2 —クロロアセチルァミノ一 5 —ェトキシカノレボニノレ一 4 —メチルチオフェン一 3 —カルボキサミド 1 0 gを得る。

このクロロアセチルァミノ化合物をォキシ塩化リン 1 2 0 ml に溶かし 1 0時間還流する。氷水にあけ圻出する結晶を濾取し、クロロホルムに溶解し芒硝で乾燥後、クロロホルムを留去し残渣をへキサン一酢酸ェチルから結晶化すると、 3 , 4 —ジヒド口一 2 —クロロメチノレ一 3 — （ 2 —クロ口フエニル）一 6 — ェトキシカルボ二ルー 5 —メチル一 4 —ォキソチエノ〔 2 , 3 — d 〕ピリミジン 2. 9 gを得る。

この結晶をクロ口ホルム 1 5 に溶かし炭酸水素ナトリゥム 2 gおよび 1 ーェチルビペラジン 1. 5 を加え 6 0 °Cで 3時間攪拌する。反応液を水で洗浄し芒硝で乾燥後、クロ口ホルムを留去する。残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製し、へキサンー酢酸ェチルで結晶化し同溶媒で再結晶すると、融点 1 3 5 〜 1 3 8 'C (分解）の標題化合物 0. 4 gを得る。

実施例 1 5

3 , 4 —ジヒドロー 3 — （ 2 —クロ口フエニル）一 6 —ェチル一 2 — ( 4 —ェチル一 1 ーピぺラジュルメチル）一 4 —ォキソチエノ〔 2 , 3 — d 〕ピリミジン · 2塩酸塩

3 , 4 —ジヒド口一 2 —クロロメチノレー 3 — ( 2 —クロ π フェニル）一 6 —ェチル一 4 ーォキソチエノ〔 2 , 3 - d ) ピリミジン 1. 0 gをクロ πホルム 30 に溶かし、炭酸カリウム 0. 50 gおよび 1 —ェチルビペラジン 0. 5 5 を加え、 5 0 。Cにて 2 時間攪拌する。反応液を水で洗浄し芒.硝で乾燥後、ク π口ホル /

40 ムを留去する。残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一にて精製し、得られた油状物に塩酸一メタノールを加えて結晶化しメタノール一エタノールから再結晶すると融点 2 4 0〜244 て（分解）の標題化合物 0.5 8 gを得る。

実施例 1 6

3 , 4—ジヒドロー 6 —ブロモ一 3 — （ 2 -クロ口フエニル） — 2 — ( 4 —ェチルー 1 ービぺラジュルメチル）一 4 —ォキソチエノ〔 2 , 3 - d ) ビリミジン

3 , 4—ジヒドロー 3 — ( 2 —クロ口フエニル）一 2 —メチルー 4 —ォキソチエノ〔 2 , 3 — d〕ピリミジン 2 2. 8 5 gをクロ口ホルムに溶かし、 N—ブロモスクシンィミド 1 9.5 g と痕跡量の過酸化ベンゾィルを加え 1 0時間還流する。反応液中に析出している結晶を除去後、溶媒を留去して残渣をへキサン一酢酸ェチルから結晶化すると、融点 1 6 4.5〜166.5 'Cの 3 , 4 ージヒドロー 6 —ブロモー 3 — ( 2 —クロ口フエニル）一 2 ーメチルー 4 —ォキソチエノ〔 2 , 3 — d〕ピリミジン 22.95 を得る。

3 , 4—ジヒドロー 6 —ブロモ一 3 — （ 2 —クロ口フエニル）一 2 —メチルー 4 ーォキソチエノ〔 2 , 3 - d ) ビリミジン 15 に酢酸 1 0 0 ^を加え、攪拌還流下、シユウ素 6.7 5 gをゆつくり滴下した。酢酸を留去し残渣をェタノールから結晶化し結晶 1 3.8 7 gを得る。このものをジメチルホルムアミ.ド 1 0 に溶解し炭酸カリウム 3 gおよび 1 ーェチルビペラジン S を加え、室温で 1 5分攪拌する。反応液をク口 uホルムで希釈後、水で洗浄し芒硝で乾燥する。クロ口ホルムを留去し、残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製し、油状物 3. 4 gを得、へキサン一酢酸ェチルから結晶化し、同溶媒で再結晶すると融点 1 5 5〜 1 5 7. 5。Cの標題化合物 7 5 0 nigを得る。実施例 1 7

3 , 4 —ジヒドロー 3 — （ 2 —クロロー 4 一二トロフエ二ノレ） - 2 - ( 4 ーェチルピペラジニル— 1 —メチル）一 6 —ニトロ一 4 —ォキソチヱノ〔 2 , 3 — d 〕ビリミジン · 2塩酸塩 · 水和物

発煙硝酸 1 0 0 と硫酸 1 0 0 ^の混合液に氷冷下 3 , 4 — ジヒドロ一 3 — ( 2 —クロ口フエニル）一 2 —メチルー 4 ーォキソチエノ〔 2 , 3 — d 〕ビリミジン 9. 5 6 gを加え、氷冷下

3 0分、その後徐々に室温に戻し室温で 1時間攪拌する。反応液を氷水にあけ、圻出した結晶を濾取し、クロ口ホルムに溶かし、水、炭酸水素ナトリゥム水で洗浄後、芒硝で乾燥し、溶媒を留去する。残渣をヱタノ一ルー酢酸ェチルから結晶化すると、融点 1 6 6〜 1 6 8 ての 3 , 4 —ジヒドロ一 3 — ( 2 —クロ口一 4 一二トロフエニル）一 2 —メチノレー 6 —二トロー 4 ーォキソチエノ〔 2 , 3 — d 〕ビリミジン 1 0. 8 gを得る。

3 , 4 —ジヒドロー 3 — （ 2 —クロロー 4 一二トロフエ二ノレ） — 2 —メチルー 6 —二トロー 4 ーォキソチエノ〔 2 > 3 — d 〕ビリミジン 5 g に酢酸 50 を加え、攪拌還流下、シユウ素 2. 8 gを滴下し、滴下後 1時間攪拌還流する。反応液を濃縮し、残渣をェタノールから結晶化すると、融点 1 9 8〜 2 0 4 ての 3 ,

4 —ジヒドロー 2 —プロモメチルー 3 — ( 2 —クロロー 4 一二トロフエ二ノレ）一 2 —メチルー & —二トロー 4 —ォキソチエノ Γ 2 > 3 - d ) ピリミジン 5. 6 5 gを得る。

3 , 4 —ジヒドロー 2 —ブロモメチル一 3 — （ 2 —クロ口一 4 —ニトロフエ二ゾレ）一 2 —メチルー 6 —ニトロ一 4 —ォキソチエノ〔 2 , 3 - d } ピリミジン 5. 6 gをクロ口ホルムに溶かし炭酸水素ナトリゥム 2. 3 gおよび 1 ーェチルビペラジン 2. 1 を加えて、 5時間攪拌還流する。反応液を水で洗浄し芒硝で乾燥後、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製し、得られた油状物に塩酸ーメタノールを加え塩酸塩の結晶とし、メタノールから再結晶すると融点 3 2 0 'C以上の標題化合物 0. 1 3 gを得る。

実施例 1 8

3 , 4 —ジヒドロ一 3 — (2—クロ口フエ二ノレ）一 2 —ェチノレ一 4—ォキソ一 6—スルファモイルチエノ〔2 , 3 — d 〕ピリミジンクロロスルホン酸 10 ¾£に室温で 3 , 4 —ジヒドロ一 3 — ( 2 —クロ口フエニル）一 2 —ェチルー 4 ーォキソチエノ〔 2 , 3 - d ) ピリミジン 3. 1 4 gを少量ずつ加える。油浴にて 7 0 〜 7 5 'Cに加熱し、 1. 5時間攪拌後、反応混合物を冷やし氷水中に注ぐ。折出する結晶を吸引濾過し、次にこれをテトラヒドロフラン 2 0 滅に懸濁し、アンモニア水 3 0 滅に注ぐ。室温で 30 分攪拌後、反応混合物を濃縮する。残渣をシリカゲルカラムク口マトグラフィ一にて精製後、へキサン一酢酸ェチルから結晶化し、酢酸ェチル—メタノールから再結晶すると融点 2 5 3 X の標題化合物 2 3 7 ragを得る。

上記実施例と同様にして、第 2表の実施例 1 9 〜 5 8 の化合物が製造される。 6f/x:cl8d>ョ 8068 OM/

(0 z^

第 2表（2)

以上の実施例と同様にして、次の化合物を製造することがで §る。

〇 3 , 4 —ジヒドロー 3 — ( 2 —フルオロフェニル）一 2 — シクロへキシルカルボ二ルォキシメチルー 4 —ォキソ一 6 —スルファモイルチエノ〔 2 , 3 — d 〕ピリミジン

〇 3 , 4 —ジヒドロー 2—ベンゾィルォキシメチル一 3— （ 2 一フルオロフェニル）一 4 -ォキソ一 6 —スルファモイルチェノ〔 2 , 3 — d 〕ピリミジン

〇 3 , 4 —ジヒドロー 3 — （ 2 —フルオロフェニル）一 2 — 〔 ( - ( 2 —フロイル）一 1 ーピぺラジュル）メチル〕一 4 一ォキソ一 6 —スルファモイルチエノ〔 2 , 3 — d 〕ピリミジン

〇 3 , 4 —ジヒドロー 3— （2—シァノフエニル）一 2— 〔 ( 4 ーメチルー 1 —ピぺラジュル）メチル〕一 4 —ォキソ一 6 —スルファモイルチエノ〔 2 > 3 — d 〕ピリミジン

〇 3 , 4 -ジヒドロー 2 — 〔（ 4 —メチルー 1 ーピぺラジュル）メチル〕一 3 — （ 2 —二トロフエニル）一 4 一ォキソ一 6 ースルファモイノレチェノ〔 2 , 3 — d 〕ピリミジン

〇 3 , 4 -ジヒドロー 3 — ( 2 —フルオロフェニル）一 6 — ( 1 一イミダゾリル）スルホ二ルー 2 — [ ( 4 一メチル一 1 一ピぺラジュル）メチル〕一 4 ーォキソチエノ〔 2 , 3 — d 〕ピリミジン

〇 3 , 4 ージヒドロー 2 — 〔（ 4 — ( 4 —エトキシベンゾィル）一 1 ーピペラジニル）メチル〕一 4 一ォキソ一 3 —フエ二ルー 6 —スルファモイノレチェノ〔 2 , 3 — d 〕ピリミジン〇 3 , 4 —ジヒドロ一 3— （2—アミノフヱニル）——2— 〔（ 4 一メチル一 1 ーピペラジニル）メチル〕一 6 —スルファモイルチエノ〔 2 , 3 — d 〕ピリミジン

O 3 , 4 —ジヒドロ一 3 — ( 2， 4 —ジメトキシフエ二ル）一 2 - 〔（ 4 ーメチルー 1 ービペラジニル'）メチル〕一 4 —ォキソー 6 —スルファモイルチエノ〔 2 ， 3 — d 〕ピリミジン〇 3 , 4 —ジヒドロー 2 — 〔（ 4 —ェチル一 1 —ビぺラジュル）メチル〕一 4 —ォキソ — 6 —スルファモイル— 3 — ( 2 — トリフルォロメチルフエニル）チエノ〔 2 , 3 — d 〕ピリミジン

〇 3 , 4 —ジヒドロー 2 — 〔（ 4 一ェチル一 1 ービぺラジュル）メチル〕一 4 —ォキソ一 6 —ピペリジノスルホニル一 3 — ( 2 — トリフルォロメチルフエニル）チエノ〔 2 , 3 - d ] ピリミジン

〇 3 , 4 —ジヒドロ一 2 — 〔（ 4 ーェチルー 1 —ピぺラジュル）メチジレ〕一 6 —モルホリノススレホニルー 4 —ォキシ一 3 — ( 2 — トリフルォロメチルフエニル）チエノ〔 2 , 3 - d ) ピリミジン

〇 3 , 4 —ジヒドロ一 2 —メチル一 4 一ォキソ一 3 —フエ二ルー _6 —スルファモイルチェソ〔 2 , 3 — d 〕ピリミジン

〇 3 , 4 —ジヒドロー 3 — （ 2 —フルオロフェニル）一 2 — メチルー 4 —ォキソ一 6 —スルファモイルチエノ〔 2 , 3 - d ) ピリミジン

〇 3 , 4 —ジヒドロー 2 —メチル一 4 —ォキソ一 6 —スルファモイル一3— （2— トリフルォロメチルフエニル）チエノ〔 2 , 3 — d 〕ピリミジン

〇 3 , 4 —ジヒドロー 3 — ( 2 —メトキシフエ二ル）一 2 — メチル一 4 —ォキソ一 6 —スルファモイノレチェノ〔 2， 3 ~ d ] ビリミジン

0 3 , 4 —ジヒドロ一 2 —メチル一 3 — （ 2 —ニトロフエ二ル）一 4 一ォキソ一 6 —スルファモイルチエノ〔 2 , 3 - d ) ビリミジン

〇 3 , 4 —ジヒドロー 2 —メチルー 4 一ォキソ一 6 —スルファモイルー 3 — ( 2 —メチルフエニル）チエノ〔 2 , 3 - d ] ピリミジン

〇 3 , 4 ージヒドロー 3 — ( 2 > 4 —ジクロ口フエ二ル）一 2 —メチル一 4 —ォキソ一 6 —スルファモイノレチェノ〔 2 , 3 一 d 〕ピリミジン

〇 3 , 4 ージヒドロ一 3 — （ 2 , 5 —ジクロ口フエ二ル）一 2 —メチルー 4 —ォキソ一 6 —スルファモイルチエノ〔 2 , 3 一 d 〕ピリミジン

〇 3 , 4 —ジヒドロ一 3 — ( 2 , 6 —ジクロ口フエ二ル）一 2 —メチルー 4 一ォキソ一 6 —スルファモイルチエノ〔 2 > 3 — d 〕ピリミジン

〇 3 , 4 —ジヒドロ一 3 — （ 2 —ァミノフエ二ル）一 2 —メチルー 4 -ォキソ一 6 —スルファモイノレチェノ〔 2 , 3 — d 〕ピリミジン

〇 3 , 4 —ジヒドロ一 3 — （ 2 —ヒドロキシフエニル）一 2 ーメチルー 4 一ォキソ一 6 —スルファモイルチエノ〔 2 , 3 — d 〕ピリミジン O 3 , 4 —ジヒドロ一 3 — ( 2 —クロ口フエ二ル）一 2 —メチル一 6 — ( N—メチルスルファモイル）一 4 —ォキソチエノ〔 2 , 3 — d 〕ピリミジン

〇 3 , 4 —ジヒドロー 3— ( 2 —クロ口フエニル）一 6 — ( N, N—ジメチルスルファモイル）一 2 —メチルー 4 —ォキソチェノ〔 2 , 3 - d ) ピリミジン

O 3 , 4 —ジヒドロ一 3 — ( 2 -クロ口フエニル）一 2 -メチル一 4 一ォキソ一 6 —ピペリジノスルホニルチエノ〔 2 , 3 一 d 〕ピリミジン

〇 3 , 4 —ジヒドロ一 3 — （ 2 —クロ αフエ二ル）一 2 —メチルー 4 一ォキソ一 6 — （ 1 —ピロリジニル）スルホニルチェノ〔 2， 3 — d 〕ビリミジン

〇 3 , 4 —ジヒドロー 3 — ( 2 —クロ口フエ二ル）一 2 —メチルー 6 —モルホリノスルホニルチエノ〔 2 , 3 — d 〕ピリミジン

〇 3 , 4 —ジヒドロ一 3 — ( 2 —クロ口フエニル）一 2 —ェチル一 4 —ォキソ一 6 —スルファモイルチエノ〔 2 , 3 - d 〕ビリミジン

〇 3 , 4 -ジヒドロ一 3 — ( 2 —クロコフェニル）一 4 —ォキソ一 2 —プロピル一 6 —スルファモイルチエノ〔 2， 3 - d ] ピリミジン

〇 3 , 4 —ジヒドロ一 2 —ブチル一 3 — ( 2 —クロ口フエ二ル）一 4 —ォキソ一 6 —スルファモイルチエノ〔 2 , 3 — d 〕ピリミジン

〇 3 , 4 ージヒドロ一 3 — ( 2 —クロコフェニル）一 2 —へキシル一 4 —ォキソ— 6 —スノレファモイルチエノ〔 2 , 3 - d ) ピリミジン

〇 3 , 4 —ジヒドロー 2 —ペンジノレー 3 — （ 2 —クロ口フエニル）一 4 —ォキソ一 6 —スノレファモイノレチェノ〔 2 , 3 — d 〕ピリミジン

〇 3 , 4 —ジヒドロ一 3 — ( 2 —クロ口フエニル）一 2 —ェチル一 6 — ( N—ェチルスノレファモイル）一 4 —ォキソチエノ〔 2 , 3 — d 〕ピリミジン

〇 3 , 4 —ジヒドロー 3 — ( 2 —クロ口フエニル）一 2 —ェチル一 6 — （ N , N—ジェチルスルファモイノレ）一 4 —ォキソチエノ〔 2 , 3 — d 〕ピリミジン

〇 3 , 4 —ジヒドロー 2 —べンジノレ一 3 — ( 2 —クロ口フエニル）一 6 — ( N—ェチルスルファモイル）一 4 —ォキソチェノ〔 2， 3 - d ) ピリミジン

〇 3 , 4 —ジヒドロ一 2 —ベンジル一 3 — ( 2 —クロ口フエニル）ー 6 — ( N , N—ジェチルスルファモイスレ）一 4 —ォキソチエノ〔 2， 3 — d 〕ピリミジン

本発明を上述の明細書およびそれに包舍される実施例により十分に説明したが、これらは本発明の精神と範囲に反することなく種々に変更、修飾することができる。

Claims

請求の範囲

1 . 一般式

{式中、 Aは炭素数 1〜 4個の直鎮または分枝鎮状のアルキレンを示す。 R ¹ は水素；ァルキル；ァリール（当該ァリールば置換されていてもよい）；または一 N ( R ⁷) ( R ⁸ )により表わされる基を表わす。ただし、 R ⁷ および R ⁸ は同一または異なつて水素；アルキル；ァラルキル（当該ァラルキルは置換されていてもよい）；ァリール（当該ァリールは置換されていてもよい）；シク口アルキルを表わすか；または R ⁶ と R ⁷ とが瞵接する窒素原子とともに璟を形成してもよく、その環はさらに、窒素、酸素、硫黄、 > N— R ⁹ を任意に介在してもよい。〔ただし、 R ⁹ は水素；ヒドロキシまたはアルキル置換ァミノが置換されていてもよいアルキル；シクロアルキル；ホルミル；ァラルキル（当該ァラルキルは置換されていてもよい）；ァリール（当該ァリールは置換されていてもよい）；ァリ一ルァルケニル；複素環；ァリールカルボニル（当該ァリールカルボニルは置換されていてもよい）；または複素環カルボニルを表わす。

R ² 、 R ³ および R ⁴ は同一または異なって水素；ハロゲン；ヒドロキシ；ハロゲンで置換されていてもよいアルキル；アルコキシ；ニトロ；シァノ；または一 N ( R ^{1 0}) ( R ¹ ' ) により表わされる基を表わす。ただし、 R ¹。および R ^{1 1}は同一または異なって水素；アルキル；アルカノィル；またはァリールカルボニル（当該ァリールカルボニルは置換されていてもよい）を表わす。

R ⁵ は水素；ノヽ σゲン；ニトロ；ァミノ；シァノ；アルキル；またはアルコキシカルボニルを表わす。

R ⁶ は水素；ハロゲン；ニトロ；ァミノ；シァノ；アルキル；アルコキシカルボニル；ノヽロゲン化スノレホニノレ；または

- S 0 ₂ N ( R ^{, 2} ) ( R ^{1 3} ) で表わされる基を表わす。

ただし、 R ^{1 2}および R ^{1 3}は同一または異なって水素；アルキル；シクロアルキル；ァラルキル（当該ァラルキルは置換されていてもよい）；ァリール（当該ァリールは置換されていてもよい）；ァリールアルケニル；アルキルまたはァリール（当該ァリールは置換されていてもよい）で置換されたカルボニルァミノアルキルを表わすか；または R ^{1 2}と R ^{1 3}とが隣接する窒素原子とともに環を形成してもよく、その環はさらに窒素、酸素、 > Ν— R "を任意に介在してもよい。ただし、 R は水素；ヒドロキシまたはアルキル置換ァミノが置換されていてもよぃァルキノレ；シクロアルキノレ；ホクレミノレ；ァラノレキノレ（当雲亥ァラルキルは置換されていてもよい）；ァリール（当該ァリールは置換されていてもよい）；ァリールアルケニル；複素環；ァリールカルボニル（当該ァリ一ルカルボニルは置換されていてもよい）；または複素環カルボニルを表わす。

R ⁵、 R ⁶はともに結合して炭素数 3 〜 6個のアルキレン鎖を形成してもよい。ただし、 R ⁶ が水素；ハロゲン；ニトロ；ァミノ；シァノ；アルキル；またばアルコキシカルボニルを表わすとき、または R⁵、 R ⁶がともに結合して炭素数 3〜 6個のァルキレン鑌を形成する基を表わすとき、 R ¹ は一 N (R⁷) (R ⁸) (ただし、 R⁷ 、 R ⁸ ば前記と同義である）を表わす。また、 R^s 、 R⁶ がともに結合して炭素数 3〜 6個のアルキレン鎖を形成する基を表わすとき、 R ^z 、 R³ 、 R ⁴ はアルキル以外の基を表わす。 }

により表わされる 3 , 4 —ジヒドロチエノ〔 2 , 3 - d ) ピリミジン化合物またはその塩。

2. R ⁶ が一 S 0₂ N ( R ¹²) (R ¹³) (ただし、 R ¹²、 R ¹³は請求の範囲第 1項に定義された通りである。）を表わす請求の範囲第 1項記載の化合物。

3. R ⁶ が水素；ノヽロゲン；ニトロ；ァミノ；シァノ；ァゾレキル；またはアルコキシカルボニルを表わすか、または R ⁵ 、 R がともに結合して炭素数 3〜 6個のアルキレン鎮を形成する基を表わし、かつ ¹ は一 N C R ⁷) (R ⁸) (ただし、 R ⁷ 、 R ⁸ は請求の範囲第 1項に定義された通りである。）を表わす請求の範囲第 1項記載の化合物。

4. 以下に記載の化合物並びにその塩および水和物から選ばれる請求の範囲第 1項記載の化合物。

3 , 4 —ジヒドロ一 3 — ( 2 —クロ口フエニル）一 2 — ( 4 - ェチルー 1 — ピペラジニル）メチノレ一 4 —ォキソ一 6 — スルファモイルチエノ〔 2 , 3 — d 〕ピリミジン；

3 , 4 —ジヒドロ一 3 — （.2 —クロ口フエニル）一 2 — ( 4 - ェチル一 1 ーピぺラジュル）メチル一 5 , 6 —ジメチルー 4 — ォキソチエノ〔 2 , 3 — d 〕ピリミジン；

3 , 4 , 5 , 6 , 7 , 8 —へキサヒドロー 3 — ( 2 —クロロフニル）一 2 — ( 4 —ェチルー 1 — ピぺラジュル）メチル一 4 —ォキソ（ 1 ) ベンゾチエノ〔 2 , 3 — d 〕ピリミジン； 3 , 4 —ジヒドロ一 3 — （ 2 —クロ口フエニル）一 6 —ェトキシカルボ二ルー 2 — （ 4 —ェチル一 1 ーピぺラジュル）メチル — 5 —メチルー 4 ーォキソチエノ〔 2 , 3 - d ] ピリミジン； 3 , 4 —ジヒドロー 3 — ( 2 —クロコフヱニル）一 2 —メチル — 4 一ォキソ一 6 —スルファモイノレチェノ〔 2 > 3 - d ] ピリミジン；

3 , 4 —ジヒドロー 3 — （ 2 —クロ口フエニル）一 6 —ェチル一 2 — ( 4 —ェチルー 1 ービペラジニル）メチル一 4 一ォキソチエノ〔 2 > 3 — d 〕ピリミジン；

3 , 4 —ジヒドロ— 3 — （ 2 —フノレオロフェニル）一 2 — ( 4 ーメチルー 1 —ビぺラジュル）メチル一 4 一ォキソ一 6 —スルファモイルチエノ〔 2 , 3 - d ) ピリミジン；

3 , 4 —ジヒドロー 3 — ( 2 —クロ口フエ二ノレ）一 2 —モルホリノメチルー 4 一ォキソ一 6 —スノレファモイルチエノ〔 2 > 3 一 d 〕ピリミジン；

3 , 4 —ジヒドロー 6 —ブロモ一 3 — ( 2 —クロ口フエ二ノレ） — 2 — （ 4 ーェチルー 1 —ピぺラジュル）メチル一 4 —ォキソチエノ〔 2 , 3 — d 〕ピリミジン；

3 , 4 —ジヒド π — 6 —クロ口一 3 — ( 2 —クロロフヱニル） — 2 — ( 4 —ェチル _ 1 ーピぺラジュル）メチル一 4 —ォキソチエノ〔 2 , 3 — d 〕ピリミジン；

3 , 4 —ジヒドロー 3 — ( 2 —クロ口一 4 —ニトロフエニル） — 2 — ( 4 —ェチル一 1 —ピぺラジュル）メチルー 6 —二トロ一 4 —ォキソチエノ〔 2 , 3 — d 〕ピリミジン；

および 3 , 4 —ジヒドロー 3 — （ 2 —クロ口フエニル）一 2 — ( 4 一メチル一 1 —ピぺラジュル）メチルー 4 一ォキソ一 6 — スルファモイルチエノ〔 2 , 3 - d ] ピリミジン

5. 一般式

{式中、 Aは炭素数 1 〜 4倔の直鎖または分枝鎖状のアルキレンを示す。 R ¹ は水素；アルキル；ァリール（当該ァリールは置換されていてもよい）；または一 N ( R ⁷) (R ⁸)により表わされる基を表わす。ただし、 R⁷ および！？⁸ は同一または異なつて水素；アルキル；ァラルキル（当該ァラルキルは置換されていてもよい）；ァリール（当該ァリールは置換されていてもよい）；シクロアルキルを表わすか；または R ⁶ と！？ ⁷ とが隣接する窒素原子とともに環を形成してもよく、その環はさらに. 窒素、酸素、硫黄、 > N— R ⁹ を任意に介在してもよい。〔ただし、 R ⁹ は水素；ヒドロキシまたはアルキル置換ァミノが置換されていてもよいアルキル；シクロアルキル；ホルミル；ァラルキル（当該ァラルキルは置換されていてもよい）；ァリール（当該ァリールは置換されていてもよい）；ァリールァルケ二ル；複素環；ァリールカルボニル（当該ァリールカルボ二ルは置換されていてもよい）；または複素環カルボニルを表わす。

R ² 、 R ³ および R ⁴ は同一または異なって水素；ハロゲン；ヒドロキシ；ハロゲンで置換されていてもよいアルキル；アルコキシ；ニトロ；シァノ；または一 N ( R ¹。）（ R ¹¹ ) により表わされる基を表わす。ただし、 R ^{1 Q}および R ¹¹は同一または異なって水素；アルキル；アルカノィル；またはァリールカルボニル（当該ァリールカルボニルは置換されていてもよい）を表わす。

R ⁶ は水素；ノヽロゲン；ニトロ；ァミノ；シァノ；ァノレキル；アルコキシ力ノレボ二ノレ；ハコゲン化スルホニル；または

— S 0₂N (R ¹²) (R ¹³)により表わされる基を表わす。ただし、 R ¹²お.よび R ¹³は同一または異なって水素；アルキル；シクロアルキル；ァラルキル（当該ァラルキルは置換されていてもよい）；ァリール（当該ァリールは置換されていてもよい）；ァリールアルケニル；アルキルまたはァリール（当該ァリールは置換されていてもよい）で置換されたカルボニルァミノアルキルを表わすか；または R ¹²と R ¹³とが隣接する窒素原子とともに環を形成してもよく、その環はさらに窒素、酸素、 > N— R ¹⁴ を任意に介在してもよい。た''だし、 R ¹⁴は水素；ヒドロキシまたはアルキル置換ァミノが置換されていてもよいアルキル；シクロアルキル；ホルミル；ァラルキル（当該ァラルキルは置換されていてもよい），：ァリール（当該ァリールは置換されていてもよい）；ァリールアルケニル；複素環；ァリールカルボ二ル（当該ァリールカルボ二ルは置換されていてもよい）；または複素環カルボニルを表わす。

R ⁵ 、 R ⁶ はともに結合して炭素数 3〜 6個のアルキレン鎮を形成してもよい。 }

により表わされる化合物またはその塩を有効成分として含有することを特徴とする免疫調節剤または制癌剤。