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WO1982003172A1 - Preparation disolving in water to form a nitroglycerin isotonic solution and aqueous solution obtained - Google Patents

Preparation disolving in water to form a nitroglycerin isotonic solution and aqueous solution obtained Download PDF

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WO1982003172A1
WO1982003172A1 PCT/DE1982/000054 DE8200054W WO8203172A1 WO 1982003172 A1 WO1982003172 A1 WO 1982003172A1 DE 8200054 W DE8200054 W DE 8200054W WO 8203172 A1 WO8203172 A1 WO 8203172A1
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nitroglycerin
solution
glycol
solubilizer
preparation
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PCT/DE1982/000054
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Schwarz Monheim Gmbh Sanol
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UCB Pharma GmbH
Original Assignee
Schwarz Pharma AG
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Publication date
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Definitions

  • Preparation which can be dissolved with water to form an isotonic nitroglycerin solution and such a nitroglycerin solution.
  • the invention relates to a preparation which is soluble in water to form an approximately isotonic nitroglycerin solution at a concentration of approximately 1 mg nitroglycerin / ml solution and to an approximately isotonic aqueous nitroglycerin solution containing approximately 1 mg nitroglycerin / ml solution.
  • the approximately isotonic ⁇ titroglycerin solution of a concentration of approximately 1 mg nitroglycerin / ml solution should be able to be prepared from the preparation according to the invention by dissolving in water.
  • This nitroglycerin solution could be used for infusions.
  • the concentration of 1 mg nitroglycerin / 1 ml solution would provide the user with a light basis for calculation of infused quantities and further dilutions. Further parts of the gate would consist in the fact that patients with lower infusion volumes would be burdened and that infusion plunger pumps would rarely have to be changed during intensive care.
  • nitroglycerin solutions are already known. However, these known nitroglycerin solutions have a nitroglycerin concentration of less than 1 mg / ml or show (possibly after thinning to a nitroglycerin concentration of 1 mg / ml a toxicologically undesirably high content of organic solvent and a hypertonic value.
  • nitroglycerin solutions have already been prepared by dissolving tablets. However, the nitroglycerin solutions obtained in turn have an ITitroglycerin concentration of less than 1 mg / ml or (due to the high ratio of fiber: nitroglycerin) a hypertonic value.
  • a more favorable ratio of ballast: nitroglycerin has a known adsorbate of 10% nitroglycerin on lactose (Table 3). However, the following should be noted. It is no coincidence that Pung and Rhodes and Ward et al. extraction of the adsorbate with ethanol to prepare solutions that can achieve nitroglycerin concentrations of 1 mg / ml.
  • nitroglycerin has a low saturation concentration in water, solubilizers customary for parenteral applications and in aqueous solutions containing such solubilizers, with ethanol still performing best; see. Table 4.
  • Table 4 Saturation concentrations of nitroglycerin
  • nitroglycerin If one enters nitroglycerin on a water-soluble solid carrier in water, the water-soluble carrier dissolves, whereby a locally. high concentration of nitroglycerin occurs, which is above its saturation concentration.
  • the nitroglycerin collects in droplets or drops, so that there is a risk of explosion as long as the nitroglycerin drops slowly dissolve in the supernatant solution (Comparative Example 1). This procedure is therefore prohibited for production. of nitroglyerin solutions on a technical scale.
  • Nitroglycerin / ml of solution can be dissolved without separation of nitroglycerin droplets if, in addition to a solid nitroglycerin carrier, a small amount of a solubilizer usual for parenteral applications is provided.
  • a preparation which can be dissolved with water to give an approximately isotonic nitroglycerin solution having a concentration of approximately 1 mg nitroglycerin / ml solution is made from (a) nitroglycerin,
  • the carrier amount thus supplements the total amount of all substances in a preparation amount containing 0.1 g nitroglycerin to the isotonic equivalent corresponding to approximately 0.90 g ITatrium chloride.
  • the isotonicity equivalent guarantees that an approximately isotonic nitroglycerin solution is obtained when an amount of preparation containing about 0.1 g nitroglycerin is dissolved into an aqueous solution containing about 1 mg nitroglycerin / ml solution.
  • To prepare isotonic solutions it is customary in the pharmaceutical sector to express the amount of the individual pharmaceutical components in sodium chloride equivalents; see. e.g. Gstirner,
  • the value of 0.1 g nitroglycerin exceeds and undershoots of up to
  • isotonicity-equivalent tolerances are tolerated which lie in the range from 0.60 to 1.50 g of sodium chloride or which lead to a lowering of the freezing point in the range from 0.51 to 0.63 ° C. if a preparation mixture according to the invention containing about 0 , 1 g of nitroglycerin to an approximately isotonic aqueous nitroglycerin solution at a concentration of approximately 1 mg nitroglycerin / ml solution. At a concentration of 1 mg nitroglycerin / ml solution, exceeding and falling short of up to 10%, preferably up to 5% and in particular up to 2%, are also tolerated according to the invention.
  • the weight ratio of nitroglycerin: solubilizer can be 0.2: 1 to 5: 1, preferably 0.3: 1 to 3: 1 and in particular 0.5: 1 to 2: 1.
  • a liquid solubilizer can preferably be used without a fine-particle preparation according to the invention clumping and losing its pourability.
  • Molecularly dispersed solubilizers can be selected from the following group: (a) mono- and polyvalent, lower and higher alcohols such as 1,2-propanediol, 1,3-butanediol and glycerol, (b) lower and higher ether alcohols, such as
  • 1,2-propylene glycol 1-n-propyl ether (Soluphor CE 5149), 1,2-butylene glycol 1-methyl ether (Soluphor CE 5151), tetraethylene glycol (tetraglycol or glucofurol) and polyethylene glycol (average molecular weight e.g. 200 to 600),
  • Urethane e.g. ⁇ thvlurethan
  • Tetraethyl urea Tetraethyl urea
  • sulfones such as
  • colloid-disperse solubilizers can be made from the following group:
  • Cellulose derivatives e.g. C-arboxymethyl cellulose (cellulose glycolate), pluronic, Tetronic and
  • nitroglycerin carriers which are usually used for the preparation of basic infusion solutions or isotonic base solutions.
  • examples of such solutions are a 0.9% saline solution, a 5 pound glucose solution, Ringer's solution, Ringer's lactate solution and solutions of yoll electrolyte and their mixtures.
  • nitroglycerin carriers are in particular sodium chloride, cannite, sorbitol, glucose, lactose and levulose and mixtures thereof; see. Ahnefeld and Schmitz, systematization of infusion solutions and basics of infusion therapy, Karger-Verlag 1980.
  • the preparation according to the invention can be prepared, for example, by mixing the nitroglycerin, the solubilizer and the nitroglycerin carrier in a volatile solvent and then evaporating the solvent.
  • composition of the preparation according to the invention guarantees that it will dissolve on an industrial scale at a temperature of up to 100 ° C, in particular up to 70 ° C, without precipitation of nitroglycerin to give an approximately isotonic aqueous nitroglycerin solution with a concentration of about 1 mg nitroglycerin / ml solution leaves.
  • the solution according to the invention is ready for use and does not need to be further diluted. This avoids a risk of contamination when diluting and a possible incompatibility between the active ingredient and the infusion solution; see. Ahnefeld and Schmitz, loc. cit., P. 67 and 73. Tom toxicological point of view, the complete absence of ethanol of the solution according to the invention is particularly advantageous.
  • a batch of 0.5 g nitroglycerin, optionally 0.5 g solubilizer and anhydrous glucose ad25 g was provided in each case. In each case 2.5 g of these batches were stirred into 50 ml of water. In the presence of a solubilizer, nitroglycerin no longer precipitated at an elevated temperature above about 60 ° C.
  • Solubilizer x nitroglycerin precipitation (droplet formation)

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Description

Mit Wasser zu einer etwa isotonischen Nitroglycerinlösung auflösbare Zube rei tung und derartige Nitroglycerinlösung
Mit Wasser zu einer etwa isotonischen Nitroglycerinlösung auflösbare Zubereitung und derartige Nitroglycerinlösung.
Die Erfindung betrifft eine nit Wasser zu einer etwa isotonischen Nitroglycerinlösung einer Konzentration von etwa 1 mg Nitroglycerin/ml Lösung auflösbare Zubereitung und eine etwa isotonische wässerige Nitroglycerinlösung mit einen Gehalt an etwa 1 mg Nitroglycerin/ml Lösung.
Aus der erfindungsgemäßen Zubereitung soll durch Auflösung in Wasser die etwa isotonische ϊTitroglycerinlösung einer Konzentration von etwa 1 mg Nitroglycerin/ml Lösung hergestellt werden können. Diese Nitroglycerinlösung könnte für Infusionen verwerdet werden. Die Konzentration von 1 mg Nitroglycerin/1 ml Lösung würne den Benutzer eine leichte Berechnungsgrundlage für infundierte Mengen und veitere Verdünnungen bieten. Weitere Torteile würden dari bestehen, daß Patienten mit geringeren Infusionsvolumina belastet werden würden und daß Infusionskolbenpunpen bei Intenaivbehandlungen selten gewechselt werden müßten. Tabelle 1; Bekannte Nitroglycerinlösungen
Nr. Nitroglycerin- Lösungsmittel AnmerLiteratur konzentrakungen tion (mg/ml) nach Verdünnen mit Wasser auf 1 mg Nitroglycerin/ml Lösung
1 1 ca.100 % Äthanol - a, b Rote Liste 1980 2 5 ca.100 % Äthanol 20 % Äthanol + a, b
80 % Wasser
3 5 ca.100 % Äthanol 20 % Äthanol + a, b 80 % Wasser 4 3 , 1 1,2-Propylengly? a, b kol + (nicht deklariert) Äthanol 5 0 , 63 1,2-Propylenglyunmöglich c kol + (nicht deklariert) Äthanol 6 ? ca.100 % Äthanol a, b Trissel, Handbook of Injectable Bugs, 2. Aufl., 1980
7 0 , 1 15 Wasser unmöglich 8 10 ca.100 % Äthanol 10 % Äthanol + a, b, d Gstlrner, Grundstoffe
90 % Wasser und Verfahren der Arzneibereitung, S. 387, Stuttgart 1960
Tabelle 1 : (Portsetzung)
Nr. NitroglycerinLösungsmittel Anmer- Literatur konzentrakungen tion (mg/ml) nach Verdünnen mit Wasser auf 1 mg Nitroglycerin/ml Lösung
9 10 90 % Äthanol 9 % Äthanol + a, b, d Hartindale, S. 1646, 10 % Wasser 91 % Wasser London 10 10 ca.100 % Äthanol 10 % Äthanol + a, b, d Dean and Baun, Am. J.
90 % Wasser Hospital pharm. 32 (1975) 1036
11 0,4 4 % Äthanol + 6 96 % Wasser
Anmerkungen;
a: toxikologisch unerwünscht; vgl. z.B. Kuhn und Loogen, Internist,
19 (1970) 97-106 b: nicht iootonisch; eine isotoniacho Lösung enthält nur 1,28 % Äthanol odor2,0% propylonglykol c: Konzentration zu gering d: Gefahr der Nltroglycerinausfällung
Figure imgf000006_0001
Tabelle 2; (Fortsetzung)
Nr. Tabletten Lösung Anmerkungen Literatur
(mg HG/ Lösungsmedium HG-KonHG-GesamtTablette) zentramenge tion (mg)/ ' (mg/ml) Ansatz
θ 0,4 (a) 0,9 % HaCl + 0,03 8 c 99,1 % Wassec +
(b) 5 % Dextrose + 95 % Wasser
(a):(b) = 10:240 oder 20:230
0,4 0,9 % NaCl + 1 40 hyportonisch Sworling, 99,1 % Wasser ca. 25 % Hosp.pharm
Feststoffe 14 (1979) bei 100-mg- 420 Tablette
Tabelle 3: Auflösen von Adsorbat (HG = nitroglycerin)
Nr. Laktoaeadsorbat Lösung Anmerkungen Literatur
(% NG) NG-KonLösungsmittel zentration nach Verdünnen (mg/ml) mit Wasser auf 1 mg HG/ml
10 10 100 % Äthanol 10 % Äthanol + a,b,c von Fung and
90 % Wasser Tab. 1 Rhodes, Am. J. Hosp. Pharm., 32 (1975) 139
10 10 100 % Äthanol 10 % Äthanol + a,b,c von Ward et al., 90 % Wasser Tab. 1 Drug Intell. Clin. pharm., 13 (1979) 14
10 0,4 0,9 % HaCl + unmöglich McNlff et al. 99,1 % Wasser Am. J. Hosp. Pharm., 36 (1979) 173
Wie man Tabelle 1 entnehmen kann, sind bereits Nitroglycerinlösungen bekannt. Diese bekannten Nitroglycerinlösungen besitzen jedoch eine Nitroglycerinkonzentration von weniger als 1 mg/ml oder zeigen (gegebenenfalls nach Terdünnen auf eine Nitroglycerinkonzentration ron 1 mg/ml einen toxikologisch unerwünscht hohen Gehalt an organischem Lösungsmittel und einen hypertonischen Wert. In diesem Zusammenhang sei hingewiesen auf: Kuhn und loogen, Die Wirkung von Alkohol auf das Herz einschließlich der Alkohσlcardiomyopathie, Internist 19 (1978) 97-106. Zumin dest beim Verdünnen von Lösungen mit einer Nitroglycerinkonzentration von 10 mg/ml kann es sogar zu einer gefährlichen nltroglycerinausfällung kommen; vgl. Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 27. Aufl., S. 1647, London. Zur Gefährlichkeit einer Nitroglycerintröpfchenbildung vgl. auch Zutkiewicz and Kowalski, Chem. Abstr., 74 (1971) 170, Referat 128 368 w.
Gemäß Tabelle 2 sind auch schon Nitroglycerinlösungen durch Auflösen von Tabletten hergestellt worden. Die erhaltenen Nitroglycerinlösungen besitzen jedoch wiederum eine ITitroglycerinkonzentration von weniger als 1 mg/ml oder (infolge des hohen Verhältnisses Ballaststoff : Nitroglycerin) einen hypertonischen Wert. Ein günstigeres Verhältnis Bällaststoff : Nitroglycerin weist ein bekanntes Adsorbat von 10 % Nitroglycerin auf Laktose auf (Tabelle 3). Dabei ist jedoch folgendes zu beachten. Nicht zufällig schlagen Pung and Rhodes sowie Ward et al. die Extraktion des Adsorbats mit Äthanol vor, um Lösungen herzustellen, mit denen sich Nitroglycerinkonzentrationen von 1 mg/ml erzielen lassen. Nitroglycerin weist nämlich in Wasser, für parenterale Applikationen üblichen Lösungsvermittlern und in wässerigen Lösungen mit einem Gehalt an derartigen Lösungsvenmittlern eine geringe Sättigungskonzentration auf, wobei Äthanol noch am besten abschneidet; vgl. Tabelle 4. Tabelle 4: Sättigungskonzentrationen von Nitroglycerin
Lösungsmittel SättigungskonLiteratur zentration von Nitroglycerin (mg/ml)
Wasser 1,73 Ulimann, Bd. 16, S. 70, 1965
Wasser + 4,5 Gstirner, S. 955,
5 % Tween 20 1960
Wasser + 6,4 "
10 % Tween 20
Äthanol 540 Ullmann, Bd . 16,
S. 70, 1965
1,2-Propylenglykol ca. 80 -
Wenn man Nitroglycerin auf einem wasserlöslichen festen Träger in Wasser einträgt, so löst sich der wasserlösliehe Träger, wobei örtlich eine. hohe Nitroglycerihkonzentration auftritt, die über seiner Sättigungskonzentration liegt. Das Nitroglycerin sammelt sich in Tröpfchen bzw. Tropfen, so daß solange .Explosionsgefahr besteht, wie sich die Nitroglycerintropfen langsam in der überstehenden Lösung auflösen (Tergleichsbeispiel 1). Dieses Vorgehen verbietet sich also für die Herstellung. von Nitroglyerinlösungen in technischem Maßstab.
Trotz der geringen Löslichkeit von Nitroglycerin in für parenterale Applikationen üblichen Lösungsvermittlern und in wässerigen Lösungen mit einem Gehalt an derartigen Lösungsvermittlern wurde nun überraschenderweise festgestellt, daß man erfindungsgemäß eine Zubereitung vorsehen kann, die sich mit Wasser zu einer etwa isotonischen Nitroglycerinlösung einer Konzentration von etwa 1 mg
Nitroglycerin/ml Lösung ohne Abscheidung von Nitroglycerintröpfchen auflösen läßt, wenn man neben einem festen Nitroglycerinträger eine kleine Menge eines für parenterale Applikationen üblichen Lösungsvermittlers vorsieht. Erfindungsgemäß wird also eine mit Wasser zu einer etwa isotonischen Nitroglycerinlösung einer Konzentration von etwa 1 mg Nitroglycerin/ml Lösung auflösbare Zubereitung aus (a) Nitroglycerin,
(b) einem für parenterale Applikationen üblichen Lösungsvermittler und
(c) einem für isotonische Grundlösungen üblichen und ihnen Isotonie verleihenden Stoff als festem Nitroglycerin träger mit einem GewichtsVerhältnis von Nitroglycerin : Lösungsvermittler = 0,1 : 1 bis 10 : 1 und mit einer Trägermenge vorgesehen, die die Gesamtmenge aller Stoffe einer etwa 0,1 g Nitroglycerin enthaltenden Zubereitungsmenge auf das etwa 0,90 g Natriumchlorid für Isotonie entsprechende Äquivalent ergänzt.
Die Trägermenge ergänzt also die Gesamtmenge aller Stoffe einer 0,1 g Nitroglycerin enthaltenden Zubereitungsmenge auf das etwa 0,90 g ITatriumchlorid entsprechende Isotonie-Äquivalent.
Das Isotonie-Äquivalent garantiert, daß man beim Auflösen einer etwa 0,1 g Nitroglycerin enthaltenden Zubereitungsmenge zu einer wässerigen Lösung mit einem Gehalt von etwa 1 mg Nitroglycerin/ml Lösung eine etwa isotonische Nitroglycerinlösung erhält. Zur Herstellung isotonischer Lösungen ist es auf dem Arzneimittelsektor üblich, die Menge der einzelnen Arzneimittelbestandteile in Natriumchlorid-Äquivalenten auszudrücken; vgl. z.B. Gstirner,
Grundstoffe und Verfahren der Arzneibereitung, Stuttgart 1960, S. 204, Tabelle 24.
Erfindungsgemäß werden bei dem Wert von 0,1 g Nitroglycerin Überschreitungen und Untersehreitungen von bis zu
10 %, vorzugsweise bis zu 5 % und insbesondere bis zu 2 % toleriert. Bei dem 0,90 g Natriumchlorid entsprechenden Isotonieäquivalent werden erfindungsgemäß Abweichungen toleriert, die im 3ereich von 0,60 bis 1,50 g Natriumchlorid liegen oder die zu einer Gefrierpunktserniedrigung im Bereich von 0,51 bis 0,63 °C führen, wenn man eine erfindungsgemäße Zubereitungsaenge mit einem Gehalt an etwa 0,1 g Nitroglycerin zu einer etwa isotonischen wässerigen Nitroglycerinlösung einer Konzentration von etwa 1 mg Nitroglycerin/ml Lösung auflöst. Bei der Konzentration von 1 mg Nitroglycerin/ml Lösung werden ebenfalls überschreitungen und Unterschreitungen von bis zu 10 % , vorzugsweise bis zu 5 % und insbesondere bis zu 2 % erfindungsgemäß toleriert.
Bei speziellen Ausführungsformen kann, das Gewichtsverhältnis von Nitroglycerin : Lösungsvermittler 0,2 : 1 bis 5 : 1, vorzugsweise 0,3 : 1 bis 3 :1 und insbesondere 0,5 : 1 bis 2 : 1 betragen.
Zur Lösungsvermittlung wird allgemein auf die folgende Literatur hingewiesen, deren Offenbarungsgehalt hier mit einbezogen wird: Rohdewald, Grundlagen der Lösungsvermitt lung, Pharm. Z., Nr. 19 (1971) 673-680; Anschel, Lösungsmittel und Lösungsvermittler, Pharm. Ind., 27 (1965) 781787; Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Seiten 341 und 342 etc., Aulendorf 1971; Sucker et al., Pharmazeutische Technologie, Seiten 283 etc., 551 etc. und 556 etc., Stuttgart 1978; Gstirner, Einführung in die Terfahrenstechnik der Arzneiformung, S. 271 etc., Stuttgart 1973; und Böhme et al., Europäisches Arzneibuch, Bd. 3, Kommentar, Seiten 657 etc., Stuttgart 1979.
Es ist überraschend, daß vorzugsweise ein flüssiger Lösungsvermittler verwendet werden kann, ohne daß eine erfindungsgemäße feinteilige Zubereitung klumpt und ihre Schüttfähigkeit verliert. Molekulardisperse Lösungsvermittler kann man aus der folgenden Gruppe wählen: (a) ein- und mehrwertige, niedere und höhere Alkohole wie 1,2-Propandiol, 1,3-Butandiol und Glycerin, (b) niedere und höhere Ätheralkohole, wie
1,2-Propylenglykol-1-n-propyläther (Soluphor CE 5149), 1,2-Butylenglykol-1-methyläther (Soluphor CE 5151), Tetraäthylenglykol (Tetraglykol bzw. Glucofurol) und Polyäthylenglykol (mittleres Molekulargewicht z.B. 200 bis 600),
(c) niedere und höhere Äther, wie
Isopropylpropylenglykoläther,
Diäthylenglykoldimethyläther und
Tetrahydrofurfurylmathyläther, (d) Ester ein- oder mehrwertiger organischer Säuren, wie
Äthyllactat,
Glykolmonoacetat,
Glykoldiacetat,
Glykolmonopropionat, Glykoldipropionat und
Propylenglykolpropionat,
(e) ein- oder mehrwertige organische Sauren, wie Milchsäure,
(f) Amide organischer Säuren, wie Dimethylformamid,
Dimethylacetamid, N-(ß-Hydroxyäthyl)-lactamid und N,N-DimethyImethoxyacetamid,
(g) Acetale und Ketale, wie Isopropylidenglycerol (Glyceroldimethylketal) und
Glycerinformal,
(h) Harnstoff und seine Derivate, wie
Urethan, z.B. Äthvlurethan, und
Tetraäthylharnstoff, und (i) Sulfone, wie
Tetrahydrothicphen-1,1-dioxid (Sulfolan).
Außerdem kann man kolloiddisperse Lösungsvermittler aus der folgenden Gruppe verwenden:
Cellulosederivate, z.B. C-arboxymethylcellulose (Celluloseglykolat), pluronic, Tetronic und
Rizinusöl/Äthylenoxid-Kondensate (Cremophor).
Als Nitroglycerinträger kommen feste Stoffe in Betracht, die üblicherweise zur Herstellung von Basisinfusionslösun gen bzw. isotonen Grundlösungen verwendet werden. Beispiele für derartige Lösungen sind eine 0,9 %-ige Kochsalzlösung, 5 £-ige Glucoselösung, Ringerlösung, Ringerlactatlösung und Lösungen von Yollelektrolytβn und deren Gemische. Beispiele für Nitroglycerinträger sind insbeson dere Natriumchlorid, Kannit, Sorbit, Glucose, Lactose und Lävulose und deren Gemische; vgl. Ahnefeld und Schmitz, Systematisierung von Infusionslösungen und Grundlagen der Infusionstherapie, Karger-Verlag 1980.
Die erfindungsgemäße Zubereitung kann man beispielsweise dadurch herstellen, daß man das Nitroglycerin, den Lösungsvermittler und den Nitroglycerinträger in einem flüchtigen Lösungsmittel mischt und danach das Lösungsmittel abdampft.
Die Zusammensetzung der erfindungsgemäßen Zubereitung garantiert, daß sie sich bei einer Temperatur von bis zu 100 ºC, insbesondere bis zu 70 °C, ohne Ausfällung von Nitroglycerin zu einer etwa isotonischen wässerigen Nitroglycerinlösung einer Konzentration von etwa 1 mg Nitroglycerin/ml Lösung in technischem Maßstab auflösen läßt.
Die erfindungsgemäße Lösung ist gebrauchsfertig und braucht nicht weiter verdünnt zu werden. Dadurch werden eine Kontaminationsgefahr beim Verdünnen sowie eine mögliche Inkompatibilität zwischen Wirkstoff und Infusionslösung vermieden; vgl. Ahnefeld und Schmitz, loc. cit., S. 67 bzw. 73. Tom toxikologischen Standpunkt ist die völlige Äthanolfreiheit der erfindungsgemäßen Lösung besonders vorteilhaft.
Nachstehend wird die Erfindung durch Beispiele und ein Tergleichsbeispiel näher erläutert.
Beispiele 1 bis 4 und Tergleichsbeispiel 1
Es wurde jeweils ein Ansatz aus 0,5 g Nitroglycerin, gegebenenfalls 0,5 g Lösungsvermittler und wasserfreier Glucose ad25g vorgesehen. Jeweils 2,5 g dieser Ansätze wurden in jeweils 50 ml Wasser eingerührt. Bei Anwesenheit eines Lösungsvermittlers kam es bei einer erhöhten Temperatur ab etwa 60 °C nicht mehr zur Nltroglycerinausfällung.
Einzelheiten lassen sich der folgenden Tabelle 5 entnehmen.
Tabelle 5
Lösungsvermittler x = Nitroglycerinausfällung (Tröpfchenbildung) bei
24°C 60°C 70°C
Beispiel 1 1,2-Propylenglykol X X -
2 Polyäthylenglykol X X - (M 300)
3 N,N-Dimethylacetamid X X -
4 1,2-Propylenglykol-1- X X - n-propyläther
Tergleichs- fehlt X X X beispiel 1
Beispiel 5
(a) Unter Beachtung der Sicherheitsauflagen der Sprengstoffindustrie wurden 1,6 kg Nitroglycerin in 8 bis 10 1 Äther gelöst und mit 1,6 kg 1,2-Pxopylenglykol gemischt. Danach wurde die Lösung mit 76,8 kg Glucose in einem Mischer unter Luftzutritt solange homogen gemischt, bis der Äther verflogen war.
(b) Es wurden 11,550 kg der Zubereitung gemäß (a) in einem Kessel unter Rühren und portionsweiser Zugabe in zuvor auf 70 °C erwärmtem Wasser gelöst. Nach dem Abkühlen der Lösung wurde der Rest von insgesamt 220 1 Wasser zugegeben. Diese Lösung konnte danach in 10-ml-Ampullen oder in 50-ml-Stechkappenflaschen abgefüllt werden.

Claims

Patentansprüche
1. Mit Wasser zu einer etwa isotonischen Nitroglycerinlösung einer Konzentration von etwa 1 mg Nitroglycerin/ml Lösung auflösbare Zubereitung aus
(a) Nitroglycerin,
(b) einem für parenterale Applikationen üblichen Lösungavermittler und
(c) einem für isotonische Grundlösungen üblichen, ihnen Isotonie verleihenden Stoff als festem Nitroglycerinträger mit einem GewichtsVerhältnis von Nitroglycerin : Lösungsvermittler a 0,1 : 1 bis 10 : 1 und mit einer Trägenaenge, die die Gesaataenge aller Stoffe einer etwa 0,1 g Nitroglycerin enthaltenden Zubereitungsmenge auf das etwa 0,90 g Natriumchlorid entsprechende Isotonie-Äquivalent ergänzt.
2. Zubereitung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch ein Gewichtsverhältnis von Nitroglycerin : Lösungsvermittler a 0,2 : 1 bis 5 : 1, vorzugsweise 0,3 : 1 bis 3 : 1 und insbesondere 0,5 : 1 bis 2 : 1.
3. Zubereitung nach Anspruch 1 oder 2, gekennzeichnet durch einen flüssigen Lösungsvermittler, insbesondere einen molekulardispersen Lösungsvermittler aus der folgenden Gruppe:
(a) ein- und mehrwertige, niedere und höhere Alkohole, wi 1 ,2-propandiol, 1,3-Butandiol und Glycerin, (b) niedere und höhere Ätheralkohole, wie 1 ,2-Propylenglykol-1-n-propyläther, 1,2-Butylenglykol-1-methyläther, Tetraäthylenglykol und Polyäthylenglykol (Molekulargewichtsmittel z.B. 200 bis 600),
(c) niedere und höhere Äther, wie Isopropylpropylenglykol äther, Diäthylenglykoldimethyläther und Tetrahydrofur furylmethyläther,
(d) Ester ein- oder mehrwertiger organischer Säuren, wie Glykolmonoacetat, Glykoldiacetat, Glykolmonopropionat, Glykoldipropionat, Propylenglykolpropionat und Äthyllactat,
(e) ein- oder mehrwertige organische Säuren, wie Milchsäure,
(f) Amide organischer Säuren, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-(ß-Hydroxyäthyl)-lactamid und N,N-Dimethyl-methoxyacetamid,
(g) Acetale und Ketale, wie Isopropylidenglycerol und Glycerinformal,
(h) Harnstoff und seine Derivate, wie ürethan, z.B. Äthylurethan, und Tetraäthylharnstoff, und (i) Sulfone, wie Tetrahydrothiophen-1,1-dioxid, oder insbesondere kollαiddispersen Lösungsvermittler aus der folgenden Gruppe: Cellulosederivate, wie Celluloseglycolat; pluronic; Tetronic; und Rizinusöl/ÄthylenoxidKondensate.
4. Zubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch einen Träger aus der folgenden Gruppe: Natriumchlorid, Mannit, Sorbit, Glukose, Laktose und Lävulose und deren Gemische.
5. Etwa isotonische wässerige Nitroglycerinlösung mit einem Gehalt an
(a) etwa 1 mg Nitroglycerin/ml Lösung,
(b) einem Lösungsvermittler gemäß Anspruch 1 und
(c) einem festen Nitroglycerinträger gemäß Anspruch 1 mit einem Gewichtsverhältnis von Nitroglycerin : LösungsVermittler gemäß Anspruch 1 und mit einer Trägermenge gemäß Anspruch 1.
6. Nitroglycerinlösung nach Anspruch 5, gekennzeichnet durch ein GewichtsVerhältnis von Nitroglycerin : LösungsVermittler gemäß Anspruch 2.
7. Nitroglycerinlösung gemäß Anspruch 5 oder 6, gekenn zeichnet durch einen Lösun.gsvermittler gemäß Anspruch 3.
8. Zubereitung nach Anspruch 5, 6 oder 7, gekennzeichnet durch einen Träg-er gemäß Anspruch 4.
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